FI91870B - Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91870B FI91870B FI881104A FI881104A FI91870B FI 91870 B FI91870 B FI 91870B FI 881104 A FI881104 A FI 881104A FI 881104 A FI881104 A FI 881104A FI 91870 B FI91870 B FI 91870B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- salt
- group
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
MENETELMÄ ANTIDIABEETTISINA AINEINA KÄYTETTÄVIEN 91870
BENTSOKSATSIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön kohteena on menetelmä bentsoksatsiinijohdannaisen valmistamiseksi. Tarkemmin, keksinnön kohteena on seuraavan kaavan mukainen bentsoksatsiinijohdannainen: ,.^ςρΟΓΓ);' 0 jossa R1 on fenyyliryhmä tai substituoitu tiatsolyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; ja Q on yksinkertainen sidos tai alempi alkyleeni, tai sen suola.
Sokeritaudin hoidossa on käytetty tähän asti lukuisia biguanidi-johdannaisia ja sulfonyyliureajohdannaisia. Kuitenkin nämä anti-diabetes -aineet ovat edelleen ei-tyydyttäviä, koska biguanidi-ja sulfonyyliureayhdisteillä on sivuvaikutuksia, kuten maitohappoa s idoo s ia ja vakavaa hypoglykemiaa, vastavasti.
Keksinnölle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
Keksinnön mukainen uusi bentsoksatsiinijohdannainen (I) ja sen suola ovat käyttökelpoisia sokeritaudin terapeuttisessa hoitamisessa, koska ne nostavat solujen insuliiniherkkyyttä ja niillä on voimakas hypoglykeminen aktiivisuus.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista bentsoksatsiinijohdannaisista ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyyli- tai fenyylitiatsolyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä; ja Q on yksinkertainen sidos tai alempi alkyleeniryhmä.
Näiden joukossa suositeltava alaluokka on bentsoksatsiinijohdannainen (I), jossa R1 on fenyyliryhmä tai 2-fenyylitiatsol-4-yyli-ryhmä; R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ja Q on yksinkertainen sidos tai metylleniryhmä, tai tämän suola.
• 2 91870 Tämän keksinnön kenttään kuuluu bentsoksatsiinijohdannainen (I), alemmat alkyyli- ja alkyleeniryhmät ovat alkyyli- ja alkyleeniryhmiä, joissa on 1 - ς hiiliatomia, mutta yhdisteet (I), joissa alkyyli- ja alkyleeniryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, ovat yleensä mainittuina suositeltavimpina esimerkkeinä .
Keksinnön mukainen bentsoksatsiinijohdannainen (I) voi esiintyä neljänä isomeerinä johtuen siinä olevista kahdesta epäsymmetrisestä hiiliatomista. Keksinnön kohteeseen kuuluu myös kukin näistä isomeereistä samoin kuin näiden seos.
Keksinnön mukaan yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa yhdellä tai useammalla seuraavista vaiheista: (1) hydrolysoimalla kaavan mukainen imiiniyhdiste: 0 Vh , , . . . j.iiä määritellyn kaltaiset, tai tämän jossa symbolit ovat edelia suola, tai mukainen olefiiniyhdiste: (2) pelkistetään kaavan muka 0. R* e0 (in) ,,ΙφΟίγ· nä määritellyn kaltaiset, tai tämän jossa symbolit ovat edeir suola, tai . iseen halidiyhdisteeseen: (3) muodostetaan kaavan 11111 X' RX --]*° (IV)
Rl-Q-CHC0-N~^f JJ
H(T V
• · > 1: 3 91870 jossa X1 on halogeeniatomi ja muut. symbolit ovat edellä määritellyn kaltaiset, tai tämän suola, molekyylinsisäinen rengas, ja (4) haluttaessa muutetaan yhdiste suolakseen.
Yhdiste (I), jossa r2 on alempi alkyyliryhmä, tai tämän suola, voidaan myös valmistaa alkyloimalla yhdiste, joka vastaa kaavaa:
0 H
-r° (I-A) XJJ O1" 0 11 0 jossa symbolit ovat edellä määritellyn kaltaiset, tai tämän suola, ja, haluttaessa, muutetaan yhdiste suolakseen.
Yhdistettä (I-A) ja lähtöaineita (II - IV) voidaan käyttää reaktioissa happoadditiosuoloina (esim. hydrokloridina), alkalimetallisuoloina tai maa-alkalimetallisuoloina.
Iminoyhdisteen (II) tai tämän suolan hydrolyysi voidaan toteuttaa tavanomaisesti. Esimerkiksi se voidaan toteuttaa käsittelemällä yhdistettä (II) hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, trifluorietikkahapolla tai metaanisulfoni-hapolla inertissä liuottimessa. On suositeltavaa toteuttaa reaktio lämpötilavälillä 50 - 150c>c.
Olefiiniyhdisteen (III) tai tämän suolan pelkistys voidaan toteuttaa katalyytin läsnäollessa inertissä liuottimessa. Esimerkkejä sopivista katalyyteistä ovat palladium-hiili, ; palladium, platinaoksidi, Raney-nikkeli, ja vastaavat. On » suositeltavaa suorittaa reaktio vetyilmakehässä lämpötila-välillä 10 - 80Oc.
• · 4 91870
Halidiyhdisteen (IV) tai tämän suolan molekyylinsisäinen ren-kaanmuodostus voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa inertissä liuottimessa. Esimerkkejä happoakseptoreista ovat aikalimetallibikarbonaatit, alkalimetallikarbonaatit, orgaaniset emäkset, kuten alkalimetalliasetaatit, trietyyliamiini, N,N'-dimetyylianiliini tai pyridiini, tai vastaavat. On suositeltavaa suorittaa reaktio lämpötilavälillä O - 100oc.
Yhdiste (I-A) tai tämän suola voidaan alkyloida käsittelemällä alkyloivalla aineella happoakseptorin läsnäollessa inertissä liuottimessa. Esimerkkejä alkyloivista aineista ovat alemmat alkyylihalidit. (esim. metyyli jodidi, etyylibromidi ja vastaavat), ja alkalimetallihydroksideja, alkalimetallikarbo-naatteja, alkalimetallihydridejä, alempia alkalimetallialkok-sideja ja vastaavia voidaan käyttää happoakseptoreina. On suositeltavaa suorittaa reaktio lämpötilavälillä O - 100oc.
Kumpaa tahansa yllä mainittua reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää tavanomaisia liuottimia, kuten etanolia, metano-lia, tetrahydrofuraania, dioksaania ja vastaavia.
Keksinnön mukaisella bentsoksatsiinijohdannaisella (I) ja sen suolalla on voimakas hypoglykeminen teho ja ne ovat käyttökelpoisia sokeritaudin hoidossa ja/tai profylaksiassa, erityisesti hoidettaessa potilaita, joilla on ei-insuliiniriip-puvainen diabetes. Esimerkiksi 2-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)me-tyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinin vaikutus veren glukoositasoon KK-AY-h.ii-rillä (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokio, Japani) joita ruokittiin 5 päivän ajan jauhetulla hiirenruoalla (CE2, . : Clea Japan Inc., Tokio, Japani), jossa oli 5 mg% testiyhdis- tettä, testattiin. Tässä kokeessa, jossa verta kerättiin hännänpaästä ja glukoosi mitattiin entsymaattisesti, lääkityn ryhmän keskimääräinen veren glukoositaso oli n. 60 % alempi kuin lääkitsemättömällä ryhmällä.Tällainen yhdisteen (I) terapeuttinen teho perustuu solujen insuliiniherkkyyden nosta-,, miseen ja, toisin kuin tunnetuilla diabeteslääkkeillä, yhdis- teen etuna on, että sitä voidaan käyttää anti-diabetesaineena li 5 91670 ilman, että se vaikuttaa potilaisiin, joiden veren glukoosi-taso on normaali. Edelleen, keksinnön mukaisen bentsoksatsii-nijohdannaisen (I) toksisuus on matala. Esimerkiksi, kun 2-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)metyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia annettiin suun kautta hiirille annoksen ollessa 100 mg/kg (CMC-suspensio), yksikään hiiri ei kuollut 72 tunnin havainnoinnin aikana.
Bentsoksatsiinijohdannaista (I) voidaan käyttää farmaseuttisesti joko vapaana tai suolana. Yhdisteen (I) sopivia suoloja ovat esim. farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat , kuten alkalimetallisuolat., (esim. natrium- ja kaliumsuolat) maa-alkalimetallisuolat, (esim. kalsium- ja magnesiumsuolat) ja happoadditiosuolat (hydrokloridi tai sulfaatti). Suolaa voidaan saada aikaan käsittelemällä yhdistettä (I) stoikiometri-sesti ekvimolaarisella määrällä happoa tai emästä käyttäen tavanomaisia menetelmiä.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti ja sitä voidaan myös käyttää farmaseuttisina valmisteina, joissa on tätä yhdistettä sekoitettuna farmaseuttisiin, oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen soveltuviin lisäaineisiin. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteitä, kuten tabletteja, kapseleita tai peräpuikkoja, tai nestemäisiä, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot. Edelleen, parenteraalisessa annostuksessa, farmaseuttista valmistetta voidaan käyttää injektiona.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen potilaan iästä, kunnosta tai ruumiinpainosta, hoidettavan . . sairauden laadusta tai vakavuudesta ja annostelutavasta jne.
mutta on yleisesti välillä 0,05 - 100 mg/kg, suositeltavammin välillä n. 0,1 - 50 mg/kg päivässä.
Kaikki keksinnön lähtöaineet ovat uusia. Näiden joukossa voi daan lähtöyhdiste (II) valmistaa esim. diatsotoimalla yhdis-♦ te, joka vastaa kaavaa: 6 91870 ,-h;!xs·'"· «> 0 jossa symbolit ovat kuin edellä, vetyhalogenidin läsnäollessa ja antamalla diatsotoidun tuotteen reagoida metyyliakrylaatin kanssa kuparikatalyytin (esim. kupari (I) oksidin) läsnäollessa jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa: 0 X1 jossa X2 on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat kuin edellä, ja antamalla yhdisteen (VI) reagoida tiourean kanssa emäksen, kuten natriumasetaatin, läsnäollessa.
Lähtöyhdiste (III) voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdistettä, joka vastaa kaavaa: ,^cxrH0 o jossa symbolit ovat kuin edellä, 2,4-dioksotiatsolidiinin kanssa emäksen, kuten piperidiinin, läsnäollessa ja muodost.a-. maila yhdisteeseen, joka vastaa kaavaa: X 3 R * R'-Q-CHC0-N--v^>j^j-,=0 (Vili) HO " Sr 0 jossa χ3 on h.j 1: igeeniatomi ja muut symbolit, ovat kuin edol-; ; ]ä, molekyylinsasäinen rengas samalla tavoin kuin halidiyh- disteeseen (IV).
Lähtöyhdiste (IV) voidaan valmistaa esim. kondensoimalla yhdistettä, joka vastaa kaavaa: il 91870 7 ηνΧΓγύη° (ιχ) HO Tl
O
jossa symbolit ovat kuin edellä, yhdisteen, joka vastaa kaavaa:
1 X
R -Q-CHCOOH (X) kanssa, jossa symbolit ovat kuin edellä, tavanomaisella tavalla.
Näin valmistettuja lähtöaineita (II) ja (IV) ja yhdistettä (I-A) voidaan käyttää keksinnön mukaisissa reaktioissa, haluttaessa, ilman eristystä ja puhdistusta.
ESIMERKKI 1 1) Liuos, jossa on 1,3 g natriumnitriittiä 3 ml:ssa vettä, lisätään seokseen, jossa on 4,8 g 6-amino-2-bentsyyli-3-okso-1,4-bent.soksatsiiinia , 3 ml väkevöityä suolahappoa ja 60 ml asetonia. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 min ajan, siihen lisättiin 10,6 ml metyyliakrylaattia, ja sitten lisättiin 500 mg kupari (I)oksidia vähitellen lämpötilan ollessa välillä 35 - 40°c. 30 min sekoittamisen jälkeen . seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliastaatilla. Uutos pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelikromatografiällä (liuotin kloroformi/metanoli = 100/1) jolloin saatiin 4,95 g raakaa metyyli-3-(2-bentsyyli-3-okso-1,4-bentsoksatsin-6-yyli)-2-klooripropionaattia.
Saanto 73 % s.p. 124-127 oc 8 91870
Nu joi IRUmax (cm-1): 1750, 1700,1610
Massa (m/e): 361, 359(M+), 323 2) Liuosta, jossa on 4,9 g edellä saatua tuotetta, 2,07 g tioureaa ja 1,3 g natriumasetaattia 30 ml:ssa etyleeniglyko-limonometyylieetteriä kuumennetaan 100 °C:ssa 7 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se kaadetaan veteen. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja eetterillä ja kuivataan jolloin saadaan 3,78 g 2-bentsyyli-6-[(2-imino-4-okso-tiatsolidiini-5-yyli)metyyli]-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 76 % s.p. 251-254 °C (hajoaa)
Nu joi IR^max (ci'1) : 1680, 1640
Massa (m/e): 367(M+), 252 3) Seosta, jossa on 3,78 g edellä saatua tuotetta, 2,86 g p-tolueenisulfonihappomonohydraattia, 6 ml vettä ja 30 ml etyleeniglykolimonometyylieetteriä kuumennettiin 4 h ajan. Tämän jälkeen reaktioseeos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelipy1väskromatogra-fialla (liuotin; kloroformi/metanoli = 10/1) ja saatiin 3,2 g . 2-bentsyyli-6-[(2,4-dioksotiatsolidiini-5-yyli)metyyli]- 3- okso-1,4-bentsoksatsiinia vaaleanruskeana vaahtona.
I; 91870 9
Saanto 84 %
Nu joi IRlmax (cm-1): 1750, 1690
Massa (m/e): 368(M+), 253, 252 Esimerkit 2-4 1) Vastaavia lähtöaineita käsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkissä 1-1) ja saatiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 0 R* <> R* 'V'N^Y^h-NHi 'V'N~-r<:r>i/'VC00C!I3 R* (V) (VI) (X2 = Cl)
Esim Yhdiste (VI) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 . Saanto 72¾
- ' 2 [Q] H s.p. 121 -124 °C
IR* : 1750, 1690 ! Saanto 69¾ 3 [OJ I OH 3 öljy I IR*: 1750, 1680
Saanto 81¾ I 4 [OT CH3 öljy IR*: 1745, 1685 10 91870 nu joi IR* = IRjifax ( cm-^) samoin kuin seuraavilla riveillä 2) Edellä saatuja aineita käsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkissä 1-2) ja saatiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 ».^cxrc»;· • >· · v, (VI) (II) (x2 = ci) --j--(-----1
Esim Yhdiste (II) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2
Saanto 55¾ 2 ΙΟΙ H s.p. 268-271°C (hajoaa) IR*: 1690, 1640, 1600 I Saanto 9 8¾ 3 (OJ CH3 s.p. 205-208°C | IR*: 1670, 1600
Saanto 72%
; 4 foT CH3 s.p. 141 -144 °C
^ . IR*: 1670, 1535 li « 1 1 91870 3) Edellä saatuja aineita käsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkissä 1-3) ja saatiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 3.
Tau)ukko 3 — .•-X'Xry ;· NH _______ 0 (il) ---(-1
Esim Yhdiste (I) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 I Saanto 7 6¾
2 (Oi H s.p. 219-222 °C
' ' IR*: 1760, 1740, 1700
Saanto 65¾
3 lOT ch3 s.p· 193-195 °C
j IR*: 1740, 1680 I Saanto 76¾
4 [O] CH3 s.p. 198-203 °C
j IR*: 1750, 1700
Esimerkit 5-8
Vastaavia lähtöaineita käsiteltiin samoin kun on kuvattu esimerkissä 1-1) -3) ja saatiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 4.
91870 1 2
Taulukko 4 ..lexs- — .-ςχη^· 0 o cv,' (I)
Esim Yhdiste (I) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 jl Saanto 55¾ 5 / H s.p. 247"250 °c
LQJ ° IR*: 1750, 1690 I
Nj n— Saanto 62¾ • "· IR*: 1750, 1690 fj Saanto 54¾
7 / H
jQj NSX IR*: 1750, 1690 rf^ Saanto 67¾ 8 o-Os/ CH3 IQj IR*: 1750, 1690 (Lähtöaineiden valmistaminen)
Valmistus 1 1) Seosta, jossa on 12,0 g 3 - f enyylipropionihappoa, 25 ml tionyylikloridia ja 8 ml hiilitetrakloridia kuumennettiin 70 °C:Ssa 45 min ajan. Tämän jälkeen lisättiin 10,7 g N-bromi-sukkinimidiä, 40 ml hiilitetrakloridia ja 6 tippaa 48\:sta bromivetyhappoa ja seosta kuumennettiin tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja suodos kondensoidaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 20 ml-.aan tetra- 91870 13 hydrofuraania ja seos lisätään tipoittain 120 ml:aan tetra-hydrofuraania, jossa on 12,3 g 2-amino-4-nitrofenolia ja 14,5 g N,N-dimetyylianiliinia jäähauteessa. Huoneen lämpötilassa tapahtuvan 40 min sekoittamisen jälkeen seos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Sitten jäännös liuotetaan 200 mitään asetonia. Tähän lisätään 41,4 g kaliumkarbonaattia ja seosta refluksoidaan tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä se kaadetaan veteen.
Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatin ja n-heksaa-nin seoksesta ja saadaan 12,5 g 2-bentsyyli-6-nitro-3-okso- 1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 54 % s.p. 194,5-197,5 °C Nu joi IR^max (cm"1 ): 1685, 1520, 1340 Massa (m/e): 284(M+) 2) Seosta, jossa on 6,5 g edellä saatua tuotetta, 5,0 g metyylijodidia, 10,0 g kaliumkarbonaattia ja 50 ml dimetyyli- formamidia sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan veteen. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan jolloin saadaan 5,86 g 2-bentsyyli-4-met.yyli-6-nitro-3-okso - 1 , 4-bentsoksatsiinia.
Saanto 86 % s.p. 166-169 °C Nujol IRlmax (cm"1 ): 1695, 1520
Massa (m/e): 298(M1) 91870 14 3) 6,2 g edellä saatua tuotetta liuotetaan seokseen, jossa on 100 ml metanolia ja 100 ml tetrahydrofuraania ja seos pelkistetään katalyyttisestä 3,0 g 10¾ palladium-hiili-katalyytin läsnäollessa. Reaktion jälkeen katalyytti suodatetaan, ja suodos kondensoidaan kuivaksi ja saadaan 6-amino-2-bents-yyli-4-metyyli-3-okso-1,4-bentsoksatsiinia.
Saanto 91,5 %
s.p. 82-85 °C
Nu joi IR*max (cm-1): 3430, 3340, 1680, 1610
Valmistus 2-8
Vastaavia lähtöaineita käsiteltiin samoin kun on kuvattu valmistuksessa 1 ja saatiin yhdisteitä, jotka on esitetty taulukossa 5. (valmistuksissa 2, 4, 5 ja 7 lähtöaineita käsiteltiin samoin kuin valmistuksessa 1-1) ja 3) ja valmistuksissa 3, 6 ja 8 samoin kuin on kuvattu valmistuksissa 1-1) --3))
Taulukko 5
* H 0v H
R'-Q-C-COOU + NlIz^r^h-NOz - NO 2
* MP
m »° 0 .•λ*©»·"· V 7 (V) (X1 = Br) 15 91870
Valm. Yhdiste (V) Ominaisuudet
Nro R1-Q- R2 2 H s.p. 195-198 °C (hajoaa) iQJ IR*: 3470, 3380, 1690, 1640
3 ch3 s.p. 165-168 °C
Lyj IR*: 3460, 3360, 1680, 1620 4 H s.p. 186-189 °C (hajoaa) IR*: 3420, 3340, 1680, 1630 5 jJ Jj H s.p. >210 °C (hajoaa) j'gjj NS/ IR*: 3470, 3380, 1690 6 Jj jT CH3 NS/ IR*: 3350, 1670, 1610
7 fj jj H s.p. 195-197 °C
IR*: 3430, 3340, 3210, 1680, 1520 ___(Q)____ Γ 3 JnP CH3 2 IR*: 3360, 1670, 1610 16
Esimerkki 9 91 870 (1) 17,78 g oksalyylikloridia ja 6 tippaa N,N-dimetyyliformami-dia lisätään metyleenikloridiliuokseen (140 ml), joka sisältää 12,35 g 2-kloori-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionihappoa.
Seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Saadaan 2-kloori-3-(2-fenyyli-tiatsol-4-yyli)propionyylikloridi.
12,23 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia liuotetaan tetrahydrofuraanin ja Ν,Ν-dimetyyliformamidin seokseen (200 ml - 50 ml). Lisätään 17,1 g N,N-dimetyylianiliinia. Edellä saatu 2-kloori-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionyylikloridi 200 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään seokseen jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadetaan jääveteen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös pestään isopropyylieetterillä. Saadaan 19,54 g N-[5-(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-2-hydroksifenyyli]-2-kloo-ri-3-(2-fenyylitiatsol-4-yyli)propionamidia jauheena.
Saanto: 86%
Massa (m/e): 487 (M*), 452
Nujol IRv (cm-l):l750. 1700
Max (2) Seosta, jossa on 11,35 g edellä saatua tuotetta, 9,62 g kaliumkarbonaattia ja 70 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen. Seos tehdään happamaksi 10% vetykloridihapolla, ja uutetaan sitten etyyliasetaatilla. Uute pestään, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatogra-fialla (liuotin; kloroformismetanoli = 20:1). Saadaan 6,55 g 6- *.(2,4-dioksotiatsolidin-5-yyli)metyyli-3-okso-2-(2-fenyylitiat-sol-4-yyli)metyyli-i,4_bentsoksatsiinia jauheena.
Saanto: 61%
Massa (m/e): 451 (M+)
Nujol IRv (cm-l):1750,1690 Max
II
Valmistus 9 91 870 (1) Liuosta, jossa on 13,3 g L-4-hydroksi-3-nitrofenyylialanii-nia ja 35 g kaliumbromidia 170 mlsssa 3N rikkihapon vesiliuosta, jäähdytetään jäähauteessa. Sitten seokseen lisätään pisaroittain 4,95 g natriumnitriittiä 10 mlsssa vettä 30 minuutin aikana. Kun reaktio samassa lämpötilassa on tapahtunut 10 minuuttia, seos uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 15,2 g 2-bromi-3-(4-hydroksi-3-nitrofenyyli)propionihap-poa ruskeana kiinteänä aineena.
(2) Seosta, jossa on 15,1 g edellä saatua tuotetta, 6,14 g tio-ureaa, 5,51 g natriumasetaattia ja 150 ml etanolia, palautus-jäähdytetään 3 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännökseen lisätään vettä. Saostuma kerätään suodattamalla, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan 12,2 g 5-(4-hydroksi-3-nitrobentsyyli)- 2-imino-4-oksotiatsolidiinia keltaisen jauheena.
Sp. 221-223eC (haj.) (3) Seosta, jossa on 12,1 g edellä saatua tuotetta, 15,6 ml kons. vetykloridihappoa, 125 ml etyleeniglykolimonometyylieette-riä ja 12,5 ml vettä, palautusjäähdytetään 4 tuntia. Reaktioseos kondensoidaan ja jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 10,4 g 5—(4 — .hydroksi-3-nitrobentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia keltaisena • · jauheena.
S.p. 141-143,5 °C
(4) 10,3 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 170 ml:aan tetra-hydrofuraanin ja metanolin seosta, ja lisätään 2,5 g 10% palla- ';diumhiiltä. Seokselle suoritetaan sitten katalyyttinen hydraus ilmakehän paineessa. Katalyytti suodatetaan pois, ja suodos kondensoidaan. Jäännökseen lisätäään isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 8,77 g 5-(3-amino-4-hydroksibentsyyli)-2,4-dioksotiatsolidiinia vaaleankeltaisena jauheena.
S.p. 215-217,5eC
Claims (4)
18 91 870
1. Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien, seuraavan yleiskaavan mukaisten bentsoksatiinijohdannaisten valmistamiseksi: ..icörx»;'
0 II 0 jossa R1 on fenyyliryhmä tai 2-fenyylitiatsol-4-yyliryhmä, R2 on vetyatomi tai C1_4-alkyyliryhmä; ja Q on yksinkertainen sidos tai C1.4-alkyleeniryhmä; tai niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) hydrolysoidaan seuraavan kaavan mukainen imiiniyhdiste .icsro»0
0 II N H jossa symbolit ovat sama kuin edellä on määritelty, tai sen suo-la, tai (2) suoritetaan seuraavan kaavan mukaiselle halogenidille: X1 R1 ; "'·β'α'εο·ΗΤ3ΓΤΊιϊϊ0 11. n o jossa X1 on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat samat kuin edellä on määritelty, tai sen suolalle molekyylinsisäinen syklisoin-ti, ja li 19 91 570 (3) kun R2 on vetyatomi, valinnaisesti alkyloidaan tuote, ja (4) tarpeen vaatiessa edelleen muutetaan tuote farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62065360A JPS63230689A (ja) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | ベンゾオキサジン誘導体 |
| JP6536087 | 1987-03-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881104A0 FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| FI881104A FI881104A (fi) | 1988-09-19 |
| FI91870B true FI91870B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91870C FI91870C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=13284716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881104A FI91870C (fi) | 1987-03-18 | 1988-03-09 | Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824833A (fi) |
| EP (1) | EP0283036B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63230689A (fi) |
| KR (1) | KR940003071B1 (fi) |
| CN (1) | CN1019911C (fi) |
| AT (1) | ATE67199T1 (fi) |
| CA (1) | CA1305706C (fi) |
| DE (1) | DE3864707D1 (fi) |
| DK (1) | DK147588A (fi) |
| ES (1) | ES2038710T3 (fi) |
| FI (1) | FI91870C (fi) |
| FR (1) | FR2612517B1 (fi) |
| GR (1) | GR3002692T3 (fi) |
| HU (2) | HU203548B (fi) |
| IE (1) | IE60522B1 (fi) |
| IL (1) | IL85768A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018805A1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-07-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose d'acide 1,4-benzoxazine-2-acetic, son procede de production et son utilisation |
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US5635505A (en) * | 1994-01-06 | 1997-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof |
| MXPA02002257A (es) | 1999-08-31 | 2002-09-30 | Maxia Pharmaceuticals Inc | Bencilideno-tiazolidinadionas y analogos y su uso en el tratamiento de la diabetes. |
| EP1377559A4 (en) * | 2001-03-08 | 2005-09-28 | Incyte San Diego Inc | MOLECULES ACTIVATING AN RXR RECEPTOR |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| CN1681811B (zh) | 2002-07-10 | 2010-05-26 | 默克雪兰诺有限公司 | 唑烷酮-乙烯基稠合的-苯衍生物 |
| WO2004052373A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
| JP3906471B1 (ja) * | 2004-09-28 | 2007-04-18 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル化合物 |
| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
| RU2015140066A (ru) * | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| EP3177287B1 (en) * | 2014-08-08 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4619687A (en) * | 1984-09-27 | 1986-10-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolopyridazines and their use as herbicides |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6314782A (ja) * | 1986-07-07 | 1988-01-21 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ジアルキルマレインイミド類及び除草剤 |
| US4734124A (en) * | 1987-01-15 | 1988-03-29 | Fmc Corporation | Tetrazolinone herbicides |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1987
- 1987-03-18 JP JP62065360A patent/JPS63230689A/ja active Granted
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881104A patent/FI91870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,344 patent/US4824833A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 CA CA000561557A patent/CA1305706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 IE IE77288A patent/IE60522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 HU HU881318A patent/HU203548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 DK DK147588A patent/DK147588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-17 IL IL85768A patent/IL85768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 CN CN88101541A patent/CN1019911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 DE DE8888104362T patent/DE3864707D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 AT AT88104362T patent/ATE67199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 FR FR8803571A patent/FR2612517B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 EP EP88104362A patent/EP0283036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 KR KR1019880002851A patent/KR940003071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 ES ES198888104362T patent/ES2038710T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400717T patent/GR3002692T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00600P patent/HU211596A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU211596A9 (en) | 1995-12-28 |
| ES2038710T3 (es) | 1993-08-01 |
| CN88101541A (zh) | 1988-10-05 |
| FI91870C (fi) | 1994-08-25 |
| US4824833A (en) | 1989-04-25 |
| EP0283036A1 (en) | 1988-09-21 |
| CA1305706C (en) | 1992-07-28 |
| FI881104A (fi) | 1988-09-19 |
| HU203548B (en) | 1991-08-28 |
| FR2612517B1 (fr) | 1992-11-13 |
| GR3002692T3 (en) | 1993-01-25 |
| DK147588D0 (da) | 1988-03-17 |
| AU1317688A (en) | 1988-09-22 |
| CN1019911C (zh) | 1993-02-17 |
| AU601029B2 (en) | 1990-08-30 |
| FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| ATE67199T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPS63230689A (ja) | 1988-09-27 |
| IL85768A (en) | 1993-02-21 |
| HUT50337A (en) | 1990-01-29 |
| JPH0460597B2 (fi) | 1992-09-28 |
| IE880772L (en) | 1988-09-18 |
| IE60522B1 (en) | 1994-07-27 |
| IL85768A0 (en) | 1988-09-30 |
| KR940003071B1 (ko) | 1994-04-13 |
| DE3864707D1 (de) | 1991-10-17 |
| FR2612517A1 (fr) | 1988-09-23 |
| DK147588A (da) | 1988-09-19 |
| KR880011154A (ko) | 1988-10-26 |
| EP0283036B1 (en) | 1991-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930008450B1 (ko) | 벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법 | |
| FI81098B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. | |
| US7119104B2 (en) | Activator of peroxisome proliferator-activated receptor delta | |
| FI91870B (fi) | Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR100296191B1 (ko) | 벤조아진유도체또는그의염및이를함유하는의약조성물 | |
| CA2761663A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro[3.5]nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN102811998B (zh) | 新的亲环素抑制剂及其用途 | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| CN111763180A (zh) | 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途 | |
| JPWO2011065420A1 (ja) | ６−置換−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体 | |
| EP0573392A1 (de) | Thiosemicarbazonderivate und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
| EP0117961B1 (fr) | Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| US6593323B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
| EP0632035B1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| FR2542741A1 (fr) | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l'histamine | |
| CN113651767B (zh) | 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| KR850000766B1 (ko) | 티아졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS61180788A (ja) | チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩 | |
| JPH0460584B2 (fi) | ||
| KR20010102365A (ko) | 폴리사이클릭 티아졸-2-일리드 아민, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 | |
| FR2948120A1 (fr) | Derives de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l’urotensine ii |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |