KR940003071B1 - 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사진 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 페닐 그룹 또는 치환된 티아졸릴 그룹이고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Q는 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다.
지금까지 당뇨병을 치료하기 위하여 다양한 비구아니드 유도체 및 설포닐우레아 유도체가 사용되어 왔다. 하지만, 비구아니드 및 설포닐우레아 유도체는 각각 유산 산성 및 심한 저혈당증과 같은 부작용을 일으키므로 이러한 당뇨병 치료제는 여전히 만족스럽지 않다.
본 발명의 신규한 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ) 및 이의 염은 세포내의 인슐린 감도를 증가시키고 강력한 저혈당 활성을 나타내기 때문에 당뇨병을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 벤즈옥사진 유도체의 예는, R1이 페닐 그룹 또는 페닐-티아졸릴 그룹이고 R2가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 Q가 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 유도체들을 포함한다.
이들 중에서 바람직한 종류의 유도체 및 이의 염은, R1이 페닐 그룹 또는 2-페닐-티아졸-4-일 그룹이고 R2가 수소원자 또는 메틸 그룹이며 Q가 단일결합 또는 메틸렌 그룹인 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 영역내에서 저급 알킬 그룹 및 저급 알킬렌 그룹이 C1내지 C6알킬 그룹 및 알킬렌 그룹인 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)를 포함하지만, 저급 알킬 그룹 및 저급 알킬렌 그룹이 C1내지 C4알킬 그룹 및 알킬렌 그룹인 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)가 일반적으로 바람직한 예로서 예시된다.
본 발명의 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)는 이의 2개의 비대칭 탄소원자에 의하여 4개의 이성체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 영역내에서 이러한 이성체 및 이의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명에 따르면, 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염은 (1) 일반식(Ⅱ)의 이민 화합물 또는 이의 염을 가수분해하거나, (2) 일반식(Ⅲ)의 올레핀 화합물 또는 이의 염을 환원시키거나, (3) 일반식(Ⅳ)의 할로겐화물 또는 이의 염을 분자내 폐환시킨 후, (4) 경우에 따라, 생성물을 이의 염으로 전환시키는 단계(들)에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, X1은 할로겐 원자이다.
또한 R2가 저급 알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염은 하기 일반식(I-A)의 화합물 또는 이의 염을 알킬화시키고, 경우에 따라, 생성물을 이의 염으로 전환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
화합물(I-A) 및 출발 화합물(Ⅱ) 내지 (Ⅳ)는, 필요한 경우, 상기의 반응에서 산 부가염(예 : 염산염), 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염의 형태로 사용할 수 있다.
이미노 화합물(Ⅱ) 또는 이의 염의 가수분해는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 가수분해는 화합물(Ⅱ)를 불활성 용매중에서 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산)으로 처리하여 수행할 수 있다. 50 내지 150℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
올레핀 화합물(Ⅲ) 또는 이의 염의 환원반응은 촉매의 존재하에 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 촉매의 예는 팔라듐-탄소, 팔라듐, 산화백금, 라니 니켈 등이다. 수소대기하에 10 내지 80℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
할로겐화물(Ⅳ) 또는 이의 염의 분자내 폐환반응은 산 수용체의 존재하에 불활성 용매중에서 수행할 수 있다. 산 수용체의 예는 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 탄산염, 유기 염기(예 : 알칼리 금속 아세테이트, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 또는 피리딘) 등이다. 0 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(I-A) 또는 이의 염의 알킬화 반응은 산 수용체의 존재하에서 불활성 용매중에서 알킬화제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 알킬화제는, 예를 들면, 저급 알킬 할로겐화물(예 : 메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 등)이며, 산 수용체로서는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 저급 알콕사이드 등을 사용하는 것이 바람직하다. 0 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
전술한 반응들을 수행하는데 있어서, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 통상적인 용매를 사용할 수도 있다.
본 발명의 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ) 및 이의 염은 강력한 저혈당 활성을 나타내고, 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하며, 특히 인슐린과 무관한 당뇨병 환자의 치료에 유용하다. 예로서, 5㎎%의 시험 화합물을 함유하는 분말 음식물[CE2, Clea Japan Inc., Tokyo, Japan]을 5일 동안 공급한 KK-Ay마우스[Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokyo, Japan]의 혈중 글루코오즈 농도에 대한 2-(2-페닐티아졸-4-일)메틸-6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1, 4-벤즈옥사진의 효과를 시험하였다. 이 실험에서, 꼬리 끝으로부터 혈액을 채취하여 효소적으로 혈액을 측정할 경우, 치료 그룹의 평균 혈중 글루코오즈 농도는 비치료 그룹보다 약 60% 저하된다. 이러한 화합물(Ⅰ)의 치료 효과는 세포내의 인슐린 감도의 증가에 기인하며, 공지된 당뇨병 치료제와는 달리 본 발명의 화합물은 정상적인 혈중 글루코오즈 농도를 갖는 환자에게 영향을 주지 않고 당뇨병 치료제로서 사용할 수 있는 잇점이 있다. 더욱이, 본 발명의 벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)는 독성이 낮다. 예를 들어, 2-(2-페닐티아졸-4-일)메틸-6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1, 4-벤즈옥사진을 100㎎/㎏(CMC 현탁액)의 투여량으로 마우스에게 경구 투여하는 경우, 72시간의 관찰기간 동안에 마우스는 죽지 않았다.
벤즈옥사진 유도체(Ⅰ)는 유리 형태 또는 염 형태로서 약제학적 용도로 사용할 수 있다. 약제학적 용도에 적합한 화합물(Ⅰ)의 염은, 예를 들면, 알칼리 금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염) 및 산 부가염(염산염 또는 황산염)과 같은 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 화합물(Ⅰ)을 통상적인 방법에 따라 산 또는 염기의 화학양론적 등몰량으로 처리하여 얻을 수도 있다.
화합물(Ⅰ) 및 이의 염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 또한 경구 또는 비경구 투여에 적합한 약제학적 부형제와 혼합된 약제학적 제제 형태로 사용할 수도 있다. 약제학적 제제는 고체 형태(예 : 정제, 캅셀제 또는 좌제)로, 또는 액체 형태(예 : 용제, 현탁제 또는 유제)로 사용할 수 있다. 더욱이, 비경구 토여하는 경우, 약제학적 제제는 주사액 형태로 사용할 수도 있다.
화합물(Ⅰ) 또는 이의 염의 투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중, 치료할 질병의 종류와 심도 및 투여,경로 등에 따라 변할 수 있지만, 보통 1일 약 0.05 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/kg일 수 있다.
본 발명의 모든 출발 화합물은 신규한 화합물이다. 이들 중에서, 출발 화합물(Ⅱ)는, 예를 들면, 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 할로겐화수소의 존재하에서 디아조화시키고, 디아조화 생성물을 구리 촉매(예 : 산화제1구리)의 존재하에서 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한 후, 일반식(Ⅵ)의 화합물을 염기(예 : 나트륨 아세테이트)의 존재하에서 티오우레아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, X2는 할로겐 원자이다.
출발 화합물(Ⅲ)은, 예를 들면, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 피페리딘과 같은 염기의 존재하에서 2,4-디옥소티아졸리딘과 축합시키거나, 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 할로겐화물(Ⅳ)의 경우와 동일한 방법으로 분자내 폐환반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 Q는 위에서 정의한 바와 같고, X3은 할로겐 원자이다.
출발 화합물(Ⅳ)은, 예를 들면, 하기 일반식(Ⅸ) 화합물과 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 통상적인 방법으로 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R2, X1및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
이와 같이 하여 제조된 출발 화합물(Ⅱ) 내지 (Ⅳ)와 화합물(I-A)는, 경우에 따라, 분리 및 정제하지 않고 본 발명의 반응에 사용할 수 있다.
[실시예 1]
(1) 물 3㎖중의 아질산나트륨 1.3g의 용액을 6-아미노-2-벤질-3-옥소-1,4-벤즈옥사진 4,8g, 진한염산 3㎖ 및 아세톤 60㎖의 혼합물을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 아크릴레이트 10.6㎖를 가하고, 35 내지 40℃의 온도에서 산화제1구리 500㎎을 점차적으로 가한다. 30분 동안 교반한후, 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=100 : 1)로 정제하여 조악한 메틸 3-(2-벤질-3-옥소-1,4-벤즈옥사진-6-일)-2-클로로프로피오네이트를 4.95g 수득한다.
수율 : 73%.
융점 : 124 내지 127℃.
: 1750, 1700, 1610.
Mass(m/e) : 361,359(M+), 323.
(2) 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 30㎖중의 위에서 수득한 생성물 4.9g, 티오우레아 2.07g 및 나트륨 아세테이트 1.3g의 용액을 100℃에서 7시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣는다. 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 물 및 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 2-벤질-6-[(2-이미노-4-옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진을 3.78g 수득한다.
수율 : 76%.
융점 : 251 내지 254℃(분해).
:1680, 1640.
Mass(m/e) : 367(M+), 252.
(3) 위에서 수득한 생성물 3.78g, p-톨루엔설폰산 1수화물 2.86g, 물 6㎖ 및 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 30㎖의 혼합물을 4시간 동안 가열한다. 이후에, 반응 혼합물을 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 담갈색 포말로서 2-벤질-6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진을 3.2g 수득한다.
수율 : 84%
:1750, 1690.
Mass(m/e) : 368(M+), 253, 252.
[실시예 2 내지 4]
(1) 상응하는 출발 화합물을 실시예 1-(1)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 1에 기재한 화합물을 수득한다.
[표 1]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(㎝-1)
("IR*"은 하기 표에서도 동일한 의미를 갖는다).
(2) 위에서 수득한 생성물을 실시예 1-(2)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 기재한 화합물을 수득한다.
[표2]
Figure kpo00009
(3) 위에서 수득한 생성물 실시예 1-(3)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 3에 기재한 화합물을 수득한다.
[표3]
Figure kpo00010
[실시예 5 내지 8]
상응하는 출발 화합물을 실시예 1-(1) 내지 (3)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 4에 기재한 화합물을 수득한다.
[표4]
Figure kpo00011
[출발 화합물의 제조]
[제조실시예 1]
(1) 3-페닐프로피온산 12.0g, 티오닐 클로라이드 25㎖ 및 사염화탄소 8㎖의 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열한다. 이후에, N-브로모석신이미드 10.7g, 사염화탄소 40㎖ 및 48% 브롬화수소산 6방울을 추가로 가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 응축시켜 건조시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시키고, 혼합물을 빙냉하에 2-아미노-4-니트로페놀 12.3g 및 N,N-디메틸아닐린 14.5g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 120㎖에 적가한다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조 및 증발시켜 용매를 제거한다. 이후에, 잔사를 아세톤 200㎖에 용해시킨다. 탄산칼륨 41.4g을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣는다. 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 에틸 아세테이트와 n-헥산과의 혼합물로부터 재결정화하여 2-벤질-6-니트로-3-옥소-1,4-벤즈옥사진을 12.25g 수득한다.
수율 : 54%.
융점 : 194.5 내지 197.5℃.
:1685, 1520, 1340.
Mass(m/e) : 284(M+).
(2) 위에서 수득한 생성물 6.5g, 메틸 요오다이드 5.0g, 탄산칼륨 10.0g 및 디메틸포름아미드 50㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어넣는다. 결정성 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후, 건조시켜 2-벤질-4-메틸-6-니트로-3-옥소-1,4-벤즈옥사진을 5.86g 수득한다.
수율 : 86%.
융점 : 166 내지 169℃.
:1695, 1520.
Mass(m/e) : 298(M+).
(3) 위에서 수득한 생성물 6.2g을 메탄올 100㎖와 테트라하이드로푸란 100㎖와의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 3.0g의 10% 팔라듐-탄소의 존재하에서 촉매적으로 환원시킨다. 반응시킨 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 응축시킨 다음, 건조시켜 6-아미노-2-벤질-4-메틸-3-옥소-1,4-벤즈옥사진을 수득한다.
수율 : 91.5%.
융점 : 82 내지 85℃.
: 3430, 3340, 1680, 1610.
[제조실시예 2 내지 8]
상응하는 출발 화합물을 제조실시예 1에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 표 5에 기재한 화합물들을 수득한다.[제조실시예 2,4,5 및 7에서는 출발 화합물을 제조실시예 1-(1) 및 (3)에서 기술한 방법과 동일하게 처리하고, 제조실시예 3,6 및 8에서는 제조실시예 1-(1) 내지 (3)에서 기술한 방법과 동일하게 처리한다.
[표5]
Figure kpo00012

Claims (13)

  1. 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사진 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1은 페닐 그룹 또는 치환된 티아졸릴 그룹이고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Q는 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 페닐 그룹 또는 페닐-티아졸릴 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에서, R2가 수소원자 또는 C1내지 C4알킬 그룹이고 Q가 단일결합 또는 C1내지 C4알킬렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 페닐 그룹 또는 2-페닐-티아졸-4-일 그룹이고 R2가 수소원자 또는 메틸그룹이며 Q가 단일결합 또는 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 2-[(2-페닐티아졸-4-일)메틸]-6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 2-(2-페닐티아졸-4-일)-6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-3-옥소-1,4-벤즈옥사진 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 일반식(Ⅱ)의 이민 화합물 또는 이의 염을 가수분해시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 페닐 그룹 또는 치환된 티아졸릴 그룹이고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Q는 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다.
  8. 약제학적 유효량의 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 이의 담체를 포함하는, 당뇨병 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
  9. 일반식(Ⅲ)의 올레핀 화합물 또는 이의 염을 환원시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 페닐 그룹 또는 치환된 티아졸릴 그룹이고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Q는 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다.
  10. 일반식(Ⅳ)의 할로겐화물 또는 이의 염을 분자내 폐환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 벤즈옥사진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R1은 페닐 그룹 또는 치환된 티아졸릴 그룹이고, R2는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, Q는 단일결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, X1은 할로겐 원자이다.
  11. 제7항에 있어서, R2가 수소원자인 제7항에서 수득한 벤즈옥사진 유도체를 알킬화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, R2가 수소원자인 제9항에 수득한 벤즈옥사진 유도체를 알킬화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, R2가 수소원자인 제10항에 수득한 벤즈옥사진 유도체를 알킬화시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
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