HU203548B - Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203548B HU203548B HU881318A HU131888A HU203548B HU 203548 B HU203548 B HU 203548B HU 881318 A HU881318 A HU 881318A HU 131888 A HU131888 A HU 131888A HU 203548 B HU203548 B HU 203548B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új benzoxazin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű benzoxazin-származékok előállítására vonatkozik - a képletben
R1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
Q jelentése vegyértékkötés vagy 1 -6 szénatomos alkiléncsoport.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása is.
Számos biguanid- és szulf onü-karbamid-származékot alkalmaztak már diabetes kezelésére. Ezek az antidiabetikumok azonban még nem kielégítőek annyiban, hogy a biguanid- és szulf onil-karbamid-származékok mellékhatásokkal bírnak, például tejsavas acidózist és súlyos hipoglikémiát okoznak.
A találmány szerint előállított új (I) általános képletű benzoxazin-származékok és sóik a diabetes kezelésében hasznos terápiás szerek, mivel a sejtek inzulinérzékenységét növelik, és hipoglikémiás hatással bírnak.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazin-származékok körén belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 helyettesítő jelentése fenilcsoport vagy 2-fenil-tiazol-4-il-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és Q jelentése vegyértékkötés vagy metiléncsoport, illetve ezen vegyületek sói.
A találmány oltalmi körébe tartozik azon (I) általános képletű benzoxazin-származékok előállítása, amelyekben a rövidszénláncú alkilcsoportok és a rövidszénláncú alkiléncsoportok 1-6, illetve 2-6 szénatomosak, de előnyösek az 1-4 szénatomos megfelelő csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű benzoxazin-származékok négy izomer formájában létezhetnek két aszimmetriás szénatomjuk következtében.
A találmány körébe tartozik ezen izomerek mindegyikének és elegyeiknek előállítása is.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik a következő lépéssel vagy lépésekkel állíthatók elő:
a) egy (H) általános képletű iminvegyületet vagy sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - hidrolizáljuk, vagy
b) egy (TV) általános képletű halogénvegyületet vagy sóját, - ahol X1 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő az előzőekben megadott - intramolekulárisan ciklizáljuk és kívánt esetben valamely kapott vegyületet sójává alakítunk.
A (Π) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek kívánt esetben a fenti reakciókban savaddíciós sójuk (például hidrogén-klorid-só), alkálifém-sójuk vagy alkáliföldfém-sójuk formájában is alkalmazhatók.
A (H) általános képletű iminovegyület vagy sója hidrolizálását szokásos eljárással végezzük. Például kezelhetjük a (II) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben savval, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, triflour-ecetsawal vagy metánszulfonsawal. A reagáltatást előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű halogénvegyület vagy sója intramolekuláris ciklizálását savmegkötő jelenlétében, közömbös oldószerben végezhetjük. Savmegkötőként alkalmazhatunk például alkálifém-hidrogén-karbonátot, alkálifém-karbonátot, szerves bázist, például alkálifém-acetátot, trietü-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy piridint. A reagáltatást előnyösen 0 és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az előzőekben említett reakciók bármelyikénél szokásos oldószereket, például etanolt, metanolt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk.
A találmány szerint előáüított (I) általános képletű benzoxazin-származékok és sóik hatásos hipoglikémiás szerek, és hasznosak a diabetes kezelésére és/vagy megelőzésére, különösen alkalmasak a nem inzulinfüggő diabéteszben szenvedő betegek kezelésére. Egereken vizsgáltuk például a 2-(2-fenil-tiazol-4-il)-metü-6[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ü)-metil]-3-oxo-1,4-benzoxazin hatását a vér glükózszintjére. A vizsgálatokat KK-AY törzsbe tartozó egereken végeztük (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokió, Japán), az állatokat 5 mg% vizsgált vegyületet tartalmazó porított táppal (CE2, Clea Japan Inc., Tokió, Japán) etettük és a vizsgálatot 5 napon át végeztük. Ebben a vizsgálatban, a vérmintát a farok csúcsából véve és a glükózt enzimatikusan meghatározva, a fenti szerrel kezelt állatok átlagos vérglükóz-szintjét 60%-kal alacsonyabbnak találtuk,mint a kezeletlen csoportét. Az (I) általános képletű vegyület ilyen terápiás hatása a sejtek fokozott inzulinérzékenységén alapszik. Eltérően az ismert antidiabetikus szerektől, ez a vegyület előnyös abból a szempontból, hogy antidiabetikumként alkalmazható anélkül, hogy a normál vér-glükóz-szin ttel bíró betegekre hatna. Jelentős továbbá, hogy az (I) általános képletű benzoxazin származékok toxicitása igen alacsony. A 2-(2-feniltiazol-4-il)-metil-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metíl]-3-oxo-l,4-benzoxazint 100 mg/kg dózisban (CMC szuszpenzió formájában) orálisan adagolva egereknek 72 órás megfigyelési időszak alatt egy egér sem pusztult eL
Az (I) általános képletű benzoxazin-származékok szabad formájukban vagy sóik formájában alkalmazhatók gyógyászati célra. Az (I) általános képletű vegyület sói közül gyógyászati célra alkalmazhatók például a gyógyászati célra megfelelő sók, így az alkálifémsók (például a nátriumsó vagy a káliumsó) az alkáliföldfémsók (például a kalciumsó vagy magnéziumsó) és a savaddíciós sók (például hidrogén-klorid vagy szulfátsó). Ilyen sók nyerhetők az (I) általános képletű vegyületnek sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal ismert módon való reagáltatásával.
A (I) általános képletü vegyületek és sóik orálisan vagy parenterálisan adagolhatók és gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot orális vagy parenterális adagolás céljára megfelelő segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például tabletták, kapszulák vagy kúpok; folyékonyak, például
HU 203 548 Β oldatok, szuszpenziók vagy emulziók Továbbá párén teriális adagolás esetén a gyógyászati készítmények alkalmazhatók injekciók formájában is.
Az (I) általános képletű vegyületből vagy sójából alkalmazott dózis a kezelendő beteg korától, állapotától és testtömegétől, a kezelendő betegség súlyosságától és az adagolás módjától függően változó, de általában 0,05-100 mg/kg,előnyösen 0,1-50 mg/kg naponta.
A találmány szerinti eljárás valamennyi kiindulási vegyülete új. Ezek közül a (Π) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például az (V) általános képletű vegyületek diazotálásával - a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - a reagáltatást hidrogén-halogenid jelenlétében végezzük, a diazotált terméket metU-akriláttal reagáltatjuk rézkatalizátor [például réz (I)-oxid] jelenlétében, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben X2 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - bázis, például nátrium-acetát jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a (IX) általános képletű vegyületek - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - (X) általános képletű vegyületekkel - a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott - szokásos módon való kondenzáltatásával.
Az előzőekben ismertetett módon előállított (Π) és (TV) általános képletű kiindulási vegyületek a találmány szerinti eljárásban kívánt esetben elkülönítés és tisztítás nélkül alkalmazhatók.
1. példa
1. 1,3 g nátrium-nitrit 3 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 4,8 g 6-amino-2-benzil-3-oxo-l,4-benzoxazin, 3 ml tömény hidrogén-klorid és 60 ml aceton elegyéhez. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10,6 ml metil-akrilátot adunk hozzá, és az elegyhez 35-40 °C hőmérsékleten fokozatosan hozzáadunk 500 mg réz(I)-oxidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert.
A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroform és metanol 100:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 73%-os hozammal 4,95 g nyers 3-(2-benzil-3oxo-1,4-benzoxazin-6-il)-2-klór-propionsav-metilésztert nyerünk.
Op.: 124-127 °C
IRv^^0'(cm-1) :1750, 1700,1610
Tömegspektrum (MS) (m/e): 361,359 (M+), 323
2.4,9 g előzőek szerint kapott termék, 2,07 g tiokarbamid és 1,3 g nátrium-acetát 30 ml etilénglikd-monometil-éterben készült oldatát 7 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Aképződött kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 76%-os hozammal 3,78 g 2-benzil-6-[(2-imino-4-oxo-tlazolidin-5-ii)-metíl]-3-oxo-l,4-benzoxazmt nyerünk.
Op.:251-254eC (bomlik) ^^(0^):1680, 1640
MS(m/e):367(M+),252
3. 3,78 g, az előzőek szerint kapott termék, 2,86 g p-toluolszulfonsav-monohidrát, 6 ml víz és 30 ml etilénglikol-monometil-éter elegyét 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk ró-’ la az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen 4oszlopkromatográfíás eljárással tisztítjuk. Eluensként -kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmaz-* zuk. így 84%-os hozammal 3,2 g 2-benzil-6-[(2,4-dio- * xo-tiazolidin-5-il)-metil]-3-oxo-l,4-benzoxazint nye-* rűnkhalványbarnahabformájában.
IRv^ícm1): 1750,1690
MS (m/e): 368 (M+), 253,252
2-4. példa
1. A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa 1 lépése szerinti módon reagáltatva az I. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
(V)->(VI)
I. táblázat
| A példa száma | (X2=O) | ||
| (VI) általános képletű vegyűlet | Jellemzők | ||
| R’-Q- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Hozam: 72% Op.: 121-124 °C IR*: 1750,1690 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 69% olaj IR*: 1750,1680 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 81% olaj IR*: 1745,1685 |
HU 203 548 Β
IR v Ν^θ1 (cm-1):(,JR” jelentése a továbbiakban ezzel azonos)
2. Az I. táblázatban ismertetett termékeket az 1. példa 2. lépése szerint reagáltatva a Π. táblázatban bemutatott termékeket nyerjük. A reakciót az alábbi re akcióvázlat szemlélteti:
(VI)- (II)
Π. táblázat
| A példa száma | (X2=C1) | ||
| (Π) általános képletű vegyület | Jellemzők | ||
| R1-^- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Hozam: 55% Op.: 268-271 °C (bomlik) IR*: 1690,1640,1600 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 98% Op.: 205-208 °C ER*: 1670,1600 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 72% Op.: 141-144 °C IR*: 1670,1535 |
3. A B. táblázatban bemutatott vegyületeket az 1. példa 3. lépése szerint kezelve a ΙΠ. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
(Π)-(Ι)
Hl. táblázat
| A példa száma | (I) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| R*-Q- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Hozam: 76% Op.: 219-222 °C IR*: 1760,1740,1700 |
| 3. | (a) képletű csoport | -CH3 | Hozam: 65% Op.: 193-195 °C IR*: 1740,1680 |
| 4. | (b) képletű csoport | -ch3 | Hozam: 76% Op.: 198-203 °C IR*: 1750,1700 |
5-8. Példa
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa 1)3) lépése szerinti módon kezelve a IV. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük. A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
(V)— (I)
IV. táblázat
| A példa | (I) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| száma | R1-^- | R2 | |
| 5. | (c) képletű csoport | H | Hozam: 55% Op.: 247-250 eC IR*: 1750,1690 |
HU 203 548 Β
| A példa száma | (I) általános képletű vegyület | Jellemzők | |
| RJ-Q- | R2 | ||
| 6. | (c) képletű csoport | -CH3 | Hozam: 62% IR*: 1750,1690 |
| 7. | (d) képletű csoport | H | Hozam: 54% IR*: 1750,1690 |
| 8. | (d) képletű csoport | -CH3 | Hozam: 67% IR*: 1750,1690 |
A következőkben a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.
1. referenciapélda
1.12,0 g 3-fenil-propionsav, 25 ml tionü-klorid és 8 ml szén-tetraklorid elegyét 45 percig 70 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 10,7 g N-bróm-szukcinimidet, ml szén-tetrakloridot és 6 csepp 48%-os hidrogén- 20 bromidot adunk még az elegyhez, és további 1 órán át melegítjük Ezután az elegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük belőle és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az elegyet jéghűtés mellett hozzácsepegtet- 25 jük 12,3 g 2-amino-4-nitro-fenol és 14,5 g Ν,Ν-dimetil-anilin 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatához.
Az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük majd az oldószer eltávolítására bepároljuk A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és az elegyet etü-acetát- 30 tál extraháljuk, szárítjuk majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyaghoz 200 ml acetont, majd
41,4 g kálium-karbonátot adunk és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Az elegyet ezután lehűtjük és a reakcióelegyet vízbe öntjük A képződött 35 kristályos csapadékot kiszűrjük vízzel mossuk szárítjuk majd etü-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk Hy módon 54%-os hozammal 12,215 g 2-benzü-6nitro-3-oxo-l ,4-benzoxazint nyerünk
Op.:194,5L197,5°C 40
IRv^fem-1): 1685,1520,1340
MS(m/e):284(M+)
2.6,5 g, az előző lépésben kapott terméket, 5,0 g metil-jodidot, 10,0 g kálium-karbonatot es 50 ml dimetilformamidot elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük vízzel mossuk majd szárítjuk. így 86%-os hozammal
5,86 g 2-benzü-4-metü-6-nitro-3-oxo-l ,4-benzoxazint nyerünk
Op.: 166-169’C
IR v (cm’1): 1695,1520
MS(m/e):298(M+)
3. 62 g, az előző lépésben kapott terméket 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk és az elegyet 3,0 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán redukáljuk A reagáltatást követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 91,5%-os hozammal
6-amino-2-benzil-4-metü-3-oxo-l,4-benzoxazint nyerünk
Op.: 82-85’C
IRv ^°1 (cm-1) :3430,3340,1680,1610
2-8. referenciapélda
A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. referenciapéldában ismertetett módon kezelve az V. táblázatban bemutatott vegyületeket nyerjük [A 2„ 4., 5. és 7. referenciapéldákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1 és 3 referenciapéldákban, a 3., 6. és
8. referenciapéldákban a kiindulási vegyületeket úgy kezeljük, mint az 1-1.3. referenciapéldákban.
Areakció lefolyásást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
V. táblázat
| A referenciapélda száma | (V) általános képletű vegyületek (X1 = Br) | Jellemzők | |
| R‘-Q- | R2 | ||
| 2. | (a) képletű csoport | H | Op.: 195-198’C (bomlik) IR*: 3470,3380,1690, 1640 |
| 3. | (a) képletű csoport | -ch3 | Op.: 165-168’C IR*: 3460,3360,1680, 1620 |
| 4. | (b) képletű csoport | H | Op.: 186-189 °C (bomlik) IR*: 3420,3340,1680, 1630 |
HU 203 548 Β
| A referenciapélda száma | (V) általános képletű vegyületek (X1 =Br) | Jellemzők | |
| R’-Q- | R2 | ||
| 5. | (c) képletű csoport | H | Op.: >210°C (bomlik) IR*: 3470,3380,1690 |
| 6. | (c) képletű csoport | -uh3 | IR*: 3350,1670,1610 |
| 7. | (d) képletű csoport | H | Op.: 195-197 °C IR*: 3430,3340,3210, 1680,1520 |
| 8. | (d) képletű csoport | -ch3 | IR*: 3360,1670,1610 |
9. példa
1. 12,35 g 2-klór-3-(2-fenü-tiazol-4-il)-propionsa- 15 vat tartalmazó 140 ml metilén-klorid oldathoz hozzáadunk 17,78 g oxalil-kloridot és 6 csepp Ν,Ν-dimetilformamidot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lepároljuk róla az oldószert. 2-klór-3(2-fenil-tiazol-4-ü)-propionil-kloridot nyerünk 20
12,23 g 5-(3-amino-4-hidroxi-benzü)-2,4-dioxotiazolidint 200 ml tetrahidrofurán és 50 ml N,N-dimetü-formamid elegyében oldunk, majd az oldathoz 171 g Ν,Ν-dimetil-anilint adunk Az elegyhez jéghűtés mellett hozzáadjuk az előzőek szerint előállított 2- 25 klór-3-(2-fenil-tiazol-4-iI)-propionil-klorid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet n^órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot mossuk szárítjuk, majd lepároljuk róla 30 az oldószert. A visszamaradó anyagot izopropü-éterrelmossuk. így 86%-os hozammal 19,54 g N-[5-(2,4dioxotiazolidin-5-il)-metil-2-hidroxi-fenü]-2-klór-3(2-fenil-tiazol-4-il)-propionamidot nyerünk por formájában. 35
Ms(m/e):487(M+),452
DU^Ícm-^nőO, 1700
2. 11,35 g a fenti lépés szerint előállított termék,
9,62 g kálium-karbonát és 70 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük 40 Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, 10%-os hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, elu- 45 ensként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 61%-os hozammal 6,55 g 6-(2,4-dioxotiazolidin-5-il)-metil-3-oxo-2-(2-fenil-tiazol-4-il)metil-1,4-benzoxiazint nyerünk por forrná jában.
IRv N^01 (cm1): 1750,1690 50
MS (m/e):451 (M+)
9. referenciapélda
13,3 g L-4-hidroxi-3-nitro-fenilalanin és 35 g kálium-bromid 170 ml vizes 3 n kénsavban készült oldatát 55 jégfürdőben hűtjük Az oldathoz 30 perc alatt hozzácsöpögtetjük 4,95 g nátrium-nitrit 10 ml vízben készült oldatát, az elegyet további 10 percig azonos hőmérsékleten tartjuk majd etil-acetáttal extraháljuk.
Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd 60 lepároljuk róla az oldószert. így 15,2 g 2-bróm-3-(4hidroxi-3-nitro-fenil)-propionsavat nyerünk barna, szilárd anyag formájában.
2. 15,1 g a fenti 1. lépés szerint előállított termék, 6,14 g tiokarbamid, 5,51 g nátrium-acetát és 150 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az elegyről az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk A csapadékot kiszűrjük, mossuk, majd szárítjuk. így 12,2 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2-imino-4-oxo-tiazolidint nyerünk sárga por formájában. A kapott termék olvadáspontja 221-223 °C (bomlik).
3. 12,1 g a fenti 2. lépés szerint előállított termék, 15,6 ml tömény hidrogén-klorid, 125 ml etilénglikolmonometil-éter és 12,5 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk így 10,4 g 5-(4-hidroxi-3-nitro-benzil)-2,4-dioxotiazolidint nyerünk sárga por formájában. A kapott termék olvadáspontja 141-143 °C.
4.10,3 g a fenti 3. lépés szerint előállított terméket 170 ml tetrahidrof urán-metanol elegyben oldunk, és az oldathoz 2,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet légköri nyomáson katalitikusán hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, és szűrletet bepároljuk A visszamaradó anyaghoz izopropil-alkoholt adunk, így 8,77 g 5-(3amino-4-hidroxi-benzil)-2,4-dioxotiazolidint nyerünk halványsárga por formájában. A kapott tennék olvadáspontja 215-217,5 °C.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű benzoxazin-származékok és gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására - a képletbenR1 jelentése fenilcsoport vagy fenil-tiazolilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ésQ jelentése vegyértékkötés vagy 1 -6 szénatomos alkiléncsoport-, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű iminszármazékot - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott vagy sóját hidrolizáljuk, vagyHU 203 548 Βb) egy (IV) általános képletű halogénvegyületet - X1 jelentése halogénatom, a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott - vagy sóját intramolekuláris gyűrűzárásnak vetjük alá, és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászati célra alkalmas sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R2 helyettesítőként hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcso portot és Q helyettesítőként vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azR1 helyettesítőként fenilcsoportot vagy 2-fenil-tiazol-4-il-csoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Q helyettesítőként vegyértékkőtést vagy metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[(2-fenil-tiazol4-il)-metil]-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-35 oxo-1,4-benzoxazin vagy gyógyászati célra alkalmas sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-fenil-tiazol4-il)-6-[(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il)-metil]-3-oxo-1,410 benzoxazin vagy gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok szerint15 előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1-5. igénypontban megadott gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62065360A JPS63230689A (ja) | 1987-03-18 | 1987-03-18 | ベンゾオキサジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50337A HUT50337A (en) | 1990-01-29 |
| HU203548B true HU203548B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=13284716
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881318A HU203548B (en) | 1987-03-18 | 1988-03-17 | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU95P/P00600P HU211596A9 (en) | 1987-03-18 | 1995-06-29 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00600P HU211596A9 (en) | 1987-03-18 | 1995-06-29 | Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824833A (hu) |
| EP (1) | EP0283036B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63230689A (hu) |
| KR (1) | KR940003071B1 (hu) |
| CN (1) | CN1019911C (hu) |
| AT (1) | ATE67199T1 (hu) |
| CA (1) | CA1305706C (hu) |
| DE (1) | DE3864707D1 (hu) |
| DK (1) | DK147588A (hu) |
| ES (1) | ES2038710T3 (hu) |
| FI (1) | FI91870C (hu) |
| FR (1) | FR2612517B1 (hu) |
| GR (1) | GR3002692T3 (hu) |
| HU (2) | HU203548B (hu) |
| IE (1) | IE60522B1 (hu) |
| IL (1) | IL85768A (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018805A1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-07-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose d'acide 1,4-benzoxazine-2-acetic, son procede de production et son utilisation |
| US5332733A (en) * | 1990-11-24 | 1994-07-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Heterocyclically substituted piperazinoakylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds, processes for preparing them, and medicaments containing them |
| US5635505A (en) * | 1994-01-06 | 1997-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-benzoxazine-2-acetic acid compound, method for production thereof and use thereof |
| ATE302764T1 (de) | 1999-08-31 | 2005-09-15 | Incyte San Diego Inc | Benzyliden-thiazolidindione und analoga und ihre verwendung zur behandlung von diabetes |
| AU2002254171A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Incyte San Diego, Inc. | RXR activating molecules |
| US7102000B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-09-05 | Incyte San Diego Inc. | Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases |
| RS115904A (en) | 2002-07-10 | 2006-12-15 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Azolidinone-vinyl fused benzene derivatives |
| BR0316386A (pt) * | 2002-12-06 | 2005-09-27 | Warner Lambert Co | Benzoxazin-3-onas e seus derivados como inibidores de p13k |
| RU2430920C2 (ru) * | 2004-09-28 | 2011-10-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Карбостирильное соединение |
| CN100455573C (zh) * | 2005-11-11 | 2009-01-28 | 华东理工大学 | 一种制备1,4-苯并噁唑嗪-3-酮化合物的微波合成方法 |
| CA2898482A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Linda L. Brockunier | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2016022742A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4619687A (en) * | 1984-09-27 | 1986-10-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolopyridazines and their use as herbicides |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| WO1986007056A1 (en) * | 1985-05-21 | 1986-12-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| JPS6314782A (ja) * | 1986-07-07 | 1988-01-21 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ジアルキルマレインイミド類及び除草剤 |
| US4734124A (en) * | 1987-01-15 | 1988-03-29 | Fmc Corporation | Tetrazolinone herbicides |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
-
1987
- 1987-03-18 JP JP62065360A patent/JPS63230689A/ja active Granted
-
1988
- 1988-03-09 FI FI881104A patent/FI91870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-14 US US07/167,344 patent/US4824833A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 CA CA000561557A patent/CA1305706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-16 IE IE77288A patent/IE60522B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 HU HU881318A patent/HU203548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 IL IL85768A patent/IL85768A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-17 DK DK147588A patent/DK147588A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-17 CN CN88101541A patent/CN1019911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 ES ES198888104362T patent/ES2038710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 FR FR8803571A patent/FR2612517B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 KR KR1019880002851A patent/KR940003071B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 AT AT88104362T patent/ATE67199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 DE DE8888104362T patent/DE3864707D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 EP EP88104362A patent/EP0283036B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400717T patent/GR3002692T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00600P patent/HU211596A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK147588A (da) | 1988-09-19 |
| CN88101541A (zh) | 1988-10-05 |
| HUT50337A (en) | 1990-01-29 |
| DE3864707D1 (de) | 1991-10-17 |
| US4824833A (en) | 1989-04-25 |
| FI91870C (fi) | 1994-08-25 |
| JPS63230689A (ja) | 1988-09-27 |
| KR880011154A (ko) | 1988-10-26 |
| IL85768A0 (en) | 1988-09-30 |
| EP0283036A1 (en) | 1988-09-21 |
| EP0283036B1 (en) | 1991-09-11 |
| AU601029B2 (en) | 1990-08-30 |
| FI881104A0 (fi) | 1988-03-09 |
| GR3002692T3 (en) | 1993-01-25 |
| FR2612517A1 (fr) | 1988-09-23 |
| AU1317688A (en) | 1988-09-22 |
| JPH0460597B2 (hu) | 1992-09-28 |
| CN1019911C (zh) | 1993-02-17 |
| ES2038710T3 (es) | 1993-08-01 |
| ATE67199T1 (de) | 1991-09-15 |
| IE60522B1 (en) | 1994-07-27 |
| FI881104A (fi) | 1988-09-19 |
| IE880772L (en) | 1988-09-18 |
| DK147588D0 (da) | 1988-03-17 |
| FI91870B (fi) | 1994-05-13 |
| FR2612517B1 (fr) | 1992-11-13 |
| IL85768A (en) | 1993-02-21 |
| KR940003071B1 (ko) | 1994-04-13 |
| HU211596A9 (en) | 1995-12-28 |
| CA1305706C (en) | 1992-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| KR930008450B1 (ko) | 벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0074304B1 (fr) | Ethers tricycliques, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DE60029446T2 (de) | Arylthiazolidindione und aryloxazolidindion-derivate | |
| FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
| FR2488890A1 (fr) | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0243018B1 (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960012206B1 (ko) | 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1117944A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| EP0117961B1 (fr) | Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US3729477A (en) | Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides | |
| CA1100968A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines disubstituees | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
| FI94956B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi | |
| JPH09176166A (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| US4895860A (en) | Novel substituted 3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as anthihyperglycemic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |