NL8103538A - Hypoglycemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen. - Google Patents

Description

V

* Ψ ' Τ

Hypoglyeemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,^-dionen

De uitvinding heeft betrekking op hypoglyeemische 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,4-dionen, meer in het bijzonder bepaalde fur-5-yl» thien-5-yl» chroman-5-yl» 2,3-dihydrobenzo-/~b7furanyl, pyrid-5-yl, chinol-5-yl pyrrol-5-yl, indol-5-yl, 5 thiazol-5-yl, oxazol-5-yl, isothiazol-5-yl en isoxazol-5-yl- derivaten van oxazolidine-2,l*-dion, die bruikbaar zijn als hypoglyeemische middelen.

Ondanks de vroege ontdekking van insuline en het daarop volgende wijd verbreide gebruik bij behandeling 10 van diabetes, en de latere ontdekking en gebruik van sulfonyl-. ureumverbindingen (b.v. chloorpropamide, tolbutamide, acetohexa- aide, tolazamide) en biguanide (b.v. fenformin) als orale hypoglyeemische middelen, blijft de behandeling van diabetes minder dan bevredigend. Het gebruik van insuline, dat nodig is 15 bij een hoog percentage van de diabetici, waarvoor de beschikbare synthetische hypoglyeemische middelen niet werkzaam zijn, vergt meervoudige dagelijkse, gewoonlijk zelf-, injektie.

Bepaling van de geschikte dosering insuline vergt herhaalde bepalingen van de suiker in de urine of in het bloed. De 20 toediening van een overmaat dosis aan insuline veroorzaakt hypoglycemie, met de gevolgen die lopen van milde afwijkingen in bloedglucose tot coma of zelfs dood. Indien doelmatig, wordt de voorkeur gegeven aan een synthetisch hypoglycemisch middel boven insuline, omdat het gemakkelijker kan worden toegediend 25 en minder gemakkelijk kan leiden tot ernstige hypoglyeemische reakties. De klinisch beschikbare hypoglyeemische middelen gaan echter ongelukkigerwijze gepaard met andere toxische verschijnselen, waardoor hun gebruik wordt beperkt. In ieder geval, waarin een van deze middelen niet voldoet in een 30 individueel geval, kan een ander wel voldoen. Een voortdurende behoefte aan hypoglyeemische middelen, die misschien minder toxisch zijn of voldoen waar andere falen, zal duidelijk zijn.

81 03538

«L

C 1 * - 2 -

Naast de hierboven vermelde hypoglycemische middelen, is van verschillende andere verbindingen vermeld dat die dit type werking bezitten, zoals kortelings is samengevat door Blank / Burger's Medicinal Chemistry, 4 Ed., deel II, 5 John Wiley and Sons, N.Y. (1979), biz. 1057-10807.

De oxazolidine-2,U-dionen volgens de uitvinding zijn nieuwe verbindingen, dit ondanks het feit dat de oxazolidine-2,U-dionen op ruime schaal bekend staan als een klasse van verbindingen /""voor een uitvoerig overzicht, zie Clark-Lewis, 10 Chem. Rev. 58, blz. 63-99 (1958)7. Tot de verbindingen die uit deze klasse bekend zijn behoren 5-fenoxazolidine-2,^-dion, wisselend beschreven als een tussenprodukt voor bepaalde β-lactam antibacteriële middelen (Amerikaans octrooischrift 2.721.197), als een antidepressiemiddel (Amerikaans octrooi-^ schrift 3.699.229) en als een anticonvulsièmiddel /“Brink en

Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), blz. 1783-1788 (1972)7; een aantal in de fenylring gesubstitueerde 5-fenyloxazolidine-2,h-dionen, b.v. 5-(^-methoxyfenyl)oxazolidine-2,U-dion /“King en Clark-Lewis, J. Chem. Soc., blz. 3077-3079 (1961)7, 5-(^--chloor-2Q fenyl)oxazolidine-2,^-dion /“Najer c.s., Bull. soc. chim. France, blz. 1226-1230 (1961)7, 5-(k-methylfenyl)oxazolidine-2,U-dion /“Reibsomer v.s., J.A.C.S. 61, blz. 3^91-3^93 (1939)7, 5-(U-arninofenyl)oxazolidine-2,U-dion (D.O.S. 108.026) en 5-(pyr-2-ryl)-oxazolidine-2,U-dion /“Ciamacian en Silber, Gazz. chim. ital.

25 16, 357 (1886); ber. 19, 1708-171¾ (1886)7. Laatstgenoemde ver binding waarvan geen eerdere bruikbaarheid bekend is, vertoont slechts betrekkelijk zwakke hypoglycemische werking (zie hieronder tabel A).

Oxazolidine-2,U-dion en gesubstitueerde oxazoli-20 dine-2,U-dionen (in het bijzonder de 5-methyl en 5,5-dimethyl- derivaten) zijn beschreven als zure groepen die geschikt zijn voor het vormen van zuuradditiezouten met de hypoglycemische, basische biguaniden (Amerikaans octrooischrift 2.961.377).

We hebben vastgesteld, dat noch oxazolidine-2,U-dion zelf, noch 25 5,5-dimethyloxazolidine-2,l*-dion de hypoglycemische werking 8103538 ί ϊ - 3 - bezitten van de verbindingen volgens de uitvinding.

Kortelings is een groep spiro-oxazolidine-2,4-dion-derivaten beschreven, die aldose reductase inhibitoren zijn, en daarom gebruikt worden bij de behandeling van bepaalde 5 complicaties van diabetes (Amerikaans octrooischrift 4.200.61*2).

Een werkwijze voor de synthese van 3-aryloxazoli-dine-2,4-dionen (waarin de arylgroep 6-12 koolstofatomen bevat, en al dan niet gesubstitueerd is door éên of meer halogeenatomen, methylgroepen of methoxygroepen), is het onderwerp van het recente te Amerikaanse octrooischrift 4,220.787. De bruikbaarheid van deze verbindingen wordt niet nader aangeduid.

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin R staat voor waterstof, een alkanoylgroep met 1-¾ koolstofatomen (b.v. formyl, acetyl, isobutyryl), 15 benzoylgroep, een carbalkoxygroep met 2-4 koolstofatomen (b.v, carbomethoxy, carbethoxy, carboisopropoxy), een alkylcarbamoyl-groep met 1-3 koolstofatomen (b.v. N-methylcarbamoyl, N-propyl-carbamoyl), een eyeloalkylearbamoylgroep met 5-7 koolstofatomen (b.v. N-cyclohexylcarbamoyl), of di-alkyl(met 1-3 kool-20 stofatomen) carbamoyl (b.v. Ν,Ν-dimethylcarbamoyl); en R^ staat voor een groep met formule 2, formule 3 of formule 4, waarin R' staat voor een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenyl-groep, R" staat voor waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep, en X staat voor halogeen (fluor, chloor, 25 broom of jood); het is de bedoeling dat deze formules zowel pyrrol-2-yl als pyrrol-3-yl enindolylderivaten omvatten met substituenten zoals aangegeven; (b) een groep met formule 5, waarin Y waterstof of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen is, Y' waterstof 30 of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is en Y” waterstof of halogeen is; (c) een groep met formule 6 of formule 7, waarin Z' waterstof, halogeen of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen is en Z" waterstof of halogeen is; 35 (d) een groep met formule 8, waarin W waterstof 8103538 η.

X' i ' - Λ - of halogeen is n staat voor 1 of 2; deze formules omvatten 6- of T-halogeen-8-chromanyl en 5- of 6-halogeen-T-benzofuranyl derivaten; (e) een groep met formule 9 of formule 10, waarin 5 Q zwavel of zuurstof is en V waterstof of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is; of (f) een groep met formule 11, waarin Q zwavel of zuurstof is; en V staat voor waterstof of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen; deze formules omvatten 3-, en 5-isothia- 10 zolyl en isoxazolylderivaten; (g) een groep met formule 12 of formule 13, waarin Y zwavel of zuurstof is, X staat voor waterstof, fluor, chloor, "broom, jood, een methyl, fenyl, benzoylgroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen; staat voor waterstof, 15 of een methylgroep en Xg staat voor waterstof, fluor, chloor, broom of jood; wanneer waterstof is, omvat de eerste formule het gehele gebied van 5-(fur-2-yl)-, 5-(fur-3-yl)-, 5-(thien-2-yl)- en 5-(thien-3-yl)-derivaten van oxazolidine-2,^-dion, waarin de substituenten X verbonden kan zijn aan 20 iedere vrije koolstofplaat dan de furan/thiofeenring, d.w.z.

een verbinding met formule 1U, formule 15, formule 16, formule 17, formule 18 of formule 19, waarin X en Y de bovenstaande betekenis hebben en Ox gebruikt wordt als een afkorting voor de oxazolidine-2,^-dionring die op de 5-plaats gebonden zit; 25 wanneer zowel X als X^ geen waterstof zijn, kan de tweede substituent op iedere vrije plaats in êên van deze zes varianten worden aangebracht; de tweede groep formules is bestemd om verbindingen te omvatten waarin het oxazolidine gesubstitueerd is op de 2-, 3- of 7-plaats van het benzo/”b7furan/henzo/~b7thio-30 feenringsysteem, d.w.z. een verbinding met formule 20, formule 21 of formule 22.

De uitvinding omvat tevens de Farmaceutisch aanvaardbare kationzouten van verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare 35 zuuradditiezouten daarvan, wanneer R1 een basische stikstof- 8103538 _ - 5 - groep bevat.

Aangenomen wordt, dat de inherente hoge werking van deze verbindingen in de eerste plaats gelegen is in die verbindingen, waarin R waterstof is, en dat de verbindingen 5 waarin R bestaat uit een van de verschillende hierboven beschreven carbonylderivaten, de z.g.n. voorloper geneesmiddelen vormen, d.w.z. dat de carbonylzijketen verwijderd wordt door hydrolyse onder fysiologische omstandigheden waardoor de volledig werkzame verbindingen, waarin R waterstof is, worden verkregen, 10 Re uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar kation zout" wordt gebruikt om zouten te definiëren zoals de alkali-metaalzouten (b.v. natrium en kalium), aardalkalimetaalzouten (b.v, calcium en magnesium), aluminiumzouten, ammoniumzouten en zouten met organische aminen, zoals benzathine (Ν,Ν’-dibenzyl-15 ethyleendiamine), choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine (ïï-methylglucamine), benethamine (N-benzylfenethyl-araine), diethylamine, piperazine, tromethamine (2-amino-2-hydroxymethylpropaan-1,3-diol), procaine.

De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar 20 zuuradditiezout) omvat zouten zoals het hydrochloride, hydro- bromide, hydrojodide, nitraat, waterstof sulfaat, diwaterstof-fosfaat, mesylaat, maleaat en succinaat.

De verbindingen volgens de uitvinding bezit een hypoglycemische werking, waardoor ze klinisch bruikbaar zijn 25 voor het verlagen van het bloedglucosegehalte van hypoglycemische zoogdieren met inbegrip van de mens, tot normale waarden. Ze bieden het bijzondere voordeel dat ze de bloedglucosewaarden verlagen tot een normaal trajekt zonder het gevaar dat ze hypoglycemie veroorzaken. De verbindingen volgens de uitvinding 30 worden onderzocht op hypoglycemische (antihyperglycemische) werking bij ratten met gebruikmaking van de z.g.n. glucose-tolerantieproeven, zoals hieronder nader zal worden beschreven.

Voorkeursverbindingen wegens hun betere hypoglycemische werking, zijn de verbindingen waarin R waterstof is, 35 of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Onder de 8103538

A

-6 - V t verbindingen met formule 1, vaarin R waterstof is, zijn, wegens hun uitstekende hypoglycemische werking, de verbindingen waaraan de grootste voorkeur wordt gegeven: 5-(1-methyl-pyrrol-2-yl)oxazolidine-2,k-dion; 5 5-(1-ethyl-pyrrol-2-yl)oxazolidine-2,U-dion; 5-(1-fenyl-pyrrol-2-yl)oxazolidine-2,^-dion; 5-(2-methoxy-pyrid-3-yl)oxazolidine-2,U-dion; 5-( 2-ethoxy-pyrid-3-yl )oxazolidine-2 ,k-dion; 5-(5-chloor-2-methoxy-pyrid-3-yl)oxazolidine-2,U- 10 dion; 5-(5-chloor-2-ethoxy-pyrid-3-yl)oxazolidine-2, dion; 5-( chinol-8-yl) oxazolidine-2 ,U-dion ·, 5-{7-methoxy-chinol-8-yl)oxazolidine-2,^-dion; 15 5-(6-chloor-chinol-8-yl)oxazoli dine-2,H-dion; 5-(6-fluor-chinol-8-yl)oxazolidine-2,k-dion; 5- (benzthiazol-2-yl) oxazolidine-2, !+-dion; 5-(thiazol-2-yl)oxazolidine-2,^-dion; 5-(6-chloor-chroman-8-yl)oxazolidine-2,H-dion; 20 5-(6-fluor-chroman-8-yl)oxazolidine-2,U-dion; 5-(5-chloor-2,3-dihydro-benzof*uran-7-yl)oxazolidine-2, U—dion; 5-(3-methyl-isoxazol-5-yl)oxazolidine-2,U-dion; 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,k-dion; 25 5-(^-broom-thien-3-yl)oxazolidin-2,U-dion; 5-(U-ethoxy-thien-3-yl)oxazolidin-2,U-dion; 5-(U-ethoxy-2-methyl-thien-3-yl)oxazolidin-2,U- dion| 5-(^-methoxy-2-methyl-thien-3-yl)oxazolidin-2,U- 30 dion; 5-( 3-methyl-thien-2-yl )oxazolidin-2 ,li-dion; 5-(3-methoxy-thien-2-yl)oxazolidin-2,U-dion; 5-(fur-3-yl)oxazolidin-2,H-dion; 5-(fur-2-yl)oxazolidin-2,U-dion; 35 5-(3-broom-fur-2-yl)oxazolidin-2,U-dion; 5-(5-chloor-fur-2-yl)oxazolidin-2,H-dion; 8103538 s' . r.

% - 7 - 5- (7-benzo/“b7thienyl) oxazolidire-2, U-dion en 5-( 5-chloor-7-benzo/""b7furanyl )oxazolidiffi-2 ,U- dion;

De verbindingen volgens de uitvinding worden 5 bereid volgens verschillende methoden, zoals samengevat in schema A, waarin de bovenstaande betekenis heeft, Rg een korte keten alkylgroep is (b.v. methyl of ethyl), R^ staat voor waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep, en R^ staat voor waterstof of een acylgroep, zoals acetyl, of een benzoylgroep.

10 Een bijzonder geschikte synthese voor verbindingen volgens de uitvinding loopt via carbonimidaat met formule 25. Laatstgenoemde verbinding wordt tot reaktie gebracht met fosgeen in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran in aanwezigheid van 2-2,3 equivalenten van een tertiair amine (b.v. triethyl-15 amine of N-methylmorfoline). Een aanvullend equivalent tertiair amine wordt gebruikt wanneer het carbonimidaat wordt toegevoegd als het zuuradditiezout (b.v. hydrochloridezout).

De temperatuur van de reaktie is niet kritisch, maar lagere temperaturen (b.v. -10°C tot +10°C) verdient de voorkeur 20 tijdens de beginstadia van de reaktie, in het bijzonder wanneer het gewenst is om het tussenprodukt U-alkoxyoxazol-2-on (formule 26) te isoleren. Isoleren van dit tussenprodukt wordt uitgevoerd door eenvoudig tot droog indampen van het reaktie-mengsel. Bij voortgaande reaktie bij hogere temperaturen 25 (b.v. 20-150°C) of bij waterig opwerken wordt het tussenprodukt met formule 26 omgezet in het gewenste oxazolidine-2, i*-dion.

Vanneer een primaire of secundaire aminegroep gewenst is in het eindprodukt, kan deze groep worden ingevoerd via een oxazolidine-2,k-dion, dat een groep bevat die selectief gereduceerd kan 30 worden (b.v. door katalytische hydrogenering of zuur/metaal- koppel) tot het primaire of secundaire amine. Een N-benzylindol kan b.v. worden gebruikt als een voorloper voor een indol-derivaat.

Het carbonimidaat met formule 25 wordt geschikt 35 bereid uit het overeenkomstige aldehyde volgens schema B.

8103538 T f

V

- 8 -

Het aldehyde met formule 33 wordt omgezet in het cyaanhydrine met formule 35 volgens standaardmethoden (b.v. via het bisulfietadduct, dat tot reaktie wordt gebracht met cyanide in een tweefase waterig organisch oplosmiddelsysteem).

5 In plaats daarvan kan het aldehyde worden omgezet in het trimethylsilylcyaanhydrine met formule 3^ door reaktie met trimethylsilylcarbonitrile in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een Lewiszuur, b.v. zinkjodide. Een onder de reaktieomstandigheden inert oplosmiddel (b.v. methyleenchloride 10 of ether) wordt in het algemeen gebruikt, wanneer het aldehyde een vaste stof is, maar kan naar keuze worden gebruikt, indien het aldehyde een vloeistof is. De temperatuur van de reaktie is niet kritisch, maar deze wordt geschikt uitgevoerd bij verlaagde temperatuur (b,v.0-5°C) en men laat cfeze voortschrijden 15 bij kamertemperatuur gedurende enkele uren of dagen, al naar gelang nodig is om voltooiing van de reaktie tot stand te brengen. Desgewenst kan de trimethylsilylether worden gehydroly-seerd tot cyaanhydrine, geschikt bij verlaagde temperatuur (b.v. -10°C) in een twee fase sterk waterig zuur/organisch 20 oplosmiddelsysteem.

Ofwel het cyaanhydrine met formule 35 of de trimethylsilylether met formule 3^ wordt omgezet in het carbon-imidaat met formule 25 door met sterk zuur gekatalyseerde alkoholyse (met gebruikmaking van volkomen watervrije omstandig-25 heden). Een geschikte methode bestaat uit het eenvoudig oplossen van een nitrile in alkohol, die verzadigd is met chloorwaterstof) waarna men de oplossing laat staan tot de vorming van het carbonimidaat voltooid is. De temperatuur is niet kritisch, ofschoon lagere temperaturen (b.v. 0-25°C) in het algemeen tot 30 grotere opbrengsten leiden.

De aldehyden die nodig zijn voor de hierboven genoemde syntheses zijn in ruime mate beschikbaar hetzij inde handel of via literatuurmethoden. N-alkylpyrrol-2-carbaldehyden worden b.v. verkregen door alkyleren van pyrrol-2-carbaldehyde 35 (Weygand, Organic Preparations, Interscience, New York, 19^5 8103538 - 9 - biz. 1*03) door gebruik te maken van de hieronder nader aangegeven omstandigheden voor de bereiding van N-alkylpyrrolen, of door Reimer-Tieman formulering van If-alkylpyrrol (zie Weygand, als boven); 3-formylindolen worden op overeenkomstige wijze 5 verkregen uit indolen (zie Boyd and Robson, Biochem J. 29, blz.

555 (1935; Shabica c.s., J.A.C.S. 68, blz. 1156 (19^6));

Rosenmund hydrogenering van het overeenkomstige zuurehloride /“b.v. 3-furaldehyde; Hayes, J.A.C.S. T1» 2581 (191*927, uit halogeenmethylverbindingen met de Sommeletreaktie /b.v.

10 3-thenaldehyde; Campaigne en LaSuer, J.A.C.S. T0, 1557 (19^)7, formylering /"b.v. 2-thenaldehyde, 3-methyl-2-thenaldehyde, 5-methyl-2-thenaldehyde; Watson en Michaels, J.A.C.S. 72, 1U22 (1950), Or. Synt. 31, 108 (1951); 3-broom-2-thenaldehyde; Elliott c.s., J. Chem. Soc. (C), 2551 (1971)7; reductie van 15 met chloormethyl gesubstitueerde aldehyden /"b.v. 5-methyl-2- furaldehyde, Spence en Wild, J, Chem. Soc., 338 (193527, oxydatie van de overeenkomstige alkohol /“b.v. 2-thenaldehyde; Emerson en Patrick, J. Org. Chem., ll*, 790 (191*927, werking van Grignardreagens op orthomierezure esters /"b.v. 2-then-20 aldehyde; Cagniant, Bull. soc. chim. France 16, 81*9 (19^927, decarboxyleren van α-ketozuren /“b.v. 2-thenaldehyde; Barger en Easson, J. Chem, Soc., 2100 (193827 en halogeneren /"b.v. 2-broom-3-thenaldehyde; Elliot c.s., zie boven7; verschillende van de thans benodigde aldehyden zijn verder 25 verkrijgbaar door hydrolyse van gem-dihalogeniden, oxydatie van primaire alkoholen, reaktie van Grignardreagentia met orthomierezure esters en andere uit de stand van de techniek bekende methoden. Verdere methoden zijn vermeld in de hieronder nader beschreven bereidingswijzen.

30 Een andere geschikte voorloper voor de oxazolidine- 2,l*-dionen volgens de uitvinding die geen primaire of secundaire aminegroep bevatten, is het α-hydroxyamide met formule 27. Laatstgenoemde verbinding wordt omgezet in het gewenste oxazolidine-2,l*-dion met formule 1, hetzij door reaktie van 35 alkylchloorformiaat in aanwezigheid van een basische katalysator 8103538

V

- 10 - i * zoals kaliumcarbonaat, of door reaktie met een dialkylcarbonaat in aanwezigheid van een sterkere basische katalysator, zoals natriummethanolaat of kaliumtert.butanolaat. Een alkohol is in het algemeen geschikt als oplosmiddel voor laatstgenoemde reaktie, 5 waarbij 1—3 equivalenten van zowel dialkylcarbonaat als base worden gebruikt, bij voorkeur 2-3 equivalenten van elk. Wanneer een primaire of secundaire aminegroep gewenst is in het eindprodukt, kan deze groep worden ingevoerd via een oxazolidine-2,^-dion, dat een geschikte voorlopergroep bevat, zoals hier-10 boven beschreven.

Het benodigde α-hydroxyamide wordt geschikt bereid uit cyaanhydrine met formule 35 of uit α-hydroxyzuur of ester met formule 28 volgens schema C.

Geschikte omstandigheden voor de hydrolyse vaa 15 het cyaanhydrine met formule 35 bestaan uit het behandelen van het cyaanhydrine in mierezuur met overmaat geconcentreerd zoutzuur. Een temperatuurtrajekt van 0-75°C is in het algemeen bevredigend, afhankelijk van de stabiliteit van het betreffende amide in dit medium. Desgewenst kan als tussenprodukt een 20 formiaatester van de verbinding met formule 27worden geïsoleerd onder deze omstandigheden. Verdergaande hydrolyse tot het zuur kan worden vermeden door de reaktie te volgen met dunnelaag-chromatografie, zoals hieronder nader beschreven. Geschikte omstandigheden voor de aminolyse van de ester met formule 28 25 bestaat uit het eenvoudig verhitten van de ester in warm geconcentreerd ammoniumhydroxyde.

De α-hydroxyester met formule 28 zelf kan ook worden gebruikt als de onmiddellijke voorloper van het gewenste oxazolidine-2 ,l+-dion. De ester wordt tot reaktiegebracht met 30 ureum (of één van de bepaalde gesubstitueerde ureumverbindingen, zoals fenylureum of 1-acetyl-3-methylureum) in aanwezigheid van een basische katalysator, zoals natriumethanolaat (geschikt 1 equivalent) in alkohol bij een temperatuur van 50-110°C. De voor dit doel te gebruiken ester is geenszins beperkt tot een 35 eenvoudige korte keten alkylester, maar kan gekozen worden uit 8103538 - 11 - een grote verscheidenheid esters, h.v. een fenyl, benzyl of dergelijke ester. Bovendien kan de ester worden vervangen door een 1,3-dioxolan-4-on, een a-acyloxyester of een thioester, b.v. met formule 36, formule 37 of formule 38 en het ureum 5 kan worden vervangen door een urethaan.

Twee andere voorlopers die geschikt zijn voor de synthese van de gewenste oxazolidine-2, l*-di on zijn de thio-verbindingen met formule 29 en formule 30. De 2-thioxoverbinding met formule 29 wordt omgezet in de gewenste oxazolidine-2,^-dionen 10 onder oxyderende omstandigheden, b.v. met kwik (II) ionen, waterig broom of chloor, metaperjodaat of waterig waterstof-peroxyde, gewoonlijk in overmaat en in de aanwezigheid van een hulpoplosmiddel, zoals een korte keten alkohol. De temperatuur van de reaktie is niet kritisch, en in het algemeen is een 15 temperatuur in het trajekt van 25-100°C bevredigend. Andere methoden die gewoonlijk de voorkeur verdienen wanneer een amine-groep is, omdat concurrerende oxydatie aan de stikstof kan leiden tot een verlaging van de opbrengst en het isoleren van het gewenste produkt bemoeilijkt; er is echter gevonden, dat 20 wanneer het produkt een tert.amine (b.v. pyridine, chinoline) bevat, dat perjodaat of broom voor dit doel geschikta^eagentia zijn. De oxazolidine-2,U-dionen worden verkregen uit de alkylthio-verbindingen met formule 8 door eenvoudige door zuur of base gekatalyseerde hydrolyse. Voorkeurs omstandigheden zijn waterig 25 zoutzuur in een temperatuurtrajekt van 0-50°C.

De voorloper 2-thioxoverbinding met formule 29 wordt bereid uit het overeenkomstige aldehyde met formule 33, hetgeen in het algemeen geschiedt in een waterig zuur medium door werking van thiocyanaat (1-1,1 equivalenten) en cyanide 3q (1-1,2 equivalenten) bij 0-70°C, volgens de methode van Lindberg en Pederson, volgens welke methode de bereiding van 5-(thien-2-yl)-2-thiooxazolidine-^-on vermeld is /“Acta Pharm. Suecica 5 (1), blz. 15-22 (1968); C. A. 69, 52050k7· De voorloper 2-alkylthioverbindingen met formule 30 kunnen worden bereid 35 door alkyleren van de 2-thioxoverbindingen met formule 29, 8103538 -» ί - 12 - b.v. met een alkylhalogenide of dialkylsulfaat, bij voorkeur in aanwezigheid van tenminste twee equivalenten van een base, zoals een korte keten alkanolaat in een onder de reaktieomstandig-heden inert oplosmiddel, zoals een korte keten alkanol. Het 5 3-alkylderivaat kan een nevenprodukt zijn van deze reaktie.

Ook geschikt als voorloper is het 2-imino— oxazolidine-U-onderivaat met formule 31, dat gemakkelijk gehydro-lyseerd wordt tot het oxazolidine-2,H-dion, bij voorkeur onder waterig zure omstandigheden. Het gewenste 2-iminooxazolidine-10 ^-on wordt verkregen door condensatie van de a-hydroxyester met formule 28 met guanidine of met thioureum in aanwezigheid van êên equivalent van een sterke base, zoals natriumalkanolaat, door aminolyse van de 2-alkoxyverbinding (isomeer met de verbinding met formule 26) of de 2-thioalkylverbinding met 15 formule 30, door alkali veroorzaakte ringsluiting van de geschikte a-halogeenureidén (R^CHZCONHCONHR^, waarin Z een halogeen is, zoals chloor of broom), of door condensatie van de geschikte alkyl α-halogeenacetaten (R^CHZCOOR^) met ureum of met een gesubstitueerd ureum (R^NHCONHg).

20 Amminolyse van de l+-alkoxyderivaten met formule 26 levert U-iminoderivaten (isomeren met de verbinding met formule 31). De laatstgenoemde verbindingen worden ook gemakke-Üjk gehydrolyseerd tot oxazolidine-2,H-dionen. De H-alkoxy-derivaten zelf worden ook bereid uit het zilverzout van het 25 gewenste oxazolidine-2,U-dion.

De dialuranzuren en acyldialuranzuren met formule 32 zijn eveneens zeer bruikbaar als voorloper van de oxazolidine-2,U-dionen volgens de uitvinding. Deze worden gemakkelijk omgezet onder zwak basische omstandigheden in de 30 gewenste oxazolidine-2,dionen. De methoden die geschikt zijn voor de bereiding van voorloperdialuranzuren met formule 32 zijn weergegeven in schema D waarin de substituenten R^, en R^ de bovenstaande betekenis hebben en M staat voor Li, MgCl,

MgBr, Mgl, of een ander geschikt metaal.

35 Een algemene methode voor de bereiding van 8103538 - 13 - dialuranzuren die geschikt zijn als voorlopers van de oxazolidine-2,H-dionen volgens de uitvinding, gaat uit van de malonzure esterderivaten met formule 39, net een tweetraps base gekatalyseerde condensatie met ureum en oxydatie van de hydroxy of 5 acyloxyverbinding. Wanneer de eerste trap bestaat uit oxydatie, is het tussenprodukt een z.g.n. tartronzuurderivaat met formule HO, terwijl, wanneer de eerste trap condensatie is, het tussenprodukt een z.g.n. barbituurzuur met formule U1 is. Wanneer R1 een aminegroep bevat (b.v. 2-aminofenyl), verdient het de 10 voorkeur om de oxydatie als eerste trap uit te voeren waardoor mogelijke complicaties van stikstof oxydatie worden voorkomen. Wanneer condensatie de tweede trap is, wordt het dialuranzuur gewoonlijk niet geïsoleerd, althans niet in zuivere vorm, en wordt dit onder basische omstandigheden van de condensatie 15 verder omgezet in het oxazolidine-2,H-dion.

De gesubstitueerde malonzure esters die nodig zijn voor de bovengenoemde synthesen worden, voor zover ze niet in de handel verkrijgbaar zijn, verkregen uit de literatuur b ekende methoden, zoals alkoholyse van a-cyaanesters 20 /“zie Steele, J.A.C.S. 53, 286 (19307, carbalkoxylering van esters /"zie Horning en Finelli, Org. Synt. 30, k3 (195027 en decarbonylering van o-ketoesters verkregen door condensatie van dialkyloxalaat met carbonzure esters /“Reichstein en Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (193*0; Blicke en Zienty, J.A.C.S. 63, 25 29U6 (19H1)7

Een minder algemene methode voor de bereiding van het geschikte dialuranzuur tussenprodukt bestaat uit de reaktie van een elektronenrijk heteroaryl/arylverbinding, b.v. volgens schema E, schema F of schema G.

30 Er is tegenwoordig nog een andere methode beschik baar voor de bereiding van bepaalde dialuranzuurtussenprodukten. Deze methode, die de voorkeur verdient wanneer de geschikte uitgangsmaterialen gemakkelijk verkrijgbaar zijn, berust op de reaktie van alloxan (bij voorkeur in watervrije vorm) met het 35 geschikte organische metaalderivaat (b.v. organo-lithium, 8103538 \ l * - lit -

Grignard reagens). B.v. volgens schema H. Beschermende maatregelen zijn nodig bij gebruik van deze methode voor de bereiding van bepaalde oxazolidine-2,i+-dionen, waarin een substituent draagt, die niet verenigbaar is met reakties 5 met organische metaalverbindingen, b.v. wordt een acylgroep beschermd als zijn ethylenisch ketal. In andere gevallen, zoals wanneer R, een groep bevat zoals nitro of amino, kan deze .lhe-fc methode in algemeen niet met goed gevolg worden toegepast.

Het zal de vakman duidelijk zijn, dat de voor-10 keurswerkwijze voor de bereiding van de oxazolidine-2,it-dionen volgens de uitvinding verschilt van de ene bepaalde betekenis van R^ tot de andere, afhankelijk van faktoren zoals de beschikbaarheid van uitgangsmaterialen, opbrengsten, het vermogen om ongewenste onzuiverheden uit de eindprodukten te verwijderen, 15 de chemische aard van de substituentgroepen die in de eind produkten aanwezig zijn, en dergelijke.

De farmaceutisch aanvaardbare kationzouten van de verbindingen volgens de uitvinding, die dergelijke zouten vormen, worden gemakkelijk bereid door de zure vorm te 20 laten reageren met een geschikte base, gewoónlijk één equivalent, in een hulpoplosmiddel. Karakteristieke basen zijn natrium-hydroxyde, natriummethanolaat, natriumethanolaat,natriumhydride, kaliummethanolaat, magnesiumhydroxyde, calciumhydroxyde, benzathine, choline, diethanolamine, ethyleendiamine, meglumine, 25 benethamine, diethylamine, piperazine en tromethamine. De zouten, die niet direkt neerslaan, worden geïsoleerd door concentreren tot droog of door toevoeging van een niet-oplos-middel. In sommige gevallen kunnen zouten worden bereid door een oplossing van het zuur te vermengen met een oplossing van 30 een ander zout van het kation (natriumethylhexanoaat, magnesium- oleaat), waarbij een oplosmiddel wordt gebruikt waarin het gewenste kationzout neerslaat, of anders geïsoleerd kan worden door concentreren en toevoegen van een niet-oplosmiddel.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 35 van de verbindingen volgens de uitvinding, die dergelijke zouten 8103538 J l - 15 - kunnen vormen, worden gemakkelijk bereid door de basevormen te laten reageren met een geschikt zuur, gewoonlijk een equivalent, in een hulpoplosmiddel. Karakteristieke zuren zijn zoutzuur, broomwaterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, 5 methaansulfonzuur, maleïnezuur, barnsteenzuur. Die zouten, die niet direkt neerslaan, worden geïsoleerd door concentreren tot droog of door toevoeging van een niet-oplosmiddel.

3-geacyleerde derivaten van de verbindingen volgens de uitvinding worden gemakkelijk bereid door gebruik 10 van standaardomstandigheden voor het acyleren, b.v. de reaktie van het oxazolidine-2,H-dionzout (of als zodanig of geschikt in situ gevormd door toevoeging van een equivalent van een tertiair amine, zoals triethylamine of N-methylmorfoline met een equivalent van het geschikte zuurchloride of zuuranhydride), of reaktie 15 van het oxazolidine-2,^-dion met het geschikte organische iso- cyanaat, desgewenst in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een tert.aminebase, In beide gevallen wordt de reaktie uitgevoerd in een onder de reaktieomstandigheden inert oplosxniddel, zoals tolueen, tetrahydrofuran of methyleenchloride.

20 De temperatuur is niet kritisch en kan variëren over een breed trajekt (b.v. 0-150°C). Het zal de vakman duidelijk zijn, dat een dergelijke acylering gestoord wordt door concurreren of zelfs selectieve zijketen (R1)acylering, wanneer de zijketen een primaire of secundaire aminegroep bevatte.

25 Het zal de vakman duidelijk zijn, dat de ver bindingen volgens de uitvinding asymmetrisch zijn en derhalve kunnen voorkomen in twee optisch aktieve enantiomere vormen.

De racemische verbindingen volgens de uitvinding, die zuren zijn, wanneer R waterstof is, vormen zouten met organische aminen.

30 Deze racemische vormen zijn derhalve in het algemeen in staat te worden gescheiden in optisch aktieve vormen volgens de klassieke methode van het vormen van diastereomere zouten met optisch aktieve aminen, die dan gescheiden kunnen worden door selectieve kristallisatie; in plaats daarvan kunnen de ver-35 bindingen die een basische aminegroep bevatten, worden gescheiden 8103538 i t - 16 - door een zout te vormen met een optisch aktief zuur, bij voorkeur een sterk organisch zuur, zoals sulfonzuur. In het algemeen blijkt een van de enantiomere vormen een grotere werking te bezitten dan de andere.

5 De reakties die gebruikt worden voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het algemeen worden gevolgd met standaard dunnelaagchromatografiemethoden, waarbij gebruik wordt gemaakt van in de handel verkrijgbare platen. Geschikte elutiemiddelen zijn de gebruikelijke oplos-10 middelen, zoals chloroform, ethylacetaat of hexaan of geschikte combinaties daarvan, die uitgangsmaterialen, produkten, nevenprodukten en in sommige gevallen tussenprodukten van elkaar scheiden. De toepassing van deze methoden die bekend zijn uit de stand van de techniek, is een verdere verbetering mogelijk 15 in de methodologie van de specifieke voorbeelden die hieronder worden vermeld, b.v. de keuze van een meer optimale reaktieduur en temperatuur, alsmede bevordering bij de keuze van optimale processen.

De oxazolidine-2,U-dionen volgens de uitvinding 20 kunnen gemakkelijk geschikt worden gemaakt voor klinisch gebruik als antidiabetisch middel. De hypoglycemische werking die nodig is voor deze klinische toepassing wordt bepaald met degLucose-tolerantieproefmethode als hieronder beschreven. Intacte mannelijke albinoratten zijn de experimentele proefdieren die 25 gebruikt worden voor deze doeleinden. De proefdieren laat men omstreeks 18 tot 2b uur vasten. De ratten worden gewogen, genummerd en verdeelt in groepen van vijf of zes al naar behoefte. Iedere groep dieren wordt daarna intraperitonaal met glucose (1 g/kg) gedoseerd en oraal met hetzij water (vergelijkings-30 dieren) of de verbinding (in een gehalte dat gewoonlijk wordt gekozen binnen het trajekt van 0,1 tot 100 mg/kg). De bloed-glucosegehalten (mg/100 ml.) worden gemeten aan bloedmonsters uit de staart over een tijdbestek van 3 uur bij zowel de vergelijkingsgroepen als de behandelde groepen. Met gelijke 35 bloedglucosegehalten op het uur nul bij vergelijkings en 8103538 y * - 17 - "behandelde groepen, wordt het percentage verlaging van de bloedglucose na een half uur, 1 uur, 2 uur en 3 uur berekend als: /”vergelijkingsbloedglucose7 - /"behandelde bloedglucose/ --1-=-- x 100% /~vergelijkingsbloedglucose7 Klinisch bruikbare hypoglycemische middelen vertonen bij deze proef werking. De hypoglycemische werking die bepaald wordt voor verbindingen volgens de uitvinding is samengevat in tabel A. Deze tabel vermeldt het percentage bloedglucoseverlaging na een half uur en na 1 uur. Een bloed-glucoseverlaging van 9 % of meer betekent in het algemeen statistische significante hypoglycemische werking bij deze proef. Van de verbindingen, die pas na 2 of 3 uur een dergelijke significante werking vertonen is deze aktiviteit in voetnoten vermeld.

Tabel A

Hypoglycemische werking van oxazolidine-2,U-dionen q in de rat glucose tolerantieproef_ ? Λ λ p'/xsj>NH % verlaging van bloed- o Ar dosis - (mg/kg) 0,5 uur Ί uur thien-2-yl 10 11 8 5-benzoyl- 25 10 7 3-broom- 10 8 6(a) 5-broom- 100 36 19 5-chloor- 100 26 17 3-methoxy- 5 13 16 5-methoxy- 25 97 3-methyl- 100 30 17 10 1^ 12 5-methyl 50 18 10 5-fenyl 50 1 5(b) thien-3-yl 10 23 20 5 20 17 U-broom- 100 31 25 10 ih 9 8103538 - 18 -

Tabel A (vervolg) % verlaging van bloed-Ar dosis gluco s egehalt e (mg/kg) 0,5 uur 1 uur

It-methoxy- 5 11 8 lt-methoxy-2- methyl- 5 16 lit lt-ethoxy- 5 19 19

It-ethoxy-2- methyl- 5 7 12

It-propoxy- 5 11 6 fur-2-yl 100 27 23 10 11 7 3-broom- 25 18 10 5 11 11 5-broom- 50 19 20 10 2 11 5-chloor- 25 21 20 3-methoxy- 25 10 10 5--methyl- 100 27 19 5-fenyl- 25 6 It(c) fur-3-yl 10 17 13 5 1*t 8 2,5-dimethyl- 100 33(e) 16(f)

It-jood- 25 19(e) 0(f) 3-benzo/b7thienyl100 11 '5 7-benzo/b7thienyl 100 -It 12(d) 7-benzo/B7furanyl - - 5- chloor- 10 23(e) 10(f) chroman-8-yl - - 6- chloor- 10 - 11 6-fluor- 10 - 9 2,3-dihydrobenzo- furanyl - - - 5-chloor- 25 - 23(g) 8103538 - 19 -

Tabel A (vervolg) % verlaging van bloed-

Ar dosis gtoopsegehalte- (mg/kg) 0,5 uur 1 uur pyrrol-2-yl 100 11 8 1-methyl- 100 18 17 1-ethyl- 100 1^ 16 1-(1-butyl)- 100 U 13 1-fenyl 100 30 32 indol-3-yl - - 5- broom- 100 9 10 1- methyl- 100 11 8 pyrid-3-yl - - 2- methoxy 10 - 13 2-ethoxy- 25 - 20 2-methoxy-5-chloor- 25 22 17 2- ethoxy-5-chloor- 10 - 2k(g) chinol-5-yl - - é-methoxy- 20 - 7(h) chinol-8-yl 18 19 16 6- chloor 10 - 16 6- fluor- 10 - 15 7- methoxy- 10 - -(i) thiazol-2-yl 75 11 10 benzthiazol-2-yl- 50 8 10 xsoxazol-5-yl - - - 3- methyl- 100 k 7(j) (a) 11 na 2 uur (h) 9 na 2 uur (b) 9 na 2 uur (i) 12 na 3 uur (c) 10 na 3 uur (j) 2k na 2 uur, (d) 16 na 2 uur; 10 na 3 uur 1U na 3 uur.

(e) na 0,75 uur (f) na 1,5 uur (g) na 0,75 uur 8103538 - 20 - ►

De oxazolidine-2 ,l+-dionen volgens de uitvinding worden klinisch toegediend aan zoogdieren met inbegrip van de mens, hetzij langs orale of parenterale weg. Toediening langs de orgale weg verdient de voorkeur, omdat deze gemakkelijker is 5 en de mogelijke pijn en irritatie van injektie vermijdt. Onder omstandigheden waarbij de patient de medicatie niet kan doorslikken of absorptie na orale toediening belemmerd wordt, zoals door ziekte of andere abnormaliteit, is hët echter van belang, dat het geneesmiddel parenteraal wordt toegediend.

10 Langs beide wegen ligt de dosering in het trajekt van 0,10-50 mg/kg lichaamsgewicht van de patient per dag, bij voorkeur 0,20-20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, toegediend in een enkelvoudige dosis of als verdeelde dosis. De optimale dosering voor de afzonderlijke patient die behandeld wordt wordt echter 15 bepaald door degene die verantwoordelijk is voor de behandeling, waarbij in het algemeen kleinere doses worden toegediend aan het begin en daarna de doses worden vergroot om de geschiktste dosering te bepalen.dit zal variëren afhankelijk van de bepaalde gebruikte verbinding en van de patient die behandeld wordt.

20 De verbindingen kunnen worden gebruikt in farmaceutische preparaten die de verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur zout daarvan bevatten, in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. Geschikte farmaceutisch aanvaardbare drager zijn inerte vaste vulstoffen 25 of verdunningsmiddelen en steriele waterige of organische op lossingen. De werkzame verbinding is in dergelijke farmaceutische preparaten aanwezig in een hoeveelheid die voldoende is om de gewenste doseringshoeveelheid in het hierboven beschreven trajekt te verschaffen. Zo kunnen voor orale toediening de 30 verbindingen worden gecombineerd met een geschikte vaste of vloeibare drager of verdunningsmiddel voor de vorming van capsules, tabletten, poeders, stropen, oplossingen, suspensies en dergelijke. De farmaceutische preparaten kunnen desgewenst aanvullende bestanddelen bevatten, zoals smaakstoffen, zoet-35 middelen, excipienten en dergelijke. Voor parenterale toediening 8103538 - 21 - kunnen de verbindingen worden gecombineerd met steriele waterige of organische media om injekteerbare oplossingen of suspensies te vormen. Oplossingen in sesamolie of aardnootolie, waterige propyleenglycol en dergelijke kunnen b.v. worden gebruikt, 5 alsmede waterige oplossingen van water oplosbare farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen. De injekteerbare oplossingen die op deze wijze worden bereid, kunnen daarna intraveneus, intraperitonaal, subcutaan of intramusculair worden toegediend, waarbij voor de mens de voorkeur wordt gegeven 10 aan intrarausculaire toediening.

1 De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden, het zal echter duidelijk zijn, dat de uitvinding niet beperkt wordt tot de specifieke bijzonderheden van deze voorbeelden.

15 Voorbeeld I

Methvle ster van 2-methoxyoyridine-3-carbonzuur

Thionylchloride (50 ml) werd toegevoegd aan 2-methoxypyridine-3-carbonzuur (5 g) in 50 ml tetrachloorkoolstof en het mengsel werd 2 uur onder terugvloeien verwarmd. &t 20 reaktiemengsel wordt afgekoeld, tot vast ingedampt en een aantal malen behandeld met hoeveelheden verse tetrachloorkoolstof. Bet verkregen zuurc hlori de hydro c KLori de wordt opgelost in overmaat methanol (50 ml), 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna ingedampt tot eenolie en opgenomen in chloroform. De cKLoroform-25 oplossing werd gewassen met twee hoeveelheden verzadigd natrium bicarbonaat en daarna eên hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt,waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie /~U,63 g; k.m.r./CDCl^/delta (ppm): 30 3,9 en U,1 (2s, 6h); 6,9 (m, 1H); 8,2 (m, 2H)7.

Volgens dezelfde methode wordt ^-methylpyridine-3-carbonzuur omgezet in een metlylester van U-methylpyridine-3-carbonzuur.

35 8103538 - 22 -

Voorbeeld II

3-met haansulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyri dine Natriumhydride (2,69 g, 50 $-ige dispersie in olie, 0,056 mol) werd 3x gewassen met petroleumether. Na de derde 5 keer decanteren werden sporen petroleumether verwijderd door verdampen in vacuum. Dimethylsulfoxyde (30 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd op een oliebad 1*5 min. op 75°C verwarmd,

Na welke periode de waterstof ontwikkeling had opgehouden. Het mengsel werd gekoeld op een ijs-waterbad en verdund met 30 ml 10 droge tètrahydrofuran. De in de aanhef genoemde verbinding van het voorgaande voorbeeld (1*,63 g; 0,028 mol) in 10 ml droge tètrahydrofuran werd in een tijdbestek van 5 min. druppelsgewijze toegevoegd. Het reaktiemengsel werd opgewarmd en 30 min. bij kamertemperatuur geroerd, uitgegoten in I80 ml water, 15 aangezuurd tot pH 1* met 1n zoutzuur en geextraheerd met drie hoeveelheden chloroform. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /~1*,97 g*> k.m.r./CDCl^/delta (ppm); 2,8 20 (s, 3H), 1*,1 (s, 3H); 1*,1* en i*,7 (2d, 2H); 7,0 (m, 1H); 8,3 (m, 2H]7.

Volgens dezelfde methode werd de U-methylverbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in 3-methaansulfinyl-methylcarbonyl-H-methylpyridine.

25 Voorbeeld III

S-methylester van 2-acetoxy-2-(2-methoxypyrid-3- yl)-thioazi.jnzuur ......

De in de aanhef genoemde verbinding van het voorgaande voorbeeld (3,97 g), natriumacetaat (3,97 g) en azijnzuur-30 anhydride (1*0 ml) werden gecombineerd in 80 ml tolueen en 16 uur verwarmd op 115°C. Het mengsel wordt gekoeld en in vacuum tot droog ingedampt, waardoor ruw produkt werd verkregen. Dit laatste wordt gechromatografeerd op 200 g siliciumdioxydegel met 2:1 chloroform:ethylacetaat als elutiemiddel, bekeken met dunnelaag-35 chromatografie en verzameld in frakties van ieder 10 ml. De 8103538 *1.

- 23 - zuivere produktfrakties 58-79 werden gecombineerd en geconcentreerd tot een olie. Om mogelijke sporen resterend azijnzuur-anhydride te verwijderen werd de olie opgenomen in natte ethanol, 15 min. daarin opgelost gehouden, opnieuw ingedampt, doorgespoeld 5 met tolueen, opgenomen in chloroform, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en opnieuw ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /""3,16 g; Rf 0,60 (3:1 ethylacetaat:methanol); m/e 255; ir (CH2C12) 17^8, 1686, 1582, 1U60, 1205 cm.

10 Volgens dezelfde methode wordt een methylver- hinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in de S-methylester van 2-acetoxy-2-( ^-methylpyrid-3-yl )thioazijnzuur.

Voorbeeld IV

5-(2-methoxynyrid-3-yl)oxazolidine-2 Λ-dion 15 Natriummethanolaat (632 mg, 11,7 mmol) werd opgenomen in 50 ml absolute ethanol en de oplossing werd gekoeld in een ijs-waterbad. Ureum (231* mg; 3,9 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door de in de aanhef genoemde verbinding van het voorgaande voorbeeld (1,0 g; 3,9 mmol) in 5 ml ethanol. Het 20 mengsel werd 16 uur onder terugvloeien verwarmd, daarna afgekoeld tot kamertemperatuur, geneutraliseerd met 11,7 ml 1n zoutzuur en ingedampt tot een gom, die werd doorgespoeld met tolueen.

De gom werd gechromatografeerd op U0 g siliciumdioxydegel met 1:2 ethylacetaat:chloroform als elutiemiddel, waarbij de 25 frakties werden bekeken met dunnelaagchromatografie en frakties van ieder 10 ml werden verzameld. De produktbevattende frakties 6-15 werden gecombineerd en ingedampt tot een viskeuze olie, die werd uitgekristalliseerd uit water /"*75 mg; smpt. 183-186°C,

Rf 0,32 (1:2 ethylacetaat:chlorofornüZ.

30 Volgens dezelfde methode wordt de methylverbinding uit het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(k-methylpyrid-3-yl) oxazolidine-2,U-dion.

8103538

Voorbeeld V

v ï> t Γ - 2h -

Ethylester van 2-ethoxypyridine-3-carbonzuur 2-ethoxypyridine-3-carbonzuur (U g) werd omgezet in zijn zuurchloridehydrochloride door verwarmen onder terug-5 vloeiing met 8,6 ml thionylchloride gedurende 60 min. Het reaktiemengsel werd ingedampt tot vaste stof, doorgespoeld met tolueen teneinde overmaat thionylchloride te verwijderen. Het residu wordt opgenomen in 80 ml ethanol en 16 uur op 0°C gehouden, daarna ingedampt tot vaste stof, die verdeeld werd tussen 10 tolueen en Tn natriumhydroxyde. De waterige laag wordt geëxtraheerd met vers tolueen en de twee organische lagen werden gecombineerd, gewassen met water en daarna met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, af gefiltreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde 15 produkt werd verkregen als een olie /"3,2 g; k.m.r./CDCl^/delta (ppm) 1,6 (2s, 6H); U.U-5,0 (2q, kfl); 7,2 en 8,2 (m, 3H)7.

Voorbeeld VI

2-ethoxy-3-methaansulfinylmethylcarbonylpyridine Met gebruikmaking van methyleenchloride in plaats 20 van chloroform bij het isoleren werd de methode van voorbeeld II gebruikt om produkt uit het voorgaande voorbeeld (3,0 g) om te zetten in het in de aanhef genoemde produkt /"2,63 g; smpt.

89-91°C; k.m.r./CDCl^/delta (ppm) 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H); 1*,2-U,8 (s en q, kü); 6,8-7,1 en 8,0-8,U (3H)7.

25 Voorbeeld VII

S-methylester van 2-acetoxy-2-(2-ethoxypyrid-3-yl)-thioazi.inzuur

Met gebruikmaking van een reaktieduur van U uur bij 100°C en daarna U8 uur bij kamertemperatuur werd de methode 30 van voorbeeld ΙΠgebruikt om het produkt uit het voorgaande voorbeeld (2,5 g) om te zetten in ruw produkt, dat geïsoleerd werd als een olie door indampen van het reaktiemengsel. De olie werd opgenomen in ethylacetaat, gewassen met achtereenvolgens drie hoeveelheden 1n natriumhydroxyde, êên hoeveelheid water 35 en êên hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven 8103538 - 25 - watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /“2,96 g;

Rf 0,78 (10:1 ethylacetaat:methanol); m/e 2697·

Voorbeeld VIII

5 2-(2-ethoxypyrid-3-yl)-2-hydroxyaceetamide

Produkt uit het voorgaande voorbeeld (2,9 g) werd gecombineerd met 30 ml ethanol en 30 ml geconcentreerd ammonium-hydroxyde, 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna inge-dampt, waardoor ruwprodukt werd verkregen als een olie (2,7 g).

10 De olie werd gechromatografeerd op 170g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van ethylacetaat als elutiemiddel en bekijkend middels dunnelaagchromatografie. Zuivere produktfrakties werden gecombineerd en ingedampt, waardoor de in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /"0,9 g; Rf 0,6 15 (10:1 ethylacetaat:methanol); k.m.r. /CDClg/delta (ppm) 1,U (t, 3H); U,5 (q, 2H); 5,U (s, 1H); 6,2-8,2 (m, 5H)7.

Voorbeeld IX

5- (2-ethoxvT>yrid-3-yl )oxazolidine-2 .H-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (900 mg; 20 ^,6 mmol) werd gecombineerd met 25 ml tert.butanol. Dimethyl- carbonaat (1,08 g; 9,2 mmol) en daarna kalium tert.butanolaat (1,03 g; 9,2 mmol) werden toegevoegd en het reaktiemengsel werd 3i uur onder terugvloeien verwarmd. Het reaktiemengsel werd af gekoeld, uitgegoten in 10 ml 1n zoutziïur, de pH ingesteld 25 °P 7,0 en geextraheerd met twee hoeveelheden ethylacetaat.

De waterige laag werd verzadigd met zout en geextraheerd met aanvullend ethylacetaat. Drie organische lagen werden gecombineerd, teruggewassen met een kleine hoeveelheid water en daarna verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrije 20 magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor ruw produkt werd ver kregen als een viskeuze olie. Gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen door omkristalliseren uit tolueen (295 mg; smpt. 1^0-1^3°C; m/e 272).

Anal. Ber. voor Ο^Η^Ο^Ν^: C ® ^,5^; R 12,61.

35 Gev.: C 5MU; H U,85; N 12,70.

8103538 T *'

Voorbeeld X

- 26 - methylester van 5-chloor-2-methoxypyridine-3- carbonzuur_

Volgens de methode van voorbeeld I werd 5-chloor-5 2-methoxypyridine-3-carbonzuur /“Sarges c.s., J. Med, Chem. 19» 709 (1976); 10 g7 omgezet in zijn zuurchloride, dat in een keer werd toegevoegd aan 150 ml methanol (geringe exotherme), daarna basisch gemaakt met triethylamine (omstreeks 1,1 equivalenten).

Het reaktiemengsel werd ingedampt tot vast en het residu werd 10 verdeeld tussen ethylacetaat en water. De ethylacetaatlaag werd gewassen met vers water en daarna met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen /"9»75 g, smpt. 79-8l°C; k.m.r./CDCl^/delta (ppm) 15 3,8 (s, 3H); U,1 (s, 3H); 8,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H)7

Voorbeeld XI

5-c hLoor-3-met haansulfinylmethylcarbonyl-2-methoxypyridine

Volgens de methode van voorbeeld II werd het 20 produkt van het voorgaande voorbeeld (9,7 g* 0,0^5 mol) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt, dat geïsoleerd werd als een viskeuze olie (10,3 g; m/e 2U9/2U7).

Voorbeeld XII

S-methylester van 2-acetoxy-2-(5-chloor-2-25 methoxypyrid-3-yl )thioazi.jnzuur

Met gebruikmaking van de reaktieduur van 19 uur bij 100°C werden de methoden van voorbeeld III en de isolerings-methoden van voorbeeld VII gebruikt om produkt uit het voorgaande voorbeeld (10,3 g) omgezet in het in de aanhef genoemde 30 produkt in de vorm van een viskeuze olie (8,8 g; k.m.r./CDCl^ bevat een singulet bij 6,U; m/e 291/289).

Voorbeeld XIII

2-(5-c HLoor-2-methoxypyri d-3-yl)-2-hydroxy-aceetamide 35 Methanol (125 ml) werd verzadigd met watervrije 8103538

* J

- 27 - ammoniak bij 0-5°C. ïët produkt uit het voorgaande voorbeeld (8,8 g) in 25 ml methanol werd toegevoegd en het reaktiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd, daarna geconcentreerd tot een viskeuze olie (7,3 g). De olie werd 5 gee hromatografeerd op UOO g siliciumdioxydegel met gebruik making van 1:1 chloroform:ethylacetaat als elutiemiddel, bekijken met dunnelaagchromatografie en het winnen van frakties van elk 10 ml. Zuiver produktfrakties 190-270 werden gecombineerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd 10 verkregen /"*1,3 g; smpt. 110-113°C; m/e 218/216; ir(KBr) 3^A, 3U1Q, 168¼ cnf 1_7.

Voorbeeld XIV

5-(5-chloor-2-methoxypyrid-3-yl)oxazolidine-2,4-dion 15 Met gebruikmaking van een verwarmen onder terug vloeien gedurende 15 uur werd de met lode van voorbeeld IX gebruikt om het produkt uit het voorgaande voorbeeld (1,25 g, 5,8 mmol) om te zetten in het in de aanhef genoemde produkt.

Voor het isoleren werd het reaktiemengsel afgekoeld tot kamer-20 temperatuur en de pH werd ingesteld op 3 met 1n zoutzuur. &t mengsel werd daarna in vacuum ingedampt tot een wat rubberachfcig vaste stof, waaruit filtreerbaar ruw produkt werd verkregen bij roeren met 25 ml water (1, Cpg; smpt. 199-*2&°C). Omkristalliseren uit 15 ml ethanol leverde gezuiverd in de aanhef genoemd 25 produkt /“U70 mg; smpt. 212-21U°C; m/e 2UU/2U2; ir (KBr)

317¼. 307U, 2980, 1830, 1752 cm Voorbeeld XV

2-(6-chloorchinol-8-yl)-2-hydroxyaceet amide etbylester van 2-(6-chloorchinol-8-yl)-2-hydroxy-30 azijnzuur (1,6 g) in 300 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde werd onder terugvloeiing verwarmd. Omdat geen volledige oplossing optrad, werd het reaktiemengsel afgekoeld, verdund met 5 0 ml ethanol en opnieuw verwarmd onder terugvloeiing gedurende een half uur. Ifet reaktiemengsel werd geconcentreerd tot een 35 volume van 100 ml, langzaam afgekoeld en een oogst in de aanhef 8103538 % ï 4 - 28 - genoemd produkt (320 mg, smpt. 195—198°C) werd door filtreren teruggewonnen. Aanvullend produkt (1^5 mg) werd teruggewonnen door concentreren van de moederloog tot 50 ml en extraheren met drie hoeveelheden ethylacetaat. De gecombineerde organische 5 lagen werd gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd hoven watervrij magnesiumsulfaat, af gefiltreerd en tot droog ingedampt.

Volgens dezelfde methode wordt de ethylester van 2- (6-chloor-2,3-dihydro-T-benzo/"b7furanyl )-2-hydroxyazi jnzuur 10 omgezet in ethyl 2-(6-c hloor-2,3-dihydro-7-benzo/“b7furanyl)- 2-hydroxyaceetamide.

Voorbeeld XVI

5-(6-c KLoorchinol-8-yl)-oxazolidine-2.H-dion

Kaliumtert.butanolaat (292 mg; 2,6 mmol.) 15 werd opgelost in 20 ml tert.butanol. Dimethylcarbonaat (23^ mg; 2,6 mmol) en daarna de in de aanhef genoemde verbinding van het voorgaande voorbeeld (300 mg; 1,3 mmol) werden toegevoegd.

Iét reaktiemengsel werd 18 uur onder terugvloeiing verwarmd, daarna afgekoeld tot kamertemperatuur, ingesteld op pH 3 met In 20 zoutzuur en verdund met 1n zoutzuur en etlylacetaat. De waterige laag werd gewassen met twee aanvullende hoeveelheden ethylacetaat. De organise te lagen werden gecombineerd, gewassen met twee hoeveelheden vers 1n zoutzuur en daarna met verzadgde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en 25 ingedampt tot een olie (130 mg). Uitkristalliseren van de olie uit isopropylether leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt /"58 mg; smpt. 207-210°C; ir(KBr) 1839, 1825, 17^0 cm"1_7.

Volgens dezelfde methode werd het benzofuranderivaat uit het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(6-chloor-2,3-dihydro-30 7-benzo/"b7furanyl)oxazolidine-2,l*-dion.

Voorbeeld XVII

2-(6-fluorchinol-8-yl)-2-hydroxyaceetamide

Ethylester van 2-(6-fluorchinol-8-yl)-2-hydroxy-azijnzuur (1,1 g) werd 10 min. onder terugvloeiing verwarmd in 35 300 ml geconcentreerd ammoniumhydroxyde. Het reaktiemengsel werd 8103538 t ,· - 29 - ietwat afgekoeld, gezuiverd door filtreren en ingedampt tot vaste stof. Tritureren van het residu met 25 ml tolueen leverde het in de aanhef genoemde produkt (860 mg; smpt, 169-171°C).

Voorbeeld XVIII

5 5»(6-fluorchinol-8-yl)oxazolidine-2,U-dion

Met gebruikmaking van verwarmen onder terug-vloeiing gedurende 3s uur werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (8Uö mg; 3,8 mmol) omgezet inhet in de aanhef genoemde produkt volgens de methode van voorbeeld XVI. In dit 10 geval werd een p E van 2 gebruikt bij het isoleren zonder toe voeging van een overmaat In zoutzuur en het ruwe produkt werd omgekristalliseerd uit tolueen / ”120 mg; smpt. 2Q2-20U°C; m/e 2U6; ir(KBr) 1819, 17^3, 1363 cm"1_7.

Voorbeeld XIX

15 5-(chinol-8-yl)oxazolidine-U-on-2-thion

Kaliumthiocyanaat (U8Umg; U,9 mmol) en kalium-cyanide (370 mg; 5,7 mmol) werden gecombineerd in 5 ml water en afgekoeld tot 0°C. Chinoline-8-carbaldehyde /“«Γ. Org. Chem.

Ui, blz. 957 (1976); 779 mg; U,9 mmol7 werd toegevoegd, 20 gevolgd door druppelsgewijze toevoegen van zoutzuur (30 #-ig; 1,9 ml). Na 25 min. roeren bij 0°C werd het reaktiemengsel opgewarmd tot 90-100°C gedurende 25 min., afgekoeld, uitge-goten in gestampt ijs, ingesteld op pH 8 met natriumbicarbonaat en geextraheerd met chloroform. De organische laag werd 25 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en tot droog ingedampt (163 mg). Est aldus verkregen produkt werd verdeeld tussen In natriumhydroxyde en ethylacetaat. De basische laag werd aangezuurd en geextraheerd met vers ethylacetaat. De twee ethüüacetaatlagen werden gecombineerd, gedroogd, afgefil-30 treerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen /”72 mg; Rf 0,65 (etlylacetaat27. De oorspronkelijke, pH 8 waterige laag werd in zout omgezet en geextraheerd met ethylacetaat waardoor een aanvullende oogst (11U mg) werd verkregen. De laatste waterige fase werd aangezuurd en geextra-35 heerd met ethylacetaat waardoor een derde oogst (T15 mg) werd 8103538 - 30 - verkregen.

Volgens dezelfde methode wordt 7-cbloorchinoline- 8-carbaldehyde omgezet in 5-(7-c Hoorc hinol-8-yl )oxazolidine-l*-on-2-thion.

5 Voorbeeld XX

5-(chinol-8-yl)oxazolidine-2 ,**-dion De in de aanhef genoemde verbinding van het voorgaande voorbeeld (230 mg; 0,9^ mmol) werd osgenomen in 6 ml 2:1 methanol:water en afgekoeld tot 0°C. Broom (0,07 ml; 21,7 mg» 10 2,7 mmol) werd toegevoegd en het reaktiemengsel liet men langzaam opwarmen tot kamertemperatuur waarna 1 uur werd geroerd. Het reaktiemengsel werd tot droog ingedampt en het residu werd verdeeld tussen 1n natriumhydroxyde en ethylacetaat, De waterige laag werd afgescheiden, aangezuurd en geëxtraheerd 15 met twee hoeveelheden vers ethylacetaat. De zure extracten werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt tot een olie (1UH mg). Uitkristalliseren uit tolueen-chloroform en omkristallissren uit tolueen leverde gezuiverd in de aanhef genoemdprodukt (UO mg; m/e 228).

20 Anal. Ber. voor: 1^0^^.0,33^0: C 61,5*1; H 3,70; N 11,96 Gev.: C 61,50; H 3,89; N 11,52

Volgens dezelfde methode ’ wordt de chloorverbinding van het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(7-chLoor-25 c hinol-8-yl)-oxazolidine-2,U-dion.

Voorbeeld XXI

5-(6-methoxyc Enol-5-yl)oxazolidine-U-on-2-thion Volgens de methode van voorbeeld XIX werd 6-methoxychinoline-5-carbaldehyde (0,77 g) omgezet in de in de 30 aanhef genoemde verbinding. Na uitgieten in ijs werd een eerste oogst (190 mg) geïsoleerd door extraheren met ethylacetaat, drogen boven watervrij magnesiumsulfaat en indampen tot droog.

Een tweede oogst (176 mg) wordt op overeenkomstige wijze geïsoleerd door de waterige fase in te stellen op p H 8 met bicarbo-35 naat en te extraheren met aanvullend ethylacetaat. Beide oogsten 8103538 - 31 - bezaten een m/e van 27b. De tweede oogst had ook een m/e van 258, hetgeen wijst op verontreiniging met het produkt van de volgende trap.

Voorbeeld XXII

5 5-(6-methoxychinol-5-yl)-oxazolidine-2,^-dion

De gecombineerde produktoogsten uit het voorgaande voorbeeld (0,36 g; 1,31 mmol) werden opgenomen in 15 ml methanol. Natriummetaperjodaat (0,56 g; 2,62 mmol) in 7,2 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat werd druppelsgewijze toegevoegd. Ha-3 uur 10 roeren bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel verdund met water, aangezuurd en geextraheerd met twee hoeveelheden ethylacetaat. De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en tot droog ingedampt (110 mg). De waterige fase werd ingesteld 15 op pF7 en verder ruw produkt (100 mg) werd verkregen door extraheren met ethylacetaat. De ruwe oogsten werden gecombineerd, opgenomen in In natriumhydroxyde, aangezuurd tot pHU met azijnzuur en geextraheerd met vers ethylacetaat. De laatstgenoemde organische extracten werden gecombineerd en tot droog 20 ingedampt. Tritureren van het residu met ether, waarbij men

het mengsel liet staan tot de kristallisatie voltooid was, leverde de in de aanhef genoemd produkt (3^ mg; smpt. 1UU—lh-6°C). Voorbeeld XXIII

5-(7-met hoxychinol-8-yl)oxazolidine-U-on-2-thion 25 Volgens de methode van voorbeeld XIX maar met gebruikmaking van instelling op pH7 met bicarbonaat na verdunnen en ethylacetaat voor extractie, werd 7-methoxy-chinoline-8-carbaldehyde (2,0g; 10,7 mmol) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt /”1,17 g; Rf 0,7 (2:1 ethylacetaat: 30 cKLoroforn07. Dit produkt werd niet verdeeld tussen waterige base en ethylacetaat, noch werd een tweede oogst geïsoleerd door de waterige fase uit te zouten en verder te extraheren.

Voorbeeld XXIV

5-(7-methoxychinol-8-yl)oxazolidine-2 Λ-dion 35 Produkt uit het voorgaande voorbeeld (0,7^ g; 8103538

f X

t - 32 - 2,7 mmol) werd gecombineerd met 30 ml methanol en 15 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat. Natriummetaperjodaat (1,15 g, 5,4 mmol) in 15 ml water werd druppelsgewijze toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel verdund met uater, aangezuurd tot pE2-3 en geextrahserd met twee hoeveelheden ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gedroogd en tot droog ingedampt (3é0 mg). Omkristalliseren uit water leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt (100 mg; smpt. 207-208°C).

1Q Anal. Ber. voor C^H^NgO^. 1,2Hg0: C 59,4θ; Η 4,34; N 10,66

Gev.: C 59,33; H 4,01; N 10,66

Voorbeeld XXV

5-hydroxy-5-( 1 -methyl-pyrrol-2-yl )-2 ,4 ,6- (1H.3H.5H)pyrimidinetrion ^ Alloxanhydraat (3,2 g; 0,02 mol) wordt opgelost in 50 ml ethanol door verwarmen. 1-methylpyrrol (1,6 g; 0,02 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd 5 min. op stoombad verwarmd, gevolgd door doorleiden van chloorwaterstof. Na een half uur staan by kamertemperatuur werd het reaktiemengsel tot droog 20 ihgedampt en het residu getritureerd met water waardoor het

in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een vaste stof /“2,9 g; m/e 223; Rf 0,5 (1:1 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur)7· Voorbeeld XXVI

5-(1-methylpyrrol-2-yl)oxazolidine-2,4-dion 2^ Produkt uit het voorgaande voorbeeld (2,8 g) werd gecombineerd met 25 ml 1n natriumhydroxyde en 30 min. op een stoombad verwarmd, nadat de periode volledige oplossing had plaats gevonden. Bij aanzuren sloeg een gom neer, dat bij tritureren met water (1,2 g) vast werd. Omkristallisèren uit 2q methanol-ether leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt /”0,70 g; smpt. 108-114°C (ontl.); m/e 18o7.

Anal. Ber. voor C 53,33; H 4,48; N 15,55

Gev.: C 53,16; H 4,72; N 15,28.

8103538 - 33 -

Voorbeeld XXVII

5-hydroxy-5-(1-ethylpyrrol-2-yl)-2,^,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrion

Kaliumpyrrol /”<T. Chem. Soc., blz. 52 (1931); 5 1 g; 0,01 mol7 werd tot een brij opgeslagen in 5 ml tetrahydro- furan. Ethyljodide (1 ml; 0,012 mol) verd toegevoegd, waarbij een geringe exotherm werd waargenomen. Het mengsel werd een half uur geroerd, een half uur onder terugvloeiing verwarmd, af gekoeld totkamertemperatuur, met 15 ml water verdund en 10 geextraheerd met 10 ml ether. Het etherische extract werd ge wassen met 5 ml water, daarna toegevoegd aan alloxanhydraat (1,6 g), dat in 25 ml ethanol door verwarmen was opgelost.

De ether werd afgekookt en het ethanolische residu werd een half uur onder terugvloeiing verwarmd, daarna ingedampt tot 15 een water oplosbaar gom. De gom werd opgenomen in 25 ml ethyl- acetaat, gewassen met twee hoeveelheden van ieder 10 ml water en opnieuw ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een gom (0,6 g; m/e 237).

Voorbeeld XXVIII

20 5-( 1-ethyl-pyrrol-2-yl) oxazolidine-2«U-dion

De methode van het voorgaande voorbeeld werd herhaald op een drievoudige schaal. Het oorspronkelijke geïsoleerde produktgom (0,03 mol van het pyrimidinetrion) werd geroerd met 60 ml 1n natriumhydroxyde gedurende een half uur, 25 daarna aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met ethylacetaat. Eet extract werd gefiltreerd van onoplosbare onzuiverheden en geconcentreerd tot een gom (2,2 g). De gom werd gechromatografeerd op 100 ml siliciumdioxydegel met 1:1 ethylacetaat :hexaan als elutiemiddel en bekijken met dunnelaag-30 chromatografie. Vroege frakties bevatten het gewenste produkt; deze werden gecombineerd en ingedampt tot een olie, die bij staan uitkristalliseerde. Tritureren met water leverde gezuiverd produkt in de aanhef genoemd produkt (170 mg; smpt. 90-93°C; m/e 19*0.

35 Anal. Ber. voor C9H1()03N2.0,25H20: C 5b,b0-, H 5,32; N lb,10

Gev.: C 5^,37; H 5,16; N 13,76.

8103538 < X ' * - 3h -

Voorbeeld XXIX

5-hydroxy-5-/-1-(1-butyl)-pyrrol-2-yl)-2,U,6- (1H,3H,5H)pyrimidinetrion_

Kaliumpyrrol (3,0 g; 0,03 mol), 1-joodbutaan 5 (9,2 g; 0,05 mol) en 10 ml tetrahydrofuran werden gecombineerd en 11 uur onder terugvloeien verwarmd, op welk tijdstip het reaktiemengsel een dikke massa was geworden. Het reaktiemengsel werd verdund met 30 ml water en geextraheerd met 35 ml ether.

De ether werd teruggewassen met water en daarna toegevoegd aan 10 een oplossing van watervrij alloxan (U,8 g; 0,03 mol), verkregen door verwarmen in 50 ml ethanol. De ether werd af gedestilleerd, 6n zoutzuur (5 ml; 0,03 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 min. onder terugvloeiing verwarmd, afgekoeld, ingedampt tot een gom en getritureerd met water, waardoor het in de aanhef 15 genoemde produkt werd verkregen /**5,1 gï smpt. 135 (ontl.); m/e 2657.

Voorbeeld XXX

5-Γ1-(1-butyl)fur-2-yl7oxazolidine-2 «H-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (5,1 g; 20 0,019 mol) werd gecombineerd met 1n natriumhydroxyde (38 ml; 0,038 mol) en 10 min. bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel werd afgefiltreerd, gewassen met ether, afgekoeld in een ijs-waterbad, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met drie hoeveelheden ethylacetaat. De organische extrac-25 ten werden gecombineerd, gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en tot een rubberachtige vaste stof ingedampt. Deze laatste werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met ethylacetaat als elutiemiddel en bekeken met dunnelaagchromatografie, waardoor het gedeeltelijk gezuiverd 3 0 produkt werd verkregen, dat geïsoleerd werd als een olie (95Chg).

Deze laatste werd opnieuw gechromatografeerd met gebruikmaking van 1:1 ethylacetaat:hexaan als elutiemiddel, waardoor gezuiverd in de aan hef genoemd produkt werd verkregen als een olie /“0,59 g; m/e 222; Rf 0,72 (ethylacetaatYf.

8103538 * $ - 35 -

Anal. Ber. voor C., .,Η^Ο^.0,51^0: C 57,38; Η 6,57; N 12,17.

Gev.: C 57,^0; H 6,35; N 12,15.

Voorbeeld XXXI

Natrium 5-/"1-(1-butyl)-fur-2-yl7oxazolidine-2,4-5 dion

Produkt uit bet voorgaande voorbeeld (370 mg; 1,66 mmol) werd opgelost in 5 ml met ianol. Natriumbicarbonaat (90 mg; 1,66 mmol) werd toegevoegd. De verkregen oplossing werd tot droog ingedampt en het vaste residu werd getritureerd 10 met ether, waardoor het in de aan hef genoemde produkt werd

verkregen /”300 mg; smpt. 123-126°C (ontl.); dunnelaagchromato-grafische mobiliteit met 1:1 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur als elutiemiddel identiek met de vrije basevorm7 Voorbeeld XXXII

15 5-hydroxy-5-( 1-fenylpyrrol-2-yl)-2,U ,6-( 1 B,3H,5H) nvri mi dinetrion 1-fenylpyrrol (1,¾ g; 0,01 mol), alloxanhydraat (1,6 g; 0,01 mol) en 50 ml ethanol werden gecombineerd en 15 min. onder terugvloeien verwarmd. Er werd met dunnelaagc iromatografie 20 geen reaktie vastgesteld. In zoutzuur (lOml; 0,01 mol) werd toegevoegd en het aangezuurde mengsel werd 15 min. onder terugvloeien verwarmd. Er werd met dunnelaagc hromatografie onvolledige reaktie vastgesteld. Een tweede hoeveelheid alloxantydraat (1,6 g; 0,01 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd nog eens 15 min.

25 onder terugvloeiing verwarmd, af gekoeld en tot droog ingedampt.

Tritureren van het residu met water leverde het in de aanhef genoemde produkt /“2,3 g; m/e 285; snpt. 232-23H°C (ontl.);

Rf 0,3 (1:1 ethylacetaat:hexaan27.

Anal. Ber. voor C^H^OjN^ 0,25^0: C 58,01; Η MO; N 1^,50 30 Gev.: C 57,8U; EU,05; N 1U,56

Voorbeeld XXXIII

5-(1-f enyluyrrol-2-yl)oxazolidine-2,U-dion Het produkt uit het voorgaande voorbeeld (1 g) werd op een stoombad 20 min. verwarmd met 20 ml 1n natrium-hydroxyde. Het mengsel werd daarna gekoeld in een ijs-waterbad 8103538

X A

-36 - aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en de bovenstaande vloeistof werd gedecanteerd van het gevormde rubberachtige neerslag. De gom werd opgenomen in etlylacetaat, gewassen met water en ingedampt tot een olie (Otbf g). fët waterige decantaat 5 werd ook geexfcrahserd met ethylacetaat, het extract werd terug gewassen met water en ingedampt tot een tweede olie (0,28 g). De twee oliën werden gecombineerd, gecIromatografeerd op 150 ml siliciumdioxydegel met 1:1 ethylacetaatchexaan als elutiemiddel en bekeken met dunnelaagchromatografie. De vroege produktfrakties 10 werden gecombineerd, ingedampt tot een olie (U10 mg) en de olie werd uitgekristalliseerd uit ether-hexaan, waardoor gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen. /"280 mg; smpt.

130-132°C; m/e 2^2; Rf 0,UT (1:1 ethylacetaat:hexaan|7·

Anal. Ber. voor ^^3®jq^3^2: ^ 6U,U6; H U,16; N 11,57.

15 Gev.: C 64,U0; H 1*,35; N 11,56.

Voorbeeld XXXIV

5-hydroxy-5-(1-methylindol-3-yl)-2,U,6-(1H,3H,5H)- pyrimidinetrion_

Alloxanhydraat (1,6 g; 0,01 mol), 1-methylindol 20 (1,3 g; 0,01 mol) en ethanol (50 ml) werden gecombineerd en het mengsel werd een half uur onder terugvloeiing verwarmd, daarna tot het half-volume geconcentreerd, verdund met water en het verkregen produkt teruggewonnen door filtreren /"2,7 g; Rf *

0,5 (1:1 ethylacetaatihexaan/5 % azijnzuur)7 25 Voorbeeld XXXV

5-(1-methylindol-3-yl)oxazolidine-2 Λ-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (2 g) werd op een stoombad 15 min. verwarmd met 35 ml In natriumhydroxyde. fèt reaktiemengsel werd op kamertemperatuur af gekoeld, aange-30 zuurd tot pH 1 met geconcentreerd zoutzuur en gedecanteerd van een kleine hoeveelheid gom (130 mg). Iét decantaat werd door filtreren gezuiverd, afgekoeld in een ijs-waterbad en de verkregen vaste stoffen (330 mg) werden door fSLtreren teruggewonnen. Bet filtraat werd geextraheerd met ethylacetaat; 35 het extract werd teruggewassen met water en ingedampt tot vaste 8103538 * - 37 - stof (0,61 g). De vaste produkten werden gecombineerd en omgekristalliseerd uit ethylacetaat/hexaan, waardoor het in de aanhef genoemde produktwerd verkregen (0,33 g; smpt. 152-153,5°C). Anal. Ber. voor ci2Hio°3N2*°*125H20: C 61,99; HU,1*5; N 12,05 5 Gev.: C 61,99; H 4,1*5; N 12,02.

Voorbeeld XXXVI

5-hydroxy-5(5-broomindol-3-yl)-2,4,6(1 h,3H,5H)-•pyrimidinetrion

Alloxanhydr aat (1,6 g; 0,01 mol) werd onder ver-10 warmen opgelost in 40 ml ethanol. 5-broomindool (1,96 g; 0,01 mol) werd toegevoegd en het verwarmen dichtbij de terugvloeitempera-tuur werd 15 min. voortgezet. Dunnelaagehromatografie gaf niet aan dat een reaktie had plaats gevonden. 1n zoutzuur (10 ml) werd daarna toegevoegd, terwijl het reaktiemengsel op een 15 temperatuur nabij de terugvloeitemperatuur werd gehouden.

Na 10 min. werd het reaktiemengsel geconcentreerd int natte vaste stof. Tritureren van deze natte vaste stof met water leverde het in de aanhef genoemde produkt /”3,17 g, smpt. 250°C;

Rf 0,45 (1:1 ethyiacetaat:hexaan/5 % azijnzuur); Rf 0,3 (1:5 20 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur)/

Voorbeeld XXXVII

5-(5-broomindol-3-yl)oxazolidine-2.U-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (3,1 g) gedurende 15 min. op een stoombad verwarmd met 50 ml 1n 25 natriumhydroxyde, daarna af gekoeld en ruw produkt (1,25 g) werd neergeslagen door aanzuren met geconcentreerd zoutzuur. Chromato-graferen op siliciumdioxydegel met behilp van 1:1 ethylacetaat: hexaan als elutiemiddel en bekeken met dunnelaagehromatografie leverde gezuiverd produkt /”0,41 g; smpt. 185-189°C; Rf 0,55 30 (1:5 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur27·

Anal. Ber. voor C^H^O^NgBr: C 44,76; H2,38; N 9,49.

Gev. C U5,10; H 2,68; N 9,58.

Voorbeeld XXXVIII

5-hydroxy-5-(2-thiazolyl)-2 ,4 ,6( 1H,3H,5H)pyrimidine-trion 35 ---

Thiazol (1,7 g; 0,02 mol) werd opgelost in tetra- 8103538 «ί + -38- hydrofuran (35 ml) en tot -60°C af gekoeld. Butyllithium (9 ml van een 2,4 molaire oplossing in hexaan; 0,0216 mol) werd druppelsgewijze in 20 min. toegevoegd en het reaktiemengsel werd nog 30 min. hij -60°C geroerd. Op deze wijze werd 5 t Üazol-2-yllithium gevormd. Watervrij alloxan (3 g; 0,021 mol) werd opgelost in 20 ml tetrahydrofuran en druppelsgewijze in 20 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur op -6o°C werd gehouden. Het geroerde reaktiemengsel werd in 30 min. opgewarmd tot kamertemperatuur en daarna weer af gekoeld tot 0°C. 1n zout-10 zuur (25 ml) werd in gedeelten toegevoegd en het verdunde reaktiemengsel werd geextraheerd met 50 ml ethylaeetaat. Het ethylacetaatextract werd teruggewassen met 15 ml water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd 15 verkregen /“1,9 g; m/e 227; Rf 0,4 (1:1 ethylaeetaat:hexaan/5 % azijnzuur|7.

Volgens dezelfde methode wordt oxazool omgezet in 5-hydroxy-5-(oxazol-2-yl)-2,4,6-(1H,3H,5H)pyrimidinetrion. Voorbeeld XXXIX

20 5-(thi azol-2-yl)oxazolidine-2,4-dion

Het in de aanhef van het voorgaande voorbeeld genoemde produkt (1,37 g) werd bij kamertemperatuur geroerd met 24 ml 1n natriumhydroxyde. Het reaktiemengsel liet men 25 min. staan, waarna het werd aangezuurd met 3 ml ijsazijn 25 en werd geextraheerd met twee hoeveelheden van ieder 50 ml ethylaeetaat. De extracten werden afzonderlijk gedroogd boven natriumsulfaat, afgefiltreerd en tot vaste stof ingedampt, waarbij deeerste 184 mg leverde en de tweede 85 mg. Deze vaste stoffen werden gecombineerd en gechromatografeerd op 30 50 ml siliciumdioxydegel met 1:1 ethylaeetaat:hexaan/5 % azijn zuur als elutiemiddel en bekeken met dunnelaagchromatografie. Zuivere produktfrakties werden gecombineerd, tot droog ingedampt en het residu getritureerd met hexaan waardoor gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen (155 mg; smpt.

35 150-152°C).

8103538 - 39 -

Anal. Ber. voor CgH^O HgS: C 39,13; H 2,19; N 15,21 Gev.: C 39,53; H 2,52; ff 1^,95

Met dezelfde methode werd het andere produkt van het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(2-oxazolyl)oxazolidine-5 2,U-dion.

Voorbeeld XL· 5-hydroxy-5-(benzthiazol-2-yl)-2,U,6 (1H,3H,5H) •pyrimidinetrion

Volgens de methode van voorbeeld XXXVIII werd 10 benzthiazol (2,7 g; 0,02 mol) omgezet in 2-lithiumderivaat en daarna tot reaktie gebracht met watervrij alloxan waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen dat oorspronkelijk geïsoleerd werd als een olie. Deze laatste werd uitgekristalliseerd uit ether-hexaan /”2,2 g; Rf 0,55 (1s1 ethylacetaat: 15 hexaan/5 % azijnzuur)7·

Voorbeeld XL·! 5- (benzthiazol-2-yl) oxazolidine-2 Λ-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (2,15 g) werd 30 min. geroerd met 30 ml 1n natriumhydroxyde. Het reaktie-20 mengsel werd geextraheerd met ether en produkt (0,U6 g) werd neergeslagen door aanzuren van de waterige laag met 6n zoutzuur. Chromatograferen op 50 ml siliciumdioxydegel met 1:1 ethylacetaat :hexaan/5 % azijnzuur als elutiemiddel en bekijkend met dunnelaagchromatografie, gevolgd door omkristalliseren uitaceton- 25 isopropylether, leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt /"110 mg; smpt. 2lh-2l6°C (ontl.)7·

Anal. Ber. voor C^HgO^S: C 51,29; H 2,58; N 11,96 Gev.: C 51,51; H 2,99; N 12,21

Voorbeeld XLII

30 2-(6-ehloorchroman-8-yl )-2-trimethylsiloxyethaan- nitrile_ 6- chloorchroman-8-carbaldehyde (7 g; 0,036 mol) in 70 ml methyleenchloride werd tot 0-5°C gekoeld. Zinkjodide (100 mg) werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijs toevoegen 35 van trimethylsilylcarbonitrile (h,26 g; 0,0^3 mol). Het reaktie- 8103538 - 1*0 - x £ mengsel werd 61* uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna achtereenvolgens gewassen met drie hoeveelheden verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing en een hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulf aat, af gefiltreerd en 5 ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd ver kregen als een olie /”9,5 g; iriCHgClg) 2857, 1^*79, 1215, 1190, 1060 cm-^ 7·

Voorbeeld XLIII

ethyl 1-(6-chloorc hroman-8-yl)-1-hydroxymethaan-10 carbonimidaat hydrochloride_

Aan koud (0-5°C), verzadigd ethanolisch zoutzuur (250 ml) werd druppelsgewijze produkt uit het voorgaande voorbeeld (9,29 g) in 15 ml ethanol toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 10°C werd gehouden. Iét mengsel werd 35 min. 15 bij 0-5°C geroerd en daarna ingedampt tot een olie. Uitkristal liseren uit ethanol-ether leverde het in de aanhef genoemde produkt /”5,7 g» smpt. 125-127°C (ontl.); m/e 271/2697.

Voorbeeld XLIV

5-( 6-chloorchroman-8-yl )oxazolidine-2 .l*-dion 20 Produkt uit het voorgaande voorbeeld (5,1* g; 18,6 mmol) werd gesuspendeerd in 250 ml tetrabydrofuran, afgekoeld in een ijs-waterbad en triethylamine (6,01 g; 0,06 mol) werd toegevoegd. Hst koude mengsel werd doorgespoeld met fosgeen gedurende 30 min., gedurende 1 Uur geroerd bij kamertemperatuur 25 en daarna uit gegoten in 1 1 gestampt ijs. Het aldus verdunde reaktiemengsel werd geextraheerd met drie hoeveelheden methyleen-chloride. De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat en tot vast ingedampt. Bet residu werd omgekristalliseerd 30 uit tolueen, waardoor gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen (3,28 g; smpt. 170-172°C; m/e 269/267).

Anal. Ber. voor C12H O^NCli C 53,81*; H 3,77; N 5,23.

Gev.: C 53,73; H 3,83; N 5,1*8 8103538 f ] - in -

Voorbeeld XLV

2-(6-f luorchroman-8-yl)-2-trimethylsiloxyethaan- nitrile_

Volgens de methode van voorbeeld XLII werd 6-5 fluorchroman-8-carbaldehyde (3,2 g; 0,0178 mol) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt als een olie /”U,51 g; m/e 279; ir (CHC12) 11*98, 1205, 1066 cnf1_7.

Voorbeeld XLVI

ethyl 1-(6-fluorehroman-8-yl)-1-hydroxymethaan- 1Qf carbonimidaat hydrochloride___

Met gebruikmaking van een reaktieduur van 1 uur bij 0-5°C werd de methode van voorbeeld XLIII gebruikt om produkt uit het voorgaande voorbeeld (1*,1* g) om te zetten in het in de aanhef genoemde produkt /"*!*, 1 g; smpt. 12l*-12ö0C 15 (onti,); m/e 2537.

Voorbeeld XLVII

5- (6-fluorchroman-8-yl) oxazolidine-2. l*-dion Volgens de methode van voorbeeld XLIV werd produkt uit het voorgaande voorbeeld (3,9 g; 0,013¾ mol) omgezet in 20 ruw in de aanhef genoemd produkt. Ruwe vaste stof werd opgenomen in 1n natriumhydroxyde en geextraheerd met twee hoeveelheden ether. Produkt werd opnieuw neergeslagen door de basische waterige laag langzaam toe te voegen aan overmaat 3n zoutzuur. Omkristalliseren uit tolueen leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt 25 /“2,73 8‘» sa**· 17^-17β°0; m/e 2517.

Anal. Ber. voor C^H^OjNF: C 57,37; Hl»,015 N 5,58 Gev.: C 57,7¾J H 3,91; H 5,^0.

Voorbeeld XLVIII

2-(5-chloor-2,3-dihydro-7-benzo/"b7furanyl)-2- 30 trimethylsiloxyethaannitrile_ 5-chloor-2,3-di hydrobenzo/_b7furan-7-carbaldehyde (900 mg; 1*,9 mmol) werd opgelost in 25 ml ether. Zink jodide (20 mg) en daarna trimethylsilylcarbonitrile (970 mg; 9,8 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd 16 uur bij kamertempera-35 tuur geroerd, daarna verdund met 50 ml ether, gewassen met 8103538 - 1+2 - t i drie hoeveelheden verzadigde natriumbicarbonaatoplóssing en een hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie 5 /“1,1+ g; m/e 283/281; irfCHClg) 11+79, 1^57, 1^35, 1180, 866, 81+8 cm“^ 7·

Volgens dezelfde methode werd 5-fluor-2,3-dihydro-benzo/~b7f uran-7-carbaldehyde omgezet in 2-(5-fluor-2,3-dihydro-T-benzo/"b7furanyl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile.

«* mm

10 Voorbeeld XLIX

ethyl 1-(5-chloor-2,3-dibydro-7-benzo/ b7furanyl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat hydrochloride Volgens de methode van voorbeeld XLIIÏ werd de in de aanhef van het voorgaande voorbeeld genoemde verbinding 15 (1,37 g) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt. De oor spronkelijk geïsoleerde vaste stoffen werden twee keer opnieuw verpulpt in ether teneinde gezuiverd produkt te verkrijgen /“1,28 g; smpt. 11+9-152°C (ontl.); m/e 257/255; ir (KBr) 3162, 2875, 1650, 1521+, 11+58 cm“1_7.

20 Dezelfde methode wordt de fluorverbinding uit het voorgaande voorbeeld omgezet in ethyl 1-(5-fluor-2,3-di hydro-7-benzo /"b7furanyl) -1 -hydroxymet haancarbonimidaat hydrochloride.

Voorbeeld L

25 5-(5-chloor-2,3-dihydro-7-benzo/”b7furanyl)- oxazolidine-2. l+-dion

Volgens de methode van voorbeeld XLIV werd de in de aanhef van het voorgaande voorbeeld genoemde verbinding (1,1 g) omgezet in tolueen omgekristalliseerd in de aanhef 30 genoemd produkt /“630 mg; smpt, 197—199°C; m/e 255/253; ir(KBr) 3081+, 1833, 1810, 17^6 cm“1_7.

Volgens dezelfde methode werd de overeenkomstige fluorverbinding uit het voorgaande voorbeeld omgezet in 5-(5-f luor-2,3-dihydro-7-benzo/“b7furanyl )oxazolidine-2 ,l+-dion.

35 Voorbeeld LI

. 8103538 - 43 -

Voorbeeld LI

2-(3-met hylisoxazol-5-yl)-2-trimethylsilylet haan- nitrile

Volgens de methode van voorbeeld XLII werd 3-5 methylisoxazol-5-carbaldehyde (3,4 g; 0,032 mol) omgezet in bet in de aanhef genoemde produkt, dat geïsoleerd werd als een olie (6,5 g; geen aidelydeproton volgens k.m.r,).

Volgens dezelfde methode wordt isot tó.azool-5-carbaldehyde omgezet in 2-(thiazol-5-yl)-2-trimet hylsilylet haan-10 nitrile en wordt 5-methylisoxazool-3-carbaldehyde (Kane c.s.,

Japan 62/17.572) omgezet in 2-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-trimethyl-silylethaannitrile.

Voorbeeld Lil et hyl 1-hydroxy-1-(3-methylisoxazol-5-yl)methaan-15 carbonimidaat hydrochloride_

Het in de aanhef van het voorgaande voorbeeld genoemde produkt (6,5 g) werd opgelost in koud, verzadigd, ethanolisch zoutzuur (50 ml) en 16 uur op 5°C gehouden. Ifet in de aanhef genoemde produkt werd door filtreren teruggewonnen 20 (3,3 gj smpt. 119-121°C).

Volgens dezelfde methode werden de andere produkten van het voorgaande voorbeeld omgezet in ethyl 1-hydroxy-1-(iso-tbiazol-5-yl)methaancarbonimidaathydrochloride en ethyl 1-hydroxy-1-(5-methylisoxazol-3-yl )methaancarbonimidaatlydrochloride.

25 Voorbeeld LIII

5-( 3-methyli soxazol-5-yl )oxazolidine-2 ..4-dion

Volgens de methode van voorbeeld XLIV werd het in de aan hef van het voorgaande voorbeeld genoemde produkt (2,2 g) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt. Na ver-30 dunnen in gestampt ijs, werd het produkt geextraheerd met ether, de gecombineerde frakties werden gedroogd en ingedampt tot een olie (1,4 g). Verdere extractie met ethylacetaat en indampen leverde aanvullende olie (0,4 g). De oliefrakties werden gecombineerd en verdeeld tussen 25 ml 1n natriumhydroxyde en 35 25 ml ether. De basische waterige fase werd afgescheiden, aange- 8103538

V

t * - kk - zuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextraheerd met 25 ml etlylacetaat. Het et lylacetaatextract werd teruggewassen met water, tot droog ingedampt, hst residu getritureerd met etter (1U6 mg; smpt. 173-175°C). Iét ethertrituraat werd tot droog 5 ingedampt en getritureerd met verse ether (238 mg; smpt. 175-177°C.

Volgens dezelfde methode worden de andere pro-dukten uit het voorgaande voorbeeld omgezet in resp. 5-(iso-thiazol-5-yl)oxazolidine-2,U-dion en 5-(5-methylisoxazol-3-yl) oxazolidine-2,^-dion 10 Voorbeeld LIV

5-( 5-c hLoor-2-ethoxypyrid-3-yl)oxazolidine-2,U- dion________ 5-(2-et hoxypyrid-3-yl)oxazolidine-2,U-dion (125 mg) werd ge aispendeerd in 1 00 ml water en opgelost door 15 verwarmen op 56°C. ChLoor werd30min. door de warme oplossing geborreld, in welk tijdbestek de temperatuur langzaam daalde tot 3^°C en een neerslag werd gevormd. Eet reaktiemengsel werd 30 min. doorge φοβΜ met stikstof en ruw produkt werd teruggewonnen door filtreren (101 mg, smpt, 119-12U°c). Twee keer 20 omkristalliseren uit 2:1 ethanol:water leverde gezuiverd in de aantef genoemd produkt /“2k mg; smpt. 1U5-1VT°C; Rf 0,56 (1:1 ethylacetaat:c Horoform); m/e 2567.

Volgens dezelfde methode maar met gebruikmaking van 10 % fluor in stikstof, werd 5-(2-ettoxypyrid-3-yl)oxazolidine-25 2,U-dion omgezet in 5-(5-fluor-2-ethoxypyrid-3-yl)oxazolidine- 2,^-dion.

Voorbeeld LV

2-(fur-3-yl)-2-trimethyl siloxyet baannitrile Aan een mengsel van 3-furaldelyde (1,92 g; 30 20 mmol) en 100 mg zinkjodide in 25 ml etter werd trimethylsilyl- carbonitrile (U,7U g; H8 mmol) druppelsgewijze toegevoegd, fët mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, Het reaktiemengsel werd achtereenvolgens gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat oplossing, water en verzadigde zoutoplossing, gedroogd 35 boven watervrij natriumsulfaat, afgefiltreerd en in vacuum 8103538

η X

-^5- ingedampt, waardoor 2-(fur-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrü werd verkregen /”2,2 g; k.m.r./CDCl^/delta: 0,2 (s, 9E); 5,**

(s, 1H); 6,1* (m, 1H); 6,1* (m, 1 F); 7,3 (m, 1$; 7,5 (m, 1H)7. Voorbeeld LVI

5 et fryl 1 -hydroxy· 1 - (fur-3-yl )met haancarbonimidaat hydroc KLoride 2-(fur-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (1,0 g) werd bij 0-5°C opgelosfc in 10 al verzadigd ethanolisch zoutzuur. De verkregen oplossing werd 16 uur op 5°C gehouden.

Het reaktiemengsel werd geconcentreerd tot ongeveer het halve volume en verdund met et har.Filtreren, wassen met ether, leverde etlyi 1-hydroxy-1-(fur-3-yl)met haancarbonimidaat hydrochloride (7h6 mg; smpt. 113-115°C; m/e 169).

Voorbeeld LVII

15 5-(fur-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion ethyl 1-hydroxy-1-(fur-3-yl)met haancarbonimidaat hydrochloride (1,5 g; 7,5 mmol) werd gecombineerd met 5 0 ml tetra-hydrofuran en trietlylamine (2,21 gj 21,9 mmol) en tot 1cPc gekoeld. Fosgeen werd gedurende 20 min. door het gekoelde reaktiemengsel geborreld. Nadat het mengsel nog 30 min. was geroerd werd stikstof gedurende 10 min. door het mengsel gevoerd. Het reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten in 100 g gestampt ijs. Het produkt werd geextraheerd in twee hoeveelheden ether en ruw produkt werd door indampen als een olie geïsoleerd.

De olie werd opgenomen in 5 ml 1n natriumhydroxyde en geextraheerd met ether. De basische waterige fase werd aangezuurd en geextraheerd met verse ether. Produkt werd geïsoleerd ais een rubberachtige vaste stof (600 mg) door verdampen van het laatstgenoemde etherische extract., Tritureren met chloroform leverde gezuiverd 5-(fur-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion (1Φ mg; smpt. 86-88°C; m/e 167). Toevoegen van hexaan aan het chloroform trituraat leverde een tweede oogst aan produkt (66 mg; smpt. 86-88°C; m/e 167).

Anal.: Ber. voor C^H^O^N: C 50,31; H 3,01; N 8,38 35 Gev.: C 1*9,97; H 3,13; N 8,37.

8103538 - U6 -

-ί A

Voorbeeld LVIII

2-(5-c KLoorfur-2-yl)-2-trimethyl siloxyethaan-nitrile 5-cbLoorfur-2-aldelyde(2,7 g ; 21 mmol) werd 5 opgelost in 30 ml ether. Trimethylsilylcarbonitrile (6,3 ml; 50 mmol) en zinkjodide (50 mg) werden toegevoegd en het mengsel werd 11 uur bij kamertemperatuur geroerd, op welk tijdstip uit dunnelaagchromatografie (hexaanzethylacetaat 8:1) volledige reaktie bleek. Concentreren tot droog levérde 2-(5-chloorfur-2-10 yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrileals een olie (5*5 g; kmr/ CDCl^/delta: 0,3 (s, 9H); 5,^ (s, 1H); 6,1 (d, 1H); 6,5 (d, 1Ö7.

Voorbeeld LIX

ethyl 1-(5-c KLoorfur-2-yl)-1-hydroxymet haan-15 carbonimidaat hydrochloride 2-(5-chloorfur-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (2,3 g) werd opgelost in verzadigd etlanolisch zoutzuur (25 ml) bij 0°C. De oplossing werd 2\ uur op 5°C gehouden en daarna tot een olie geconcentreerd. Tritureren met 20 ml 20 ether leverde kristallijn etïyl 1-(5-chloorfur-2-yl)-1-hydroxy- methaancarbonimidaat tydroc KLoride (1,2 g; smpt. 112-11U°C; m/e 203).

Voorbeeld LX

5-(5-c hloorfur-2-yl)oxazolidine-2 Λ-dion 2 5 ethyl 1-(5-c hloorfur-2-yl)-1-hydroxymet haan- carbonimidaat tydroc KLoride (1,2 g; 5 ramol) werd gesuspendeerd in 50 ml tetralydrofuran en gekoeld in een ijsbad. Ka het toevoegen van triet lylamine (2,1 ml; 15 mraol) werd fosgeen gedurende 20 min. in het reaktiemengsel geborreld, waarbij de temperatuur 30 op 10-20°C werd gehouden. Het mengsel werd met stikstof doorge spoeld en langzaam uitgegoten in 100 ml ge stampt ij s. Het verdunde reaktiemengsel werd geextraheerd met 100 ml ether en de ether werd teruggeextraheerd met verzadigde zoutoplossing en geconcentreerd tot een olie. De olie werd opgenomen in 15 ml verse 35 ether, de oplossing werd gezuiverd en geextrahserd met 10 ml 1n natriumtydroxyde. Het basische extract werd aangezuurd met 8103538 » * - U7 - geconcentreerd zoutzuur het produkt werd geextraheerd met ethylacetaat. Na terug extraheren met water werd de ethyl-acetaatlaag geconcentreerd tot een olie (550 mg). Een deel van deze olie (500 mg) werd gechromatografeerd op 50 ml silicium-5 dioxydegel met 5ïhexaan:ethylacetaat, dat 5 % azijnzuur bevatte, als elutiemiddel. De kolom werd bekeken met dunnelaag-chromatografie (zelfde elutiemiddel). De laatst geelueerde produktbevattende frakties werden gecombineerd, tot droog ingedampt en getritureerd met hexaan, waardoor 5-(5-chloorfur~2-10 yl)oxazolidine-2,k-dion werd verkregen /”177 mg» smpt. 112-11U°C; m/e 201; Rf 0,25 (5:1 hexaan:etïylacetaat met 5 % azijnzuur)7.

Anal.: Ber. voor C^O^NCl: C Ui,71; H 2,00; N 6,95

Gev.: U1,80; H 2,21; N 6,77

Voorbeeld I»XI

15 2-( 5-broomfur-2-yl) 2-trimethylsiloxyethaan- nitrile_ 5-broom-2-furaldehyde (1,1 g; 6 mmol) werd opgelost in50 ml ether. Een katalytische hoeveelheid (50 mg) zinkjodide werd toegevoegd en daarna werd trimethylsilylcarbonitrile 20 (7U6 mg; 1,2 equiv.) druppelsgewijze toegevoegd. De reaktie werd bekeken met infrarood (verdwijnen van de karakteristieke carbonyl-absorptie) en kmr (verdwijnen van de karakteristiëce aldehyde protonniek). Na 60 min. bij kamertemperatuur werd het reaktie-mengsel gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 25 twee keer met water en tenslotte met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt, waardoor 2-(5-broomfur-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile werd verkregen als een olie /”1»2 g; kmr/CDCl^/delta: 0,3 (s, 9H); 5,6 (s, 1H); 6,U (d, 1H); 6,6 (d, 1H]7.

30 Voorbeeld LXII

ethyl 1-(5-broomfur-2-yl)-1-hydroxymethaan- carbonimidaat hydrochloride_

Volgens de methode van voorbeeld LVI, behoudens dat het reaktiemengsel niet geconcentreerd werd voorafgaande 35 aan het toevoegen van ether, werd 2-(5-broomfur-2-yl)-2- 8103538

X X

- 48 - trimethylsiloxyethaannitrile (1,2 g) omgezet in ethyl 1-(5-broom fhr-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaathydrochloride (H80 mg; srapt. 120-122°C; m/e 2^7» 2^9). Een minder zuivere tweede oogst (235 mg; smpt. 10U-106°C) werd teruggewonnen door indampen van 5 moederloog en tritureren van het residu met ether.

Voorbeeld LXIII ' 5-(5-broomfur-2-yl)oxazolidine-2,^-dion ethyl 1-(5-broomfur-2-yl)-1-hydroxymethaancarbon-imidaathydrochloride (982 mg; 3,1* mmol) werd omgezet in 5-(5-10 broomfur-2-yl)oxazolidine-2,U-dion /”126 mg; smpt. 126-129°C*; m/e 2U5, 2^7, 0,2 (5:1 hexaan:ethylacetaat met 5 % azijnzuur|7 volgens de methode van voorbeeld LVII.

Voorbeeld LXIV

2-(3-broomfur-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile 15 Volgens de methode van voorbeeld LV werd 3-broom- 2-furaldehyde (1,75 g» 10 mmol) in 50 ml ether tot reaktie gebracht met trimethylsilylcarbonitrile (8,8 ml; 70 mmol) in aanwezigheid van 100 mg zinkjodide. Na een reaktieduur van 16 uur werd de bovenstaande ether gedecanteerd van de vaste 20 stof en werd tot droog ingedampt waardoor 2-(3-broomfur-2-yl)-2- trimethylsiloxyethaannitrile werd verkregen /”3 g; 0,7 (3:1 hexaan:ethylacetaat|7.

Voorbeeld LXV

ethyl 1-(3-broomfur-2-yl)-1-hydroxymethaancarbon-25 imidaathydrochloride

2-(3-broomfur-2-yl)-2-trimethoxysilylethaannitrile (6,8 g) werd opgelost in 70 ml verzadigd ethanolisch zoutzuur bij 0°C en 2 uur op 5°C gehouden. Tot droog concentreren en tritureren met aceton leverde ethyl 1-(3-broomfur-2-y1)-1-30 hydroxymethaancarbonimidaathydrochloride /~b9k g; smpt. 117-119°C

(ontl.)7·

Voorbeeld LXVI

5-(3-broomfur-2-yl)oxazolidine-2,^-dion Volgens de methode van voorbeeld LX, behoudens 35 dat fosgeen bij 0-10°C in het reaktiemengsel wordt geborreld, 8103538 -^9- t Λ werd ethyl 1 - (3-broomfur-2-yl) -1 -hydroxymethaancarbonimidaat-hydrochloride g) omgezet in gezuiverd 5-(3-broomfur-2- yl)oxazolidine-2,H-dion / 8^7 mg» smpt. 128-130°C; 0,20 (5:1 hexaan:ethylacetaat dat 5 % azijnzuur bevat27.

5 Anal.: Ber. voor C^H^O^NBr: C 3^,16; H 1,63; N 5,69

Gev.: C 3^,3 0, H 1,88; N 5,67.

Voorbeeld LXVII

2- (fur-2-yl) -2-trimethyls iloxyethaannitr ile 2-furaldehyde (2h g; 0,25 mol) werd tot 0-5°C 10 gekoeld, zinkjodide (500 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd geroerd. Trimethylsilylcarbonitrile (30 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en het werd 6k uur bij kamertemperatuur geroerd.

Het reaktiemengsel werd verdund met methyleenchloride, twee 15 keer geextraheerd met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met geaktiveerde koolstof, gefiltreerd en ingedampt, waardoor 2-(fur-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile werd verkregen als een olie /“36 g; 7k %l k.m.r./CDCl^/delta: 0,2 (s, 9H); 5,6 (s, 20 1H); 6,k (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,U (d, 1H)7.

Voorbeeld LXVIII

etlyl 1-(fur-2-yl)-1-hydroxymet haancarbonimidaat Overeenkomstig de methode van voorbeeld LVI werd 2-(fur-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (15 g) tot 25 reaktie gebracht met verzadigd, ethanolisch zoutzuur, behalve dat een reaktieduur van 2 uur werd toegepast. Ruw produkt werd geïsoleerd door indampen van het reaktiemengsel tot een olie.

De olie werd verdeeld in UOO ml chloroform en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De chloroform werd twee keer gewassen 30 me¥erSe verzadigde natriumbicarbonaatoplossing , een keer ge wassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd, waardoor ethyl 1-(f ur-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat werd verkregen als een olie /“10,6 g; 81 %\ k.m.r./CDCl^/delta: 1,3 (t, 3H); 35 ^,1 (<1, 2H); 5,1 (s, 1H); U,8-5,2 (m, 1H); 6,3 (m, 2H); 7,3 (d, 1H)7.

8103538

X X

- 50 -

Voorbeeld LXIX

5-(fur-2-yl)oxazolidine-2,5-dion ethyl 1-(fur-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat (10,5 g; 6,2 mmol) werd opgelost in 125 ml geroerd tetrahydro-5 furan en tot 0-5°C gekoeld.Triethylamine (12,5 g» 0,12^ mol.) werd toegevoegd en de koude oplossing werd daarna 35 ai»· doorborreld met fosgeen, opgewarmd tot kamertemperatuur en op 16 uur geroerd. Het reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten in 11 ijs en water. Het produkt werd geextraheerd met drie hoe-10 veelheden ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd en het produkt werd geextraheerd met vier hoeveelheden 1n natrium-hydroxyde. De gecombineerde waterige extracten werden aangezuurd met 6n zoutzuur, en het produkt werd geextraheerd met vier hoeveelheden chloroform. De gecombineerde chloroformextracten werden 15 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met geaktiveerde kool, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor ruw produktwerd verkregen als een olie(2,1 g). Kolomehromatografie op 100 g siliciumdioxydegel met 2:1 chloroform:ethylacetaat aLselutiemiddel in frakties van ieder 10 ml, bekeken met 20 dunnelaagchromatografie leverde bij indampen van de frakties 36-1*8, gezuiverd 5-(fur-2-yl)oxazolidine-2,l+-dion (281 mg; smpt. 99-102°C; m/e 167). Omkristalliseren uit tolueen leverde hoger gezuiverd produkt (235 mg; smpt. 101-103°C).

Anal.: Ber. voor C^O^H: C 50,31; H 3,02; N 8,38 25 Gev.: C 50,Ui; H 3,25; N 8,28

Voorbeeld LXX

5-hydroxy-5-(3-methoxyfur-2-yl)-2,1* ,6( 1H,3H,5H)- •pyrimidinetrion _ 3-methoxyfuran (3,5 g; omstreeks 50 % zuiver 30 volgens bereidingswijze 10), alloxanhydraat / 5,5-dihydroxy- 2,l*,6(1H, 3H, 5H)-pyrimidinetrion; 1*,8 g7 en 75 ethanol werden gecombineerd en 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reaktiemengsel werd op kamertemperatuur afgekoeld en tot droog geconcentreerd. Tritureren van het residu met 25 ml water leverde 35 5-hydroxy-5-(3-methoxyfur-2-yl)-2,l*,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrion / 8103538

f J

- 5T - /“1,9 gï smpt. 12O-130°C (ontl.); m/e 2Uo7.

Voorbeeld LXXI

5-(3-methoxyfur-2-yl)oxazolidine~2,^-dion 5-hydroxy-5-(3-methoxy-fur-2-yl)-2,¾,6(1H,3H,5H)-5 pyrimidinetrion (1,7 g) werd gedurende 20 min. geroerd met 1n natriumhydroxyde (1U ml; mmol). Het reaktiemengsel werd aangezunrd met azijnzuur en produkt werd geextraheerd met ethyl-acetaat en geïsoleerd in ruwe vorm door indampen tot een olie. Chromatograferen op 100 ml siliciumdioxydegel, bekeken met dunne-10 laagchromatografie, leverde 5-(3-met hoxyfur-2-yl)oxazolidine-

2,U-dion /”1*70 mg; smpt. 102-10H°C; R^ 0,6 (1:1 hexaan:ethyl-acetaat met 5 % azijnzuur27 Voorbeeld LXXII

2-(5-fenylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-15 nitrile _ 5-fenyl-2-thenaldehyde (0,9 g) in 35 ml ether werd tot reaktie gebracht met 1 ml trimethylsilylcarbonitrile in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur bleek uit dunnelaagc hromatografie dat de 20 reaktie voltooid was. Indampen tot droog leverde 2-(5-i‘enylthien- 2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile /“1,65 g; Rf 0,5 (5:1 hexaaniethylacetaat met 5 % azijnzuur)7·

Voorbeeld LXXIII

ethyl 1-hydroxy-1-(5-fenylthien-2-yl)me thaan-25 carbonimidaat hydrochloride 2-(5-fenylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (1,6 g) werd opgelost in 30 ml koud, verzadigd ethanolisch zoutzuur en 17 uur op 0-5°C gehouden. Bet reaktiemengsel werd tot droog ingedampt en getritureerd met ethylacetaat waardoor ethyl 30 1-hydroxy-1-(5-fenylthien-2-yl) methaancarbonimidaat hydro chloride werd verkregen /”0,9 g; k.m.r./DMSO/delta: omvat 1,1 (3H); M (2H); 5,2 71E); 6,5 (1H]7.

Voorbeeld LXXIV

5-(5-fenvlthien-2-yl)oxazolidine-2,^-dion 3 5 Ethyl T-hydroxy-1-(5-fenylthien-2-yl)met baan- 8103538 -52- ' Λ carbonimidaathydrochloride (790 mg; 2,6 mmol) en triethylamine (l,H ml; 10 mmol) werden tot reaktie gebracht met fosgeen en produkt werd geïsoleerd volgens de methode van voorbeeld XII, behoudens dat het elutiemiddel bij het chromatograferen bestond 5 uit 2:1 ethylacetaat:hexaan, waardoor 5-(5-fenylthien-2-yl) oxazolidine-2 ,l*-dion werd verkregen (172 mg; smpt. 233-235°C).

Anal.: Ber. voor C^H^NS: C 60,23; H 3,50; N 5,^0

Gev.: C 59,9U; H 3,65; N 5,38

Voorbeeld LXXV

10 2-(t hi en-2-yl)-2-trimet hylsiloxyethaannitrile

Volgens de methode van voorbeeld LXVII werd 2-thenaldehyde (56,1 g; H6,8 ml; 0,5 mol) gedurende 16 uur tot reaktie gebracht met trimethylsilylcarbonitrile (60 ml) in aanwezigheid van zinkjodide (0,5 g), waardoor 2-(thien-2-yl)-2-15 trimethylsiloxyethaannitrile werd verkregen als een olie /"92 g; m/e 211; k.m.r./CDC^/delta: 0,2 (s, 9H); 5,8 (s, 1H); 6,9-7,5 (m, 3H)7.

Voorbeeld LXXVI

ethyl 1-hydroxy-1-(thien-2-yl)methaancarbon- 20 imidaat 2-(thien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (1*5 g) werd opgelost in 1*50 ml absolute ethanol. De oplossing werd op 0-5°C gekoeld en 1*0 min. met chloorwaterstof doorgespoeld. fet mengsel werd 16 uur op 5°C gehouden en tot droog 25 ingedampt. Het residu werd getritureerd met vier hoeveelheden ether van ieder 200 ml en daarna verdeeld tussen 1*00 ml metbyleencKLoride en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing.

De organische fase werd twee keer gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, behandeld met geaktiveerde kool, 30 afgefiltreerd en geconcentreerd, waardoor ethyl 1-hydroxy-1- (thien-2-yl) methaancarbonimidaat werd verkregen als een olie die bij staan vast werd /"10 g; k.m.r./CDCl^/delta: 1,2 (t, 3E); H,1 («i, 2H); 5,2 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (s, 1H]7.

35 8103538 -53--

Voorbeeld LXXVII

5- (thien-2-yl) oxazolidine-2, H-dion ethyl 1-hydroxy-1-(thien-2-yl)methaancarbon-imidaat (10 g; 5,^ mmol) en trietlylamine (15,1 ml; 10,8 mmol) 5 werden opgelost in 100 ml tetrahydrofuran. De oplossing werd gekoeld tot 0-5°C en 1*5 min. doorgespoeld met fosgeen. Het roeren werd nog 5 uur hij 0-5°C voortgezet. Het reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten op 1500 ml gestampt ijs. Het produkt werd geextraheerd met 1,1 1 ethylacetaat in drie hoeveelheden.

10 De gecombineerde ethylacetaatextracten werden daarna twee keer geextraheerd met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een keer met 1:1 verzadigde natriumcarbonaatoplossing:water.

De gecombineerde biearbonaat en carbonaat wassingen werden aangezuurd tot pH 1-2 met 6n zoutzuur en produkt werd geextra-15 heerd met verschillende hoeveelheden ether. De gecombineerde etherische extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met geaktiveerde houtskool, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor produkt werd verkregen (3,0 g). Omkristalliseren uit tolueen 20 leverde 5-(thien-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (1,8 g; smpt.

138-11*0°Cj m/e 183).

Anal.: Ber. voor C^IK^S: C 1*5,89} H2,75; N 7,65

Gev.: C 1:5,99} H2,87; N 7,62.

Voorbeeld EXXVIII

25 2-(3-methylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan- nitrile

Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXVII werd 3-methyl-2-thenaldehyde (31,6 g; 0,25 mol) 16 uur tot reaktie gebracht met trimetlylsilylcarbonitrile (30 ml) in aan-30 wezigheid van 500 mg zinkjodide. flet reaktiemengsel werd verdund met 200 ml methyleenchloride en verder geïsoleerd zoals in voorbeeld XIII, waardoor 2-(3-methylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxy-ethaannitrile werd verkregen /”52 g; 93 %\ k.m.r./CDCl^/delta: 0,2 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 5,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 35 (d, 1H]7.

8103538 - 5h -

Voorbeeld LXXIX

ethyl 1-hydroxy-1-(3-methylt hi en-2-yl)methaan-carbonimidaat 2- (3-methylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-5 nitrile (13 g) werd druppelsgewijze toegevoegd aan 100 ml koude ethanol die verzadigd was chloorwaterstof, waarbij de temperatuur op &*1+°C werd gehouden. Na 1 uur bij 0-l+°C werd het reaktiemengsel tot droog ingedampt. Het residu werd drie keer getritureerd met hoeveelheden ether van ieder 100 ml en 10 daarna verdeeld tussen 300 ml methyleenchloride en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De afgescheiden methyleenchloride-laag werd gewassen met twee aanvullende hoeveelheden verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor ethyl 1-hydroxy-15 1-(3-metlylthien-2-yl)methaancarbonimidaat (8,0 g; 69 %\ smpt.

73-7^°C; m/e 199) werd verkregen.

Voorbeeld LXXX

5-( 3-methylthien-2-yl)oxazolidine-2,Π-dion ethyl 1-hydroxy-1-(3-methylthien-2-yl)methaan-20 carbonimidaat (6,0 g; 0,03 mol) werd opgelost in 75 ml tetra- hydrofuran en tot 0-5°C gekoeld. Triethylamine (6,07 g; 8,37 ml; 0,06 mol) werd toegevoegd, de oplossing werd 35 min. met f osgeen doorgespoeld en langzaam uitgegoten in 1 1 ijs en water. Het produkt werd ' geextraheerd met drie hoeveelheden 25 ethylacetaat. De ethylacetaatextracten werden gecombineerd en het produkt werd geextraheerd met vier hoeveelheden verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De gecombineerde waterige extracten werden aangezuurd met 6n zoutzuur en het produkt werd opnieuw geextraheerd met zes hoeveelheden vers ethylacetaat. De ge-30 combineerde verse organische extracten werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor produkt werd verkregen als een olie (2,h g; 1+1 %), die bij krassen uitkristalliseerde. Omkristalliseren uit tolueen leverde gezuiverd 5-(3-methylthien-2-yl)oxazolidine-2,l+-dion (1,81+ g; 35 31 % totaal; smpt. 119-121°C; m/e 197).

8103538 - 55 -

Anal.: Ber. voor Cgiy^NS: C 48,72; H 3,58; N 7,10

Gev.: C 1+8,65; H 3,58; N 7,01

Een tweede oogst nrodukt (0,63 g) werd verkregen door extraheren van de oorspronkelijke ethylacetaatextract met 5 drie hoeveelheden 1n natriumhydroxyde, gevolgd door verder isoleren zoals hierboven beschreven.

Voorbeeld LXXXI

2-(5-methylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitrile 10 5-mettyl-2-thenaldehyder.\(25 g; 0,2 mol}, zink- jodide (266 mg) en 100 ml ether werden gecombineerd en bij kamertemperatuur geroerd. Trimethylsilylcarbonitrile (23,5 g; 0,24 mol) werden druppelsgewijze toegevoegd en het reaktie-mengsel werd nog 2 uur geroerd. Ifet reaktiemengsel werd verdund 15 met 100 ml ether, gewassen met twee hoeveelheden van ieder 50 ml 5 $-ig natriumbicarbonaat, gewassen met twee hoeveelheden van ieder 25 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en tot droog ingedampt, waardoor 2-(5-methylthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyet haannitrile 20 werd verkregen /””1+2 g; k.m.r./CDClg/delta: 0,2 (s, 9H); 2,2 (s, 3H); 5,6 (s, 1H); 6,6-7Λ (m, 2H)7.

Voorbeeld LXXXII

Ethyl 1-hydroxy-1-(5-methylthien-2-yl)methaan-carbonimidaathydroc KLoride 25 Onder koelen tot 0-5°C werd ethanol (550 ml) verzadigd met chloorwaterstof. 2-(5-methylthien-2-yl)-2-trimethyl-siloxyethaannitrile (42 g) werd in gedeelten opgelost en de oplossing werd 2\ uur op 0°C gehouden. Het reaktiemengsel werd tot droog ingedampt en het residu werd getritureerd met diethyl-30 ether waardoor ethyl 1-hydroxy-1-(5-methylthien-2-yl) methaan- carbonimidaat hydrochloride werd verkregen /”33 g; smpt. 122-123°C; k.m.r./DMSO/delta: 1,1-1,6 (3H); 2,5 (3H); 4,6 (2H); 5,9 (1 H); 6,6-7,2 (2H)7.

35 8103538 * f - 56 -

Voorbeeld LXXXIII

5-(5-methylthien-2-yl)oxazolidine-2.U-dion Ethyl 1 -hydroxy-1 - (5-methylfur-2-yl )methaan~ carbonimidaathydrochloride (10 g; 0t0k2 mol) werd gecombineerd 5 met triethylamine (1^,1 g; 0,1U mol) in 250 ml tetrahydrofuran en tot 0-5°C gekoeld. Het koude reaktiemengsel werd 30 min. doorgespoeld met f osgeen, opgewarmd tot kamertemperatuur en in gedeelten uitgegoten op 275 ml gestampt ijs. Het produkt werd geextraheerd met twee hoeveelheden van ieder 200 ml ethyl-10 acetaat. De ethylacetaatextracten werden gecombineerd en geextra heerd met twee hoeveelheden van ieder 15 0 ml 1n natriumhydroxyde. De gecombineerde waterige extracten werden aangezuurd met zoutzuur en daarna geextraheerd met twee hoeveelheden van ieder 250 ml vers ethylacetaat. De laatste, gecombineerde organische extracten 15 werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd

en ingedampt, waardoor 5-(5-®ethylthien-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (7,2 g) werd verkregen. Omkristalliseren uit chloroform/hexaan leverde gezuiverd produkt (910 mg, smpt. 108-109°C; m/e 197). Voorbeeld LXXXIV

20 2- (5-c hloort hien-2-yl) -2-tr imethyls iloxyethaan- nitrile 5-chloorthenaldehyde (5 g; mmol) werd gecombineerd met zinkjodide (50 mg) en 30 ml dietiylether en tot 0°C gekoeld. Trimethylsilylcarbonitrile (^,0h g; hO mmol) werd 25 druppelsgewijze toegevoegd en het reaktiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en daarna uur geroerd. Aanvullende gelijke hoeveelheden trimethylsilylcarbonitrile en zinkjodide werden toegevoegd en het reaktiemengsel werd nog 16 uur geroerd. Het reaktiemengsel werd met ether verdund, gewassen met twee 3'0 hoeveelheden van ieder 30 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat, 1x gewas sen met 30 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor 2-(5-chloorthien-2-yl)-2-trimet lylsiloxyethaannitrile werd verkregen als een olie ΓΜ g', k.m.r./CDCl^/delta: 0,3 (s,9H); 5,7 (s, 1H); 7,0 35 (q, 2H)7. Volgens dezelfde methode worden 3-fluor-2-thenaldehyde, 8103538 - 57 - U-fluor-2-thenaldehyde, 5-fluor-2-thenaldebyde, 5-fluor-3-thenaldehyde /"Gronowitz en Rosen, Chem. Ser. 1, "biz. 33-^3 (1971); C.A. 75, 20080c7, H-fluor-3-thenaldebyde, U-methoxy-3-thenaldehyde en U-methylthio-3-thenaldehyde resp. omgezet in 5 2-( 3-fluort lien-2-yl) -2-trimethyls iloxyethaannitrile, 2-(lf-fluort hien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile, 2-(5-f luorthien-2-yl)-2-tr imet hyls iloxyet haannitrile, 2-( 5-fluort hien-3-yl)-2-trimethyl siloxyet haannitrile, 2-(U-fluorthien-3-yl)-2-trimet tylsiloxyet haannitrile, 10 2-( U-met hoxythien-3-yl) -2-trimethyls iloxyethaannitrile,

2-(U-methylthiothien-3-yl)-2-trimettylsiloxyethaannitrile. Voorbeeld LXXXV

ethyl 1-(5-chloorthien-2-yl)-1-hydroxymethaan- carhonimidaat tydroc KLoride 15 2-(5-chloorthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan nitrile (U g) werd opgelost in absolute ethanol (100 ml). De oplossing werd op 0-5°C gekoeld en verzadigd met chloorwaterstof. Bet reaktiemengsel werd 16 uur op 0°C gehouden, tot droog ingedampt en getritureerd met ether waardoor vast ethyl 20 1-(5-c Hoort Hèn-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat hydro chloride werd verkregen /”3 g ; k.m.r./DMSO/delta: 1,2 (3H); bs2 (2H); 5,3 (1E); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,¾ (1H); 8,¾ (1H)7.

Volgens dezelfde methode worden de andere nitrilen uit het voorgaande voorbeeld omgezet in resp. ethyl 1-(3-fluor-25 thien-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaathydrochloride, ethyl 1-(U-fluorthien-2-yl)-1-hydroxymethaancarbonimidaathydro-chloride, ethyl 1-(5-fluorthien-2-yl)-1-hydroxymetbaancarbon-imidaathydrochloride, ethyl 1-(5-fluorthien-3-yl)-1-hydroxy-methaancarbonimidaathydrochloride, ethyl 1-(U-fluorthien-3-yl)-1-30 hydroxymethaancarbonimidaathydrochloride, ethyl 1-hydroxy-1- (U-methoxythien-3-yl)methaancarbonimidaathydrochloride en 1-hydroxy-1-(U-methylthiothien-3-ylmethaancarbonimidaathydrochloride .

Voorbeeld LXXXVI 5-(5-chloorthien-2-yl) oxazolidine-2 Λ-dion_

Ethyl 1—(5-chloorthien-2-yl)-1-hydroxymethaan- 8103538

·* X

- 58 - carbonimidaathydrochloride (3,0 g; 12 mmol) en triethylamine (U,0 g; 39 mmol) werden gecombineerd in 90 ml tetrahydrofuran en tot 0°C gekoeld, De brij werd 30 min. met fosgeen doorgespoeld , opgewarmd tot kamertemperatuur en 16 uur geroerd. Bet 5 reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten in 100 ml gestampt ijs en het produkt werd geextraheerd in twee hoeveelheden van ieder 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatextraeten werden teruggewassen met twee hoeveelheden van ieder 50 ml water en een hoeveelheid van 50 ml verzadigde natriumchloride-10 oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt tot een halfvaste stof (2,5 g). Omkristalliseren uit tolueen leverde gezuiverd 5-(5-chloorthien-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (0,6 g; smpt. 126-130°C).

Anal. Ber. voor O^O^CIS: C 38,64; H 1,84; N 6,44 15 Gev.: C 38,17; H 2,07; N 6,91

Op dezelfde wijze worden de andere iminoethers uit het voorgaande voorbeeld omgezet in resp. 5-(3-fluorthien-2-yl )oxazolidine-2 ,Ji-dion, 5-( H-fluorthien-2-yl )oxazolidine-2,4-dion, 5-(5-fluorthien-2-yl)oxazolidine-2,4-dion, 5-(5-fluorthien-20 3-yl)oxazolidine-2,4-dion, 5-(4-fluorthien-3-yl)oxazolidine-2,4- dion, 5-(4-methoxythien-3-yl)oxazolidine-2,4-dion en 5-(4-methyl-thiothien-3-yl)oxazolidine-2,^-dion.

Voorbeeld LXXXVII

2-(4-broomt hi en-3-yl)2-trimethylsiloxyethaan-25 nitrile lj-broom-3-thenaldehyde (5,5 g; 29 mmol) in 75 ml methyleenchloride werd tot 0-5°C gekoeld. Zinkjodide (50 mg) werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoegen van trimethylsilylcarbonitrile (3,^7 g; 35 mmol) in een tijdbestek 30 van 3 min. Bet mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur, 16 uur geroerd, twee keer gewassen met verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing, gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulf aat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor 2-(4-broomthien-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-35 nitrile werd verkregen als een olie (7,6 g; 90 %\ m/e 291/289).

8103538 - 59 -

Voorbeeld LXXXVIII

et lyl 1 - (l*-broomthien-3-yl) -1 -hydroxymethaan- carbonimidaat_ 2-(U-broomthien-3-yl)-2-trimetbylsiloxyethaan-5 nitrile (7,5 g) in 200 ml ethanol, gekoeld in een ijsbad, werd 1*5 min. met chloorvaterstof doorgespoeld. Na nog 20 min. bij 0-5°C werd het reaktiemengsel tot droog ingedampt en getritureerd met ether waardoor het hydrocKLoridezout vanhet produkt werd verkregen als een hygroscopische vaste stof. Het 10 zout werd opgenomen in een mengsel van methyleenchloride en verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De afgescheiden methyleenchloridelaag werd twee keer gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, daarna gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, 15 af gefiltreerd en ingedampt, waardoor ethyl 1-(l*-broomthien-3-yl)- 1-hydroxymethaancarbonimidaat werd verkregen als een olie (6,1 g; 89 m/e 265/263).

Voorbeeld LXXXIX

5-(U-broomt hien-3-yl)oxazolidine-2«U-dion 20 Ethyl 1-(U-broomthi en-3-yl)-1-hydroxymethaan carbonimidaat (6,0 g; 23 mmol) en trietiylamine (5,15 g; 51 mmol) werden gecombineerd in 250 ml tetraiydrofuran, afgekoeld in een ijs-waterbad en 35 min. doorgespoeld met fosgeen. Het reaktiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur, 1¾ uur 25 geroerd, langzaam uitgegoten op 1 1 gestampt ijs, en produkt werd geextraheerd in drie hoeveelheden methyleenchloride.

De gecombineerde metlyleenchlorideextracten werden ingedampt tot een olie, uitgekristalliseerd door toevoeging van een kleine hoeveelheid ether en hexaan en getritureerd in 1*0 ml ether, 30 waardoor 5-(l*-broomthien-3-yl) oxazolidine-3 ,l*-dion werd verkregen (3,1* g; 56 %; smpt. 158-161°C). Omkristalliseren uit 1*0 ml tolueen leverde gezuiverd produkt (2,51 gj smpt. 161*-166°C; m/e 263/261).

In plaats daarvan wordt de etherische oplossing 35 van het lithiumderivaat van 3,l*-dibroomthiofeen tot reaktie 8103538 - 6o - ϊ Λ· gebracht met 1,05 equivalent alloxan volgens de methode van voorbeeld LIV, waardoor 5-(^-broomthien-3-yl)-5-hydroxy-2tkt6( 1 E,3H,5 f)pyrimidinetrion wordt verkregen. Volgens de methode van voorbeeld LV wordt deze laatste verbinding omgezet 5 in het gewenste 5-(U-broomthien-3-yl)oxazolidine-2 ,i*-dion.

Voorbeeld XC

2- (tfaien-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile 3- thenaldehyde (10 g; 0,C69 mol), zinkjodide (120 mg) en ether (60 ml) werden gecombineerd en geroerd.

10 Trimethylsilylearbonitrile (10,6 g; 0,107 mol) werd in 10 min. druppel bewijze toegevoegd en het reaktiemeng ssl werd 16 uur geroerd, verdund met 60 ml ether, gewassen met twee hoeveelheden van ieder 30 ml 5 %-ig natriumbicarbonaat, gewassen met 30 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij mag-15 nesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor 2-(thien-3-yl )-2-trimethyl aloxyethaannitrile werd verkregen als een olie /"lU,3 g; k.m.r./CDCl3/delta: 0,2 (9H); 5,6 (1H); 7,0-7,5 (3H)7.

Voorbeeld XCI

20 et tyl 1-hydroxy-1-(thien-3-yl)methaancarbon- imidaat

Bij 0-5°C werd 2-(tlien-3-yl)-2-trimethylsiloxy-ethaannitrile (ih,3 g) in gedeelten opgelost in 500 ml ethanol, die tevoren verzadigd was met chloorwaterstof bij 0-5°C. De 2? oplossing werd 16 uur op.0°C gehouden en het produkt werd geïsoleerd als hydrochloridezout door indampen van het reaktiemeng sel tot droog en tritureren van het residu met ether. Het zout werd opgenomen in U CO ml chloroform en 100 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplo ssing. De afgescheiden c KLoroformlaag 30 werd gewassen met nog eens 100 ml verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing, gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor ethyl 1-hydroxy-1-(thien-3-yl)methaancarbonimidaat werd verkregen /”12,5 g; k.m.r./CDCl^/delta: 1,0-1,3 (3H); ^,8-5,3 35 (2H)? 5,0 (1H); 6,9-7,2 (3H); 7,3-8,0 (1H)7.

8103538 - βΐ -

Voorbeeld XCII

5-(thien-3-yl)oxazolidine-2Λ-dion ethyl 1-hydroxy-1-(thien-3-yl)methaancarbon-imidaat (12,5 g; 0,067 mol) en triethylamine (16,1 g; 0,159 mol) 5 werden gecombineerd in 600 ml tetralydrofuran en tot 0°C gekoeld.

Het mengsel werd 30 min. met fosgeen doorgespoeld, opgewarmd tot kamertemperatuur waarna men het 16 uur liet staan. Het mengsel werd langzaam uit gegoten op 6 00 ml ijs en water (schuimen van overmaat fosgeen), en twee keer geëxtraheerd met porties van 10 ieder 600 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met twee porties van ieder 300 ml 1n natriumhydroxyde.

De gecombineerde basischs extracten werden aangezuurd met zoutzuur en produkt werd opnieuw geextrahserd met twee verse hoeveelheden van ieder 300 ml etlylacetaat. De gecombineerde 15 verse extracten werden gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat, afgefiltreerd en ingedampt tot vaste stof (8,0 g). Omkristalliseren uit hete tolueen leverde gezuiverd 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,^-dion (5»5 g; smpt. 133-136°C). Een tweede keer amkristallieeren uit ethylacetaat/hexaan leverde aanvullende 20 zuivering (eerste oogst: 2,352 g; smpt. 136-138°C; m/e 183; ir (KBr): 5,5; 5,8 ^m).

Voorbeeld XCIII

et hrl 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)acetaat 3-thenaldehyde (10 g; 0,089 mol) en natriumbi-25 sulfiet (13,8 g; 0,133 mol) werden bij 50-60°C gedurende 2 uur in 152 ml water verwarmd, waarbij het bisulfietadduct in situ werd gevormd. Het reaktiemengsel werd tot 5°C afgekoeld en 200 ml et tylacetaat werden toegevoegd. Aan het geroerde twee-fasesysteem werd kaliumcyanide (17,^ g; 0,267 mol) in 75 ml 30 water in 30 min. druppelsgewijze toegevoegd. Het reaktiemengsel werd opgewarmd tot 2cPc en 1 uur op die temperatuur gehouden. Aanvullend kaliumcyanide (5,7 g; 0,088 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd rog 10 min. bij 20°C geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd gewassen met 50 ml 35 ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden gewassen 8103538 -temet verzadigde natriumchlorideoploséing, waardoor een heldere oplossing werd verkregen van het cyaanhydrine van 3-thenalde-hyde in ethylacetaat.

De oplossing van cyaanhydrine van 3-thenalde-5 hyde in ethylacetaat werd bij kamertemperatuur geroerd en vermengd met 1+1,6 g (52,7 ml; 10 equiv.) ethanol en geconcen-. treerd zoutzuur (15,2 ml; 0,182 mol) en het mengsel werd 17 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reaktiemengsel werd afgekoeld tot 25°C, gewassen met 100 ml water en daarna 10 met verzadigd natriumbicarbonaat tot een pH 7,0, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met geaktiveerde kool, afgefiltreerd en ingedampt tot een olie (ongeveer 11,5 g), die bij toevoegen van 1+6 ml 1:1 tolueen/isooctaan kristallijn ethyl 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)acetaat leverde (7Λ g» ^5 l\ 15 smpt. 55-57°C).

Voorbeeld XCIV

2-hydroxy-2-(thien-3-yl)aceetamide ethyl 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)acetaat (168 g, 0,903 mol) werd tot een brij opgeslagen in 15n ammoniumhydroxyde 20 (1+20 ml; 6,3 mol) en 2i uur onder terugvloeien verwarmd. De verkregen oplossing werd tot 70°C gekoeld en tolueen (81+0 ml) werd toegevoegd. Het geroerde mengsel liet men afkoelen tot 20°C waarna het 1 uur werd gegranuleerd. Filtreren en wassen met tolueen leverde 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)aceetamide (105,9 g; 25 75 %\ smpt. 120-126°C). Een tweede oogst (10,3 g; smpt. 111+-120°C) werd verkregen door indampen van de waterige laag van het filtraat tot 50 ml en granuleren met 100 ml tolueen. Omkristalliseren van de eerste en tweede oogst uit ethylacetaat leverde 77-79 $ teruggewonnen gezuiverd produkt (smpt. 127-130°C).

30 Voorbeeld XCV

5-(thien-3-yl)oxazolidine-2.1+-dion Bij 25°C werd 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)aceetamide (10,0 g; 0,061+ mol) toegevoegd aan een oplossing van natrium-methanolaat (10 g; 0,185 mol) en diethylcarbonaat (22,0 ml; •35 0,182 mol) in 200 ml ethanol. Het reaktiemengsel werd 3 uur 8103538 - 63 - onder terugvloeiing verwarmd, afgekoeld tot 20°C en langzaam verdund met 100 ml water. Ethanol werd door verdampen verwijderd en het waterige residu werd behandeld met geaktiveerde kool en afgefiltreerd. Het filtraat werd gelaagd met ethylacetaat 5 en de pH werd ingesteld op 1,0 met geconcentreerd zoutzuur.

De waterige laag werd afgescheiden en gewassen met 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlagen werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het ethylacetaat werd door vacuumdestillatie verwijderd met verdringing door 10 tolueen tot een eindvolume van 150 ml. De verkregen brij werd tot terugvloeitemperatuur opgewarmd (oplossing), af gekoeld tot 0°C en af gefiltreerd, waardoor 5-(thien-3-yl) oxazolidine- ·

2,^-dion werd verkregen (8,92 g; 76,5 %\ smpt. 135-138°C). Voorbeeld XCVI

15 Natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2 Λ-dion 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion (3,0 g; 16,U mmol) werd opgelost in 60 ml ethylacetaat en behandeld met300 mg geaktiveerde kool. Na 10 min. roeren bij 20°C werd het mengsel afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat. Methano-20 lisch natriumhydroxyde (3,?8n; U,2 ml) werd toegevoegd en het natriumzout liet men uitkristalliseren. Na 30 min. werd 0,3 ml water toegevoegd. De brij werd 30 min. bij kamertemperatuur gegranuleerd, daarna af gekoeld tot 5°C en nog eens 30 min. gegranuleerd. Filtreren leverde natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-25 2,l*-dion als het monohydraat (3,37 g; 95 %\ smpt, 208-21 cPc).

Anal.: Ber. voor C^O^SNa.^O: N 6,28; 0 28,67; S 1^,37; C 37,67; H 2,71; Na 10,30; HgO 8,07 Gev,: C 37,35; H 3,03; N 6,2U; 0 27,83; S 1U,33;

Na 10,76; H20 8,30.

30 Bij vervanging van natriumhydroxyde door een equivalent kaliumhydroxyde, diethanolamine, meglumine of piperazine worden de overeenkomstige zouten verkregen. Het oplosmiddel wordt door verdampen verwijderd of een niet-oplos-middel, zoals ether of hexaan wordt toegevoegd al naar gelang 35 nodig is om neerslaan van het produkt te vergemakkelijken.

8103538 - 61* - * \·

Dezelfde methoden worden gebruikt voor de bereiding van de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de andere oxazolidine-2,4-dionen volgens de uitvinding.

Voorbeeld XCVII

5 2-( 3-broomthien-2-yl)-2-trimethylsiloxyethaan- nitrile 3-broom-2-thenaldehyde (6 g; 31 mmol) en zink-jodide (50 mg) werden gecombineerd met 180 ml methyleenchloride. Trimethylsilylcarbonitrile (U,0 g; 5,2 ml; Ui mmol) werd 10 druppelsgewijze toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt 2k uur bij kamertemperatuur geroerd, verdund met 50 ml metïyleenchloride, gewassen met 60 ml 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en daarna met 5 0 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor 2-(3-15 broomthien-2-yl)-2-trimetiylsiloxyethaannitrile (7,2 g; olie; m/e 291/289) werd verkregen.

Voorbeeld XCVIII

ethyl 1-(3-broomthien-2-yl)-1-hydroxymethaan-carbonimidaat hydrochloride - 20 2-(3-broomthien-2-yl)~2-trimethylsiloxyethaan- nitrile (7,0 g; 2k mol) werd bij 0°C opgelost in 210 ml ethanol dat bij 0°C verzadigd was met chloorwaterstof. Na 30 min. roeren bij dezelfde temperatuur werd het reaktiemengsel tot droog ingedampt. Tritureren van het vaste residu met ether 25 leverde ethyl 1-(3-broomthien-2-yl)-1-hydroxymethaancarbon- imidaathydrochloride (7,0 g; smpt. 120-122°C).

Voorbeeld XCIX

5-(3-broomthien-2-yl)oxazolidine-2.^-dion Ethyl 1-(3-broomthien-2-yl)-1-hydroxjrmethaan-30 carbonimidaathydrochloride (6,8 g; 23 mmol) en triethylamine (7,6 g; 10,5 ml; 76 mmol) werden gecombineerd in 250 ml tetra-hydrofuran. Het mengsel werd gekoeld op 0-5°C, 30 min. met fosgeen doorgespoeld, opgewarmd tot kamertemperatuur, 16 uur geroerd, en langzaam uitgegoten in 3CO ml gestampt ijs. Het 35 verdunde reaktiemengsel werd twee keer geëxtraheerd met hoe- 8103538 - 65 - veelheden van ieder 200 ml chloroform. De gecombineerde chloro-formexfcracten werden gewassen met 60 ml verzadigde ©utoplossing, gedroogd hoven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en tot een olie ingedam.pt. Toevoeging van hexaan en ether leverde 5 kristallijn produkt. Omkristalliseren uit tolueen leverde 5-(3-broomthien-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (2,25 g; smpt. 138-139°C) Analyse: Ber. voor C^O^SBr: C 32,09; H1,59; N 5,3U; S 12,21 Gev.: C 32,In; H 1,75; N 5,^9; S 12,6l.

Voorbeeld C

10 5-(5-broomthien-2-yl)-2-thioxooxazolidine-4-on

Kaliumcyanide (7,9 g; 0,123 mol) en kaliumthio-cyanaat (10 g; 0,1 0¾ mol) werden gecombineerd in 8,5 ml water en bij 0°C geroerd. 5-broom-2-thenaldehyde (20 g; 0,10¾ mol) werd toegevoegd, waardoor een brij werd verkregen. Zoutzuur 15 (30 %-ig; 50,7 ml) werd toegevoegd, waardoor een bol olie werd verkregen, fèt reaktiemengsel werd verdund met 10¾ ml water en U8 uur geroerd, na welke periode zich een korrelige vaste stof had gevormd. De vaste stof werd teruggewonnen door filtreren en verdeeld tussen chloroform en 5 %-ige natrium-20 biearbonaatoplossing. Bet mengsel werd afgefiltreerd en de waterige laag werd afgescheiden, aangezuurd en het neergeslagen produkt werd teruggewonnen door filtreren. Omkristalliseren uit tolueen leverde gezuiverd 5-(5-broomthien-2-yl)-2-thioxo-oxazolidine-U-0n (2,08 g; smpt. 119-120°C; m/e 279/277).

25 Analyse: Ber. voor C^ï^BrNo^,,: C 30,23; H 1,95; H 5,0¾

Gev.: C 30,5^; H 1,72; N 5,26

Voorbeeld Cl 5-(5-broomthien-2-yl)oxaaolidine-2,U-dion 5-(5-broomthien-2-yl)-2-thioxooxazolidine-4-on 30 (1,5 g) werd opgelost in 1:1 water:ethanol (10 ml) bij 50°C.

Waterstofperoxyde (30 %-ig; 7,0 ml) werd toegevoegd aan de geroerde oplossing, die ietwat troebel werd. De troebelheid werd verminderd door toevoeging van 1 ml ethanol. Hst mengsel werd 30 min. on 70°C verwarmd, ietwat af gekoeld, verdund met 35 100 ml water en geextraheerd met chloroform. Het chloroform- 8103538

+ K

% - 66 - extract werd gewassen met«twee volumina van ieder 50 ml natrium-bicarbonaatoplossing. De gecombineerde waterige extracten werden gezuiverd door filtreren, aangezuurd met zoutzuur tot pH 1,0 en afgefiltreerd, waardoor 5-(5-broomthien-2-yl) oxazolidine-5 2,4-dion (0,51 g; 36 %% smpt. 139-139,5°C; m/e 263/261) werd verkregen.

Analyse: Ber. voor C^I^BrNO^S: C 32,08; Η 1,54; N 5,34 Gev.: C 32,16; H1,69; N 5,47

Voorbeeld Gil 10 5-hydroxy-5-(3-methoxythien-2-yl)-2,4,6(lH,3H,5H)- pyrimidinetrion 3-methoxythiofeen /~2,4 g, ruw materiaal, bereid volgens Arkiv. Kemi. 12, 239-246 (1958); C.A. 52, 20115d7 en alloxanhydraat (3,2 g) werden door verwarmen opgelost in 25 ml 15 ethanol. Zoutzuur (1η, 3 ml; 3 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 min. onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 15 ml water om verdere kristallisatie van het produkt te veroorzaken. Filtreren met 1:1 ethanol:water en daarna wassen met water 20 leverde 5-hydroxy-5-(3-methoxythien-2-yl)2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrion / 1,5 g» smpt. 190-210°C (ontl.); R^, 0,3 (1:1 hexaan:ethylacetaat met 5 % azijnzuur); m/e 2567.

Voorbeeld CIII

5-(3-methoxythien-2-yl)oxaZolidine-2«4-dion 25 5-hydroxy-5-(3-methoxythien-2-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrion (1 g) werd opgelost in 1n natriumhydroxyde (20 ml) en 1 uur geroerd. Ebt mengsel werd aangezuurd, gezuiverd, twee keer geextraheerd met hoeveelheden van ieder 50 ml etlyl-acetaat. De gecombineerde ethylacetaatextracten werden terug-30 gewassen met water en tot droog ingedamnt (0,5 g vaste stof).

Chromatograferen op 85 ml siliciumdioxydegel, bekeken met dunnelaagchromatografie, leverde 5-(3-methoxythien-2-yl)oxazoli-dine-2,4-dion (300 mg; smpt. 156-158°C).

Analyse: Ber. voor CgB^O^NS: C 45,08; H 3,31; N 6,57 35 Gev.: C 45,21; H 3,39; N 6,47.

8103538 \ t - 67 -

Voorbeeld CIV

5-hydroxy-5-(5-fenylfur-2-yl)-2,4,6(1 H,3H,5H)-pyrimidinetrion 2-fenylfuran (5»76 g; l*0 mmol) werd gecombineerd 5 met 100 ml tetrahydrofuran en tot -30°C gekoeld. Butyllithïum in hexaan (2,3 molair; 19,1 ml) werd druppelsgewijze in 5 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -20°C en -30°C werd gehouden. Ifet reaktiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en koelde daarna weer af tot -30°C. Gesublimeerde 10 alloxan (5,96 g; 1*2 mmol) in 1*0 ml tetrahydrofuran werd in 5 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur weer tussen -2CPc en -30°C werd gehouden. Het reaktiemengsel liet men bij opwarmen tot kamertemperatuur en koeld daarna weer tot 0°C en 50 ml In zoutzuur werden in gedeelten in 2-3 min. toegevoegd.

15 Het verdunde reaktiemengsel werd geextraheerd met 100 ml ethylacetaat. Ebt extract werd gefiltreerd door bed watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor 5-hydroxy-5-(5-fenylfur-2-yl)-2,1*,6( 1H,3H,5H)pyrimidinetrion werd verkregen /~9,1* Si rubberachtige vaste stof; Rf 0,75 (1:1 hexaan:ethylacetaat/ 20 5 % azijnzuur)7, verontreinigd met uitgangsmateriaal (Rf 0,1*5).

Voorbeeld CV

5-( 5-fenylfur-2-yl )oxazolidine-2 «l*-dion 5-hydroxy-5-( 5-fenylfur-2-yl)-2,1* ,6( 1H,3H,5H)-pyrimidinetrion (0,7 g) werd opgelost in 15 ml 1n natriumhydro-25 xyde, bij kamertemperatuur 15 min. geroerd, geextraheerd met ethylacetaat, zwak zuur gemaakt met 1 ml ijsazijn en geextraheerd met25 ml ethylacetaat. Laatstgenoemd ethylacetaat-extraet werd teruggewassen met 6,5 ml water, gefiltreerd over een bed watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor vast 30 5-(5-fenylfur-2-yl)oxazolidine~2,l*-dion werd verkregen /”100 mg;

smpt. 216-218°C; R^ 0,6 (1:1 hexaan:etfcylacetaat/5 % azijnzuur27· Voorbeeld CVI

5-hydroxy-5-(5-methylfur-2-yl)-2,l*,6( 1 H,3H,5H)- pyrimidinetrion_ 35 2-methylfuran (3,28 g; 3,58 ml; 1*0 mmol) werd gecombineerd met 100 ml tetrahydrofuran. Het reaktiemengsel 8103538 + * - 68 - werd doorgespoeld met stikstof en gekoeld tot -30°C.

Butyllithium (19,1 ml van een 2,3 molaire oplossing in hexaan) werd in een tijdbestek van 10 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -20°C en -30°C werd gehouden. Het reaktie-5 mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en daarna weer gekoeld tot -30°C, Gesublimeerd alloxan (5,96 g) in Uo ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijze in 10 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -20 en -30°C werd gehouden. Ifet reaktiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur, gekoeld tot 10 0°C en 50 ml 1n zoutzuur werd in gedeelten toegevoegd waarbij de temperatuur tussen (Pc en 5°C werd gehouden. Het reaktiemengsel werd geextraheerd met 100 ml ethylacetaat. Ifet extract werd teruggewassen met 25 ml water, gefiltreerd door een bed van watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor vast 15 5-hydroxy-5-( 5-methylfur-2-yl )-2 ,H,6( 1 H,3H,5H)pyrimidinetrion (6,3 g; m/e 22U) werd verkregen.

Voorbeeld CVII

5-(5-methylfur-2-yl)oxazolidine-2.U-dion 5-hydroxy-5-(5-methylfur-2-yl)-2,6(1H,3H,5H) 20 pyrimidinetrion (6,3 g) werd opgelost in 50 ml In natrium- hydroxyde en 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. Ifet reaktiemengsel werd geextrabeerd met 50 ml et tylacetaat en aangezuurd met ijsazijn. Het produkt werd daarna geextraheerd met vers ethylacetaat (drie hoeveelheden van ieder 30 ml). De gecombineerde 25 ethylacetaatextracten werden gefiltreerd door een bed watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt tot een olie. De olie werd ge-chromatografeerd op 50 ml siliciumdioxydegel met 1:1 hexaan: ethylacetaat/5 % azijnzuur als elutiemiddel. De kolom werd bekeken met dunnelaagchromatografie met gebruikmaking van het-30 zelfde elutiemiddel. Zuiver produkt bevattende frakties werden gecombineerd, tot droog ingedarapt en getritureerd met hexaan (311 mg; srapt. 135-138°C). Omkristalliseren uit methanol/water leverde gezuiverd 5-(5-methylfur-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (1^2 mg; smpt. 136,5-137,5°C).

35 Analyse: Ber. voor 0«Η_Ν0ι : C 53,OU; H3,90; N 7,73

Gev.: ' C 52,82; H^,C3; N 7,65.

8103538 - 69 -

Voorbeeld CYIII

5-hydroxy-5-(thien-3-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimi-dinetrion

Isopropylether (4o ml) werd gekoeld tot -70°C.

5 Butyllithium in hexaan (2,4 molair; 10 ml, 24 mmol) werd in 10 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen -7cPc en -6o°c werd gehouden. 3-broomthiofeen (1,9 ml; 20 mmol) werd in 20 min. toegevoegd, waarbij de tenroeratuur werd gehouden tussen -72°C en -68°C. fèt mengsel werd nog 30 min. bij -72°C tot 10 -70°C geroerd. Gesublimeerd alloxan (3 g; 21 mmol) in 25 ml tetratydrofuran werd in 40min. toegevoegd, waarbij de temperatuur op -7CPc tot -65°C werd gehouden, Hst roeren op deze temperatuur werd 15 min. voortgezet. Bet koelbad werd verwijderd en het reaktiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna 15 gekoeld tot 5°C. Zoutzuur (1η; 40 ml) werd langzaam toegevoegd en de organische fase scleidde zich af. De waterige fase werd geextraheerd met 35 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische fase/extract werd gewassen met 10 ml water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd, waardoor vast 20 5-hydroxy-5-(thien-3-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion (1,41 g; 31 %i m/e 226) werd verkregen.

Bij uitvoeren van deze reaktie in tetra lydrofuran met omgekeerde toevoeging van een 3-broomthiofeen aan butyl-lithium, met onmiddellijke toevoeging van 0,5 equivalent alloxan 25 hydraat in plaats van 1 equivalent watervrij alloxan, bestond het produkt uit een mengsel van het bovengenoemde trion en 5-(3-broomthien-2-yl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrion, dat op zijn beurt werd omgezet in een mengsel van 5-(3-broom-thien-2~yl)oxazolidine-2,4-dion en 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,4-30 dion volgens de methode van voorbeeld LV.

Voorbeeld CIX

5-(t lien-3-yl)oxazolidine-2,4-dion 5-hydroxy-5-(t hien-3-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidine-trion (1,16 g; 5*1 mmol) werd opgelost in 1n natriumhydroxyde 35 (11 ml; 11 mmol) en men liet dit 15 min. bij kamertemperatuur 8103538 - 70- staan. De oplossing werd aangezuurd met azijnzuur en men liet het produkt uitkristalliseren gedurende 35 min. Filtreren leverde 5-(t hien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion (U80 mg; 51 %\ smpt. 133-135°C). Een aanvullende oogst produkt werd verkregen 5 door de moederloog te extraheren met et tylacetaat. fèt extract werd teruggewassen met water en tot droog ingedampt (80 mg; verontreinigd met uitgangsmateriaal).

Voorbeeld CX

5- (f ur-3-yl)-5-hydroxy-2 , U, 6 ( 1 H,3H,5 H)pyrimidine-10 trion

De methode van voorbeeld CVIII werd in bijzonderheden gevolgd, maar met gebruikmaking van 3-broomfuran (2,<?U g; 1,8 ml; 20 mmol) in plaats van 3-broomthiofeen, om 5-(fur-3-yl) 5-lydroxy-2,U,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrion (1,62 g; olie; m/e 15 210) te bereiden.

Voorbeeld CXI

5-(fur-3-yl)oxazolidine-2,U-dion 5-(fur-3-yl)-5- iydroxy-2,U,6(1H,3H,5H)pyrimidine-trion (1,62 g) werd opgelost in 15 ml 1n natriumhydroxyde en 20 men liet dit 15 min. bij kamertemperatuur staan waarna geëxtraheerd werd met 5 ml et lylacetaat. De waterige laag werd aangezuurd met ijsazijn (1,5 ml) en het produkt werd geextraheerd met 25 ml ethylacetaat. Het extract werd teruggewassen met 5 ml water, gefiltreerd door een bed watervrij natriumsulfaat 25 en ingedampt waardoor een ruw produkt werd verkregen als een olie (Vf0 mg; m/e 167). Kristalliseren uit chloroform leverde gezuiverd 5-(fur-3-yl)oxazolidine-2,^-dion (129 mg; smpt.

88-90°C; m/e 167). Een tweede, lager smeltende oogste werd verkregen uit moederloog.

30 Voorbeeld CXII

3-thenalde fardé cyaan fardrine

Natriumbisulfiet (30,2 g; 0,29 mol) werd opgelost in 190 ml water en opgewarmd tot 50°C. 3-thenaldelyde (25 g; 35 0,22 mol) werd toegevoegd en het reaktiemengsel werd 35 min.

op 50-55°C gehouden na welke periode alles op een kleine 8103538 -71- hoeveelheid rubberacttige vast na in oplossing was.Het mengsel werd gekoeld tot 5°C en er werden lagen gevormd met 190 ml isopropylether. Onder roeren werd natriumcyanide (2l*,8 gj 0,25 mol) in 190 ml water druppelsgewijzeI20 min. toegevoegd, 5 waarbij de temperatuur beneden 10°C werd gehouden. Bet roeren werd 1 uur voortgezet bij kamertemperatuur. De organische laag werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met verse isopropylether (300 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd 1 o boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcen treerd, waardoor 3-thenaldehyde cyaanhydrine wordt verkregen als een olie (28,3 g; 92 %).

Voorbeeld CXIII

2-hydroxv-2-(thien-3-yl)aceet amide 15 Mierezuur (0,5 ml) werd gekoeld in een ijs- waterbad. 3-thenaldeiyde (cyaanhydrine (1,0 g) en daarna geconcentreerd zoutzuur (0,5 ml) werden toegevoegd. Het reaktie-mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd, uitgegoten op gestampt ijs en geextraheerd met drie hoeveelheden 20 ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, af gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie, die gedeeltelijk uitkristalliseerde bijkrassen. Omkristalliseren uit ethylacetaat leverde 2-hydroxy-2-(thien-3-yl)aceetamide 25 (389 mg; 35 %\ smpt. 123-126°C; m/e 157).

Voorbeeld CXIV

Gemengde methyl/ethylesters van 2-benzoyl-2- (thien-3-yl)malonzuur

In de handel verkrijgbare gemengde esters van 30 2-(thien-3-yl)malonzuur (1*7 % diethyl, 1*3 1 methyl/ethyl, 10 % dimethyl; 11,1* g) werden ingedeelten toegevoegd aan een dispersie van natriumhydride in olie (50 2,1* g) die opgeslagen was tot een brij in 70 ml tolueen. Er werd een exotherm waargenomen, waarbij de temperatuur opliep tot 1*5°C. fët reaktie-35 mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna 8103538 -12 - f Λ- gekoeld in een ijs-waterbad. Benzoylperoxyde (8 g) in 100 ml tolueen werd in een tijdbestek van 1 uur toegevoegd waarbij de temperatuur op 10-20°C werd gehouden. Het mengsel werd 30 min. bij kamertemperatuur geroerd, druppelsgewijze verdund met 5 50 ml water (in het begin werd schuim waargenomen), en tenslotte verdund met 50 ml ether. De organische fase werd afgescheiden, teruggewassen met drie hoeveelheden van ieder 25 ml water en ingedampt, waardoor gemengde methyl/etlylesters werden verkregen van 2-benzoyloxy-2-(thien-3-yl)-malonzuur als een olie (15»5 g, 10 waarin 1,2 g olie uit de natriumhydridedispersie).

Voorbeeld CXV

5-(t hien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion Natrium (0,U6 g; 20 mmol) werd opgelost in 50 ml absolute ethanol. Aan de verkregen warme oplossing van natrium-15 ethanolaat (omstreeks 60ÖC) werden ruwe gemengde esters van 2-benzoyloxy-2-(thien-3-yl)malonzuur (7 g; ongeveer 20 mmol, zoals bereid in voorbeeld LX) toegevoegd, gevolgd door ureum (1,2 g; 20 mmol), opgelost in 20 ml hete ethanol. Het reaktie-mengsel werd gedurende Ug uur" op een oliebad verwarmd op 20 105-110°C. Het reaktiemengsel werd afgekoeld, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geextrahserd met ethylaeetaat. Hs extract werd teruggewassen met water en geconcentreerd tot een olie. Tritureren met 20 ml 1:1 ethershexaan leverde een mengsel van 5-(thien-3-yl )oxazolidine-2 ,l+-dion en tussen-25 produkt 5-benzoyloxy-5-(thLen-3-yl)2,k,6(lH,3H,5H)pyrimidine- trion (0,8 g). Een deel van dit mengsel (0,3 g) werd opgelost in 1n natriumhydroxyde (5 ml) en men liet dit 20 min. bij kamertemperatuur staan. Het reaktiemengsel werd gezuiverd door filtreren en aangezuurd met azijnzuur waardoor 5-(thien-3-yl) 30 oxazolidine-2,U-dion (1CD mg; smpt. 136-138°C) neersloeg.

Voorbeeld CXVI

2-(3-benzo/”b7t hienyl)-2-trimethyl siloxyethaan-nitrile

Benzo/""b7thiofeen-3-carbaldehyde/~1,8 g; 11 mmol, 35 J. Chem. Soc.C,, blz. 339-3^0 (19ö9|7 en 100 mg zinkjodide 8103538 - 73 - werden gecombineerd in 35 ml ether. Trinetlylsilylcarbonitrile (1,98 g; 20 mmol) werd druppelsgewijze toegevoegd. Na ongeveer 1 uur werd het reaktiemengsel achtereenvolgens gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, water en verzadigde 5 zoutoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en af ge filtreerd en ingedampt waardoor 2-(3-benzo/"b7thienyl}-2-trimethylsiloxyethaannitrile /”2,5 g» olie; 0,7 (1:2 ethyl acetaat: hexaan)7 werd verkregen.

Voorbeeld CXVII

10 ethyl 1-(3-benzo/”b7thienyl-1-hydroxymethaan- carbonimidaathydrochloride

Onder koelen in een ijs-waterbad werd 2-(3-benzo-/”b7thienyl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (2,3 g) opgelost in 10 ml verzadigd ethanolisch zoutzuur en 16 uur op ongeveer 15 5°C gehouden. Bet reaktiemengsel werd tot droog ingedampt en getritureerd met ether, waardoor 1-(3-benzo/”b7thienyl)-1-hydroxymethaancarbonimidaatlydrochloride (2,2 g; smpt. 128-131°C; m/e 235) werd v erkregen.

Voorbeeld CXVIII

20 5-(3-benzo/~b7thienyl)oxazolidine-2,U-dion

Ethyl 1—(3-benzo/”b7thienyl)-1-hydroxymet baan-carbonimidaathydrochloride (2,36 g; 8,7 mmol) en triethylamine (2t6b g; 26 mmol) werden gecombineerd in 50 ml tetralydrofuran en tot 10°C gekoeld, Fo sgeen werd door het gekoelde reaktiemengsel 25 geborreld gedurende 30 min., gevolgd door 10 min. doorspoelen met stikstof. Bet reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten in 100 ml ijs en twee keer geextraheerd met ether. De gecombineerde etherische extracten werden teruggewassen met water en daarna verzadigde zoutoplossing, gedroqgd boven watervrij 30 natriumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt,waardoor een rubberachtige vaste stof werd verkregen (1,7 g); Dit ruwe produkt werd opgelost in 1n natriumhydroxyde, twee keer gewassen met ether en aangezuurd met 6n zoutzuur, waardoor gezuiverd 5-(3-benzo/”b7 thienyl)oxazolidine-2,4-dion (950 mg; smpt. 35 202-205°C; m/e 233) werd verkregen.

8103538 i J.

- 74 -

Analyse; Ber. voor C^H^O^NS; C 56,64; H 3,02; N 6,00 Gev.: C 56,74; H 3,18; N 5,69

Voorbeeld CXIX

2-( 7-benzo/”b7thienyl)-2-trimethylsiloxyethaan- 5 nitrile_

Benzo/ b7thiofeen-7-carbaldehyde /”1,3 g; 8 mmol; J. Org. Chem. 39, 2829 (197427 werd opgelost in 35 al ether. Trimethylsilylcarbonitrile (1,5 ml; 12 mmol) en zinkjodide (ongeveer 50 mg) werden toegevoegd en het mengsel werd 1 uur 10 bij kamertemperatuur geroerd, na welke periode uit dunnelaag- chromatografie bleek dat de omzetting volledig was. Het reaktie-mengsel werd tot droog ingedampt, waardoor 2-(7-benzo/~h7thienyl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile /”2,2 g; olie; 0,6 (1:5 ethyl acetaat:hexaan/5 % azijnzuur)7 werd verkregen.

15 Voorbeeld CXX

ethyl 1-(7“benzo/”h7thienyl)-1-hydroxymethaan-carbonimidaathydrochloride Volgens de methode van voorbeeld CXII werd 2-(7“benzo/”b7thienyl)-2-trimethylsiloxyethaannitrile (2,1 g) 20 met behulp van 35 ml verzadigd etbanolisch zoutzuur omgezet in ethyl 1-(7-benzo/”b7thienyl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat hydrochloride (1,1 g; smpt. 120-122°c), na omkristalliseren uit aceton.

Voorbeeld CXXI

25 5-(7-benzo/“b7thienyl)oxazolidine-2.4-dion

Volgens de methode van voorbeeld CXVIII werden ethyl 1-(7-benzo/“b7thienyl)-1-hydroxymethaancarbonimidaat-hydrochloride (1,1 g, 4 mmol) en triethylamine (1,7 ml; 12 mmol.) tot reaktie gebracht met fosgeen. Het ruwe produkt, geïsoleerd 30 als een olie, werd opgelost in 25 ml ether en het produkt werd geextrateerd met 50 ml 1n hydroxyde, Dit waterige extract werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en produkt werd geëxtraheerd met verse ether, die teruggewassen werd met water en in vacuum werd ingedampt tot een vast residu (670 mg). Dit residu 35 werd omgekristalli sserd waardoor 5-(7-benzo/”b7thienyl)oxazoli- 8103538 - 75 - dine-2,U-dion (0,U5 g; smpt. 130-132°C) werd verkregen.

Analyse: Ber. voor C^H^O^NS: C 56,6U; H 3*02; N 6,00 Gev.: C 56,1*2; H 3,18; N 5,91.

Voorbeeld CXXII

5 5-hydroxy-5-(5-methoxythien-2-yl)-2,U,6(1H,3H,5H) nyrimidinetrion 2-methoxythiofeen (2,3 g; 20 mmol) werd opgelost in 35 nil ether. Onder koelen werd butyllithium in hexaan (2,U molair; 9 ml; 21,6 mmol) druppelsgewijze in 15 min. toegevoegd, 10 waarbij de temperatuur tijdens deze toevoeging opliep tot 35°C. Het reaktiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.Terwijl de temperatuur tussen -20°C en -15°C werd gehouden werd gesublimeerd alloxan (3 g; 21 mmol) in 20 ml tetra-hydrofuran in 10 min. toegevoegd. Het mengsel werd opgewarmd 15 tot kamertemperatuur, een half uur geroerd, daarna gekoeld tot 5°C en verdund door in gedeelten 35 ml 1n zoutzuur toe te voegen. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geextraheerd met 25 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische fase en het extract werden teruggewassen met water, 20 tot droog geconcentreerd en getritureerd met hexaan waardoor vast 5-hydroxy-5-(methoxythien-2-yl)-2,U,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrion (1,U g; m/e 256) werd verkregen.

Voorbeeld CXXIII

5-(5-methoxythien-2-yl)oxazolidine-2 «U-dion 25 5-hydroxy-5-( 5-methoxythien-2-yl)-2 ,U ,6( 1H,3H,5H)- pyrimidinetrion (1,1 g) werd opgelost in 10 ml 1n natrium-hydroxyde, waarna men dit l£ uur bij kamertemperatuur liet staan en vervolgens extraheerde met ether, aanzuurde met azijnzuur, verdunde met 15 ml water en affiltreerde, waardoor produkt 30 /“567 mg, smpt. 1^-146°C (ontl.)7 werd verkregen. Omkristalli

seren uit aceton-hexaan leverde gezuiverd 5-(5-methoxythien-2-yl)oxazolidine-2,!+-dion in twee oogsten /~U8T mg; smpt. 1U7-11+8°C

(ontl.)7

Analyse: Ber. voor CqH^O^NS: C ^5,o8; H 3,31; N 6,57.

35 Gev.: C 1*5,08; H 3,^1; N 6,39 8103538 * * - 76 -

Voorbeeld CXXIV

5-/’5-(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thien-2-yl7-« «· 2.4,6(1H.3H«5H)pyrimidinetrion_ (2-fenylthien-2-yl)-1,3-dioxolan (3,26 g; 5 14 mmol) werd bij kamertemperatuur opgelost in 35 ml ether.

Butyllithium in hexaan (2,4 molair; 6,25 ml; 15 mmol) werd in 15 min. druppelsgewijze toegevoegd waarbij de temperatuur steeg tot 33°C. Het mengsel werd 75 min. bij kamertemperatuur geroerd en daarna afgekoeld. Terwijl detemperatuur tussen 10 -15°C en -20°C werd gehouden werd gesublimeerd alloxan (2,13 g» 15 mmol) in 20 ml tetrahydrofuran in 10 min. druppelsgewijze toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 30 min. bij kamertemperatuur geroerd, gekoeld tot 5°C, verdund met 35 ml 1n zoutzuur, dat in kleine hoeveelheden werd toegevoegd, en 15 geextraheerd met 25 ml ethylacetaat. De organische laag werd teruggewassen met 15 ml water, gefiltreerd door een bed watervrij natriumsulfaat en ingedampt, waardoor 5-/ 5-(2-fenyl- 1.3- dioxolan-2-yl)thien-2-yl7-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrion /"olie, 0,25 (1:1 hexaan:ethylacetaat/5 % azijnzuur)7

20 werd verkregen, verontreinigd met uitgangsmateriaal (R^ 0,8). Voorbeeld CXXV

5-/"5-(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)thien-2-yl7 oxa2olidine-2,4-dion

Het gehele ruwe produkt uit het voorgaande 25 voorbeeld werd opgenomen in 35 ml 1n natriumhydroxyde waarna men de oplossing 30 min. liet staan. Na aanzuren werd het produkt geextraheerd met isopropylether. Het extract werd teruggewassen met water en ingedampt, waardoor 5-/~5-(2-fenyl- 1.3- dioxolan-2-yl)thien-2-yl7oxazolidine-2,4-dion /~0,4o g;

30 Rf 0,65 (1:1 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur|7 werd verkregen. Voorbeeld-.0CXVI

5-(5-benzoylthien-2-yl)oxazolidine-2,4-dion 5-/~5-(2-fenyl-1,3-dioxolan-2-yl)-thien-2-yl7-oxazolidine-2,4-dion (0,40 g) werd opgelost in 30 ml ether 35 en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd met 10 ml 6n zoutzuur.

8103538 - TT -

Ethylacetaat (10 ml) werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden en in vacuum tot droog ingedampt (0,388 g). Chromatograferen op 50 ml siliciumdioxydegel, die geelueerd werd met 1:1 hexaan:ethylacetaat/5 % azijnzuur en bekeken werd met 5 dunnelaagchromatografie leverde in vroege frakties gezuiverd 5-(5-benzoylthien-2-yl)oxazolidine-2,U-dion (0,22 g; srapt. 153-155°C; m/e 28?)

Analyse: Ber. voor C^H^O^NS: C 58,52; H 3,l6; N U,87 Gev.: C 58,69; H 3,50; N

10 Voorbeeld CXXVII

5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,Λ-dion capsules De volgende bestanddelen werden gecombineerd en 30 min. vermengd.

Natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion 15 monohydraat 30,½

Lactose, watervrij, U.S.P. ,05 g

Maïszetmeel, gedroogd, U.S.P. 5,00 g équivalent met 25 g werkzaam geneesmiddel (ongesolva-teerd vrij zuur).

20 Het mengsel werd gemalen (0,10 cm plaat) en nog 30 min. vermengd. Magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat, en 90/10 mengsel (1,00 g), werd toegevoegd en het mengsel werd nog 20 min. vermengd. Het mengsel werd afgevuld in no. 0 gelatine capsules (505 mg afvulgewicht) waardoor capsules werden verkregen 2^ met 250 mg sterkte. ,

Grotere capsules worden gebruikt voor het vervaardigen van capsules met hogere sterkte.

Dezelfde methode werd gevolgd voor het vervaardigen van capsules met 100 mg sterkte uit de volgende bestanddelen: 30 Natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,^-dion 3€ monohydraat 12,18 g

Lactose, watervrij, U.S.P. 32,32 g

Maïszetmeel, gedroogd, U.S.P. - 5,00 g

Magnesiumstearaat/laurylsulfaat (90/10 mengsel) 0,50 g 35 Equivalent aan 10 g werkzaam bestanddeel (ongesolvateerd 8103538 - 78-)

If vrij zuur).

Een lager gehalte aan werkzaam bestanddeel in het mengsel wordt gebruikt voor het vervaardigen van capsules met geringere sterkte.

5 Voorbeeld CXXVIII

Tabletten

Een tabletbasis wordt bereid door de volgende bestanddelen in de aangegeven gewichtsverhouding te mengen:

Sucrose, U.S.P. 80,3 10 Tapioca zetmeel 13,2

Magnesiumstearaat 6,5

In deze tabletbasis wordt voldoende natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion monohydraat bijgemengd om tabletten te vormen die 50 mg, 100 mg of 250 mg werkzaam 15 geneesmiddel (gewichtsequivalent aan het vrije zuur) bevatten.

De verhouding van het mengsel tot werkzaam geneesmiddel ligt binnen de grenzen van 1-0,167 tot 1-1, b.v. in de uiterste gevallen 60,2 mg natriumzoutmonohydraat en 300 mg mengsel in 50 mg tablet of 30^,6 mg natriumzoutmonohydraat en 25Q mg 20 mengsel in een 250 mg tablet.

Voorbeeld CXXIX

Injekteerbaar preparaat

Steriel natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion wordt droog afgevuld in flacons, zodat deze 670,1 mg 25 natriumzoutmonohydraat per flacon bevatten (equivalent aan 550 mg vrij zuur). Voor het gebruik wordt steriel water voor injektie (11 ml) toegevoegd en het mengsel wordt geschud om een oplossing te vormen die 50 mg/ml werkzaam geneesmiddel bevat, en dan geschikt is voor intraveneuze, intramusculaire 30 of subcutane injektie.

In plaats daarvan kunnen de flacons worden gevuld volgens een vriesdroogmethode. Twee ml van een steriele waterige oplossing die 335 mg/ml natriumzout monohydraat bevat wordt in iedere flacon gebracht. De flacons worden op bladen gevries-35 droogd, 8103538 - 79 -

Voorbeeld CXXX

3-ethoxycarbonyl-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2 «U-dion

Natrium 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,4-dion mono-5 hydraat wordt ontdaan van water door drogen in vacuum bij ver hoogde temperatuur (50-70°C). Het watervrije zout (2,05 g; 10 mmol) wordt gesuspendeerd in 35 nl 1,2-dichloorethaan. Ethyl-chloorformiaat (1,1*1 g; 10 mmol) wordt toegevoegd en het mengsel wordt 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reaktiemengsel 10 wordt af gekoeld tot kamertemperatuur, nevenprodukt natrium- chloride wordt verwijderd door filtreren en het filtraat wordt tot droog geconcentreerd waardoor 3-ethoxycarbonyl-5-(thien-3-yl) oxazolidine-2,U-dion wordt verkregen.

Vervanging van het ethylcKLoorformiaat door een 15 equivalente hoeveelheid acetylchloride, isobutyrylchloride, N,H-dimethylcarbamoylchloride of benzoylchloride levert resp. 3-acetyl-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,4-dion, 3-isobutyroyl-5-(thien-3-yl) oxazolidine-2 ,4-dion, 3- (N ,N-dimethylcarbamoyl) -5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion en 3-benzoyl-5-(thien-3-yl)-20 oxazolidine-2,U-dion.

Voorbeeld CXXXI

3-acetyl-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2 Λ-dion

Methode a 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion (1,83 g; 25 10 mmol) en triethylamine (0,1¾ ml; 10 mmol) werden bij kamertemperatuur gecombineerd met 25 ml 1,2-dichloorethaan. Acetylchloride (0,72 ml; 10 mmol) werd in enkele minuten druppelsgewijze toegevoegd en het reaktiemengsel wordt 3 uur geroerd. Het reaktiemengsel wordt tot droog ingedampt en het 30 residu wordt verdeeld tussen verzadigde natriumbicarbonaat- oplossing en chloroform.De chloroformlaag wordt gewassen met water en daarna met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt, waardoor 3-acetyl-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion wordt verkregen.

35 Methode b 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion (1,83 g; 8103538 * * - 80 - 10 mmol) en azijnzuuranhydride (1,1¼ ml; 12 mmol) worden gecombineerd met 20 ml tetrahydrofuran en U0 uur geroerd. Het reaktie-mengsel wordt tot droog ingedampt en 3-acetyl-5-(thien-3-yl)-oxazolidine-2,U-dion wordt verder geïsoleerd zoals in methode a.

5 Dezelfde methode maar met vervanging van azijnzuur- anhydride met een equivalent acetomierezuurreagens /” een oplossing van acetomierezuuranhydride in azijnzuur; zie Blackwood c.s., J. A. C. S., 82, 519¼ (196027 propionzuuranhydride of benzoëzuuranhydride leidt tot de vorming van resp. het overeen-10 komstige 3-formyl-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion, 3-propionyl- 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,Η-dion ei 3-benzoyl-5-(thien-3-yl) oxazolidine-2,U-dion.

Voorbeeld CXXXII

3-(N-methylcarbamoyl)-5-(thien-3-yl)oxazolidine- 15 2 Λ-dion_ 5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion (1,83 g, 10 mmol) en een druppel triethylamine worden gecombineerd in 35 ml 1,2-dichloorethaan. Ethylisocyanaat (0,58 ml; 10 mmol) wordt dan toegevoegd en het reaktiemengsel wordt H uur bij 20 kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel wordt verdund met 35 ml 1,2-dichloorethaan, gewassen met verzadigde natrium-bicarbonaatoplossing en daarna met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd waardoor 3-(N-methyl)-5-(thien-3-yl)oxazolidine-2,l*-dion wordt 25 verkregen.

Voorbeeld CXXXIII

3-(U-methoxy-thien-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitrile

Volgens de methode van voorbeeld LV werden U-30 methoxy-3-thenaldehyde (2,6 g; 18,3 mmol) en trimethylsilyl- carbonitrile (2,15 g; 21,7 mmol) in 250 ml ether in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide omgezet in het in de aanhef genoemde produkt als een olie (3,9 g; m/e 2^1).

8103538 < - 81 -

Voorbeeld CXXXIV

Methyl 1-hydroxy-1-(4-methoxy-thien-3-yl)- methaancarbonimidaat hydrochloride_

Verzadigd methanolisch zoutzuur (100 ml) verd 5 in een ijsbad op 0-5°C gehouden. In de aanhef van het voorgaande voorbeeld genoemd produkt (3,9 g) in 20 ml methanol verd druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel verd 1 uurqp 0-5°C gehouden.

Het reaktiemengsel verd geconcentreerd op vaste stof en het residu verd getritureerd met ether vaardoor het in de aanhef 10 genoemde produkt /”2,76 g; smpt. 94-99°C (ontl.27 verd verkregen. Omkristalliseren uit methanol-ether leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt /”1,51 g; smpt. 112-114°C (ontl.); m/e 2017.

Voorbeeld CXXXV

15 5-(4-methoxythien-3-yl)oxazolidine-2,4-dion

Volgens de methode van voorbeeld LVII verd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (1,3 g} 5,5 mmol) en triethylamine (1,7 g» 17 mmol) in 50 ml tetrahydrofuran gedurende 30 min. bij 0-5°C tot reaktie gebracht met fosgeen. Het 20 reaktiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het reaktiemengsel werd langzaam uitgegoten op 500 ml gestampt ijs en geextraheerd met drie hoeveelheden van ieder 50 ml chloroform. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven vatervrij magnesium-25 sulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd met vaste stó'f.

Omkristalliseren uit tolueen leverde gezuiverd in de aanhef genoemd produkt /”510 mg; smpt. 120-122°C; ir (KBr) 1377, 1732, 1767, 1808 cm"1_7.

Analyse: Ber. voor CqH^O^NS: C 45,06; H 3,31; N 6,57 30 Gev.: C 45,31; Η 3,41; N 6,85.

Voorbeeld CXXXVI

3-(4-ethoxythien-3-yl)-2-trimethylsiloxyethaan-nitrile______________

Volgens de methode van voorbeeld LV werden 35 4-ethoxy-3-thenaldehyde (8,1 g; 0,062 mol) en trimethylsilyl- 8103538

* I

- 82 - carbonitrile (6,13 g; 0,062 mol) in 300 ml ether in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide omgezet in het in de aanhef genoemde produkt (13 g) als een viskeuze olie; uit k.m.r. werkt de afwezigheid van het aldehydeproton.

5 Voorbeeld CXXXVII

ethyl 1-hydroxy-1-(U-ethoxythien-3-yl)methaan- carbonimidaathydrochloride_

Met gebruikmaking van ethanol in plaats van methanol maar overigens toepassen van de methode van voorbeeld 10 CXXXIV werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (13 g) omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding /”9,23 g; smpt. 126-128°C (ontl.27·

Voorbeeld CXXXVIII

5-(U-ethoxythien-2-yl)oxazolidine-2 Λ-dion 15 Met gebruikmaking van een doorleidtijd van fosgeen van 1 uur bij 0-5°C en een verdere reaktieduur van 1 uur bij kamertemperatuur werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (9,2 g) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt. Om het produkt te isoleren werd het reaktiemengsel uitgegoten 20 in 1,51 gestampt ijs en geextraheerd met drie hoeveelheden van ieder 200 ml chloroform. De organische lagen werden gecombineerd en geextraheerd met drie hoeveelheden van ieder 150 ml 1n natriumhydroxyde. De basische extracten werden gecombineerd, teruggewassen met 200 ml verse chloroform, opnieuw aangezuurd 25 met 3n zoutzuur en geextraheerd met drie hoeveelheden van ieder 200 ml chloroform. Deze laatste drie organische extracten werden gecombineerd, gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogiboven magnesiumsulfaat, afgefiltreerd, ingedampt tot vaste stof en het residu werd omgekristalliseerd uit tolueen 30 waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen rkt06 g; sippt. 1UU-1U6°C; m/e 227; ir (KBr) 1822, 1737, 1568 cm /.

Analyse: Ber. voor C^O^NS: C 1*7,57; H 3,99; N 6,17

Gev.: C U7,18; H l*,ol*; N 6,06 35 Het chloroform van het terugwassen werd opnieuw 8103538 - 83 - geextraheerd met drie hoeveelheden van ieder 150 ml verse 1n natriumhydroxyde. Deze basische extracten werden gecombineerd en aanvullend produkt (980 mg; smpt. 1I4U—lU6°C) werd op overeenkomstige wijze teruggewonnen.

5 Voorbeeld CXXXIX

2-/~k-(n-propoxy)thien-3-yl7-2-trimethylsiloxy-ethaannitrile

Volgens de methode van voorbeeld LV werden U-(n-propoxy)-3-thenaldehyde (3,1 g; 18 mmol) en trimethylsilyl-10 carbonitrile (2,28 g; 2,9 ml; 23 mmol) in 250 ml ether in aanwezigheid van 50 mg zinkjodide omgezet in het in de aanhef genoemde produkt als een olie i"k,6 g; m/e 269; ir (CHgClg) 2936, 1558 cm”^7.

Voorbeeld CXL

15 ethyl 1-hydroxy-1-/”!*-(n-propoxy)-thien-3-:,rl7- methaancarbonimidaathydrochloride Met gebruikmaking van een reaktieduur van 20 min. na voltooiing van het toevoegen werd de methode van voorbeeld CXXXVII toegepast om het produkt uit het voorgaande 20 voorbeeld (U,5 g) om te zetten in het in de aanhef van het

onderhavige voorbeeld genoemde produkt /”3,05 g; smpt. 12T-129°C

(ontl.27.

Voorbeeld CXLI

5-/~k-(n-propoxy)-thien-3-yl7oxazolidine-2 Λ-dion 25 Volgens de methode van voorbeeld CXXXV werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (2,8 g; 0,01 mol)omgezet in uit tolueen omgekristalliseerd 5-/”^-(n-propoxy)thien-3-yl7 oxazolidine-2,U-dion /”1,63 g; smpt. 13U-136°C; m/e 1U1; ir (KBr) 1827, 17^7, 156U cm"1_7.

30 Voorbeeld CXLII

2-(l*-methoxy-2-methylthien-3-yl)-2-trimethyl- siloxyethaannitrile_

Volgens de methode van voorbeeld LV werden U-methoxy-2-methyl-3-thenaldehyde (5,2 g; 33,3 mmol) en 35 trimethylsilylcarbonitrile (3,96 g; 40 mmol) in 350 ml ether 8103538

*. X

-Skin aanwezigheid van 50 mg zinkjodide omgezet in het in de aanhef genoemde produkt, dat werd geïsoleerd tot een viskeuze olie /"7,3 ei m/e 255; ir (C^Clgï 1575, 120U, 1075 en"1_7.

Voorbeeld CXLIII

5 ethyl 1-hydroxy-1-(U-methoxy-2-methylthien-3-yl)- methaanearbonimidaathydrochloride De methode van voorbeeld CXXXVIÏ werd toegepast op het produkt van het voorgaande voorbeeld (7,2 g) om 5,8 g produkt te vormen bestaande uit een mengsel van de in de aanhef 10 genoemde verbinding en de overeenkomstige ethoxyether (uit k.m.r.

geschat te bestaan uit omstreeks kO % methylether en 60 % ethylether; toont zowel m/e 2^3 als 229).

Een deel van dit mengsel (2,5 g) werd opgenomen in 100 ml ethanol die gekoeld werd op 0-5°C, en 1 uur werd 15 chloorwaterstof doorgeleid. Na nog 1 uur roeren bij 0°C werd het reaktiemengsel ingedampt tot een viskeuze olie. Uitkristalliseren uit ether leverde het in de aanhef genoemde produkt /”2,1 g; smpt. 123-125°C (ontl.); m/e 2297.

De'overeenkomstige methylimidaatester van het 20 in de aanhef genoemde produkt wordt verkregen door het produkt uit het voorgaande voorbeeld rechtstreeks te laten reageren met methanolisch zoutzuur volgens de methode van voorbeeld CXXXIV.

Voorbeeld CXLIV

25 ethyl 1-(hydroxy)-1-(U-ethoxy-2-methylthien-3-yl)- methaancarbonimidaathydrochlori de Een deèl van de gemengde methyl en etfcylethers uit het voorgaande voorbeeld (2,5 g) werd opgenomen in 100 ml ethanol en gekoeld tot 0°C. De koude oplossing werd 1 uur 30 met chloorwaterstof doorgespoeld, nog 1 uur bij 0°G geroerd en daarna ingedampt tot een olie. De olie werd uitgekristalliseerd door tritureren met ether. Opnieuw tot pulp opwerken in ether leverde het in de aanhef genoemde produkt /”2,07 g;smpt. 105-107°C (ontl.)j m/e 2U37.

35 Voorbeeld CXLV

8103538 - 85 -

Voorbeeld CXLV

5-(^-methoxy-2-methylthien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion

Met een reaktieduur van 3i uur bij kamertempera-5 tuur, maar overigens volgens de methode van voorbeeld LVII werd het produkt'van voorbeeld CXLIII (2,0 g; 7,5 mmol) omgezet in uit tolueen omgekristalliseerd in de aanhef genoemd produkt /"0,52 g; smpt. 179-181°C; m/e 227; ir (KBr) 1820, 1750, 1727, 1583 cm"V·

10 Voorbeeld CXLVI

5-(^-ethoxy-2-methylthien-3-yl)oxazolidine-2,U-dion

Volgens de methode van het voorgaande voorbeeld werd het produkt uit voorbeeld CXLIV (1,9 g) omgezet in het 15 in de aanhef genoemde produkt /"2^5 mg; smpt. 136-138°C; m/e 2U1; ir (KBr) 182U, 17^3 cm"1^/.

Voorbeeld CXLVII

5-hydroxy-(2,5-dimethylfur-3-yl)-2,U,6(1H,3H,5H) pyrimidiirtrion 20 Isopropylether (35 ml) werd gekoeld tot -68°C.

Butyllithium (5 ml van een 2,1 molaire oplossing in hexaan; 10,5 mmol) werd toegevoegd, waarbij men de temperatuur liet oplopen tot -60°C. 2,5-dimethyl-3-joodfuran /“j.A.C.S. 70, blz. 739 (19^8); 1,2 ml; 9 mmol/werd daarna druppelsgewijze 25 toegevoegd waarbij de temperatuur tussen -65°C en -68°C werd gehouden. Na een half uur roeren bij -68°C werd watervrij alloxan (1,5 g; 10,6 mmol), opgelost in 15 ml tetrahydrofuran, in 30 min. druppelsgewijze toegevoegd, waarbij de temperatuur op -65°C tot —60°C werd gehouden. Het geroerde reaktiemengsel 30 werd in 15 min. opgewarmd tot 0°C, 1n zoutzuur (25 ml) werd toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geextraheerd met 20 ml ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met 10 ml water en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen 35 / 1 g, 0,05 (1:5 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur)7· 8103538

t X

- 86 -

Voorbeeld GXLVIII

5-(2.5-dimethylfur-3-yl)oxazolidine-2,4-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (1 g) werd opgenomen in 10 ml 1n natriumhydroxyde en 15 min. bewaard. De 5 oplossing werd geextraheerd met 5 ml et lylacetaat, aangezuurd met azijnzuur en geextraheerd met 25 ml ethylacetaat. &t zure extract werd teruggewassen met 5 ml water en ingedampt tot vaste stof (340 mg), die werd gechromatografeerd op 50 ml siliciumdioxydegel met behulp van 1:1 ethylacetaat :hexaan als 10 elutiemiddel en bekeken met dunnelaagchromatografie. Schone frakties werden gecombineerd, tot droog ingedampt en het residu werd omgekristalliseerd uit ether-hexaan waardoor gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen /”170 mg; smpt. 144-145°C; m/e 195; Rf 0,3 (1:5 ethylacetaat:hexaan/ 15 5 % azijnzuur); R^ 0,55 ('1:1 ethylacetaat:hexaan27.

Analyse: Ber. voor C^H^O^N: C 55,38; H 4,65; N 7,18

Gev.: C 55,15; H 4,76; H 7,04

Voorbeeld CXLIX

5-hydroxy-5-(4-joodfur-3-yl)-2,4,6(1H,3H,5H)- 20 pyrimidinetrion_____________________ 3,4-dijoodfuran (0,96 g; 3 mmol) in 5 ml ether werd langzaam toegevoegd aan een koude (-65°c) oplossing van butyllithium (2 ml van een 2,3 molaire oplossing in hexaan; 4,6 mmol) in 15 ml ether. Het mengsel werd 20 min. hij -65°C 25 geroerd. Watervrij alloxan (0,57 g; 4 mmol) werd opgelost in 10 ml tetrabydrofuran en langzaam bij -65°C toegevoegd aan de 4-joodfur-3-yl lithiumoplossing. Ha 10 min. bij dezelfde temperatuur werd het reaktiemengsel opgewarmd tot 15°C, aangezuurd met 15 ml 1 n zoutzuur en geextraheerd met ether. Het 30 etherische extract werd teruggewassen met 10 ml water, tot droog geconcentreerd en het residu getritureerd met 2 ral hexaan waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen /“”108 mg; m/e 336; Rf 0,5 (1:1 ethylacetaat:hexaan/5 % azijnzuur)7.

35 8103538 - 87 -

Voorbeeld CL

5- (U-j oodfur-3-yl) oxazolidine-2, U-dion Produkt uit het voorgaande voorbeeld (100 mg) liet men 15 min. bij kamertemperatuur staan met 1 ml 1n 5 natriumhydroxyde. Het reaktiemengsel werd aangezuurd met azijnzuur en geextraheerd met3 ml ethylacetaat. Hst organische extract werd teruggewassen met 1 ml water en ingedampt tot een gom (63 mg). Ruw materiaal (120 mg) dat op deze wijze was bereid werd gechromatografeerd op 50 ml siliciumdioxydegel 10 met gebruikmaking van 1:1 ethylacetaat: hexaan als elutiemiddel en bekeken met dunnelaagchromatografie. De eerste fraktie uit de kolom werd gecombineerd en ingedampt tot een gom (78 mg, die uitkristalliseerde met ehLoroform waardoor gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen (U5 mg» smpt. 1U0-1UU°C).

15 Analyse: Ber. voor C^H^O^NI: C 28,69; H 1,38; N k,78

Gev.: C 28,37; H 1,62; N MU

Voorbeeld CLI

5-(5-chloor~7-benzo/ b7furanyl)oxazolidine-2.U-dion Het in de aanhef van voorbeeld L genoemde 20 produkt (100 mg; 0,39 mmol) werd gesuspendeerd in 6 ml chloroform en di-(trimetbylsilyl)trifluoraceetamide (100 mg; 0,10U ml; 0,39 mmol) door het in één keer toe te voegen. Na 1 min. roeren werd N-broomsuccinimide (69 mg; 0,39 mmol) toegevoegd tezamen met een spoor (een enkel kristal) benzoylperoxyde. Het 25 mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd, af gekoeld tot kamertemperatuur, afgefiltreerd van onoplosbare bestanddelen en ingedampt tot halfvaste stof onder een stikstof stroom.

Bet residu werd verdeeld tussen 1 n natriumhydroxyde en ethylacetaat. De waterige laag werd afgescheiden, gewassen met 30 vers ethylacetaat, aangezuurd met 1n zoutzuur en geextraheerd met drie hoeveelheden chloroform. De cKLoroformextracten werden gecombineerd, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, af gefiltreerd, geconcentreerd tot een olie en in de aanhef genoemd produkt kristalliseerde uit tolueen (UU mg; smpt.

35 15M57°C; m/e 251/253).

81 03 538 i * - 88 -

Volgens dezelfde methode werd de overeenkomstige fluorverbinding uit voorbeeld L omgezet in 5-(5-fluor-7-benzo-/”b7furanyl7oxazolidine-2,k~dion.

Bereidingswijze 1 5 2-ethoxypyridine~3-carbonzuur

Natriumethanolaat werd bereid door natrium (1,U g; 0,06 mol) in gedeelten toe te voegen aan 50 ml watervrije ethanol. De oplo ssing werd verdund met 20 ml ethanol en g 2-cKLoorpyridine-3-carbonzuur werd toegevoegd. Het reaktiemengsel 10 werd 6 uur bij 17cPc verwarmd in een stalen drukvat. Het vat werd gekoeld en de inhoud werd in vacuum tot droog ingedampt.

Iét residu werd opgenomen in 150 ml water en aangezuurd tot constante pH U,5. De waterige oplossing werd verzadigd met zout en geextraheerd met vier hoeveelheden ethylacetaat. De gecombi-15 neerde ethylacetaatlagen werden teruggewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen (U,33 g; smpt. 85-88°C.).

Bereidingswijze 2 20 2-methoxypyridine-3-carbonzuur

Een roestvrij stalen, geroerde autoclaaf werd achtereenvolgens gevuld met methanol (2,8 1), natriummethanolaat 259 g) (in gedeelten, waarbij de temperatuur beneden 35°C werd gehouden) en 2-chloorpyridine-3-carbonzuur (190 g). De autoclaaf 25 werd afgesloten en het reaktiemengsel werd U8 uur op 110°C 2 (3,5 kg/cm overdruk) verwarmd. ïfet reaktiemengsel werd gekoeld tot 25°C en uit de autoclaaf afgelaten. Vaste stof werd door filtreren teruggewonnen. Concentreren van het filtraat leverde een tweede oogst. Deze procestrappen werden herhaald tot nage-30 noeg alle methanol verwijderd was. De verschillende oogsten vaste stof werden gecombineerd, opgenomen in 2,5 1 water en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur tot pH 2,7 waarbij de temperatuur beneden 20°C werd gehouden. Het neergeslagen produkt werd 30 min. bij 15°C gegranuleerd en teruggewonnen door filtre-35 ren (1U1 g). Gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd ver- \ 8103538 - 89 - kregen door omkristalliseren uit ethylacetaat-hexaan (120,5 g; smpt. 1^8—15 ePe)·

Bereidingswijze 3

Ethylester van 2-(6-chloorchinol-8-yl)-2-oxo-5 azijnzuur 8-broom-6-chLoorchinoline /_J. Het. Chem. 6, 2U3-2U5 (1969); 6 g; 0,025 mol7 in 50 ml tetralydrofuran werd druppelsgewijze in 10 min. toegevoegd aan een mengsel van butyllithium (2,3 molair in hexaan; 12,2 ml; 0,028 mol) en UO ml 10 tetrahydrofuran dat op -70°C werd gehouden. Na nog 30 min. hij deze temperatuur werd een koude (0°c) oplossing van dietlyl-oxalaat (1U,6 g; 0,10 mol) in 50 ml tetrahydrofuran druppelsgewijze toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 1 uur op 0°C gehouden, daarna verdund hij 0-5°C met ijsazijn (17ml) in 50 15 ml tetra hydrofuran. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het verdunde mengsel uitgegoten in 500 ml water en daarna verdund met 500 ml ethylacetaat en 500 ml verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing. De-organische laag werd afgescheiden, gewassen met 500 ml verse bicarbonaat, gedroogd boven watervrij magnesium-20 sulfaat, afgefiltreerd en ingedampt tot een olie. Tritureren met twee hoeveelheden van ieder 100 ml hexaan leverde het in de aanhef genoemde produkt (2,3 g; smpt. 107-110°C; m/e 265/263).

Bereidingswijze h 25 ethylester van 2-(6-chloorehinol-8-yl)-2-hydroxy- azijnzuur

Natriumboorhydride (2,5 g» 0,066 mol) werd opgelost in 300 ml ethanol bij 10°C en in een keer toegevoegd aan een op 10°C gekoelde oplossing van het produkt uit voorgaande 30 bereidingswijze (2,0 g; 0,0076 mol) in 200 ml ethanol. Na enkele minuten werd het reaktiemengsel verdund met 750 ml ethyl-acetaat en 750 ml water. De waterige laag werd geextraheerd met 250 ml verse ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gewassen met drie hoeveelheden van ieder 250 ml verzadigde 35 zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afge- 8103538 X * - 90 - filtreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen, oorspronkelijk als een olie, die bij staan uitkristalliseerde (1,87 g; smpt. 121-124°C; m/e 267/265). Bereidingswijze 5 5 ethylester van 2-(6-fluorchinol-8-yl)-2-oxoazijnzuur

Met de methode van bereidingswijze 3 werd 8-broom-6-fluorchinoline /“«T. Het. Chem. 6, 2^3-2^5 (1969); U,5 g; 0,02 mol7 omgezet in met hexaan getritureerd in de aanhef genoemd produkt (1,6 g; smpt. 11U—117°C).

10 Bereidingswijze 6 ethylester van 2-(6-fluorc hünol-8-yl)-2-hydroxy- azijnzuur......

Met de methode van bereidingswijze U werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (1,5 g; 6,1 mmol) omgezet 15 in het in de aanhef genoemde produkt. Het produkt, dat oorspronkelijk verkregen werd als een troebele olie, werd opgenomen in ethylacetaat, gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt tot een olie, die snel uitkristalliseerde (1,23 g» smpt. 8U-87°C); 20 Bereidingswijze 7 6-hydroxyc hinoline-5-carbaldehyde ïïatriumhydroxyde (25 g) werd opgelost in 35 ml water onder koelen, β-hydroxyclinoline (5 g) in 15 ml chLoroform werd toegevoegd en het reaktiemengsel werd 12 uur onder terug-25 vloeiing (9CPc) verwarmd, in welke periode nog twee hoeveelheden van 15 ml chloroform werden toegevoegd, de ene na 2 uur en de andere na 6 uur. Het reaktiemengsel werd af gekoeld en ruw produkt werd door filtreren teruggewonnen, fet ruwe produkt werd opgelost in 125 ml heet water dat behandeld werd met geaktiveerde 30 kool, heet werd afgefiltreerd, afgekoeld en aangezuurd met azijnzuur en afgefiltreerd waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen /“2,5 g; smpt. 136-137°C; m/e 173; k.m.r./CDClg toont een aldehydeproton bij 10,5 ppm en aromatische protonen bij 7,2-9,¾ ppm7· 35 8103538 - 91 -

Bereidingswijze 8 6-methoxycH.noline-5-carbalde hrde Produkt uit de voorgaande bereidingswijze (1,7 g; 9,8 mmol) in 85 ml aceton werd gecombineerd met 5 kaliumcarbonaat uit 1,21 g; 8,8 mmol). Dimethylsulfaat (0,83 ml; 8,8 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 16 jiur bij kamertemperatuur geroerd. Aanvullend kaliumcarbonaat (0,3Ug;2,5 mmol) en dimethylsulfaat (0,23 ml; 2,5 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd nog k uur bij kamertemperatuur en daarna 10 3 uur bij 6o°C geroerd. Het reaktiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur, zouten werden door filtreren verwijderd en het filtraat werd tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen in een etlylacetaat, achtereenvolgens gewassen met twee hoeveelheden 1n natriumhydroxyde, êên hoeveelheid water en een hoeveel-15 heid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, af gefiltreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen / 0,78 g; Rf 0,35 (2:1 etlylacetaat:chloroform; k.m.r./CDCl^/delta (ppm): M (s, 3H), T,M,1 (m, 5H); 10,3 (s, 1H)7.

20 Bereidingswijze 9 7-hydroxyc hLnoline-8-carbaldehyde Volgens de methode van bereidingswijze 7 werd 7-hydroxyc hlnoline (5 g) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt (3,3 g; smpt. 127-130°C; m/e 173; k.m.r./CDCl^ vertoont 25 aldehydeproton bij 10,8 ppm, aromatische protonen bij 7,0-3,9 ppm.

Bereidingswijze 10 7-methoxychinoline-8-carbaldehyde Volgens de methode van bereidingswijze 8 werd 30 het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (3,3 g; 19 mmol) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt /”2,1 g; k.m.r./ CDCl3/delta (ppm): U,1 (s, 3H), 7,5-9,0 (m, 5H), 11,2 (s, 11)7. Bereidingswijze 11 6-c Hoorc hroman 35 Bemost zink (75 g), 7,5 g kwik(ll)ch!oride, 125 ml water en U ml geconcentreerd zoutzuur werden gecombineerd, 8103538 i Λ - 92 - 5 min. geschud, waarna men liet uitzakken, en de vloeistoffen werden gedecanteerd van het verkregen geamalgameerde zink.

Een mengsel van 100 ml water en 126 ml geconcentreerd zoutzuur en daarna 6-chloorchroman-U-on (15 g) werden aan het metaal 5 toegevoegd en het mengsel werd 1\ uur onder terugvloeiing ver warmd, afgekoeld tot kamertemperatuur, gedecanteerd van het zink en het decantaat werd geextraheerd met drie hoeveelheden ether. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven water-vrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd, geconcentreerd tot een 10 olie (1¾ g). De olie werd gechromatografeerd op ^00 g silicium- dioxydegel met gebruikmaking van 9:1 hexaan:ether als elutie-middel, bekeken met dunnelaagchromatografie en het aftappen van frakties van ieder 15 ml. Zuiver produktfrakties werden gecombineerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemd 15 produkt werd verkregen als een olie /T8,72 g; kmr/CDCl^/delta (ppm): 2,0 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); U,l'(t, 2H); 6,9 (m, 3H); m/e 170/168; Rf 0,88 (2:1 hexaan:ether27.

Bereidingswijze 12 6-chloorchroman-8-carbaldehyde 20 Produkt uit de voorgaande bereidingswijze (8,6 gj 0,051 mol) in 75 ml methyleenchloride werd gekoeld in een ijs-waterbad. Titaantetrachloride (19,3¾ g; 11,2 ml; 0,102 mol) werd toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze toevoegen van 1,1-di-. chloormethyl methylether (6,2 g; 0,05¾ mol). Het reaktiemengsel 25 werd 30 min. bij 0°C geroerd, daarna langzaam uitgegoten in ^0 ml verzadigde natriumbiearbonaatoplossing. De waterige fase werd geextraheerd met drie verse hoeveelheden methyleenchloride. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, af gefiltreerd 30 en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen /”7,9 g; smpt. 83-86°C; k.m.r./CDCl^/delta (ppm): 2,0 (m, 2H); 2,8 (t, 2H); k,2 .(t, 2H); 7,1 - 7,5 (m, 2H); 10,2 (s, 1H); m/e 198/1967.

8103538 - 93 -

Bereidingswijze 13 6-fluorchroman

Volgens de methode van bereidingswijze 11 werd 6-fluor-H-chromanon (15 g) omgezet in gechromatografeerd 5 6-fluorchroman /”5,7 g; olie; k,m.r./CDCl^/delta (ppm): 2,0 (m, 2H), 3,8 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 6,8 (m, 3H); Rf 0,68 (2:1 hexaan:ether); m/e 1527·

Bereidingswijze ik 6-fluorchroman-8-carbaldehyde 10 Volgens de methode van bereidingswijze 12 werd het produkt uit het voorgaande voorbeeld (5»5 g, 0,036 mol) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt dat oorspronkelijke geïsoleerd werd als een viskeuze olie, die uitkristalliseerde uit hexaan (3,4 g; sijpt. 5^-57°C; m/e 180).

15 Bereidingswijze 15 3-methylisoxazol-5-carbonamide 3-methylisoxazol-5-carbonzuur (20 g) werd 10 uur onder terugvloeien verwarmd in 350 ml thionylchloride, daarna 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, helder gemaakt door 20 filtreren en ingedampt tot een olie. De oliewerd herhaalde malen getritureerd met hete hexaan en de gecombineerde hexaantrituraten werden ingedampt, waardoor het zuurchloride (16,2-21 g) werd verkregen als een vaste stof.

Onder roeren werd het op deze wijze bereide 25 zuurchloride (35 g) in gedeelten toegevoegd aan 300 ml geconcen treerd ammoniumhydroxyde bij kamertemperatuur, Na 1 uur granuleren werd het in de aanhef genoemde produkt door filtreren teruggewonnen (2^,2 g; smpt. 180-182°C).

Bereidingswijze l6 30 3-methylisoxa2ol-5-carbonitrile

Produkt uit voorgaande bereidingswijze (5 g) werd grondig vermengd met fosforpentoxyde (10 g) en in een oliebad geplaatst dat voorverwarmd was op 1k0°C, De badtempera-tuur werd verhoogd tot 200°C en het in de aanhef genoemde 35 produkt werd teruggewonnen door vacuumdestillatie /”2,9 g; 8103538 i » - 9b - ir (film) nitrileband bij 2220 cm^, geen amidepiek in het gebied van 1700 cm” V.

Bereidingswijze 17 3-methylisoxazol-5-carbaldehyde 5 Produkt uit voorgaande bereidingswijze (1,08 g; 0,01 mol) werd opgelost in 25 ml ether en tot -1*0°C gekoeld. Diisobutyllithiumhydride (12 ml van 1 molaire oplossing in hexaan; 0,012 mol) werd in een tijdbestek van 15 min. bij -U0°C toegevoegd. Het mengsel werd 10 min. bij -30°C tot -35°C 10 geroerd. Terwijl de temperatuur op -20°C werd gehouden werden 60 ml ethylacetaat toegevoegd. Terwijl de temperatuur op -25°C werd gehouden werd methanol (15 ml) druppelsgewijze toegevoegd en terwijl de temperatuur beneden -20°C werd gehouden werden 3 ml én zoutzuur toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 15 opgewarmd tot 5°C en de organische fase werd gewassen met 25 ml water en ingedampt tot een olie. De olie werd gechromato-grafeerd op 50 ml siliciumdioxydegel met gebruikmaking van 1:1 ether:hexaan als elutiemiddel. Produktfrakties werden gecombineerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde 20 produkt werd verkregen (0,U2 g; smpt. 39-^1°C). Een klein monster, dat verder gezuiverd was door sublimeren, vertoonde een smpt. van U3-^5°C.

Bereidingswijze 18 5-chloorbenzo/~b7furan-2-carbonzuur 25 5-chloorsalicylaldehyde (31,3 g; 0,2 mol) werd opgelost in 200 ml butan-2-on. Kaliumcarbonaat (82,9 g; 0,6 mol) en daarna diethyl 2-broommalonaat (95,6 g; 0,U mol) werden toegevoegd en het mengsel werd 5 uur onder terugvloeien verwarmd, daarna afgekoeld, gefiltreerd van de zouten en geconcentreerd 30 tot een olie. De olie werd verdeeld tussen 500 ml 10 %-ig zwavelzuur en 500 ml ether. De waterige laag werd geextraheerd met twee hoeveelheden van ieder 250 ml verse ether. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefil-35 treerd en geconcentreerd tot een tweede olie. De tweede olie 8103538 -< 4 - 95 - werd opgelost in ^00 ml 10 % ge-ethanolisch kaliumhydraxyde, 1 uur onder terugvloeiing verwarmd en geconcentreerd tot vaste stof. De vaste stof werd opgelost in 1500 ml water, afgefiltreerd van een spoor onoplosbaar materiaal, aangezuurd met 6n zoutzuur 5 en neergeslagen vaste stof werd teruggewonnen door filtreren.

Gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen door de vaste stof weer tot een brij te verwerken en 1 1 water (19 smpt. 259-262°C; m/e 198/196).

Volgens dezelfde methode worden 5-fluorsalicyl-10 aldehyde en 6-cKLoorsalicylaldehyde resp. omgezet in 5-fluor- benzo/~b7furan-2-carbonzuur en 6-chloorbenzo/”b7furan-2-carbonzuur.

Bereidingswijze 19 5-οΜ.οο^6ηζο/“^7ί\ιτηη 15 De in de aanhef van de voorgaande bereidingswijze genoemde verbinding (7,8 g) werd gecombineerd met koperpoeder (700 mg) en chinoline (50 ml) en het mengsel werd gedurende 50 min. onder terugvloeiing verwarmd, daarna afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 500 ml ether. Onoplosbare 20 bestanddelen werden door filtreren verwijderd en het filtraat werd achtereenvolgens gewassen met vijf hoeveelheden van ieder 200 ml 2n zoutzuur en ein hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een olie (6,2 g). De olie werd gechromatografeerd over 25 200 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van ether als elutiemiddel en frakties van 300 ml werden verzameld, De frakties 1 en 2 werden gecombineerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemd produkt werd verkregen als een olie (6,1 g).

Volgens dezelfde methode werden de andere benzo-30 furancarbonzuren uit de voorgaande bereidingswijze omgezet in 5-fluorbenzo/“b7furan en 6-chloorbenzo/”b7furan.

Bereidingswijze 20 5-c hloor-2,3-dihydrobenzo/*'b7furan Pd/C (5 %i 12,2 g) in kOO ml azijnzuur werd voor-35 gehydrogeneerd bij atmosferische druk en 25°C. De in de aanhef 8103538 ί * - 96 - van de voorgaande bereidingswijze genoemde verbinding (6,1 g) in 100 ml azijnzuur werd toegevoegd en het hydrogeneren werd voortgezet tot iets meer dan een equivalent waterstof was opgenomen. De katalysator werd teruggewonnen door filtreren 5 over diatomeeënaarde. Het filtraat werd geneutraliseerd met verzadigde kaliumcarbonaatoplossing en geextraheerd met vier hoeveelheden van ieder 200 ml ether. De gecombineerde extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt tot een 10 olie. De olie werd gechromatografeerd op 400 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van hexaan-3 % ether als elutiemiddel, waarbij frakties van 15 ml werden verzameld en werden bekeken met dunnelaagchromatografie. Zuivere produktfrakties 70-90 werden gecombineerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde 15 produkt werd verkregen /”2,15 g; olie; Rf 0,32 (hexaan); m/e 156/15^7.

Volgens dezelfde methode werden de andere benzo-furanen uit de voorgaande bereidingswijzen omgezet in 5-fluor- 2,3-dihydrobenzo/“b7furan en 6-chloor-2,3-dihydrobenzo/~b7furan.

20 Bereidingswijze 21 5-c KLoor-2.3-dihydrobenzo/”b7fiiran-7-carbaldehyde Met de methode van bereidingswijze 12 werd de in de aanhef genoemde voorgaande bereidingswijze genoemde verbinding (2,1 g) omgezet in ruw produkt, verontreinigd met een 25 isomeeraldehyde. Gezuiverd in de aanhef genoemd produkt werd verkregen door het ruwe produkt te digereren in 50 ml kokende hexaan, af te filtreren en het filtraat af te koelen (0,93 g; smpt. 79-8l°C; Rf 0,55 (chloroform); m/e 18U/182).

Volgens dezelfde methode wordt de 5-fluorverbinding 30 van de voorgaande bereidingswijze omgezet in 5-fluor-2,3- dihydrobenzo/"b7furan-7-carbaldehyde. Volgens de methode van bereidingswijze 3 wordt de. 6-chloorverbinding omgezet in de ethylester van 2-(6-chloor-2,3-dihydro-7- 'benzo/“b7furanyl)-2-oxoazijnzuur; daarna volgens de methode van bereidingswijze ^ 35 in de ethylester van 2-(6-chloor-2,3-dihydro-7-benzo/ b7 furanyl)- 8103538 - 97 - 2-hydroxyazijnzuur.

Bereidingswijze 22 7-chloorchinoline-8-carbaldehyde 7-chloor-8-methylchinoline (1 g) /“Bradford 5 c.s., J. Chem. Soc., 437 (1947)7 wordt opgelost in 20 ml benzeen en gebromeerd met een equivalent N-broomsuccinimide in aanwezigheid van katalytische hoeveelheden peroxyde. Het produkt, 7-chloor-8-broommethylchinóline wordt door verdampen geïsoleerd. De broomverbinding wordt onderworpen aan 10 solvolyse tot 7-chloor-8-hydroxymethylchinoline door opwarmen met overmaat alkoholisch kaliumhydroxyde. Om het produkt te isoleren wordt het reaktiemengsel geneutraliseerd met zoutzuur, de zouten worden door filtreren afgescheiden en het filtraat wordt tot droog ingedampt.

15 De alkohol (1 g) wordt opgelost in 10 ml methyleenchloride en druppelsgewijze toegevoegd aan een brij van 1,5 equivalenten pyridiniumchloorchromaat in 20 ml methyleenchloride. De exotherme reaktie wordt geregeld door de toevoegingssnelheid, gebruik van een terugvloeikoeler en zo nu en 20 dan koelen in een koelbad. Het reaktiemengsel wordt verdund met ether en de bovenstaande vloeistof wordt afgescheiden door decanteren en filtreren. Het produkt wordt gezuiverd door filtreren door een korte magnesiumsilicaatkolom met ether als elutiemiddel en geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel 25 onder vacuum.

Bereidingswijze 23 3-furaldehyde 3-furylmethanol (19*6 g; 0,2 mol) in 50 ml methyleenchloride werd druppelsgewijze toegevoegd aan een brij 30 van pyridiniumchloorchromaat (64,5 g; 0,3 mol) in 450 ml methyleenchloride. De exotherme reaktie die leidde tot heftig terugvloeien, werd geregeld door zo nu en dan koelen met een ijs-bad. Aan het einde van een periode van 60 min. waren rubberachtige vaste stoffen neergeslagen. Het reaktiemengsel werd 35 verdund met 600 ml ether en de bovenstaande vloeistof werd 8103538

It * - 98 - afgescheiden door een combinatie van decanteren en filtreren.

Het filtraat werd door Florisil (handelsnaam voor synthetisch magnesiumsilicaat) gevoerd dat zich in een korte kolom bevond, met ether als elutiemiddel. Verzamelde frakties werden geeom-5 bineerd en ingedampt tot een olie. Destillatie van de olie leverde 3-furaldehyde (7»6 g; kpt. 68-72°C/*+0-U5 nm).

In plaats daarvan wordt dit aldehyde bereid door Rosenmund reductie van 3-furaanzuurchloride /~Hayes, J.A.C.S. 71, 2581 (19*19)7.

10 Bereidingswijze 2k 2-(fur-2-yl)-1.3-dioxolan 2-furaldehyde (1+2 ml; 0,5 mol) ethyleenglycol (50 ml; 0,9 mol) en p-tolueensulfonzuur (ongeveer 200 mg) werden gecombineerd in 150 ml tolueen en het mengsel werd 6 uur 15 onder terugvloeiing verwarmd terwijl als nevenprodukt gevormd water werd verzameld in een Dean-Starkval. Het mengsel werd gekoeld, verdund met 500 ral ether en gezuiverd door filtreren.

Het filtraat werd gewassen met 200 ml verzadigde natriumbicarbonaat oplos sing en de organische fase werd opnieuw gezuiverd 20 door filtreren. De tweede filtraat werd gewassen met 200 ml water en de organische laag werd tot droog geconcentreerd waardoor 2-(fur-2-yl)-1,3-dioxolan werd verkregen als een olie (U5 g).

Bereidingswijze 25 25 2-(5-ehloorfur-2-yl)-1.3-dioxolan 2-(fur-2-yl)-1,3-dioxolan (1*+ g; 0,1 mol) werd opgelost in 100 ml tetrahydrofuran en de oplossing werd gekoeld tot -25°G tot -20°C. Terwijl de temperatuur in dit trajekt werd gehouden werd butyllithium in hexaan (*+5 ml van een 2,2 molaire 30 oplossing; 0,1 mol) toegevoegd in een tijdbestek van 10 min.

Het mengsel liet men in 25 min. opwarmen tot 0°C waarna het opnieuw werd gekoeld tot -30°C. Terwijl de temperatuur in het trajekt van-30°C tot -25°C werd gehouden werd hexachloorethaan (23,7 g; 0,1 mol) in 50 ml tetrahydrofuran in 5 min. toege-35 voegd. Het reaktiemengsel wordt tot kamertemperatuur opgewarmd, 8103538 - 99 - 1s uur geroerd, opnieuw gekoeld tot 5°C en langzaam verdund met 500 ml water. Hst produkt werd geextraheerd met ether (2 x 500ml) en teruggewonnen als een olie (15,8 g) door tot droog indampen.

De olie werd gechromatografeerd op een 200 ml volume silicium-5 dioxydegel met gebruikmaking van 8:1 hexaan:ethylacetaat als elutiemiddel en bekeken door siliciumdioxydegel dunnelaag-chromatografie met hetzelfde elutiemiddel. De vroege produkt-bevattende frakties werden gecombineerd en ingedampt waardoor gezuiverd 2-(5-chloorfur-2-yl)-1,3-dioxolan werd verkregen 10 als een olie /”5 gj R» 0,6 (8:1 hexaan:ethylaeetaat)7· — I —

Bereidingswijze 26 5-c H.oor-2-furaldehyde 2-(5-chloorfur-2-yl)-1,3-dioxolan (^,8 g) werd opgelost in 20 ml etter. 6n zoutzuur (10 ml) werd toegevoegd 15/ en het tweefasemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.

De etherische fase werd afgescheiden, gewassen met water en ingedampt, waardoor 5-chloor-2-furaldehyde werd verkregen als een olie (2,8 g).

Bereidingswijze 27 20 5-broom-2-furylcarbonamide 5-broom-2-furaancarbonzuur (20 g) werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd met 60 ml thionylchloride en de overeenkomstige zuurchloride werd door concentreren geïsoleerd als een olie. Bet zuurchloride werd druppelsgewijze toegevoegd 25 aan 150 ml geroerd, geconcentreerd ammoniumhydroxyde. Filtreren leverde 5-broom-2-furylcarbonamide (17,0 g; smpt. 1U0-1U3°C). Bereidingswijze 28 5-broom-2-»furylcarbonitrile 5-broom-2-furylcarbonamide (10 g) werd gecombi-30 neerd met 50 ml fosforoxychloride en 2k uur onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd uit gegoten op ijs, het produkt werd geextraheerd met ether, en bij indampen werd 5-broom-2-furyl-carbonitrile verkregen als een olie (6,U g).

35 8103538 i * - 100 -

Bereidingswijze 29 5-broom-2-furaldehyde 5-broom-2-furylcarbonitrile (2,3 g; 13 mmol) werd opgelost in 50 uil ether en onder een stikstofdeken tot 5 -10°C gekoeld. Dilsobutylaluminiumhydride (1,9 g; 13 mmol) werd als een 25 %-ige oplossing in tolueen druppelsgewijze toegevoegd waarbij de temperatuur in de buurt van -10°C werd gehouden. Bet reaktiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur waarna 6 uur werd geroerd. Het reaktiemengsel werd afgekoeld 10 tot 0-5°C, verdund met 1 ml methanol, aangezuurd met 3n zoutzuur, gewassen met water en ingedampt waardoor 5-broom-2-furaldehyde (1,2 g; srapt. 7^-76°C) werd verkregen.

Bereidingswijze 30 3-broom-2-furaldehyde 15 Fosforoxychloride (6,5 g; 70 mmol) werd toegevoegd aan dimethylformamide (5,^ g; 70 mmol) bij 0-10°C. De verkregen brij werd verdund met 10 ml ethyleendichloride. Terwijl het mengsel op een temperatuur nabij 10°C werd gehouden werd 3-ïbroomfuran (9,2 g; 63 mmol) toegevoegd. Bet reaktiemengsel werd 20 daarna gedurende 1 uur op 58-6o°C verwarmd en vervolgens weer afgekoeld tot 10°C. Natriumacetaattrihydraat (15 g), opgelost in 25 ml water, werd langzaam onder goed roeren toegevoegd waarbij de temperatuur in het trajekt van 10-30°C werd gehouden. Het mengsel werd opnieuw gedurende 20 min. verwarmd op 68-72°C, 25 afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met 20 ml water.

Produkt werd geextraheerd met 75 ml ether en de ether werd teruggewassen met water en geconcentreerd, waardoor 3-broom-2-furaldehyde werd verkregen als een olie /"0,9 g; Rf 0,65 (3:1 hexaansethylacetaat27.

30 Bereidingswijze 31 3-joodfuran

3-broomfuran (1^,7 g; 0,1 mol) in 100 ml ether werd tot -70°C gekoeld. Butyllithium (k2 ml van een 2,U molaire oplossing; 0,1 mol) in hexaan werd druppelsgewijze in een half 35 uur toegevoegd, waarbij de temperatuur in het trajekt van -70°C

8103538 ft * 1 - 101 - tot -65°C werd gehouden. Jood (25 g; 0,1 mol) in 200 ml ether werd daarna in 1 uur toegevoegd, waarbij hetzelfde temperatuur-trajekt werd gehandhaafd. Het reaktiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en daarna weer afgekoeld tot 2°C. Water 5 (100 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd. De etherische laag werd afgescheiden, gewassen met waterig thiosulfaat en daarna met water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, ingedampt tot een olie en gedestilleerd, waardoor 3-joodfuran werd verkregen (15,7 gi kpt. U8°C/28 nm).

10 Bereidingswijze 32 3-methoxyfuran

Natriummetaal (5,6 g; 0,2U mol) werd opgelost in 150 ml droge methanol. 3-joodfuran (15,7 gï 0,08 mol) en koper(i)oxyde (8 g; 0,1 mol) werden toegevoegd en het mengsel 15 werd k2 uur onder krachtig roeren en onder terugvloeiing verwarmd.

Eet reaktiemengsel werd af gekoeld tot kamertemperatuur, verdund met 200 ml water en het produkt werd geextraheerd met 100 ml ether. Het etherische extract werd teruggewassen met 15 ml water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt, 20 waardoor ruw 3-methoxyfuran (omstreeks 3-¾ g met een zuiverheid van 50 %) werd verkregen, dat geschikt is om verder te worden verwerkt.

Bereidingswijze 33 5-fenyl-2-thenaldehyde 25 1-fenylthiofeen/“l ,6 g; 0,01 mol, bereid volgens J.A.C.S. U6 , 2339 (192*07 werd opgelost in 20 ml tetrahydrofuran en tot -U0°C af gekoeld. Butyllithium in hexaan (¾^ ml van een 2,2 molaire oplossing) werd in 3 min. toegevoegd, waardoor de temperatuur in het trajekt van -U0°C tot -30°C werd gehouden.

30 Het mengsel werd opgewarmd tot 0°C en daarna weer gekoeld tot -U0°C. Dimethylformamide (1,2 ml; 15 mmol) werd toegevoegd waarbij de temperatuur in het trajekt van -U0°C tot -3cPc werd gehouden. Hst mengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en een half uur daarop gehouden, daarna afgekoeld tot 0°C, 35 verdund met 6 ml 6n zoutzuur, verdund met 10 ml water en ge- 81 Ö 3 5 3 8 ί * - 102 - extraheerd met 20 ml ether. Indampen van het etherische extract tot droog leverde ruw produkt (1,9 g). Omkristalliseren uit 35 ml hexaan leverde gezuiverd 5-fenyl-2-thenaldehyde (0,9 g; smpt. 90-92°C).

5 Bereidingswijze 3^ U-broom-3-thenalde tyde 3,^-dihroomthiofeen /”15 g; 0,062 mol; J. Org. Chem. 36, 2690 (1971)7 in 20 ml ether werd tot -7 0°C gekoeld en butyl-lithium in hexaan (3^,3 ml van een 2,1 molaire oplossing; 0,073 10 mol) werd druppelsgewijze in 5 min. toegevoegd. Na 5 min.

roeren bij -70°C werd de oplossing via een nylon buis onder stikstofdruk overgebrac It naar een oplossing van dimet lyl-formamide (6,8 g; 0,093 mol) in 35 ml ether. Het verkregen mengsel werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd, gekoeld tot 15 kamertempdatuur, achtereenvolgens gewassen met twee hoeveelheden 1n zoutzuur, een hoeveelheid verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en een hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. De olie werd twee keer gedestilleerd, waardoor 20 U-broom-3-thenaldehyde werd verkregen (5,7 g; kpt. 81-8U°C/ 0,8 nm; m/e 192/190).

Bereidingswijze 35 2-fenvlfuran

Aniline (^6,5 g; 0,5 mol) werd gecombineerd met 25 500 ml water en 100 ml geconcentreerd zoutzuur en tot -5°C

gekoeld. Natriumnitriet (36,2 g; 0,525 mol) in 100 ml water werd druppelsgewijze in U5 min. toegevoegd, waarbij de temperatuur in het trajekt van -3°C tot -5°C werd gehouden.

Nadat het toevoegen voltooid was, werd het mengsel 3 0min. bij 30 -5°C geroerd en zinkchloride (68 g) werd toegevoegd. Maximaal neerslag van het diazoniumzout werd verkregen door toevoegen van 100 g natriumchloride. Het mengsel werd 5 min. "geroerd, terwijl het koelbad werd verwijderd en voorzichtig werd af gefiltreerd zonder wassen en 2 uur aan de lucht werd gedroogd.

35 (Verkeerd vacuumdrogen van dit produkt leidde tot explosieve 8103538 < » - 103 - ontleding). Het tussenprodukt diazoniumzout werd gesuspendeerd in 750 ml furan bij 0°C. Onder krachtig roeren werd gepoederd natriumhydroxyde (5 g) toegevoegd, gevolgd door watervrij natriumacetaat (1 0 g). Het reaktiemengsel werd 5 uur bij 0°C 5 geroerd en daarna l6 uur bij kamertemperatuur. Vaste stoffen werden verwijderd door filtreren en het filtraat werd ingedampt tot ruw produkt (25 ml olie). Destilleren leverde 1-fenylfuran (9,2-9,6 g; kpt. 87-95°C/15 mm; kpt 50°C/1 mm).

Bereidingswijze 36 10 2-fenyl-2-(thien-2-yl)-1.3-dioxolan 2-benzoylthiofeen (19 g» 0,1 mol), ethyleenglycol (11 ml; 0,2 mol), tolueen (150 ml) en p-tolueensulfonzuur (ongeveer 0,2 g) werden gecombineerd en 6 uur onder terugvloei-ing verwarmd. Als nevenprodukt gevormd water werd verzameld in 15 een Dean-Starkval. Dunnelaagchromatografie (1:9 ethylacetaat: hexaan) gaf aan dat de reaktie voor ongeveer ho % voltooid was.

Meer ethyleenglycol (30 ml) werd toegevoegd en het verwarmen onder teruvloeiing werd 35 uur voortgezet. De reaktie was nog steeds onvolledig. Hst reaktiemengsel werd verdund met 2 GD ml 20 ether, twee keer gewassen met 150 ml hoeveelheden water en tot droog geconcentreerd. Het residu werd gec lromatografeerd op 5CO ml siliciumdioxydegel met 1:8 ethylacetaat:hexaan als elutie-middel, bekeken met dunnelaagchromatografie. Snellerbewegende produktbevattende frakties werden gecombineerd en ingedampt, 25 waardoor 2-fenyl-2-(thien-2-yl)-1,3-dioxolan werd verkregen /“8 g; olie; 0,6 (1:8 ethrlacetaat:hexaan)7 Bereidingswijze 37 methyl fr-methoxy-3-thenoaat

Methyl 4-acetoxy-3-thenoaat (Amerikaans octrooi-30 schrift 3.1HU.235; 10 g) werd opgelost in 20 ml methanol en toegevoegd aan 100 ml methanol, dat 0,31 ml geconcentreerd zwavelzuur bevatte. Het mengsel werd U dagen onder terugvloeien verwarmd, daarna geneutraliseerd met 0,6 g natriumacetaat en het oplosmiddel werd door verdampen verwijderd. Hat residu 35 werd opgenomen in 200 ml ether. De etherische oplossing werd 8103538 ί ~ f - 104 achtereenvolgens gewassen met twee hoeveelheden van ieder 50 ml water, twee hoeveelheden van ieder 50 ml 1n natriumhydroxyde en twee hoeveelheden van ieder 50 ral verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en 5 ingedampt tot een olie, die bij staan uitkristalliseerde (4,35 g; smpt. 64-66°C).

Bij opwerken van dit reaktiemengsel na 1 dag werd slechts een geringe opbrengst van het gewenste produkt (2,2 g) geïsoleerd. De twee 1n natriumhydroxydeextracten 10 werden gecombineerd en aangezuurd, waardoor methyl 4-hydroxy-3- thenoaat (5»13 g) neersloeg. Bij oplossen van deze alkohol in 100 ml methanol, dat 0,3 ral geconcentreerd zwavelzuur bevatte, en 3 dagen verwarmen onder terugvloeien, leverde de bovenstaande opwerking het in de aanhef genoemde produkt (2,10 g; smpt.

15 64-66°C).

Bereidingswijze 38 1-(4-methoxythien-3-yl)methanol methyl 4-methoxy-3-thenoaat (Amerikaans octrooi-schrift 4.144.235; 3,9 g; 23 mmol) werd opgelost in 50 ml 20 tolueen en afgekoeld in een aceton-droog ijsbad. diisobutyl-aluminiumhydride (46 ml van een 1 molaire oplossing in hexaan; 46 mmol) werd druppelsgewijze in 30 min. toegevoegd. Het mengsel werd nog 2 uur geroerd op de badtemperatuur en daarna liet men het opwarmen tot kamertemperatuur. Terwijl de temperatuur beneden 25 30°C werd gehouden werd methanol (14,T g; 18,6 ml; 0,46 mol) langzaam toegevoegd. Het mengsel werd daarna 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, na welke periode een korrelig neersloeg was gevormd. Het mengsel werd af gefiltreerd over diatomeeën-aarde met methanolwassing, lèt gecombineerde filtraat en de 30 wassingen werden geconcentreerd, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie (2,8 g; m/e 144). Bereidingswijze 39.

4-methoxy-3-thenaldehyde

Pyridiniumchloorchromaat (6,4 g; 29,7 mmol) werd 35 opgelost in 10 0 ml met tyleenc hLoride en in êên keer toegevoegd 8103538 - 105 - aan een oplossing van het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (2,8 g; 19,8 mmol) eveneens in 100 ml metlyleenchloride. Het reaktiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, verdund met 200 ml etter en gedecanteerd van het zwarte neerslag.

5 Het neerslag werd gewassen met twee hoeveelheden van ieder 100 ml ether. Het gecombineerde decantaat en de wassingen werden gefiltreerd, aeitereenvolgens gewassen met twee hoeveelheden Inzout-zuur, een hoeveelheid water, twee hoeveelheden In natrium-hydroxyde en êên hoeveelheid verzadigde zoutoplossing, gedroogd 10 boven watervrij magnesiümsulfaat, af gefiltreerd en geconcentreerd waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /”2,6 g; m/e 1U2; ir (CHgClg) 1688, 15^4 cm"^7. Bereidingswijze U 0

Ethrl ^-ethoxy-3-thenoaat 15 In navolging van Amerikaans octrooischrift U.lUU.235 werd methyl U-acetoxy-3-thenoaat (20 g) opgelost in 2^0 ml ethanol en 0,62 ml geconcentreerd zwavelzuur werd toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 79 uur zachtjes onder terugvloeien verwarmd, daarna geneutraliseerd met natriumacetaat 20 (1,2 g) en tot een olie ingedampt. Deze laatste werd verdeeld tussen HOO ml ether en 50 ml water. De organische laag werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met 75 ml water, drie hoeveelheden van ieder 50 ml 1n natriumhydroxyde en twee hoeveelheden van ieder 75 ml verzadigde zoutoplossing, gedroogd 25 boven watervrij magnesiümsulfaat, af gefiltreerd en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie /" 1U,9 gj k.m.r. geeft volledige ethylester aan, geen methylester7·

Bereidingswijze frl 30 1 - (U-et hoxythien-3-yl )met hanol

Met de methode van bereidingswijze 38 werd het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (lU g) omgezet in het in de aanhef genoemde produkt als een olie (9,15 g).

8103538 i r' t ' - 106 -

Bereidingswijze b2 U-ethoxy-3-thenalde hyde

Met de methode van bereidingswijze 39 werd het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (9,15 g) omgezet 5 in het in de aanhef aangegeven produkt, dat eerst geïsoleerd werd als een olie, die bij afkoelen snel uitkristalliseerde Γ8,18 g; smpt. te-l*5°C; m/e 156; ir (KBr) 3090, 2977, 1688 cm"V. ' Bereidingswijze 1*3 n-nropyl b-(n-pronoxy)-3-thenoaat 10 Volgens de methode van bereidingswijze U0 werd met gebruikmaking van een reaktieterugvloeiduur van 10 dagen methyl H-acetoxy-3-tbenoaat (6 g) in 750 ml propan-1-ol, dat 0,19 ml geconcentreerd zwavelzuur bevatte, omgezet inhet in de aanhef genoemde produkt als een olie (5,¾ gï m/e 228).

15 Bereidingswijze HU

1 n-pronoxy )-3-thienyl )met hanol

Volgens de methode van bereidingswijze 38 werd het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (5,¾ g) gereduceerd tot in de aan hef genoemde verbinding, geïsoleerd als een olie 20 (3,3¾ g; m/e 172).

Bereidingswijze ^5 1*- (n-uropoxy) 3-t henaldehyde Volgens de met hode van bereidingswijze 39 werd het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (3,3¾ g) omgezet 25 in de in de aan hef genoemde verbinding (3,19 g» m/e 170; ir (C^C12) 1689, 1539 cm“1).

Bereidingswijze 1*6

Ethyl U-methoxy-2-methyl-3-thenoaat

Ethyl U-hydroxy-2-methyl-3-t henoaat (Chem. Ber.

3 0 H8, 593 (1915); 7,8 g) werd gecombineerd met 600 ml methanol en 0,25 ml geconcentreerd zwavelzuur en 21 uur onder terug-vloeiing verwarmd. Bet reaktiemengsel werd ingedampt tot een olie, opgenomen in 500 ml ether, gewassen met twee hoeveelheden van ieder 50 ml 1n natriumhydroxyde en daarna êén hoeveelheid 35 verzadigde zoutoplossing, gedroogd boven watervrij magnesium- 8103538 ï * - 107 - sulfaat en ingedampt, waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie (7,8 gj m/e 200; k.m.r.

CDC13 bevat singulet OCE^ protonen bij 3,9 ppm). Het produkt is verontreinigd met een ondergeschikte hoeveelheid van de 5 overeenkomstige met lylester.

Bereidingswijze kj (k-methoxy-2-mgthylthien-3-yl )met hanol Het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (7,8 g; 0,039 mol) werd opgelost in 100 ml hexaan en 75 ral 10 tolueen en tot -78°C gekoeld. Diisobutylaluminiumhydride (78 ml van 1 molaire oplossing in hexaan; 0,078 mol) werd druppelsgewijze ^0 min. toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij -78°C geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur en nog 16 uur geroerd. Methanol (25,0 g; 31,6 ml; 0,78 mol) werd druppels-15 gewijze aan het reaktiemengsel toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 3CPc werd gehouden. Na 1\ uur roeren bij kamertemperatuur werd het reaktiemengsel gezuiverd door filtreren over diatomeeënaarde met grondig wassen met methanol en opnieuw tot een pulp opwerken van de koek en tenslotte wassen met 20 methyleenc hloride. Bet gecombineerde filtraat en wassingen werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en ingedampt waardoor het in de aanhef genoemde produkt werd verkregen als een olie (5,56 g; m/e 158; ir (CH^Cl^) 3598, 1582, 1708 cm"1).

25 Bereidingswijze U8 U-metIfoxy-2-methyl-3-thenaldehyde Volgens de methode van bereidingswijze 39 werd het produkt uit de voorgaande bereidingswijze (5Λ gï 0,03k mol) omgezet in de in de aanhef genoemde verbinding, die als een 30 olie werd geïsoleerd /"5,23 g; 0,36 (chloroform)7· 8103538

Claims (7)

1. Racemisch of optisch aktiéve 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,U-dionen met formule 1, waarin R staat voor waterstof, een alkanoylgroep met 1-H koolstofatomen, benzoyl, 5 een carbalkoxygroep met 2-h koolstofatomen, een alkylcarbamoyl- groep met 1-3 kool stofatomen in de alkylgroep, een cycloalkyl-carbamoylgroep met 5-7 kool sbofatomen in de cycloalkylgroep, of een dialkylcarbamoylgroep met 1-3 kool stof atomen in iedere alkylgroep, en staat voor 10 (a) een groep met formule 2, formule 3 of formule U, waarin R' een alkylgroep met 1-¾ koolstof atomen of een fenylgroep is, R" staat voor waterstof, een alkylgroep met 1-¾ koolstof atomen of een fenylgroep, en X staat voor halogeen; of (b) een groep met formule 5, waarin Y staat voor wit er stof 15/ of een alkoxygroep met 1-3 kool stof atomen, Y’ staat voor waterstof of een alkylgroep met 1-3 kool stof atomen en Y" staat voor waterstof of halogeen; of (c) een groep met formule 6 of formule 7 waarin Z’ staat voor waterstof, halogeen of een alkoxygroep met 20 1-3 kool stofatomen en Z" staat voor waterstof of halogeen; of (d) een groep met formule 8, waarin W staat voor waterstof of halogeen en n gelijk is aan 1 of 2; of (e) een groep met formule 9 of formule 10, waarin Q staat voor zwavel of zuurstof en V staat voor waterstof 25 of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen; of (f) een groep met formule 11, waarin Q staat voor zwavel of zuurstof en V staat voor waterstof of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen; of (g) een groep met formule 12 of formule 13, waarin 30 Y staat voor zwavel of zuurstof; X staat voor waterstof, halogeen, een metlyl, fenyl, benzoylgroep of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen; X^ staat voor waterstof of een methyl-groep en Xg staat voor waterstof of een halogeen; of een farmaceutisch aanvaardbaar kationzout 35 daarvan,wanneer R staat voor waterstof; of een farmaceutisch 8103538 - 109 - aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wanneer een basische stikstofgroep bevat. 2. 5-gesubstitueerd oxazolidine-2,U-dion volgens conclusie 1, net het kenmerk, dat R^ een groep met formule 5 is, 5 waarin Y een alkoxygroep met 1 of 2 kool stofatomen is en Y' staat voor waterstof, cHLoor of fluor, 3. 5-gesubstitueerd oxazolidine-2,U-dion volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat staat voor een groep met formule 8 waarin W staat voor chLoor of fluor op de 5-plaats 10 en n gelijk is aan 1 of 2. U. 5-gesubstitueerd oxazolidine-2,H-dion volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule 7 is, waarin Z’ staat voor waterstof en Z" staat voor chLoor "of fluor. 15 5. 5-gesubstitueerd oxazolidine-2,U-dion volgens conclusie 1, met hst kenmerk, dat R^ staat voor een groep met formule 12, waarin Y zwavel is, X ^ op de 2 plaats zit, X op de U plaats zit en de binding op de 3 plaats zit, of een groep is met formule 12, waarin Y een zwavel is, X een groep 20 0Cop de 3 plaats is, X^ waterstof is en de binding op de 2 plaats zit.en in de eerstgenoemde groep met formule 12 X een alkoxygroep met 1 of 2 kool stof at omen is en X^ staat voor waterstof of een methylgroep. 6. 5-gesubstitueerd oxazolidine-2,H-dion, 25 met het kenmerk, dat R^ staat voor een groep met formule 12, waarin Y zuurstof is, X staat voor waterstof of halogeen en indien X op de 5 plaats staat vrije binding op de 2 plaats zit, indien X op de 3 plaats staat een vrije binding op de 2 plaats zit en indien X op de U plaats staat de vrije binding op de 30. plaats zit. 7. 5-gesubstitueerd oxazolidinederivaat met formule lUf, met het kenmerk, dat daarin R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is en Rg staat voor (a) een groep met formule 2, formule 3 of 35 formule k, waarin R' een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen of 8103538 .* t - 110 - een fenylgroep is, of (b) een groep met formule 8, waarin W staat voor waterstof of halogeen en n gelijk is aan 1 of 2, of (c) een groep met formule 9, waarin Q staat 5 voor zwavel of zuurstof en V staat voor. waterstof of een alkylgroep met 1-3 kool stofatomen, of (d) een groep is met formule -12 of formule 13, waarin Y staat voor zwavel of zuurstof, X staat voor waterstof, halogeen, een metlyl, fenyl of benzoylgroep of een alkoxygroep 10 met 1-3 koolstofatomen, staat voor waterstof of een metkyl- groep en Xg staat voor waterstof of halogeen.

8. Voorloper van de verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de verbinding voldoet aan formule 15 i waarin Rg en Rg de in conclusie 7 vermelde betekeni shebben.

9. Nieuwe verbinding met formule 1 met het kenmerk, dat Rg staat voor de in conclusie 7 vermelde betekeni s.

10. Nieuwe verbinding met formule 17[ met het kenmerk, dat R^ staat voor waterstof, een korte keten 20 alkanol of benzoylgroep en R1 de in conclusie 1 vermelde betekeni s heeft.

11. Nieuwe verbinding met formule 18* met het kenmerk, dat R^ staat voor waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep en R^ de in conclusie 1 vermelde betekenis 25 heeft.

12. Nieuwe verbinding met formule 19( met het kenmerk, dat R^ de in conclusie 1 vermelde betekenis heeft.

13. Nieuwe verbinding met formule 2o{ 30 met het kenmerk, dat in R^ de in conclusie 1 vermelde betekenis heeft en Rg een alkylgroep met 1-3 kool stof atomen is. 1U. Voorloper van de verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat deze voldoet aan formule 2/, waarin R^ en Rg de in conclusie 13 vermelde betekenis hebben 35 en R^ staat voor waterstof, een korte keten alkanol of benzoyl- 8103538 - tn - groep. 15. 5-gesubstitueerde oxazolidine-2,i*-dionen, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en bepaalde 3-geacyleerde derivaten daarvan, zoals hierin beschreven. SI ü o 5 3 8 cp xo? Tx °1 '2 3*' 4 > 5 7" T· . ' y > ΥΎΤ TT I Tl ΓΓ #1 z'XyA N ') d) { ^yA ° ) > 6 7 8 9 Oö -b t£R- o·. 10 11 12 13 1 T rf\ <X Τ’ *X" Οχ x Y Ox Y x T 1Q 15 16 17 18 ,y 0^CH a ^ >iV_xOx J ó Χίπι ΓΓ1 Lil Al0 ajc^ LI^y ^Ox y ' R' o 20 21 0x22 36 37 a o^° /oh d /cn r<o/~nih i r4-< 1 r4/ or r‘\ X >° /VSCH, VtJ V°Ri OSi(CHsij ’>~NH Rl o X Lc' 16' 17' 38 14 15 Ov S /°\*SR /0R4 “TT TT TT Y- v v » v ö ls 81 0 3 5 3 8 PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika *· (· — A. OH OH 0-^° ' JL ,NH, JL /0Rx 1 \ P^C ^ Ρ^Ύ R^N Ri g- s ”, r K \» 0B mr_r^„—-^r Ri'V'^ R’ n ° 3° ''Vy 23 2S R,o Vnh P-\S «ΛΪ «,-V ~ «V* 32 30 - 29 0Si(CH,)3 A. Ri CN 34 \ OH A .OR. r.cho κ,'ιr 33 \ . NH \ I y 25 \. OH >y R^CN 35 81 0 3 5 3 8 PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika -C- OH OH , ORa —-* “ T ’ 35 /28 \a OH ^ K1 o R,H R;0 V-NH i°°Rl j:rX>o~- R,-'0Ri <f-"H C00R» R M p A 40 1 Ί Vnh “or, R,\ /0 R,ch 0^—NH COORj 41 '39 - -*" V-nh ί* N >/ Vo CH. CH H O V_ NH 3 0^- Br Br /“NV. -F· Oj> —► Η H OCH. 0 .—( V-NH _G. ^ ->- O-vT >0 y Y ho„>-nh 0< ny . o 8103538 Pfizer Ine., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika £ - i -Η- €*> -^ n li a y° H O V- NH o t PFIZER INC., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika . 8102228