KR850000384B1

KR850000384B1 - 5-치환된 옥사졸리딘-2, 4-디온의 제조방법

Info

Publication number: KR850000384B1
Application number: KR1019840006720A
Authority: KR
Inventors: 코흐렌 슈너 로드니
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 폴에스. 밀러
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1984-10-29
Publication date: 1985-03-23
Also published as: KR850003308A; KR850000389B1; KR850003309A; KR850000390B1; PH19469A; KR850000319B1; KR850003307A; NL8103538A; KR830006284A

Abstract

내용 없음.

Description

5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온의 제조방법

본 발명은 혈당저하제로 유용한 신규의 다음 일반식 (I)의 라세미 또는 광학적으로 활성인 5- 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R은 수소, (C₁내지 C₄)-알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 이소부티릴), 벤조일, (C₂내지 C₄)-카브알콕시(예, 카보메톡시, 카브에톡시, 카보이소프로폭시), (C₁내지 C₃)-알킬카바모일 (예, N-메틸카바모일, N-프로필카바모일), (C₅내지 C₇)-사이클로알킬카바모일(예, N-사이클로헥실카바모일) 또는 디-(C₁내지 C₃)-디알킬카바모일(예, N,N-디메틸카바모일)이고 ; R¹은 다음 일반식(i) 내지 (ⅶ)의 그룹을 나타낸다 :

또는 의 2-또는 3-피롤릴 및 인돌릴 유도체,

의 6-또는 7-할로-8-크로 마닐 또는 5-또는 6-할로-7-벤조푸라닐 유도체,

의 3-,4- 및 5-이소티아졸릴 및 이속사졸릴 유도체, 또는

[여기에서

R'는(C₁내지 C₄)알킬 또는 페닐이고, R"는 수소, (C₁내지 C₄)알킬 또는 페닐이며, X는 할로(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)이고, Y는 수소 또는(C₁내지 C₃) 알콕시이며, Y'는 수소 또는(C₁내지 C₃) 알킬이고, Y''는 수소 또는 할로이며, Z'는 수소, 할로 또는(C₁내지 C₃) 알콕시이고, Z"는 수소 또는 할로이며, W는 수소 또는 할로이고, n은 1 또는 2이며, Q는 황 또는 산소이고, V는 수소 또는 (C₁내지 C₃) 알킬이며, X¹은 수소 또는 메틸이고, X²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이며, X⁰는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 페닐, 벤조일 또는 (C₁내지 C₃) 알콕시이고, 단, X¹이 수소이면 그룹(ⅶ)의 (a)에서 치환기 X⁰는 푸란/티오펜환의 빈 탄소 위치 중 어느곳에나 부착 될 수 있고, 이에 따라 일반식(I)화합물에는 옥사졸리딘-2,4-디온의 5-(2-푸릴)-. 5-(3-푸릴)-, 5-(2-티에닐)- 및 5-(3-티에닐)-유도체 전부, 즉

이 포함되고, 여기에서 X⁰및 Q는 상기 정의한 의미와 같으며, O_x는 5-위치에 부착된 옥사졸리딘-2,4-디온 환을 의미하고, X⁰및 X¹이 둘다 수소가 아니면, 제2치환기는 상기 6개의 유도체중 어느 하나에서의 빈 위치에 존재할 수 있으며, 그룹(ⅶ)의 (b)에서는 다음과 같이 벤조[b] 푸란/벤조 [b]티오펜환시스템의 2-, 3-또는 7-위치에 옥사졸리딘이 치환될 수 있다.

본 발명은 혈당저하제로서 유용한 옥사졸리딘-2,4-디온의 5-푸릴, 5-티에닐, 5-크로마닐, 2,3-디하이드로벤조 [b] 푸라닐, 5-피리딜, 5-퀴놀릴, 5-피롤릴, 5-인돌릴, 5-티아졸릴, 5-옥사졸릴, 5-이소티아졸릴 및 5-이속사졸릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

초기에는 인슐린을 발견하여 당뇨병 치료에 광범위하게 사용하였고, 그 후 경구용 혈당저하제로서 설포닐우레아(예, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨아자미드) 및 비구아니드(예, 펜포르민)를 개발하여 사용하였으나 당뇨병 치료는 아직 만족스럽지 못한다. 시판용 합성 혈당저하제로는 효과가 없는 중증의 당뇨병 환자에게 인슐린을 사용할 경우, 하루 수회에 걸쳐 일반적으로 자가주사하여야 한다. 인슐린의 적절한 투여량을 결정하기 위해서는 뇨 또는 혈액중의 당을 자주 측정하는 것이 필요하다. 과량의 인슐린을 투여할 경우 저혈당 증이 유발되어 혈당의 비정상 상태 내지 혼수 또는 사망에까지 이르게 된다. 합성 혈당저하제가 인슐린에 비해 효과적이고 바람직한 이유는 투여자에게 더욱 편리하며 심한 혈당저하 반응을 일으키는 경향이 적기 때문이다. 그런데 임상적으로 이용되고 있는 혈당저하제는 불행하게도 다른 독성을 수반하므로 그의 사용이 제한되고 있다. 여하튼 환자 개개인에 따라 이들 혈당저하제중 어떤 것이 효과가 없는 경우에도 다른 약제는 약효를 발휘할 수가 있다. 따라서 독성이 작거나 다른 약제로는 무효한 경우에 약효를 발휘할 수 있는 혈당저하제가 끊임없이 요구되고 있다.

상기 언급한 혈당저하제 외에, 최근에 블랭크에 의해 이러한 형태의 작용을 갖는 여러 종류의 다른 화합물들이 보고된 바 있다[참조 : Blank, Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part Ⅱ, John Wiley and Sons, N. Y.(1979), pp.1057-1080].

옥사졸리딘-2,4-디온이 널리알려져 있는 화합물류이기는 하지만 [참조 : Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63-99(1958)]. 본 발명의 공정에 따라 제조되는 옥사졸리딘-2,4-디온은 신규 화합물이다. 이러한 화합물류중, 공지된 화합물 중에는 특정 β-락탐 항균제의 중간체로서 [참조 : Sheehan, 미합중국 특히 제 2,721,197호], 우울증 치료제로서 [참조 : Plotnikoff, 미합중국 특허 제3,699,299호], 진경제로서 [참조 : Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19(7), pp. 1783-1788(1972)] 다양하게 보고된 바 있는 5-페닐 옥사졸리딘-2,4-디온, 페닐환상에서 치환된 여러 5-페닐옥사졸리딘-2,4-디온, 예를들면 5-(4-메톡시페닐) 옥사졸리딘 -2,4-디온 [참조 : King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pp. 3077-3079(1961)]. 5-(4-클로로페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 [참조 : Najer et al., Bull. Soc. Chim. France, pp. 1226-1230 (1961)], 5-(4-메틸페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 [참조 : Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, pp.3491-3493(1939)], 및 5-(4-아미노페닐) 옥사졸리딘-2,4-디온(참조 : 독일연방공화국 특허 제108,026호) 및 5-(2-피릴)-옥사졸리딘-2,4-디온 [참조 : Ciamacian and Silber, Gazz. Chim. ital, 16, 357(1886) ; Ber. 19, 1708-1714(1886)]이 포함된다. 마지막에 언급된 화합물은 선행기술에서 그 용도가 알려져 있지는 않고, 단지 비교적 약한 혈당저하작용만을 나타낸다(참조 : 표 I).

옥사졸리딘-2,4-디온 및 치환된 옥사졸리딘-2,4-디온(구체적으로는 5-메틸 및 5,5-디메틸 유도체)은 저혈당성, 염기성 비구아니드와의 산부가염 형성에 적당한 산의 잔기로서 보고되어 있다 [참조 : Shapiro and Freedman, 미합중국 특허 제2,961,377호]. 본 발명자는 옥사졸리딘-2,4-디온 자체 또는 5,5-디메틸옥사졸리딘-2,4-디온 어느 것도 본 발명 화합물의 혈당저하작용을 갖고 있지 않다는 것을 입증하였다.

최근들어, 알도즈 환원효소 억제제로 알려져 있는 스피로-옥사졸리딘-2,4-디온 유도체 그룹이 당뇨병의 합병증을 치료하는데 유효함이 밝혀졌다 [참조 : Schnur, 미합중국 특허 제4,200,642호].

3-아릴옥사졸리딘-2,4-디온(여기에서 아릴그룹은 탄소원자 6내지 12개를 함유하며, 비치환되거나, 하나 이상의 할로겐원자, 메틸 또는 메톡시로 치환됨)을 합성하는 방법은 최근의 또 다른 미합중국 특허(Scholz, 미합중국 특허 제4,220,787호)의 주제이다. 이들 화합물의 용도에 대해서는 언급되어 있지 않다.

본 발명에는 또한 R이 수소인 일반식(I)화합물의 약학적으로 무독한 양이온성염 및 R¹에 염기성 질소작용기가 함유된 일반식(I)화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 포함된다.

이들 화합물 고유의 높은 작용성은 R이 수소인 화합물에 주로 존재하며 더욱이 R이 상술된 각종 카보닐 유도체중의 하나인 화합물은 소위 프로드럭(pro-drug)을 나타내는데 예를 들면 카보닐측쇄가 생리학적 조건하에 가수분해에 의해 제거되어 R의 수소인 활성화합물이 생성된다.

"약학적으로 무독한 양이온성 염"이란 알카리금속염(예, 나트륨 및 칼륨염), 알카리 토금속염(예, 칼슘및 마그네슘 염), 알루미늄 염, 암모늄 염과 같은 염 및 벤자틴(N,N'-디벤질 에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤에타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 프로카인 등과 같은 유기아민과의 염을 말한다.

"약학적으로 무독한 산부가염"으로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 니트레이트, 하이드로겐설페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메실레이트, 말리에이트, 석시네이트 등이 있다.

본 발명의 화합물은 임상 실험에서 인체를 포함하여 과혈당증 포유동물의 혈당량을 정상치로 저하시키는 혈당저하작용을 나타낸다. 이들 화합물은 특히 저혈당증을 초래하는 위험없이, 혈당치를 정상치로 강하시키는 잇점이 있다. 본 발명 화합물은 후술하는 바와 같이, 글루코즈 내성 시험을 사용하여 래트에서 혈당저하작용에 대해 시험하였다.

바람직한 화합물은 R이 수소인 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염이며, 이는 이들 화합물이 우수한 혈당저하작용을 갖기 때문이다. R이 수소인 일반식(I)화합물 중 탁월한 혈당저하작용을 갖는 이유로 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다 : 5-(1-메틸-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(1-에틸-2-피롤릴)옥시졸리딘-2,4-디온, 5-(1-페닐-2-피롤릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(5-클로로-2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(7-메톡시-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(6-클로로-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(6-플루오로-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(2-벤조티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(2-티아졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(6-클로로-8-크로마닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(6-플로오로-8-크로마닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(5-클로로-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-메틸-5-이속사졸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(4-브로모-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(4-에톡시-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(4-에톡시-2-메틸-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(4-메톡시 -2-메틸-3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-메틸-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-메톡시-2-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(3-브로모-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(5-클로로-2-푸릴) 옥사졸리딘-2,4-디온, 5-(7-벤조 [b] 티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온. 및 5-(5-클로로-7-벤조 [b] 푸라닐) 옥사졸리딘-2,4-디온, 본 발명의 화합물은 다음 반응도식(I)에 따라 제조된다.

하기반응도식에서

R¹은 상기에서 정의된 바와 같고, R²는 저급알킬 (예, 메틸 또는 에틸)이다.

반응도식 I

옥사졸리딘-2,4-디온 전구체

1급 또는 2급 아민 작용기가 없는 본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온에 적절한 전구체는 α-하이드록시아미드(Ⅱ)이다. 이 화합물은 탄산칼륨과 같은 염기성 촉매 존재하에서 알킬클로로포르메이트와 반응시키거나, 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 더 강한 염기성 촉매의 존재하에서 디알킬 카보네이트와 반응시킴으로써 목적하는 옥사졸리딘-2,4-디온(I-1)으로 전환된다. 알코올은 일반적으로 디알킬카보네이트 및 염기 둘다 1내지 3당량, 바람직하게는 각각 2내지 3당량을 사용한 후자의 반응에 있어서의 용매로서 적합하다. 최종 생성물에 일급 또는 2급 아민 작용기가 존재하기를 원하는 경우에 이들 작용기는 상술한 바와 같은, 적절한 전구체 그룹을 함유하는 옥사졸리딘-2,4-디온을 거쳐 도입시킨다.

필요한 α-하이드록시아미드는 시아노히드린(13)으로부터 또는 α-하이드록시산 또는 에스테르(6)로부터 편리하게 제조된다 :

시아노히드린(13)의 가수분해에 사용되는 편리한 조건은 시아노히드린을 포름산중에서 과량의 농염산으로 처리하는 것이다. 반응온도는 매질내에서의 각 아미드의 안정성에 따라 일반적으로 0내지 75℃의 온도범위가 만족스럽다. 필요에 따라 (Ⅱ)의 중간체 포르메이트 에스테르는 이러한 조건하에서 분리할 수 있다. 후술하는 바와 같이, TLC로 반응을 모니터하여 산으로 과도하게 가수분해되는 것을 피할 수 있다. 에스테르(6)의 가아미노분해에 사용하기 위한 편리한 조건은 에스테르를 뜨거운 농수산화 암모늄 중에서 간단히 가열하는 것이다.

α-하이드록시 에스테르(6) 그 자체는 또한 목적하는 옥사졸리딘-2,4-디온의 직접 전구체로서 사용될 수도 있다. 에스테르와 우레아(또는 특정 치환된 우레아의 1종, 예를 들면 폐닐우레아 또는 1-아세틸-3-메틸우레아)를 알코올중, 50 내지 110℃에서 나트륨에톡사이드와 같은 염기성 촉매의 존재(적절하게는 1당량)하에 반응시킨다. 이 목적에 사용할 에스테르는 단순히 저급알킬 에스테르로 제한되지 않으며, 여러 에스테르중 어느것(예, 폐닐, 벤질 등)이라도 사용할 수 있다. 또한, 에스테르를 1, 3-디옥소란-4-온, α-아실옥시 에스테르 또는 티오에스테르, 예를들어 다음 일반식의 화합물로 대치할 수 있으며, 우레아 대신 우레탄을 사용할 수 있다.

이러한 염을 형성하는 본 발명화합물의 약학적으로 무독한 양이온성 염은 산과 적절한 염기, 통상적으로 1당량을 공용매중에서 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 대표적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 직접 침전되지 않는 이러한 염은 농축 건고시키거나 비용매를 첨가하여 분리시킨다. 어떤 경우에는 목적하는 양이온성염을 침전시키는 용매를 사용하여 산용액을 양이온의 다른염(나트륨 에틸 헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트) 용액과 혼합하여 염을 제조하거나 농축 및 비용매의 첨가로써 분리할 수 있다.

이러한 염을 형성하는 본 발명 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염은 염기를 공용매 중에서(적합한 산, 통상적으로 1당량 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 대표적인 산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 말레산, 석신산 등이다. 직접 침전되지 않는 염은 농축, 건고시키거나 비용매를 첨가하여 분리한다.

본 발명의 3-아실화 유도체는 표준 아실화 조건, 예를들면 옥사졸리딘-2,4-디온염의 반응(그 자체 또는 적합한 산클로라이드 또는 산무수물 1당량과 함께 트리에틸아민 또는 N-메틸모폴린과 같은 3급아민 1당량을 가하여 동일 반응 계내에서 편리하게 생성됨) 또는 임의로는 촉매량의 3급 아민 염기 존재하에서 옥사졸리딘-2,4-디온과 적합한 유기이소시아네이트의 반응으로 용이하게 제조된다. 어떤 경우이든지 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 반응 불활성 용매중에서 수행된다. 온도는 중요하지 않으며 광범위하게 변화시킬 수 있다(예, 0내지 150℃). 이러한 아실화는 측쇄에 1급 또는 2급 아민작용기가 존재하면, 측쇄(R¹)가 경쟁적이거나 선택적으로 아실화하므로 복잡하다는 것이 본 분야의 전문가에게 명백해질 것이다.

본 발명 화합물은 비대칭성이므로 2개의 광학적 활성 에난티오머 형태가 존재할 수 있다. R이 수소인 산으로 존재하는 본 발명의 라세미화합물은 유기아민과 염을 형성한다. 따라서 이들 라세미형태는 일반적으로 광학적 활성아민과의 부분입체 이성체염을 형성하는 고전적인 방법에 의해 광학적 활성형태로 단리할 수 있으며, 선택적 결정화에 의해 분리할 수 있다. 또한 염기성 아민작용기를 함유한 화합물은 광학적 활성산, 바람직하게는 설폰산과 같은 강유기산과 염을 형성시킴으로써 단리시킬 수 있다. 일반적으로, 에난티오머형태중 하나는 다른것보다 활성이 더 큰 것으로 나타났다.

분 발명 화합물의 제조시 사용되는 반응은 일반적으로 시판용 판을 사용하는 표준 TLC방법에 의해 모니터할 수 있다. 용출제로는 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 헥산과 같은 통상의 용매 또는 이의 적절한 혼합용매가 적절하여 출발물질, 생성물, 부산물 때로는 중간체까지도 분리한다. 본 분야에서 잘 알려져 있는 이러한 방법을 사용함으로써 후술하는 특정 실시예의 시험방법을 개선시키며 예를들면 더욱 적합한 반응시간 및 온도, 최적 공정을 선택할 수 있다.

본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 당료병치료제로서 임상용으로 용이하게 채택된다. 이러한 임상용에 요구되는 혈당저하작용은 다음의 글루코즈내성 시험방법에 의해 입증된다. 알비노 래트(수컷)를 실험 시험 동물로 사용하여 글루코즈 내성시험을 수행한다. 시험동물은 대략 18내지 24시간 굶긴다. 래트의 체중을 재고 번호를 붙이며 필요에 따라 5 또는 6마리의 그룹으로 기록한다. 각 동물 그룹에 글루코즈(kg당 1g)를 복강내 투여하고 물(대조군) 또는 화합물(0.1내지 100mg/kg 중에서 선택된 용량)을 경구 투여한다. 대조군 및 처리군 모두에서 꼬리혈액샘플중의 혈당량(mg/100ml)을 3시간에 걸쳐 측정한다. 대조군 및 처리군에서 약 0시간 혈당량에 대해 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간에 혈당의 저하율을 다음과 같이 계산한다.

임상적으로 유용한 혈당저하제는 이 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명 화합물에 대해 측정한 혈당저하 작용은 표 1에 요약하였다. 이 표는 0.5시간 및 1시간에서의 혈당 저하율을 기록한 것이다. 9% 이상의 혈당저하율은 일반적으로 이 시험에서 통계상 유의적인 혈당저하작용을 나타내는 것이다. 단지 2시간 또는 3시간에서 유의적인 작용을 나타내는 화합물은 각주에 기록한 바와 같은 작용을 갖고 있다.

[표 I]

래트를 사용한 글루코즈 내성시험에서 옥사졸리딘-2,4-디온의 혈당저하작용

(a) 2시간에서 11

(b) 2시간에서 9

(c) 3시간에서 10

(d) 2시간에서 16 ; 3시간에서 10

(e) 0.75시간에서

(f) 1.5시간에서

(g)0.75시간에서

(h) 2시간에서 9

(i) 3시간에서 12

(j) 2시간에서 24, 3시간에서 14

본 발명의 옥사졸리딘-2,4-디온은 사람을 포함하여 포유 동물에 경구 또는 비경구로 투여된다. 경구 투여가 바람직하고, 보다 편리하며 주사시의 통증 및 자극을 피할 수 있다. 그러나 질병 또는 기타장애에 의해 환자가 약물을 복용할 수 없거나 경구투여에 따른 흡수가 불량할 경우 약물을 비경구 투여하는 것이 필요하다. 어떤 경로에 의해서든지 매일 환자 체중 kg당 약 0.10 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.20 내지 약 20mg/kg을 단일용량 또는 수회용량으로 투여한다. 그러나 치료할 환자 개개인에 대한 최적용량은 치료를 담당한 사람에 의해 결정될 것이며, 일반적으로 초기에는 보다 소량 투여하며, 그 후 가장 적합한 용량을 결정하기 위해 증량한다. 이것은 사용되는 특정화합물 및 치료해야 할 환자에 따라 달라진다.

이들 화합물은 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 산염과 약학적으로 무독한 담체 또는 희석제를 함유하는 약제학적 제제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 무독한 담체로는 불활성 고형충진제 또는 희석제 및 멸균수성 또는 유기용액이 적절하다. 활성 화합물은 이러한 약제학적 조성물 중에 상술한 범위내에서 원하는 용량을 제공하기에 충분한 양으로 함유시킨다. 따라서 경구 투여하기 위해서 본 발명의 화합물을 적합한 고체 또는 액체담체 또는 희석제와 혼합하여 캅셀제, 정제, 산제, 시럽제, 액제, 현탁제 등으로 제형화 할 수 있다. 약제학적 조성물은 경우에 따라 향미제, 감미제, 부형제 등의 첨가제를 함유할 수도 있다. 비경구 투여의 경우, 본 화합물을 멸균수 또는 유기매체와 혼합하여 주사용 액제 또는 현탁제를 형성할 수 있다. 예를 들어 호마유 또는 낙화생유, 수성 프로필렌글리콜 등의 용액 및 화합물의 수용성 약제학적으로 무독한 산부가염의 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 방법으로 제조된 주사용 액제는 정맥내, 복강내, 피하내 또는 근육내 투여될 수 있으며, 인체의 경우에는 근육내 투여가 바람직하다.

다음 실시예로 본 발명을 설명하며, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

메틸 2-메톡시피리딘-3-카복실레이트

티오틸클로라이드 50ml를 사염화탄소 50ml 중의 2-메톡시피리딘-3-카복실산 5g의 용액에 가한 다음 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발시켜 고체물질을 얻고 새 사염화탄소로 수회 처리한다. 생성된 산클로라이드 염산염을 과량의 메탄올(50ml)에 용해하고 실온에서 16시간동안 교반한 후 증발시켜 오일을 얻고 클로로포름에 용해한다. 클로로포름 용액을 포화중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켜 표제생성물 4.63g을 오일로 수득한다.

pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 3.9 및 4.1(2s, 6H), 6.9(m, 1H), 8.2(m, 2H).

[실시예 2]

3-메탄설피닐 메틸카보닐-2-메톡시피리딘

수소화나트륨 2.69g(0.056몰, 오일중의 50% 분산액)을 석유에테르로 3회 세척한다. 3번째의 경사에 이어서 미량의 석유에테르를 진공하에 증발시켜 제거한다. 디메틸설폭사이드 30ml를 가하고 혼합물을 유욕에서 75℃로 45분간 가열하면 수소발생이 정지된다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각하고 무수 테트라하이드로푸란 30ml로 희석한다. 무수 테트라하이드로푸란 10ml 중의 실시예 1의 표제화합물 4.63g(0.028몰)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한 후 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 30분간 교반하여 물 180ml에 붓고 1N 염산을 가하여 pH 4로 산성화하고 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축시켜 표제생성물 4.97g을 오일로서 수득한다.

pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 2.8(s, 3H), 4.1(s, 3H), 4.4 및 4.7(2d, 2H), 7.0(m, 1H), 8.3(m, 2H)]

[실시예 3]

S-메틸 2-아세톡시-2-(2-메톡시-3-피리딜) 티오아세테이트

실시예 2의 표제화합물 3.97g, 나트륨 아세테이트 3.97g 및 아세트산무수물 40ml를 톨루엔 80ml 중에서 합하고 115℃에서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 진공하에 증발, 건고시켜 조생성물을 수득한다. 조 생성물을 클로로포름, 에틸 아세테이트(2 : 1)를 용출제로 사용하여 획분 10ml씩을 tlc로 모니터하면서 실리카겔 200g상에서 크로마토그라피한다. 순수한 생성물의 획분 58 내지 79를 합하고 농축하여 오일을 수득한다. 가능한한 미량의 잔류 아세트산 무수물을 제거하기 위해, 오일을 수분함유 에탄올에 취하고, 15분간 방치한 후 재증발하고 톨루엔으로 처리한 다음 클로로포름에 용해하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과 및 재증발하여 표제생성물 3.16g을 오일로 수득한다.

Rf : 0.60 (3 : 1에틸 아세테이트 : 메탄올) m/e : 255, IR (CH₂Cl₂) : 1748, 1686, 1582, 1460, 1205cm^-1

[실시예 4]

5-(2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온

나트륨 메톡사이드 632mg(11.7 밀리몰)을 무수에탄올 50ml에 용해하여 빙-수욕 중에서 냉각시킨다. 우레아 234mg(3.9밀리몰)을 가하고, 이어서 에탄올 5ml 중의 실시예 3의 표제화합물 1.0g(3.9밀리몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 환류하에 16시간동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 1N 염산 11.7ml로 중화하고 증발하여 고무상 물질을 얻은 다음 톨루엔으로 처리한다. 고무상물질을 용출제로서 에틸 아세테이트 : 클로로포름(1 : 2)을 사용하여 실리카겔 40g 상에서 획분 10ml씩을 tlc로 모니터하면서 크로마토그라피한다. 생성물-함유 획분 6내지 15를 합하고 증발시켜 점성 오일을 수득한 후 물로 결정화한다(75mg, 융점 : 183 내지 186℃).

Rf : 0.32(에틸 아세테이트 : 클로로포름 1 : 2).

[실시예 5]

에틸 2-에톡시피리딘-3-카복실레이트

2-에톡시피리딘-3-카복실산 4g을 티오닐클로라이드 8.6ml와 함께 60분간 환류시킴으로써 이의 산클로라이드 염산염으로 전환시킨다. 반응혼합물을 증발시켜 얻은 고체물질을 톨루엔으로 처리하여 과량의 티오닐클로라이드를 제거한다. 잔사를 에탄올 80ml에 용해하여 16시간동안 0℃에서 유지시킨 다음 증발시켜 고체물질을 얻고, 이를 톨루엔과 1N 수산화나트륨 사이에 분배한다. 수층을 새 톨루엔으로 추출하고 두 유기층을 합하여 물 및 염수로 연속하여 세척한 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 표제 생성물 3.2g을 오일로서 수득한다.

pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 1.6(2s, 6H), 4.4 내지 5.0(2q, 4H), 7.2 및 8.2(m, 3H)

[실시예 6]

2-에톡시-3-메탄설피닐메틸 카보닐피리딘

분리하는데 있어서 클로로포름 대신 메틸렌클로라이드를 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 실시예 5의 생성물 3.0g을 표제생성물 2.63g으로 전환시킨다.

융점 : 89 내지 91℃

pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 1.5(t, 3H), 2.8(s, 3H), 4.2내지 4.8(s 및 q, 4H), 6.8내지 7.1 및 8.0내지8.4(3H)

[실시예 7]

S-메틸 2-아세톡시-2-(2-에톡시-3-피리딜)-티오아세테이트

반응시간을 100℃에서 4시간, 실온에서 48시간으로 하고 실시예 3의 방법에 따라 실시예 6의 생성물 2.5g을, 반응 혼합물을 증발시켜 오일로서 분리한 조생성물로 전환시킨다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 수산화나트륨으로 3회, 물로 1회 및 염수로 1회 연속하여 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 표제생성물 2.96g을 오일로서 수득한다.

Rf : 0.78(에틸 아세테이트 : 메탄올 =10 : 1), m/e : 269

[실시예 8]

2-(2-에톡시-3-피리딜)-2-하이드록시아세트아미드

실시예 7의 생성물 2.9g을 에탄올 30ml 및 농수산화암모늄 30ml와 합하고 실온에서 3시간동안 교반한 후 증발시켜 조 생성물 2.7g을 오일로서 수득한다. 오일을 메틸 아세테이트를 용출제로 사용하고 tlc로 모니터하면서 실리카겔 170g 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 생성물의 획분을 합하고 증발시켜 표제 생성물 0.9g을 오일로서 수득한다.

Rf : 0.6(에틸 아세테이트 : 메탄올=10 : 1)

pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 1.4(t, 3H), 4.5(q, 2H), 5.4(s, 1H), 6.2 내지 8.2(m, 5H).

[실시예 9]

5-(2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온

실시예 8의 생성물 900mg(4.6밀리몰)을 3급-부탄올 25ml와 합한다. 디메틸 카보네이트 1.08g(9.2밀리몰)을 가하고, 이어서 칼륨 3급-부톡사이드 1.03g(9.2밀리몰)을 가한다음 반응 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하고 1N 염산 10ml에 붓고 pH를 7.0으로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 수층을 염으로 포화시키고 추가로 에틸 아세테이트로 추출한다. 3개의 유기층을 합하고 소량의 물 및 염수로 연속하여 역세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 점성오일로 수득한다. 톨루엔으로부터 결정화하여 정제된 표제생성물 295mg을 수득한다.

융점 : 140 내지 143℃, m/e : 272

원소분석 : C₁₀H₁₀O₄N₂

계산치 : C54.05 H4.54 N12.61

실측치 : C54.34 H4.85 N12.70.

[실시예 10]

메틸 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-카복실레이트

실시예 1의 방법에 따라, 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-카복실산 [참조 : Sarges et al., J. Med. Chem. 19, 709(1976)] 10g을 그의 산클로라이드로 전환시키고, 메탄올 150ml에 한번에 가한 후(약간의 발열이 일어남), 트리에틸아민(대략 1.1당량)으로 염기성으로 만든다. 반응 혼합물을 증발시켜 고체를 얻고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 에틸 아세테이트층을 새 물로 세척하고, 계속해서 염수로 세척한 후 무수 황산 마그네숨 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 표제 생성물 9.75g을 수득한다.

융점 : 79 내지 81℃ pnmr/CDCl₃/δ(ppm) : 3.8(s, 3H), 4.1(S, 3H), 8.1(d, 1H), 8.3(d, 1H).

[실시예 11]

5-클로로-3-메탄설피닐카보닐-2-메톡시피리딘

실시예 2의 방법에 따라, 실시예 10의 생성물 9.7g(0.0450몰)을 점성 오일의 표제생성물(10.3g)로 전환시킨다.

m/e : 249/247.

[실시예 12]

S-메틸 2-아세톡시-2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜) 티오아세테이트

100℃에서 반응시간을 19시간으로 하여, 실시예 3의 방법 및 실시예 7의 분리 방법에 따라 실시예 11의 생성물 10.3g을 점성 오일 형태의 표제생성물 8.8g으로 전환시킨다.

pnmr/CDCl₃: 6.4에서 단일선 : m/e : 291/289

[실시예 13]

2-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜)-2-하이드록시아세트 아미드

메탄올 125ml를 0내지 5℃에서 무수 암모니아로 포화시킨다. 메탄올 25ml 중의 실시예 12의 생성물 8.8g의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축시켜 점성오일 7.3g을 수득한다. 오일은 클로로포름 : 에틸 아세테이트(1 : 1)를 용출제로 사용하여 실리카겔 400g 상에서 획분 10ml씩을 tlc로 모니터하면서 크로마토그라피 한다. 순수한 생성물의 획분 190내지 270을 합하고 증발시켜 표제생성물 1.3g을 수득한다.

융점 : 110 내지 113℃

m/e : 218/216 ; IR(KBr) : 3444, 3410, 1684cm^-1

[실시예 14]

5-(5-클로로-2-메톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온

환류시간을 15시간으로 하고, 실시예 9의 방법에 따라 실시예 13의 생성물 1.25g(5.8밀리몰)을 표제생성물로 전환시킨다. 분리하기 위하여, 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한다. 혼합물을 진공화에 증발시켜 약간 고무상의 고체를 얻고, 물 25ml와 함께 교반하고 여과하여 조 생성물 1.09g을 수득한다(융점 : 199 내지 204℃). 에탄올 15ml로부터 재결정하여 정제된 표제생성물 470mg을 수득한다.

융점 : 212 내지 214℃

m/e : 244/242 ; IR(KBr) : 3174, 3074, 2980, 1830, 1752cm^-1

[실시예 15]

2-(6-클로로-8-퀴놀릴)-2-하이드룩시아세트 아미드

농수산화암모늄 300ml 중의 에틸 2-(6-클로로-8-퀴놀릴)-2-하이드록시아세테이트 1.6g의 용액을 환류하에 가열시킨다. 완전히 용해되지 않기 때문에 반응 혼합물을 냉각하고 에탄올 50ml로 희석하여 0.5시간동안 환류하에 재가열한다.

반응혼합물을 100ml 용적으로 농축시키고, 서서히 냉각시킨 후 여과하여 표제생성물 320mg을 회수한다(융점 : 195 내지 198℃). 모액을 50ml로 농축시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 생성물 145mg을 더 회수한다. 유기층을 합하여 포화 중탄나트륨으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발 건고시킨다.

[실시예 16]

5-(6-클로로-8-퀴놀린) 옥사졸리딘-2,4-디온

칼륨 3급-부톡사이드 292mg(2.6밀리몰)을 3급-부탄올 20ml에 용해한다. 디메틸카보네이트 234mg(2.6밀리몰) 및 실시예 15의 표제화합물 300mg(1.3밀리몰)을 차례로 가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 환류시키고 실온으로 냉각한 다음, 1N 염산으로 pH 3으로 조정하고 1N 염산 및 에틸 아세테이트로 희석한다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 유기층을 합하고 새 1N 염산으로 2회 세척하고, 이어서 염수로 1회 세척한 다음 무수황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 오일 130mg을 수득한다. 오일을 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 정제된 표제생성물 58mg을 수득한다.

융점 : 207 내지 210℃

IR(KBr) : 1839, 1825, 1740cm^-1

[실시예 17]

2-(6-플루오로-8-퀴놀릴)-2-하이드록시아세트아미드

에틸 2-(6-플루오로-8-퀴놀릴)-2-하이드록시아세테이트 1.1g을 농수산화암모늄 300ml 중에서 10분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 약간 냉각시키고, 여과하여 청징시킨 후 증발하여 고체물질을 얻는다. 잔사를 톨루엔 25ml로 연마하여 표제생성물 860mg을 수득한다.

융점 : 169 내지 171℃

[실시예 18]

5-(6-플루오로-8-퀴놀릴) 옥사졸리딘-2,4-디온

환류 시간을 3.5시간으로 하여, 실시예 17의 생성물 840mg(3.8밀리몰)을 실시예 16의 방법에 따라 표제생성물로 전환시킨다. 이 경우 1N 염산을 과량 가하지 않고 pH 2에서 분리하고, 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정한다 [120mg, 융점 : 202내지 204℃ ; m/e : 246 ; IR(KBr) : 1819, 1743, 1363cm^-1].

[실시예 19]

5-(5-클로로-2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-(2-에톡시-3-피리딜) 옥사졸리딘-2,4-디온 125mg을 물 100ml에 현탁시키고 56℃로 가온하여 용해한다. 염소를 30분간 가온된 용액에 통해주며, 이동안 온도는 서서히 34℃로 강하되고 침전물이 형성된다. 반응 혼합물에 질소를 30분간 플러쉬하고, 조 생성물을 여과하여 회수한다(101mg, 융점 : 119 내지 124℃). 에탄올 : 물(2 : 1)로 2회 재결정하여 정제된 표제생성물 24mg을 수득한다(융점 : 145 내지 147℃).

Rf : 0.56 (1 : 1에틸 아세테이트 : 클로로포름) : m/e : 256.

[실시예 20]

에틸 2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세테이트

3-텐알데히드 10g(0.089몰) 및 중 아황산나트륨 13.8g(0.133몰)을 물 125ml 중 50 내지 60℃에서 2시간동안 가열하면 동일반응계내에 중아황산염 부가물이 생성된다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트 200ml를 가한다. 교반하기 위해, 2상계, 즉 물 75ml 중의 시안화 칼륨 17.4g(0.267몰)을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 20℃로 가온시키고 1시간동안 방치한다. 추가로 시안화칼륨 5.7g(0.088몰)을 가하고, 반응 혼합물을 추가로 20℃에서 10분간 교반한다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 50ml로 세척한다음 에틸 아세테이트층을 합하여 포화 염화나트륨으로 세척하면 에틸 아세테이트중의 3-텐알데히드의 시아노히드린 투명용액이 수득된다.

에틸 아세테이트 중의 3-텐알데히드의 시아노히드린 용액을 실온에서 교반하고, 에탄올 41.6g(52.7ml, 10당량) 및 농염산 15.2ml(0.182몰)를 가한 후 혼합물을 17시간동안 환류시킨다. 반응혼합물을 25℃로 냉각하고 물 100ml 및 포화중탄산나트륨으로 차례로 세척하여 pH>7.0으로 만들고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 활성탄으로 처리하고 여과 및 증발시켜 오일 대략 11.5g을 수득하며, 이에 톨루엔 : 이소옥탄(1 : 1) 46ml를 가하면 결정성 에틸 2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세테이트 7.4g(45%)이 수득된다.

융점 : 55 내지 57℃

[실시예 21]

2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세트아미드

에틸 2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세테이트 168g(0.903몰)을 15N 수산화암모늄 420ml(6.3몰)에 슬러리화하고, 2.5시간동안 환류 가열한다. 생성된 용액을 70℃로 냉각하고 톨루엔 840ml를 가한다. 교반한 혼합물을 20℃로 냉각시키고 1시간동안 과립화한다. 톨루엔 세척액과 함께 여과하여 2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세트아미드 105.9g(75%, 융점 : 120 내지 126℃)을 수득한다. 여액의 수층을 50ml를 증발시키고 톨루엔 100ml로 과립화하여 2차 생성물 10.3g(융점 : 114 내지 120℃)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 1차 및 2차 생성물을 재결정하여 정제된 생성물을 77 내지 79% 회수한다.

융점 : 127 내지 130℃

[실시예 22]

5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온

25℃에서, 2-하이드록시-2-(3-티에닐) 아세트아미드 10.0g(0.064몰)을 에탄올 200ml 중의 나트륨 메톡사이드 10g(0.185몰) 및 디에틸 카보네이트 22.0ml(0.182몰)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하고 20℃로 냉각한 후 물 100ml로 서서히 희석한다. 에탄올을 증발시켜 제거하고 수성잔사를 활성탄으로 처리한 후 여과한다. 여액에 에틸 아세테이트를 가해 층을 형성시키고 농염산으로 pH 1.0으로 조정한다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트 100ml로 세척한다. 에틸 아세테이트층을 합하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 톨루엔으로 대치하면서 진공하에 증류 제거하여 최종 용적이 150ml가 되도록 한다. 생성된 슬러리를 환류하에 가열시키고(용액), 0℃로 냉각한 다음 여과하여 5-(3-티에닐) 옥사졸리딘-2,4-디온 8.92g(76.5%)을 수득한다.

융점 : 135 내지 138℃

[실시예 23]

나트륨 5-(3-티에틸) 옥사졸리딘-2,4-디온

5-(3-티에틸) 옥사졸리딘-2,4-디온 3.0g(16.4밀리몰)을 에틸 아세테이트 60ml 중에 용해하고 활성탄 300mg으로 처리한다. 20℃에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트 세척액과 함께 여과한다. 메탄올성 수산화나트륨(3.78N, 4.2ml)를 가하고, 나트륨염을 결정화한다. 약 30분 후, 물 0.3ml를 가한다. 슬러리를 실온에서 30분간 과립화한 다음 5℃로 냉각시키고, 추가로 30분동안 과립화한다. 여과하여 나트륨 5-(3-티에틸) 옥사졸리딘-2,4-디온 3.37g(95%)을 일수 화물로 수득한다.

융점 : 208 내지 210℃

원소분석 : C₇H₄O₃NSNa·H₂O

계산치 : C37.67 H2.71 N6.28 O28.67 S14.37 Na10.30 H₂O8.07

실측치 : C37.35 H3.03 N6.24 O27.83 S14.33 Na10.76 H₂O8.30

[제조 실시예 1]

2-에톡시-3-피리딘카복실산

나트륨 1.4g(0.06몰)을 무수 에탄올 50ml에 조금씩 나누어 가하여 나트륨 에톡사이드를 제조한다. 용액을 에탄올 20ml로 희석하고 2-클로로피리딘-3-카복실산 4.5g을 가한다. 반응혼합물을 170℃, 강철압력 용기내에서 6시간동안 가열한다. 용기를 냉각시키고, 내용물을 진공중에 증발건고시킨다. 잔사를 물 150ml에 용해하고 pH 4.5로 산성화한다. 수용액을 염으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 4회 추출한다. 에틸 아세테이트층을 합하여 염수로 역세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 표제생성물 4.33g을 수득한다. 융점 : 85 내지 88℃.

[제조실시예 2]

2-메톡시-3-피리딘카복실산

스테인레스 철강 교반 오토클레이브를 메탄 2.8ℓ, 나트륨 메톡사이드 259g(조금씩 가하여, 온도를 35℃이하로 유지) 및 2-클로로-3-피리딘카복실산 190g의 순서로 채운다. 오토클레이브를 밀페시키고 반응혼합물을 110℃(50psig)에서 48시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 오토클레이브로부터 꺼낸다. 고체를 여과하여 회수하고, 여액을 농축시켜 2차 생성물을 얻는다. 실제로 메탄올이 모두 제거될때까지 이 공정단계를 반복한다. 수회에 걸쳐 수득된 고체 생성물을 합하여 물 2.5ℓ에 용해하고 농염산으로 pH 2.7로 산성화하며, 온도는 20℃ 이하로 유지시킨다. 침전생성물을 15℃에서 30분간 과립화하고 여과하여 회수한다(141g). 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 정제된 표제생성물 120.5g을 수득한다.

융점 : 148 내지 150℃.

[제조 실시예 3]

에틸 2-(6-클로로-8-퀴놀릴)-2-옥소아세테이트

테르라하이드로푸란 50ml 중의 8-브로모-6-클로로퀴놀린 [참조 : J. Het. Chem. 6, pp. 243-245(1969)] 6g(0.025몰)의 용액을 -70℃로 유지된 부틸리튬(헥산중의 2.3M, 12.2ml, 0.028몰) 및 테트라하이드로푸란 40ml의 혼합물에 10분에 걸쳐 적가한다. 동일온도에서 30분후 테트라하이드로푸란 50ml 중의 디에틸옥살레이트 14.6g(0.10몰)의 냉(0℃)용액에 적가한다. 반응혼합물을 1시간 동안 0℃에서 유지시킨 다음 0내지 5℃에서 테트라하이드로푸란 50ml 중의 빙초산 17ml의 용액으로 처리한다. 실온으로 가온한후, 처리된 혼합물을 물 500ml에 부은 다음 에틸 아세테이트 500ml 및 포화 중탄산나트륨 500ml로 희석한다. 유기층을 분리하여 새 중탄산염 500ml로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과, 증발시켜 오일을 얻는다. 오일을 헥산 100ml씩으로 2회 연마하여 표제 생성물 2.3g을 수득한다.

(융점 : 107 내지 110℃ m/e 265/263).

[제조 실시예 4]

에틸 2-(6-클로로-8-퀴놀릴)-2-하이드록시아세테이트

수소화붕소나트륨(2.5g, 0.066몰)을 10℃에서 에탄올 300ml중에 용해하고, 에탄올 200ml중의 제조실시예 3의 생성물 2.0g(0.0076몰)의 10℃ 용액에 한꺼번에 가한다. 수분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 750ml 및 물 750ml로 희석한다. 수층을 새 에틸 아세테이트 250ml로 추출한다. 유기층을 합하여 염수 250ml씩으로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과 증발시켜 표제 생성물을 수득하는데, 이는 처음에 오일로 수득되어 방치시 결정화된다(1.87g ; 융점 121 내지 124℃, m/e 267/265).

[제조 실시예 5]

에틸 2-(6-플루오로-8-퀴놀릴)-2-옥소아세테이트

제조실시예 3의 방법에 따라, 8-브로모-6-플루오로퀴놀릴 [참조 : J. Het. Chem. 6, pp. 243-245(1969몰)] 4.5g(0.02몰)을 헥산으로 연마한 표제 생성물로 전환시킨다 (1.6g : 융점 114 내지 117℃).

[제조 실시예 6]

에틸 2-(6-플루오로-8-퀴놀릴)-2-하이드록시아세테이트

제조 실시예 4의 방법에 따라, 제조 실시예 5의 생성물 1.5g (6.1밀리몰)을 표제 생성물로 전환시킨다. 처음에 혼탁한 오일로 수득된 생성물을 에틸아세테이트에 다시 용해하고, 염수로 세척하여 건조시킨 다음 여과, 증발시켜 급속히 결정화되는 오일 1.23g을 얻는다(융점 : 84 내지 87℃).

Claims

약염기 존재하의 알킬 클로로포르메이트 또는 강염기 존재하의 디알킬카보네이트를 반응 불활성 용매 중, 50 내지 110℃에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I-1)의 라세미체인 5-치환된 옥사졸리딘-2,4-디온 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 양이온성염을 제조하는 방법.

상기식에서 R¹은 다음 일반식의 그룹을 나타낸다 :

[여기에서 Y는 수소 또는(C₁내지 C₃) 알콕시이며, Y"는 수소 또는 클로로이고, Z'는 수소이며, Z"는 수소, 클로로 또는 플루오로이고, Q는 황이며, X⁰는 수소이고, X¹은 수소이다.]