ITPI20060083A1 - Derivati 2,2-dimetilcromanici 4-spiro-eterocicilici azotati (a 5 e 6 termini) n-sostituiti quali cardio-protettori nei confronti dell'insulto ischemico - Google Patents

Description

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Descrizione dell'invenzione industriale del titolo “DERIVATI 2,2-DIMETILCROMANICr 4-SPIRO- ETEROCICLICI

AZOTATI (A 3 E 6 TERMINI} N-SOSTITUITI QUALI CARDIO-

PROTETTORI NEI CONFRONTI DELL'INSULTO ISCHEMICO." a nome 5 UNIVERSITÀ DI PISA.

Inventori: BALSAMO Aldo, RAPPG5ELLI Simuna, CALDERONE Vincenzo.

La presente invenzione<'>riguarda·Una nuova classe di composti da impiegare per il trattamento- a scopo terapeuticorσ preventivo, di tessuti biologici di parti anatomiche quali il cuore, le cellule beta-pancreatiche, 15 la muscolatura liscia, il rene e il sistema nervoso Centrale, interessati da episodi ischemìe!.

Descrizione della tecnica nota

Come noto, 1'ischemia del miocardio è causata da una riduzióne sensibile del flusso sanguigno e un IO conseguente inadeguato apporto di ossigeno, in seguito a fenomeni quali uno spasmo di vasi arteriosi coronarici, o alia formazione di trombi, o ancora alla formazione di placche aterosclerotiche.

L'ischemia miocardica determina, in particolare, 25 fenomeni cellulari patologici, che conducono a danno tessutale e, in ultima analisi, a necrosi cellulare. In Una fase precoce, quando il danno dissetale può essere

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ancora reversibile,. 1'instaurarsi di un danno ulteriore e irreversibile può essere prevenute con l'utilizzo di tecniche chirurgiche © interventi farmacologici, finalizzati al ripristino del flusso ematico. Tuttavia, 5 tale ripristino, pud di per sé causare un danno tlssutaìe noto come "danno da riperfusione·", dovuto agli effetti nocivi di specie radicaliche reattive dell'ossigeno e ad un sovraccarico, d "overload", di calcio.

IO È altresì noto che con l'espressione "precondiriornamento ischemie©'' viene comunemente descritta la capacità del miocardio di acquisire dopo uno o più episodi isehemici di breve durata una aumentata tolleranza: nei confronti dì un· episodio 15 ìschemieo successivo. L·'aumentata tolleranza alla privazione temporanea dell'ossigeno è stata dimostrata, in particolare, mediante il rilievo dì una minóre disfunzione ventricolare e di un innalzamento della soglia, ischemica miocardica alla presenza di una 20 riduzione: del flusso di entità equivalente, Di conseguenza, sono stati avviati diversi studi volti ad indurre tale fenomeno per via farmacologia.

In part icolare, è stato ampiamente dimostrata che agonisti selettivi del recettore δ-oppioìde sono 25 coinvolti in fenomeni di precondlzionamento Ìschemico.

Ciò ha portato alla formulazione.di diverse composizioni farmaceutiche aventi effetti cardioprotettìvi mediati da

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agonistì di recettori 5-oppioìdi

farmacològicamente un precondìzionamento· ischemie©. On esempi© di una simile composizione è descritta nel brevetto numero OS 61§3722 anome Scimitz.e Gross.

T ut ta Viaftali composizioni presentano diversi effetti collaterali in particolare possono provocate convulsioni nei caso di attraversamento della barriera sanguigna del cervello.

Nell'’ambito degli studi finaliitati ad individuare possìbili interventi farmacologici,per la. riduzione del danno al miocardio indotto dall'<'>Ischemia e dalla riperfusione, è stato anche rilevato che il diazbssido, attivatore dei canali del potassio sensibili all'ATP, RATE, presenta questo·profilo farmacodihamìep,

! canali KftTP.·, ampiamente espressi in molti organi e tessuti, quali il cuore, le cellule beta-pancreatiche, la muscolatura lìscia, il rene è il sistema nervoso centrale, sono stati visti come un bersaglio farmacologico promettente per lo··sviluppo di diverse classi terapeutiche e attualmente sono riportate in letteratura numerose classi chimicamente eterogenee di ΚΑΤΡ—attivatori {Mannhold, 20-06,Curr. Topica Med. Chem.

6, 1031-1047).

Tuttavia, tali composizioni; non presentano una apprezzabile selettività di azione e, in relazione all'utilizzo come antl-ischémici, l'attività cardioprotettiva è accompagnata da una vasta gamma di effetti

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collaterali, spesso indesiderati, carico:di molti altri distretti.

Sintesi

È quindi scopodella presente invenzione fornire una composizione farmaceutica per il trattamento a scopo terapeutico, o preventivo:, di tessuti -biologici interessati da episodi ischemieì che non presenti gli effetti collaterali tipici dei farmaci di tecnica nota impiegati come caxdiòprotettori attraverso 1'induzione farmacologica di un.pfecondiziGnamento isehemico.

È un altro scopo della -presente invenzione fornire una siffatta composizione farmaceutica ohe sia in grado di ridurre considerevolmente il danno tissutale causato ad un tessuto biologico da un prolungato blocco della perfusione sanguigna.

È anche scopo della presente invenzione fornire una siffatta composizione farmaceutica che sia maggiorittente selettiva per il miocardio rispettò ai farmaci di tecnica nota, e che sia dotata di una parziale ma significativa azione a livello vascolare e potenzialmente priva, o comunque scarsamente dotata, di attività secondarie a livello di altre funzioni biologiche rilevanti.

Questi ed altri scopi sono raggiunti dai composto, secondo l'invenzióne, la cui-caratteristica,principale è di avere la seguente:formula generale (X};

d©¥e :

— * rappresenta un centro durale.

— Re è scelto trar un gruppo carbonilico o tìocarbonilico, un gruppo alchilico {metilenieo, etilenico , o grappi metilencarbonilico o meti1entiocarboni1 ico.

— ¥ è scelto tra un gruppo C3⁄4#un gruppo 0*0.#un gruppo C=B, un gruppo C=NH.

~ Ά è scelto tra un gruppo -CGNIH-,un gruppo ~€QQ-, un gruppo -CO-, un gruppo alchilico (C1-C3) , un gruppo alohilearbonilice, un gruppo carbonilico, un gruppo tiocarbonilico, un gruppo aichìltiQcarboniiìeo, un gruppo -solfonico, un gruppo alchilsolfonico,

— Ri è scelto tra un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico, (metilico, etilico, propìlico, isopropilico, butilico, iso-butilico o tertbutilico, un gruppo aleossi (metossi, etossi, npropilossi, isp-propilossi), un atomo di alogeno (F, Cl, Br, l), un gruppo trifluorometilieo, un gruppo

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ciano, art gruppo nitro, uri grappo idrossilico, un gruppo amminico, un gruppo amminoalcM lico, un gruppo alcbiiammidicó faeetaiTOiide, trifluoro:acetarmido>proptonarmide] 0 5 a1ehilsolionammidico imetansolfonammide, etansolfonarrmidel ,

— 3⁄4· é scélte tra un atomo di idrogeno,, un gruppo<·>alchìlico da G1-C4 atomi di carbonio (metilico, etilico, propiIleo, isopropilico, butilico, *0 ìsobutilico o terbutilicoj, un gruppo carbossilice, un gruppo alcossi (metossi, etossi, n-propilossi, ìso-propilossi), un atomo di alogeno JF, Cl, 8r, 13, un; gruppo ciano, un gruppo nitro, un gruppo trifluorometilice, un gruppo idrossilico, un gruppo IS tioalchilicQ (Cl, C2, C3);tin gruppo amminieo di tipo NR3R4 dove R3 e B4 possono essere indistintamente un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico, a1chi1solfonico(metarsolionico, etanso!fonico ), acilico (acetilico, propioniiico) , 20 trifluoroalcilico.

In particolare, Rq può essere un gruppo -CHTCO- ed Y un gruppo.-e3⁄4-.

In alternativa, Rgpuò essere un gruppo -tCHgib-, ed Y un gruppo di tipo -CH3⁄4-,

5 In una ulteriore variante, I1⁄2 può essere un gruppo C=0 e Y un gruppo scelto tra: “CH3-, C=0, ONH»

Iti particolare, Y può comprendere uno dei suddetti

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gruppi sostituito sull'azoto con un gruppo:sesti

scelto tra; un gruppo alchilico, un gruppo acilico, un gruppo betuiiico. Più in dettaglio, anche 1 gruppi sostituenti possono essere a loro volta sostituiti con gruppi alchiliei, ammirici o alchilammìnici {C1-C4J, aironidici, N-alchilsolfònammidicì o N-alchiìammidici, alogeni (Cl, Br, F, 1), aìthììi alogenati {trifluorometile}, o gruppi elettron-attrattorì (nitro o ciano}„

In particolare, 1 composti sopra descritti possono comprendere- non solo la miscela: racemiea. ma anche ì singoli enartiomeri.

Secondo un altro, aspetto dell'inverizione unacomposizione farmaceutica per il trattamento di tessuti biologici colpiti da insulto ischemie® comprende una determinata quantità di almeno un composto avente: formula generale (XI come sopra illustrata edescrìtta.

Vantaggiosamente, oltre ad almeno uno :dei composti sopra descrìtti la composizione farmaceutica comprende anche eccipienti farmacologicamente accettabili.

In particolare, la composizione farmaceutica é atta ad indurre un precondizionamento isehetnico attraverso l'attivazione di canali KATP.

Si riporta di seguito a titolo di esempio un possibile procedimento di sintesi dei composti oggetto della presente invenzione<'>. In particolare, i composti aventi formula generale sopra- riportata possono essere preparati attraverso il seguente schema di reazione;

IX X

dove:

RI può essere, analogamente a quanto riportato con riferimento alla formula generala, un atomo di

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IO

idrogeno, un gruppo alchilicd (metilico, etilico, propilico, isopropilico, butilico, isobutiiico o tertbutilice, un gruppo alcossi (metossi, etàssi, n-, iso-propilossi}fun atomo di· .alogeno (F, Cl, Br, 1}, un gruppo ciano, un gruppo nitro, un gruppo idrossilico, un gruppo amminico, un gruppo amminoalchilieo, un gruppo alchilammidlco (acetammide, trifluoroacetammide, propionammide} o alchilsolfonammidico (raetansol f onammide , etansolfgnamfliide) » R può essere un gruppo ciano o un gruppo t idei anato·.

R3⁄4ed R®;possono essere indistintamente·atomi di

alchilsoifonici, aIchilariisulfonici, gruppi acilici e gruppi tarbananici. Tutti questi gruppi possono anche -esser© sostituiti con gruppi aromatici non sostituiti o opportunamente sostituiti con un gruppo ;R2 che ha lo stesso significato sopra descritto con riferimento alla formula generale.

— Χχ rappresenta un atomo di idrogeno,un buon gruppo uscente {trimetilsiliie, stesile, tosile} o un metallo alcalino o alcalino terroso. Il gruppo Y;può essere un gruppo-CH2, C-Q, C=$, C—NH.

— B rappresenta un gruppo earbonilico, un gruppo alehilcarbonilico, ó un gruppo alchil-tioearboniliaoi può inoltre avere Io .stesso significato di % descritto neIla formula generale.

~ % e Z' possono·essere indistintamente un·atomo

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- li

di alogeno fCl, Br, I}o un gruppo alcossilico {metossilìeo, etdssilico)O buoni gruppi uscenti,, tra quésti gruppi, un gruppo alcarisulfonilóssilico o un gruppe ari1su1foni1cssilice.

“ 3⁄4 rappresenta uno dei gruppi già definiti nella fòrmula generale,

In sintesi, lo schema di reazione sopra,riportato ha inizio con la reazione del composto I con acetone. Questa porta alla formazione del derivato cromanonlco II opportunamente sostituito, che in seguito ad addizione nucleoliila sul carbonio carbonilico fornisce il derivato Ili che viene successivamente ridotto a derivato IV. Questo viene successivamente sottoposto ad ad ulazione, o ad alehilazìone, con Inopportuno agente V in presenza di una base. 1.1 composto VI ottenuto viene sottoposto ad una reazione di ciclizzazione e successiva riduzione a composto VII.

Di seguito vengono descritte nel dettaglio le diverse fasi, o step a-h dello schema di reazione sopra riportato.

In particolare, la reazione del composto I con acetone che pòrta allfottenimentd del compostò II può essere effettuata in un ampio intervallo di temperature, in quanto tale parametro di precesso non è critico per la reazione. In generale, la reazione può essere condotta ad una temperatura compresa in un intervallo

tra 0 e 200 °C.La reazione-, inoltre, è prèferibilmeaté condotta in presenza di solyen.ti quali nitrili, ad esempio acetonit-rilé?Idrocarburi aromatici, ad .esempio toluene, benzene o cilene; ammisi come 5 dimetilacetammide, eteri come tetraidroftirano, diossano o etere etilico, chetoni come acetone.

La reazione avviene in presenza di una base quali utì idrossido alcalino, come il sòdio itìrossido q il potassio idrossido,* un'ammide, come là sodioammide o.la 0 potassio ammide; un'aicossido come il metossido di sodio, l'etossìdo di sodio o il t-butossido di potassio; una base organica come la trietilammina, la pìrro<'>lldina, la N-metilpirrolidina, la pì-ridi-na.

La temperatura di reazione, là natura dei solventi e 5 quella dei reagenti impiegati influiscono sui tempo di reazione che può variare dai30 minuti alle 24 ore-Al termine della reazione il composto desiderato di formula II può essere recuperato dalla miscela di reazione tramite metodi convenzionali*Per esempio, una (5 procedura di recupero:è rappresentata dalla filtrazione di materiale insolubile (se presente) e successiva evaporazione del solvente a pressione ridotta; per fornire il prodotto desiderato . Un<p>alternativa è l'evaporazione del solvente a pressione ridotta, e II 5 residuo viene ripreso con un solvente organico immiscibile ies- acetato di etile, diclorometano) e lavato con acqua. Le fasi organiche riunite vengono

essiccate con un agente disidratante come il solfato di sodio e infine il solvente viene evaporaté. Il residuò, se necessario, pud essere ulteriormente purificato tramite metodi convenziona1i quali la cristallizzazione<'>o varie tecniche<">cromatografiche.

Step fo

Il carbonio-carbonilico del composto XI viene quindi sottoposto ad una reazione di addizione hucleófila per ottenere il composto III. Questa reazione è preferibilmente condotta in presenza di un solvente. Esempi di solventi che possono essere utilizzati sono gli idrocarburi alitatici alogenati come il diéiororaetano, il cloroformio,, gli eteri, come 1/etère etilico, il tetraidrofurano o il diossano, gii idrocarburi aromatici come il toluene, il benzene o lo xilene<'>; gli idrocarburi alitatici come: l'esano o il ciclo©,sano. può anche essere utilizzata una miscela di uno c più dei solventi sopraelencati.

La reazione viene condotta in presenza di un catalizzatore, preferibilmente un acide di Lewis quali lo zinco ioduro, il tricloruro di alluminio o il litio perclòrató. Anche questa reazione può avvenire in un ampio intervallo di<'>temperature. In particolare, la reazione può essere condotta ad ima temperatura compresa tra i 20 e gli SO *C. Il tempo richiesto per la reazione dipende dalla natura dei reagenti e dal solvente impiegato. Generalmente nelle condizioni sopra

descritte, un tempo compreso tra i, 48 ore ..

Al termine della reazione il composto desiderato di formula III può essere recuperato dalla miscela di reazióne tramite metodi convenzionali. Per esempio, una procedura di recupero è rappresentata dalla filtrazione di materiale insolubile {se presente) e successiva evaporazione del solvente a pressione ridotta per fornire il prodotto desiderato. Un'alternativa è 1'evaporazione del solvente a pressione ridotta, e il residuo viene ripreso con. un solvente organico immiscibile con 1'acqua fes. acetato di etile, diclorometano ) e lavato, con acqua. Le fasi organiche riunite vengono· essiccate con un agente disidratante, come il solfato di sodio e infine il solvente viene evaporato. II residuo, se necessario, può essere ulteriormente purificato tramite metodi convenzionali quali la cristallizzazione o varie tecniche

Step c

La reazione indicata in questo step può essere una reazione di idrelisi, o in alternativa·una reazione di riduzione.

Nei primo caso, la reazione di idrolisi può essere condotta in presenza di solventi ad esempio alcoli quali il metanolo, l'etanolo, isopropanolo; eteri come ί1 tetraidrofurano o li diossano,.nitrii a come

■acetonitrile- La reazione viene effettuata in presenza di acidi protici come acido-cloridrico, acido acetico σ acidi di Lewis come il trifloruro di boro. La reazione può essere condotta in intervalli di temperatura che 5 variano da 0 a lQG<tì>C,

Nel secondo caso, la.reazione di riduzione può •essere realizzata tramite idrogenazione catalitica,, condotta ad una pressione compresa tra quella atmosferica e 10 atmosfere, oppure utilizzando reagenti ϊθ riducenti come gli idruri (sodioborGidruro, litioalluminioidruro, diboranoj. La reazione è preferibilmente condotta In presenza di un solvente, ad esemplò alcoli, quali il mètariolo, 1'etanolo, o 1'isopropanolo; eteri, come l'etere etìlico, il is tetraidxofurano o il diossano, idrocarburi aromatici come il toluene, il benzene o io·xilene; gli idrocarburi allietici come l'esano 0 il cicloesano/ esteri come 1'-acetato di etile e acidi grassi come 1'acido acetico:, Può anche essere utilizzata una miscela di uno o più dei 0 solventi sopraelencati- La reazione può avvenire in un ampio intervallo di temperature- In genere è più conveniente effettuare la reazione in condizioni dì temperatura comprese tra 120 e gli 80<e>C, per esempio a temperatura ambiente o a 40% SCTC. Il tempo richiesto 5 per la reazione dipende dalla natura dei reagenti e dal solvente impiegato- Generalmente nelle condizioni sopra descritte, un tempo compreso tra 1 30 minuti e le 48

sufficiente.

Al termine della reazione il composto desiderato di formula IV può essere recuperato dalla miscela di reazione tramite metodi convensìemail- Per esempio, .usa· procedura di recupero è rappresentata dalla filtrazione dx materiale insolubile (se presente} e: successiva evaporazione del solvente a pressione ridetta per fornire il prodotto desiderato. Un'alternatìva è 1/evaporazione del solvente a pressione ridetta, e il resìduo viene ripreso con acqua ed estratto con un solvente organico immiscibile con. l'acqua (ss. acetato di etile, diclòrometano}, Le fasi organiche riunite vengono essiccate con un agente disidratante come il solfato di<'>sodio e infine il solvente viene evaporato, Il residuo, se necessario, può essere ulteriormente purificato tramite metodi convenzionali quali la cristallizzazione o varie tecnichecromatografiche.

Otta mole del composto IV viene fatto reagire con una base {da 1 a 3 moli) e con un agente V (1-3 moli) alchilante, o sellante a seconda che la reazióne desiderata sia una reazione di a1ehilazlane, ø di acilazione rispettivamente. La reazione può essere condotta in solventi come diméttiformammide, dimetilacetammìde, d imetilso 1 Eossido, acecon.itriletacetone, etilmefeilchetone, e simili. Le basi che possono

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essere impiegate sono sodio idruro, potassio:

butòssido#potassio carbonatorsodio carbonato e sìmili. Esempi di agenti alcbilanti possono essere alogenuri alehilioi (cloruri#bromuri, ioduri}. Le condizioni di reazione possono variare e dipendono in generale dalla combinazione deli'-agente e della base impiegati. La reazione è condotta a temperature che variano tra 0-1Ó03⁄4 , per esempla S\ 10n SO;<*>#4Cf<a>, 60% 00<*>C e dipende dalla natura dei reattivi usati e dalla natura del solvente e della base impiegati# 1 tempi -di reazione sono Influenzati dal tipo dì reagenti e solvente utilizzati e possono variare da 1-48 ore.

Al termine della reazione il composto desiderato di formula VI può essere recuperato dalla miscela di reazione tramite metodi convenzionali. Eer esempio, una procedura di recupero è rappresentata dalla filtrazione di materiale insolubile (se presente} e successiva evaporazione del solvente a pressione ridotta per fornire il prodotto desiderato. Un'alternativa è l'evaporazione del solvènte a pressione ridotta, e il residuo viene ripreso con acqua ed estratto con un solvente organico immiscibile con l'acqua ;{es- acetato di etile, did oremetana}. Le fasi organiche riunite vengono essiccate con un agente disidratante come il solfato di sodio e infine il solvente viene evaporato. Il residuo, se necessario, può essere ulteriormente purificato tramite metodi convenzionali quali la

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cristaliizzazione:o varie tecniche cromatografiche.

Step

La reazione descritta ÌTÌ questo passaggio prevede che 1*intermediò di reazione VI venga sottoposto ad una reazione di<'>ciclizzazione, d in al,ternativa ad una reazione di sostituzione nucleolila.

Nel primo caso,: la reazione di ciclizzazione viene generalmente condótta in presenza di .solventi inerti e in presenza di una base. La base impiegata può essere di vario tipo; quelle più comunemente utilizzate sono carbonati, di metalli alcalini, come il carbonato di sodio, il carbonato di potassio; idrogenooarbonati di metalli alcalini, -come 1lid.rogendCarbanatQ di sodio o 1'idrogenocarbonatn di potassici»fluoruri di metalli alcalini, come il fluoruro di sodio e il fluoruro di potassio; idruri come 11 sodio idruro, il potassio idruro o il litio idruro; alcossidì come metòssido di sodio, etossido di sodio, t-butossìdo di potassio, ffletossidò di litio; ammine organiche come la piri-dina»la picoiìaa»la trietìlarrsmìna, N-metUmorfelina, e la.4-dmetilamminopiridina . La reazione è preferìbilmente condotta in presenza dì un solvente. Esèmpi di solventi Impiegabili in questa reazione sono rappresentati da idrocarburi, quali esano, toluene o benzene;idrocarburi alogenatì, preferibilmente alitatici, come il cloruro<">di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano; eteri comò etere dietilico,· tetraidrofurano»diossano; chetoni come ìng. Marce Ccksiitta ABM Agenzia Brevetti tfi Marchi Lu r Au al! 'aita N, 544 PI2006 A 0 0 0 0 83

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acetone, metlletilchetone; nitrii!, come acetonitrile }■ ammldi, come dlmetilfO'rroairani<'>de, dìmétilacetammide e solfossidi come il dimetlisoIfossido- Pdò<'>essere utilizzato uno solo dei solventi sopraelencati o una loro miscela. La reazione avviene in un;ampio intervallo di temperature comprese tra 0<9>C,e 1Q0“C. Il tèmpo-della reazione può variare e dipende da diversi fattori tra i quali la temperatura di reazióne, la natura dei reagenti e dei solventi impiegati. Il tempo di reazione nelle condizioni sopra elencate pud variare in un intervallo compreso tra i 30minuti e le 48 -Ore.

Sei caso in cui ari alogenutó alchilico VI venga invece sottoposto ad una reazione di sostituzione nucieofila le condizioni sperimentali sono aftalogliè a quelle sopra descritte per io step d ed in particolare la reazione può essere effettuata utilizzando gli stessi reattivi -e·le stésse condizioni di reazione.

step f

La reazione indicata in questo step è una reazione di riduzione cfte può essere effettuata con agenti riducenti o tramite idrogenazione catalitica- La reazione può essere effettuata utilizzando gli stessi reattivi e le.stesse condizioni di reazione descritte con riferimento alla reazione di riduzione dello step c-

ffello step q, un composto di formula K è stato ottenuto per reazione:del composto Vili con un composto

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di struttura IX, Questa reazione è essenzialmente analoga a quella descritta dallo step d e può essere effettuata util-i-zzando gli stessi tipi di reagenti e le stesse condizioni di reazione.

Il composto di formula X viene trasformato in composto XI tramite una reazione di riduzione e successiva:alchìiazione e/o acilazione, In alternativa, alla reazione di riduzione può essere prevista una reazione di sostituzione micleofila.

Nel caso di reazione.di riduzione, si procede in maniera analoga a quanto descritto per lo stop b e -per Io stop d. Irt:particolàre, possono essere utilizzati gli Stessi tipi di reattivi .ej. le stesse condizioni di reazione,

Nel caso, invece, di reazione di una reazione di sostituzione micleofila, essa viene condotta in maniera analoga a quella descritta nello step d. La: reazione è preferibilmente condotta in presenza di solvente. Non esistono particolari restrizioni riguardanti il tipo di solvente utilizzato ad accezione<■>dell'<'>insolubilità del reagenti implicati nella reazione- Esempi di solventi impiegabili sono idrocarburi, come esano benzene o toluene; idrocarburi alogenati, come cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano; eteri come etère etilico, tetrsidrOfurana, diossano; chetoni, come acetone, etilmetilcfaetone; nitrili, come acetonitrile;

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ammidi, come dimetilacetammide, diraet N-i0etil-2-*pirro;i'idpfi,e; solfossidi, come dimetilsolfossido? e acqua. Può essere utilizzato uno solo dei solventi sopraelencati o una loro miscela*La reazione avviene in un ampio;intervallo di temperature!comprese tra -1:0*c e lOG<e>C. Il tempo della reazione può variare ,e dipende da diversi fattori tra ì quali la temperatura di reazione, la natura dei reagenti e del solventi impiegati, II tempo di reazione nelle condizioni sopra elencate può variare In un intervallo compreso tra ì 30 minuti e le 48 ore.

Al termine della reazione.,, il composto desiderato può essere recuperato dalla miscela di reazione tramite metodi convenzionali tra cui 1 *evaporazione del solvente, o<'>l'estrazione del prodotto tramite solventi organici immiscibili in acqua*Gli estratti vengono poi essiccati con agenti disidratanti quali solfato di magnesio o -solfato di sodio ad evaporati. Se necessario, il prodotto può essere purificato tramite metodi convenzionali quali la cristallizzazione, la precipitazione o tramite tecniche cromatografiche.

In tabella 1 song riportati alcuni esempi di composti, secondo 1'invenzióne. Per ciascun composto sono indicati: codice di riferimento e rispettivi gruppi Ro, Ύ, Ri ed E1⁄2,,

p

:

7

C

N

N

Usi#

24 -

Altri composti»secondo la presente invenzione sono X seguenti:

i) 4'-{ 4-metausuifonamidpbenzil)-6-bromo-2,2-dimetil-2,3-dÌidr©-5'<r>H-spiE0tcrpmen-4f2'-[1,4]ossazinano] (F134),

ii } 4'-(i-raetansulfanamidobenzii)-6-bromo-2,2,-dimetil-2,3-'diidro--5·'H-spiroIcromen-4,2'-{1,4]ossatinaft}-5'-One (F95).

i-ii) 4'*.(4—acetaraidobenzil)-2,2,-dimetil-2»3-diidrd-5'H-spiro [cramen-4,2'- [1 , 4]ossazinan]-5'-one { F163) .

Di seguito sono riportati alcuni esempi di procedimenti di sintesi dei suddetti -composti e degli intermedi necessari per l'ottenimento degli stessi secondo lo schema di reazione sopra illustrato.

ESEMPIO 1 ; SINTESI DI 2 , 2-DIMETIL-2 , 3-DIIDRO-4H-CROMEN-4-ONE (INTERMEDIO II)

Ad una soluzione di 2-idrossi acétoXenone sostituito tlOg, 13. 4 mmol) in toluene (30 mi) è stato addizionato acetone (8. 11 mi, 0.11 mol] e pirrolidina (1.84 mi, 23

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ramolì»La soluzione è lasciata sotto agitazione a t.a, per Ih e poi a riflusso pet 24 h. Trascorso tale periodo, il solvente è stato rimosso a pressione ridotta è il residuo ripreso con acetato di etile. La fase organica è stata sottoposta a lavaggi con HC1 6N, NaGH 2M e acqua. La fase organica, essiccata, filtrata ed evaporata a p.r., ha fornito un olio ohe non ha subito ulteriori purificazioni.

Resa: 60%

<l>3⁄4-«MR (COCIsì 6 : 1.46 (s, 6H)j 2.72 ί≤, 2H); 6.95 (m, 2H); 7.46 (tn, IH.); 1.85 <m, IH).

MS (m/zl: 177 £M% 100%)

Analisi Elementare:

ESEMPIO 2 ; SINTESI DI 2 , 2-DiMETiL-*S-aftoMO-2 , 3 -D UDRÒ -4 H-

CROMEN-4-0NE (INTERMEDIO II)

li prodotto, è stato sintetizzato cóme descritto nell' esempio 1 ed è stato utilizzato nella reazione successiva senza subire ulteriori purificazióni.

Resà; 81%

*H-KMR {CDClal S : 1.45 {a, 6KW 2.71 (s, 2H1; 6.82 (d, IH, J*S .8 Hz) ; 7.53 (dd, IH, J- 8 . B, 2. 5Hz) ; 7. 95 td, IH, J - 2. 5 Hz) .

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Sintesi

dime fcìlcr ornano -4 -carboni tri le (composto III)

Ad una soluzione di 2,2~dimetil-2j.3-diiciro-4H-cromen-4-0rié (4 g, 22 mmol) in GHjCl^ viene aggiunto t<'>rimatil$FÌiilcianujtro (4.4 mi, 33 mmol) e Znlz (1„,D$ g, 3 mmol). La miscela viene lasciata sotto agitazione a t ,a. per 4 h. La soluzione viene quindi diluita con CH2G.I2e lavata con H?0. La fase organica viene seccata ed evaporata a pressione ridotta per fornire un grezzo scuro che corrisponde al prodotto desiderato

Resa ; ( 6 g , 98%) ?

<3⁄4>H-MMR (GDC13)5 : 0 . 27 { s , 9H> ; 1.44 { s , 3H ) ; 1.48 (a, 3H) ; 2- 35 (d, IH, J=14 Hz) ; 2.47 (d, IH, J=14 Hz) ? 6.82-6.86 (m, IH} ; 6.97-7.05 {m, IH) ; 7.24-7. 32 (m, IH) ; 7.54-7. 5S (m, IH) .

Analisi Elementare ;

ESEMPIO 4: SINTESI DEL 4-(AMMINOMETIL)--6-BKOMO-2,2-DIMETILCROMAN-4-OLO (COMPOSTO IV)

In una soluzione di LiAlE* 3⁄41M in THE, 31 mmol) posta a 0<6>C viene gocciolata una soluzione di 4-ìdrossl-6-bromo“2r2“dimetìlcromano-'4-carbonitrile {4.23g, 1S mmol) sciòlta nella minima quantità di THF. La soluzione viene lasciata sotto agitazióne a Q<e>C per 2 h,

27

Trascorso tale periodo alla miscela di reazione viene aggiunto lentamente 3⁄4Q e BaGH. Dopo filtrazione su setto della miscela , la soluzione viene evaporata a pressione ridotta; I<n>olio<">grezzo ottenuto corrispónde essenzid intente ai prodotto desiderato e vi.ene- usato senza ulteriori purificazioni,

Resa: {75%} ;

(s, 2H} ; 2.78 (d, IH, J=12 . 8 Hz) ; 2.96 fd, IH, J=Ì2.8 Hz) ; 6.71 Cd, IH, J^8.f tz) ; 7.26 (dd, IH, 0=8.8 Hz, J-2.4 Hz) ; 7. S3; fd, IH, 3=2 . 4 Hz) .

KS ja/z j : 286 {M% 16%} ; 255 (M<*>~ 30, 100% ) .

Analisi elementare

ESEMPIO 5: SINTESI DELL' N- [ ( 4-idrossi-2 , 2-dìmetil-3 , 4-di.idro-2H-cromen-4-il> metil] -2 - cloroacetammide (composto VI)

Ad una soluzione di 4-Cansinìnometil) -2>2-dimetilcroma:n-4-olo ( 1- 64 g, 8 Timo!) in €Η2ί3⁄4 (24 mi) si .aggiungono NaOH (0.3.8 g, 9.50 mmolj e H2G (17<'>mi) : la miscela viene portata a 0°C e sì aggiunge cloroacetilcloruro ( 1 ,06 mi., 13 irono 1) goccia a goccia . La miscela viene lasciata sotto agitazione a t, a . per

circa. 2 h. -Le due fasi vengono separate e la fase organica viene lavata più volte con HCl IN. Le fasi organiche .riunite vengono seccate ed evaporate; si ottiene un grezzo,che corrisponde al prodotto voluto.

Resa: 89%

6: 1.36 (s, 3Hi; 1.42 {s, 3H); 2.02 (s, 2H>; 3.56 {dà, IH, 3=13.7 Hz, h7.2 tz|; 3.73 !dd, IH, J=13.7 Hz, J—5 Hz); 4.08 (s, 2H); 6.82-6.S7 {m, IH); 6.92-7.0 (m, IH); 7.18-7.25 (KL> IH}; 7.41-7.46 (m, IH).

Artalisi e1ementare;

ESEMPIO 6 : SINTESI DELLA 2 , 2-dxmetil-2 , 3-diidro-5<1>fi-spiro [cromene-4 , 2 * - { 1 , 4 } ossazinan] -5 * -one (composto Vili)

Ad una soluzione di compósto Oh l i 4-idrossi-2r2-dimetil-3, 4-diidro-2.fi-cromen-4-il)metil]-2-cloroacetamfflide :{2g, 7,0Smmol} in toluene (100 mi) si aggiunge t-BuOK (4.11 g, 36.69 mmoì) in porzioni nell'arco di 1 h, e la miscela viene lasciata sotto agitazione a t.a. per un'altra ora. Il solvente viene rimosso a p.r. e lì residuo ripreso con acetato di etile. La fase organica viene lavata con 3⁄4G, seccata ed

evaporata. Si ottiene un solido giallo che viene purificato tramite triturazione con etere etilico.

Resa : 59%

1⁄2-N3⁄4R (CDCIal 6: 1.40 [s, 3HJ ; 1 .42 (s , 3H} ; 2.04 (d, IH, j=14.6; Hz) ; 2.42 (d, IH, J<«>14 .6 Hi) ; 3.25 (dd, IH, J-12 . 4 Hz, J=4. 3 Hz) ; 3 ,93 td, IH, J=12 . 4 Hz) ; 4.22 (d, IH, J~17.5 Hz) ; 4.34 (d, IH, J=Ì1.5 Hzj ; :6.f4-6. 92 (m, IH) ; 6.95-1 .0 (m, IH ) ; 1 .21-7.29 (m, IH) ; 7.44-7.48 (m, IH) .

1

ESEMPIO 7 l SINTESI DEI*4<1>-benzil-2,2-dimetil-2,3-d.iidxo-5'0-spiro[cromene-4,2<1>-£1,4]ossazinan]-5'-one (F77)

Ad una sospensione di NaH (0.21 g, 13 mmoi, dispersione in olio minerale al 60%) in DKF anidra (10 mi) posta sotto atmosfera di azoto si aggiunge il 2,2-dimetil-2,3-diidro-5’H-spirg[cròmehe-4,2 ' -II,4]ossazinan]-5<1>-one (1 g, 4 mmcl). La miscela viene lasciata a t.a. per 30 min, dopodiché viene posta a 0<e>C e viene aggiunta góccia a goccia una soluzione di ben zilbr©muro (0.51 -mi, S mmol) in OMF (2 mi).

30 -

La miscela viene lasciata a t.,a. per i b, quindi diluita con 3⁄4ø e AcÓEt, La fase organica viene lavata più volte con ghiaccio e soluzione satura di NaCl, seccata ed evaporata. Il prodotto finale stato purificato per cristallizzazione etere etilico.

Resa: S7%

^-R-NMR. (GDCI3)δ; 1.09 [s,3H); 1.31 !s, 3H); Ì-23 (d, IH, M iÉ3⁄4 JÌ: 1.71 (d, IH, J-14.6 Hz); 3,07(d,IH, J=12.4 Hz)i 3.8 {d,IH, J-12,4 Hz); 4.21 [d,IH, J=14.2 Hz}; 4.29 [d,IH, J-17.2 Hz) ; 4.40 {d,lH, J=17,2 Hz); 5.05 (d,IH., p-14.2 Hz); 6.17-6.01 (m, IH); 6-8€-6.93 (m, IH); 7.15-1,38 {m, 7H).

Analisi elementare. :

Esempio 8: SINTESI DEL 4 ' -(4-nitrobenzil)-2,2-dimetil-2,3-diidro-5 * H-spiro[cromane-4,2<1>-[1,4jossazinan]-5 *-one (F102)

il composto è statò: sintetizzato cóme riportato: nell'esempio 7 ed è stato purificato mediante cromatografia sa colonna utilizzando come eluente la miscela esano/AcOEt (1:1)

Resa; 67%

PI 2006 A 0 0 0 0 83

- 31 -

*Η-ΝΜΚ (CDCÌaJ δ; 1,24 fa, 3HÌ ; 1.33

fd, IH, J=14 . 6 Hz) ; 2.31 (d, IH, J*14-6 Ha); 3.06 fd, IH, J— 12. 4 Hz) ; 3.83 fd, IH, J^12,4 Ha); 4.31 Cd, IH, J-ll Hz); 4.40 fd> IH, J-ll Hz) ; 4.53 fd, IH, 3=14.8 5 Hz) ; 4. SO fd, IH, J*14-S Hz) ; 6.78-6-98 (m, IH); 7. 16-7.24 (m, IH);

7.31-7,36 firn, IH); 7.47 Cd, 2K, J=8.8 Hz); 8.20 fd, 2H> 3=8.8 Hz).

MS lm/z) : 382 CM<+>, 60%); 177 ( 10,0% )

lo Analisi Elementare.

Esempio 3 : SINTESI DEL 4 ’ - (4-trif luorometilbenzil) -2 , 2-dimetil-2 , 3-diid.ro-5<1>H-spiro [cromene-4 , 2<1>-15 [1 , 4] os saz inan] -5 * -one (FISI)

Il composte è stato sintetizzato come rdportatd nell* esempio 8 ed è stato purificato mediante triturazione con etere etilico

Resa; 873⁄4

20 3H) ; 1.33 fs, 3H) ; 1.71

fd, IH, 3=14 .6 Hz] ; 2.27 fd, IH, J=14 . 6 Hz) ; 3.05 (d, IH, J=12 .4- Hz); 3.82 (d, IH, 3=12·. 4 Hz) ; 4 .2 6-4 . 47 fffi, 3H) ; 4.96 fd, IH, J=14.4 Hz); 6.79-6.94 (m, 2H) ; 7.20 fdd, IH, 3=8.2 Hz, J=li6 Hz); 7.35 (dd, IH, 3=7.7 Hz,

J=l . € Hz) ; 7 - 43 (d, 2H, J=8.2 Hz) ; 7 , 61 (d, 2H, M .2 Hz) ,

MS (a/s) ; 405 |M\ 2%) ; 159 (47%)

Analisi Elementare.

Esempio 10 ; SIHTESI DEL 4<1>-benzil-6-bromo-2,2-dimetil-S,3-diidro-5<1>H-spiro[cromene-4,2'-[1,4]©ssazinan]-5'-eme {F-36)

Il composto è stato sintetizzato come riportato nell'esempio 9 ed è stato purificato mediante triturazione con etere etilico.

Resa:67%

1.70 fd, IH, J=14.6 Hz); 2.2 (drIH, J*14.6 Hz); 3.06 {d, IH, J-12.6 Hz); 3.75 (d, IH, J=12.6 Hz); 4.24 fd, IH, 14.2 Hz); 4.27 (d, IH, J=17.4 Hz); 4.41 (d, IH, 1=1.7.4 Hz); 5.03 fd, IH, J-14.2 Hz); 6.68 (d, IH, J«8.8 Hz); 1.27-7.35 (m, €H); 7.49 <d, IH, J=2.5 Hz).

417 CM% 22·%); 91 (100%)

Analisi Elementare.

Esempio 11 : SINTESI DEL 4 ' - <4-nitrobenzil) -6-bronio-2 , 2-dimetil-2 , 3-diidro-S * H- spiro [cromene-4 , 2 ’ -[1 , 4] ossazinan] -5<1>-one (F-106)

II è stato sintetizzato come riportato nell ' esempio 10 ed è stato purificato mediante cromatografia per filtrazione utilizzando come eluente una miscela di esano/acetato {1:1).

Resa : 54 %

1.31 {.a, 3H) ; 1. 71 (d, IH, 7=14 . 6 Hz) ; 2.28 (d, IH, 7=14.6 Hz) ; 3:.06 3⁄4d, IH, 7=12 . 4 Hz J ; 3.77 (d, IH, J=12.4 Hz) ; 4.26 Cd, IH, 7= 17.7Hz) ; 4. 40 fd, IH, 7=17.7 Hz) ; 4.60 {d, IH, 7=14 .6 Hz) ; 4. 31 (d, IH, 7=14.6 Hz} ; 6.69 (d, IH, J=8 . 8 Hz) ; 7 .28 (dd, IH, 7=8.8 Hz, J=2.4 Hz) ; 7. 42 fd, IH, 7=2.4 Hz) ; 7.48 (d, 2H, 7=8.0 Hz) ; 8.2<'>|d, 2H, 7=8.8 Hzj .

MS [iri/zì ; 462 (M<*>, 21) 146 { 100%)

Analisi Elementare

N

Esempio 12 : SINTESI DEL 4 ’ - {4-trifluorometilbenzil} -6 -bromo -2 ,2-dimetil-2 , 3-diidro-S ' fi-spiro [cromene-4, 2 ' -[1 , 4] ossazinan] -5<T>-one (FI 65)

li composto è stato sintetizzato come riportato nell'esempio 11 ed è stato purificato mediante triturazione con etere etilico.

Resa: 60%

(d, IH, J- li.6 Hz); 2.24 (d, IH#J«*14.6 Ηζί; 3.05 (d, IH, J=12.4 ,Hz)?3*77 (d, IH, J~12.4 Hi); 4,-28 Cd, IH, J=17,6 Hz); 4.41 (d, IH, J<*17.6<:>HZ); 4.44 Cd, IH, J-14.4 Hz); 4-91 Cd, IH, J-14.4 Hz); 6.69 (d, IH, J-8.& Hz); 10 7.27-7.32 |m, IH); 7.41-7. 49 (*», 3Η); 7.62 fd, 2H, J-8.0 Hz)i

MS jm/z) : 484 {M\ 22%); 159 (100%)

Analisi Elementare

F

Esempio 13: Sintesi 4'-hertzil-2t2-dimetti-2,3-diidrospiro[cromene-4, 2 '-[1,4]ossazinano]

{finale, step f) <F-79)

Ad una soluzióne 1M di LiAlH4in THF: {8.3 urna!) è 20 stato aggiunto il composto 4'-benzil-2,2-dimetil-2,3-diidra-5<T>H-spiróCcromèhé-4,2<1>-[1,4]ossazinan]-51-one (0.7 g, 2,07 murai) sciolto nella minima quantità di THF. La miscela è stata lasciata sotto agitazione a riflussò per 2 ore, quindi diluita con H*G (0.15 mi), NàOH (0.15

mi) .e H3⁄40 (0,4.5 mi). I sali di litio sono stati filtrati e lavati più volte cori THE- La fase organica è stata evaporata a presisene ridotta per dare un olio trasparente, che è stato purificato mediante formazione del corrispondente -cloridrato

Resa i [450 mg, 60%).

*H-NMR (CPCl3)S : 1.25 [s, 3H); 1.36 (a, 3ff) t 2.15 (d, IH, 1=14,5 Hz); 2.41-2.60 (m, 4HJ; 2.11-2,71 (m, IH); 3.37 {d> IH, 1-13 Hz); 3.60 td, IH, J=13:Hzì; 3,11-3.80 (m, IH); 3.90-4.02 (m,IH)·,* 6,77 {d, IH, 1=8.05 Hz); 6.88-6.96 (m, IH); 7.12-7.20 [m, IH); 7,22-7.32 (m, 5H); 7,61 (d, IH, J=7.7 Hz).

Analisi Elementare

Esempio 14: Sintesi 4<!>-{4-trifluorametilbensil}-2,2-dxmetil-2 ,3-diidrospiro(cromene-4,2'-[1r 4] ossaEine.noJ (F162)

Il composto è stato sintetizzato come riportato nell'esempio 13 ed è stato parificato mediante trasformazione in cloridrato e cristallizzazione da MeOH.

Resa: 45%

PI2006A 00 0 0 83

- 36 -

<1>H-"NMR (CD3OO) 6: 1.29 :(s, 3H) ; 1.38

{d, 1H, J=15 .3⁄4) ; 2.7:2 {d, IH, J=15 Hz) t 3.23-3.65 (m, 4H) ; 3- 95-4.18 (m> 2H) ; 4.46-4 - 64 fra, 2H) ; 6- 80 {d, IH, J-H.2 Ήζ) ΐ 6.95-7.03 (iit, lH) ; 7.21-7. 30 (re, 1H] ; 7.57 {d, 1H, J=7 . 8 Hz) ; 7.81 1s, 4H) .

MS ( m/z) : 391 (M\ ) ;

Ana 1 isi Elementare .

7

Esempio 15: Sintesi di 4 ' “benzii-6-bromo-2f 2-dimetil-2 ,3-diidrospiro[cromene-4,2 ' - [1,4]ossazinano] ( F-112)

Ad una soluzione di composto 4*-"benzil-6-bromo-2,2-dimetil-2,3-diidro-S 'fl-spiroterrartene-4Y2<1>-[1,4|ossà2inan.|-5'-One Ì0.1S g, 0.C3 mirtol) in THF 12 mi] è stata aggiunta una soluzione 2M di B3⁄4 SMe^ compìex in THF (0.15 mi, 1.72 remai}.

La miscela è stata sottoposta ad irraggiamento con microonde a 50W e 70<c>C per 20 min.

Dopo raffreddaménto, la soluzione è stata diluita con H20 e il THF rimosso a pressione ridotta. La fase acquosa è stata acidificata, neutralizzata e infine estratta con EtGAc-

Le riunite sono state seccate ed evaporate per fornire un oli© scuro; che è stato purificato mediante forn atiOne- dei corrispondente cioridrafco

Resa: (87 mg, 4€%|.

ø: 1.22 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 2.40 fd, IH, J-15 HzJ; 2.63 fd, IH, J*=15Hz) ; 3.05-3.27 fm, 2H); 3.56-3.66 fra, 2 Hi ; 3.88-4.08 {m, 2H); 3.75-3.90 fm, 2Hi ; 4.22-4.46 (m, 2tì) ; 6.74 fd, IH, J=8.7Hz) ; 7.33-7,51 fm, 4HJ; 7.67-7,75 (mt3HJ .

Analisi Elementare

4

Esempio 16: Sintesi di 4<1>-{4-nitrobenzil)-6-bromo-2,2-dimetil-2,3—diidrospiro[©romene-4,2'-[1,4]ossasinano] (F167)

il composto: è stato sintetizzato- come riportato nell'esempla 15 ed è stato purificato mediante trasformazione in cloridraio e: cristallizzazione da etere isopropilicó.

Resa : 47%

3⁄4-HMR (CDCla)- :S; 1.28 fs, 3ΗΪ ; 1.34 ts, 3H) ? 2-01 (d, IH, J=14 , 4 H 2 ] ; 2.4-2,5 fi, 4E] ; 2.66-2.73 (m, IH); 3.5 fd, IH, J=i3.5 Hz); 3.64 (à, IH, J*13.5 Hi); 3.75-

PI 2006 A 00 0 0 8 3

3*98 (m,2H); 6.66 (d, IH, Μ .βΉζ); 7.23-7.53 (m> IH); 7,52 {d, 2E, J—8.05 Hi} ; 7.81 IH); 8.18 (d, 2H, J=8,0 Hz).

MS jm/z) : 446 ((Γ, 111); 1911100%)

Analisi Elementare

ESEMPIO 17 : SINTESI DI 4 ' - (4-amifliiìobenzil) -2 , 2-dimetil-2 , 3-diidxo-5<!>if- spiro [cromeng-4 , 2 ' ~

[1,4]ossazinan]-5'-one (step h) (FBI)

Ad una soluzione di composto 4 * -(i-nitrobenzilì-2,2-dimetil-2,3~diidrg-5<f>E-spiro[cromane-4,2’-[1,4)ossazlnanl-5 *-one (1.5 g, 4 ampi) in MeOtì (50 mi) è stato aggiunto carbone (0,216 g) e f<*>eCl3(una punta dì spatola) . La miscela di reazione -è-stata portata a 66°C, quindi è stata aggiunta lentamente idrazina idrata (3-2.2 mi#66 mmol) . La miscela è stata lasciata sottoagitazione a riflusso per una notte, quindi filtrata su celite lavando molte volte con MeOH.

II solvente è stato concentrato, il residuo ripreso con cloroformio-, seccato ed evaporato, per dare un solido giallo (1.17 g, 85%).

Cd, IH, 3*14.6 Hz); 2.22 {dfIH, 3=14. € Ηζ1; 3.06 (d, IH, 3=12.6 Hz); 3.74 fd, lM, 3=12 . f Hz) ; 4.11 fd, IH, 3=14 Hz ) ; 4.25 {d, IH#3=17.5 Hz) ; 4.35 {d, IH, 3=13 . 5 Hz):; 4. SO (d, IH, 3=14 Hz) ; 6.63 Cd, 2H, 3=8,4 Hz) ; 6.77-6.95 ira, 2H)?: 7.07 Cd, 2H, 3=8 . 4 Hz) ; 7.16-7.21 (irIH); 7,34-7.38 (m, IH) .

MS (m/s) i 352 (fT, 29*>; 106 (1QQ%)

Analisi Elementare,

ESEMPIO 18 : SINTESI DI 4 ’ - ( 4 - AMMINOBENZ I L ) - 6 -BROMO -

2 , 2-DIMETIL-2 , 3-DIIDRO-5 ' H-SPIRO [CROMEHE-4 , 2<f>-

[1,4] OSSAZINAN 1 - 5 * —ONE (SCHEMA D, STEE H) (F94)

Il composto è stato sintetizzato come riportato nell'esempio 17 ed è: stato purificato mediante triturazione in esano.

Resa: 87%

(DMSOj 6: 1.10 (sr3Hi; 1.23 Cs, 3H) ; 1.64 Cd, IH, J-14 . 6 Hz) ; 2.30 Cd, IH, 3=14 . 6 HzJ; 3.03 (d, IH, 3=12 . 6 Hz} ; 3,78 (d, IH, J-12.8 Hz) ; 4.08 {d, IH, 3=14 Hz); 4.22 £s, 2H) ; 4 63 (d, IH, 3=14 Hz); 6.52 fd, 2H, 3=8.2 Hz) ; 6.80-6.87 (a, IH); 6. 95 fd, 2H, 3=8 Hz); 7.3 6 (dd, IH, 3=8 . 4 Hz, . Γ-2,4 Hz) ; 7.57 fd, IH, 3=2.4 Hz) .

finali si Elementare

Esempio 19: SINTESI DI 4<-{4-AMMZNOBENZIL}-2,2-5 DIMETIL-2 ,3-DIIDEO-5<1>H-SPIRO[CB.OMENE-4,2<1>-[lf4]OSSAZIHANO] (SCHEMA B, STEP F) (Fi 5)

Dna soluzione IH in THE di LÌAIH4(7.95 mmol) è stata addizionata ad una soluzione di 4<1>—(4— amminobenzil 5-2,2—dimetil-2,3-diidro-S<f>H-spiro[eramene-1:0 4f2<f>“Il,iJossazinanl-S^-oné (0.70 g, 1.98 rompi) SciIto nella minima quantità di THF. La miscela è mantenuta in agitazione a per circa 2h e poi è addizionata di acqua (0.14 mi), NaQH (0.14 mi) e acqua (0.43 mi). I Sali di litio vengono filtrati su setto e lavati:(3 15 volte) con THF. Là fase organica viene poi evaporata a p.r. fornendo un olio trasparente elle viene purificato tramite trasformazione in cloridrati?.

Resa : 85%

(CPClji 5: 1.26 (s, OH) ; 1.35 (s> 3Hj) i 2<">, 12 20 (d, IH, J-14.6 Hz)Ì2. 43-2.59 (mfIH) ; 2. 70 (d, IH, J-14 .6 Hz) ; 3.24 (;d, IH, J=12.6 Hz) ; 3.49 [d, IH, d=12 . 6 Hz) ; 3 -60 is broad, 2H) ; 3.71-3.78 (m, IH) ; 3.87-4.0 <m, IH) ; 6.62 (d, 2H, J*8 , 2 Hz) ; 6. 75-$. 79 (m, IH) ; 6, 87-6.95

(m, IH); 7.08 {d, 2H, J-8.2 Ha); 7.15-7.20 (1, IH); 7.59-7.62 (m, IH).

MS fja/z): 33B {M% 411;

Analisi Elamentare:

Esempio 20: SINTESI DI 4<1>-(4-metansolfonarmidobenzil)-212-dimetil-2 ,3-d.iid.ro-5<!>H-spiro[cremerie-4,2<1>-[1,4]ossazinan]-5'-one {step h) (F82)

Ad una soluzione del composto 4'-(J-amminobenzìll-2/2-dimeti1-2,3-diidxo-5 ’H-spirptcromene-4,2'-{.1,4]cssazlnaft]-5<1>-one {352 g, X mmolj in diossano· anidro {10.8 mi) posta sotto atmosfera dì azoto viene aggiunta piridina (1,0.8 mi), quindi la soluzione viene posta a 0<e>C e viene aggiunto lentamente metansolfonilcloruro<;>(0.1 mi, 1.3 m ol). La soluzione viene lasciata sotto agitazione a riflusso per 1 h, quindi acidificata ed estratta con EtQAc. La fase organica è stata seccata ed evaporata. Il prodotto grezzo ottenuto è stato purificato tramite triturazione con esano.

Resa: 64%

ldTIH, 3=14.6 Hz},* 2.28 {d, IH, 3-14.6 Hi); 3.01 (3, 3H); 3.07 (:d, IH, 3=12.4 Hz}; 3..79 id, IH, 3-12-4 Hai; 4.31-4.39 (m, 3HJ; 4.85 (d, IH, 3=14.2 HzJ; 6.78-6,94 5 {03, 2Ή);;7.17-7.27 ita, SH); 7.31-7.37 fra, IH}.

MS im/z) : 430 (M% 7%); 184 il00%)

Analisi Elementare:

1

la E sempi a 21: SINTESI DI 4<1>- (4-metansulfonammidobenzil) -6-bromo-2,2-dimetil-2,3-diidro-5<1>H-spiro [cromene-4,2 ’-(1,4Jossazinan]-5'-one {schema d, step h) (P95)

Il composto è stato sintetizzato tome riportato 15 nell'esempio 20 ed è stato purificato mediante cromatografia su colonna utilizzando pome eluente.

CHC13/MeOH (9.5:0.5).

Resa : 47%

1.13 (s, 3H) ; 1.24 {s, 3H) ; 1.68 20 {d, IH, 3=14.6 Hz} ; 2.35 (d, IH, 3-14.6 Hz) ? 2.96 <s, 3 HI ; 3.09 (d, IH, 3=12.8 HzJ; 3.90 {d, IH, 3-12.8 HzJ ; 4.25 <s, 2H); 4.32 (d, IH, 3=14.6 Hz) ; 4.67 (d, IH, J=Ì4.6 Hz} ; 6.74 (d, IH, 3=8.8 Hz} ; 7.17 Μ, 2H, 308-4

J=2 . 4 H~) ; 7.5:9 (d, IH, 3=2.4 Ha) .

MS (m/z) : 510 (M<+>, 5% ) 184 f.100% J

Analisi elementare;

Esempio 22 : SINTESI DI 4‘~(4-metansulfonammidobenzil) -2,2*-dimetìl-2f3-diìdro~5'lispiro[cromene-flr2<1>-[1,4}ossazinana] (schema d, step h) (F65)

Il composto é stato sintetizzato come riportato nell'esèmpio 20 ed è stato purificato mediante trs formazione in cloridrati» « cristallizzazione da i-PrOH*

Resa ; 25%

^H-NMR (PMSQ) δ: 1,25 (s, 6H); 2.32 td, IH, 3-15.5 Hz|; 2.64 (d, IH, J-15 Hz}; 3.01 (s, 3H|; 3.26 (s broad, 2H) ; 3153 (s broad, 2H), 3.65-4.1 (in, 2Hj; 4.15-4.45 {m, 2H) ; 6.77 (d, IH, 3=8.05 Hz); 6.92-7.0 (ra, IH}; 7.al-7.25 (m 38); 7.53-7.61 (m, 3H).

MS jsi/z) : 416 {«<*>, 5%) ; 184 (100%}

Analisi elementare

Esempio _ 23: SINTESI DI 4<f>-(4-EtetansulfonammìdobenzìI) -6-bromo-≤ ,2-dimetil-2 , 3 -di idre— 5 ’ M- spiro [creamene -4 , 2 - 11 , 4] ossazinano] (schema d#step 5 h) (F134)

Il composto è stato sintetizzato come riportato nell 'esempio 20 ed è stato purificato mediante trsf orinazione in eloridrato e cristallizzazione da Et OH.

Résa : 45%

10<1>3⁄4-3⁄4MR (DHeÓj 5: 1.25 (s, 2.41 {d, IH, J=15 Hz) 7 2.63 (d, IH, J-15 Hz) ; 3.01 (s, 3H}; 3.20-3.35 fm(IH}; 3. 56-3. 94 (m, 4HJ , 4.17-4.43 fm, IH); 6.75 <d, lH, J=8 . 7 HZ); 7.23 fd, 2Ή, J= 8 . 2Hz) ; 7.4 (dd, IH, -J= 8.7, 2.3Hz] j 7.62 (d, 2HrJ= 8.2Hz); 7.75 (dfIH, J«2.3 Hz) .

15 Analisi Elementare:

2006A 0 0 0 0 8 3

Esempio 24: SINTESI

dimetil-2 , 3-diidzo-5 * H- spiro [cromene-4 , 2 ’ -[1f 4] ossazinan]-5-one (schema d, sfcep h) (F163)

Ad una soluzione di 4<1>-(4-ammìnobenzìiS-2,2-dimetil-2, 3-diidro-5'ii-spiro(cromene-4jr2<1>-II,4)ossazinan]-5-one (18lmg, 0,514 romei) in acetone -{3 mL). vengono aggiunti K2CG3 (106,5 mg, l.lSmmol) e A.CsO (0,1 WL, 0.514 mmol)■ La miscela di reazione è lasciata in agitazióne a t.<'>a·, per 30 minuti. Trascorso tale periodo, il solvente'è statò evaporato e il residuo ripreso con AeGEt e lavato con acqua. La fase organica essiccata è stata; successivamente evaporata per fornire un grearo che è stato purificato tramite triturazione con etere etilico.

Resa: 97%

1.18 fa, 3H) ; 1.32 (s, 3H) ; 1.73 f d, IH, J=14.6 Ha); 2.17 (s, 3H}; 2.26 ζά, IH, J=14.6 Hz); 3.06 {et, IH, J-12,6 Hz} ; 3.78 (d, IH, J=12.6 ftz); 4.23-4.44 (m, 3HÌ ; 4.88 |d, IH, J=14.2HZ)Ì6.78-6,94 (m, 2H); 7.16-7.26 (m, 3H) ; 7.33-7.37 fm> IH) ; 7.47-7.51 (il, 2H),

MS ÌJB/Z) : 394 iM<*>, 12%:); 146 (100%) .

Analisi Elementare

Esempio 25: SINTESI DI 4<1>-(4-acetammidGbenzil)-6-bromo-2,2-dimetil-2f3-*diidro**5<,>H-spiro[cromeiie-4i2'-[1,41ossazinan]-S-one (schema d#step h) (F166)

Il composto è stato sintetizzando seguendo la stessa proceduta sintetica indicata neli'esempio,24. Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite triturazione con etere etilico.

Resa : 70%

(d, IH, J*=14 . 4 Hz) ; 2. 0B-2.27 (m, 4H) ; 3.06 fd, IH, J=l2.6 Hi) ; 3.73 Ìd, IH, J<«>12. 6 HZ )Ì4.23-4.44 (rtì, 3HJ ; 4.84 (d, IHrJ-14 .2 Hz} ; 6. 69 Cd, IH, J“8 , 7 Hz,} ; 7.21-7.32 Cm, 3H) ; 7.46-7.53 fm, 2HÌ ; 7.69 (s, IH} .

Analisi Elementare:

4

Esempio 26: SINTESI DI 4*-(4-acetammidobenzìl)-2,2-dimetil-2 ,3-diidxo-5<1>E-spiro[cromene-4,2'-[1,4]ossazinano] (schema d, step h) (F164) Ilcomposto è stato sintetizzando seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'esempio 24. Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite trasformazione in cloridrato e cristallizzazione da i-PrOH,

PI2006A 0 0 0 0 83

» 47 -

Resa: 68%

<1>H-NMR (DM50) 5: 1.25 (a, SH) ; 2.04 (s, 3H, OGCHT) ; 2, 32 (d, IH, JKLS' EZÌ ; 2.65 fd, IH, J=15 Hz) ; 3202-3.0:8 (m, IH ì ; 3 , 26 (s broad, 2HS ; 3.46-3, 58 (m, IH) ; 3. 86-5 4 . 13 (m, 2H} ; 4.19-4.34 (m, 2Ή) ; 6.75-6.79 (m, IH) ,· 6.92-7.0 (m, IH} ; 7.20-7 .28 (m, IH) , 7.52-7.66 £rn, 5H| .

Analisi Elementare:

io Esempio 27 : SINTESI DI 3 * -benzil-4 ' -immino-2 , 2-dimetil-2,3-diidro-2 "H-spiro[cromene-4,5'-[1,3]ossasolidin]-2 '-one (schema b,step d) (FÌ41) Ad una soluzione di carbonildiirrtidazolo (;3.2<'>ramoli·;

515.8 mg} in CHjCli anidro (6,0 mi} posta a Q°C e sotto 15 atmosfera di Ha, si aggiunge goccia a goccia il 4-idrossi-2,2-dime:tilcroman-4-carbo:nitrile {589mg, 2 -9 tiraoli) sciolta in G3⁄4Clfanidro (8.7 mi). La miscela dì reazione è lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 20 mintiti. Trascorso tale periodo, viene,addizionata 20 alla soluzione la benzila.mmina (310 mg, 2.9 rantoli) e là miscela di reazione è lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Trascorso tale perìodo, la

PI 2006 A 0 0 0 0 8 3

4S

soluzione è lavata varie volte con HC1 IN

essiccata ed evaporata a p.r. Il solido grezzo ottenuto è stato purificato mediante cristallizzazione da<'>Et2©.

Resa : 27% .

<L>H-3⁄43⁄4R (GDC13⁄4) 5: 1.39 (s, 3HfC3⁄4) ; 1.48 (a, 3H, CKj| ; 2.20 (di IH, J - 15.0 Hz, Cf3⁄4) ,* 2, 34 (dfIH, J = 15.0 Hz, Cf3⁄4) ; 4,84 [s, 2H, GH2NJ ; 6,81 - €.86 {iti, 2H, Ar}; 7.06 - 7.12 (m, 2H, Ar); 7.21 - 7.49 [nt, 5H, Ar); 7.65 (s, IH, NHi ppm.

Punto di fusione: 125 - 13G<e>C

MS (m/z) : 3.36 (M% 81%); 292 C-CGa, 48%);

ANALISI ELEMENTARE:

Esempio 28 i SINTESI DI 3<1>-benzil-4 ’ -immino-6 -bromo -212-dinaetil-2 , 3-diidro-2<1>H- spiro [cremerie- 4 , 5<1>-[ 1f3] ossazolidin] -2<1>-one (schema b, step d) (F222 } Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'esempio 27 . Il solido grezzo è stato purificato mediante croma tòg rafia su colonna usando come eluente esano/AcOEt (7:3} .

Resa : 20%.

<I>H-NMR (CDCla) S; 1,41 {a, 3H, CH3} ; 1,49 (a, 3H, CH3) ; 2.17 - 2.39 (a, 2H, CK2> ; 4.87 {&, 2H, Cf1⁄4M) ; 6.75

7.32 - 7.45 {ffl, 6H, Ar) ppm.

Punto di fusione; 126-130<e>G

MS (m/z); 416 (M\ 27%J; 372 (*Τ-0<3⁄4, 71].

ANALISI ELEMENTARE:

4

7

Esemplo 29: SINTESI DI 3<1>-(4-trifluorometilbenzil)-4'-immino-2 ,2-dimetil-2,3~diidxo~2MI-spiro[cromene-4 ,5<1>-[1,3]ossazolìdln] -2'-one (schema b, step d) (F223)

Il prodotto è stato-sintetizzato-seguendo la stessa procedura sintetica indicata nel1<F>esempio 27. il solido grezzo è stato purificato mediante triturazione con Ec3⁄40.

Resa; 25%.

*Η-Ν«Κ (CDCla) S; 1.41 (s, 3H, CHj); ;1.50 is, 3H, CHj); 2.22 (d, IH#J = 15.0 Hz, CH3⁄4);; 2-37 fri, IH, J = 15.0 Hz, C3⁄4}j 4.93: (s, 2H, C3⁄4N); 6.7.6 - 6.91 (m, 3HrAr]; 7.28-- 7.34 (m, IH, Art; 7,39 (d, 2H, J = 8,0 Hz, Ar); 7.57 (d, 2H, J- 8.0 Hz, Ar) ppm.

Punto di fusione; 133 - I36"C.

MS im/z) : 404 88%]; 360Ì ~C02l43%);

ANALISI ELEMENTARE

PI2008A 0 0 0 0 8 3

so -

Esempio 3Q: SINTESI DI 3<1>-(4-amminobenzil)s<t>-iramino-6-bromo-2,2-dimetil-23-diidro-2 'H-spiro[cromene-4,5<r>-[1,3]ossazolidì/n]-2<1>-one (schema b, step d) (F226) II prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'esempio 2:7, XI solido grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente esano/AcQEt {6:4).

Resa : 32%.

(CPCi-d δ : 1.38 (s, 3H, €3⁄4} ; 1-48 (s, 3H, Ct§) ; 2.18 (d, IH, J - 15 Hz, C3⁄4l; 2.35 (d, IH, J = 15 HE, Ci3⁄4>.; 4.75 (s, 2H, CH2N) ; 6-68 fd, 2B, J ·<»>. 8.4 HE, Ar); 6.74 (d, IH, J - 8.7 HE, Ari; 6.86 {drIH, J - 2.3 HE, Ar}; 7.26 - 7.30 (m, 2H, Ar); 7.34 (dd, IH, J*2.3, 8,7 HE, Ar) ppm.

Punto dì fusione: 155-158<®>C.

MS im/z): 431 (M\ 20%); 3;87 (-©3⁄4, 99%).

ANALISI ELEMENTARE:

metansolfonammidobenzil) -4 ' -imminò -2 , 2-dimetil-2 , 3-diid_ro“2<1>JET- spiro [cromene-4 , 5<1>- fi , 3] ossazolidin] -2<1>-one (schema d, step h) (F227)

Ad una soluzione 'del composto 3<1>-(4-amminobenzil)-4 "-ìmmino-2,2~dim.etil-2,3-diidr©-2*fi-spirofergisene-4>5’-11>3Jossazolidinj-2 '-one {183 mg, 0-52 mmol) in diossano anidro (5.5 mi) posta sotto atmosfera di azoto viene aggiunta piridina {0.53 ml}-> quindi la soluzione viene posta a 0°C e viene aggiunto lentamente metansolfonilcloruro (77.4 mg, 0.€B mmol). La soluzione viene lasciata sotto agitazione a riflusso pér 1 b, quindi acidificata ed estratta con ÉtOAc. La fase organica è stata seccata ed evaporata. Il solido grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluerite esano/AcGEt firi}.

Resa; 32%.

fs, 3H,

IH, J =

15 Hz, CHa) ; 3.01 (s, 3H, CHj} ; 4 .83 (s, 2H, C3⁄4H):; 6.79 - 6. 90 fra, 3B, Ar) ; 7.20 (d> 2H, J - 8 . 4 Hz, ArJ ; 7.24-7. 32 (m, IH, Ar) ; 7 . 46 (d, 2H, J ~ 8 . 4 Hz, Ar) ppm.

Punto di fusione; 87 — 90<o>C-MS (ro/zh 429 (M% 12%) ; 385 {-03⁄4, 100%} ;

ANALISI ELEMENTARE :

PI2006A 0 0 0 0 83 v - 52 -

Esempio_ 32: SINTESI DI 3“-(4-metansolfonammidobenzil)-4"-immillo”6-bromo-2,2-dimetil-2,3-diidro-2'H-spiro [cromene-4,5*-[1 , 3]ossazolidin]-2’-one (schema d, step h} (F24S}

5 li prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'è.sempip,·31. Il solido grezzo è stato purificato mediante precipitazione da AeOEt/esano.

Resa : 28% ,

10 Πί-ΝΜΚ (CDCla) 5: 1.38 fs, 3H, CH3) ; 1.50 (s, 3H, CH3) ; 2.14 (dfIH,*7 = 15,2 Hz, C3⁄4J ; 2.56 (d, IH, J = 15.0 9z, C%) ; 3.02 (s, 3Ή, CH2}; 4.89 <s, 2H, CHdì}; 6.69 - 6. SI (m, 3H, Ar) ; 7 , 21 -7.31 (m, IH, Ar) ; 7.32-7.38 {in, IH, Ar} ; 7.44-7.53 (ra, 2H, Ar} ppm.

15 Punto di fusione: 85 - 88;<e>C.

ANALISI ELEMENTARE

7

Esempio 33 i SINTESI DI 3<1>-(4-aèetaitniidobenzi.l)~4'-immino-2 ,2-dimetri-2,3-diidro-2'H-spiro[cromene-4,5*<3⁄4>[1,31ossazolidinj-2<1>-one {schema d, step h) (F246) Ad una soluzione dell/ opportuno limaino-5 ossa solidinone 3 "-(4-amminobenzil)-4<T>-immino-S, 2-diitietxl-2,3-diidro-2/H-spiro[eromene-4,5<1>-[1,3]ossazòlidìnJ-2'-dne (210mg, 0.6 mutoli) in acetone, è addizionato EsCO* £118.9 mg; 0.8 mmoìi} e anidride acetica (0.6 unitoli; Q.05 mi), La miscela di reazione è IO lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Trascorso tale periodo, il solvente è evaporato. Il residuo è ripreso con AcGEt, lavato più volte con. Hap> essiccato; ed evaporato a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto è purificato mediante cromatografia su 15 colonna usando edme eluente Osano/AcOEt (1:4).

Resa: 45% .

èt 1 . 30 fs, 3K, Cfì3) ; 1.44 (s, 3H, CHj) ; 2 , 06 £s, 3H, C0€H3) ; 2. 35 (d, IH, J - 15.0 Hz, Ctìtì ; 2.61 (à, IH, J - 15.0 Hz, CH2) ; 4. 68 {s, 2H, CH2N) ; 20 6.84 - 6. 94 (rrt, 3H, Ar) i 7.26 - 7. 32 {m, 3H, Ar) ; 7 - 56 Cd, 2H, J = 8.4 Hz*Ar) ppm.

Punto di fusione: 190 ~ 193*C.

MS (m/zj : 393 £M<+>, 14%} ; 349 {M<+>“CQC3⁄4, 90%) ;

immino- 6-bromo -2 , 2-d±metil“2 , 3-diiciro-2<1>H-spiro [croitsene-4,S<T>-tli3]ossazolidin]-2<1>'-one (schema d, step h) (F247) Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa 5 procedura sintetica indicata nell'esempio 33 . I<;>1 solidogres zo è stato; purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente esano/AcGEt (3:7) .

Resa : 17%.

JO CH*); 2.L5 - 2.24 {m, 5H, CH2fCHj); 4.83 (ί, 2H, CHaN);

6.75 (d, IH, J = Θ.9 Hz, Ar) ; 6. 86 - 6.92 (m, IH, Ar) ; 7.14 - 7.18 (m, IH, ArO; 7.32 — 7,54 {m, 4H, Ar) ppm, i fusione: 110 - 113 °C.

MS (m/zj : 471 {Mi 13%) ; 429 ΪΜ:<*>-€0€Η3, 661} ; 1S ANALIΞI ELEMENTARE:

Esempio 35 : SINTESI DI 2 ,2-dimetil-2 , 3-diidro~2 *fispiro [or amene -4, 5" ~ [1 , 3] ossazolidin] -2* -ose {step d) . lo Il 4-{a.mminometil J -2,2-dimetilcroiTsan-4-Qlo il. 30g, 6.33<'>minali ) viene sóluMlìzzato in THE ili mi}, dopodiché tale soluzione viene gocciolata in una sospensione di CDI fi. 02 g; 6.33 marioli) in THF (il mi)

PI2006 A 0 0 0 0 8 3

- 55 -

posta a 0<e>C . miscela viene la sci ata in agitazion

temperatura ambiente per 2 ore. Trascorso tale periodo il solvente è evaporato; il residuo è stato ripreso con acetato di etile e lavato più volte con MCI diluito e 5 soluzione satura di K2CO3, Infine la fase organica è stata essiccata ed evaporata. Il solido grszzd e stato sottoposto alla reazione successiva senza ulteriori purificazioni.

Resa: 73%.

10 3⁄4f-HMRÌCDC13)<:>5 : 1,42 fs, 6H); 2.17 (d, IH, J *

14,6 HZ); 2,46 [d, IH, J = 14.6 Hz); 3.63 (d, IH, J = 8.8 Hz); 3,38 {d, IH, J - S.SHzI; 6.83 td, IH, :J = 3.2 Hz); 6.93 - 7.01 (m, IH); 7.22 - 7.29 (m, IH); 7.49 |dd, IH,*J = 7.6, 1.3 Hz) ppm.

2<1>li- SPIRO [ CRQMRNE- 4 , 5<f>- [ 1 , 3 ] OSSAZOLIDIN] -2<1>—ORE ( s tep d) Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'esempio 35.

Resai 84%

20<l>H-WMR ÌCDClj) Ò: 1.41 {a, 6H) ; Ξ.14 (d, IH, J * 14.6 Hz), ; 2.42 (d, IH, J = 14,6 Bri ; 3.64 (d, IH, J = 9.0 Hz); 3.86 là, IH, J = Θ.9 Hz) ; 6.72 td, IH, j = e.8 Hz); 7.33 <dd, IH,*2 = 8.8, 2.4 Hz) ; 7.58 {d, IH, d 2.4 HZ) .

25

P12006 A 0000 83

Esemplo 37:

diidxo-2<1>H-spiro [crontene-4,Ξ<T>-[1,3]ossazolldin] -2 *-one

(step f) {FISO)

ftd una sospensione di NaH (dispersione in oli© 5 minerale al 601; 13.52 mmclì) in DMF (30 mi), posta sotto M|, viene aggiunto il 2,2-ditét-il-<>>2,-3rdiid.ro-2<r>H-spiro;[cromene-4,5*-U,3)ossazoiidin]-2<f>-one (1.0 g, 4.51 «moli} e la miscela è mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per circa 30 minuti. Trascorso tale 10 periodo la miscela è raffreddata a 0°C e addizionata goccia a goccia di faenzilbramu.ro (1,17 g; 6.8 nsntol), solubilizzato nella minima quantità di DMP.·La miscela è .riportata a temperatura ambiente e lasciata sotto agitazione per 1 ora. Trascorso tale periodo si porta a 15 0°C e si aggiunge acqua, la miscela viene diluita con acetato di etile e lavata con acqua e soluzione satura di WaCl. La fase organica è quindi essiccata ed evaporata. Il grezzo ottenuto è·stato purificato mediante triturazióne con -esano.

20 Resa : 50% .

ò: 1*38 (s, 3H); 1.41 {è, 3H); 2.07 (d, IH, J « 14.6 Hz); 2.39 (d, IH, J - 14.6 Hz); 3.40 (d, IH 9.1 Hz) 3.67 (d, IH, 9.1 Hz) 4,50 (d, IH, J = 14. 8 Hz) ? 4 . 58 (d, IH, 14 .8 Hz) ; 6.78 - 6. 82 25 (m,IH);6.86 - 6.94 (m, IH); 7.18 - 7.26 {m, 2t)j 7.31

7.40 (m, 4H) .

!ng. Marco Celestino

10 N. 544

PI2006A 0 0 0 0 8 3

- 57

ANALISI ELEMENTARE:

Esempio 38: SINTESI DI 3<1>-bensil-S-bromo-S,2-5 dimetiI-2,3-diidro-2'R-spiro [oromerte-4,5'-[1,3]ossazolidin]-2'-one (step £) (F139)

Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la procedura sintetica Indicata nell-esempio 37, Il solido grezzo è stato purificato mediante cromatografia usando io come eluente esano/AcOEt (713).

Resa : 63%.

*H-NMR {CDC133⁄4 δ: 1.36 (s, 3K) ; 1.39 (s, 3H) ! 2-02 id, IH, J - 14.6 Hzl; 2.34 [d, IH, J - 14.6 Hz) ; 3.39 (d, IH, J = 9.1 Hz) ; 3.60 (d, IH, J = 9.1 HzJ ; 4.44 |d, 15 IH, J = 14, 9 HE) ; 4,63 (d, IH, J ** 14.8 Hz) ; 6.67 (d, IH, J - 8.6 HE) ; 7.21 - 7.42 (mf6H) .

ANALISI ELEMENTARE

Esempio 39: SINTESI DI 3'-(4-nÌtrobenzil) -2,2-dimetil-2 ,3-diidro-2'H-spiro[cromen®-4,5*-[1,3]ossazolidin]-2*-one (step f) (FISS)

Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la 5 procedura sintetica indicata nell'esempio<'>37. Il solido grezze è stato purificato mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluente una miscela esano/AcOEt (1:1).

Resa: 49%.

10 ^H-NMRÌCDClj) S: 1.39 (s, IH); 1.41 (s, 3H)j 2.08 (d, IH, J **14.6 Ha); 2.40 Ed, IH,J = 14.6 Hz); 3.42 (d, IH, J = 8.9 Hz) i 3.71 (d, IH, J- 8.8 Ηζ,); 4.64 (β, 2H)3 6.79 - 6.84 (m, IH.) ;6.88 - 6.95 (m, IH); 7.20 - 7.30 (m, IH); 7.53 Ed, 2H, J = 8.6 Hz); 7,-69 Ed, 1K, J = 8.8 15 Hzi; 8.27 (d, 2H, J = 8.6 Hz).

Punto di fusione: 78-81<0>C.

ANALISI ELEMENTARE:

20 Esempio 40 : SINTESI DI 3 ' - ( 4-nitrobenzil ) -S-bromo-2 , 2 -dime ti 1-2 , 3-diidro-2 ' E- spiro [cromene-4 , 5 ’ -[1 , 3 ] ossszolidin] -2 * -one ( step f) {F178)

Il stato sintetizzato seguendo la procedura sintetica indicata nell'esempio 37. Il solido grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna utilizzando come eluentè una miscela esano/AcOEt 5 (1:1).

Resa: 40%.

<*>H-NMR (CDCI3) 5: 1. 38 (s, 3 H) ; 1.40 \&t3MJ ; 2.04 (d, IH, J * 14 . 6 Hz) ; 2. 38<'>(drIH, 14. 6 Hz);; 3.44 (dtIH, J - 9.2 H 2) ; 3.68 td, IH#J = 9. 0 HzJ ; 4.56 :{d, 10 IH, J » 15.2 Hz) ; 4.71 (dtIH, J - 15. 4 Hz) ? 6.70 {d, IH, J - 7.7 Hz) ; 7, 26 - 7.33 tmf2H) ; 7.55 Cd, 2H, J = 8.6 Hz) ; 8 , 29 (d, 2H, J = 8. 6 Hz) .

ANALISI ELEMENTARE:

Ξ

Esempio 41: SINTESI DI 3*-(4-trifluorometilbenzil)-6-bromo“2,2-dimet.il -2 ,3-diidro-2' S-spiro[cromene-4,5<T>-[1,3]ossazolidin]-2’-one {step f) {FI72)

Γ1 prodotto è stato sintetizzato seguendo la 20 procedura sintetica indicata nell'esempio 37, Il solido grezzo è statò purificato mediante -triturazione con etere-etilico.

Resa: 613⁄4.

PI2006 A 0 0 00 8 3

a>n (d, IH, J ~ 14.6 Hz) ; 2-36 (d, IH, J = 14.6 Hz}; 3.40

{d, IH, J = 9,2 Hz); 3.63 (d, IH, J = 9.2 Hz); 4-33 (d,

IH, J = 15.2 Hz); 4.65 (d, IH, J - 15.0 Hz); 6.69 fdp

5 IH, J = 9.5 Hz); 7.26 - 7.3-1 (tn, 2H|; 7.48 (d, 2H, J =

7 .9 Hz); 7.68 (d, 2Ή, J = 8.0 Hz)ppm,

Punto di fusione: 138-141°C.

ANALISI ELEMENTARE:

Esemplo 42; SINTESI DI 3*-(4-arorainobenzil)-2,2-dimetì1-2 ,3-diidro-2' H-spiro[cromene-4,5*-[1,3]ossazolidin]-2 "-one (schema d, step h) (F157)

Ad una soluzione dì 3'-{4-nitrotoenzil}-2,2-d:imetìl-5 t,3-diidro-2 ' H-spiroEcraiffiene-i,5’-[1,3]ossazolidinj-2*-one (645mg, 1.75TOIO1) discioltO in metanolo (19mL) viene

aggiunto carbone (SOrog) e una quantità catalitica di

FeCl3. la miscela di reazione viene scaldata a riflusso

e addizionata di idrazina idrata (-1.4mL, 29.7 mmoi). La

0 miscela viene lasciata in agitazione a riflusso per 12h.

Trascorso tale periodo, la sospensione viene filtrata-su

celite e il solvente evaporato. Il residuo è purificato

per triturazione in i-Pr20.

ΡΙΖΟΟδΑ 0 0 0 0 83

Resa: 92%.

1⁄2-M3⁄4R (CDCI3) δ: !. 37 (s, 3H) ; 1.79 (s, 3H) ; 2- 03 (d, IH, J - 14*6 H zi; 2,34 {d, IH* J = 14.6 Hz); 3.36 Cd, IH, 9-2 Hz),- 3.62 (d, IH, J - 9 , 2 Bz); 4.96 Cd, 5 IH, J = 14.4 Hz) ; 4.45 (d, IH, J « 14.4 Hz) ; 6.6? (d, 2H, J » e. 4 Hz) ; 6.78 (d, IH, J - S.2 Hz) ; 6.84 - 6.92 (m, IH); 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ; 7,20 - 7.26 (IH, 2H) .

ANALISI ELEMENTARE:

O

Esempio 43 : SINTESI DI 3 ’ -Ì4”acetammidobenzil) -6-bromo-^ , 2-d±metil-2 , 3-diidxo-2<1>H- spiro tcrom,ene-4 , 5 -[1, 3]ossazolidin3 -2 ' -one (step h.) (F279)

11 prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa 5 procedura sintetica indicata aéll' esempio 33. 11 solido grezzo è stato purificato mediante cromatografia su colonna usando come eluente ésano/AcpEt 3⁄43:7).

Resa: 50%.

6: 1-36 ;(s, 3:H) ; X-3.7 (s, 3H) ; 2.02

0 (d, IH, 14. 6 Hz) ; 2,17 (s, 3H) ; 2.31 Cd, IH, J = 14.6 Hz<">), ; 3.39 Cd, IH, J* -9. 3 Hz) , 3.60 Cd, IH, J = 9.1 Hz); 4.41 Cd, IH, J « 14,8 Hz) ; 4,54 (d, IH, J = 14.8 Hz) ;

Esempio 44: SINTESI DI 3'-(4-metansulfonammidobenzil} -2,2-dimetil-2,3-d±idxo-2<1>H-spiro [cromene-4 ,5'-[1,3]ossazolidin]-2'-one (step h) 0 (F276)

Il prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata neìì/esempió 31. Il solido grezzo è stato purificato mediante triturazione con ètere ‘etilico.

& m

7

Esempio 45 : SINTESI DI 3<■>-ben* 11-2(2-dimetil-2 , 3-diidxo-2 VE<’>, 4 * E-spiro [cromene-4 , 5<1>- [ 113] ossazolidi/n J -2 "f4<1>“dione (step f) (F298)

5 Ad una soluzione di 3'-benziì-4*-immino-È,2-dimetil-2,3-diidro-2 Vii-spiro[croméiie-4,5<1>-(1,3]ossazolidinj-2<1>-orse {74ing, Q.22 irunoli} in THF viene aggiunto a 0<e>G HCl IN (0*4 mi).Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per circa 2 ore. Trascorso questo periodo si IO evapora IX solvente e la fase acquosa acida viene estratta con acetato di etile. La fase organica viene essiccata etì evaporata, 11 grezzo corrisponde al prodotto desiderato viene triturato con etere etilico.

Resa: 30%.

15 CCDjOD) δ: 1.41 (s, 3HÌ ; 1 .55 {s, 3HÌ f 2. 54 (d, Iti, J - 15.2 Hz) ; 2.74 (d, IH, J - 15.2 Kz) ; 5 , 09 is, 2H) ; 6.87 - 6 . 98 (nt, 3Hj ; 7.36 - 7. 50 (m, 5H) ppm.

Punto di fusione: 148-15G<fl>C.

ANALISI ELEMENTARE:

20

1

PI2006A 0000 83

- 64 -

Esemplo 46; SINTESI DI 3<1>-benzil-S-bromo-S,2-dimetil-

[1r3]ossazolidin]-2',4 "-dione (step f) (F299)

5 II prodotto è stato sintetizzato seguendo la stessa procedura sintetica indicata nell'esempio 45. Il solido grezzo è stato purificato mediante precipitazione AcOEt/esano.

Resa : 73%.

<10> 1.36 (s, 3H) ; 1.49 (a, 3H) ; 2.13

td, IH, J 15 . 0 Hz) ; 2.56 (d, IH, J = 15.0 Hz} ; 4.79 (s, IH} ; 4.80 {s#IH} ; €.74 - €.78 (m, 2H) ; 7. 32 {d, IH, J = 3.4 Hz) ; 7. 36 - 7 .46 {m, SH} ppm.

punto di fusione: 14S-151<e>C,

15 KS (m/s) : 416 (MV 97*) ; 266 {10011 .

ANALISI ELEMENTARE:

20

PI2006 A

Tutte le procedure sperimentali descritte di seguitò sorto state svolte in conformità con le linee guida della Direttiva CEE 86-609, relative alla sperimentazione 5 animale

Ratti albini maschi dei ceppò Wistar 1260-350 gl sono stati trattati con un'iniezione intraperi,tondale Ci.p,Jl· del farmaco di riferimento diazossldo {40 mg/Kg!, 10 o di F 95 {40 mg/Kg}, o di F 134 {40 mg/Kg) o di F Ì63 {40 mg/Kg), molecole selezionate tra quelle dell'Invenzione. Sia il diazossido che le molecole dell'invenzione testate, sono stati d-iscioIti nel veicolo dimetil.sòIfòssido. {BMSG-). XSn gruppo di ratti di 15 controllo è stato invece trattato con un<r>iniezione i.p.

del solo veicolò DM50. Due ore dòpo là sommìnistrazione dei farmaci o del veicolo, gli animali sono stati anestetizzati con sodio pentobarbitale {100 mg/Kg i.p.) e trattati con eparina {100 01, ì.p.}. Dopo la 20 toracotomia, il cuore è stato espiantato e immerso in soluzione di Krebs {composizione mM; NaHC0325.0, NàCl 118.1, KC1 4.8, MgSO* 1-2, CaC12.2ii20 1.6, KH2PG41.2, glucosio 11*5} raffreddata a 4<13>C e gorgogliata con una miscela gassosa di 02 (95%) e C02 (5%). Entro due minuti 25 dall"espianto, il cuore è stato perfuso a pressione costante (70-80 mm/Hgl attraverso la -cateterizzazione del tratto ascendente dell'arco aòrtico con soluzione di

PI2Q06A 00 0 0 8 3

Rrebs, riscaldata a 31<#>C e gorgogliata con una miscela gassosa di 02 (95%) e €02 e alloggiato io una camera termostatata a 31<®>G, secondo la metodica di Langendorff . Al fine di consentire la valutazione della pressione sistolica sviluppata dal ventricolo sinistro iLVOf) e della frequenza cardiaca fH.R|ròn palloncino di lattice, connesso ad un trasduttore di pressione, è stato inserito attraverso la valvola mitralica nel ventricolo sinistro, ed è quindi stato riempito con acqua fioso al raggiungimento di una pressione diastolica di 5*-10 mm/Hg, 11 parametro funzionale di inctropismo:è stato calcolato come prodotto della frequenza per la pressione (RPP *»LVDP X HRJ, Al fine di evitare che la corretta analisi del parametro funzionale fosse influenzata da un fisiologico calo di attività contrattile riconducibile al lungo periodo di riperiusione (in cui .l'organo isolato potrebbe comunque subire una sofferenza non direttamente - o comunque non esclusivamente - correlafoile all'ischemia), nella valutazione dei dati oltre al valore di RPP riscontrato all'ultimo minuto del periodo di riperfusione (RPP-120'}, è stato considerato soprattutto il valore di RPP rilevato al 30° min del perìodo dì riperfusione CRPP-30'), I parametri di RPF-120' e di RPF-3G' sono stati espressi come %- rispetto al valore dì RPP registrato all'ultimo min dei periodo pre-ischemie©. Il flusso coronarico è stato monitoratd volumetricamente, come mi

ΡΪ2006Α 0 0 0 0 83

67

dì periusalo refluo dal cuore isolato per minuto. Dopo 30 min di periodò p-re-ìschemie.o, necessario al fine di consentire al cuore dì raggiungere una situazione di equilibrio, la perfusióne è stata:arrestata e il cuore è stato-, esposto ad un periodo di 30 min di ischemia globale, X cuori che nella fase pre-ischemica hanno mostrato aritmie © non hanno raggiunto una situaaiene di. equilibrio nei parametri funzionali·di LVDP.e HR, sono stati scartati dalla sperimentazione, Al termine del periodò ischemico, la perfusione è stata riattivata e il cuore è stato quindi esposto ad un periodo di 120 min di riperfusione. Con metodo spettrofotometrico, 1<#>enzima lattato deidrogenasi (LOH, marker biochimico di danno ischemico) è astato dosato .nel perfusate raccolto negli ultimi 5 min della fase pre-ischemica e in quello raccolto a intervalli di 5 min, dorante tutta la fase di riperfusione. La quantità di LDtì rilasciata è stata espressa come m0 enzimatiche rilasciate nei 12§ min di riperfusione isottraendo l'eventuale modesta quota rilevata nella fase pre-isehemica), calcolate mediante analisi dell'Ade (area sotto la curva del grafico cartesiano della quota dì LDH rilevata agli intervalli stabiliti VS tempo:): e rapportate a X g di peso del cuore. Al termine del periodo:di riperfusione, ì cuori sono stati rimossidalla camera e il ventricolo sinistro έ stato tagliato in fettine trasversali di circa 1 mm di spessóre, che sono state immèrse per 20 min in una

PI2Q06A 0 0 00 8 3

- 68 -

soluzione acquosa al 10% di trifenil<'>tetraroliò cloruro (TTC) e poi in soluzione acquosa di formaldeide al 20%, Dopo 24 ore, le fettine ventricolari sonò state fotografate e analizzate ai fine di evidenziare le aree 5 necrotiche danneggiate dall'ischemia (di colore bianco o rosa pallido) e le aree sane (colòrate in rosso<:>intenso dal TTC) e di calcolare quindi la % di area ischemica rispetto all'areamiocardica totale.

Veicolo

ίθ I cuòri isolati di controllo (animali pretrattati con il veicolò!, sottoposti al ·ciclo<1>ischemia/riperfusioné (3:0 min/120 min} secondo ii protocollo descritto, hanno consentito di. rilevare un significativo danno Indotto dai 3G min di ischemia 15

In particolare, il parametro funzionale di inotrapisano è risultato significativamente compromesso nella fase post ischemicaÌH2P-12O</>= 23; RPP-3Q' — 23). Durante i 120 min dì riperfusione i cuori di controllo 0 hanno rilasciato Biffi mCJ/g di LDH. Ai termine del periodo di riperfusione, ì cuori dì controllo hanno mostrato la presenza di ampie zone di tessuto danneggiato dall''ischemia é la % di area ischemica rispetto all'area miocardica totale è risultata pari a 5 35.

Diazossido

I cuori isolati dagli animali pretrattati con il

farmaco di riferimento·diazossido, sottoposti -al ciclo isehemia/ripérfuslone: (30 min/120. min): secondo il protocòllo descritto, hanno mostrato un parametro funzionale di inotropismo post-ischetnico più elevato rispetto al controllo fRPP-12€' * 34 ; RPP-30' * 86). Durante i 120: min di ripetiusiòne questi cuori hanno rilasciato 2091 mU/g di LDH, valore inferiore rispetto al controllo. Ai termine dei periodo di riperfusione^ i cuori degli animali pretrattati con il diazossido hanno mostrato una presenza di zone di tessuto danneggiatodall'ischemia ridotta rispetto al controllo, con una % di area ischemica rispetto all'area miocardica totale pari a 17*

F 95

I cuori isolati dagli animali pretrattati con P 95, sottoposti al ciclo ischemia/riperfusione (30 min / 120 min) secondo il protocollo descritto, hanno:mostrato;iin parametro funzionale di inotropismo post-ischemico più elevato rispetto·el controllo {RPP-120' = 57; RPP-30/ = 75). Durante i 120 min di riperfusione questi cuori hanno rilasciato 2992 mU/g di LDH, valore inferiore rispetto, al etìntrollo. Al termine del periodo di riperfusione, ì cuori degli animali prètratfcati con F 95 hanno mostrato -una presenza di zone di tessuto danneggiato dall'ischemia ridotta -rispetto al controllò, con una I di area ischemica rispetto,all'area miocardica totale pari a 13·.

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F 134

I cuori isolati dagli animali pretrattafi con Γ 134#sottoposti al ciclo ischemia/ripe-rfusipne {30 mìo / 120 min) secondo il protocollo descritto, hanno mostrato un s parametro funzionale:di inotropismo post-ischèmico piu elevato rispetto al controllo ÌRP-P-120' — TI/ Rp:p-3Q<,r>> 100). Durante i 120 min di fìpèrfusione questi cuori hanno .rilasciato SfiTO :mU/:g di LDH, valore inferiore rispetto al controllo. al termine del periodo di -0 riperfusione, I cuori degli .animali;pretrattati con F 134 hanno mostrato una presenza di zone di tessuto danneggiato dall'ischemia ridotta rispetto al controllo, con una ·% di area ischemica rispetto:all/area miocardica totale pari a 14.

5 F 163

I cuori isolati daglianimali protrattati con F 163, sottoposti al ciclo is-chemia/riperfusione [30 min / 120 min) secondo il protocollo descritto, hanno mostrato un parametro funzionale di inotropismo post-ischemico più 0 elevato rispetto al controllo CRPP-120' = 43; RPP-30' > IODI . Durante 1 120 min di riperfusione quésti cuori hanno rilasciato 5978 mU/g di- LDi!, valore inferiore rispetto al controllo. Al termine del periodo di riperfusione, i cuori degli animali prétrattati con F 5 16.3 hanno mostrato una presenza di zone di tessuto danneggiato dall'ischemìa ridotta rispetto al controllo, con una % di area IsChemica rispetto all'area miocardica

totale pari a 2G.

I risultati sperimentali relativi ai test sopra descritti sono riportati nelle figure dalla Ά alla C.

In figura h sorso riportati i livelli di recupero della funzione contrattile cardiaca, registrati al 30 " minuto di riperfusione dopo un periodò di ischemia globale di 30 minuti, in cuori isolati da ratti Wistaf pretrattati con il veicolo, con il farmaco di riferimento diazossido (Diaz) o con tre delle molecole oggetto dell'invenzione (F 95,, F 134 e F 163). la funzione contrattile, rappresentata come RPP {prodotto della frequenza cardiaca moltiplicata per la pressione sviluppata dal ventricolo sinistro) è espressa come percentuale rispetto ai rispettivi valori di RPP registrati nel periodo ppe-tsehemieo.

Fig . A

1 zollo*

100-90-60"

5?

a<60>:

<11>M-40-30-20-10-

0->

PI2006A 0000 83

72

IO figura B sono riportati i livelli di enzima lattato deidrogenasi (LDH) rilasciati durante i 120 minuti di riperfusione conseguenti ad un periodo di ischemia globale di 30 minuti, dà cuori isolati da ratti wistar pretrattati con il veicolo, con il farmaco di riferimento diazossido (Diazi o con tre delle molecole oggetto dell'invenzione [Γ 95, F 134 e F 163). La quantità di LDH rilasciata è espressa in mo per g di peso del cuore.

Fig - B

Ili figura C è riportata la percentuale di area miocardica, danneggiata dall * ischemia globale rispetto all'<'>area totale*Le ione ischemiche sono state evidenziate tramite l'osservazione di fettine di ventricolo sinistro, Ottenute da cuori isolati da ratti Wistar pretrattati con il veicolo, con il farmaco di riferimento diazossido (Diaz) o con tre delle molecole

PI 2006 A 00 0 0 83

- 73

oggetto dell'invenzione {F 95, F 134 e F

sottoposte a un ciclo di 30 minuti di ischemia e 120 minuti di riperfusione e quindi esposte a trattamento con trifenìltetrazolio cloruro.

5

Fig. C

Vehicle Diaz F9S F 134 F 163

}0

Claims (1)

1. P12006 A 0 00 0 83 - 74 -

   RIVENDICAZIONI 1. Composto eterociclico caratterizzato dal fatto di avere la seguente formula generale (X):

   dove: 5 — * rappresenta un centro chinale, — Re è scelto tra un gruppo: carbonilico o tiocarbonilico, un gruppo alchilico (metilenico, etilenico, o gruppi metilencarbonìlico o metilentiocarbonilico. IO Y è scelto tra un gruppo C3⁄4, un gruppo C=0, un gruppo C-S, un gruppo C=NH. <—>A è scelto tra un gruppo -CONH-, un gruppo -COO-, un gruppo -CO-, un gruppo alchilico (C1-C3), un gruppo alchilcarbonilicc, un gruppo carbonilico, un 15 gruppo tiocarbonilico, un gruppo alchiltiocarbonilico, un gruppo solfonico, un gruppo alchilsolfonice. Ri è scelto tra un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico, (metilico, etilico, propilico, 20 iscpropilico, butilico, iso-butilico o tert- ;P12006A 0 0 0 0 83 - 75 butilico, un: gruppo alcossi (metossi, etossi, ;iso-propilessi) , un atomo di alogeno [F, Ci, Br, I) , un gruppo trifluorometilico, un gruppo ciano;, un gruppo nitro, un gruppo,idrossilico, un gruppo 5 amminioo, un gruppo amminoalchilico, un gruppo .alchi1aramidico {acetamiriide, trifluorpaCetammide, propionaramide) p alchiIsoiionamrtddico (metansolfonammtde, etansolfonammide). — 3⁄4 è·scelto<j>tra un atomo di idrogeno, un gruppo 10 alchllico da CÌ-C4 atomi di carbonio CmetiìiCQ, etilico, propilico, isopropiiico, butilico, isobutilico o terbotIlico}, un gruppo carbossilico, un gruppo alcossl Cmetossi, etossi, o-propilGssi, iso-propilossi}, un atomo di alogeno fF(, CI, ir, I}:, [5 un gruppo ciano, un gruppo nitro,un gruppo triiludrometilico, un gruppo idrossillco, un gruppo tloalchilico (CI, C2, C3);un gruppo amminico di tipo NR3R4 dove R3 e R4 possono essere indistintamente un atomo di idrogeno, un gruppo alchìlico, 0 a1ehi1so1fdoìco(metansolfonico, etanso1fonicoi, acilico (aeetilico, propionilicol. trif1uoroa1ci1ico 2. Composto, secondo la rivendicazione X in cui; % è -un gruppo -€3⁄4C0- ed Y un gruppo ~CJ3⁄4-. 5 3. Composto, secondo la rivendicazione 1, in cui RQ è un gruppo -ÌCHs)j- ed Ϊ è un gruppo del tipo -CH3⁄4-. 4. Composto, secondo la rivendicazione 1, io cui Raè ;P12G06 A 0 00 0 8 3 uà gruppo C=0 e 3⁄4 è sc ;S. Composto-, secondo urta delle rivendicazioni dalla 2 alla 4, in eti Y risulta sostituito sull'azoto con.un gruppo sostituente scelto tra: un :gruppo alchiiico, 5 un gruppo acilico, un gruppo bénzilico. fi. Composto, secondo la rivendicaziode 5, in cui detto gruppo sostituente è a sua volta sostituito da gruppi alohilici, ammirici d alchilamminici (C1-C4) , ammidici, U-alchiisoIfonartmidici o N-aIchilàmmidici , O alogeni (CI, Br, F, I}, alchili alogenati (trifluorometilel, ò gruppi elettrotai:trattori (.nitro o ciano)* 7. Composto, secondo le rivendicazioni dalla-1 alla fi, In cui detta formula generale (X) comprende ,5 almeno uno tra: ~ enantiomero (R), — enantiomero (S), — miscela racèmica di detto enantiomero.(R) e di detto enantiomero:(S). 0 8. Composizione farmaceutica per il trattamento di tessuti biologici colpiti da insulto ischemico caratterizzata dal fatto di comprendere una determinata quantità di almeno un composto avente formula generale (X), secondo la rivendicazioni 5 dalla 1 alla T, 9. Composizione., secondo; la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto di indurre un

   l'attivazione di canali Kft'FÉ’, 5 p.p. Università di PISA