SE447116B - Nya spiro-oxazolidindioner och farmaceutiska beredningar innehallande desamma - Google Patents

Description

447 116 2 Föreliggande uppfinning hänför sig till nya inhibi- torer för aldos-reduktas användbara som terapeutiska medel för förhindrande eller lindring av kroniska diabeteskomp- likationer. Speciellt avses enligt förevarande uppfinning nya spiro-oxazolidindioner med formeln och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken for- mel X är syre eller svavel och var och en av R1, R2 och R3 representerar en väte-, klor-, brom- eller fluoratom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer.

En grupp av föredragna föreningar bildar de, i vilka X är syre. Företrädesvis är var och en av R1, R2 och R3 vald bland följande, nämligen väte, klor, brom och fluor.

Speciellt föredragna av dessa föreningar är de, i vilka var och en av R2 och R3 är väte, bl.a. de, i vilka R1 antingen är väte, klor, brom eller fluor, helst klor.

Föredragna är också de föreningar, i vilka R1 är klor, R 2 väte och R3 klor och i vilka R1 är klor, R2 väte och R 3 metyl.

En annan intressant grupp utgör de föreningar, i Vilka X är svavel. Företrädesvis är var och en av R1, R2 och R3 en atom vald bland följande, nämligen väte, klor, brom och fluor. Speciellt föredragna föreningar är de, i vilka var och en av R2 och R3 är väte, bl.a. de i vilka R1 antingen är väte, klor eller fluor.

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för behandling av en diabetiker för förhindrande eller lind- ring av med diabetes beledsagade komplikationer, såsom 3 447 116 katarakt, neuropati eller retinopati.

Inom uppfinningens ram faller också farmaceutiska beredningar innehållande en farmaceutiskt godtagbar bärare och en under den ovan definierade allmänna for- meln I fallande förening i sådan mängd, att den för- hindrar eller mildrar komplikationer som beledsagar diabetes, exempelvis katarakt, neuropati och retinopati.

De nya spiro-oxazolidindionerna I framställes ur lämpligt substituerade ketoner med formeln där R1, R2, R3 och X har ovan angivna betydelser. Sådana föreningar är tillgängliga i handeln eller kan syntetise- ras på konventionellt sätt.

Reaktionssekvensen för framställning av föreningarna I angives i reaktionsschemat A, vartill hänvisas i följande diskussion. 4 1 Schema A Rl O 1 R x/ ”E 2 n/ RB \1 . _ mc os' - R nc on RI J-(R 13 R X R x 2 R 2 447 116 Ketonen 1a omsättes först med en trialkylsilyl-cyanid, (R')3SiCN till 4-cyano-4-trialkylsilyloxiderivatet Za. En föredragen trialkylsilyl-cyanid för användning i denna reaktion är trimetylsilyl-cyanid, ehuru andra lägre tri- alkylsilyl-cyanider med 1-4 kolatomer i varje alkylqrupp också kan användas. Reaktionen genomföres i närvaro av en Lewis-syra som katalysator, exempelvis zinkhalogenid, alu- miniumhalogenid eller bortrifluorid, varvid zinkjodid före- drages som katalysator. I allmänhet föredrages temperaturer mellan ca 0 och ca 50°C, helst mellan ca 0 och ca 20°C i ett inert organiskt lösningsmedel, i typiska fall en eter, såsom dietyleter, dimetoxietan, tetrahydrofuran, dioxan och lik- nande. Föreningen 2a omvandlas därefter till ett alkyl-4- hydroxi-4-karboximidatderivat 4 genom omsättning med en syra i alkohol R4OH som lösningsmedel. Lämpliga syror är bl.a. vätehalogenider, i synnerhet väteklorid. Alkoholen R40H kan antingen vara en lägre alkanol med 1-4 kolatomer, bensyl- alkohol eller en substituerad bensylalkohol, varvid substi- tuenten är klor, brom, fluor, hydroxi, alkyl med 1-3 kol- atomer eller alkoxi med 1-3 kolatomer. Reaktionen genomföres i allmänhet vid temperaturer mellan ca -10 och ca +25oC, före- trädesvis mellan ca 0 och ca 10oC. 4-hydroxi-4-karboximidatderivatet 4 kan också fram- ställas ur ketonen 1a som utgångsmaterial via cyanohydrin- derivatet 3a. Detta sistnämnda bildas genom omsättning av ketonen med vätskeformig vätecyanid i närvaro av en sådan bas som piperidin, pyridin e.d. vid en temperatur mellan ca 0 och ca 50°C, företrädesvis mellan ca 0 och ca 100C, varpå man förfar på sätt som angives av Stoughton, J. A.C.S. 63, 2376 (1941). Cyanohydrinen omvandlas därefter till 4-hydr- oxi-4-karboximidatderivatet 4 med användning av en vätehalo- genid i alkohol som lösningsmedel på sätt som ovan beskrives för omvandlingen av 2a till 4.

Cyanohydrinen 3a kan också bildas ur 4-cyano-4-trialkyl- silyloxiderivatet 2a och kan isoleras som en mellanprodukt i de första stegen av omvandlingen av 2a till 4 genom omsätt- ning med vätehalogenid och lämplig alkohol, såsom ovan an- gives. 447 116 e 4-hydroxi-4-karboximidatderivatet 4 kan genom flera me- toder direkt omvandlas till spiro-oxazolidin-2,4-dion 6a. I samtliga fall är spiro-oxazolin-2-on 5 en mellanprodukt och kan, om så önskas, isoleras ur reaktionsblandningen. Det föredrages emellertid i allmänhet att direkt omvandla 4 till 6a utan isolering av mellanprodukten 5. 4-hydroxi-4-karboxi- midatet kan omsättas med fosgen i närvaro av en bas, exempel- vis trietylamin eller andra trialkylaminer med 1-4 kolatomer i var och en av alkylgrupperna, vilken omsättning genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis i en eter, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, dioxan o.d.

Fosgenen bubblas i allmänhet genom reaktionslösningen vid en temperatur mellan ca -10 och ca +10°C i mellan ca 15 och ca 75 minuter och lösningen omröres därefter vid en temperatur mellan ca 20 och ca 500C, företrädesvis vid rumstemperaturen i ung. 12-48 timmar, varigenom det till övervägande del bil- das spiro-oxazolin-2-on 5. Denna mellanprodukt kan därefter omvandlas till den önskade spiro-oxazolidin-2,4-dionen 6a antingen genom ytterligare inledning av fosgen vid en tempe- ratur mellan -10 och +10°C i ung. 15-75 minuter åtföljd av omrörning vid rumstemperaturen i ytterligare ca 12-48 timmar.

Alternativt kanefit alkalimetallkarbonat, exempelvis kalium- eller natriumkarbonat, eller ammoniumkarbonat sättas till lösningen av mellanprodukten 5 och omröras vid en temperatur mellan ca 15 och ca 50°C, företrädesvis vid en temperatur, som ungefär överensstämmer med rumstemperaturen, under lop- pet av mellan ca 6 och 24 timmar, varigenom det bildas den önskade spiro-oxazolidin-2,4-dionen.

Den önskade spiro-oxazolidin-2,4-dionen kan också fram- ställas ur 4-hydroxi-4-karboximidatderivatet 4 genom omsätt- ning med ett alkylhalogenformiat, där alkylgruppen innehåller 1-4 kolatomer, varvid en föredragen reaktionskomponent är etylklorformiat. Reaktionen genomföres i allmänhet på det sättet, att man omrör mellanprodukten 4 tillsammans med alkyl- halogenformiatet i ett inert lösningsmedel, exempelvis pyri- din, vid en temperatur mellan ca -10 och ca +15°C, företrädes- vis vid ung. 0°C under en tid av mellan ca 30 minuter och ca 2 timmar åtföljd av upphettning av lösningen till en högre 7 447 116 temperatur, nämligen mellan ca 50 och ca 150, företrädesvis mellan ca 90 och ca 120OC, exempelvis vid pyridinets åter- flödestemperatur, i mellan ca 2 och ca 6 timmar. Om så öns- kas, kan mellanprodukten spiro-oxazolin-2-on 5 isoleras ur den första reaktionsblandningen efter upphettningen av lös- ningen under relativt kortare perioder, exempelvis ung. 1 timme.

Spiro-oxazolidin-2,4-dionerna kan också framställas ur mellanprodukten 4 genom omsättning med 1,1'-karbonyldiimida- zol, varvid reaktionen i allmänhet genomföres vid en tempe- ratur av ung. 50-150, företrädesvis ung. so-11o°c utan tili- sats eller i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimetoxietan, dimetyleter e.d.under en tid av mellan ca 12 och ca 36 timmar. Om så önskas, kan mellan- produkten spiro-oxazolin-2-on 5 framställas genom upphett- ning under endast en relativt kort tid, exemplvis mellan ca och ca 90 minuter.

En alternativ framställningsmetod som kan tillämpas för vissa av de substituerade spiro-oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfinning belyses i reaktionsschema B, till vil- ket hänvisas i följande diskussion. Utgângsmaterialen är ke- toner med formeln 1b, där var och en av R1', R2' och R3' är väte, klor eller alkyl med 1-3 kolatomer och X och n har ovan angivna betydelser. I det första steget framställes 4-cyano- 4-trimetylsilyloxiderivatet 2b eller cyanohydrinen 3b med tillämpning av de reaktionsbetingelser och användning av de reaktionskomponenter, som ovan angives för omvandling av 1a till 2a respektive 3a. Mellanprodukterna 2b och 3b omvandlas till amiden 7 genom behandling med syra, exempelvis koncen- trerad saltsyra eller svavelsyra i vattenlösning vid en tem- peratur mellan ca O och ca 30OC. Som exempel kan nämnas, att reaktionen kan genomföras på det sättet, att man bubblar torr HCl genom en lösning av 2b eller 3b i koncentrerad saltsyra vid en temperatur mellan ca 0 och ca 5°C i ung. 5-30 minuter åtföljd av omrörning vid en temperatur mellan ca 15 och ca °C under en tid av mellan ca 6 och ca 24 timmar.

Amiden 7 kan omvandlas till den önskade spiro-oxazolidin- 2,4-dionen 6b genom omsättning med ett dialkylkarbonat, exem- 447 116 8 pelvis dietylkarbonat, i närvaro av en alkalimetall-alkoxid, exempelvis natrium-t-butoxid eller kalium-t-butoxid i en som lösningsmedel vald normal alkanol med 1-6 kolatomer, exempel- vis n-butanol. Reaktionen genomföres i allmänhet på det sät- tet, att man upphettar blandningen vid en temperatur mellan ca 70 och ca 150, företrädesvis mellan ca 100 och 125°C i 12-72 timmar.

Amiden 7 kan också omvandlas till den önskade spiro- oxazolidin-2,4-dionen genom omsättning med etylklorformiat på sätt analogt med de som beskrives av Stoughton, J.A.C.S. 63, 2376 (1941). -9- 447116 Schema B O 0Sí(11')3 447 116 w Spiro-oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfin- ning bildade på ovan angivet sätt kan lätt isoleras ur reak- tionsmediet på konventionellt sätt, exempelvis genom förâng- ning av lösningsmedlet och efterföljande extraktion med eter och kloroform och omkristallísation i toluen eller liknande aromatiskt lösningsmedel.

Farmaceutiskt godtagbara salter kan lätt och enligt kon- ventionella metoder framställas av föreningarna I. Sålunda kan sådana salter lätt framställas genom behandling av sådana spiro-oxazolidin-2,4-dioner med en vattenlösning av den önska- de farmaceutiskt godtagbara katjonen och indunstning av den så bildade lösningen till torrhet, företrädesvis under förminskat tryck. Alternativt kan en lägre alkansyralösning av spiro- oxazolidin-2,4-dionen blandas med en alkoxid av den önskade metallen och den så erhållna lösningen indunstas till torr- het. För detta ändamål lämpliga farmaceutiskt godtagbara kat- joner är kalium, natrium, ammonium, kalcium och magneisum, men uppfinningen är icke begränsad till dessa.

De nya spiro-oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfinning innehåller ett asymmetricentrum och uppvisar följ- aktligen optisk isomeri. Om så önskas, kan den på ovan angivet sätt framställda racemformen av spiro-oxazolidin-2,4-dion upplösas i sina d- och l-isomerer genom tillämpning av kon- ventionella metoder. Sålunda kan exempelvis cinkonidin använ- das för selektiv bildning av en addukt med (+)-isomeren, exem- pelvis av 6-klor-spiro-O4H-2,3-dihydrobensopyran-(4,5')oxa- zolidino-2',4'-dion. (+)-isomeren kan därefter snabbt erhållas ur den isolerade addukten, exempelvis genom behandling med en mineralsyra, såsom saltsyra, och extraktion med ett lämp- ligt organiskt lösningsmedel, exempelvis etylacetat e.d. (-)- isomeren kan också erhållas ur moderluten efter avlägsnandet av den selektivt med (+)-isomeren bildade addukten. (-)-iso- meren kan också erhållas genom bildning av en addukt med 1-amfe- ZS 40 447 116 _ 11 _ tamin åtföljd av omsättning av addukten med syra för erhållande av den fria isomeren. 1-isomererna (dvs. de isomerer som har nega- tiv optisk vridning) av 6-klor-spíro/4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5') oxazolidin/-Z',4'-dion och 6,8-diklor-spiro/4H-2,3-dihydrobenso- _ pyran(4,5')oxazolidin/-2',4'-dion är av speciellt intresse som al- dosreduktasinhiberande föreningar.

Om så önskas, kan en optisk isomer av d- eller l-konfigura- tionen omvandlas till sin motsvarande epimer på sätt analoga med dem som beskrives av A.K. Bose, Tetrahedron Letters, 1973, 1619.

Sålunda behandlas den optiska ísomer som erhålles genom de ovan beskrivna upplösningsförfarandena först med en bas, exempelvis en alkalimetallhydroxid, såsom natrium- eller kaliumhydroxíd, vid en temperatur mellan ca O och ca 100°C i ett sådant lösningsmedel som vatten, en alkohol, en eter, exempelvis dioxan, eller blandningar därav. Spiro-oxazolidíndionen omvandlas därigenom till prekursorn 4-hydroxi-karboxamid (formel 7 i reaktionsschema B) med samma kon- figuration som den första spiro-oxazolidíndionen. Denna karboxamid 7 omsättes därefter med ett díalkylazodikarboxylat, exempelvis di- etylazodikarboxylat eller annan lägre alkylanalog därav i närvaro av en 3-värd fosforförening, exempelvis en triarylfosfin, såsom trifenylfosfin, och en karboxylsyra, såsom myrsyra eller bensoe- syra. Reaktionen genomföres i allmänhet vid en temperatur mellan ca O och ca ISOOC i ett ínert organiskt lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran. Produkten från denna reaktion är estern av den motsvarande epimera 4-hydroxi-karboxamiden, dvs. formiatet eller bensoatet av karboxamiden med formeln 7 epimeriserad i 4-ställ- ningen. Estcrgruppen hydroliseras därefter genom behandling med en bas, exempelvis en alkalimetallhydroxid, till 4-hydroxi-kar- boxamid med formeln 7 epimeriserad i 4-ställningen, dvs. med en konfiguration, som är motsatt de första upplösta spiro-oxazoli- dindionernas. På sätt som ovan angives för omvandling av 7 till 6b omvandlas därefter den epimeriserade 4-hydroxi-karboxamiden till epimeren av de första spiro-oxazolidindionerna. Raccmise- ring kan ske i någon utsträckning under den ovan angivna reak- tionssekvensen. Den önskade optiska isomeren kan därefter erhål- las genom tillämpning av ovan beskrivna spjälkningsmetoder. En spiro-oxazolidindionisomer med föredragen aldos-reduktasinhibe- rande aktivitet kan genom tillämpning av den ovan beskrivna me- toden erhållas ur motsvarande epimer. Sålunda kan man exempel- vis erhålla l-isomeren av 6-klor-spiro-O4H-2,3-dihydrobensopy- lfl ZS 40 _12.. 447 'H6 ran(4,5')oxazolidino-2',4'-dion och 6,8-diklor-spiro-04H-2,3-di- hydrobensopyran(4,S']oxazo1idino-2',4'-dion ur de motsvarande d- isomererna.

De nya spiro-oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande upp- finning är användbara som aldos-reduktasinhibitorer och som sådana har de terapeutiskt värde för behandling av kroniska komplikatio- ner vid diabetes, exempelvis katarakt, retinopati och neuropati.

I uttrycket "behandling" innefattas i förevarande sammanhang pre- vention eller lindring av sådana betingelser. Föreningarna kan administreras på patienten som är i behov av behandling på ett flertal konventionella sätt, bl.a. oralt eller parenteralt. I all- mänhet administreras dessa föreningar i doser mellan ca 1 och ca 500 mg, företrädesvis mellan ca l och ca 25 mg/kg kroppsvikt hos den för behandling avsedda patienten och dag. Några variationer beträffande doseringen uppträder med nödvändighet beroende på pa- tientens tillstånd och på vilken speciell förening som användes och läkaren bestämmer i vart enskilt fall lämplig dos.

Föreningarna kan administrerasaenbart eller i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare, antingen i enkel- eller mul- tipeldoser. Lämpliga farmaceutiska bärare är bl.a. inerta fasta utspädningsmedel eller fyllmedel, sterila vattenlösningar och olika ogiftiga organiska lösningsmedel. De farmaceutiska bered- ningarna som framställts genom kombination av en spiro-oxazolidin- 2,4-dion och den farmaceutiskt godtagbara bäraren administreras därefter lätt i ett flertal doseringsformer, exempelvis i form av tabletter, pulver, pastiller, sirap, injicierbara lösningar e.d.

Dessa farmaceutiska beredningar kan, om så önskas, innehålla yt- terligare beståndsdelar, såsom smakämnen, bindemedel, excipienter o.d. Sålunda kan tabletter för oral administration som innehåller olika excipienter, exempelvis natriumcitrat, kaliumkarbonat och kalciumfosfat, användas tillsammans med olika medel som under- lättar upplösningen, exempelvis stärkelse, företrädesvis potatis- eller tapiokastärkelse, alginsyra och vissa komplexa silikat, till- sammans med bindemedel, såsom polyvinylpyrrolidon, saccaros, ge- latin och akaciagummif Som ytterligare tillsatser kan nämnas smörj- medel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk, som ofta underlättar tablettering. Fasta blandningar av liknande typ kan också användas som fyllmedel i mjuka och hårda, fyllda gelatín- kapslar. Föredragna material för detta ändamål är laktos eller mjölksocker och högmolekylära polyetylenglukoler. När vattensuspen- 40 447 116 _13- síoner eller elixirer önskas för oral administration kan den väsent- liga aktiva beståndsdelen kombineras med olika sötningsmedel eller smakämnen, färgande material eller färgämnen och, om så önskas, emulgatorer eller suspenderande medel tillsammans med utspädnings- medel, såsom vatten, etanol, propylenglykol, glycerol eller bland- ningar därav.

För parenteral administration kan man använda lösningar av spiro-oxazolidin-2,4-dionerna i sesam- eller jordnötsolja eller i vattenhaltig propylenglykol liksom även i sterila vattenlösningar av de ovan beskrivna, motsvarande vattcnlösliga salterna av al- kalimetall eller alkalisk jordartsmetall. Sådana vattenlösningar bör, om så erfordras, buffras på lämpligt sätt och det vätskefor- miga utspädníngsmedlet bör först göra isotoniskt med en tillräck- lig mängd saltlösning eller glukos. Dessa speciella vattenlös- ningar är framförallt lämpliga för intravenös, intramuskulär, sub- kutan och intraperitoneal injíciering. I detta sammanhang kan näm- nas, att de sterila vattenhaltiga medierna som användes alla lätt kan tillhandahållas genom standardtekník som är välkänd för fack- mannen. Dessutom är det också möjligt att administrera spiro-oxa- zolidin-2,4-dionerna topiskt med användning av en lämplig oftal- misk lösning, som droppas i ögat.

Förcningarnas enligt förevarande uppfinning aktivitet som medel för bekämpning av kroniska díabeteskomplikationer kan bestäm- mas genom ett flertal biologiska eller farmakologiska standardprov.

Lämpliga prov innefattar (1) mätning av deras förmåga att inhibera enzymaktiviteten hos isolerat aldos-reduktas; (2) mätning av deras förmåga att reducera eller inhibera sorbitolackumulering i höft- nerven hos akut streptozotocinbehandlade råttor (dvs. råttor med diabetes); bitolhalter i hëftnerven och ögonlinserna hos kroniska streptozo- (3) mätning av deras förmåga att sänka redan höga sor- tocininducerade diabetíska råttor; (4) mätning av deras förmåga att förhindra eller ínhíbera galaktitolbíldning i ögonlinserna hos akut galaktosemiska råttor; och (5) mätning av deras förmåga att fördröja kataraktbildning och reducera grumligheten i ögonlinserna hos kroniskt galaktosemiska råttor. Lämpliga experimentella för- faranden beskrives i den amerikanska patentskriften 3 821 383 och de i denna angivna litteraturställena.

Förevarande uppfinning belyses med hjälp av följande exempel, men uppfinningen är givetvis icke begränsad till de i exemplen an- givna detaljerna.

ZS 40 447 116 _ 14 _ Exempel 1: 6-klor-4-cyano-4-trímetylsíly1oxi-4H-2,3-dihydro-ben- sopvran. En blandning av 6-klor-4H-2,3-dihydrobensopyran-4-on (20,0 g, 0,11 mol, Aldrichj, trimetylsilyl-cyanid (13,0 g, 0,13 mol, Silar), och zinkjodid (0,2 g i Alfa) i 50 ml eter omrördes i 18 timmar. Lösningen avfärgades med träkol (Darco), filtrerades och indunstades i vakuum till en orange-färgad olja, som vid till- sats av pentan gav kristallin 6-klor-4-cyano-4-trimetylsilyloxi- 4H-2,s-aihydrobensopyran, 26.4 g (s4%), smäitpunkt 67-e9°c.

Exempel 2: Etyl-6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-díhydrobensopyran-4-kar- boximidat. En mättad lösning av 6-klor-4-cyano-4-trimetylsilyl- oxi-4H-2,3-dihydrobensopyran (Z73,0 g, 0,97 mol) i 2,0 l etanol kyldes till OOC och genombubblades med torr HCl i 40 minuter. En något exoterm reaktion skedde medan blandning blev homogen. Efter 16 timmar vid 4°C avlägsnades de flyktiga beståndsdelarna i vakuum och man erhöll en halvfast återstod. Genom tríturering med 800 ml dietyleter åtföljd av filtrering erhölls en fast substans, som för- delades mellan 3,8 l kloroform och 500 ml mättad natríumbíkarbonat- lösning. Den organiska fasen tvättades med ytterligare 500 ml mät- tad natriumbikarbonatlösning, torkades över magnesiumsulfat, filtre- rades och indunstades i vakuum till fast etyl-6-klor-4-hydroxi- 4H-2,3-dihydrobensopyran-4-karboximidat, 193,0 g (78%). Efter tri- turering med eter hade materialet en smältpunkt av 124-126°C.

Exempel 3: 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,S')oxazolidinj- Z',4'-dion. Genom en blandning av etyl-6-klor-4-hydroxí-4H-2,3- dihydrobensopyran-karboximidat (500 g, 1,95 mol) och trietylamín (400 g, 3,96 mol) i 13 l torr tetrahydrofuran bubblades fosgen (1818 g, 18,4 mol) vid SOC med sådan hastighet, att temperaturen hölls under 27°C. Omrörningen fortsattes under genombubblingen och den därmed samtidigt skeende fällningen. Efter genombubblingen fick temperaturen sjunka till ZOOC och hölls vid detta värde i 48 timmar. Analys medelst tunnskiktskromatograferíng visade en fläck vid Rf=0,57 men ingen fläck vid Rf=0,29 (kloroform-etylacetat 1:1, kiseldioxidgel). Materialet med Rf=0,29 är det som utgångsmaterial använda imidatet under det att materialet med Rf=0,57 är mellanpro- dukten etoxi-oxazolin-Z'-on enligt Exempel 6 här nedan. Blandningen hälldes därefter i 13 1 krossad is under omrörning, varvid fosgen och koldioxid frigjordes. Två-fasblandningen neutraliserades med 50% natriumhydroxid (1,7 l) till pH 7. Natriumkarbonat (248 g, 2,0 40 447 116 _ 15 _ mol) tillsattes därefter och blandningen omrördes i 16 timmar vid °C. Produkten isolerades medelst följande extraktionsförfarande: etylacetat (12 1) sattes till blandningen och efter skakníng av- Skildes den vattenhaltiga fasen. Den organiska fasen tvättades två gånger med 12 l 7% natriumbikarbonat. De kombinerade vattenhaltiga faserna surgjordes till pH 1 under kylning (10-15°C) genom till- sats av koncentrerad saltsyra. Den vattenhaltiga fasen extraherades tre gånger med 12 1 etylacetat. Den kombinerade organiska fasen tvättades med 12 1 mättad natriumklorid, torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en fast substans, 392 g (79%), smältpunkt 191-195°C. Genom omkristallisation i toluen erhölls 6-klor-spiro[ÃH-Z,3-dihydrohensopyran(4,5')oxazolidin7-2', 4'-dion med smältpunkt 196-198°C, Rf=0,44 (CHCl :EtOAc 1:1 på ki- selsyra). 3 Exempel 4: 6-klor-spiro[ïH~2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazo1ídin] -2',4'-dion. En blandning av etyl-6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-díhydro~ bensopyran-4-karboximídat (5,0 g, 0,019 mol) och 1,1'-karbonyl- diimídazol (Aldrich, 3,7 g, 0,023 mol) upphettades i díoxan (5 ml) vid 90OC i 16 timmar. Vid analys av reaktionshlandningen medelst tunnskiktskromatografering uppträdde efter 1 timme en fläck Rf=0,57 (kloroform-etylacetat 1:1 på kíselsyra) som svarade mot etoxí-oxa zolin-2'~on enligt Exempel 6 här nedan. Efter kylning utspäddes blandningen med 100 ml etylacetat och tvättades tvâ gånger med 100 ml 1N-HCI. Den organiska fasen extraherades tvâ gånger med 100 ml mättad natríumbikarbonatlösning. Den basiska fasen surgjordes med 6N-HCl till pH 1 och extraherades tre gånger med 100 ml etylacetat.

Denna sistnämnda organiska fas tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en fast substans, 1,20 g (25%), smältpunkt 189~191OC. Genom omkristal- lisation i toluen erhölls 6-klor-spiro[ÃH-2,3-dihydrobensopyran (Lgsqoxazoiiaifg-z',4'-dion med smäizpunkr 19z-193°c.

Exempel 5: 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin] -2',4'~dion. En blandning av etyl-klorformíat (2,00 g, 2,82 mol) etyl-6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-dihydrobensopyran-4-karboximidat (1,69 g, 1,56 mmol) och 5 ml pyridin omsattes vid 0°C i 1 timme, uppvärmdes därefter till rumstemperaturen och kokades slutligen under återflöde i 4 timmar. Genom koncentration i vakuum och ex- traktion på sätt som angives i Exempel 3 erhölls 6-klor-spiro[ÄH- ZS 40 447 116 _ 16 _ 2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidín]-2',4'-dion i 10% utbyte; smäitpunkt 195-19s°c.

Exempel 6: 6-klor-4'-etoxi-spirolïfl-2,3-dihydrobensopyran(4,5') oxazolin]-2'-on. En lösning av etyl-6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-di- ' hydrobensopyran-4-karboximídat (1,1S g, 4,00 mmol) i 60 ml tetra- hydrofuran kyldes till OOC och omrördes medan fosgen genombubblades i 5 minuter. Efter 30 minuter visade tunnskiktskromatograferings- analys en ny fläck vid Rf=0,S7 (kloroform-ctylacetat 1:1 på kísel- syra) men inget som utgângsmaterial använt imidat (Rf=0,29) före- låg. Blandningen hälldes i 90 ml isvatten och extraherades två gånger med 50 ml etylacetat. Den organiska fasen tvättades två gånger med 30 ml 5% natriumbikarbonatlösning, torkades över mag- nesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en olja (0,651 g) som kristalliserade vid låg temperatur ur eter/hexan; 0,350 g (31%); smältpunkt 108-110°C. Detta etoxí-oxazolin fram- ställdes också ur ímidatet med användning av etyl-klorformiat i pyrídin i 62% utbyte.

Exempel 7: 6-klor-spiro[ÃH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolídin]- 2',4'-dion. En blandning av 6-klor-4'-etoxi-spíro[3H-2,3-dihydro- bensopyran(4,5*)oxazolin7-Z'-on (100 mg, 0,355 mmol) och natrium- karbonat (88 mg, 0,710 mmol) i 2 ml tetrahydrofuran-vatten 1:1 om- rördes vid 20°C i 16 timmar. Efter tillsats av 10 ml etylacetat och 10 ml vatten genomfördes extraktion på sätt som angives i Exempel 3 och man erhöll 6-klor-spiro[ïH-2,3-dihydrobenzopyran (4,5')oxazolidin]-2',4'-dion, 63 mg (70%); smältpunkt 192-195°C.

Exempel 8: 6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-díhydrobensopyran-4-karboxamid.

En blandning av 6-klor-4-cyano-4-trímetylsilyloxi-4H-2,3-díhydro- bensopyran (1,40 g, 5,0 mmol) och 3 ml koncentrerad saltsyra ge- nombubblades vid 0°C med torr HCl i S minuter. Blandningen blev aldrig homogen ens efter 23 timmar vid 20°C. Blandningen utspäddes med 30 ml vatten och 30 ml etylacetat. Den organiska fasen tvät- tades två gånger med 50 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat, fíltrerades och indunstades i vakuum till en återstod, som efter triturering med metylenkloríd gav 6-klor- 4-hydroxi-4H-2,3-díhydrobensopyran-4-karboxamid; 0,606 g (54%); smältpunkt 168-169oC; Rf=0,18 (kloroform-etylacetat 1:1 kiselsyra). 40 447 116 _17- Exempel 9: 6~klor-spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin]- 2',4'-dion. Natríum (0,101 g, 4,40 mmol) omsattes med n-butanol (3,34 g, 44,0 mmol) och dietylkarbonat (0,545 g, 4,62 mmol). Sedan väteutvecklingen avklingat, tillsattes 6-klor-4-hydroxi-4H-2,3- dihydrobensopyran-4-karboxamid (1,00 g, 4,40 mmol) och blandningen upphettades vid 115°C i 3 dagar. Ytterligare tillsats av dietyl- karbonat (3,545 g, 4,62 mmol) och kalium~t-butoxid (Aldrich, 0,100 g, 0,89 mmol] ledde fullständig reaktion. Den kylda blandningen hâlldes i 100 ml is- kall 1N-HCl. Vattenfasen extraherades Z gånger med 100 ml etyl- efter ytterligare 4 dagar upphettning till acetat och de kombinerade organiska faserna extraherades två gån- ger med SO ml 5% natriumbikarbonatlösning. Den basiska fasen sur- gjordes med 6N-HCl och extraherades två gånger med 100 ml etyl- acetat. Den organiska fasen torkadcs över magnesiumsulfat, filtre- rades och indunstades i vakuum till en fast substans. Genom om- kristallisation i toluen erhölls 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydroben- sopyran(4,5')oxazolidin]-Z'-4'-dion, 0,299 g (27%); smältpunkt 190-19s°c.

Exemgel 10-17: På sätt som angives i Exempel 1 framställdes följan- de föreningar med användníng av lämpliga ketoner i stället för 6- klor-4H-Z,3-dihydrobensopyran-4-on. Alla föreningarna isolerades i form av oljor efter tvättning med dels 5% natriumbikarbonatlös- ning och dels med saltlösning och torkning över magnesiumsulfat åt- följd av indunstning i vakuum. Karaktäriseringen genomfördes med NMR och/eller tunnskiktskromatografering på kiselsyra.

R Nc osi(cH3)3 R2 R X 3 Exempel R1 R2 R3 X Reaktionstíd, Utbyte, Rf (lösnings- nr timmar % medel) _ 10 šç Ä. Ä- o 16 kvanti- 0,90 cdieryl- tatívt eter 11 F H H 0 16 99 0,79 (dietyl- g eter) 12 Cl H Cl O 72 89 0,90 (etylacetat) (smäitpunkt se-71°c) 40 447 116 -18- Exempel R1 R2 R3 X Reaktíonstid, Utbyte, Rf (lösnings- nr timmar % medel) 13 Cl H CH3 O 24 58* 0,90 (etylace- tat) 14 F H H S 18 kvanti- - tativt Cl H H S 72 98,6 0,89 (dietyl- eter-pentan) 16 H H H S 72 99 0,77 (díety1- eter-pentan) 17 H H H O 18 kvantí- ~ tativt * bestämd medelst NMR ExemPel18-Z3.Pâ säU:smm beskrives i Exempel 2 framställdes följan- de föreningar med användning av lämpliga reaktionskomponenter i stället för 6-klor-4-cyano-4-trimetylsílyloxi-4H-2,3-dihydroben- sopyran, med undantag av att följande modifierade upparbetnings- förfarande tillämpades. Den råa blandningen fördelades mellan vat- ten och etylacetat och faserna separerades. Den vattenhaltiga fa- sen gjordes basisk med 6N-NaOH till pH 12 och extraherades med etyl- acetat. Denna organiska fas tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum, vari- genom man erhöll det fasta imidatet. NH HO k OCHZCHB Rl R2 \\X Rs Exempel R1 Rz RS X Reaktion (ge- Utöyte, Smältpunkt nr nombubbling) a oc 18 F H H O 4 ha (30 min) 69 118,5~120,0 19 Br H H o 18 ha (20 min) 23 117-122 H H H S 18 hb (15 min) 65 145-147 21 F H H S 18 h (15 min) 44 139-40,5 (dietyleter-hexan) ZZ Cl H Cl O 48 h (30 min) 59 125,5-129 (hexan) 23 H H H O 18 hb (30 min) 86 98-101. a Lämnades vid rumstemperaturen (ZOOC) b Kyldes till 4°C 40 _19.. 447 116 Exempel 24-26: Pâ sätt som angives i Exempel 8 framställdes följan- de föreningar med användning av lämpliga reaktíonskomponenter i stället för 6-klor-4-cyano-4-trimctylsilyloxi-4H-Z,3-dihydrobenso- pyran.

Exempel R1 R2 R3 X Genombubblings- Utbyte, Smältpunkt nr tid, min. % oc 24 C1 H CH3 O 1 37 157-159 C1 H Cl O 10 83 ZOO-200,5 26 Cl H H S 60 68 121-123 Exempel 27: Spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')-oxazolidin7-2', 4'-dion. En blandning av etyl-4-hydroxi-4H-2,3-dihydrobensopyran~ 4-karboximidat (5,50 g, 24,9 mmol) och trietylamin (5,03 g, 49,7 mmol) i 50 ml tctrahydrofuran mättades vid 0°C med fosgengas i 30 min. En fast substans bildades omedelbart under genombubblingen.

Blandningen omrördes i 16 timmar vid ZOOC. Under dessa betingelser erhölls oxazolídindion direkt utan isolering och hydrolys av mel- lanprodukten oxazolin. Reaktíonsblandningcn hälldes i 200 ml kros- sad is och extraherades med etylacetat. Spiro[4H-2,3-dihydrobenso- pyran(4,5')oxazolidín]-2',4'-dion isolerades ur denna organiska fas på sätt som angives i Exempel 3. Utbyte 56,7%; smältpunkt 168~1700C.

Exempel 28: 6-fluor-spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxaxo1í- din?-Z',4'-dion. 6-fluor-spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxa- zolidin7-2',4'-dion framställdes på sätt som angives i Exempel 4 ur etyl-6-fluor-4-hydroxi-4H-Z,3-dihydrobensopyran-4-karboximidat i 43% utbyte men blandningen upphettades vid 100OC i 1,0 timmar.

Smältpunkt 177,5-180oC efter omkristallisation i toluen.

Exempel 29: 6-brom-spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin7- Z',4'-dion. 6-brom-spiro[4H-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin7- Z',4'~dion framställdes på sätt som angíves i Exempel 4 ur etyl-6- brom-4-hydroxí-4H-Z,3-dihydrobensopyran-4-karboximidat i 38% utbyte, men blandningen upphettades vid 100°C i 0,5 timmar. Smältpunkt 50 40 447 116 _ gg _ 188-191°C efter omkristallisatíon i toluen.

Exempel 30: Spíro[4H-2,3-dihydrobensotiopyran(4,5')oxazolidin]~2', 4'-díon. Spiro[4H-2,3-dihydrobensotiopyran(4,5'joxazolidíny-2',4'- dion framställdes på sätt som angíves i Exempel 4 ur etyl-4-hyd- roxí-4H-2,3-dihydrobensotiopyran-4-karboximídat i 45% utbyte men blandningen nppneuaaes vid 1oo°c i 7,0 tinnar. snaitpunk: ies-mfic efter omkrístallisation i toluen.

Exempel 31: 6-fluor-spirofflfl-2,3-dihydrobensotiopyran(4,S')oxa- zolidin -2',4'-dion. 6-fluor-spiro[fiH-2,3-dihydrobensotiopyran (4,5')oxazolidin]-2',4'-dion framställdes på sätt som angives i Exempel 4 ur etyl-6-fluor-4-hydroxi-4H-2,3-dihydrobensotiopyran- 4-karboximídat i 41% utbyte med undantag av att blandningen upp- hettades vid 100OC i 48 timmar. Smältpunkt 193-194,5OC efter omkris- ~tal1isation i toluen.

Exempel 32: 6,8-diklor-spiro[4H-2,3-díhydrobensopyran(4,5“)oxazo1ik din?-2',4'-diøn. En blandning av 6,8-diklor-4-hydroxi-4-karboxamid (524 mg, 2,00 mmol), etylkarbonat (531 mg, 4,5 mmol), kalium-t-bu- toxid (396 mg, 2,67 mmol, Aldrich), och 1,80 ml n-butanol kokades under återflöde i 64 timmar. Reaktionsblandníngen försattes med 100 ml 1N-HZSO4 och 100 ml etylacctat. Den vattenhaltíga fasen tvätta- des med ytterligare 100 ml etylacetat och de kombinerade organiska faserna extraherades två gånger med 50 ml 5% natriumbikarbonatlös- ning. Den basíska fasen surgjordes med 6N-HCl och extraherades tvâ gånger med 75 ml etylacetat. Denna sistnämnda kombinerade organiska fas tvättades med 50 ml saltlösning, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en fast substans; 330 mg (57%). Genom omkristallisation av denna substans i toluen erhölls 6,8 diklor-spiro[4H-2,3-díhydrobensopyran(4,S')oxazolídin]-Z',4'- dion med smältpunkt 193-19506.

Exempel 33: 6-klor-8-metyl-spiro[4H-Z,3-díhydrobensopyran(4,5')- oxazolidin]-2',4'-dion. 6-klor-8-metyl-spiro[4H-2,3-dihydrobenso- pyran(4,5')-oxazolidin]-Z',4'-dion framställdes på sätt som angives i Exempel 32 ur 6-klor-8-metyl-4-hydroxi-4H-2,3-díhydrobensopyran- 4~karboxamíd i 21,6% utbyte; smältpunkt 185,187°C efter omkristal- lísation i toluen. 46 447 116 _ 21 _ Exempel 34: 6-klor-spiro[ÄH-Z,3-dihydrobensotiopyran(4,5')oxazoli- din?-Z',4'-dion. 6-klor-spirofzfl-Z,3-dihydrobensotiopyran(4,5')- oxazolidin]-Z',4'-dion framställdes på sätt som angives i Exempel 32 ur 6-klor-4-hydroxi-4H-2,3-bensotiopyran-4-karboxamid i 38% utbyte, men reaktíonsblandningen kokades under àterflöde i 54 tim- mar; smältpunkt 213-Zl6°C efter omkristallisation i toluen.

Exempel 35: (-)-6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazo- lidin]-2'-4'-dion. Racemat av 6-klor-spiro[ÃH-Z,3-dihydrobensopyran (4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion (3Z,0 g, 0,126 mol) och cinkonidin (37,1 g, 0,126 mol) löstes under upphettning i 290 ml vattenfri etanol. Efter kylning avfiltrerades en fast substans, addukten av (+)-oxazolidindion och cinkonidin, 28,0 g (81%). Piltratet koncen- trerades i vakuum till en återstod som fördelades mellan 500 ml etylacetat och 400 ml 1N-HCl. Den organiska fasen tvättades med ytterligare 400 ml 1N-HCl, 200 ml saltlösning, torkades över mag- nesiumsulfat, filtrerades och koncentrerades till 150 ml. Till den- na organiska lösning sattes vätskeformigt L-amfetamin (l0,13 g, 0,075 mol). Den därpå följande kraftiga fällningen avfiltrerades, tvättades med eter och torkades i vakuum, varigenom man erhöll (~)-oxazolidíndíon-L-amfetamin-addukten, 14,85 g (60%), /1% /štOH = -36,290; smäitpunkt 171-174°c. Denna adaukt (14,so g) fördelades mellan 300 ml etylacetat och 200 ml 3N-HC1. Den organiska fasen tvättades med ytterligare ZOO ml SN-HCl, 100 ml saltlösning, tor- kades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en färglös, fast substans; 9,45 g (97,8% utbyte), /(X /štOH = -60,580; smältpunkt 201-Z02,5oC. Genom omkrístallísation i toluen erhölls (-)-6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazo1ídín7- z',4'-aion, 8,203 g; smäirpunkt zoo-zoo,s°c, / ak/štofl = -61,s9°.

Exempel 36: Spaltning av 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran (4,5')-oxazolidinf-Z',4'-dion. 6-klor-spíro[ÃH-2,3-dihydrobenso- pyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-díon (1,00 g, 3,95 mmol) och cinko- nidin (1,16 g, 3,95 mmol) löstes i het etanol. Addukten utföll, uppsamlades och omkrístalliserades i etanol, smältpunkt 206-207°C.

Denna fasta substans fördelades mellan 50 ml etylacetat och 50 ml IH-HCl. Den sura fasen extraherades med 50 ml etylacetat. De kom- binerade organiska faserna tvättades med 50 ml saltlösning, tor- kades över magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till en återstod, som omkristalliserades i toluen; 288 mg (S7%); '40 447 116 _ 22 _ smäitpunkt 193-197°c. Genom omkristaiiisacion av denna produkt 1 toluen erhölls (+)-6-klor-spiro[ÄH-2,3-díhydrobensopyran(4,5') oxazolidinf-2',4'-dion, 200 mg (40%); smältpunkt 200-201,5OC, / ck /štofl (+)6o,ss°.

Den första etanolmoderluten fick stå över natten och man utvann därigenom ett litet andra utbyte av (+)-adduktkristaller.

Efter filtrering fördelades denna moderlut mellan 50 ml 1N-HCl och S0 ml etylacetat. Den på ovan angivet sätt erhållna oxazolidindio- nen omkristalliserades två gånger i toluen, varigenom man erhöll 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dion, 143 mg (29%); smältpunkt 199-ZOOOC, /0(/štofl = (-)61.72°.

Exempel 37: Spaltning av 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran (4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion. 6-klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobenso- pyran (4,5')oxazolídinY-2',4'-dion (1,00 g, 3,95 mmol) och L-am- fetamín (264 mg, 2,00 mmol) löstes i hett etylacetat. De torkade kristallerna uppsamlade efter kylning (419 mg, smältpunkt 165-168°C) omkristalliserades i etylacetat; 221 mg, smältpunkt 171-17300, /CK/šton (-)32,7°. Spaltningen av addukten och isolering av (-1- oxazolidindionen åstadkoms på sätt som angives i Exempel 33. Man erhöll 53 mg med smäitpunkt 198-zoo°c, /ax/štofl (-)6o,s3°.

Exemgel 38: Spiro-oxazolídindioner framställda på sätt som angives i de föregående exemplen provades med avseende på förmågan att re- ducera eller inhibera aldos-reduktasenzymets aktivitet, varvid man följde det förfarande, som beskrives í den amerikanska patentsktif- ten 3 821 883 och baserat på förfarandet enligt Hayman och medar- betare, Journal of Biological Chemistry, 240, 877 /1965/. Det an- vända substratet var partiellt ronat aldos-reduktasenzym erhållet från ögonlinser från kalv. De erhållna resultaten med var och en av föreningarna vid en koncentration av 10_6M uttryckes som pro- cent ínhibition av enzymaktiviteten. 6 Förening enligt exempel % inhibition vid 10- M 3 86/68 28 65 29 100/87 42 31 61 32 100 S3 81/99 Z0 -23- 447116 Förening enligt exempel % inhibitíon vid 10_6M 34 70/100 96 (siffrorna med tvärstreck emellan anger resultat av dupli- katprov) Exempel 39:Spiro-oxazolidindioner framställda på sätt som angives i de ovanstående exemplen prövades med avseende på deras förmåga att reducera eller inhibera sorbitolackumulering i höftnerven hos streptozotocinbehandlade (dvs. diabetiska) råttor. Prövningen ge- nomfördes väsentligen enligt det förfarande som beskríves i den amerikanska patentskriften 3 821 383. Vid föreliggande provnings- förfarande bestämdes den i höftnerven ackumulerade sorbítolmäng- den 27 timmar efter diabetesinduktionen. Föreningarna administre- rades oralt i doser indikerade 4, 8 och 24 timmar efter strepto- zotocinadministrationen. De på detta sätt erhållna resultaten an- gives i nedanstående tabell i form av procent inhibition åstadkom- men av testföreningen i jämförelse med det fall, där ingen före- ning administrerades (dvs. sorbitolhalten stiger normalt i obehand- lade försöksdjur från ung. 50-100 mM/g vävnad ända till 400 mM/g vävnad under den 27 timmar varande provningsperioden). Vid detta försök är värden under 20 icke alltid experimentellt och statis- tiskt signifikanta.

Förening enligt exempel nr % inhibition vid administra- tion av 1,5 mg/kg 5 mg/kg 15 mg/kg 3 28 - - 28 8 - ~ 29 35 - - 32 44 - - 33 33 - - 34 14 - - 41 ~ 67 88

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 447 116 PATENTKRAV

1. En förening med formeln ° a och farmaceutiskt godtagbara salter därav, i vilken for- mel X är syre eller svavel och var och en av R1, R2 och R3 representerar en väte-, klor-, brom- eller fluoratom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer.

2. Förening enligt krav 1, n ä m l i g e n 6-klor- spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'- dion, 6-fluor-spirollfl-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazo- lidin]-2',4'-dion, 6-brom-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran- (4,5')oxazolidin]-2',4'-dion, spiro[ÄH-2,3-dihydrobenso- pyran(4,5')oxazolidin7-2',4'-dion, 6-klor-8-metyl-spiro- [ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dion, 6,8-diklor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobensopyran(4,5')-oxazo- lidiny-2',4'-dion, (-)-6~klor-spiro[ÄH-2,3-dihydrobenso- pyran(4,5')-oxazolidin]-2',4'-dion, spiro[ÄH-2,3-dihydro- bensotiopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dion, 6-fluor-spiro- [ÄH-2,3-dihydrobensotiopyran(4,5')oxazolidin]-2',4'-dion eller 6-klor-spiroÅÄH-2,3-dihydrobensotiopyran(4,5')oxa- zolidinf-2',4'-dion.

3. Farmaceutiska beredningar, k ä n n e t e c k n a d e därav, att de omfattar en farmaceutískt godtagbar bärare och som aktiv beståndsdel en förening enligt krav 1 med formeln *25- 447 116 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, i vilken formel X är syre eller svavel och var och en av R1, R2 och R3 representerar en väte-, klor-, brom- eller fluor- atom eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, i en mängd som är effektiv för behandling av i samband med diabetes uppträdande komplikationer.