KR930008450B1 - 벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 벤즈옥사졸유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 당뇨병치료에 유용한 신규한 일반식 (Ⅰ)의 벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서, R은 치환 또는 비치환된 페닐그룹, 치환 또는 비치환된 나프틸그룹, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬그룹 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭그룹이고, Alk는 단일 결합, 치환 또는 비치환된 저급 알킬렌그룹, 저급 알케닐렌그룹 또는 저급 알키닐렌 그룹이며, 그룹는 -CH2- 또는 -CH=의 그룹이다.
다양한 비구아니드(biguanide) 유도체 및 설포닐 우레아유도체는 지금까지 당뇨병의 치료용으로 사용되어왔다 그러나, 이들 당뇨병 치료제는 비구아니드 및 설포닐 우레아 유도체가 각각 유산의 산성증 및 심한 저혈당증과 같은 부작용을 일으킨다는 점에서 아직도 불만족스럽다.
본 발명의 신규한 벤즈옥사졸유도체(I) 또는 이의 염은 인슐린 감수성을 증가시키고 현저한 저혈당증 활성을 나타내기 때문에 당뇨병의 치료적 처치용으로 유용하다.
본 발명의 벤즈옥사졸유도체의 예로는 R이 페닐그룹, 나프틸그룹, 사이클로헥실그룹, 1,3-티아졸-4-일그룹, 1,3-옥사졸-4-일그룹, 피리딜그룹, 벤즈옥사졸릴그룹, 티에닐그룹, 퀴놀릴그룹 또는 벤조푸라닐그룹[이들 그룹은 임의의 (저급 알콕시)카보닐그룹, 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 트리할로계노저급 알킬그룹, 저급 알킬티오그그룹. 저급 알킬설피닐그룹, 저급 알킬설포닐그룹, 페닐그룹, 페녹시그룹, 페닐-저급 알콕시그룹, 하이드록시그룹, 할로겐원자, 니트로그룹, 아미노그룹, 저급 알카노일 아미노그룹, 디(저급알킬)아미노그룹, 사이클로알킬그룹, 피롤리디노그룹, 피레리디노그룹, 모르포리노그룹 및 피롤릴그룹중에서 선택된 치환체(들)을 함유할 수 있다]이고, Alk가 단일결합, 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬렌그룹(여기에서 저급 알킬렌그룹은 하이드록시그룹, 산소원자, 페닐그룹 또는 사이클로알킬그룹으로 임의 치환될 수 있다.), 저급 알케닐렌그룹 또는 저급 알키닐렌그룹인 일반식 (I)의 벤즈옥사졸유도체가 있다.
이들중, 본 발명의 벤즈옥사졸유도체의 바람직한 예로는 R이 (1) 전술한 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐그룹 ; (2) 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 할로겐원자 또는 니트로그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 나프틸그룹 ; (3) 저급 알킬그룹으로 임의 치환될 수 있는 사이클로헥실 또는 피리딜그룹 ;(4) 저급 알킬그룹, 저급 알킬티오그룹, 사이클로 알킬그룹 및 페닐그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환제를 임의로 함유할 수 있는 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-4-일그룹; (5) 페닐그룹으로 임의 치환될 수 있는 1,3∼벤즈옥사졸릴그룹 ; (6) 티에닐그룹 ; (7) 퀴놀릴그룹 또는 (8) 벤조푸라닐그룹인 일반식 (I)의 벤즈옥사졸유도체가 있다.
더욱 바람직한 본 발명 화합물의 예로는 R이 (1) 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 트리할로게노 저급알킬그룹, 저급 알킬티오그룹, 저급 알킬설피닐그룹, 저급 알킬설포닐그룹, 페닐그룹, 할로겐원자, 니트로그룹, 피롤리디노그룹, 피레리디노그룹, 모르포리노그룹, 피롤릴그룹 및 디(저급 알킬) 아미노그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐그룹 ; (2) 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 할로겐원자 또는 니트로그룹으로 임의 치환될 수 있는 나프틸그룹 ; (3) 저급 알킬그룹으로 임의 치환될 수 있는 피리딜그룹 ; 또는 (4) 저급 알킬기를, 저급 알킬티오그룹, 사이클로알킬그룹 및 페닐그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 1,3-타아졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-4-일그룹인 일반식 (I)의 화합물이 있다.
다른 바람직한 본 발명의 벤즈옥사졸유도체의 예로는 Alk가 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬렌그룹 및/또는 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일 (또는 일리덴) -메틸그룹이고 벤즈옥사졸환의 5- 또는 6-위치, 특히 5-위치에 결합된 일반식 (I)의 벤즈옥사졸유도체가 있다.
전술한 벤즈옥사졸유도제(I)의 예에 있어서, 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 저급 알카노일그룹, 사이클로알킬그룹, 저급 알킬렌그룹, 저급 알케닐렌그룹 및 저급 알키닐렌그룹은 각각 탄소수 1 내지 6의 알콕시그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹, 탄소수 2 내지 6의 알카노일그룹, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬그룹, 탄고수 1 내지 4의 알킬렌그룹, 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌그룹 및 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌그룹을 포함한다. 이들 그룹의 바람직한 예로는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 ; 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 알키닐 또는 알카노일그룹, 탄소수 4 내지 7의 사이클로알킬그룹이 있다.
또한, 2,4-디옥소티아졸리딘이 메틸렌그룹에 의하여 벤즈옥사졸환에 결합되는 본 발명의 벤즈옥사졸 유도체 (I) (즉, 그룹가 메틸렌그룹인 화합물)는 비대칭탄소원자로 인하여 2개의 광학활성 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 2,4-디옥소티아졸리딘이 -CH=의 그룹에 의하여 벤즈옥사졸환에 결합되는 본 발명의 벤즈옥사졸유도제(Ⅰ) (즉, 그룹가 -CH=인 화합물)은 2개의 기하학적 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그 범위내에 이들 광학적 또는 기하학적 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화합물(Ⅰ)는
(1) 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 이옥소티아졸리딘 화합물 또는 이의 염과 축합반응시키거나,
(2) 일반식(Ⅳ)의 아미드 또는 이의 염을 탈수반응시키거나,
(3) 일반식(Ⅴ)의 아조메틴화합물 또는 이의 염을 탈수소화반응시킴을 특징으로 하여, 제조할 수 있다.
상기식에서 R1은 하이드록시그룹, 저급 알콕시그룹 또는 반응성잔기이고, Y는 산소원자 또는 아미노그룹이며, R 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)중에서, 일반식(Ⅰ-b)의 올레핀성 화합물은 또한 일반식(Ⅳ)의 알데히드 화합물 또는 이의 염을 2,4-디옥소티아졸리딘 또는 이의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 아미노화합물 또는 이의 염을 가수분해시키거나 일반식 (Ⅰ-b)의 화합물 또는 이의 염을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
Y가 산소원자인 출발화합물(Ⅱ), 및 출발화합물(Ⅲ) 내지 (V) 및 (Ⅶ), 화합물(I-b) 및 2,4-디옥소티아졸리딘은 필요한 경우 무기산염 (예 : 염산염), 알카리금속염 및 알카리토금속염의 형태로 상기 반응에서 사용할 수 있다. Y가 이미노그릅인 출발화합물(Ⅱ), 및 출발화합물(Ⅵ)는 필요한 경우 상기의 반응에서 무기산(예 : 염산)과의 염의 형태로 사용할 수 있다.
그룹 Y가 산소원자일 경우, 출발화합물(Ⅱ) 또는 이의 염과 디옥소티아졸리딘화합물(Ⅲ) 또는 이의 염과의 축합반응은 축합제의 존재 또는 부재하에서 수행할 수 있다. 반응성잔기 (R')의 바람직한 예로는 염소 또는 브롬원자와 같은 할로겐원자가 있다. 트리메틸실릴폴리포스페이트, 에틸폴리포스페이트 등은 축합제로서 사용하는 것이 바람직하다. 필요한 경우, 반응은 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 수행할 수 있다 또한, 그룹 Y가 아미노그룹일 경우, 출발화합물(Ⅱ) 또는 이의 염과 화합물(Ⅲ)과의 축합반응은 용매중에서 수행할 수 있다. 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에탄올 또는 메탄올은 용매로서 적절하다. 이들 반응중 어느 하나의 반응은 40 내지 260℃에서 수행할 수 있다.
아미드(Ⅳ) 또는 이의 염은 탈수제 또는 산의 존재 또는 부재하에서 탈수반응시킬 수 있다. 전술한 바와 같은 불활성용매중에서 반응시키는 것이 바람직하지만, 반응을 탈수제 또는 산의 부재하에 수행하는 경우에는 용매를 사용하는 것이 반드시 필요한 것은 아니다. 탈수제 및 산의 바람직한 예에는 포스포릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 트리메틸실릴 폴리포스페이트, 에틸폴리포스패이트, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 50 내지 250℃에서 반응을 수행시키는 것이 바람직하다.
아조메틴화합물(V) 또는 이의 염의 탈수소화반응은 탈수소화제의 존재하에서 수행시킬 수 있다. 이러한 탈수소화제의 예로는 테트라 아세트산납, 과산화니켈 등이 있다. 반응은 0 내지 100℃에서 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 물, 에틸아세테이트, 아세트산, 피리딘 및 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다.
알데히드화합물(Ⅵ) 또는 이의 염과 2,4-디옥소티아졸리딘 또는 이의 염과의 반응은 염기의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 피레리딘. 피리딘, 트리(저급알킬)아민, 수소화나트륨, 나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트, 리튬디이소프로필아미드 등은 염기로서 사용할 수 있다. Y가 이미노그룹인 화합물(Ⅱ)의 축합반응에서 사용할 수 있는 용매는 이 반응에서 사용할 수 있다. 반응은 0 내지 150℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
이미노화합물(Ⅶ) 또는 이의 염의 가수분해는 불활성용매중에서 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 가수분해는 화합물(Ⅶ)을 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄선폰산 등과 같은 산으로 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 50 내지 150℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 올레핀 화합물(I-b) 또는 이의 면의 환원반응은 수소대기중에서 촉매의 존재하에 수행할 수 있다. 팔라듐탄소. 팔라듐, 산화백금 또는 레이니 니켈(Raney nikel)은 촉매로서 사용할 수 있다. 반응은 10 내지 80℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 이들 가수분해 및 환원반응에서 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에탄올, 메탄올, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 아세트산 및 이들의 혼합물은 용매로서 적절하다.
동시에, Alk가 옥소그룹으로 치환된 저급 알킬렌그룹인 본 발명의 벤즈옥사졸유도체(Ⅰ)는 Alk가 하이드록시-저급 알킬렌그룹인 상응하는 벤즈옥사졸유도체로 전환시킬 수 있다. 이 전환반응은 0 내지 100℃에서 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 불활성용매중에서 상기 벤즈옥사졸유도체를 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 환원시킴으로서 수행한다. 또한, R이 저급 알킬설피닐-또는 저급 알킬설포닐페닐그룹인 벤즈옥사졸유도체 (Ⅰ)는 R이 저급 알킬티오페닐그룹인 벤즈옥사졸유도체를 산화시킴으로서 수득할 수 있다. 상기 산화반응은 -70 내지 100℃에서 저급 알칸올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란. 디옥산, 물 및 이들의 혼합물과 같은 불활성용매중에서 m-클로로과벤조산, 과벤조산 또는 괴아세트산과 같은 산화제로 처리하여 수행하는 것이 바람직하다. 또한, R이 하이드록시페닐그룹인 벤즈옥사졸유도체(Ⅰ)는 R이 벤질옥시페닐그룹인 벤즈옥사졸유도체(I)을 탈벤질화시켜 수득할 수 있다. 상기 탈벤질화반응은 0 내지 100℃에서 아세트산과 같은 불활성용매중에서 염산 또는 브롬화수소산과 같은 산으로 처리하여 수행시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 벤즈옥사졸유도체 (I) 및 이의 염은 현저한 저혈당증 활성을 나타내며 당뇨병의 치료 및/또는 예방용으로, 특히 비-인슐린성 당뇨병 환자의 치료용으로 유용하다. 화합물(Ⅰ)의 이러한 치료적 효과는 세포내의 인슐린 감응성의 증가에 근거하여 공지된 당뇨병 치료제와 달리 이 화합물(I)은 정상적 혈당농도의 환자에게 영향을 미치지 않으면서 당뇨병치로제로서 사용될 수 있다는 점에서 유리하다. 또한, 본 발명의 벤즈옥사졸유도체(I)의 독성은 낮다. 예를들면. 100mg/kg(CMC 현탁제) 용량의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)-메틸]-2-[(2-페닐티아졸-4-일)메틸]벤즈옥사졸을 마우스에 경구투여할 경우 72시간의 관찰기간중에 마우스가 한마리도 사망치 않았다.
벤즈옥사졸유도체(I)은 유리된 형태 또는 염의 형태로 약제용으로 사용할 수 있다. 약제용으로 적절한 일반식(I)의 염으로는 예를들면 알칼리금속염 (예 : 나트륨염, 칼륨염), 알카리토금속염(예 : 칼슘염, 마그네슘염) 및 산부가염 (예 : 염산염 또는 황산염)과 같은 약제학적으로 허용되는 염이 있다. 이러한 염은 화합물(I)을 통상적인 방법에 따르는, 화학양론적 동몰량의 산 또는 염기로 처리하여 수득할 수 있다.
화합물(I) 및 이의 염은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 또한, 화할물(I)을 경구 또는 비경구 투여용으로 적절한 약제학적 부형제와 함께 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는 정제, 캅셀제 또는 좌제와 같은 고체 형태, 또는 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 액제 형태일 수 있다. 또한, 약제학적 제제는 비경구투여할 경우 주사약의 형태로 사용할 수 있다.
일반식 (I) 또는 이의 염의 용량은 환자의 나이, 상태 및 체중, 치료할 질병의 종류 및 경중 및 투여방법 등에 따라 변동시킬 수 있지만, 통상적으로는 일일 약 0.005 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/kg일 수 있다.
본 발명의 모든 출발화합물(Ⅲ) 내지 (Ⅶ)은 신규한 화합물이다. 이들중,이 메틸렌 그룹인 디옥소티아졸리딘화합물(Ⅲ)은 구조식(IX)의 화합물을 가수분해시킨후, 그 생성물은 진한 질산으로 질산화시키고, 이어서 0 내지 100℃에서 팔라듐-탄소와 같은 촉매의 존재하에 차아인산나트륨과 같은 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
또한, 그룹이 그룹 -CH=인 디옥소티아졸리닌 화합물(Ⅲ)은 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드 또는 3-하이드록시-4-니트로벤즈알데히드를 염기 (예 : 피레리딘)의 존재하에서 2, 4-디옥소티아졸리딘으로 축합반응시킨후, 그 생성물을 촉매 (예 : 팔라듐탄소,)의 존재하에서 환원제(예 :차아인산나트륨)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 아미드(Ⅳ)는 디옥소티아졸리딘화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅱ)를 온화한 조건하에서, 예를들면 디사이클로헥실카보이미드와 같은 축합제의 존재하에서 축합반응시켜 제조할 수 있다. 아조메틴화합물(Ⅴ)은 일반식 (X)의 화합물 또는 이의 염을 촉매(예 : 염산)의 존재 또는 부재하에 디옥소티아졸리딘화합물(Ⅲ)과 축합반응시켜 제조할 수 있다. 알데히드 화합물(Ⅵ)은 일반식(XI)의 화합물 또는 이의 염을 화합물 또는 이의 탈수반응조건과 동일한 조건에 따라서 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서 R 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
또한, 이미노화합물(Ⅵ), 또는 이의 염은 일반식 (Ⅷ)의 아닐린화합물 또는 이의 염을 할로겐화수소의 존재하에서 디아조화시키고, 그 생성물을 구리측매 (예 : 산화제1 구리)의 존재하에서 메틸 아크릴레이트와 반응시킨후, 그 생성물을 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 티오우레아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서 R 및 Alk는 상기 정의한 바와 같다.
[실험]
유전학적으로 살찌고 당뇨병이 걸린 마우스, KK∼Ay(Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokyo. Japan, 나이 :1.5 내지 11개월)을 사용한다. 마우스들은 가루음식물(CE-2, Clea Japan Inc., Tokyo Japan 제품)을 미리 먹인 후 혈당농도 및 체중에 있어서 대강 같은 방법에 의해 4그룹의 마우스로 나눈다. 마우스에게 5일 동안 0.5mg%의 실험화합물을 함유하는 가루음식물을 임의량 공급한다. 5일후 꼬리끝으로부터 채혈한다. 혈당량을 효소적으로 측정한다. 시험화합물의 저혈당증 활성은 다음식과 같이 계산한다.
결과는 표 1에 표시한다.
[표 1]
[실시예 1]
(1) 5ml의 물중에 1.76g의 아질산나트륨을 혼합시킨 혼합물을 4.87g의 5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸, 6ml의 진한 염산 및 50ml의 아세톤의 혼합물에 빙냉하에서 적가한다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분동안 교반시킨후. 여기에 12.1g의 메틸아크릴레이트를 가한다. 이 혼합물에 150mg의 산화제 1구리를 40℃에서 점차적으로 가한다. 질소기체의 방출이 중단된 후, 이 혼합물을 35℃에서 20분 동안 유지시킨다. 여기에 물을 가하고 수성혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(용매 : 클로로포름)에 의해 정제시키면, 5.13g의 메틸3- (2-페닐벤즈옥사졸-5-일)-2-클로로프로피오네이트가 연갈색오일로 수득된다.
(2) 상기 수득된 5.13g의 생성물, 2.30g의 티오우레아, 1.50g의 아세트산 나트륨 및 35ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르의 혼합물을 100℃에서 8시간동안 가열한다. 용매를 증류시켜 제거하고 물 및 n-헥산을 잔사에 가한다. 침전된 결정을 여과시켜 회수하고 세척한 후 건조시키면 4.35g의 5-[(2-아미노-4-옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-페닐벤즈옥사졸이 무색 분말로서 수득된다.
융점 : 281 내지 283℃(분해)
(3) 상기 수득된 3.18g의 생성물을 50ml의 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르중에 용해시키고, 여기에 2.05g의 톨루엔 설폰산 1수화물 또는 6ml의 물을 가한다. 혼합물을 1시간 45분동안 환류시킨후 용매를 증류제거한다. 잔사에 물을 가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하면, 1.83g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-페닐벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 192 내지 194℃
Mass(m/e) : 324 (M+)
[실시예 2 내지 4]
상응하는 출발화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같은 방법으로 처리하면 표 2에 표시된 화합물이 수득된다.
[표 2]
[실시예 5]
(1) 10ml의 테트라하이드로푸란중에 2.38g의 2-페닐-4-티아졸아세틸클로라이드를 함유하는 용액을 0℃에서 3.10g의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘, 3.63g의 N, N-디메틸아닐린, 25ml의 테트라하이드로푸란 및 5ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 적가하고. 혼합물을 20분동안 실온에서 교반시킨다. 반응후, 이 혼합물을 물중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화시키면, 3.35g의 N-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-하이드록시페닐]-2-페닐티아졸-4-아세트아미드가 수득된다.
수율 : 76%
융점 : 227 내지 229℃ (분해)
Mass(m/e) : 439(M+), 202
(2) 상기 수득한, 1.5g의 생성물을 3.2g의 오산화인, 6.6ml의 헥사메틸디실옥산 및 12.5ml의 1,2-디클로로에탄으로부터 제조된 트리메틸실릴 폴리포스페이트용액에 가한다. 혼합물을 30분동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 빙수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올로 재결정화시키면, 880mg의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]-2-[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]벤즈옥사졸이 수득된다.
수율 : 61%
융점 : 86 내지 89℃
Mass(m/e) : 421 (M+), 305
[실시예 8]
(1) 2.03g의 2-페닐-4-옥사졸아세트산, 2.38g의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘, 2.06g의 디사이클로헥실카보디이미드, 2ml의 디메틸포름아미드 및 20ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시킨다. 반응후, 불용성 물질을 여과제거한다. 여액을 빙수중에 붓고. 용액을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=10:1)시켜 정제하면, 2.83g의 N-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일) 메틸-2-하이드록시페닐]-2-페닐옥사졸-4-아세트아미드가 수득된다.
수율 : 67%
융점 : 197.5 내지 199.5℃
Mass(m/e) : 423 (M+), 186
(2) 상기 수득된 635mg의 생성물을 230℃에서 40분동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응생성물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=10:1)에 의해 정제시키고 아세토니트릴로부터 재결정화시키면, 383mg의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[(2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메틸]벤즈옥사졸이 수득된다.
수율 : 63%
융점 : 174 내지 177.5℃
Mass(m/e) : 405 (M+), 289
[실시예 7 내지 30]
상용하는 출발화합물을 실시예 5-(1) 및 (2) 또는 6-(1) 및 (2)에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하면 표 3에 표시된 화합물이 수득된다.
[표 3]
[실시예 31]
4.0g의 5산화인, 10ml의 헥사메틸디실옥산 및 20ml의 1,2-디클로로벤젠의 혼합물을 5분동안 환류시키면 트리메틸실릴 폴리포스페이트용액이 수득된다. 그후, 여기에 1.52g의 2-페닐-5-메틸-4-옥사졸아세트산 및 2.17g의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘을 가하고, 이 혼합물을 150℃에서 2시간동안 가열한다. 반응혼합물을 빙수중에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시킨후 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=100 :1)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 1.99g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[(2-페닐-5-메틸 -1,3-옥사졸-4-일)메틸]벤즈옥사졸이 수득된다.
수율 : 68%
융점 : 175 내지 178℃
Mass(m/e) : 419 (M+), 348,303
[실시예 32 내지 72]
상응하는 출발화합물을 실시예 31에 기술된 바와같은 방법으로 처리하면 표 4의 화합물이 수득된다.
[표 4]
주) : *) : 나트륨염
[실시예 73]
500mg의 5-(3 아미노-4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘, 405mg의 2-페닐-4-포르밀티아졸 및 30ml의 에탄올의 혼합물을 20분동안 환류시키고 용매를 증발제거한다. 조생성물로서 수득된, 840mg의 4-(2,4-디 옥소티아졸리딘-5-일) 메틸-2-[(페닐티아졸-4-일)메틸리덴]아미노페놀을 40ml의 벤젠중에 용해시키고, 여기에 1.26g의 테트라아세트산 납을 가한다.이 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시킨 후 용매를 증류제거한다. 잔사에 에틸아세테이트 및 물을 가하고 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=100:1)에 의해 정제시키면, 400mg의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(3-페닐-1,3-티아졸-4-일)벤즈옥사졸이 수득된다. 이 생성물의 Mass 및 IR 데이타는 실시예 8에서 수득된 생성물과 동일하다.
[실시예 74]
(1) 9.47g의 N-(5-아미노-2-하이드록시페닐)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드를 실시예 1-(1) 내지 (3)에 기술된 방법과 같은 방법으로 처리하면 5 64g의 N-[5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-하이드록시페닐]-2-(4-클로로페닐)아세트아미드가 연황색 분말로서 수득된다.
융점 : 207 내지 209℃
Mass(m/e) : 392,390(M+)
(2) 상기 수득된 5.64g의 생성물을 220℃에서 50분 동안 가열한다. 냉각시킨후, 이 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=50:1)에 의해 정제시키고, 에테르로 재결정화시키면, 4.0g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-클로로벤질)벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 169.5 내지 170.5℃
Mass(m/e) : 374,372 (M+)
[실시예 75]
N-(5-아미노-2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-3,5-디(3급-부틸)벤즈아미드를 실시예 74에 기술된 방법과 같은 방법으로 처리하면 5-[(2, 4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[4-하이드록시-3,5-디(3급-부틸)페닐]벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 213 내지 216℃
Mass(m/e) : 452(M+)
[실시예 76]
N-(4-아미노-2-하이드록시페닐)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드를 실시예 74에 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하면 6-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[4-클로로벤질]벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 219.5 내지 220.5℃
Mass(m/e) : 374,372(M+)
[실시예 77]
3.48g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-니트로벤질)벤즈옥사졸을 70ml의 테트라하이드로 푸란 및 70ml의 메탄올의 혼합물중에 용해시키고, 여기에 2.5g의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 이 혼합물을 대기압하에 수소기체대기중에서 촉매적 수소화반응시킨다. 불용성 물질을 여과제거하고 여액을 응축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용매 : 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제하고 에틸아세테이트로부터 재결정화시키면, 1.86g의 5-[(2,4- 디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-아미노벤질) 벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 180 내지 183℃
Mass(m/e) : 353(M+)
[실시예 78]
0.99g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-아미노벤질)벤즈옥사졸, 2ml의 아세트산 무수물 및 10ml의 피리딘의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 여기에 10%의 염산을 가하고, 이 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트로 재결정화시키면, 0 56g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-아세트아미도벤질) 벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 233 내지 236℃
Mass(m/e) : 395(M+)
[실시예 79]
1.0g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-메틸티오벤질)벤즈옥사졸, 0.58g의 80% m-클로로과벤조산 및 25ml의 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 10분동안 교반시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가한다. 에틸아세테이트용액을 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매 : 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)에 의해 정제시키면, 0.67g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-메틸설포닐벤질)벤즈옥사졸이 무색 거품으로 수득된다.
수율 : 64%
Mass(m/e) : 400(M+)
[실시예 80]
1.2g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-메틸티오벤질)벤즈옥사졸, 2.1g의 80% m-클로로과벤조산 및 30ml의 메틸렌클로라이드의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반시킨다. 반응혼합물을 실시예 79에 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하고 테트라하이드로 푸란 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 1.2g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-메틸설포닐벤질) 벤즈옥사졸이 무색분말로서 수득된다.
수율 : 69%
융점 : 168 내지 169℃
[실시예 81]
1.3g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(벤조일)벤즈옥사졸을 37ml의 메탄올 및 6ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 용해시키고, 여기에 0.14g의 수소화붕소나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 5분동안 교반시킨후 여기에 물을 가한다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에테르로 결정화시키면 0.64g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(α-하이드록시벤질)벤즈옥사졸이 무색 결정으로 수득된다.
용점 : 210 내지 212℃ (분해)
[실시예 82]
0.95g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-벤질옥시벤질)벤즈옥사졸, 아세트산중 10ml의 25% 브롬화수소용액 및 10ml의 아세트산의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 에틸아세테이트 및 물을 반응혼합물에 가한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 n-헥산으로 결정화시키고 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 0.42g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-하이드록시벤질)벤즈옥사졸이 무색 침상결정으로 수득된다.
수율 : 55%
융점 : 201 내지 204℃
Mass (m/e) : 354 (M+)
[실시예 83]
(1) 4-(N, N-디메틸아미노)페닐아세트산 및 옥살릴클로라이드로부터 제조된 4-(N,N-디메틸아미노)페닐 아세틸 클로라이드 및 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2, 4-디옥소티아졸리딘을 실시예 5-(1)에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하면 N-[5-(2, 4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-하이드록시페닐]-2-(4-디메틸아미노페닐) 아세트아미드가 수득된다.
융점 : 215.5 내지 217.5℃
(2) 상기 수득된 6.0g의 생성물, 0.3g의 P-톨루엔 설폰산 1수화물 및 35ml의 디에틸아닐린의 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과시켜 회수한다. 결정을 세척하고 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물로 재결정화시키면, 4.9g의 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-디메틸아미노벤질)벤즈옥사졸이 수득된다.
수율 : 78%
융점 : 217 내지 218℃
[출발화합물의 제조]
[제조실시예 1]
(1) 6.16g의 2-아미노-4-니트로페놀 및 4.77g의 벤즈알데히드를 에탄올에 용해시킨 용액을 환류시킨다. 반응용액을 웅축시키고 냉각시킨다. 결정성 침전을 여과시켜 회수하면 2-벤질리덴아미노-4-니트로페놀이 수득된다. 상기 수득된 생성물의 벤젠 현탁액에 15.5g의 테트라아세트산 납을 가하고 혼합물을 교반시킨다. 반응후, 불용성물질을 여과제거한다. 여액을 세척하고 응축시킨다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하고 에탄올로부터 재결정화시키면, 5.08g의 5-니트로-2-페닐벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 169 내지 171.5℃
(2) 3g의 10% 팔라듐-탄소를 상기 수득된 8.85g의 생성물의 아세트산 용액에 가하고 혼합물을 수소기체대기중에서 촉매적 수소화반응시킨다. 불용성물질을 여과제거하고 여액을 응축시킨다. 잔사를 클로로포름 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 7.02g의 5-아미노-2-페닐벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 150.5 내지 153℃
[제조실시예 2]
(1) 16.0g의 (1-메틸사이클로헥실)카보닐클로라이드를 빙냉하에 14.7g의 2-아미노-4-니트로페놀 및 12.1g의 N, N-디메틸아닐린의 테트라하이드로푸란 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 10%염산을 반응혼합물에 가하고 결정을 여과시켜 회수한다. 결정을 260ml 티오닐 클로라이드에 가한후, 혼합물을 환류시킨다. 반응하지않고 남은 티오닐클로라이드를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하면, 21.7g의 2- (1-메틸사이클로헥실)-5-니트로벤즈옥사졸이 수득된다.
융점 : 57 내지 59℃
(2) 상기 수득된 생성물을 제조실시예 1-(2)에 기술된 바와 같은 방법으로 처리하면, 5-아미노-2-(1-메틸사이클로헥실)벤즈옥사졸이 무색 오일로서 수득된다.
Mass(m/e) : 230(M+)
[제조실시예 3 및 4]
상응하는 출발화합물을 제조실시예 1 또는 2에 기술된 바와같은 방법으로 처리하면, 표5에 표시된 화합물 (Ⅷ)가 수득된다.
[표 5]
[제조실시예 5]
(1) 8.55g의 4-클로로페닐아세트산 및 35ml의 티오닐클로라이드의 혼합물을 가열한다. 반응후, 티오닐클로라이드를 증류제거한다. 잔사를 7.70g의 2-아미노-4-니트로페놀 및 6.65g의 N, N-디메틸아닐린의 테트라 하이드로푸란 용액에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 용매를 증류제거하고, 묽은 염산을 잔사에 가한다. 그후, 결정을 여과시켜 회수하면 14.2g의 N- (5-니트로-2-하이드록시페닐)-2-(4-클로로페닐)아세트 아미드가 수득된다.
융점 : 250 내지 252℃(분해)
(2) 상기 수득된 13.93g의 생성물을 염화제 1주석의 에탄올-에틸아세테이트 현탁액에 가하고 혼합물을 가열한다. 반응후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 수산화나트륨으로 중화시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화시키면, 9.86g의 N-(5-아미노-2-하이드록시페놀)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드가 수득된다.
융점 : 164 내지 167℃
[제조실시예 6]
4-하이드록시-3,5-디(3급-부틸)벤조산 및 2-아미노-4-니트로페놀을 제조실시예 5-(1) 및 제조실시예 1-(2)에 기술된 바와같은 방법으로 처리하면, N-(5-아미노-2-하이드록시페닐)-4-하이드록시-3,5-디(3급-부틸)벤즈아미드가 수득된다.
융점 : 222 내지 225℃ (분해)
[제조실시예 7]
(1) 4-아미노페놀을 실시예 1-(1) 내지 (3)에 기술된 바와같은 방법으로 처리하면, 5-(4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘이 수득된다.
융점 : 157 내지 158.5℃
(2) 상기 수득된 5.19g의 생성물을 50ml의 70%질산에 빙냉하에 가하고, 혼합물을 5분동안 교반시킨다.
반응혼합물을 빙수중에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면. 4.85g의 5-(4-하이드록시-3-니트로벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘이 수득된다.
수율 : 78%
융점 : 141 내지 143.5℃
(3) 10% 팔라듐-탄소, 4M 하이포아인산나트륨수용액 및 물을 상기 수득된 1.0g의 생성물의 디메틸포름아미드용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 반응후 불용성 물질을 여과제거한다. 물을 여액에 가하고 용액을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로필 알코올로 재결정화시키면, 755mg의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2, 4-디옥소티아졸리딘이 수득된다.
융점 : 215 내지 217.5℃ (분해)
[제조실시예 8]
(1) 18.0g의 4-하이드록시-3-디트로벤즈알데히드, 12.74g의 2,4-디옥소티아졸리딘, 2.2ml의 피페리딘 및 180ml의 디옥산의 혼합물을 13시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후. 여기에 100ml의 물 및 10ml의 10% 염산을 가한다. 결정성 침전을 여과시켜 회수하고 건조시키고, 테트라하이드로푸란 및 n-헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 14.8g의 5-(4-하이드록시-3-니트로벤질덴)-2,4-디옥소티아졸리딘이 수득된다.
수율 : 52%
융점 : 256.5 내지 258℃
(2) 12.85g의 상기 수득된 생성물을 제조실시예 7-(3)에 기술된 바와같은 방법으로 처리하고 여액을 물중에 붓는다. 결정성 침전을 여과시켜 회수하면, 10.86g의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질리덴)-2,4-디옥소티아졸리딘이 수득된다.
수율 : 95%
융점 : 260.5 내지 261.5℃
[제조실시예 9]
(1) 13.3g의 L-4-하이드록시-3-니트로-페닐알라닌 및 35g의 브롬화칼륨을 170ml의 수성 3N 황산중에 용해시킨 용액을 빙욕으로 냉각시킨다. 다음에, 이 혼합물에 4.95g의 아질산나트륨을 10ml의 물중에 용해시킨 용액을 30분동안 적가한다. 동일한 온도에서 10분동안 반응시킨 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거하면, 15.2g의 2-브로모-3-(4-하이드록시-3-니트로페닐)프로피온산이 갈색 고체로서 수득된다.
(2) 15.1g의 상기 수득된 생성물, 6.14g의 티오우레아, 5.51g의 아세트산 나트륨 및 150ml의 에탄올의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔사에 물을 가한다. 침전을 여과시켜 회수하고 세척하고, 건조시키면, 12.2g의 5-(4-하이드록시-3-니트로벤질)-2-아미노-4-옥소티아졸리딘이 황색분말로서 수득된다.
융점 : 221 내지 223℃(분해)
(3) 12.1g의 상기 수득된 생성물, 15.6ml의 진한 염산, 125ml의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르 및 12.5ml의 물의 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 응축시키고 잔사를 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔사를 에틸아세테이트 및 n- 헥산의 혼합물로부터 재결정화시키면, 10.4g의 5-(4-하이드록시-3-니트로벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘이 황색분말로서 수득된다.
융점 : 141 내지 143.5℃
(4) 10.3g의 상기 수득된 생성물을 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물 170ml중에 용해시키고, 여기에 2.5g의 10% 팔라듐-탄소를 가한다. 이 혼합물을 대기압하에서 촉매적 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과제거하고 여액을 응축시킨다. 잔사에 이소프로필 알코올을 가하면, 8.77g의 5-(3-아미노-4-하이드록시벤질)-2,4-디옥소티아졸리딘이 연황색분말로서 수득된다.
융점 : 215 내지 217.5℃
Claims (20)
- 제 1 항에 있어서, R이 페닐그룹, 나프틸그룹, 사이클로헥실그룹, 1,3-티아졸-4-일그룹, 1,3-옥사졸-4-일그룹, 피리딜그룹, 벤즈옥사졸릴그룹. 티에닐그룹, 퀴놀릴그룹 또는 벤조푸라닐그룹이며, 이들 그룹은 (저급 알콕시)카보닐그룹, 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 트리할로게노-저급 알킬그룹, 저급 알킬티오그룹, 저급 알킬설피닐그룹, 저급 알킬설포닐그룹, 페닐그룹, 페녹시그룹, 페닐-저급 알콕시그룹, 하이드록시그룹, 할로겐원자, 니트로그룹, 아미노그룹, 저급 알카노일아미노그룹, 디(저급 알킬)아미노그룹, 사이클로 알킬그룹. 피롤리디노그룹, 피페리디노그룹, 모르포리노그룹 및 피롤릴그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환제를 임의로 함유할 수 있고, Alk가 단일결합, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬렌그룹(여기에서 저급 알킬렌그룹은 하이드록시그룹, 산소원자, 페닐그룹 또는 사이클로알킬그룹으로 임의 치환될 수 있다.), 저급 알케닐렌그룹 또는 저급 알키닐렌그룹인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항에 있어서, R이 저급 알콕시그룹, 저급 알킬그룹, 트리할로게노 저급 알킬그룹, 저급 알킬티오그룹, 저급 알킬설피닐그룹, 저급 알킬설포닐그룹, 페닐그룹, 할로겐원자, 니트로그룹, 피롤리디노그룹, 피페리디노그룹, 모르포리노그룹, 피롤릴그룹 및 디(저급 알킬)아미노그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐그룹 ; 저급 알콕시그룹 저급 알킬그룹, 할로겐원자 또는 니트로그룹으로 임의 치환될 수 있는 니프틸그룹 ; 저급 알킬그룹으로 임의 치환될 수 있는 피리딜그룹 ; 또는 저급 알킬그룹, 저급 알킬티오그룹, 사이클로알킬그룹 및 페닐그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 1,3-티아졸-4-일 또는 1, 3-옥사졸-4-일그룹인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 3 항에 있어서, R이 C1-4알콕시그룹, C1-4트리할로게노 알킬그룹, 할로겐원자, 니트로그룹 및 디(C1-4알킬)아미노그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 페닐그룹 ; 나프틸그룹 ; 또는 C1-4알킬그룹 및 페닐그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유할 수 있는 1,3-티아졸-4-일 또는 1,3-옥사졸-4-일그룹인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, Alk가 직쇄 또는 측쇄의 C1-4알킬렌그룹인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 5 항에 있어서, 2,4-디옥소티아졸리딘-5-일(또는 일리덴)-메틸그룹이 벤즈옥사졸환의 5-또는 6-위치에 결합되어 있는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 5 항에 있어서, 2-4-디옥소티아졸리딘-5-일 (또는 일리덴)-메틸그룹이 벤즈옥사졸환의 5-위치에 결합되어 있는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제 8 항에 있어서, R이 메톡시페닐그룹, 디메틸아미노페닐그룹 또는 나프틸그룹이고, Alk가 메틸렌그룹인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-메톡시벤질)벤즈옥사졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-(4-디메틸아미노벤질)벤즈옥사졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 5-[(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸]-2-[(2-나프틸)메틸]벤즈옥사졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식 (Ⅲ)의 디옥소티아졸리딘 화합물 또는 이의 염과 축합반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 벤즈옥사졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
- 약제학적으로 유효한 양의 제 1 항에서 청구된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 당뇨병 치료에 유용한 약제학적 조성물.
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