TWI466889B - 螺－吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途 - Google Patents

螺－吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI466889B
TWI466889B TW98135185A TW98135185A TWI466889B TW I466889 B TWI466889 B TW I466889B TW 98135185 A TW98135185 A TW 98135185A TW 98135185 A TW98135185 A TW 98135185A TW I466889 B TWI466889 B TW I466889B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
TW98135185A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201022275A (en
Inventor
Mikhail Chafeev
Sultan Chowdhury
Lauren Fraser
Jianmin Fu
Jonathan Langille
Shifeng Liu
Jianyu Sun
Shaoyi Sun
Serguei Sviridov
Mark Wood
Alla Zenova
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of TW201022275A publication Critical patent/TW201022275A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI466889B publication Critical patent/TWI466889B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

螺-吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途
本發明係針對螺-吲哚酮化合物，與包含該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物與醫藥組合物以治療鈉通道所媒介疾病或症狀(譬如疼痛)以及其他與鈉通道之媒介有關聯疾病與症狀之方法。
會在神經、肌肉及其他電易激細胞中引發作用電位之電壓選通鈉通道跨膜蛋白質，係為正常知覺、情感、思考及動作之必要成份(Catterall,W.A.,Nature (2001),第409卷，第988-990頁)。此等通道包含高度經處理之α亞單位，其係與輔助β亞單位有關聯。會形成孔隙之α亞單位係足供通道功能用，但通道選通之動力學與電壓依存性，係一部份被β亞單位修改(Goldin等人,Neuron (2000),第28卷，第365-368頁)。各α-亞單位含有四個同系功能部位I至IV，各具有六個預測之跨膜鏈段。會形成離子傳導孔隙且含有會調節鈉離子傳導之電壓感測器之鈉通道α-亞單位，具有相對分子質量為260,000。電生理學記錄、生物化學純化及分子無性繁殖，已確認十種不同鈉通道α亞單位與四種β亞單位(Yu,F.H.等人,Sci. STKE (2004),253；與Yu,F.H.等人,Neurosci .(2003),20：7577-85)。
鈉通道之正字標記包括當越過易激細胞漿膜之電壓被去極化(電壓依賴性選通)，且鈉離子有效與選擇性傳導經過對蛋白質結構固有之傳導孔隙時之快速活化與失活(Sato,C.等人,Nature (2001),409：1047-1051)。在負或過度極化膜電位下，鈉通道係被關閉。在細胞膜去極化作用後，鈉通道會迅速地開啟，然後失活。通道僅在開啟狀態中傳導電流，而一旦失活，在其可重開之前，即必須返回靜止狀態，藉由細胞膜過度極化作用促成。不同鈉通道亞型係在其活化與失活下之電壓範圍以及其活化與失活動力學中改變。
蛋白質之鈉通道族群已被廣泛地研究，且証實係涉及多種生命體功能。在此領域上之研究已確認α亞單位之變型，其會造成通道功能與活性上之主要改變，其最終可導致主要病理生理學症狀。隨著功能所隱含，此蛋白質族群係被視為治療介入之引動點。NaV 1.1與NaV 1.2係高度地表現於腦部中(Raymond,C.K.等人,J. Biol. Chem .(2004),279(44)：46234-41)，且對正常腦部功能為重要的。在人類中，於NaV 1.1與NaV 1.2中之突變，會造成嚴重癲癇狀態，而在一些情況中，為精神衰退(Rhodes,T.H.等人,Proc. Natl. Acad. Sci . USA(2004),101(30)：11147-52；Kamiya,K.等人,J. Biol. Chem .(2004),24(11)：2690-8；Pereira,S.等人,Neurology (2004),63(1)：191-2)。因此，兩種通道已被認為是用於治療癲癇之經確認有效標的(參閱PCT公告之專利公報案號WO 01/38564)。
NaV 1.3係廣泛地表現於全身中(Raymond,C.K.等人,在上文引述之著作中 )。已証實在神經系統損傷後，於大白鼠之背側角感覺神經元中，具有其向上調節之表現(Hains,B.D.等人,J. Neurosci .(2003),23(26)：8881-92)。在此領域中之許多專家已將NaV 1.3視為疼痛治療劑之適當標的(Lai,J.等人,Curr. Opin. Neurobiol. (2003),(3)：291-72003；Wood,J.N.等人,J. Neurobiol. (2004),61(1)：55-71；Chung,J.M.等人,Novartis Found Symp. (2004),261：19-27；討論27-31,47-54)。
NaV 1.4表現基本上係受限於肌肉(Raymond,C.K.等人，在上文引述之著作中 )。在此基因中之突變已被証實對於肌肉功能具有深遠作用，包括麻痺(Tamaoka A.,Intern. Med. (2003),(9)：769-70)。因此，此通道可被視為用於治療異常肌肉收縮性、痙攣或麻痺之標的。
心臟鈉通道NaV 1.5係主要被表現於心室與心房中(Raymond,C.K.等人，在上文引述之著作中 )，且可被發現於竇房節、室節及可能之浦金埃氏細胞中。心臟作用電位之快速上衝與快速脈衝傳導經過心臟組織，係由於NaV 1.5之打開所致。因此，NaV 1.5係為心節律不齊起源之中樞。於人類NaV 1.5中之突變會造成多發性節律不齊徵候簇，包括例如長QT3(LQT3)、Brugada徵候簇(BS)、遺傳心臟傳導缺陷、突然意外夜間死亡徵候簇(SUNDS)及突然嬰兒死亡徵候簇(SIDS)(Liu,H.等人,Am. J. Pharmacogenomics (2003),3(3)：173-9)。鈉通道阻斷劑療法已被廣泛地使用於治療心節律不齊。於1914年發現之第一種抗節律不齊藥物奎尼定，係被分類為鈉通道阻斷劑。
NaV 1.6係使在整個中樞與末梢神經系統中發現，群集於神經軸索之Ranvier節中之大量廣泛地分佈之電壓選通鈉通道編碼(Caldwell,J.H.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000),97(10)：5616-20)。雖然在人類中未曾檢出突變型，但NaV 1.6係被認為在與多發性硬化有關聯病徵之表象中扮演一項角色，且已被認為是治療此疾病之標的(Craner,M.J.等人,Proc. Natl. Acad. Sci . USA(2004),101(21)：8168-73)。
NaV 1.7係首先無性繁殖自親鉻細胞瘤PC12細胞系(Toledo-Aral,J. J.等人,Proc. Natl. Acad. Sci . USA(1997),94：1527-1532)。其在高含量下存在於小直徑神經元之生長錐細胞中，指出其可在感受傷害訊息之傳遞中扮演一項角色。惟這已被此領域之專家挑戰，因NaV 1.7亦被表現於與自主系統有關聯之神經內分泌細胞中(Klugbauer,N.等人,EMBO J .(1995),14(6)：1084-90)，且其本身已牽連自主過程。於自主功能中之隱含角色係以無NaV 1.7突變種之產生而証實；刪除所有感官與交感神經元中之NaV 1.7會造成致死出生前後表現型(Nassar等人,Proc. Natl. Acad. Sci . USA(2004),101(34)：12706-11)。對照上而言，在主要為感受傷害之感覺神經元之一個子集中，藉由刪除NaV 1.7表現，在疼痛機制中之一種角色，係經証實(Nassar等人，在上文引述之著作中 )。進一步支持NaV 1.7阻斷劑在神經元之一個子集中為活性，係被以下發現所支持，兩種人類可遺傳之疼痛症狀，原發性肢端紅痛病與家族性直腸疼痛，已被証實係形成圖譜至NaV 1.7(Yang,Y.等人,J. Med. Genet .(2004),41(3)：171-4)。
NaV 1.8之表現基本上係被限制於DRG(Raymond,C.K.等人，在上文引述之著作中 )。關於NaV 1.8沒有經確認之人類突變型。但是，無NaV 1.8之突變老鼠係存活、能生育及正常外觀。對有害機械刺激之顯著止痛，在有害熱感受上之小缺失，及炎性痛覺過敏之延遲發展，係對研究人員指出NaV 1.8在疼痛發出訊息上係扮演一項主要角色(Akopian,A.N.等人,Nat. Neurosci. (1999),2(6)：541-8)。此通道之阻斷係廣泛地被接受為對疼痛之潛在治療(Lai,J等人，在上文引述之著作中 ；Wood,J.N.等人，在上文引述之著作中 ；Chung,J.M.等人，在上文引述之著作中 )。PCT公告之專利申請案WO03/037274A2係描述吡唑-醯胺類與磺醯胺類，用於治療中樞或末梢神經系統症狀，特別是疼痛與慢性疼痛，其方式是阻斷與所顯示症狀之展開或復發有關聯之鈉通道。PCT公告之專利申請案WO03/037890A2係描述六氫吡啶類，以治療中樞或末梢神經系統症狀，特別是疼痛與慢性疼痛，其方式是阻斷與所顯示症狀之展開或復發有關聯之鈉通道。此等發明之化合物、組合物及方法係特別可用於治療神經病原性或炎性疼痛，其方式是抑制離子通量經過包含PN3(NaV 1.8)亞單位之通道。
由Dib-Hajj,S.D.等人所揭示之河豚毒素不敏感之末梢鈉通道NaV 1.9(參閱Dib-Hajj,S.D.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1998),95(15)：8963-8)係經証實僅留駐在背側根部神經節中。已証實NaV 1.9係成為神經營養素(BDNF)所引起之去極化作用與興奮之基礎，且為經証實被配位體所媒介電壓選通鈉通道超族群之唯一成員(Blum,R.,Kafitz,K.W.,Konnerth,A.,Nature (2002),419(6908)：687-93)。表現此通道之有限型式已使其成為治療疼痛之候選標的(Lai,J等人，在上文引述之著作中 ；Wood,J.N.等人，在上文引述之著作中 ；Chung,J.M.等人，在上 文引述之著作中 )。
NaX為推斷之鈉通道，其尚未經証實為電壓選通。除了表現於肺臟、心臟、背側根部神經節及末梢神經系統之Schwann細胞中以外，NaX已被發現於神經元與室管膜細胞中，在CNS之限制區域中，特別是在室周圍器官中，其係涉及體液等穩性(Watanabe,E.等人,J. Neurosci .(2000),20(20)：7743-51)。無NaX之老鼠在水-與鹽-耗乏之條件下，顯示異常攝取高滲性鹽水。此等發現指出NaX在體液鈉含量之中樞感覺與鹽攝取行為之調節上，扮演一項重要角色。其表現型式與功能建議其作為治療膽囊纖維變性及其他相關鹽調節病恙之標的。
以用來降低腦部某些區域中神經元活性之鈉通道阻斷劑河豚毒素(TTX)之研究，顯示其在上癮治療上之潛在用途。藥物配對之刺激會在大白鼠中誘出藥物癖好與上癮之復發及藥物尋找行為。底與外側扁桃體(BLA)之功能完整性，係為藉由古柯鹼所調節刺激所誘出之古柯鹼尋找行為之恢復所必須，但並非藉由古柯鹼本身。BLA在海洛因尋找行為之恢復上，係扮演類似角色。BLA對於在大白鼠模式中已消失海洛因尋找行為之經調節與海洛因引動恢復之TTX-所引致失活(Fuchs,R.A.與See,R.E.,Psychopharmacology (2002)160(4)：425-33)。
此密切相關蛋白質族群長久以來已被認定為治療介入之標的。鈉通道係被各種不同陣列之藥理劑作為標的。其包括神經毒素、抗節律不齊藥、抗搐搦藥及局部麻醉劑(Clare,J.J.等人，現代藥物發現 (2000)5：506-520)。作用於鈉通道之所有現行藥理劑，具有受體位置在α亞單位上。至少六個不同受體位置供神經毒素用，與一個受體位置供局部麻醉劑及相關藥物用，已被確認(Cestle,S.等人,Biochimie (2000),第82卷，第883-892頁)。
小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關抗癲癇藥與抗節律不齊藥物，會與位於鈉通道孔隙內腔中之重疊受體位置交互作用(Catterall,W.A.,Neuron (2000),26：13-25)。在得自四個功能部位之至少三個之S6鏈段中之胺基酸殘基，係有助於此複合藥物受體位置，其中IVS6鏈段係扮演優勢角色。此等區域係高度地保守，且因此迄今已知之大部份鈉通道阻斷劑，會以類似功效，與所有通道亞型交互作用。雖然如此，已能夠產生具有治療選擇性與足夠治療窗口之鈉通道阻斷劑，以治療癲癇(例如拉莫三寧(lamotrignine)、苯妥英及胺甲醯氮)與某些心節律不齊藥(例如利多卡因、托卡因奈得(tocainide)及慢心利(mexiletine))。但是，此等阻斷劑之功效與治療指數並非最適宜，且已限制此等化合物在其中鈉通道阻斷劑係為理想上適合之多種治療領域中之實用性。
急性與慢性疼痛之處理
藥物療法為在所有年齡群中，包括新生兒、嬰兒及兒童，處理急性與慢性疼痛之唯一依靠。疼痛藥物係被美國疼痛學會分類成三個主要種類：1)非類阿片止痛劑-乙醯胺吩(acetaminophen)與非類固醇消炎藥物(NSAID)，包括柳酸鹽(例如阿斯匹靈)，2)類阿片止痛劑，及3)共止痛劑。
非類阿片止痛劑，譬如乙醯胺吩，與NSAID，可用在由於多種原因所致之急性與慢性疼痛，包括手術、創傷、關節炎及癌症。NSAID為涉及發炎之疼痛所需要，因為乙醯胺吩缺乏消炎活性。類阿片亦缺乏消炎活性。所有NSAID均會抑制環氧化酶(COX)，於是抑制前列腺素合成，且降低炎性疼痛回應。有至少兩種COX異構重組物，COX-1與COX-2。常用非選擇性COX抑制劑包括異丁苯丙酸(ibuprofen)與那丙新(naproxen)。COX-1係被發現於血小板、GI道、腎臟及大部份其他人類組織中，其抑制係被認為是與不利作用譬如胃腸出血有關聯。選擇性COX-2 NSAID之發展，譬如塞拉庫西比(Celecoxib)、維德庫西比(Valdecoxib)及羅費庫西比(Rofecoxib)，具有非選擇性NSAID之利益，伴隨著降低腸與腎臟中之不利作用形態。但是，目前証據指出某些選擇性COX-2抑制劑之慢性用途可能會造成增加中風發生之危險。
類阿片止痛劑之利用係由美國疼痛學會所建議，以疼痛指向之病歷及包括重複疼痛評估之身體為基礎被引發。由於伴隨著阿片製劑利用之寬廣不利作用形態，故療法應包括診斷、整合各學科間治療計劃及適當現行病患監測。進一步建議類阿片應被添加至非類阿片，以處理急性疼痛及對單獨非類阿片不會回應之癌症相關疼痛。類阿片止痛劑係在中樞與末梢神經系統中，對μ與κ類型之專一受體充作催動劑。依類阿片及其配方或投藥模式而定，其可具有較短或較長延續時間。所有類阿片止痛劑均具有會造成呼吸抑鬱、肝衰竭、上癮及依賴性之危險，且其本身對長期或慢性疼痛處理並不理想。
許多其他藥物種類可加強類阿片或NSAID之作用，在某些狀況中具有獨立止痛活性，或會中和止痛劑之副作用。不管藥物具有其中何種作用，其係被總稱為"共止痛劑"。三環狀抗抑鬱劑、抗癲癇藥藥物、局部麻醉劑、類皮質糖、骨骼肌鬆弛劑、抗痙攣劑、抗組織胺類、苯并二氮七圜類、咖啡鹼、局部藥劑(例如辣椒素)、右旋安非他命及酚噻類，全被使用於臨床上，作為輔助療法或個別用於治療疼痛。特別是抗癲癇藥物在治療疼痛症狀上已享有若干程度之成功。例如，加巴潘亭(Gabapentin)，其具有未經確認之治療標的，其係為神經病原性疼痛所需要。其他臨床試驗正嘗試確立中樞神經病原性疼痛可回應離子通道阻斷劑，譬如鈣、鈉及/或NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸鹽)通道之阻斷劑。目前在發展中者係為低親和力NMDA通道阻斷劑，用於治療神經病原性疼痛。文獻係提供實質臨証前電生理學証據，支持利用NMDA拮抗劑以治療神經病原性疼痛。此種藥劑亦發現可在對類阿片止痛法之耐藥性發生後，用於控制疼痛，特別是在癌症病患中。
系統止痛劑，譬如NSAID與類阿片，係欲與僅可作為局部止痛劑/麻醉劑使用之治療劑區別。習知局部止痛劑，譬如利多卡因與賽羅卡因係為非選擇性離子通道阻斷劑，當以系統方式投藥時，其可致死。非選擇性鈉通道阻斷劑之良好描述可參閱Madge,D.等人,J. Med. Chem .(2001),44(2)：115-37。
已知數種鈉通道調制劑作為抗搐搦藥或抗抑鬱劑使用，譬如胺甲醯氮、阿米替林(amitriptyline)、拉莫三金臬(lamotrigine)及利魯唑(riluzole)，其全部均以腦部河豚毒素-敏感性(TTX-S)鈉通道為標的。此種TTX-S劑係遭受到限制劑量副作用，包括眩暈、失調及倦睡，主要是由於對腦中TTX-S通道之作用所致。
於疼痛中之鈉通道角色
鈉通道在保持正常與病理學狀態上係扮演各式各樣組合之角色，包括電壓選通鈉通道在發生異常神經元活性與神經病原性或病理學疼痛中所扮演之長久以來經認定之角色(Chung,J.M.等人，在上文引述之著作中 )。在創傷或疾病之後，對末梢神經之傷害，可能會造成對鈉通道活性與發展異常傳入活性之改變，包括自軸索切除傳入與敏化完整感受傷害體之自發活性之異位排放。此等改變可產生對正常無害刺激之長持續異常過敏性，或感覺異常。神經病原性疼痛之實例包括但不限於疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病患者之神經病、慢性下方背痛、幻想肢疼痛及癌症與化學療法所造成之疼痛、慢性骨盆疼痛、複合區域性疼痛徵候簇及相關神經痛。
在治療神經病原性疼痛徵候上，利用藥療法已有某種程度之成功，譬如加巴潘亭(gabapentin)，及最近之普瑞加巴林(pregabalin)，作為短期第一線治療藥品。但是，對於神經病原性疼痛之藥療法，一般而言，具有有限之成功，對常用疼痛降低藥物，譬如NSAID與阿片製劑，幾乎無回應。因此，發掘新穎治療形態，仍然有相當可觀需求。
只有有限數目之潛在有效鈉通道阻斷劑在臨床上伴隨著最少不利事件。亦有未達到之醫療需求，以有效且未具有不利副作用地治療神經病原性疼痛及其他鈉通道有關聯之病理學狀態。本發明係提供符合此等重要需求之方法。
本發明係針對螺-吲哚酮化合物，與包含該化合物之醫藥組合物，及使用本發明之化合物與醫藥組合物以治療及/或預防鈉通道所媒介疾病或症狀(譬如疼痛)之方法。本發明亦針對使用本發明化合物及包含本發明化合物之醫藥組合物以治療其他鈉通道所媒介疾病或症狀之方法，該疾病或症狀包括但不限於中樞神經症狀，譬如癲癇、焦慮、抑鬱及兩極疾病；心血管症狀，譬如節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉症狀，譬如不安寧腳部徵候簇、自發性震顫及肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風之神經保護、青光眼、神經損傷及多發性硬化；及通道病，譬如肢端紅痛病與家族性直腸疼痛徵候簇。本發明亦針對本發明化合物及包含本發明化合物之醫藥組合物關於治療及/或預防疾病或症狀之用途，譬如高膽固醇血症、良性攝護腺增生、搔癢病及癌症。
因此，於一方面，本發明係針對式(I)化合物：
其中：n為0,1,2,3或4；R1 為氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N-(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；或R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，視情況被=NOR7 取代；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基；為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。
於另一方面，本發明係提供醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑，及如上文所述之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中治療疼痛之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供一種在哺乳動物中治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之方法，其中一或多種NaV 1.1,NaV 1.2,NaV 1.3,NaV 1.4,NaV 1.5,NaV 1.6,NaV 1.7,NaV 1.8或NaV 1.9之活化作用或活動過度係牽連該疾病、症狀或病症，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物中治療一範圍鈉通道所媒介疾病或症狀之方法，該疾病或症狀例如與HIV有關聯之疼痛、HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、疱疹後神經痛、正常疼痛、熱敏感性、局部肉狀瘤病、刺激性腸徵候簇、克隆氏病、與多發性硬化(MS)有關聯之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病患者之神經病、末梢神經病、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力徵候簇、肌強直、惡性高熱、膽囊纖維變性、假醛固酮過多症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、兩極抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部份與一般緊張發作、不安寧腳部徵候簇、節律不齊、纖維肌痛、在因中風所造成之絕血狀態下之神經保護、青光眼或神經損傷、快速節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物，較佳為人類，投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中，經由在哺乳動物中抑制離子通量經過電壓依賴性鈉通道，以治療一範圍鈉通道所媒介疾病或症狀之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防高膽固醇血症之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防良性攝護腺增生之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防搔癢病之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防癌症之方法，其中此方法係包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
於另一方面，本發明係提供醫藥療法，且併用一或多種其他本發明化合物或一或多種其他已接受之療法，或作為其任何組合以增加現有或未來藥物療法之功效，或降低伴隨著已接受療法之不利事件。於一項具體實施例中，本發明係關於將本發明化合物與已確立或未來療法結合之醫藥組合物，供本發明中所列示之適應徵用。
於另一方面，本發明係針對如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑與如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，於藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療鈉通道所媒介之疾病或症狀。
發明詳述 定義
本文中指稱之某些化學基團可以簡寫符號置於前，指示欲在所指示化學基團中發現之碳原子總數。例如，C7 -C12 烷基係描述如下文定義之烷基，具有總共7至12個碳原子，而C4 -C12 環烷基烷基係描述如下文定義之環烷基烷基，具有總共4至12個碳原子。於簡寫符號中之碳總數並不包含可能存在於所描述基團之取代基中之碳。
除了前述以外，當使用於本專利說明書與隨文所附請求項中時，除非有相反之指定，否則下列術語具有所指示之意義；"胺基"係指-NH2 基團。
"氰基"係指-CN基團。
"羥基"係指-OH基團。
"亞胺基"係指=NH取代基。
"硝基"係指-NO2 基團。
"酮基"係指=O取代基。
"硫酮基"係指=S取代基。
"三氟甲基"係指-CF3 基團。
"烷基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，未含有不飽和性，具有一至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子或一至六個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基、正-戊基、1,1-二甲基乙基(第三-丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烷基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )-C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)及-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"烯基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個雙鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為二至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)及-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"炔基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子組成，含有至少一個參鍵，具有二至十二個碳原子，較佳為一至八個碳原子，且其係藉由單鍵連接至分子之其餘部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否則炔基係視情況被一或多個下列基團取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)或-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"伸烷基"或"伸烷基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，未含有不飽和性，且具有一至十二個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、正-伸丁基等。伸烷基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部份，及經過單鍵至該基團。伸烷基鏈對分子其餘部份及對該基團之連接點可經過鏈內之一個碳或任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則伸烷基鏈可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)及-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"伸烯基"或"伸烯基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫組成，含有至少一個雙鍵，且具有二至十二個碳原子，例如伸乙烯基、伸丙烯基、正-伸丁烯基等。伸烯基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部份，及經過雙鍵或單鍵至該基團。伸烯基鏈對分子之其餘部份及對該基團之連接點，可經過鏈內之一個碳或任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則伸烯基鏈可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)及-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"伸炔基"或"伸炔基鏈"係指直鏈或分枝狀二價烴鏈，連結分子之其餘部份至基團，僅由碳與氫所組成，含有至少一個參鍵，且具有二至十二個碳原子，例如伸丙炔基、正-伸丁炔基等。伸炔基鏈係經過單鍵連接至分子之其餘部份，且經過雙鍵或單鍵至該基團。伸炔基鏈對分子之其餘部份及對該基團之連接點，可經過鏈內之一個碳或任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及，否則伸炔基鏈可視情況被下列基團之一取代：烷基、烯基、鹵基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、酮基、三甲基矽烷基、-OR20 、-OC(O)-R20 、-N(R20 )2 、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)N(R20 )2 、-N(R20 )C(O)OR22 、-N(R20 )C(O)R22 、-N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-S(O)p R22 (其中p為0至2)及-S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"芳基"係指烴環系統基團，包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環。對本發明之目的而言，芳基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包括經稠合或橋接之環系統。芳基包括但不限於衍生自苊烯蒽、苊烯萘、苊烯菲、蒽、薁、苯、、螢蒽、茀、as-茚、s-茚、氫茚、茚、萘、萉、菲、、蒎及苯并菲之芳基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R21 -OR20 、-R21 -OC(O)-R20 、-R21 -N(R20 )2 、-R21 -C(O)R20 、-R21 -C(O)OR20 、-R21 -C(O)N(R20 )2 、-R21 -N(R20 )C(O)OR22 、-R21 -N(R20 )C(O)R22 、-R21 -N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-R21 -N=C(OR20 )R20 、-R21 -S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-R21 -S(O)p R22 (其中p為0至2)及-R21 -S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R21 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"芳烷基"係指式-Rb -Rc 基團，其中Rb 為如上文定義之伸烷基鏈，且Rc 為如上文定義之一或多個芳基，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基之伸烷基鏈部份可視情況如上文關於伸烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。
"芳烯基"係指式-Rd -Rc 基團，其中Rd 為如上文定義之伸烯基鏈，且Rc 為如上文定義之一或多個芳基。芳烯基之芳基部份可視情況如上文關於芳基所述經取代。芳烯基之伸烯基鏈部份可視情況如上文關於伸烯基所定義經取代。
"環烷基"係指安定非芳族單環狀或多環狀烴基，僅由碳與氫原子組成，其可包含經稠合或橋接之環系統，具有三至十五個碳原子，較佳係具有三至十個碳原子，且其係為飽和或不飽和，並藉由單鍵連接至分子之其餘部份。單環狀基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚及環辛基。多環狀基團包括例如金鋼烷基、正基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環并[2.2.1]庚烷基等。除非在本專利說明書中另有明確述及，否則環烷基可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、硝基、酮基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R21 -OR20 、-R21 -OC(O)-R20 、-R21 -N(R20 )2 、-R21 -C(O)R20 、-R21 -C(O)OR20 、-R21 -C(O)N(R20 )2 、-R21 -N(R20 )C(O)OR22 、-R21 -N(R20 )C(O)R22 、-R21 -N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-R21 -N=C(OR20 )R20 、-R21 -S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-R21 -S(O)p R22 (其中p為0至2)及-R21 -S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R21 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R22 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"環烷基烷基"係指式-Rb Rg 基團，其中Rb 為如上文定義之伸烷基鏈，且Rg 為如上文定義之環烷基。伸烷基鏈與環烷基可視情況如上文定義經取代。
"環烷基烯基"係指式-Rd Rg 基團，其中Rd 為如上文定義之伸烯基鏈，且Rg 為如上文定義之環烷基。伸烯基鏈與環烷基可視情況如上文定義經取代。
"經稠合"係指本文中所述之任何環系統，其係稠合至本發明化合物中之現存環結構。當稠合環系統為雜環基或雜芳基時，在變成該稠合環系統之一部份之現存環結構中之任何碳可被氮置換。
"鹵基"係指溴基、氯基、氟基或碘基。
"鹵烷基"係指如上文定義之烷基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟基甲基-2-氟基乙基、3-溴基-2-氟基丙基、1-溴基甲基-2-溴基乙基等。鹵烷基之烷基部份可視情況如上文關於烷基所定義經取代。
"鹵烯基"係指如上文定義之烯基，其係被一或多個如上文定義之鹵基取代。鹵烷基之烯基部份可視情況如上文關於烯基所定義經取代。
"雜環基"係指安定3-至18-員非芳族環基團，其包含二至十二個碳原子與一至六個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群。除非本專利說明書中另有明確述及，否則雜環基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；且在雜環基中之氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被四級化；及雜環基可為部份或完全飽和。此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍圜基、二氧陸圜烯基、噻吩基[1,3]二硫陸圜基、十氫異喹啉基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啶基、異四氫唑基、嗎福啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮基六氫吡基、2-酮基六氫吡啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫唑基、六氫吡啶基、六氫吡基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、、三氧陸圜基、三硫陸圜基、三烷基、四氫哌喃基、硫代嗎福啉基、硫基嗎福啉基、1-酮基-硫代嗎福啉基及1,1-二酮基-硫代嗎福啉基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則雜環基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R21 -OR20 、-R21 -OC(O)-R20 、-R21 -N(R20 )2 、-R21 -C(O)R20 、-R21 -C(O)OR20 、-R21 -C(O)N(R20 )2 、-R21 -N(R20 )C(O)OR22 、-R21 -N(R20 )C(O)R22 、-R21 -N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-R21 -N=C(OR20 )R20 、-R21 -S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-R21 -S(O)p R22 (其中p為0至2)及-R21 -S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R21 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R22 為烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"O-雜環基"係指如上文定義之雜環基，含有至少一個氧。O-雜環基可視情況如上文關於雜環基所述經取代。
"雜環基烷基"係指式-Rb Rh 基團，其中Rb 為如上文定義之伸烷基鏈，且Rh 為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可連接至烷基，在該氮原子上。雜環基烷基之伸烷基鏈可視情況如上文關於伸烷基鏈所定義經取代。雜環基烷基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。
"雜環基烯基"係指式-Rd Rh 基團，其中Rd 為如上文定義之伸烯基鏈，且Rh 為如上文定義之雜環基，而若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可連接至伸烯基鏈，在該氮原子上。雜環基烯基之伸烯基鏈可視情況如上文關於伸烯基鏈所定義經取代。雜環基烯基之雜環基部份可視情況如上文關於雜環基所定義經取代。
"雜芳基"係指5-至14-員環系統基團，包含氫原子，一至十三個碳原子，一至六個雜原子，選自氮、氧及硫所組成之組群，及至少一個芳族環。對本發明之目的而言，雜芳基可為單環狀、雙環狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接之環系統；而在雜芳基中之任何氮、碳或硫原子可視情況被氧化；氮原子可視情況被四級化。實例包括但不限於一氮七圜烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧伍圜烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧氮七圜烯基、1,4-苯并二氧陸圜基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并唑啉酮基、苯并咪唑亞硫醯基、咔唑基、啈啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異唑基、啶基、二唑基、2-氧一氮七圜烯基、唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡基、1-氧化嗒基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡基、呔基、喋啶基、喋啶酮基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、吡基、嘧啶基、嘧啶酮基、嗒基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶酮基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喏啉基、喹喏啉酮基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮基、三唑基、四唑基、三基及硫苯基(意即噻吩基)。除非本專利說明書中另有明確述及，否則雜芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：烷基、烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、氰基、酮基、硫酮基、硝基、硫酮基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-R21 -OR20 、-R21 -OC(O)-R20 、-R21 -N(R20 )2 、-R21 -C(O)R20 、-R21 -C(O)OR20 、-R21 -C(O)N(R20 )2 、-R21 -N(R20 )C(O)OR22 、-R21 -N(R20 )C(O)R22 、-R21 -N(R20 )S(O)t R22 (其中t為1至2)、-R21 -N=C(OR20 )R20 、-R21 -S(O)t OR22 (其中t為1至2)、-R21 -S(O)p R22 (其中p為0至2)及-R21 -S(O)t N(R20 )2 (其中t為1至2)，其中各R20 係獨立為氫、烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；各R21 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀伸烷基或伸烯基鏈；且各R22 為烷基、烯基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
"N-雜芳基"係指如上文定義之雜芳基，含有至少一個氮，且其中雜芳基對分子其餘部份之連接點係經過雜芳基中之氮原子。N-雜芳基可視情況如上文關於雜芳基所述經取代。
"雜芳烷基"係指式-Rb Ri 基團，其中Rb 為如上文定義之伸烷基鏈，且Ri 為如上文定義之雜芳基。雜芳烷基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳烷基之伸烷基鏈部份可視情況如上文關於伸烷基鏈所定義經取代。
"雜芳基烯基"係指式-Rd Ri 基團，其中Rd 為如上文定義之伸烯基鏈，且Ri 為如上文定義之雜芳基。雜芳基烯基之雜芳基部份可視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。雜芳基烯基之伸烯基鏈部份可視情況如上文關於伸烯基鏈所定義經取代。
"止痛法"係指於正常情況下回應刺激會痛苦之疼痛不存在。
"感覺異常"係指其中於正常情況下無害之知覺，譬如壓力或輕微接觸，被感覺為極端地痛苦之症狀。
"前體藥物"係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分解被轉化成本發明生物活性化合物之化合物。因此，"前體藥物"一詞係指本發明化合物之代謝先質，其係為藥學上可接受。前體藥物當被投予有需要之病患時可為不活性，但在活體內被轉化成本發明之活性化合物。前體藥物典型上係於活體內迅速地轉變，而產生本發明之母體化合物，例如經由在血液中水解。前體藥物化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之優點(參閱Bundgard,H.,前體藥物之設計(1985),第7-9頁,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前體藥物之討論係提供於Higuchi,T.等人,"前體藥物作為新穎傳輸系統",A.C.S.論集系列，第14卷，與藥物設計中之生物可逆載劑,Edward B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergamon出版社,1987，此兩者均全部併於本文供參考。
"前體藥物"一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，當此種前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會在活體內釋出本發明之活性化合物。本發明化合物之前體藥物可藉由改變存在於本發明化合物上之官能基而製成，其方式係致使此等改質物係被分裂，在例行操作中或於活體內，成為本發明之母體化合物。前體藥物包括本發明之化合物，其中羥基、胺基或巰基係結合至任何基團，當本發明化合物之前體藥物被投予哺乳動物病患時，其會個別分裂以形成自由態羥基、自由態胺基或自由態巰基。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物中之醇官能基之醋酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能基之醯胺衍生物等。
於本文中所揭示之發明亦意謂涵蓋本發明之所有藥學上可接受之化合物係以同位素方式標識，其方式是使一或多個原子被具有不同原子質量或質量數之原子置換。可被併入所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘，譬如個別為2 H,3 H,11 C,13 C,14 C,13 N,15 N,15 O,17 O,18 O,31 P,32 P,35 S,18 F,36 Cl,123 I及125 I。此等放射性標識化合物可用以幫助測定或度量化合物之有效性，例如藉由特徵鑒定作用在鈉通道上之位置或模式，或對作用在鈉通道上之藥理學上重要位置之結合親和力。某些以同位素方式標識之本發明化合物，例如併入放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚，意即3 H，與碳-14，意即14 C，鑒於其易於併入與立即偵測裝置，故特別可用於此項目的。
以較重質同位素取代，譬如氘，意即2 H，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加之活體內半生期或降低之劑量需要量，且因此在一些情況中可能較佳。
以陽電子發射同位素取代，譬如11 C、18 F、15 O及13 N，可用於陽電子發射表面形態(PET)研究，以檢驗受質受體佔領。以同位素方式標識之本發明化合物可一般性地藉熟諳此藝者已知之習用技術或藉類似如下文陳述之實例與製備中所述之方法，使用適當以同位素方式標識之試劑替代先前所採用之未經標識試劑而製成。
於本文中所揭示之發明亦意欲涵蓋所揭示化合物之活體內代謝產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、酯化作用等所造成，主要是由於酵素過程。因此，本發明係包括藉由一種過程所產生之化合物，其包括使本發明之化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。此種產物典型上係以下述方式確認，將本發明之放射性標識化合物以可偵測劑量投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足夠時間發生新陳代謝作用，並自尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。
"安定化合物"與"安定結構"係意欲表示一種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。
"哺乳動物"包括人類，與家中動物，譬如實驗室動物與家庭寵物(例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子)，及非家中動物，譬如野生動物等。
"選用"或"視情況"係意謂隨後描述之事件或狀況可以或可以不發生，且說明文係包括其中該事件或狀況發生之情況及其中未發生之情況。例如"視情況經取代之芳基"係意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代之芳基與未具有取代之芳基。當官能基係被描述為"視情況經取代"，且依次在官能基上之取代基亦為"視情況經取代"等等時，對本發明之目的而言，此種迭代係被限制於五，此種迭代較佳係被限制於二。
"藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑"係包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、安定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已被美國食品藥物管理局許可為可接受供使用於人類或家畜動物。
"藥學上可接受之鹽"包括酸與鹼加成鹽兩者。
"藥學上可接受之酸加成鹽"係指保持自由態鹼之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的，且其係與無機酸類及有機酸類形成，該無機酸類譬如但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，該有機酸類譬如但不限於醋酸、2,2-二氯醋酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-酮基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、柳酸、4-胺基柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、三氟醋酸、十一烯酸等。
"藥學上可接受之鹼加成鹽"係指保持自由態酸之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在其他方面是不期望的。此等鹽係製自添加無機鹼或有機鹼至自由態酸。衍生自無機鹼之鹽，包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。較佳無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，譬如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲胺乙醇、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、丁三醇胺、嘌呤、六氫吡、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂等。特佳有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡鹼。
通常，結晶化作用會產生本發明化合物之溶劑合物。於本文中使用之"溶劑合物"一詞係指包含一或多個本發明化合物分子與一或多個溶劑分子之聚集體。溶劑可為水，於此種情況中，溶劑合物可為水合物。或者，溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及其相應之溶劑化合形式。本發明化合物可為真實溶劑合物，而在其他情況中，本發明化合物可僅只是保留偶發之水或水加上一部份偶發溶劑之混合物。
"醫藥組合物"係指本發明化合物與此項技藝中一般所接受用於傳輸生物活性化合物至哺乳動物例如人類之媒質之配方。此種媒質包括所有供其使用之藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
"治療上有效量"係指本發明化合物之量，當其被投予哺乳動物，較佳為人類時，足以在哺乳動物較佳為人類中達成鈉通道所媒介疾病或症狀之治療，如下文定義。構成"治療上有效量"之本發明化合物量，係依化合物、症狀及其嚴重性，投藥方式，以及欲被治療哺乳動物之年齡而改變，但可例行性地由一般熟諳此藝者關於其自有知識及本揭示內容而決定。
於本文中使用之"進行治療"或"治療作業"係涵蓋在具有吾人感興趣疾病或症狀之哺乳動物較佳為人類中，治療吾人感興趣之疾病或症狀，且包括：
(a)防止疾病或症狀發生於哺乳動物中，特別是當此種哺乳動物易罹患該症狀，但尚未被診斷為具有該疾病時；
(b)抑制疾病或症狀，意即遏制其發展；
(c)舒解疾病或症狀，意即造成此疾病或症狀之退化；或
(d)減輕由於此疾病或症狀所造成之病徵，意即減輕疼痛而末著重於所從屬之疾病或症狀。
於本文中使用之"疾病"與"症狀"術語可交換地使用，或可為不同，在於該特定病恙或症狀可能未具有已知病因劑(以致尚未研究出病因學)，且其因此尚未被認為是疾病，而僅為不期望之症狀或徵候簇，其中或多或少之特定病徵組合已被臨床家確認。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為(R )-或(S )-，或對胺基酸為(D)-或(L)-。本發明係意謂包括所有可能之異構物，以及其外消旋與光學上純形式。光學活性(+)與(-)、(R )-與(S )-或(D)-與(L)-異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析，例如層析與分級結晶。製備/單離個別對掌異構物之習用技術，包括自適當光學上純先質之對掌性合成，或外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)之解析，使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)。當本文中所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則此等化合物係意欲包括E與Z幾何異構物。同樣地，所有互變異構形式亦意欲被包含在內。
"立體異構物"係指由相同原子組成，藉相同鍵結結合，但具有不同三次元結構之化合物，其係不可交換。本發明意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括"對掌異構物"，其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此不可重疊鏡像。
"互變異構物"係指質子從分子之一個原子移轉至相同分子之另一個原子。本發明包括任何該化合物之互變異構物。
亦在本發明之範圍內，係為前文所提及物種之所有多晶型物，與其結晶型。
於本文中使用之化學命名擬案與結構圖係為I.U.P.A.C.命名系統之修正形式，使用ACD/命名9.07版軟體程式，其中本發明化合物係於本文中稱為中央核心結構(例如2-吲哚酮結構)之衍生物。對本文所採用之複雜化學名稱，取代基係在其所連接基團之前被指稱。例如，環丙基乙基係包含乙基主鏈，具有環丙基取代基。在化學結構圖中所有鍵結均被確認，惟一些被假定結合至足夠氫原子以完成價鍵之碳原子除外。
因此，例如式(I)化合物，其中n為0，R1 為四氫呋喃基甲基，R2 為氫，且R3 為-O-Si(R7 )3 ，其中R7 為1-甲基乙基；意即下式化合物：
係於本文中稱為1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
本發明之具體實施例
在上文發明內容中所提出本發明之各方面中，某些具體實施例為較佳。
本發明之一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。在此項具體實施例中，一項較佳具體實施例係為其中式(I)化合物為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或藥學上可接受之鹽。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0,1,2,3或4；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、芳基及芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為氫；R2 為氫；R3 係選自-O-R5 -N(R7 )R8 與-O-Si(R7 )3 所組成之組群；R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：6-[2-(二甲胺基)乙氧基]螺[1-苯并呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮；與6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2’(1'H)-酮。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為二苯甲基；R2 為氫；R3 為-O-R5 -N(R7 )R8 ；R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R7 與R8 係各獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為二苯甲基；R2 為氫；R3 為-O-R5 -N(R7 )R8 ；R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R7 與R8 係各獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係為6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為四氫呋喃基甲基；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(甲磺醯基)-N-{2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}甲烷磺醯胺；[1-甲基-2-({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三-丁酯；6-(2-胺基丙氧基)-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽；6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸甲酯；及({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0,1,2,3或4；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，視情況被=NOR7 取代；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0或1；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，視情況被=NOR7 取代；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0或1；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及視情況經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0或1；R1 為-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R4 為鹵基；R5 為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基及視情況經取代之環烷基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：N'-羥基-3-(2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)丙醯亞胺醯胺；2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-[(環丙基羰基)氧基]乙醯亞胺醯胺；及(1Z)-N'-羥基-2-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙醯亞胺醯胺。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為芳烷基，視情況被選自-N(R7 )R8 之取代基取代；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代之雜環基。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為苄基，視情況被選自-N(R7 )R8 之取代基取代；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R7 與R8 係各獨立選自氫與視情況經取代之四氫吡咯基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：(3R)-3-({4-[(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯基}-胺基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮，及1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，視情況被=NOR7 取代；各R5 係獨立為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為苄基，視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 及-S(O)R7 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，視情況被=NOR7 取代；各R5 係獨立為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：N'-羥基-4-[(2'-酮基-5，6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺；N'-羥基-3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺；2-{3-[(2-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b]二呋喃-3,3-吲哚]-1(2H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；2-{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯；{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸；2-(4-((2'-酮基-5,6-二氫-2H-螺[苯并呋喃并[6,5-b]呋喃-3,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)苯氧基)醋酸；N-甲基-2-{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；及1'-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 係獨立選自四氫吡咯-2-基甲基(視情況被-C(O)R7 取代)與四氫呋喃-2-基甲基所組成之組群；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，視情況被=NOR7 取代；各R5 係獨立為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；各R7 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：1'-{[(2S)-1-乙醯基四氫吡咯-2-基]甲基}-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；與1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2',5(1'H,6H)-二酮5-肟。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為芳烷基(視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(視情況被-C(O)R7 取代)；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,4]-二氧陸圜烯基；各R5 係獨立為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其中：n為0；R1 為苄基，視情況被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,4]-二氧陸圜烯基；各R5 係獨立為視情況經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
另一項具體實施例係為如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，其係選自下列組成之組群：2-{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3’-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；1'-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；1'-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苄基}-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯；{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸；及1'-[4-(2-羥乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，治療、預防或改善疾病或症狀之方法，其中疾病或症狀係選自下列組成之組群：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸道疾病與精神病學疾病及其組合，且其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
此具體實施例之一項具體實施例係為其中疾病或症狀係選自下列組成之組群：神經病原性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、損傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、神經發生性膀胱、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢媒介之疼痛、牙痛、中樞媒介之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇房結頭痛、緊張頭痛、幻想肢疼痛、末梢神經損傷及其組合。
此具體實施例之另一項具體實施例係為其中疾病或症狀係選自下列組成之組群：與HIV有關聯之疼痛、HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、疱疹後神經痛、正常疼痛、熱敏感性、局部肉狀瘤病、刺激性腸徵候簇、克隆氏病、與多發性硬化(MS)有關聯之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病患者之神經病、末梢神經病、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力徵候簇、肌強直、惡性高熱、膽囊纖維變性、假醛固酮過多症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、兩極抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部份與一般緊張發作、不安寧腳部徵候簇、節律不齊、纖維肌痛、在因中風或神經損傷所造成之絕血狀態下之神經保護、快速節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，藉由在該哺乳動物中抑制離子通量經過電壓依賴性鈉通道以治療疼痛之方法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防高膽固醇血症之方法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防良性攝護腺增生之方法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防瘙癢病之方法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物較佳為人類中，治療或預防癌症之方法，其中此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之如上述本發明化合物之具體實施例，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，或一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如上述之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一項具體實施例為在哺乳動物之細胞中降低離子通量經過電壓依賴性鈉通道之方法，其中此方法包括使細胞與如上述本發明化合物之具體實施例接觸，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。
本發明化合物之特殊具體實施例係更詳細描述於下文本發明化合物之製備中。
本發明化合物之利用性與測試
本發明化合物會在哺乳動物中，尤其是在人類中調制，較佳為抑制離子通量經過電壓依賴性鈉通道。任何此種調制，無論其係為部份或完全抑制或預防離子通量，於本文中有時係被稱為"阻斷"，而相應化合物為"阻斷劑"或"抑制劑"。一般而言，本發明化合物會調制鈉通道之活性向下，抑制鈉通道之電壓依賴性活性，及/或降低或預防鈉離子通量越過細胞膜，其方式是預防鈉通道活性，譬如離子通量。
本發明化合物會抑制離子通量經過電壓依賴性鈉通道。此等化合物較佳為鈉通道之狀態或頻率依賴性改變劑，對靜止/密閉狀態具有低親和力，而對失活狀態具有高親和力。此等化合物可能會與位於通道之鈉傳導孔隙之內腔中之重疊位置交互作用，類似關於其他狀態依賴性鈉通道阻斷劑所述(Cestle,S.等人，在上文引述之著件中 )。此等化合物亦可能會與內腔外部之位置交互作用，且對於鈉離子傳導經過通道孔隙具有異位作用。
任何此等結果最終可負責藉由此等化合物所提供之整體治療利益。
因此，本發明化合物為鈉通道阻斷劑，且因此可在哺乳動物較佳為人類及其他生物體中用於治療疾病與症狀，包括其係為迷行電壓依賴性鈉通道生物學活性之結果，或其可藉由調制電壓依賴性鈉通道生物學活性而被改善之所有人類疾病與症狀。
如本文定義，鈉通道所媒介之疾病或症狀係指在哺乳動物較佳為人類中，於調制鈉通道時會被改善之疾病或症狀，且包括但不限於疼痛，中樞神經症狀，譬如癲癇、焦慮、抑鬱及兩極疾病；心血管症狀，譬如節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉症狀，譬如不安寧腳部徵候簇與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經損傷及多發性硬化神經保護；及通道病，譬如肢端紅痛病與家族性直腸疼痛徵候簇。
因此，本發明係關於化合物，醫藥組合物，及使用此等化合物與醫藥組合物以在哺乳動物較佳為人類中治療鈉通道所媒介疾病之方法，且較佳為相關於疼痛之疾病，中樞神經症狀，譬如癲癇、焦慮、抑鬱及兩極疾病；心血管症狀，譬如節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉症狀，譬如不安寧腳部徵候簇與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及通道病，譬如肢端紅痛病與家族性直腸疼痛徵候簇，其方式是對需要此種治療之哺乳動物，較佳為人類，投予有效量之鈉通道阻斷劑調制(尤其是抑制)劑。
因此，本發明係提供一種治療哺乳動物或保護哺乳動物免於發展鈉通道所媒介疾病(尤其是疼痛)之方法，其包括對有需要之哺乳動物，尤其是人類，投予治療上有效量之本發明化合物或包含治療上有效量之本發明化合物之醫藥組合物，其中化合物係調制一或多種電壓依賴性鈉通道之活性。
本發明化合物在媒介，尤其是抑制鈉通道離子通量上之一般數值，可使用下文在生物學檢測段落中所述之檢測測定。或者，化合物在治療症狀與疾病上之一般數值，可在用於証實化合物治療疼痛功效之工業標準動物模式中確立。人類神經病原性疼痛症狀之動物模式已被發展，其會造成可重現之感官短缺(感覺異常、痛覺過敏及自發性疼痛)，歷經持續之一段時間，其可藉由感官測試評估。藉由建立所存在機械、化學及溫度所引致之感覺異常與痛覺過敏之程度，在人類中所發現之數種生理與病理症狀可被製作模型，允許評估藥療法。
在末梢神經損傷之大白鼠模式中，於受傷害神經中之異位活性，係相應於疼痛之行為跡象。在此等模式中，鈉通道阻斷劑與局部麻醉劑利多卡因之靜脈內應用，可在不會影響一般行為與運動神經功能之濃度下壓抑異位活性且逆轉觸覺感覺異常(MaO,J.與Chen,L.L,Pain (2000),87：7-17)。在此等大白鼠模式中有效劑量之體形變化比例法，係轉化成類似在人類中經証實有效之劑量(Tanelian,D.L.與Brose,W.G.,Anesthesiology (1991),74(5)：949-951)。再者，以皮膚貼藥形式應用之利多卡因，目前為一種供疱疹後神經痛用之FDA許可治療藥物(Devers,A.與Glaler,B.S.,Clin. J. Pain (2000),16(3)：205-8)。
鈉通道所媒介之疾病或症狀亦包括與HIV有關聯之疼痛、HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、舌與咽神經痛、轉移性浸潤續發之神經病、肥胖病痛楚、丘腦損傷、高血壓、自身免疫疾病、氣喘、藥癮(例如阿片製劑、苯并二氮七圜、安非他命、古柯鹼、酒精、丁烷吸入)、阿耳滋海默氏病、癡呆症、與老化有關聯之記憶力減弱、Korsakoff徵候簇、再狹窄、尿機能障礙、失禁、巴金生氏病、腦血管絕血、神經官能症、胃腸疾病、鐮狀細胞貧血病、移植排斥、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛行、絞痛、搐搦、呼吸病症、大腦或心肌絕血、長-QT徵候簇、兒茶酚胺能多型心室搏動過速、眼部疾病、痙攣狀態、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌強直性痙攣病、高血鈣症週期性麻痺、低血鉀症週期性麻痺、禿髮、焦慮病症、精神病症、躁狂、妄想狂、季節性情感病症、恐懼病症、迷亂性強迫病症(OCD)、恐怖症、孤獨癖、Aspergers徵候簇、Retts徵候簇、崩潰病症、注意力不足病症、攻擊性、衝動控制病症、血栓形成、預箝制病、充血性心力衰竭、心動停止、Freidrich氏失調症、脊髓與小腦失調症、脊髓病、神經根病、系統性紅斑狼瘡、肉芽腫疾病、橄欖體-橋腦-小腦萎縮、脊髓與小腦失調症、偶發失調症、肌纖維顫動、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上麻痺與痙攣狀態、外傷性腦部傷害、腦水腫、水腦損傷、脊髓損傷、神經性厭食、善飢、Prader-Willi徵候簇、肥胖、視神經炎、白內障、視網膜出血、絕血性視網膜病、色素性視網膜炎、急性與慢性青光眼、斑點變性、視網膜動脈閉塞、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈症、大腦水腫、直腸炎、疱疹後神經痛、正常疼痛、熱敏感性、肉狀瘤病、刺激性腸徵候簇、杜萊德徵候簇、莢納二氏綜合症、Brugado徵候簇、Liddle徵候簇、克隆氏病、多發性硬化及與多發性硬化(MS)有關聯之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、散佈性硬化、糖尿病患者之神經病、末梢神經病、CharcOt-Marie牙齒徵候簇、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、軟骨石灰沉著病、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力徵候簇、肌強直、肌強直病失養症、肌肉營養不良、惡性高熱、膽囊纖維變性、假醛固酮過多症、橫紋肌溶解、精神障礙、甲狀腺機能減退症、兩極抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、直腸疼痛、癌症、癲癇、部份與一般緊張發作、發熱發作、失神發作(癲癇小發作)、肌陣攣發作、無緊張發作、陣攣發作、Lennox Gastaut、West Syndome(嬰兒痙攣)、多重抵抗性發作、發作預防(抗-產生癲癇發作)、家族性地中海熱徵候簇、痛風、不安寧腳部徵候簇、節律不齊、纖維肌痛、在因中風或神經損傷所造成之絕血狀態下之神經保護、快速節律不齊、心房纖維顫動與心室纖維顫動及因一般或局部麻醉劑。
於本文中使用之"疼痛"一詞係指所有種類之疼痛，且被認為包括但不限於神經病原性疼痛、炎性疼痛、感受傷害疼痛、自發性疼痛、神經性疼痛、口面疼痛、灼傷疼痛、灼痛口部徵候簇、軀體疼痛、內臟疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、損傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、反射交感性失養症、臂神經叢撕除、神經發生性膀胱、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢媒介之疼痛、中樞媒介之疼痛、急性疼痛(例如肌骨與手術後疼痛)、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱偏頭痛、與頭痛有關聯之症狀、竇房結頭痛、緊張頭痛、幻想肢疼痛、末梢神經損傷、中風後疼痛、丘腦損傷、神經根病、HIV疼痛、疱疹後疼痛、非心臟病胸痛、刺激性腸徵候簇及與腸病症和消化不良有關聯之疼痛，及其組合。
除了疼痛以外，鈉通道阻斷劑具有臨床用途。癲癇與心節律不齊經常為鈉通道阻斷劑之標的。得自動物模式之最近証據，指出鈉通道阻斷劑亦可在因中風或神經損傷所造成之絕血狀態下及在患有多發性硬化(MS)之病患中用於神經保護(Clare,J.J.等人，在上文引述之著作中 ，與Anger,T.等人，在上文引述之著作中 )。
本發明亦關於化合物，醫藥組合物，及使用此等化合物與醫藥組合物以治療或預防疾病或症狀之方法，譬如良性攝護腺增生(BPH)、高膽固醇血症、癌症及搔癢病(癢症)。
良性攝護腺增生(BPH)，亦稱為良性前列腺肥大，係為影響老化男性之最常見疾病之一。BPH為進行性症狀，其特徵為攝護腺組織之結狀腫大，造成尿道之阻塞。BPH之影響可包括膀胱平滑肌之肥大、代償失調之膀胱、急性尿滯留及尿道感染之經增加發生率。
BPH具有高大眾健康衝擊，且為在年長男性中關於手術介入之最常見原因之一。已進行嘗試以闡明病因學與發病原理，且因此實驗模式已被發展出。自發性動物模式係被限制於黑猩猩與狗。在人類與狗中之BPH係共有許多共同特徵。在兩物種中，BPH之發展係隨著已進展之年齡自然地發生，且可藉由早期/前發身期閹割而被預防。對手術之醫療替代方式係為治療BHP及其影響所極為期望的。
在男性與狗兩者中之攝護腺上皮增生係為雄激素敏感性，遭受伴隨著雄激素喪失之退化，及當雄激素被取代時恢復上皮增生。得自攝護腺之細胞已被証實會表現高含量之電壓選通鈉通道。免疫染色研究清楚地証實關於電壓選通鈉通道在攝護腺組織中之証據(Prostate Cancer Prostαtic Dis. 2005；8(3)：266-73)。
高膽固醇血症，意即經提高之血液膽固醇，在例如動脈粥瘤硬化、冠狀動脈疾病、血脂肪過多、中風、胰島素過多、高血壓、肥胖、糖尿病、心血管疾病(CVD)、心肌絕血及心臟病發作之發展上，係為經確立之危險因素。因此，已知在具有高膽固醇含量之個體中降低總血清膽固醇之含量會降低此等疾病之風險。低密度脂蛋白膽固醇之降低特別是在預防CVD上之一個必要步驟。雖然有多種高膽固醇血症療法，但在此技藝領域中有持續需求且持續搜尋替代療法。
本發明係提供化合物，其可作為抗高膽固醇血症劑使用，及其相關症狀。本發明化合物可以多種方式發生作用。雖然不希望被束縛於任何特定作用機制，但該化合物可為酵素醯基CoA：膽固醇醯基轉移酶(ACAT)之直接或間接抑制劑，其會造成抑制膽固醇之酯化作用及輸送越過腸壁。另一種可能性可為本發明化合物可為在肝臟中膽固醇生物合成之直接或間接抑制劑。可能情況是，本發明之一些化合物可充作ACAT與膽固醇生物合成之直接或間接抑制劑兩者。
搔癢病，一般稱為癢症，係為常見皮膚症狀。雖然搔癢病之確實原因係為複雜且缺乏瞭解，但長久以來係被認知為與疼痛有交互作用。特定言之，咸認鈉通道多半沿著神經軸索傳達或傳播癢症信號沿著皮膚。癢症脈衝之傳遞會造成令人不舒服之感覺，其會誘發對抓癢之需求或反射。
從神經生物學層次，一般認為有特定介體之共有複雜性、相關神經元途徑及癢症與疼痛之中央過程，且最近數據指出在疼痛-與癢症-有關聯之末梢介體及/或受體之間有寬廣重疊(Ikoma等人,Nature Reviews Neuroscience ,7：535-547,2006)。顯著地，疼痛與癢症在末梢神經系統與中樞神經系統中具有神經元敏化作用之類似機制，但亦顯示情節差異。
例如，得自抓癢之溫和疼痛刺激在消除癢症感覺上是有效的。對照上而言，止痛劑譬如類阿片可產生嚴重搔癢病。在疼痛與癢症間之拮抗交互作用，可被利用於搔癢病療法上，且目前研究係集中於未來止痛劑與止癢藥療法之共同標的之確認。
已証實本發明化合物在許多動物模式中，於口服劑量範圍為1毫克/公斤至100毫克/公斤下具有止痛作用。本發明化合物亦可用於治療搔癢病。
癢症或皮膚刺激之類型包括但不限於：
a)牛皮癬搔癢病、由於血液透析所致之癢症、癇原搔癢病，及因皮膚病症(例如接觸性皮膚炎)、系統病症、神經病、精神原因素或其混合所造成之搔癢；
b)因過敏性反應、昆蟲咬傷、過敏性(例如乾燥皮膚、痤瘡、濕疹、牛皮癬)、炎性症狀或損傷所造成之癢症；
c)與女陰前庭炎有關聯之癢症；及
d)來自投予另一種治療劑之皮膚刺激或炎性作用，例如抗生素、抗病毒劑及抗組織胺類。
本發明化合物亦可在哺乳動物較佳為人類中用於治療或預防某些激素敏感性癌症，譬如攝護腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌、甲狀腺腫瘤形成。電壓選通鈉通道已被証實係被表現在攝護腺與乳癌細胞中。初生NaV 1.5之向上調節係在人類乳癌中發生，作為轉移性過程之一個完整部份，且可同時充作轉移性表現型與治療標的之新穎標記物(Clin. Cancer Res. 2005年8月1日；11(15)：5381-9)。電壓選通鈉通道α-亞單位，特別是NaV 1.7之功能性表現，係伴隨著在攝護腺癌(CaP)中，於活體外強轉移可能性。電壓選通鈉通道α-亞單位免疫染色，使用對鈉通道α亞單位專一之抗體，在攝護腺組織中係為顯著，且在CaP相對於非CaP病患中顯著地較強(Prostate Cancer Prostatic Dis .,2005；8(3)：266-73)。
本發明化合物亦可在伴隨著BPH之哺乳動物中用於治療或預防病徵，譬如但不限於急性尿滯留與尿道感染。
本發明化合物亦可用於治療或預防某些內分泌平衡缺失或內分泌病，譬如先天性腎上腺增生、甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退症、骨質疏鬆症、骨軟化症、佝僂病、Cushing氏徵候簇、Conn氏徵候簇、醛固酶過多症、性腺機能減退、生殖腺官能過旺、不孕症、生育力及糖尿病。
本發明係容易地提供許多不同方式，以確認可作為治療劑使用之鈉通道調制劑。鈉通道調制劑之確認可使用多種活體外與活體內檢測評估，例如，度量電流、度量膜電位、度量離子通量(例如鈉或胍鹽)、度量鈉濃度、度量第二信使與轉錄含量，及使用例如電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及貼片夾持電生理學。
一種此類擬案係涉及篩檢化學劑關於調制鈉通道活性之能力，於是確認其作為調制劑。
於Bean等人,J. General Physiology (1983),83：613-642與Leuwer,M.等人,Br. J. Pharmacol (2004),141(1)：47-54中所述之典型檢測，係利用貼片夾持技術，以研究通道之行為。此種技術係為熟諳此藝者所已知，且可使用現行技術，被發展至低或中通過量檢測中，以評估化合物關於其調制鈉通道行為之能力。
使用已知鈉通道毒素之競爭性結合檢測，譬如河豚毒素、α-蝎毒素、烏頭素、BTX等，可適合用於確認對特定鈉通道具有高選擇性之潛在治療劑。在此種結合檢測中利用BTX係為習知，且係被描述於McNeal,E.T.等人,J. Med. Chem. (1985),28(3)：381-8；與Creveling,C.R.等人,神經科學上之方法，第8卷：神經毒素 (COnn PM版)(1992),第25-37頁，大學出版社,New York中。
此等檢測可在天然內源環境或在重組環境中，於表現吾人感興趣通道之細胞或細胞或組織萃取物中進行。可使用之檢測包括板檢測，其係度量經過替代標記物之Na+流入量，譬如14 C-胍流入量，或測定細胞去極化作用，使用螢光染料，譬如FRET為基礎者，及其他螢光檢測或放射性標識結合檢測，採用放射性標識之烏頭素、BTX、TTX或STX。更直接度量可以手動或自動化電生理學系統施行。胍流入量檢測係更詳細地解釋於下文生物學檢測段落中。
待測化合物之通過量為在選擇欲被使用篩選檢測上之一項重要考量。在一些策略中，於數千種化合物中之數百種欲被測試之情況中，一般不期望使用低通過量方式。但是，在其他情況中，低通過量係令人滿意地鑒別有限數目化合物間之重要差異。經常必須合併檢測類型，以確認特定鈉通道調制化合物。
使用貼片夾持技術之電生理學檢測，係被接受為詳細特徵鑒定鈉通道化合物交互作用之金標準，且如Bean等人，在上文引述之著作中 ，與Leuwer,M.等人，在上文引述之著作中 所述者。有一種手動低通過量篩檢(LTS)方法，其每天可比較2-10種化合物；一種關於自動化中等通過量篩檢(MTS)之最近發展系統，在每天20-50個貼片(意即化合物)下；及一種來自分子裝置公司(Sunnyvale,CA)之技術，其允許自動化高通過量篩檢(HTS)，在每天1000-3000個貼片(意即化合物)下。
一種自動化貼片夾持系統係利用平面狀電極技術，以加速藥物發現之速率。平面狀電極係能夠達成高電阻，細胞貼附密封，接著為安定、低噪聲全細胞記錄，其可與習用記錄比較。適當儀器為PatchXpress 7000A(Axon儀器公司,Union City,CA)。多種細胞系與培養技術，其包括黏連細胞以及自發性地於懸浮液中生長之細胞，係被分等級，以提供密封成功率與安定性。安定地表現高程度有關聯鈉離子通道之不滅細胞(例如HEK與CHO)可被接合至高密度懸浮培養物中。
可選擇其他檢測，其允許研究人員確認會阻斷特定通道狀態之化合物，譬如開啟狀態、關閉狀態或靜止狀態，或其會阻斷從開啟至關閉、關閉至靜止或靜止至開啟之轉移。熟諳此藝者一般係熟悉此種檢測。
結合檢測亦可採用，但是，此等只具有有限之功能性價值與信息量。設計包括傳統放射性濾器為基礎之結合檢測，或同焦點為基礎之螢光系統，可得自Evotec OAI公司集團(Hamburg,Germany)，此兩者均為HTS。
放射性通量檢測亦可使用。在此項檢測中，通道係以渥特里丁(veratridine)或烏頭素刺激而開啟，並以毒素保持在安定化開啟狀態下，而通道阻斷劑係藉由其預防離子流入之能力而被確認。此檢測可利用放射性22 [Na]與14 [C]胍鹽離子作為示蹤劑。在活細胞中之FlashPlate & Cytostar-T板係避免分離步驟且適合HTS。閃爍板技術亦已進展此方法至HTS適合性。由於此檢測之功能性方面，故信息量係合理地良好。
又另一種格式係使用FLIPR系統膜電位套組(HTS)度量膜電位之再分佈，其可得自分子動態學(Molecular Dynamics)(Amersham Biosciences之一個部門,Piscataway,NJ)。此方法係被限制於減緩膜電位改變。一些問題可由於化合物之螢光背景所造成。待測化合物亦可直接影響細胞膜之流動性，且會導致增加胞內染料濃度。又由於檢測之功能性方面，故信息量係合理地良好。
可使用鈉染料以度量鈉離子流入經過通道之速率或量。此類型之檢測係提供關於潛在通道阻斷劑之極高信息量。此檢測為功能性，且直接度量Na+流入量。CoroNa紅色、SBFI及/或鈉綠色(Molecular Probes公司,Eugene OR)可用以度量Na流入量；全部均為Na回應性染料。其可與FLIPR儀器合併使用。此等染料於篩檢中之利用未曾於先前被描述於文獻中。鈣染料在此格式中亦可具有潛力。
在另一種檢測中，係使用FRET為基礎之電壓感測器以度量待測化合物直接阻斷Na流入之能力。市購可得之HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Aurora生物科技公司，San Diego,CA,Vertex醫藥公司之一個部門)，其可搭配FRET染料使用，其亦可得自Aurora生物科技。此項檢測係度量對電壓改變之亞秒回應。無需通道功能之改變劑。此檢測係度量去極化作用與過度極化，且提供比例計輸出，以供定量。此項檢測之稍微較不昂貴MTS變型係採用FLEXstationTM (分子裝置公司)，並搭配得自Aurora生物科技之FRET染料。測試本文中所揭示化合物之其他方法，亦為熟諳此藝者所立即已知且可採用。
此等結果係提供分析待測化合物與鈉通道間之結構-活性關係(SAR)之基礎。於待測化合物核心結構上之某些取代基，有助於提供更有效抑制化合物。SAR分析為熟諳此藝者目前可採用工具之一，以確認本發明化合物之較佳具體實施例作為治療劑使用。
然後，將經如此確認之調制劑在多種活體內模式中測試，以測定其是否會減輕疼痛，尤其是慢性疼痛或其他症狀，譬如節律不齊與癲癇、良性攝護腺增生(BPH)、高膽固醇血症、癌症及搔癢病(癢症)，伴隨著最少不利事件。下文在生物學檢測段落中所述之檢測，可使用於評估本發明化合物之生物學活性。
典型上，本發明之成功治療劑將符合一部份或全部下列標準。口服使用性應在於或高於20%。動物模式功效係低於約0.1微克至約100毫克/公斤體重，而標的人類劑量係在0.1微克至約100毫克/公斤體重之間，惟在此範圍外之劑量為可接受的("毫克/公斤"係意謂被投予病患每千克身體質量之化合物毫克數)。治療指數(或中毒量對治療劑量之比例)應大於100。功效(當藉由IC50 值表示時)應低於10μM，較佳係低於1μM，而最佳係低於50nM。IC50 ("抑制濃度-50%")為在本發明之一項檢測中，於特定時期內，為達成離子通量經過鈉通道之50%抑制作用所需要化合物量之一種度量。在胍流入量檢測中，本發明化合物已証實IC50 範圍係從低於一毫微莫耳濃度至低於10微莫耳濃度。
在本發明之一種替代用途中，本發明化合物可用於活體外或活體內研究，作為舉例劑，供比較目的，以發現其他亦可用於治療或保護以防止本文中所揭示各種疾病之化合物。
本發明之另一方面係關於在生物試樣或哺乳動物(較佳為人類)中抑制NaV 1.1,NaV 1.2,NaV 1.3,NaV 1.4,NaV 1.5,NaV 1.6,NaV 1.7,NaV 1.8或NaV 1.9活性，此方法包括對該哺乳動物，較佳為人類，投予式I化合物或包含該化合物之組合物，或使該生物試樣與其接觸。於本文中使用之"生物試樣"一詞，係包括但不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。
生物試樣中NaV 1.1,NaV 1.2,NaV 1.3,NaV 1.4,NaV 1.5,NaV 1.6,NaV 1.7,NaV 1.8或NaV 1.9活性之抑制，可用於熟諳此藝者已知之多種目的。此種目的之實例包括但不限於鈉離子通道在生物學與病理學現象中之研究；及新穎鈉離子通道抑制劑之比較評估。
如上文在發明內容中所提出之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物、互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，及/或本文中所述之醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑，與一或多種如上文在發明內容中所提出之本發明化合物，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物，可用於製備藥劑，以在哺乳動物中治療鈉通道所媒介之疾病或症狀。
本發明之醫藥組合物與投藥
本發明亦關於含有本文中所揭示本發明化合物之醫藥組合物。於一項具體實施例中，本發明係關於一種組合物，其包含本發明化合物，在藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑中，而當被投予動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類病患時，其量可有效調制，較佳為抑制離子通量經過電壓依賴性鈉通道，以治療鈉通道所媒介之疾病，譬如疼痛。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，呈純形式或在適當醫藥組合物中之投藥，可經由充作類似利用性之藥劑之任何所接受投藥模式進行。本發明之醫藥組合物可經由將本發明化合物與適當藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑合併而製成，且可被調配成製劑，呈固體、半固體、液體或氣體形式，譬如片劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸藥、凝膠、微球體及氣溶膠。投予此種醫藥組合物之典型途徑包括但不限於口服、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、直腸、陰道及鼻內。於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌注技術。本發明之醫藥組合物係經調配，以允許其中所包含之活性成份在對病患投予該組合物時係為生物可利用。被投予患者或病患之組合物係採取一或多種劑量單位形式，其中例如片劑可為單一劑量單位，而呈氣溶膠形式之本發明化合物之容器可容納多個劑量單位。製備此種劑型之實際方法係為熟諳此藝者所已知或將為其所明瞭；例如，參閱製藥科學與實務 ，第20版(Philadelphia製藥學與科學學院,2000)。欲被投予之組合物無論如何將含有治療上有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，以根據本發明之陳述內容治療吾人感興趣之疾病或症狀。
可用於此處之醫藥組合物亦含有藥學上可接受之載劑，包括任何適當稀釋劑或賦形劑，其包含任何本身不會引致產生對接受組合物之個體有害抗體之藥劑，且其可投予而無不當毒性。藥學上可接受之載劑包括但不限於液體，譬如水、鹽水、甘油及乙醇等。藥學上可接受之載劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分討論，係呈現於REMINGTON氏醫藥科學 (Mack出版公司,N.J.現行版本)中。
本發明之醫藥組合物可呈固體或液體形式。於一方面，載劑為微粒子，以致組合物係例如呈片劑或粉末形式。載劑可為液體，其中組合物為例如口服糖漿、可注射液體或可用於例如吸入投藥之氣溶膠。
當欲供口服投藥時，醫藥組合物較佳係呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式係被包含在本文中被視為固體或液體之形式中。
作為供口服投藥用之固體組合物，醫藥組合物可被調配成粉末、顆粒、壓縮片劑、丸劑、膠囊、口香糖、扁片或其類似形式。此種固體組合物典型上含有一或多種惰性稀釋劑或可食用載劑。此外，一或多種下列物質可以存在：黏合劑，譬如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶性纖維素、西黃蓍樹膠或明膠；賦形劑，譬如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑，譬如海藻酸、海藻酸鈉、Primogel、玉米澱粉等；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，譬如膠態二氧化矽；增甜劑，譬如蔗糖或糖精；矯味劑，譬如薄荷、柳酸甲酯或橘子矯味劑；及著色劑。
當醫藥組合物係呈膠囊之形式，例如明膠膠囊時，除了上述類型之物質以外，其可含有液體載劑，譬如聚乙二醇或油。
醫藥組合物可呈液體之形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳化液或懸浮液。此液體可供口服投藥，或藉由注射傳輸，作為兩種實例。當欲供口服投藥時，較佳組合物除了本發明化合物以外，含有一或多種增甜劑、防腐劑、染料/著色劑及矯味增強劑。在意欲藉由注射投予之組合物中，一或多種界面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、安定劑及等滲劑可被加入。
本發明之液體醫藥組合物，無論其係為溶液、懸浮液或其他類似形式，可包含一或多種下列佐劑：無菌稀釋劑，譬如注射用水，鹽水溶液，較佳為生理食鹽水，林格氏溶液，等滲氯化鈉，不揮發油，譬如合成單或二酸甘油酯，其可充作溶劑或懸浮媒質，聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，譬如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，譬如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬如乙二胺四醋酸；緩衝劑，譬如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及調整滲透性之作用劑，譬如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可被裝在由玻璃或塑膠製成之安瓿瓶、用後即棄注射器或多重劑量小玻瓶中。生理食鹽水為較佳佐劑。可注射醫藥組合物較佳為無菌。
欲供非經腸或口服投藥用之本發明液體醫藥組合物應含有一數量之本發明化合物，以致將獲得適當劑量。典型上，此量係為至少0.01%之本發明化合物在組合物中。當欲供口服投藥時，此量可在組合物重量之0.1與約70%之間改變。較佳口服醫藥組合物係含有約4%與約50%間之本發明化合物。根據本發明之較佳醫藥組合物與製劑係被製成，以致在本發明稀釋之前，非經腸劑量單位含有0.01至10重量%間之化合物。
本發明之醫藥組合物可能欲供局部投藥，於此種情況中，載劑可適當地包括溶液、乳化液、軟膏或凝膠基料。例如，此基料可包括一或多種下列物質：石蠟油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦油，稀釋劑，譬如水與醇，及乳化劑與安定劑。增稠劑可存在於供局部投藥之醫藥組合物中。若欲供經皮投藥，則組合物可包括經皮貼藥或離子電滲裝置。局部配方可含有本發明化合物之濃度為約0.1至約10% w/v(每單位體積之重量)。
本發明之醫藥組合物可能欲供直腸投藥，呈例如栓劑形式，其將在直腸中熔解，並釋出藥物。供直腸投藥之組合物可含有油質基料，作為適當無刺激性賦形劑。此種基料係包括但不限於羊毛脂、可可豆脂及聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物可包含各種物質，其係修改固體或液體劑量單位之物理形式。例如，此組合物可包含會形成塗層外殼環繞活性成份之物質。形成塗層外殼之物質典型上為惰性，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶性塗覆劑。或者，活性成份可被裝入明膠膠囊中。
呈固體或液體形式之本發明醫藥組合物可包含一種會結合至本發明化合物，且藉以幫助化合物傳輸之作用劑。可以此能力發生作用之適當作用劑包括單株或多株抗體、蛋白質或微脂粒。
本發明之醫藥組合物可包含劑量單位，其可以氣溶膠投予。氣溶膠一詞係用以表示多種系統，範圍從膠態性質者至包含加壓包裝之系統。傳輸可藉由液化或壓縮氣體，或藉由會分配活性成份之適當泵系統。本發明化合物之氣溶膠可以單相、兩相或三相系統傳輸，以傳輸活性成份。氣溶膠之傳輸包括必要之容器、促動器、活門、亞容器等，其可一起構成套件。熟諳此藝者無需過度實驗即可決定較佳氣溶膠。
本發明之醫藥組合物可藉由醫藥技藝上所習知之操作法製成。例如，意欲藉由注射投予之醫藥組合物，可藉由將本發明化合物與無菌蒸餾水合併以形成溶液而製成。可添加界面活性劑，以幫助均勻溶液或懸浮液之形成。界面活性劑為以非共價方式與本發明化合物交互作用，以促進化合物在水溶液傳輸系統中之溶解或均勻懸浮之化合物。
本發明化合物或其藥學上可接受之鹽係以治療上有效量投予，其將依多種因素而改變，包括所採用特定化合物之活性；化合物之代謝安定性與作用長度；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；投藥模式與時間；排泄速率；藥物組合；特定病症或症狀之嚴重性；及接受治療之病患。一般而言，治療上有效之日服劑量為(對70公斤哺乳動物而言)約0.001毫克/公斤(意即0.07毫克)至約100毫克/公斤(意即7.0克)；治療上有效劑量較佳為(對70公斤哺乳動物而言)約0.01毫克/公斤(意即0.7毫克)至約50毫克/公斤(意即3.5克)；治療上有效劑量更佳為(對70公斤哺乳動物而言)約1毫克/公斤(意即70毫克)至約25毫克/公斤(意即1.75克)。
本文中所提供之有效劑量範圍並非意欲成為限制，而係代表較佳劑量範圍。但是，最佳劑量係針對個別病患作修訂，其係為熟諳有關聯技藝者所明瞭且可測定(參閱，例如Berkow等人編著,Merck手冊 ，第16版,Merck公司,Rahway,N.J.,1992；Goodmanetna編著,Goodman與Cilman氏治療學之藥理學基礎 ，第10版,Pergamon出版公司,Elmsford,N.Y.,(2001)；Avery氏藥物治療：臨床藥理學與治療學之原理與實務 ，第3版,ADIS出版公司,Williams與Wilkins,Baltimore,MD.(1987),Ebadi,藥理學 ，Little,Brown公司,Boston(1985)；Osolci al.編著,Remington氏醫藥科學 ，第18版,Mack出版公司(Easton,PA)(1990)；Katzung,基礎與臨床藥理學 ,Appleton與Lange,Norwalk,CT(1992))。
對於各治療所需要之總劑量可藉由多劑量或以單一劑量，在當天期間內(若需要)投予。一般而言，治療係以較少劑量起始，其係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。診斷醫藥化合物或組合物可單獨或搭配針對該病理學疾病或針對該病理學疾病其他病徵之其他診斷劑及/或醫藥投予。本發明化合物及/或組合物投藥之接受者，可為任何脊椎動物，譬如哺乳動物。在哺乳動物中，較佳接受者為靈長類動物目(包括人類、無尾猿及猴子)、偶蹄類動物目(包括馬、山羊、母牛、綿羊、豬)、齧齒動物目(包括老鼠、大白鼠、兔子及大頰鼠)及食肉類動物目(包括貓與狗)之哺乳動物。在鳥類中，較佳接受者為火雞、雞及相同目之其他成員。最佳接受者為人類。
對局部應用而言，較佳係投予有效量之根據本發明醫藥組合物至標的區域，例如皮膚表面、黏膜等，其係鄰近欲被治療之末梢神經元。一般而言，此量之範圍為每次塗敷約0.0001毫克至約1克之本發明化合物，依欲被治療之面積而定，無論其用途為診斷、預防或治療，病徵嚴重性及所採用局部媒劑之性質。較佳局部製劑為軟膏，其中每cc軟膏基料係使用約0.001至約50毫克活性成份。醫藥組合物可被調配成經皮組合物或經皮傳輸裝置("貼藥")。此種組合物包括例如背襯、活性化合物儲器、控制膜、內襯及接觸黏著劑。此種經皮貼藥可用以提供連續搏動，或依要求傳輸本發明化合物，按需要而定。
本發明之組合物可藉由採用此項技藝中已知之程序進行調配，以在對病患投藥後，提供活性成份之快速、持續或延遲釋出。受控釋出藥物傳輸系統包括滲透泵系統與溶解系統，含有聚合體塗覆之儲器或藥物-聚合體基質配方。受控釋出系統之實例係示於美國專利3,845,770與4,326,525中，及在P. J. Kuzma等人，區域性麻醉 22(6)：543-551(1997)中，其全部均併於本文供參考。
本發明之組合物亦可經過鼻內藥物傳輸系統傳輸，供局部、系統及鼻子至腦部醫藥療法用。受控粒子分散(CPD)TM 技術、傳統鼻噴霧劑瓶、吸入器或霧化罐係為熟諳此藝者已知，以提供藥物之有效局部與系統傳輸，其方式是以嗅覺區域與鼻旁竇作為標的。
本發明亦關於適合投予女性人類或動物之陰道內殼層或核芯藥物傳輸裝置。此裝置可包含活性醫藥成份在聚合體基質中，被護套圍繞，且能夠以實質上零級型式，以每日為基礎釋出化合物，類似用以施加睪酮之設計，如PCT公告之專利申請案號WO 98/50016中所述。
供眼部傳輸之現行方法包括局部投藥(眼藥水)、結合膜下注射、眼周圍注射、玻璃狀體內注射、手術植入物及離子電滲法(利用小電流以輸送離子化藥物進入且經過身體組織)。熟諳此藝者將合併最良好適合賦形劑與該化合物，以提供安全且有效眼內投藥。
最適合途徑係依被治療症狀之性質與嚴重性而定。熟諳此藝者亦熟悉決定投藥方法(口腔、靜脈內、吸入、皮下、直腸等)、劑型、適當醫藥賦形劑及與化合物傳輸至有需要病患有關聯之其他事項。
組合療法
本發明化合物可有用地併用一或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑或作成其任何組合，以治療鈉通道所媒介之疾病與症狀。例如，本發明化合物可併用其他治療劑，同時、相繼或個別地投予，其包括但不限於：
˙阿片製劑止痛劑，例如嗎啡、海洛因、古柯鹼、氧基嗎啡、羥甲左嗎南(levorphanol)、烯丙左嗎喃(levallorphan)、羥基二氫待因酮(oxycodone)、可待因、二氫可待因、丙氧吩、那美吩(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、二氫可待因酮、氫莫風(hydromorphone)、美利皮定(meripidine)、美沙酮(methadone)、丙烯嗎啡、那諾松(naloxone)、那瑞克松(naltrexone)、丁潑諾吩(buprenorphine)、環丁甲二羥嗎喃、那布吩(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)；
˙非阿片製劑止痛劑，例如乙醯美尼吩(acetomeniphen)、柳酸鹽(例如阿斯匹靈)；
˙非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如異丁苯丙酸(ibuprofen)、那丙新(naproxen)、菲諾丙吩(fenoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)、塞拉庫西比(celecoxib)、二可吩拿克(diclofenac)、二氟新諾(diflusinal)、依托多拉克(etodolac)、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩(fenoprofen)、氟吩尼索(flufenisal)、氟雙丙吩、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚美薩辛(indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen)、酮洛拉克(ketorolac)、甲氯滅酸、甲滅酸、美氧胺(meloxicam)、那布美東(nabumetone)、那丙新(naproxen)、尼美沙利得(nimesulide)、硝基氟雙丙吩、歐沙(olsalazine)、普羅辛(oxaprozin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、吡氧胺(piroxicam)、硫酸沙(sulfasalazine)、沙林達克(sulindac)、四苯醯吡咯乙酸(tolmetin)及周美皮克(zomepirac)；
˙抗搐搦藥，例如胺甲醯氮、羧一氮七圜烯、拉莫三金臬(lamotrigine)、法普酸鹽、托皮拉美(topiramat)、加巴潘亭(gabapentin)及普瑞加巴林(pregabalin)；
˙抗抑鬱劑，譬如三環狀抗抑鬱劑，例如阿米替林(amitriptyline)、可洛米胺(clomipramine)、迪斯普胺(despramine)、丙咪及諾三替林(nortriptyline)；
˙COX-2選擇性抑制劑，例如塞拉庫西比(celecoxib)、羅費庫西比(rofecoxib)、培瑞庫西比(parecoxib)、維德庫西比(valdecoxib)、德拉庫西比(deracoxib)、依托庫西比(etoricoxib)及魯米庫西比(lumiracoxib)；
˙α-腎上腺素能藥物，例如多氧唑辛(doxazosin)、塔蘇羅辛(tamsulosin)、可樂寧(clonidine)、胍發辛(guanfacine)、迪美托米定(dexmetatomidine)、蒙達非尼(modafinil)及4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
˙巴吡妥酸鹽鎮靜藥，例如阿莫巴吡妥(amobarbital)、烯丙異丙巴吡妥、仲丁巴吡妥、布塔必妥(Butabital)、美發巴吡妥(Mephobarbital)、美沙必妥(metharbital)、美梭赫西妥(methohexital)、戊巴吡妥、吩巴吡妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、塔布妥(talbutal)、席爾密拉(theamylal)及硫戊妥(thiopental)；
˙速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮八圜烯并[2,1-g][1,7]啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎福啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞皮坦特(aprepitant)、蘭尼皮坦特(lanepitant)、達皮坦特(dapitant)及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2-苯基-六氫吡啶(2S,3S)；
˙煤焦油止痛劑，特別是捕熱息痛(paracetamol)；
˙血清素再攝取抑制劑，例如帕西汀(paroxetine)、色他林(sertraline)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀(fluoxetine)脫甲基新陳代謝產物)、新陳代謝產物去甲基色他林(demethylsertraline)、'3-氟伯斯胺(fluvoxamine)、帕西汀(paroxetine)、西塔洛蘭(citalopram)、西塔洛蘭(citalopram)新陳代謝產物脫甲基西塔洛蘭(citalopram)、約西塔洛蘭(escitalopram)、d,l-芬弗拉胺(fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、愛弗西汀(ifoxetine)、氰基多硫七圜烯(cyanodothiepin)、利多西汀(litoxetine)、達波西汀(dapoxetine)、那發坐酮(nefazodone)、些利可胺(cericlamine)、搓唑酮(trazodone)及氟西汀(fluoxetine)；
˙去甲腎上腺素(正腎上腺素)再攝取抑制劑，例如馬普洛替林(maprotiline)、洛非丙胺(lofepramine)、莫塔吉平(mirtazepine)、氧普替林(oxaprotiline)、非坐胺(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安斯林(mianserin)、布若普利翁(buproprion)、布若普利翁(buproprion)新陳代謝產物羥基布若普利翁(hydroxybuproprion)、諾米吩辛(nomifensine)及威氧(viloxazine)())，尤其是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，譬如瑞玻西汀(reboxetine)，特別是(S,S)-瑞玻西汀(reboxetine)，及溫拉發辛(venlafaxine)杜奧西汀(duloxetine)致類神經病症鎮靜劑/解焦慮劑；
˙雙血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，譬如溫拉發辛(venlafaxine)、溫拉發辛(venlafaxine)新陳代謝產物O-脫甲基溫拉發辛(venlafaxine)、可洛米胺(clomipramine)、可洛米胺(clomipramine)新陳代謝產物脫甲基可洛米胺(clomipramine)、杜奧西汀(duloxetine)、米那西普蘭(milnacipran)及丙咪；
˙乙醯膽鹼酯酶抑制劑，譬如多臬佩吉(donepezil)；
˙5-HT3拮抗劑，譬如翁丹西從(ondansetron)；
˙代謝移變麩胺酸酯受體(mGluR)拮抗劑；
˙局部麻醉劑，譬如慢心利(mexiletine)與利多卡因；
˙皮質類固醇，譬如地塞米松；
˙抗節律不齊藥，例如慢心利(mexiletine)與苯妥英；
˙蠅蕈鹼拮抗劑，例如托帖洛定(tolterodine)、普吡維林(propiverine)、搓普席姆(tropsium)t氯化物、達里吩那新(darifenacin)、梭利吩那新(solifenacin)、鐵米伯林(temiverine)及依普拉搓品(ipratropium)；
˙類大蔴苷；
˙類香草素受體催動劑(例如瑞新非拉素(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒氮平(capsazepine))；
˙鎮靜藥，例如苯乙哌啶酮、胺甲丙二酯、安眠酮(methaqualone)及二氯拉吩腙(dichloralphenazone)；
˙解焦慮劑，譬如苯并二氮七圜類，
˙抗抑鬱劑，譬如莫塔札平(mirtazapine)，
˙局部藥劑(例如利多卡因、卡伯沙辛(capsacin)及樹脂非洛素(resiniferotoxin))；
˙肌肉鬆弛劑，譬如苯并二氮七圜類、氯苯胺丁酸(baclofen)、異丙安寧(carisoprodol)、氯腙(chlorzoxazone)、環苯雜林(cyclobenzaprine)、甲卡巴摩(methocarbamol)及歐弗瑞那定(orphrenadine)；
˙抗組織胺或H1拮抗劑；
˙NMDA受體拮抗劑；
˙5-HT受體催動劑/拮抗劑；
˙PDEV抑制劑；
˙；
˙膽鹼能(菸鹼酸)止痛劑；
˙α-2-δ配位體；
˙前列腺素E2亞型拮抗劑；
˙白三烯素B4拮抗劑；
˙5-脂肪氧化酶抑制劑；及
˙5-HT3 拮抗劑。
可使用此種組合治療及/或預防之鈉通道所媒介疾病與症狀，包括但不限於疼痛，中樞與末梢所媒介，急性、慢性、神經病原性，以及具有有關聯疼痛之其他疾病，及其他中樞神經病症，譬如癲癇、焦慮、抑鬱及兩極疾病；或心血管病症，譬如節律不齊、心房纖維顫動及心室纖維顫動；神經肌肉病症，譬如不安寧腳部徵候簇與肌肉麻痺或破傷風；抵抗中風、神經損傷及多發性硬化之神經保護；及通道病，譬如肢端紅痛病與家族性直腸疼痛徵候簇。
於本文中使用之"組合"係指一或多種本發明化合物與一或多種其他本發明化合物或一或多種其他治療劑之任何混合物或替換。除非內文另有澄清，否則"組合"可包括同時或相繼地傳輸本發明化合物與一或多種治療劑。除非內文另有澄清，否則"組合"可包括本發明化合物與另一種治療劑之劑型。除非內文另有澄清，否則"組合"可包括本發明化合物與另一種治療劑之投藥途徑。除非內文另有澄清，否則"組合"可包括本發明化合物與另一種治療劑之配方。劑型、投藥途徑及醫藥組合物係包括但不限於本文中所述者。
配件套組
本發明亦提供套組，其含有醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物。此套組亦包含關於利用該醫藥組合物以調制離子通道活性，治療疼痛，以及如本文中所揭示其他利用性之說明書。商業包裝較佳係含有一或多個單位劑量之醫藥組合物。例如，此種單位劑量可為足供製備靜脈內注射之量。一般熟諳此項技藝者將顯見的是，光線及/或空氣敏感之化合物可能需要特殊包裝及/或調配。例如，可使用對光不透明及/或經密封以免與環境空氣接觸及/或以適當塗層或賦形劑調配之包裝。
本 發明化合物之製備
下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法，該化合物意即式(I)化合物：
其中n,R1 ,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中所述，為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。
亦應明瞭的是，熟諳此藝者係能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知之方法製造本發明化合物。例如，本發明化合物可根據類似PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所述之方法製成。亦應明瞭的是，熟諳此藝者係能夠以類似如下文所述之方式，利用適當起始成份，並修改合成參數，按需要而定，製造未明確地說明於下文之其他本發明化合物。一般而言，起始成份可得自一些來源，譬如Sigma Aldrich,Lancaster合成公司,Maybridge,Matrix Scientific,TCI及Fluorochem USA等，或根據熟諳此藝者所已知之來源合成(參閱，例如Smith,M.B.與J. March,高等有機化學：反應、機制及結構， 第5版(Wiley,2000年12月))或按本文中所述製備。
亦應明瞭的是，於下文說明中，所描繪化學式之取代基及/或變數之組合只有在此種組合會造成安定化合物時才可允許。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，在下文所述之方法中，中間化合物之官能基可能必須藉由適當保護基保護。此種官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸。對羥基之適當保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苄基等。對胺基、甲脒基及胍基之適當保護基包括第三-丁氧羰基、苄氧羰基等。對巰基之適當保護基包括-C(O)-R(其中R為烷基、芳基或芳烷基)、對-甲氧基苄基、三苯甲基等。對羧酸之適當保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據標準技術添加或移除，其係為熟諳此藝者所已知且如本文中所述。
保護基之使用係詳細描述於Greene,T.W.與P.G.M. Wuts,Greene氏有機合成上之保護基 (2006),第4版,Wiley中。保護基亦可為聚合體樹脂，譬如Wang樹脂或氯化2-氯基三苯甲烷樹脂。
熟諳此藝者亦應明瞭的是，雖然本發明化合物之此種經保護衍生物本身可能未具有藥理學活性，但其可被投予哺乳動物，接著在身體中經生物代謝，以形成具藥理學活性之本發明化合物。此種衍生物可因此被描述為"前體藥物"。本發明化合物之所有前體藥物係被包含在本發明之範圍內。
下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭的是，熟諳此藝者將能夠藉類似方法或藉熟諳此藝者已知之方法製造此等化合物。亦應明瞭的是，熟諳此藝者係能夠以類似如下文所述之方式，利用適當起始成份，並修改合成參數，按需要而定，製造未明確地說明於下文之其他式(I)化合物。一般而言，起始成份可得自一些來源，譬如Sigma Aldrich, Lancaster合成公司,Maybridge,Matrix Scientific,TCI及Fluorochem USA等，或根據熟諳此藝者所已知之來源合成(參閱，例如Smith,M.B.與J. March,高等有機化學：反應、機制及結構 ,第5版(Wiley,2000年12月))或按本文中所述製備。
如上文在發明內容中所提出之式(I)化合物可按照如下文在反應圖式1中所述之一般程序製成，其中n,R1 ,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中關於式(I)化合物所定義，X為Cl或Br，且R"為烷基。
式(101)、式(102)、式(104)及式(105)化合物係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，使式(101)莽草素化合物以式(102)氯基或溴基化合物烷基化，而得式(103)產物。將式(104)酚化合物以式(105)之Grignard試劑，在低溫(0℃)下處理，以形成苯氧基鎂鹵化物中間物，其係與式(103)吲哚醌化合物之酮基-羰基，在溶劑譬如但不限於二氯甲烷或四氫呋喃中反應，而得式(106)吲哚酮。式(107)化合物係在移除於吲哚酮之C-3位置處之羥基後，經由以矽烷譬如三乙基矽烷處理式(106)化合物而獲得。式(107)化合物亦可藉由將式(106)化合物以二氯化亞硫醯/三乙胺處理，然後以鋅粉還原而達成。將式(107)化合物以氯基碘甲烷，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸銫，在溶劑譬如但不限於四氫呋喃中處理，經由分子內環化作用，而得本發明之式(I)化合物。
其中不同R1 基團係被引進之式(I)化合物之一種替代合成法，係於下文在反應圖式2中所示，其中n,R1 ,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中關於式(I)化合物所述，且PG為氮保護基：
式(108)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法(譬如上文在反應圖式1中所揭示之方法)，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，當保護基為二苯甲基時，其係在氫之高壓下自式(108)化合物被移除，譬如60-120psi，以形成式(109)吲哚酮化合物。或者，二苯甲基係藉由式(108)化合物，以三乙基矽烷與三氟醋酸，在70至100℃下之處理而被移除。式(I)化合物之形成係藉由式(109)化合物，以鹵化物試劑XR1 (其中X為氯基、溴基或碘基)或甲苯磺酸鹽試劑TsOR1 ，於鹼存在下，譬如但不限於氫化鈉、鈉雙(三甲基矽烷基)胺、氫氧化鋰或碳酸銫，在溶劑譬如但不限於N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、2-丁酮、丙酮或乙腈中之烷基化作用而達成。或者，式(109)化合物與醇，在Mitsunobu反應條件下，於膦試劑存在下，譬如但不限於三苯膦、三丁基膦或三甲膦，及二乙基、二異丙基或二-第三-丁基之氮二羧酸酯，在溶劑譬如但不限於四氫呋喃、醋酸乙酯或二氯甲烷中之反應，係提供式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R1 為被-O-R5 -C(O)OR7 或-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 取代之芳烷基，其中R5 、R7 及R8 均如上文在發明內容中所述，可以如下文在反應圖式3中所述之類似方式製成，其中n,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R7 及R8 均如上文在發明內容中所述，Z為-C(O)NH2 、-N(CH3 )2 或-OCH3 ，X為Cl、Br或I，Bn為苄基，且Et為乙基：
式(110)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。式(112)、(113)及(117)化合物係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法製成。
如上文所提出，式(111)酚化合物係藉由式(110)化合物，以觸媒，譬如但不限於鈀/碳，在溶劑譬如但不限於甲醇中之氫化作用而合成。經烷基化之式(115)化合物，為式(I)化合物，其形成係藉由式(111)化合物，以式(113)化合物，例如2-碘乙醯胺，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸鉀，在溶劑譬如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中之烷基化作用而達成。式(114)化合物亦可藉由式(111)化合物，以式(112)化合物，例如溴醋酸乙酯，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸鉀，在溶劑譬如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中之烷基化作用而合成。式(114)化合物，於鹼譬如但不限於氫氧化鋰存在下之水解作用，獲得式(116)酸化合物。式(116)酸化合物係經由以氧氯化物，於催化量之N,N-二甲基甲醯胺存在下，在溶劑譬如但不限於氯仿中之處理，而被轉化成其相應之氯化醯。氯化醯係與式(117)一級或二級胺，於鹼譬如但不限於三乙胺存在下反應，以形成式(118)醯胺化合物，為式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R1 為被-N(R7 )R8 取代之芳烷基，其中R7 與R8 之一為氫，而另一個為視情況經取代之雜環基，例如四氫吡咯-3-基，可以如下文在反應圖式4中所述之類似方式製成，其中n,R2 ,R3 ,R4 及R7 均如上文在發明內容中所述，較佳情況是，R7 為氫，且Boc為第三-丁氧羰基：
式(119)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。式(120)化合物係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法製成。
如上文所提出，使式(119)化合物與式(120)一級或二級胺，於鈀觸媒存在下，譬如但不限於參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，使用配位體，譬如但不限於(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘，使用鹼，譬如但不限於第三-丁醇鈉，在溶劑譬如但不限於甲苯中反應，以提供式(121)胺基化合物，為式(I)化合物(參閱Muci,A.R.等人，現代化學論題 (2002),219：131)。式(122)化合物，為式(I)化合物，係藉由式(121)化合物，以酸，譬如但不限於三氟醋酸或鹽酸鹽，在乙醚中，於溶劑譬如但不限於二氯甲烷或甲醇中之去除保護而合成。
式(I)化合物，其中R1 為雜環基，較佳為四氫吡咯基，經取代之-C(O)R7 ，其中R7 係如上文在發明內容中所述，較佳為烷基，又更佳為甲基，可以如下文在反應圖式5中所述之類似方式製成，其中n,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中所述，且Boc為第三-丁氧羰基：
式(123)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，式(124)化合物係藉由式(123)化合物，以酸，譬如但不限於三氟醋酸或鹽酸鹽，在乙醚中，於溶劑譬如但不限於二氯甲烷或甲醇中之去除保護而合成。式(124)化合物係藉由醋酸酐，於鹼存在下，譬如但不限於三乙胺，在溶劑譬如但不限於二氯甲烷中之處理，而被轉化成式(125)化合物，為式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R1 為-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 或被-C(=NOR6 )N(R7 )R8 取代之芳烷基，其中各R5 ,R6 ,R7 及R8 係如上文在發明內容中所定義，可以如下文在反應圖式6中所述之類似方式製成，其中n,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中所述，且B為直鏈或分枝狀伸烷基鏈或芳烷基：
式(126)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，式(127)化合物係經由將式(126)化合物，以羥胺，在溶劑譬如但不限於二甲亞碸中處理而獲得。然後，式(127)化合物係藉由環丙烷氯化碳醯，於鹼存在下，譬如但不限於二異丙基胺，在溶劑譬如但不限於二氯甲烷中之處理，而被轉化成式(128)化合物，為式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R1 為芳烷基，較佳為苄基，被-S(O)R7 取代，其中R7 係如上文在發明內容中所定義，較佳為烷基，可以如下文在反應圖式7中所述之類似方式製成，其中n,R2 ,R3 及R4 均如上文在發明內容中所述：
式(129)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，式(130)化合物，為式(I)化合物，係藉由式(129)化合物，以氧化劑，譬如但不限於偏過碘酸鈉，在溶劑譬如但不限於水中之氧化作用而合成。
式(I)化合物，其中R3 為-N[S(O)2 R7 ]2 ，其中R7 係如上文在發明內容中所述，可以如下文在反應圖式8中所述之類似方式製成，其中n,R1 ,R2 ,R4 及各R7 均如上文在發明內容中所述：
式(131)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，使式(131)化合物與二苯甲酮亞胺，於鈀觸媒存在下，譬如但不限於參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，使用配位體，譬如但不限於(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘，使用鹼，譬如但不限於第三-丁醇鈉，在溶劑譬如但不限於二氧陸圜或四氫呋喃中反應，以提供中間物亞胺基化合物，其係接著藉由以酸譬如但不限於鹽酸鹽之處理而被去除保護，而得式(132)化合物。使式(132)化合物與氯化甲烷磺醯，於鹼存在下，譬如但不限於三乙胺，在溶劑譬如但不限於二氯甲烷中反應，以形成磺醯胺化合物(133)，為式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R3 為-O-R5 -N(R7 )R8 ，其中R5 、R7 及R8 均如上文在發明內容中所述，較佳情況是，其中R5 為亞甲基，且R7 與R8 均為烷基，可以如下文在反應圖式9中所述之類似方式製成，其中n,R1 ,R2 及R4 均如上文在發明內容中所述，X為氯基、溴基或碘基，Ts為甲苯磺醯基，Ph為苯基，且Bn為苄基：
式(134)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，在式(134)化合物上之苄基保護係選擇性地藉由式(134)化合物，在氫之一大氣壓力下，以觸媒，譬如但不限於鈀/碳，在溶劑譬如但不限於甲醇中之氫化作用而被移除，以提供式(135)化合物。式(135)化合物，與N,N-二甲基乙醇胺，在Mitsunobu反應條件下，於膦試劑譬如但不限於三苯膦與二乙基氮二羧酸酯存在下，在溶劑譬如但不限於四氫呋喃中之反應，係提供式(136)化合物，為式(I)化合物。經保護之二苯甲基係在60℃下，於氫之高壓下被移除，譬如60psi，以形成式(137)化合物。式(138)化合物，為式(I)化合物，其形成係藉由式(137)化合物，以鹵化物試劑XR1 (其中X為氯基、溴基或碘基)或甲苯磺酸鹽試劑TsOR1 ，於鹼存在下，譬如但不限於氫化鈉、氫氧化鋰及碳酸銫，在溶劑譬如但不限於N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、2-丁酮中之烷基化作用而達成。
式(I)化合物，其中R3 為-O-R5 -N(R7 )C(O)OR8 或-O-R5 -N(R7 )R8 ，其中各R5 、R7 及R8 均如上文在發明內容中所述，可以如下文在反應圖式10中所述之類似方式製成，其中n,R1 ,R2 及R4 均如上文在發明內容中所述，Ph為苯基，Bn為苄基，且TIPS為參(1-甲基乙基)矽烷基：
式(134)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。式(143)化合物係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之方法製成。
如上文所提出，在式(134)化合物中之二苯甲基與苄基保護基係於60℃下，在氫之高壓下，譬如60psi，於溶劑譬如但不限於甲醇中被移除，以形成式(139)化合物。然後，式(139)化合物係選擇性地藉由TIPSCI保護，以形成式(140)化合物。式(140)化合物之形成係藉由式(140)化合物，以鹵化物試劑XR1 (其中X為氯基、溴基或碘基)或甲苯磺酸鹽試劑TsOR1 ，於鹼存在下，譬如但不限於氫化鈉與碳酸銫，在溶劑譬如但不限於N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、2-丁酮中之烷基化作用而達成。式(142)酚化合物可藉由式(141)化合物，於氟化四丁基銨存在下之去除保護而獲得。式(142)化合物，與(D,L)1-羥丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(143)，在Mitsunobu反應條件下，於膦試劑譬如但不限於三苯膦與二乙基氮二羧酸酯存在下，在溶劑譬如但不限於四氫呋喃中之反應，係提供式(144)化合物，為式(I)化合物。式(145)化合物，為式(I)化合物，可藉由式(144)化合物，以酸，譬如但不限於鹽酸鹽，在二氧陸圜中，於溶劑譬如但不限於二氯甲烷或甲醇中之去除保護而合成。
式(I)化合物，其中R3 為-O-R5 -C(O)OR7 ，其中R5 與R7 均如上文在發明內容中所述，較佳情況是，其中R5 為亞甲基，且R7 為氫或烷基，或其中R2 與R3和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，被=NOR7 取代，其中R7 係如上文在發明內容中所述，可以如下文在反應圖式11中所述之類似方式製成，其中n、R1 及R4 均如上文在發明內容中所述：
式(146)化合物可根據熟諳此藝者已知之方法，或藉由本文中所揭示之方法，或藉由PCT公告之專利申請案WO 2006/110917中所揭示之方法製成。
如上文所提出，式(147)化合物，為式(I)化合物，係藉由式(146)化合物，以溴醋酸甲酯，於鹼存在下，譬如但不限於碳酸鉀，在溶劑譬如但不限於2-丁酮中之烷基化作用而合成。式(147)化合物，於鹼譬如但不限於氫氧化鋰存在下之水解作用，獲得式(148)酸化合物，為式(I)化合物。式(148)酸化合物係經由以氯化草醯，於催化量之N,N-二甲基甲醯胺存在下，在溶劑譬如但不限於苯中之處理，而被轉化成其相應之氯化醯中間物。將氯化醯中間物以氯化鋁，在溶劑譬如但不限於2-丁酮中處理，而形成經環化之式(149)化合物。然後，使式(149)化合物與羥胺鹽酸鹽，於醋酸鈉存在下，在溶劑譬如但不限於甲醇與四氫呋喃之1:1混合物中反應，以提供式(150)化合物，為式(I)化合物。
所有下文所述化合物，當被製備時，其可以自由態鹼或酸形式存在，可經由以適當無機或有機鹼或酸處理，而被轉化成其藥學上可接受之鹽。下文所製成化合物之鹽可藉標準技術被轉化成其自由態鹼或酸形式。應明瞭的是，本發明化合物之所有多晶型物、非晶質形式、無水物、水合物、溶劑合物及鹽係意欲在本發明之範圍內。再者，含有酸或酯基之所有本發明化合物可藉熟諳此藝者已知之方法或藉由本文中所述之方法，個別被轉化成其相應之酯或酸。
下述製備，其係針對製備本發明化合物中所使用中間物或起始物質之製備，下述實例，其係針對本發明化合物之製備，及下述生物學實例，係被提供作為一項指引，以幫助本發明之實施，並不意欲作為對本發明範圍之限制。
製備1 3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成A. 3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲 哚-2-酮之合成
於3-(苄氧基)酚(8.7克，43.5毫莫耳)在四氫呋喃(100毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，慢慢添加異丙基氯化鎂(22.7毫升，2M四氫呋喃溶液，45.4毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌30分鐘，及在真空中濃縮至乾涸。添加二氯甲烷(100毫升)，接著於0℃下添加1-(二苯甲基)-1H-吲哚-2,3-二酮(12.4克，39.5毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌16小時，並以飽和氯化銨溶液使反應淬滅。將有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於真空中濃縮至乾涸。使所獲得之固體自醋酸乙酯/己烷再結晶，而得3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(19.60克，97%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.49-7.43(m,1H),7.42-7.25(m,13H),7.23-7.17(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.91(s,1H),6.72-6.62(m,2H),6.51-6.44(m,1H),6.39(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),4.99(s,2H)；MS(ES+)m/z 536.3(M+23)。
B. 3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
將3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10.0克，19.5毫莫耳)、三乙基矽烷(15.6毫升，97.5毫莫耳)及三氟醋酸(15.0毫升，195毫莫耳)之混合物混合，並於0℃下攪拌20分鐘。在真空下濃縮混合物。將殘留物以乙醚研製，而得3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(7.40克，76%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.44-7.25(m,14H),7.23-7.17(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.95(s,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.68(d,J=2.5Hz,1H),6.55-6.49(m,1H),6.46(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.99(s,2H)；MS(ES+)m/z 498.3(M+1)。
製備2 3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成 A. 3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
於3-溴酚(11.9克，69.2毫莫耳)在二氯甲烷(160.0毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加異丙基氯化鎂(2.0M，在四氫呋喃中，38.0毫升，76.1毫莫耳)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後添加1-二苯甲基二氫吲哚-2,3-二酮(10.0克，34.6毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌16小時，接著在真空中濃縮至乾涸。使所得之殘留物溶於醋酸乙酯(400.0毫升)中，並以飽和氯化銨溶液(3 x 100.0毫升)洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮至乾涸。藉急驟式層析純化，使用己烷中之30%醋酸乙酯，獲得3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(11.7克，70%)，為米黃色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.09(br s,1H),7.47-7.16(m,11H),7.12-7.00(m,3H),6.92-6.84(m,2H),6.72-6.66(m,1H),6.51-6.45(m,1H),4.57(br s,1H)；MS(ES+)m/z 484.2(M+1),486.2(M+1)。
B. 3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
於3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-3-羥基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(13.1克，27.1毫莫耳)在三乙基矽烷(25.0毫升)中之冰冷經攪拌溶液內，添加三氟醋酸(25.0毫升)。將溶液在環境溫度下攪拌64小時，然後於真空中濃縮至乾涸。在Branson超音波工作台上之水浴中，自乙醚(25.0毫升)再結晶，獲得3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(10.1克，79%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.17(s,1H),7.40-7.03(m,13H),6.99-6.92(m,2H),6.79-6.74(m,2H),6.58-6.50(m,11H),5.10(s,1H)；MS(ES-)m/z 468.2(M-1),470.2(M-1)。
製備3 6-(苄氧基)-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於3-[4-(苄氧基)-2-羥苯基]-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(7.4克，14.8毫莫耳)、氯基碘甲烷(2.7毫升，37.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(200毫升)中之經攪拌溶液內，在氬氣下，添加碳酸銫(15.4克，47.4毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，然後經過矽藻土墊過濾。在真空下濃縮濾液。使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷，1/5)，接著以乙醚/己烷處理，而得6-(苄氧基)-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(4.1克，55%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.42-7.25(m,15H),7.16-7.09(m,1H),7.07-6.90(m,3H),6.62-6.38(m,4H),5.03-4.90(m,3H),4.73(d,J=9.0Hz,1H)；MS(ES+)m/z 510.1(M+1)。
製備4 6-羥基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
6-(苄氧基)-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.60克，1.2毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之懸浮液係藉由使氮起泡經過1小時而被脫氣，然後添加氫氧化鈀/碳(20%，0.08克，0.12毫莫耳)。將混合物於120psi之氫下在60℃下攪拌16小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液。使所獲得之殘留物以醋酸乙酯與己烷再結晶，而得6-羥基-2H-螺[苯并呋喃-3,3'-二氫吲哚]-2'-酮(0.25克，83%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ10.86-9.35(br,2H),7.19(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),6.96-6.84(m,2H),6.42(d,J=8.2Hz,1H),6.29(d,J=2.1Hz,1H),6.17(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.72(d,J=9.2Hz,1H),4.59(d,J=9.2Hz,1H)；MS(ES+)m/z 254.1(M+1)。
製備5 1'-(二苯甲基)-6-羥基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
6-(苄氧基)-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.00克，2.0毫莫耳)在甲醇/醋酸乙酯(15/25毫升)中之懸浮液係藉由使氮起泡經過1小時而被脫氣，然後添加鈀/碳(5%，0.42克，0.2毫莫耳)。將混合物於氫及環境溫度下攪拌16小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液。使所獲得之殘留物自醋酸乙酯與己烷再結晶，而得1'-(二苯甲基)-6-羥基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.78克，95%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.42-7.25(m,10H),7.16-7.10(m,1H),7.07-6.92(m,3H),6.54-6.48(m,1H),6.44(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=2.2Hz,1H),6.20(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),5.65(s,1H),4.99(d,J=9.0Hz,1H),4.71(d,J=9.0Hz,1H)；MS(ES+)m/z 420.1(M+1)。
製備6 1'-(4-溴基苄基)螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
將螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.05克，3.73毫莫耳)、4-溴基溴化苄(1.21克，4.84毫莫耳)及碳酸銫(1.84克，5.65毫莫耳)在2-丁酮(25毫升)中之混合物於環境溫度下攪拌16小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式管柱層析純化，且以己烷/醋酸乙酯(9:1，增加至1:1)溶離，而得1'-(4-溴基苄基)螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.42克，84%)，為無色固體：熔點148-150℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.17(m,4H),7.05(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.53(s,1H),6.12(s,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.02(d,J=15.6Hz,1H),4.97(d,J=9.0Hz,1H),4.78(d,J=15.6Hz,1H),4.70(d,J=9.0Hz,1H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.8,156.1,149.1,142.5,141.9,134.9,132.3,132.2,129.3,129.1,124.2,123.8,122.0,119.4,109.3,103.1,101.7,93.8,80.6,58.4,43.7；MS(ES+)m/z 452.0(M+1),450.0(M+1)。
製備7 3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯甲腈之合成
於5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.97克，3.46毫莫耳)在2-丁酮(25毫升)中之溶液內，添加碳酸銫(3.39克，10.39毫莫耳)與α-溴-間-甲苯甲腈(0.85克，4.33毫莫耳)。將混合物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至環境溫度，及過濾。以醋酸乙酯洗滌固體。在真空中濃縮濾液，使殘留物藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯-己烷(1:5-1:1)，接著自醋酸乙酯與醚再結晶，而得3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯甲腈(1.26克，92%)，為無色固體：熔點187-193℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.61-7.58(m,3H),7.47-7.44(m,1H),7.25-7.19(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.73-6.71(m,1H),6.43-6.41(m,2H),5.11-4.70(m,4H),4.53(d,J=9.0Hz,2H),3.09-2.91(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ178.1,162.0,161.4,141.5,137.5,132.6,131.9,131.6,130.7,129.9,128.9,124.3,123.9,120.2,119.9,118.7,118.4,113.1,108.8,93.4,80.5,72.5,57.7,43.4,29.0；MS(ES+)m/z 394.8(M+1)。
製備8 (2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈之合成
按照如製備7中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用氯乙腈置換α-溴-間-甲苯甲腈，並使用螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2"(1'H)-酮，獲得(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈(61%)，為無色固體：熔點170-172℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.38(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.26(d,J=7.7Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.11(dt,J=7.7,1.1Hz,1H),6.66(s,1H),6.21(s,1H),5.89(d,J=1.5Hz,2H),4.94(ABq,2H),4.73(ABq,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.8,155.8,148.9,142.2,141.0,131.9,129.4,124.3,124.3,119.8,116.0,109.7,103.5,101.9,93.8,80.1,57.8,28.8；MS(ES+)m/z 321.3(M+1)。
製備9 4-((2'-酮基-5,6-二氫-2H-螺[苯并呋喃并[6,5-b]呋喃-3,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)苯甲腈之合成
按照如製備7中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用4-(溴基甲基)苯甲腈置換α-溴-間-甲苯甲腈，獲得4-((2'-酮基-5,6-二氫-2H-螺[苯并呋喃并[6,5-b]呋喃-3,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)苯甲腈(88%)，為無色固體：熔點69-71℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.73-7.56(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.47-6.38(m,2H),4.99(ABq,2H),4.83(ABq,2H),4.54(t,J=8.6Hz,2H),3.06-2.92(m,2H)；MS(ES+)m/z 395.0(M+1)。
製備10 3-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)丙腈之合成
按照製備7中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用3-溴基丙腈置換α-溴-間-甲苯甲腈，並使用螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2"(1'H)-酮，獲得3-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)丙腈(86%)，為無色固體：熔點200-202℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.32(ddd,J=7.6,7.4,1.2Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=6.7Hz,1H),7.04(ddd,J=7.4,7.4,1.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.24(s,1H),5.89(d,J=2.2Hz,2H),4.69(ABq,J=9.3Hz,2H),4.10-3.88(m,2H),2.95(t,J=6.5Hz,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.1,155.8,148.8,142.2,141.9,132.3,129.3,124.1,123.7,120.1,119.1,109.8,103.6,101.9,93.7,80.3,57.9,35.9,16.2；MS(ES+)m/z 335.1(M+1)。
製備11 (2S)-2-[(2’-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之合成
按照如製備7中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用(S)-2-(甲苯磺醯基氧基甲基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(Fuji,K.等人,J. Am. Chem. Soc .(1989),111(20)：7921-5)置換α-溴-間-甲苯甲腈，獲得(2S)-2-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(80%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )(非對映異構物)δ7.37-7.25(m,2H),7.20-7.00(m,2H),6.54-6.41(m,2H),4.96-4.88(m,1H),4.70-4.64(m,1H),4.534(t,J=8.6Hz,1H),4.527(t,J=8.6Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),3.99-3.85(m,1H),3.80-3.67(m,1H),3.49-3.22(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.10-1.77(m,4H),1.48(s,4.5H),1.42(s,4.5H)；MS(ES+)m/z 485.1(M+23)。
製備12 1'-[(2S)-四氫吡咯-2-基甲基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
將(2S)-2-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.74克，1.60毫莫耳)與三氟醋酸(1.6毫升)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液於環境溫度下攪拌80小時。以1M氫氧化鈉(30毫升)使反應物呈鹼性，並以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，而得1'-[(2S)-四氫吡咯-2-基甲基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.51克，89%)，為淡黃色固體：熔點83-86℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )(非對映異構物)δ7.29(dd,J=7.8,7.5Hz,1H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.52,6.46(s,1H),6.40(s,1H),4.95,4.91(d,J=9.0Hz,1H),4.66(d,J=9.0Hz,1H),4.53(t,J=8.7Hz,2H),3.91-3.71(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.14-2.90(m,5H),1.98-1.70(m,3H),1.66-1.51(m,1H)；MS(ES+)m/z 363.1(M+1)。
製備13 1'-[3-(苄氧基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於5,6-二氫-2H-螺[苯并呋喃并[6,5-b]呋喃-3,3'-二氫吲哚]-2’-酮(1.0克，3.6毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(18毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加氫化鈉(60%，在礦油中，0.17克，4.3毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌1小時，在冰/水浴中冷卻，並逐滴添加無水N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之1-(苄氧基)-3-(溴基甲基)苯(1.4克，5.0毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。將水(200毫升)與醋酸乙酯(200毫升)添加至混合物中。分離有機溶液，且以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取水層。將合併之有機溶液以鹽水(150毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯3:1)，而得1'-[3-(苄氧基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.4克，82%)，為無色固體：熔點66-68℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.43-7.14(m,8H),7.06-6.99(m,1H),6.97-6.87(m,3H),6.81-6.75(m,1H),6.48(s,1H),6.43(s,1H),5.10-5.00(m,3H),4.85-4.75(m,1H),4.84(ABq,2H),4.56-4.47(m,2H),2.98-2.88(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.9,161.8,161.3,159.2,142.1,137.4,136.6,132.7,129.9,128.7,128.6,128.0,127.5,123.8,123.4,120.2,119.9(2C),118.8,114.0,113.9,109.3,93.2,80.5,72.3,70.0,57.7,44.0,29.0；MS(ES+)m/z 476.1(M+1)。
製備14 1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
使1'-[3-(苄氧基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.30克，2.7毫莫耳)與10重量%鈀/碳(0.25克)在無水甲醇(14毫升)中之混合物，於環境溫度下，在氣瓶壓力下氫化16小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮至乾涸。使殘留物接受管柱層析(己烷/醋酸乙酯，從2:1至1:1)，而得1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.97克，93%)，為無色固體：熔點225-227℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.48(s,1H),7.30-7.22(m,1H),7.20-7.11(m,2H),7.06-6.94(m,2H),6.81-6.76(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.68-6.63(m,1H),6.46(s,1H),6.43(s,1H),4.85(ABq,J=35.6,15.8Hz,2H),4.79(ABq,2H),4.55-4.46(m,2H),3.02-2.92(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.0,161.1,160.6,157.6,142.2,137.6,132.0,129.7,128.6,123.6,123.0,120.4,119.9,118.9,117.7,114.4,113.6,109.4,92.5,79.8,72.1,56.9,42.9,28.3；MS(ES+)m/z 386.0(M+1)。
製備15 1'-[4-(甲硫基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
按照如製備7中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用(4-(溴基甲基)苯基)(甲基)硫烷置換α-溴-間-甲苯甲腈，獲得1'-[4-(甲硫基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b’]二呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮(61%)，為無色固體：MS(ES+)m/z：416.2(M+1)。
製備16 6-溴基-1’-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2’(1’H)-酮之合成於3-(4-溴基-2-羥苯基)-1-(二苯甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮
(10.1克，22.6毫莫耳)與碳酸銫(22.1克，67.8毫莫耳)在四氫呋喃(100.0毫升)中之經攪拌溶液內，添加氯基碘甲烷(5.88克，33.9毫莫耳)。將溶液在環境溫度下攪拌3小時，然後經過矽膠墊片過濾，接著為四氫呋喃沖洗液(500.0毫升)。使濾液在真空中濃縮至乾涸，並於Branson超音波工作台上之水浴中，自乙醚(20.0毫升)再結晶，而得6-溴基-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1’H)-酮(7.3克，67%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.44-7.25(m,10H),7.15-7.09(m,2H),7.07-6.90(m,4H),6.56-6.49(m,2H),5.03(d,J=9.1Hz,1H),4.76(d,J=9.1Hz,1H)；MS(ES+)m/z 482.1(M+1),484.0(M+1)。
製備17
6-溴基螺[1-苯并呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成使6-溴基-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1’H)-酮(2.5克，5.2毫莫耳)、三乙基矽烷(5.0毫升)及三氟醋酸(15.0毫升)之經攪拌溶液回流14小時。使溶液在真空中濃縮，並自己烷沉澱，而得6-溴基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.47克，89%)，為無色固體：MS(ES+)m/z 316.1(M+1),318.1(M+1)。
製備18 6-溴基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於6-溴基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.3克，4.3毫莫耳)在2-丁酮(40.0毫升)中之經攪拌溶液內，添加碳酸銫(4.2克，12.9毫莫耳)與4-甲基苯磺酸(R)-(四氫呋喃-2-基)甲酯(1.4克，5.4毫莫耳)。使反應物回流16小時，過濾，及在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之25%醋酸乙酯，而得6-溴基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.75克，100%)，為無色固體：MS(ES+)m/z 400.0(M+1),402.0(M+1)。
製備19 6-胺基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於6-溴基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.65克，4.1毫莫耳)、二苯甲酮亞胺(0.90克，4.92毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.46克，0.51毫莫耳)、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.96克，1.6毫莫耳)在甲苯(50.0毫升)中之經攪拌溶液內，添加第三-丁醇鈉(0.55克，5.8毫莫耳)。將混合物於回流下攪拌2小時，冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯(75毫升)稀釋，經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮至乾涸。使殘留物溶於四氫呋喃(150毫升)與3M鹽酸(15毫升)中。將溶液以醋酸乙酯(250毫升)稀釋，並以5M氫氧化鈉調整至鹼性。以醋酸乙酯(2 x 100毫升)進一步萃取水相。使合併之有機溶液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，並以己烷中之醋酸乙酯(15%至50%梯度液)溶離，而得6-胺基－1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.84克，61%)，為無色固體：熔點71-74℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 ,非對映異構物之混合物)δ7.29-7.22(m,1H),7.14-6.95(m,3H),6.46(d,J=8.1Hz,1H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),6.10(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),4.75(ABq,J=75.6,8.9Hz,2H),4.31-4.19(m,1H),3.99-3.61(m,6H),2.08-1.80(m,3H),1.77-1.61(m,1H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 ,非對映異構物之混合物)δ178.3(2),162.1,148.4,142.9(2),132.7(2),128.6(2),123.7,123.6(2),123.2(2),118.8(2),109.4(2),108.4,97.2,80.3(2),68.2(2),57.6(2),44.5(2),29.1(2),25.6(2)；MS(ES+)m/z 337.0(M+1)。
製備20 6-羥基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.69克，3.43毫莫耳)在無水四氫呋喃(15毫升)中之溶液內，在氮氣下，添加氟化四丁基銨(在四氫呋喃中之1M溶液，10毫升，10毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌16小時。濃縮反應混合物，且使殘留物再溶於醋酸乙酯(25毫升)中，以水(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，使用己烷中之40%醋酸乙酯，而得6-羥基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.00克，86%)，為無色固體：熔點72-74℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.29(ddd,J=7.5,7.5,1.2Hz,1H),7.18-7.01(m,3H),6.80-6.67(br,1H),6.44(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=2.1Hz,1H),6.17-6.09(m,1H),4.96-4.90(m,1H),4.69-4.63(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.00-3.71(m,4H),2.12-1.61(m,4H)；MS(ES+)m/z 338.1(M+1)。
製備21 1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2',5(1'H,6H)-二酮之合成
於({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸(0.42克，1.06毫莫耳)在苯中之溶液內，添加氯化草醯(0.28毫升，3.18毫莫耳)與一滴N,N-二甲基甲醯胺。使反應混合物回流16小時。使混合物蒸發至乾涸，並在高真空泵上乾燥。使殘留物再溶於無水二氯甲烷(30毫升)中，然後添加三氯化鋁(0.21克，1.59毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時，並回流2小時。藉由飽和氯化銨溶液使反應淬滅，接著以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之50%醋酸乙酯，而得1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b’]二呋喃-3,3’-吲哚]-2',5(1’H,6H)-二酮(0.28克，69%)，為無色固體：熔點142-144℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.36-7.29(m,1H),7.16-7.00(m,4H),6.64-6.60(m,1H),5.08(d,J=9.3Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.61(s,2H),4.31-4.19(m,1H),3.98-3.68(m,4H),2.11-1.84(m,3H),1.76-1.62(m,1H)；MS(ES+)m/z 377.9(M+1),399.9(M+23)。
製備22 4-氯基-3-羥基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
於1,3-苯并二氧伍圜烯-5-醇(4.86克，22.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(100毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加異丙基氯化鎂之溶液(49.6毫莫耳，24.8毫升，在四氫呋喃中之2.0M溶液)，歷經10分鐘。將反應混合物攪拌30分鐘，在此時間下，以一份添加4-氯基吲哚醌(4.00克，22.0毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時，並藉由添加10%鹽酸水溶液(25.0毫升)使反應淬滅，且使混合物在真空中濃縮至乾涸。將殘留物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，以飽和氯化銨(3 x 30毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液於真空中濃縮至乾涸。將殘留物以熱乙醚研製，而得4-氯基-3-羥基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6.70克，95%)，為米黃色固體：熔點250-253℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ10.30(s,1H),9.04(s,1H),7.20(s,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.70(d,J=7.7Hz,1H),6.45(s,1H),6.17(s,1H),5.88(d,J=6.7Hz,2H)；13 C NMR(75MHz,DMsO-d6 )δ178.1,148.6,147.0,145.6,139.6,130.6,130.1,129.6,122.3,118.6,108.9,108.4,101.1,97.4,75.8；MS(ES-)m/z 304.2(M-17),302.2(M-17)。
製備23 4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
於4-氯基-3-羥基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(6.00克，18.8毫莫耳)在無水二氯甲烷(70.0毫升)中之溶液內，在環境溫度下，添加三氟醋酸(30.7克，269毫莫耳)與三乙基矽烷(18.0毫升，13.1克，113毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。以水(100.0毫升)使反應混合物淬滅，及過濾固體。將固體以乙醚研製，而得4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(4.71克，83%)，為無色固體：熔點210-225℃(分解)；MS(ES+)m/z 304.1(M+1),302.1(M+1)。
製備24 4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-雙(羥甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮之合成
於4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(4.5克，14.9毫莫耳)、聚甲醛(1.78克，59.4毫莫耳)在水(50.0毫升)中之懸浮液內，添加氫氧化鈉(2.38克，59.4毫莫耳)在水(10.0毫升)中之水溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，並以10%鹽酸(50.0毫升)使反應淬滅。過濾沉澱物，且以水(100.0毫升)洗滌。以醋酸乙酯(3 x 50.0毫升)萃取濾液。使合併之有機溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至乾涸。將殘留物以醋酸乙酯與乙醚研製，而得4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-雙(羥甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.91克，72%)，為無色固體：熔點>210℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ9.04(s,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.18(s,1H),5.87(d,J=11.0Hz,2H),5.03(q,J=10.8Hz,2H),4.86(br,1H),4.64(ABq,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.9,150.3,146.9,146.8,139.9,129.1,129.0,128.6,122.7,116.0,108.8,107.6,101.2,97.7,63.6,63.3,56.6；MS(ES+)m/z 364.2(M+1),346.2(M-17)。
製備25 4'-氯基螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於4-氯基-3-(6-羥基-1,3-苯并二氧伍圜烯-5-基)-1,3-雙(羥甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(3.63克，10.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(100.0毫升)中之溶液內，在0℃下，添加三丁基膦(2.53克，12.5毫莫耳)，接著為偶氮二羧酸二-第三-丁酯(2.88克，12.5毫莫耳)在無水四氫呋喃(25.0毫升)中之溶液。將反應溶液在0℃下攪拌1小時，接著添加氫氧化銨(100.0毫升)。將反應混合物再持續攪拌2小時。以10%鹽酸水溶液(100.0毫升)使反應淬滅。以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取反應溶液。使合併之有機溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之醋酸乙酯，而得4'-氯基螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.98克，31%)，為無色固體：熔點175-185℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ10.81(s,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=7.1Hz,1H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),5.90(d,J=2.5Hz,2H),4.74(ABq,J=9.5Hz,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ178.4,157.0,148.8,144.2,141.9,130.9,130.3,129.2,123.0,117.5,109.4,103.3,101.9,93.3,77.8,58.9；MS(ES+)m/z 318.3(M+1),316.3(M+1)。
製備26 4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈之合成
將4'-氯基螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(2.00克，6.35毫莫耳)、氯乙腈(0.60克，7.94毫莫耳)及碳酸銫在丙酮(48.0毫升)與2-丁酮(24.0毫升)中之混合物於回流下加熱1小時。將熱反應混合物過濾，然後以醋酸乙酯洗滌。使濾液在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之醋酸乙酯，而得4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈(2.11克，94%)，為無色固體：熔點122-123℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.41(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.29(s,1H),5.90(d,J=1.9Hz,2H),4.95(ABq,J=17.9Hz,2H),4.79(ABq,J=9.9Hz,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.4,156.7,149.2,143.0,141.9,131.1,130.4,128.4,124.6,116.8,115.8,108.8,103.3,101.9,93.4,77.6,58.3,29.2；MS(ES+)m/z 355.2(M+1)。
製備27 2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-羥基乙醯亞胺醯胺之合成
於4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈(1.81克，5.10毫莫耳)在乙醇(25.0毫升)與二甲亞碸(3.0毫升)中之溶液內，在環境溫度下，添加羥胺(0.67克，20.4毫升)。將黃色反應溶液攪拌2小時，在此時間下，黃色沉澱物形成。將沉澱物過濾，以水(100.0毫升)洗滌，及在真空下乾燥，而得2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-羥基乙醯亞胺醯胺(1.54克，78%)，為絨毛狀黃色固體：熔點180-185℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ9.20(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=3.8Hz,1H),6.98(d,J=3.5Hz,1H),6.60(s,1H),6.32(s,1H),5.60(d,J=3.8Hz,2H),5.54(br,2H),4.78(ABq,J=9.6Hz,2H),3.68(s,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.8,156.6,148.9,147.7,145.1,141.9,130.8,129.9,128.5,123.5,117.5,109.1,103.7,101.9,93.2,77.5,58.4,40.9；MS(ES+)m/z 388.11(M+1)。
實例1 6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於1'-(二苯甲基)-6-羥基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.69克，1.7莫耳)、N,N-二甲基乙醇胺(0.83毫升，8.3毫莫耳)及三苯膦(1.74克，6.6毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之溶液內，在0℃下，慢慢添加偶氮二羧酸二乙酯(1.05毫升，6.6毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，然後在真空下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/甲醇/氫氧化銨，10/1/0.2)，而得6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.75克，92%)，為油狀物：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.40-7.25(m,10H),7.15-7.09(m,1H),7.04(s,1H),7.02-6.89(m,2H),6.56-6.46(m,3H),6.36(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),4.99(d,J=9.0Hz,1H),4.72(d,J=9.0Hz,1H),4.00(t,J=5.8Hz,2H),2.68(t,J=5.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ES+)m/z 491.1(M+1)。
實例2 6-[2-(二甲胺基)乙氧基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
使6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-(二苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.75克，1.5毫莫耳)、三乙基矽烷(1.3毫升，8.2毫莫耳)及三氟醋酸(10毫升)之混合物回流3小時。在真空下濃縮混合物，並將殘留物以乙醚/己烷處理，而得6-[2-(二甲胺基)乙氧基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.52克，99%)，為無色固體：熔點95-97℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ10.58(s,1H),7.21(td,J=7.6,1.3Hz,1H),7.04(d,J=6.4Hz,1H),6.97-6.84(m,2H),6.64-6.57(m,2H),6.40(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.79(d,J=9.3Hz,1H),4.67(d,J=9.3Hz,1H),4.25(t,J=4.7Hz,2H),3.45(t,J=4.7Hz,2H),2.81(s,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ178.9,162.1,159.5,142.3,133.1,129.2,124.2,124.1,122.8,122.7,110.3,108.2,97.5,80.4,62.9,57.6,55.7,43.2；MS(ES+)m/z 325.2(M+1)。
實例3 6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於6-羥基螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(3.0克，11.8毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中之溶液內，在氮氣下，添加咪唑(1.97克，28.9毫莫耳)與氯化三異丙基矽烷(6.03毫升，28.5毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。使反應混合物於真空中濃縮至乾涸。以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取殘留物，使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使濾液濃縮，並藉急驟式層析純化，使用己烷中之30%醋酸乙酯，而得6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(2.68克，69%產率)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.48-8.08(br,1H),7.29-6.90(m,4H),6.10(d,J=8.1Hz,1H),6.50(d,J=2.1Hz,1H),6.35(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.96(d,J=9.0Hz,1H),4.69(d,J=9.0Hz,1H),1.34-0.98(m,21H)。
實例4 1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3’-吲哚]-2’(1'H)-酮(2.46克，6.0毫莫耳)在無水N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液內，在0℃及氮氣下，添加氫化鈉(0.24克，6.0毫莫耳)。將上述混合物於0℃下攪拌20分鐘，然後添加4-甲基苯磺酸(R)-(四氫呋喃-2-基)甲酯(1.69克，6.6毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，接著加熱至60℃，歷經5小時。以飽和氯化銨水溶液(10毫升)使反應淬滅，倒入水(15毫升)中，並以醋酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。將合併之有機溶液以水(2 x 50毫升)與鹽水(1 x 50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，使用己烷中之25%醋酸乙酯，而得1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮(1.70克，58%)，為無色油：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.26(m,1H),7.14-6.98(m,3H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=2.1Hz,1H),6.32(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),4.66(d,J=9.3Hz,1H),4.34-4.22(m,1H),4.00-3.66(m,4H),2.10-1.66(m,4H),1.34-0.98(m,21H)；MS(ES+)m/z 494.2(M+1)。
實例5 (3R)-3-({4-[(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯基}-胺基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之合成
在經烘箱乾燥之裝有回流冷凝器之25毫升二頸圓底燒瓶中，添加(R)-1-Boc-3-胺基四氫吡咯(0.26克，1.39毫莫耳)、(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.07克，0.11毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.03克，0.03毫莫耳)及第三-丁醇鈉(0.16克，1.61毫莫耳)。將燒瓶以氮沖洗，並添加1'-(4-溴基苄基)螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.50克，1.11毫莫耳)在剛脫氣甲苯(5毫升)中之溶液。將燒瓶以氮再一次沖洗，並將反應物於回流及氮氣下攪拌14.5小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醚(14:1)，而得(3R)-3-({4-[(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯基}-胺基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.60克，98%)，為淡褐色固體：熔點115-118℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.24-7.13(m,4H),7.01(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),6.56(d,J=8.4Hz,2H),6.52(s,1H),6.12(s,1H),5.87(s,1H),5.86(s,1H),5.00-4.94(m,2H),4.72-4.66(m,2H),4.00(br s,1H),3.80-3.62(m,2H),3.52-3.38(m,2H),3.30-3.13(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.46(s,9H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.6,156.0,154.7,148.9,146.6,142.4,142.3,132.4,128.95,128.89,124.8,123.9,123.3,119.7,113.4,109.6,103.2,101.5,93.7,80.6,79.6,58.3,53.0,52.3,52.2,51.8,44.2,43.8；MS(ES+)m/z 578.2(M+23)。
實例6 1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
將(3R)-3-({4-[(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯基}-胺基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.53克，0.94毫莫耳)與三氟醋酸(1毫升)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液於環境溫度下攪拌70分鐘。以1M氫氧化鈉(50毫升)使反應物呈鹼性，並以二氯甲烷(4 x 30毫升)萃取。使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化，使用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(14:1:0.15)，獲得1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.34克，78%)，為灰白色固體：熔點118-121℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.23-7.13(m,4H),7.00(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=8.4Hz,2H),6.52(s,1H),6.12(s,1H),5.87(d,J=1.2Hz,1H),5.85(d,J=1.2Hz,1H),4.99-4.94(m,2H),4.71-4.66(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.83(br s,1H),3.15-3.04(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.83(dd,J=11.1,3.0Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),1.98(br s,1H),1.67-1.57(m,1H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.6,155.9,148.8,147.2,142.3,132.3,128.85,128.80,124.3,123.8,123.3,119.6,113.4,109.6,103.1,101.5,93.6,80.5,58.3,53.9,53.6,45.7,43.8,33.6；MS(ES+)m/z 456.2(M+1)。
實例7 1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽之合成
將1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.27克，0.59毫莫耳)與鹽酸(2M，在乙醚中，1.6毫升，3.2毫莫耳)在甲醇(5毫升)中之混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。將混合物以乙醚稀釋，並藉過濾收集沉澱物，及乾燥，而得1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽(0.27克，87%)，為米黃色固體：熔點190-195℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ9.30(br s,2H),7.26(ddd,J=7.8,7.8,0.9Hz,1H),7.19-7.13(m,3H),7.04-6.99(m,2H),6.72(s,1H),6.61(d,J=8.4Hz,2H),6.10(s,1H),5.95(s,1H),5.93(s,1H),4.82(d,J=9.3Hz,1H),4.82(d,J=14.9Hz,1H),4.73(d,J=14.9Hz,1H),4.70(d,J=9.3Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.42-3.14(m,3H),3.07-2.96(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.91-1.80(m,1H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.8,155.4,148.4,145.2,142.3,141.7,131.7,128.8,128.5,125.7,123.6,123.0,119.8,114.2,109.6,102.8,101.5,93.4,79.8,57.5,52.5,49.0,43.4,42.8,29.9；MS(ES+)m/z 456.2(M+1)。
實例8 1'-{[(2S)-1-乙醯基四氫吡咯-2-基]甲基}-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
將1'-[(2S)-四氫吡咯-2-基甲基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.23克，0.62毫莫耳)、醋酸酐(0.09毫升，0.95毫莫耳)及三乙胺(0.17毫升，1.2毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液於環境溫度下攪拌40分鐘。將反應物以0.2M鹽酸(50毫升)稀釋，並以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。使合併之有機溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醚(4:1)，獲得1'-{[(2S)-1-乙醯基四氫吡咯-2-基]甲基}-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.21克，84%)，為灰白色固體：熔點103-108℃(己烷)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )(非對映異構物)δ7.54,7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.35,7.34(dd,J=8.1,7.7Hz,1H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),7.06(dd,J=7.5Hz,1H),6.49,6.46(s,1H),6.42,6.41(s,1H),4.91,4.90(d,J=9.0Hz,1H),4.68,4.67(d,J=9.0Hz,1H),4.54,4.53(t,J=8.7Hz,2H),4.49-4.42(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.00,2.99(t,J=8.6Hz,2H),2.26-1.76(m,4H),2.11-2.08(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )(非對映異構物)δ178.47,170.2,161.9,161.8,161.5,161.4,142.6,142.4,132.5,132.3,129.36,129.33,123.8,123.7,123.6,123.5,120.4,120.2,120.0,119.9,119.2,118.7,110.01,109.96,93.4,93.2,80.9,80.8,72.5,57.9,55.0,54.8,47.9,41.5,41.2,29.2,29.1,28.0,27.8,23.9,22.92,22.90；MS(ES+)m/z 405.1(M+1)。
實例9 N'-羥基-4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺之合成
於4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯甲腈(1.30克，32.9毫莫耳)在二甲亞碸(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加羥胺在水中之50重量%溶液(2毫升)。將反應物在80℃下加熱並攪拌1小時，然後冷卻至環境溫度，且藉由添加蒸餾水(25毫升)使產物沉澱。過濾固體，及風乾，而得N'-羥基-4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺(1.32克，93%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ9.17(s,1H),7.40-7.03(m,13H),6.99-6.92(m,2H),6.79-6.74(m,2H),6.58-6.50(m,1H),5.10(s,1H)；MS(ES-)m/z 468.2,470.2(M-1)。
實例10 N'-羥基-3-(2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)丙醯亞胺醯胺之合成
於3-(2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)丙腈(2.00克，6.0毫莫耳)在二甲亞碸(15.0毫升)中之經攪拌溶液內，添加羥胺(在水中之50重量%溶液，1.6毫升，24毫莫耳)。將反應物在環境溫度下攪拌16小時，然後，在添加水/乙醇(3:1，100毫升)時，產物係沉澱。傾析溶劑，並將殘留固體於蒸餾水(75毫升)中研製。過濾固體，及風乾，而得N'-羥基-3-(2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)丙醯亞胺醯胺，為無色固體(2.00克，91%)：MS(ES+)m/z 368.2(M+1)。
實例11 2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-[(環丙基羰基)氧基]乙醯亞胺醯胺之合成
將2-(4'-氯基-2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)-N'-羥基乙醯亞胺醯胺(0.40克，1.0毫莫耳)、二異丙基胺(0.16克，1.6毫莫耳)及環丙烷氯化碳醯(0.16克，1.6毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之經攪拌溶液，於環境溫度下攪拌16小時。將已自溶液沉澱之無色固體過濾，以水(5毫升)與乙醚(5毫升)洗滌，而得2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-[(環丙基羰基)氧基]乙醯亞胺醯胺(0.25克，53%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.31(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.64(br s,2H),6.54(s,1H),6.47(s,1H),5.88(s,2H),4.77(ABq,2H),4.43(ABq,2H),1.75-1.67(m,1H),0.86-0.73(m,4H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.9,171.9,156.5,153.6,148.9,144.8,141.9,130.8,130.0,128.6,117.4,108.8,104.4,101.8,104.5,101.8,104.4,101.8,93.0,77.5,58.4,11.7,8.45,8.42；MS(ES+)m/z 456.1(M+1),478.1(M+23)。
實例12 N'-羥基-3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺之合成
於3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯甲腈(1.15克，2.92毫莫耳)在二甲亞碸(20毫升)中之溶液內，添加羥胺(50重量%，在H2 O中，2毫升，32.67毫莫耳)。將反應物於80℃下攪拌3小時，並冷卻至環境溫度。藉過濾收集沉澱物，以水與乙醚洗滌，及在真空中乾燥，而得N'-羥基-3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1.2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺(0.85克，68%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.96(br s,1H),7.61(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.21-7.15(m,2H),7.03-6.98(m,1H),6.77-6.74(m,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),5.12-4.68(m,6H),4.49(t,J=8.6Hz,2H),3.01-2.91(m,2H)；MS(ES+)m/z 427.8(M+1)。
實例13 2-{3-[(2-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b]二呋喃-3,3-吲哚]-1(2H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺之合成
於1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.30克，0.78毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加碳酸鉀(0.32克，2.3毫莫耳)與2-碘乙醯胺(0.29克，1.6毫莫耳)。將混合物於40℃下攪拌16小時。將水(20毫升)與氯仿(80毫升)添加至混合物中。分離有機溶液，並以氯仿(2 x 80毫升)萃取水層。將合併之有機溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液(60毫升)、鹽水(60毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯，從1:1至1:2至0:1)，而得2-{3-[(2-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b]二呋喃-3,3-吲哚]-1(2H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺(0.30克，87%)，為無色固體：熔點109-111℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.33-7.22(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.06-6.92(m,4H),6.89-6.84(m,1H),6.46(s,1H),6.43(s,1H),5.00-4.81(m,3H),4.77-4.71(m,1H),4.55-4.45(m,2H),4.39(s,1H),3.07-2.87(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.1,169.7,161.1,160.6,158.0,142.1,137.9,132.0,129.8,128.6,123.6,123.1,120.4,119.9(2C),118.9,113.7,113.5,109.4,92.5,79.8,72.1,66.6,56.9,42.9,28.3；MS(ES+)m/z 443.0(M+1)。
實例13.1 2-{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺之合成
按照如實例13中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，獲得2-{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺(81%)，為無色固體：熔點215-216℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.35-7.29(m,2H),7.25-7.14(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.93-6.87(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.52(br s,1H),6.46(s,1H),6.43(s,1H),5.67(br s,1H),5.04-4.95(m,2H),4.85-4.76(m,1H),4.73-4.66(m,1H),4.59-4.50(m,2H),4.48(s,2H),3.10-2.90(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.9,170.7,161.8,160.3,156.7,142.0,132.7,129.6,129.0,128.6,123.9,123.4,120.1,119.9,118.8,115.0,109.1,93.2,80.6,72.4,67.1,57.7,43.4,29.0；MS(ES+)m/z 443.0(M+1)。
實例13.2 2-{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺之合成
按照如實例13中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3’-吲哚]-2'(1'H)-酮，獲得2-{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺(63%)，為無色固體：熔點225-227℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ7.51(s,1H),7.38(s,1H),7.33-7.22(m,3H),7.19-7.13(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.53(s,1H),6.07(s,1H),4.86(ABq,J=27.4,15.3Hz,2H),4.74(ABq,J=40.5,9.3Hz,2H),4.39(s,2H),4.22-4.08(m,4H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ176.6,169.8,157.1,154.6,144.1,142.1,137.8,131.7,128.8,128.7,128.5,123.6,123.0,121.2,114.8,110.9,109.4,98.8,79.4,66.6,64.2,63.5,57.2,42.4；MS(ES+)m/z 458.9(M+1)。
實例13.3 1'-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
按照如實例13中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮,並使用2-溴乙基甲基醚置換2-碘乙醯胺,獲得1'-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(68%)，為無色固體：熔點124-125℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.29-7.11(m,4H),7.04-6.96(m,1H),6.93-6.87(m,2H),6.82-6.77(m,1H),6.50(s,1H),6.21(s,1H),4.88(ABq,J=76.5,15.3Hz,2H),4.79(ABq,J=83.8,8.9Hz,2H),4.22-4.07(m,6H),3.76-3.71(m,2H),3.44(s,3H)；13 C NMR(300MHz,CDCl3 )δ177.5,158.4,155.2,144.6,142.1,138.3,132.3,128.7,128.0,123.8,123.3,121.1,114.9,111.5,109.3,99.4,80.1,71.0,67.2,64.5,63.9,59.2,58.0,43.6；MS(ES+)m/z 460.0(M+1)。
實例13.4 1'-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苄基}-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
按照如實例13中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1’H)-酮，並使用2-(二甲胺基)氯乙烷鹽酸鹽置換2-碘乙醯胺，獲得1'-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苄基}-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(26%)，為無色固體：熔點77-79℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.30-7.11(m,4H),7.05-6.97(m,1H),6.92-6.86(m,2H),6.82-6.78(m,1H),6.51(s,1H),6.21(s,1H),4.88(ABq,J=77.2,15.3Hz,2H),4.79(ABq,J=83.8,8.9Hz,2H),4.23-4.05(m,6H),2.84-2.75(m,2H),2.40(s,6H)；13 C NMR(300MHz,CDCl3 )δ177.5,158.3,155.2,144.6,142.1,138.3,132.3,128.7,127.9,123.8,123.3,121.1,114.9,111.5,109.3,99.4,80.2,65.8,64.5,63.9,58.2,58.0,45.8,43.6；MS(ES+)m/z 472.8(M+1)。
實例14 {3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯之合成
於1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.46克，1.18毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加碳酸鉀(0.32克，2.36毫莫耳)、溴醋酸乙酯(0.20毫升，1.77毫莫耳)及碘化鉀(0.024克，0.14毫莫耳)。將混合物在40℃下攪拌16小時。將水(50毫升)與醋酸乙酯(150毫升)添加至混合物中。分離有機溶液，並以醋酸乙酯(2 x 80毫升)萃取水層。將合併之有機溶液以鹽水(100毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯，從2:1至1:1)，而得{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯(0.52克，93%)：熔點45-46℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.30-7.15(m,3H),7.06-6.96(m,2H),6.90(br s,1H),6.84-6.76(m,2H),6.50(s,1H),6.43(s,1H),5.07-4.96(m,2H),4.87-4.78(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.50(m,4H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.11-2.91(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.9,168.7,161.8,161.3,158.2,142.0,137.6,132.7,130.0,128.7,123.8,123.4,120.7,120.2,119.9,118.9,114.0,113.7,109.2,93.2,80.6,72.4,65.4,61.4,57.7,44.0,29.0,14.1；MS(ES+)m/z 471.9(M+1)。
實例14.1 {4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯之合成
按照如實例14中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，獲得{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯(76%)，為無色固體：熔點158-159℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.13(m,4H),7.06-6.98(m,1H),6.92-6.84(m,2H),6.84-6.77(m,1H),6.46(s,1H),6.43(s,1H),4.89(ABq,J=64.4,15.3Hz,2H),4.84(ABq,J=82.8,9.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.58-4.51(m,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.10-2.91(m,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.9,168.8,161.8,161.3,157.4,142.0,132.8,129.0,128.9,128.6,123.8,123.3,120.2,119.9,118.8,115.0,109.2,93.2,80.6,72.4,65.4,61.4,57.7,43.5,29.0,14.1；MS(ES+)m/z 472.0(M+1)。
實例14.2 {4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯之合成
按照如實例14中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用1'-(4-羥苄基)-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮置換1'-(3-羥苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，獲得{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯(95%)，為無色固體：熔點59-61℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.34-7.12(m,4H),7.05-6.98(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.81-6.77(m,1H),6.51(s,1H),6.21(s,1H),4.89(ABq,J=73.0,15.4Hz,2H),4.79(ABq,J=82.8,8.9Hz,2H),4.61-4.59(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.22-4.10(m,4H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.5,168.8,157.4,155.2,144.6,142.0,138.3,132.3,128.9,128.8,128.7,123.8,123.3,121.1,115.0,111.5,109.3,99.4,80.1,65.4,64.5,63.9,61.4,58.0,43.5,14.1；MS(ES+)m/z 488.0(M+1)。
實例15 {3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸之合成
於{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯(0.46克，0.98毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)與水(15毫升)混合物中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加氫氧化鋰單水合物(0.32克，2.3毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使混合物在真空中濃縮至小份體積，以水(15毫升)稀釋，以乙醚(60毫升)洗滌，及以37%鹽酸酸化至pH 1。白色沉澱物形成。以醋酸乙酯(3 x 60毫升)萃取混合物。將合併之有機溶液以水(30毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得{3-[(2’-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸(0.41克，95%)：熔點95-96℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.14(m,3H),7.07-6.97(m,2H),6.92(br s,1H),6.88-6.77(m,2H),6.48(s,1H),6.42(s,1H),5.08-4.95(m,2H),4.88-4.79(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.63(s,2H),4.57-4.48(m,2H),3.09-2.89(m,2H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ178.2,172.6,161.8,161.3,157.9,141.9,137.6,132.6,130.1,128.8,123.9,123.6,120.9,120.0,118.9,113.9,113.7,113.7,109.3,93.2,80.5,72.4,64.7,57.8,44.0,29.0；MS(ES+)m/z 444.0(M+1)。
實例15.1 {4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1’(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸之合成
按照如實例15中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯置換{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯，獲得{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸(88%)，為無色固體：熔點265-266℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ12.99(s,1H),7.33-7.21(m,3H),7.19-7.14(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.93-6.86(m,2H),6.43(s,1H),6.41(s,1H),4.86(q,J=15.5Hz,2H),4.79(ABq,J=38.0,9.3Hz,2H),4.65(s,2H),4.55-4.46(m,2H),3.04-2.90(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.0,170.1,161.1,160.6,157.0,142.1,132.1,128.7,128.5,123.6,122.9,120.4,119.8,118.8,114.6,109.4,92.4,79.8,72.0,64.3,56.9,42.4,28.3；MS(ES+)m/z 443.8(M+1)。
實例15.2 {4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸之合成
按照如實例15中所述之程序，且施行無關緊要之改變，使用{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯置換{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯，獲得{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸(66%)，為無色固體：熔點223-224℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ13.00(s,1H),7.31-7.22(m,3H),7.18-7.13(m,1H),7.05-6.98(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.53(s,1H),6.08(s,1H),4.93-4.77(m,3H),4.70-4.61(m,3H),4.21-4.08(m,4H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ180.6,176.6,170.1,157.0,154.7,144.1,142.1,137.8,131.7,128.7,128.5,123.6,123.0,121.2,114.6,110.9,109.4,98.8,79.4,64.4,64.2,63.5,57.2,42.4；MS(ES+)m/z 459.9(M+1)。
實例15.3 1'-[4-(2-羥乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯(0.22克，0.44毫莫耳)在無水1,2-二甲氧基乙烷(5毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加硼氫化鋰(在四氫呋喃中之2.0M溶液，0.44毫升，0.88毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，冷卻至0℃，並逐滴添加7% w/v檸檬酸水溶液(15毫升)。以氯仿(3 x 60毫升)萃取混合物。將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之50%醋酸乙酯溶離，而得1'-[4-(2-羥乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2’(1'H)-酮(0.12克，63%)，為無色固體：熔點196-197℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.31-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,2H),7.05-6.97(m,1H),6.92-6.86(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.51(s,1H),6.22(s,1H),4.89(ABq,J=79.6,15.4Hz,2H),4.79(ABq,J=83.8,8.9Hz,2H),4.22-4.08(m,4H),4.08-3.91(m,4H),1.94(s,1H)；13 C NMR(300MHz,CDCl3 )δ177.5,158.2,155.2,144.6,142.0,138.2,132.3,128.8,128.7,128.2,123.8,123.3,121.0,114.9,111.5,109.3,99.4,80.1,69.1,64.5,63.9,61.4,58.0,43.6；MS(ES+)m/z 446.0(M+1)。
實例16 N-甲基-2-{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺之合成
於{3-[(2’-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b’]二呋喃-3,3'-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]苯氧基}醋酸(0.22克，0.5毫莫耳)在無水氯仿(5毫升)中之經攪拌溶液內，在環境溫度下，添加氯化草醯(0.43毫升，5.0毫莫耳)，接著為1滴N,N-二甲基甲醯胺。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，並在真空中蒸發至乾涸，而得粗製{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}氯化乙醯。使粗產物溶於無水二氯甲烷(5毫升)中，且使用在下一步驟中。於甲胺鹽酸鹽(0.07毫克，1.0毫莫耳)在含有三乙胺(0.35毫升，2.5毫莫耳)之無水二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，在0℃下，添加5.0毫升(0.50毫莫耳){3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}氯化乙醯之儲備溶液。將混合物於環境溫度下攪拌16小時，以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以7%檸檬酸水溶液(10毫升)、水(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(己烷/醋酸乙酯1:3)，而得N-甲基-2-{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺(0.09克，40%)，為無色固體：熔點175-176℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.34-7.17(m,3H),7.09-6.98(m,2H),6.90(s,1H),6.87-6.76(m,2H),6.55(br s,1H),6.48(s,1H),6.44(s,1H),5.09-4.96(m,2H),4.88-4.79(m,1H),4.75-4.69(m,1H),4.60-4.51(m,2H),4.47(s,2H),3.11-2.92(m,2H),2.92-2.88(m,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ177.9,168.4,161.9,161.3,157.6,142.0,137.9,132.7,130.3,128.7,123.9,123.5,121.0,120.1,120.0,118.8,113.9,113.6,109.1,93.3,80.6,72.4,67.2,57.7,43.9,29.0,25.7；MS(ES+)m/z 457.0(M+1)。
實例17 1'-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
使1'-(4-(甲基硫苄基)-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.28克，0.67毫莫耳)與偏過碘酸鈉(0.071克，0.33毫莫耳)在水(5毫升)中之溶液回流10分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取。使有機層在減壓下濃縮至乾涸，且使殘留物接受管柱層析，以醋酸乙酯-己烷(1:2)溶離，而得1'-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.09克，30%)，為灰白色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.56(dd,J=39.8,7.74Hz,4H),7.26-6.72(m,4H),6.45(s,1H),6.41(s,1H),4.99(ABq,2H),4.82(ABq,2H),4.53(t,J=8.7Hz,2H),3.05-2.92(m,2H),2.70(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ178.0,161.9,161.3,145.4,141.7,139.2,132.6,128.8,128.3,124.2,124.1,123.7,120.0,119.9,118.7,108.9,93.3,80.6,72.4,57.7,43.9,43.7,29.0；MS(ES+)m/z：431.8(M+1)。
實例18 N-(甲磺醯基)-N-{2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}甲烷磺醯胺之合成
於6-胺基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.15克，0.45毫莫耳)、三乙胺(0.09克，0.9毫莫耳)在二氯甲烷中之經攪拌溶液內，添加氯化甲烷磺醯(0.13克，1.1毫莫耳)。將溶液於環境溫度下攪拌2小時，然後在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之醋酸乙酯(梯度液：25%至75%)，而得N-(甲磺醯基)-N-{2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}甲烷磺醯胺(0.83克，37%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ,非對映異構物之混合物)δ7.32(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.24-7.14(m,3H),7.02(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),6.95-6.89(m,1H),6.69(dd,J=8.0,2.5Hz,1H),4.94-4.74(m,2H),4.25-4.06(m,1H),3.91-3.39(m,11H),2.03-1.68(m,3H),1.66-1.51(m,1H)；MS(ES+)m/z 493.1(M+1)。
實例19 [1-甲基-2-({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三-丁酯之合成
於三苯膦(0.58克，2.22毫莫耳)在無水四氫呋喃(20毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃及氮氣下，添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.44毫升，2.22毫莫耳)、(D,L)1-羥丙-2-基胺基甲酸第三-丁酯(0.39克，2.22毫莫耳)及6-羥基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.30克，0.889毫莫耳)。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時，並以氯化銨溶液使反應淬滅。移除溶劑四氫呋喃，並使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，且以水、鹽水洗滌，然後以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之25%醋酸乙酯，而產生[1-甲基-2-({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三-丁酯(0.14克，32%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.26(m,1H),7.15-6.99(m,3H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),6.52(d,J=2.1Hz,1H),6.36(d,J=8.4,2.4Hz,1H),4.94(d,J=9.0Hz,1H),4.85-4.69(m,1H),4.68(d,J=9.0Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),4.14-3.66(m,7H),2.10-1.65(m,4H),1.45(s,9H),1.26(d,J=6.9Hz,3H)；MS(ES+)m/z 517.2(M+23)。
實例20 6-(2-胺基丙氧基)-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽之合成
於[1-甲基-2-({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三-丁酯(0.135克，0.273毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4M HCl(2毫升，8毫莫耳)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，接著添加無水醚(20毫升)。過濾白色固體，以醚洗滌，及乾燥，而得6-(2-胺基丙氧基)-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽(0.115克，99%)，為無色固體：熔點120-130℃；1 H NMR(300MHz,CD3 OD)δ7.37-7.04(m,4H),6.67-6.62(m,3H),4.94-4.85(m,1H),4.73(d,J=9.3Hz,1H),4.36-4.15(m,2H),4.00-3.65(m,6H),2.14-1.68(m,4H),1.40(d,J=6.6Hz,3H)；MS(ES+)m/z 395.1(M+1)。
實例21 6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮之合成
於6-[2-(二甲胺基)乙氧基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.21克，0.64毫莫耳)在2-丁酮(10毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加4-甲基苯磺酸(R)-(四氫呋喃-2-基)甲酯(0.20克，0.76毫莫耳)，接著為碳酸銫(0.63克，1.90毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌16小時。過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液。使殘留物接受管柱層析(醋酸乙酯/甲醇/氫氧化銨，10/1/0.2)，而得6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.20克，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.31-7.24(m,1H),7.14-6.96(m,3H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.52(d,J=2.2Hz,1H),6.36(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.91(d,J=9.0Hz,1H),4.66(d,J=9.0Hz,1H),4.31-4.19(m,1H),4.00(t,J=5.8Hz,2H),3.94-3.63(m,4H),2.68(t,J=5.8Hz,2H),2.97(s,6H),2.09-1.63(m,4H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ178.1,177.9,162.0,160.7,142.9,142.8,132.5,132.4,128.7,128.6,123.7,123.6,123.5,123.4,123.2,121.1,121.0,109.6,109.4,108.1,97.2,80.6,80.5,68.24,68.2,66.3,58.2,57.5,45.9,44.6,44.5,29.2,28.9,25.7,25.5；MS(ES+)m/z 409.3(M+1)。
實例22 ({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸甲酯之合成
使6-羥基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮(0.42克，1.23毫莫耳)、碳酸鉀(0.22克，1.60毫莫耳)及溴醋酸甲酯(0.15毫升，1.60毫莫耳)在2-丁酮(10毫升)中之混合物回流15小時。使反應混合物在真空中濃縮至乾涸。使殘留物藉急驟式層析純化，使用己烷中之25%醋酸乙酯，而得({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸甲酯(0.51克，87%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.26(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.64-6.59(m,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),6.36(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.95(d,J=9.0Hz,1H),4.72(d,J=9.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.32-4.24(m,1H),3.99-3.66(m,7H),2.07-1.84(m,3H),1.78-1.64(m,1H)；MS(ES+)m/z 409.9(M+1),447.9(M+39)。
實例23 ({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸之合成
於({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸甲酯(0.51克，1.25毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)與水(1毫升)中之溶液內，添加氫氧化鋰(0.05克，1.62毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。於反應混合物中，添加1N HCl，以調整pH<2，然後以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。將合併之有機溶液以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸(0.42克，85%)，為無色固體：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ7.33-7.26(m,1H),7.15-7.00(m,3H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),6.40-6.34(m,1H),4.96(d,J=9.0Hz,1H),4.70(d,J=9.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.35-4.24(m,1H),3.99-3.68(m,4H),2.10-1.86(m,3H),1.79-1.65(m,1H)；MS(ES+)m/z 396.0(M+1),417.9(M+23)。
實例24 1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2',5(1'H,6H)-二酮5-肟之合成
於1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2',5(1'H,6H)-二酮(0.25克，0.66毫莫耳)在甲醇(10毫升)與四氫呋喃(10毫升)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(0.92克，13.3毫莫耳)與醋酸鈉(1.09克，13.3毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌48小時。於反應混合物中，添加1N氫氧化鈉，以調整pH>9。以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取混合物。將合併之有機溶液以水與鹽水洗滌，接著以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2',5(1'H,6H)-二酮5-肟(0.25克，96%)，為無色固體：熔點82-100℃；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.00-7.50(br,1H),7.49-6.83(m,5H),6.52-6.46(m,1H),5.10-4.93(m,3H),4.76-4.69(m,1H),4.30-5.19(m,1H),3.95-3.66(m,4H),2.08-1.60(m,4H)；MS(ES+)m/z 392.9(M+1),414.9(M+23)。
實例25 (1Z)-N'-羥基-2-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙醯亞胺醯胺之合成
於2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙腈(2.00克，6.25毫莫耳)在乙醇(40毫升)與二甲亞碸(5毫升)中之混合物內，添加羥胺(25.0克，1.6毫升，在水中之50重量%溶液)。將反應溶液於環境溫度下攪拌2小時，以形成無色沉澱物。過濾固體，以水(3 x 20毫升)洗滌，及乾燥，獲得(1Z)-N'-羥基-2-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙醯亞胺醯胺(1.88克，85%)，為無色固體：熔點235-238℃；1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ9.20(s,1H),7.26(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.6,8.6Hz,2H),6.65(s,1H),6.28(s,1H),5.89(d,1=1.8Hz,2H),5.49(s,2H),4.70(ABq,2H),4.29(s,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d6 )δ177.1,155.7,148.7,147.9,143.0,142.1,132.3,129.1,123.7,123.3,120.5,110.0,103.9,101.8,93.6,80.2,57.8,40.3；MS(ES+)m/z 354.18(M+1),337.2(M-17)。
生物學檢測
於此項技藝中已知各種技術，以測試本發明化合物之活性，或測定其在已知藥學上可接受賦形劑中之溶解度。為使本文中所述之發明可更充分地被瞭解，故提出下述生物學檢測。應明瞭的是，此等實例僅供說明目的用，而非欲被解釋為以任何方式限制本發明。
生物學實例1 胍流入量檢測(活體外檢測)
此實例係說明活體外檢測，用於測試與剖析針對安定地表現於內源或重組來源之細胞中之人類或大白鼠鈉通道之試劑。此檢測亦可用於測定鈉通道阻斷化合物之IC50 。此檢測係以胍通量檢測為基礎，其係由Reddy,N.L.等人,J. Med. Chem .(1998),41(17)：3298-302所描述。
胍流入量檢測為放射示蹤劑通量檢測，用以測定鈉通道在高通過量微板為基礎之格式中之離子通量活性。此檢測係利用14 C-胍鹽酸鹽，且併用各種已知鈉通道調制劑，以檢測試劑之功效。功效係藉由IC50 計算測得。選擇性係經由將化合物對於吾人感興趣通道之功效與其抵抗其他鈉通道之功效作比較而測得(亦稱為"選擇性剖析")。
各試劑係針對表現吾人感興趣通道之細胞進行檢測。電壓選通鈉通道係為TTX敏感性或不敏感性。當評估吾人感興趣通道之活性時，當其駐留在具有其他鈉通道之混合群集中時，此性質係為有用的。下表1係摘錄可於TTX存在或不存在下，用於篩檢某些通道活性之細胞系。
亦可採用表現此等鈉通道之重組細胞。重組細胞之無性繁殖與繁殖係為熟諳此藝者所已知(參閱，例如Klugbauer,N等人,EMBO J .(1995),14(6)：1084-90；與Lossin,C.等人,Neuron (2002),34,第877-884頁)。
表現吾人感興趣通道之細胞，係根據供應商，或在重組細胞之情況中，於選擇性生長培養基譬如G418(Gibco/Invitrogen)存在下生長。使細胞以酵素溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)自培養皿分離，並使用血球計(Neubauer)分析密度與存活力。將已分離之細胞洗滌且再懸浮於其培養基中，然後覆蓋於閃爍板(Scintiplate)(Beckman Coulter公司)中(大約100,000個細胞/井)，並於37℃下/5% CO2 下培養20-24小時。在以低鈉HEPES-緩衝之鹽水溶液(LNHBSS)(150mM氯化膽鹼,20nM HEPES(Sigma),1mM氯化鈣,5mM氯化鉀,1mM氯化鎂,10mM葡萄糖)廣泛洗滌後，將以LNHBSS稀釋之藥劑添加至各井中(可使用不同濃度之試劑)。活化/放射性標識混合物含有烏頭素(Sigma)，以增加鈉通道打開之時間之百分比，與14 C-胍鹽酸鹽(ARC)，以度量經過電壓選通鈉通道之通量。
在將細胞裝填試劑與活化/放射性標識混合物後，將閃爍板於環境溫度下培養。在培養之後，將閃爍板廣泛地以補充胍(Sigma)之LNHBSS洗滌。使閃爍板乾燥，然後使用Wallac MicroBeta TriLux(Perkin-Elmer生命科學)計數。試劑阻斷鈉通道活性之能力，係經由比較存在於表現不同鈉通道之細胞內部之14 C-胍量而測得。以此數據為基礎，多種計算值，如詳述於本專利說明書中別處，可用以測定試劑對特定鈉通道是否具選擇性。
試劑對特定鈉通道之IC50 值可使用上述一般方法測定。IC50 可使用3、8、10、12或16點曲線，以兩份複製或三份複製測定，具有起始濃度為1、5或10μM，連續性地以達到亞毫微莫耳濃度、毫微莫耳濃度及低微莫耳濃度範圍之最後濃度稀釋。典型上，試劑之中點濃度係設定於1μM下，而係應用大於或小於半稀釋液之連續濃度(例如0.5μM；5μM與0.25μM；10μM與0.125μM；20μM等)。IC50 曲線係使用4參數計算術模式或S形劑量-回應模式計算(吻合=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))。
倍數選擇性、選擇性之因數或選擇性之倍數，係經由將待測鈉通道之IC50 值除以參考鈉通道例如NaV 1.5，計算而得。
本發明之代表性化合物，當在上述檢測中使用會表現鈉通道之已知細胞系測試時，係展現如下文表2中所提出之IC50 (nM)活性含量，其中"A"係指IC50 活性含量從1nM至100nM，"B"係指IC50 活性含量從100nM至1μM，"C"係指IC50 活性含量從1μM至10μM，及"D"係指IC50 活性含量等於或大於10μM。表2中所提供之合成實例數字係相應於本文之合成實例：
生物學實例2 電生理學檢測(活體外檢測)
將表現吾人感興趣通道之細胞在具有0.5毫克/毫升G418,+/-1% PSG與10%熱失活牛胎兒血清之DMEM生長培養基(Gibco)中，於37℃與5% CO2 下培養。為了電生理學記錄，將細胞覆蓋於10毫米培養皿上。
全細胞記錄係藉由已建立之全細胞電壓夾持方法(Bean等人，在所引述之著作中 )，使用Axopatch 200B放大器與Clampex軟體(Axon儀器,Union City,CA)檢驗。所有實驗係於環境溫度下進行。使電極著火拋光至2-4Mohm電阻，電壓誤差與電容人為產物係個別藉由串聯電阻補償作用與電容補償作用而被降至最低。數據係在40kHz下獲取，及在5kHz下過濾。外部(浴槽)溶液包含：NaCl(140mM),KCl(5mM),CaCl2 (2mM),MgCl2 (1mM),HEPES(10mM)在pH 7.4下。內部(吸量管)溶液包含(以mM表示)：NaCl(5),CaCl2 (0.1),MgCl2 (2),CsCl(10),CsF(120),HEPES(10),EGTA(10)在pH 7.2下。
為估計化合物對通道之靜止與失活狀態之穩定狀態親和力(個別為Kr 與Ki )，故對來自保持電位-120mV之去極化電壓-60至+90mV，使用12.5毫秒試驗脈衝，以建立電流-電壓關係(I-V曲線)。接近IV-曲線尖峰之電壓(-30至0mV)係在此實驗之整個其餘部份中作為試驗脈衝使用。然後建構穩定狀態失活(有效性)曲線，其方式是在對範圍為-120至-10mV電位之1秒調節脈衝後，度量8.75毫秒試驗脈衝期間所活化之電流。
化合物結合至鈉通道之穩定狀態電壓-依賴性係藉由度量離子電流在兩個保持電位下之阻斷而測得。結合至靜止狀態通道係藉由使用-120mV之保持電位測得，以致達成最大利用性。結合至失活狀態通道係在保持電位下評估，以致僅10%通道可用於打開。膜電位係被保持在此電壓下，歷經至少10秒，以致藥物結合可達成平衡。
於各電壓下之表觀解離常數係使用以下方程式計算：
其中Kd 為解離常數(Kr 或Ki )，而[藥物]為待測化合物之濃度。
當在此模式中測試時，本發明之代表性化合物係對於如下文表3中所提出之吾人感興趣通道之失活狀態展現親和力，其中"A"係指Ki 小於300nM，而"B"係指Ki 大於300nM。表3中所提供之實例數目係相應於本文之實例：
生物學實例3 藉由鈉通道阻斷劑所引致之止痛 熱引致之尾部輕彈潛伏期試驗
在此項試驗中，藉由投予本發明化合物所產生之止痛作用，可在老鼠中經過熱引致之尾部輕彈觀察。此項試驗包括熱源，其包括投影燈，具有光束，經聚焦且指向被測試老鼠尾部之一個點上。尾部輕彈潛伏期，其係在藥物治療之前評估，且回應有害熱刺激，意即從施加輻射熱於尾部之背側表面上，至發生尾部輕彈之回應時間，係在40、80、120及160分鐘下度量與記錄。
對此項研究之第一部份，65隻動物係接受基線尾部輕彈潛伏期之評估，一天一次，歷經兩個連續天。然後，將此等動物隨機地指定至11個不同處理組之一，包括媒劑對照物、嗎啡對照組及9種化合物，在30毫克/公斤下，以肌內方式投予。在劑量投藥之後，密切地監測動物之毒性跡象，包括震顫或發作、活動過度、淺臥、快速或抑制之呼吸及未能洗梳。對各化合物之最適宜誘導時間，係經由回歸分析測定。待測化合物之止痛活性係被表示為最大可能作用之百分比(%MPE)，並使用下式計算：
其中：服藥後潛伏期=在接受藥物後，尾部移離(輕彈)熱源前，各個別動物所花費之潛伏時間。
服藥前潛伏期=在接受藥物之前，於尾部輕彈離開熱源之前，各個別動物所花費之潛伏時間。
截止時間(10秒)=為對熱源之最高曝露。
急性疼痛(福馬林試驗)
福馬林試驗係作為急性疼痛之動物模式使用。在福馬林試驗中，係使動物在實驗天前之當天，短暫地習慣有機玻璃試驗室20分鐘。在試驗當天，將動物隨機地注射試驗物件。於藥物投藥後30分鐘時，將50微升10%福馬林以皮下方式注射至大白鼠左後足掌之足底表面中。影像數據獲取係在福馬林投藥後立即開始，歷經90分鐘延續時間。
影像係使用Actimetrix Limelight軟體拍攝，其儲存檔案於*.llii延伸區，然後使其轉化成MPEG-4編碼。然後，使用行為分析軟體"觀察者5.1"(5.0版,Noldus資訊技術,Wageningen,The Netherlands)分析影像。影像分析係藉由注意動物行為，並根據類型將每一項記分，及界定行為長度而進行(Dubuisson與Dennis,1977)。被評分之行為包括：(1)正常行為，(2)未置放重量於該足掌上，(3)提高該足掌，(4)舐/咬或刮搔該足掌。經注射足掌之升高、關照或過度舐、咬及刮搔，係顯示疼痛回應。若兩足掌均靜止於地板上，未具有經注射足掌之顯著關照，過度舐、咬或刮搔，則顯示來自化合物之止痛回應或保護。
福馬林試驗數據之分析，係根據兩項因數進行：(1)百分比最高可能抑制作用(%MPIE)與(2)疼痛評分。%MPIE係藉由一系列步驟計算，其中第一個係將每隻動物之非正常行為(行為1,2,3)之長度加總。媒劑組之單一數值係經由將媒劑處理組內之所有評分平均而獲得。下列計算係產生每隻動物之MPIE值：
MPIE(%)=100-[(處理總和/平均媒劑值)X 100%]
疼痛評分係計算自如上述之加權尺度。將行為之延續時間乘以加權值(回應嚴重性之等級)，並除以觀察之總長度，以測定每隻動物之疼痛等級。計算係以下式表示：
疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA所引致之慢性炎性疼痛
在此項試驗中，觸覺感覺異常係以經校準之von Frey纖絲評估。在適應飼養所設備一整週後，將150微升"完全Freund氏佐劑"(CFA)乳化液(CFA被懸浮於油/鹽水(1:1)乳化液中，在0.5毫克/毫升之濃度下)，於輕微異弗烷(isofiurane)麻醉下，以皮下方式注射至大白鼠左後足掌之足底表面中。使動物自麻醉恢復，並於CFA投藥後一週，評估所有動物之基線熱與機械感受傷害低限。於實驗開始前當天，使所有動物習慣實驗設備20分鐘。將待測與對照物件投予動物，並在藥物投予後之限定時間點下，度量感受傷害低限，以測定對六種可採用治療藥品之每一個之止痛回應。所使用之時間點係預先決定，以對各試驗化合物顯示最高止痛作用。
動物之熱感受傷害低限值係使用Hargreaves試驗評估。將動物放置在膠質玻璃封閉物中，經設置在具有加熱單元之升高玻璃平台上方。玻璃平台對所有試驗嘗試係經恒溫控制在大約30℃之溫度下。在安置至封閉物之後，允許動物適應20分鐘，直到停止所有探查行為為止。使用226型足底/尾部刺激器止痛計(IITC,Woodland Hills,CA)，以自玻璃平台下方施加輻射熱束至後足掌之足底表面。在所有試驗嘗試期間，熱源之空轉強度與活性強度係個別設定於1與45下，且採用20秒之截止時間，以防止組織傷害。
動物對觸覺刺激之回應低限值，係按照Hargreaves試驗，使用2290型Electrovonfrey麻醉計(IITC生命科學,Woodland Hills,CA)度量。將動物放置在升高之膠質玻璃封閉物中，經設置在泥濘網片表面上。順應10分鐘後，將預先校準之Von Frey毛髮垂直施加至動物兩足掌之足底表面上，以上升順序，從0.1克毛髮開始，具有足夠力，以造成毛髮對著足掌之稍微彎曲。持續測試，直到測定出具有最低力之毛髮引致足掌之快速輕彈，或當達到截止力為大約20克為止。使用此截止力，因其表示大約10%之動物體重，且其係用以防止由於利用較僵硬毛髮所致之整個肢體升高，這將改變刺激之性質。
感受傷害之手術後模式
在此模式中，係度量因在足掌中之足底內切開術所造成之痛覺過敏，其方式是對足掌施加增加之觸覺刺激，直到動物自所施加之刺激縮回其足掌。當動物在3.5%異氟烷(isofluorane)下麻醉(其係經由鼻錐傳輸)時，使用10號解剖刀片，在左後足掌之足底方面中，造成1公分縱向切口，經過皮膚與筋膜，距腳跟之近基邊緣0.5公分開始，並延伸朝向腳趾。於切開後，使用2,3-0殺菌絲縫合線，使皮膚放在附近。將已受傷害之位置以多史潑菌素與貝達汀(Betadine)覆蓋。使動物返回其原本籠子，供過夜恢復。
關於經手術(同側)與未經手術(對側)兩足掌，動物對觸覺刺激之縮回低限值，可使用2290型Electrovonfrey麻醉計(IITC生命科學,Woodland Hills,CA)度量。將動物放置在升高之膠質玻璃封閉物中，經設置在泥濘網片表面上。於適應至少10分鐘後，將預先校準之Von Frey毛髮垂直施加至動物兩足掌之足底表面，以上升順序，自10克毛髮開始，具有足夠力，以造成毛髮對著足掌稍微彎曲。持續測試，直到測定出毛髮以最低力引致足掌之快速輕彈，或當達到大約20克之截止力為止。使用此截止力，因其表示大約10%之動物體重，且其係用以防止由於利用較僵硬毛髮所致之整個肢體升高，這將改變刺激之性質。
神經病原性疼痛模式；慢性挾縮損傷
簡言之，係在動物左後腳之中大腿層次處，使用10號解剖刀片，經過皮膚與筋膜，造成大約3公分切口。經由鈍器解剖經過股二頭肌，使左邊坐骨神經外露，小心使出血降至最低。將四個鬆散縛線沿著坐骨神經，使用4-0不可降解經殺菌絲縫合線，每隔1至2毫米間隔打結。當在解剖顯微鏡下，於4倍放大倍率下觀察時，鬆散縛線之張力係足夠緊密，以引致坐骨神經之輕微挾縮。在模擬操作動物中，係使左邊坐骨神經外露，而未進一步處理。將抗細菌軟膏直接塗敷至傷口中，並使用經殺菌縫合線，使肌肉閉合。將貝達汀(Betadine)塗敷至肌肉及其周圍上，接著以手術夾使皮膚閉合。
動物對觸覺刺激之回應低限值，係使用2290型Electrovonfrey麻醉計(IITC生命科學,Woodland Hills,CA)度量。將動物放置在升高之膠質玻璃封閉物中，經設置在泥濘網片表面上。於順應10分鐘後，將預先校準之Von Frey毛髮垂直施加至動物兩足掌之足底表面，以上升順序，自0.1克毛髮開始，具有足夠力，以造成毛髮對著足掌之稍微彎曲。持續測試，直到測定出毛髮以最低力引致足掌之快速輕彈，或當達到大約20克之截止力為止。使用此截止力，因其表示大約10%之動物體重，且其係用以防止由於利用較僵硬毛髮所致之整個肢體升高，這將改變刺激之性質。
動物之熱感受傷害低限值係使用Hargreaves試驗評估。在觸覺低限值度量之後，將動物放置在膠質玻璃封閉物中，經設置在具有加熱單元之升高玻璃平台上方。玻璃平台對所有試驗嘗試係經恒溫控制在大約24至26℃之溫度下。在安置至封閉物之後，允許動物適應10分鐘，直到停止所有探查行為為止。使用226型足底/尾部刺激器止痛計(IITC,Woodland Hills,CA)，以自玻璃平台下方施加輻射熱束至後足掌之足底表面。在所有試驗嘗試期間，熱源之空轉強度與活性強度係個別設定於1與55下，且使用20秒之截止時間，以防止組織傷害。
神經病原性疼痛模式：脊髓神經結紮
脊髓神經結紮(SNL)神經病原性疼痛模式係作為神經病原性疼痛之動物(意即大白鼠)模式使用。在SNL試驗中，將脊髓神經L5與L6之腰根緊密地結紮，以造成神經損傷，其會造成機械性痛覺過敏、機械感覺異常及熱過敏性之發展。手術係在試驗當天之前兩週進行，以使疼痛狀態在動物中充分發展。使用數種脊髓神經結紮變型，以表現本發明化合物之止痛性質之特徵。
(1)L5脊髓神經之結紮；
(2)L5與L6脊髓神經之結紮；
(3)L5脊髓神經之結紮與橫斷面；
(4)L5與L6脊髓神經之結紮與橫斷面；或
(5)L4脊髓神經之溫和刺激，且併用上述(1)-(4)之任一個。
當使動物在經由鼻錐傳輸之3.5%異氟烷(isofluorane)下麻醉時，使用10號解剖刀，在正好對背側中線為側面之皮膚中，造成大約2.5公分縱向切口，使用後骼脊之層次作為切開之中點。在切開之後，將異氟烷再調整至維持含量(1.5%-2.5%)。於中薦骨區域處，以解剖刀造成切口，沿著脊柱側面(在矢狀平面中)滑動刀片，直到刀片碰到胝骨。剪刀尖端係經過切開術引進，且將肌肉與韌帶自脊椎移除，以曝露出2-3公分之脊柱。將肌肉與筋膜自脊椎骨去除，以定位出其中神經自椎骨離開之點。將小玻璃鉤置於脊髓神經中間，並使脊髓神經溫和地自周圍組織提高。一旦脊髓神經已被單離，即將小長度之不可降解6-0經殺菌絲線環繞球玻璃鉤之尖端處纏繞兩次，且送回神經下方。然後，將脊髓神經藉由打結牢固地結紮，確保神經隆起於縛線之兩個側面上。此程序可按需要重複。在一些動物中，可將L4脊髓神經以小玻璃鉤稍微地摩擦(至高達20次)，以使神經病原性疼痛之發展達到最大程度。將抗細菌軟膏直接塗敷至切口，並使用經殺菌縫合線，使肌肉閉合。將貝達汀(Betadine)塗敷至肌肉及其周圍，接著以手術定長纖維或無菌不可吸收單絲5-0尼龍縫合線，使皮膚閉合。
藉由局部投予本發明化合物至動物所產生之止痛作用，可接著藉由度量動物對機械觸覺刺激之足掌縮回閥值而發現。此等可使用如下文所述之機械感覺異常程序或機械性痛覺過敏程序度量。在藉由任一種方法建立適當基線度量值之後，將本發明化合物之局部配方塗敷在同側腳踝與足部上。然後，將動物放置在塑膠隧道中，歷經15分鐘，以防止彼等舔舐經處理之區域且移除化合物。在藉由下文所述方法之任一種測試同側足掌之前，將動物置於丙烯酸系封閉物中，歷經15分鐘，且回應係在處理後之0.5、1.0及2.0小時下記錄。
A.　機械感覺異常方法
動物對機械感覺異常之疼痛閥值，針對操作與對照兩種動物，可於手術後大約14天，使用手動校準之von Frey纖絲，按下述度量。將動物放置在升高之塑料玻璃封閉物中，經設置在金屬絲網表面上。允許動物適應環境20-30分鐘。將預先校準之Von Frey毛髮垂直施加至動物同側足掌之足底表面，從2.0克毛髮開始，具有足夠力，以造成毛髮對著足掌之稍微彎曲，以建立基線度量值。刺激係以連續方式呈現，以上升或下降順序，直到發現回應上之第一個變化為止，然後記錄四種其他回應，提供總共六種回應。將以公克度量之六種回應輸入由Chaplan,S.R.等人,J. Neurosci. Methods, 1994 Jul；53(1)：55-63所述之公式中，且計算50%縮回閥值。這構成機械感覺異常值。
B.　機械性痛覺過敏方法
動物對觸覺刺激之回應閥值係使用2290型Electrovonfrey麻醉計(IITC生命科學,Woodland Hills,CA)度量。將動物放置在升高之膠質玻璃封閉物中，經設置在金屬絲網表面上。在此封閉物中順應15分鐘之後，將von Frey毛髮垂直施加至動物同側後足掌之足底表面，具有足夠力，以公克度量，以誘發足掌之脆性回應。此回應係顯示自疼痛刺激之縮回，且構成功效終點。數據係被表示為距基線閥值之百分比變化，以公克度量。
生物學實例4 烏頭素所引致之節律不齊試驗
本發明化合物之抗節律不齊活性係藉由下述試驗証實。節律不齊係藉由靜脈內投予已溶於生理食鹽水中之烏頭素(2.0微克/公斤)而被誘發。待測化合物係在烏頭素投藥後，以靜脈內方式投予5分鐘。抗節律不齊活性之評估係藉由度量從烏頭素投藥至發生期外收縮(ES)之時間，與從烏頭素投藥至發生心室搏動過速(VT)之時間進行。
在異弗烷(isoflurane)(2%之1/4至1/3)麻醉下之大白鼠中，進行氣管切開術，藉由首先在頸部區域中建立切口，然後單離氣管，並造成2毫米切口，以插入氣管管件進入氣管中2公分，以致管件之開口正好位於口部上方。將管件以縫合線固定，並連接至通風器，歷經實驗期間。
然後，於股區域中造成切口(2.5公分)，並使用鈍器解剖探針，單離股血管。將兩個股靜脈插管，一個供戊巴比妥麻醉劑維持(0.02-0.05毫升)，而一個供灌注與注射藥物及媒劑。將股動脈以傳送器之血壓凝膠導管插管。
使ECG導線連接至胸肌，在導線II位置(右上方/心臟上方-白色導線，與左下方/心臟下方-紅色導線)。導線係以縫合線固定。
將所有手術區域使用以0.9%鹽水濕潤之紗布覆蓋。供應鹽水(1-1.5毫升，0.9%溶液)以濕潤手術後區域。使動物之ECG與通氣平衡至少30分鐘。
節律不齊係以2微克/公斤/分鐘烏頭素灌注5分鐘而被引致。在此段期間內，記錄ECG並連續地監測。本發明化合物可在此等檢測中測試，以測定其在治療節律不齊上之有效性。
生物學實例5 絕血引致之節律不齊試驗
心室節律不齊之齧齒動物模式，在急性心臟轉向術與預防範例兩者中，已被採用於測試潛在治療劑，供人類中之心房與心室節律不齊兩者用。會導致心肌梗塞之心臟絕血，係為發病率與死亡率之常見原因。化合物預防絕血所引致之心室搏動過速與纖維顫動之能力，係為所接受之模式，用於測定化合物在臨床環境中對於心房與心室搏動過速與纖維顫動之功效。
麻醉係首先藉由戊巴比妥(腹膜腔內)引致，並藉由靜脈內大丸劑灌注保持著。雄性SD大白鼠具有其以套管插入之氣管，以室內空氣進行人工通氣，在每搏量10毫升/公斤下，60搏/分鐘。將右邊股動脈與靜脈以PE50管件插管，個別供平均動脈血壓(MAP)記錄，與化合物之靜脈內投藥。
將在第4與第5根肋骨間之胸部打開，以產生1.5公分開口，以致心臟可見及。將各大白鼠放置在凹口平台上，並將金屬約束器鈎住肋骨骨架，打開胸腔。使用縫合針以穿透心室，正好在升高前房下方，並在向下對角線方向上離開心室，以致將獲得>30%至<50%閉塞區帶(OZ)。出口位置係低於其中主動脈連接至左心室處下方~0.5公分。將縫合線拉緊，以致鬆散線圈(閉塞物)係環繞動脈支管形成。然後，使胸部以可進入胸部外部之閉塞物末端閉合。
將電極置於導線II位置(右邊前房至頂端)中，供ECG度量，如下述：將一個電極插入右前掌中，而另一個電極插入左後足掌中。
體溫、MAP、ECG及心跳速率係不斷地在整個實驗中記錄。一旦關鍵參數已被安定化，即取得1-2分鐘記錄，以建立基線值。一旦基線值被建立，即起始該化合物或對照物質之灌注。於化合物或對照物之5-分鐘灌注後，將縫合線拉緊以結紮LCA，並在左心室中造成絕血。於結紮後，連續記錄關鍵參數20分鐘，除非MAP達到臨界程度20-30毫米Hg，歷經至少3分鐘，於此種情況中，即停止記錄，因為動物將被宣告死亡，然後使其犧牲。本發明化合物預防節律不齊且維持接近正常MAP與HR之能力，係經評分並與對照組比較。
生物學實例6 關於良性攝護腺增生(BPH)之活體內檢測
本發明化合物用於治療BPH之有效性可藉由下述活體內檢測証實。
使狗在0毫克/公斤與100毫克/公斤間之口服劑量下，經口服用本發明化合物，歷經4週期間。對照組係接受安慰劑。使動物犧牲，並將攝護腺解剖出來，輕拍使其乾燥，然後稱重。
生物學實例7 關於抗高膽固醇血症功效與抗動脈粥瘤硬化劑功效之活體內檢測
狗具有類似人類之心血管系統，使得彼等理想地用於研究經設計以治療心血管病症之醫藥化合物之作用。
使狗在0毫克/公斤至100毫克/公斤之範圍下，每日經口服用本發明化合物，歷經2-4週期間。在2與4週後，將動物採血，並收集其血清，供總膽固醇分析，且與服用單獨媒劑(0毫克/公斤)之動物作比較。
膽固醇之度量係為臨床實驗室環境中所進行最常見試驗之一。經常使用關於血漿或血清中總膽固醇之敏感性定量之簡單螢光計方法。於一種檢測中，係首先使試樣中之膽固醇基酯類藉由膽固醇酯酶水解。然後，使所有膽固醇，無論是預先經酯化或在循環中之現有自由態，藉由膽固醇氧化酶氧化成其相應之酮與過氧化氫。ADHP(10-乙醯基-3,7-二羥基啡)係作為過氧化氫之高度地敏感性與安定探測物使用。辣根過氧化酶會催化ADHP與過氧化氫之反應，產生高度地螢光產物瑞索如吩(resorufin)，其可使用565-580毫微米之激發波長與585-595毫微米之發射波長監控。
生物學實例8 關於治療搔癢病之活體內檢測
本發明化合物可藉由活體內試驗，使用著齒動物模式，評估關於其作為止癢劑之活性。關於以末梢方式誘發搔癢病之一種經建立模式，係經過血清素之注射至無毛大白鼠之嘴側背後區域(頸部)中。在血清素注射(例如2毫克/毫升，50微升)之前，本發明化合物之劑量可經過口腔、靜脈內或腹膜腔內途徑系統地或以局部方式施用至圓形區域固定直徑(例如18毫米)。在服藥之後，於局部服藥之區域中給予血清素注射。於血清素注射後，動物行為係藉由顯像記錄監控20分鐘-1.5小時，並將此段時間中抓癢之次數與經媒劑處理之動物作比較。因此，本發明化合物之施用可在大白鼠中壓抑血清素所引致之抓癢。
生物學實例9 細胞色素P450(CYP450)抑制檢測
CYP450(CYP)為關於酵素超族群之名稱。各族群係由一或多種亞族群所組成，且各亞族群包含一或多種特定CYP異構重組物。細胞色素P450(CYP450)抑制檢測係為螢光為基礎之檢測，使用關於篩檢本發明化合物之CYP同功酶，以測定藉由特定化合物之CYP抑制之程度。此檢測係以由Vivid CYP450篩檢套件擬案,2005,Invitrogen公司(Invitrogen公司,1600 Faraday Avenue,Carlsbad,CA 92008,USA)所述之CYP抑制套件為基礎。
此項檢測係經設計，以評估化合物，其方式是定量涉及肝藥物代謝作用之主要人類CYP同功酶之抑制。其係基於以下原理，此原理係衍生自測試許多藥理學活性化合物關於其充作大部份藥物生物代謝酵素(主要是CYP)之受質與抑制劑之能力，或關於其干擾現有藥物之新陳代謝作用。關於評估特定CYP同功酶抑制之標準方法係為於有效抑制劑存在與不存在下，測定探測受質(表4)之轉化成其新陳代謝產物。新陳代謝產物之定量係藉由HPLC或利用經生物代謝成螢光產物(螢光檢測)之探測受質而達成。
四種CYP同功酶係經研究：CYP3A4、2C9、2C19及2D6。特定言之，CYP3A4係經証實為涉及藥物在身體中新陳代謝作用之最重要同功酶之一(參閱http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm)。會抑制特定CYP同功酶之藥物可降低藥物之新陳代謝作用，且增加作為關於該同功酶之受質之藥物之血清濃度。下文所報告之CYP3A4數據可用以預測關於特定化合物之可能臨床藥物-藥物交互作用。
受質混合物含有反應緩衝劑、受質(BOMCC、EOMCC、BOMF或MOBFC)及NADP+。個別地針對各同功酶製備。
此項檢測可被使用於單一濃度篩檢或供IC50 測定。在單一濃度篩選檢測中，待測化合物之最後檢測濃度為10μM。在IC50 測定檢測中，IC50 可使用3、6或12點曲線，以三份複製，使用連續性地稀釋之經選擇起始濃度測定。
製備階段：
在製備階段中，將待測化合物、對照組(乙腈(ACN)或二甲亞碸(DMSO)且無桿狀病毒微粒體)及已知抑制劑(表5)在水中，於適當濃度下稀釋至10% ACN或DMSO。預混物與受質混合溶液亦根據套件說明書製成。預混物係由P450桿狀病毒微粒體、再生系統(RS)及CYP450反應緩衝劑所組成。受質混合物係由受質、NADP+及CYP450反應緩衝劑所組成。
檢測階段：
在檢測階段中，將30微升水添加至96-井檢測板之各井中。然後，添加待測化合物、負對照組或已知抑制劑之水儲備液中之10微升10% ACN或DMSO至經指定之井中，根據檢測板平面佈置。第三個步驟為添加50微升預混物溶液至各工作井(惟對於無桿狀病毒微粒體對照井，係替代地添加50微升緩衝劑)中。接著，將檢測板於環境溫度下，在黑暗中預熱20分鐘。當完成預熱時，將10微升受質混合溶液添加至各工作井(包含無桿狀病毒微粒體對照井)中。這會造成最後1% ACN或DMSO濃度。將檢測板立即放置在PolarStar板讀取器中，以讀取最初螢光。將檢測板再一次於環境溫度下，在黑暗中培養20、30或60分鐘，依同功酶之反應時間而定(表7)。將10微升終止試劑添加至各工作井中，並讀取最後螢光。
數據分析：
在最初與最後螢光讀數間之差異係被使用以計算抑制百分比。ACN或DMSO讀數表示0%抑制，而無桿狀病毒微粒體讀數表示100%抑制。藉由該化合物或已知抑制劑之抑制百分比係以溶劑(ACN或DMSO)對照組與無桿狀病毒微粒體對照組之比較為基礎計算而得。為使任何螢光化合物或背景效應降至最低，最初相對螢光單位(RFU)係自最後RFU減去。
測定關於各化合物或對照組對於各CYP450同功酶之%抑制：
本發明之代表性化合物，當在上述檢測中測試時，係展現如下文在表8中所提出CYP3A4同功酶之抑制百分比，其中"A"係指在10μM下低於50%之抑制百分比，而"B"係指在10μM下大於50%之抑制百分比。在表8中所提供之實例編號係相應於本文之實例：
於本專利說明書中引用之所有美國專利、美國專利申請案公報、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利刊物，均以其全文併於本文供參考。
雖然前述發明已大致詳細地加以描述以幫助瞭解，但應明瞭的是，某些改變與修正可在隨文所附請求項之範圍內實施。因此，所述具體實施例係被認為是說明性而非限制性，且本發明並非受限於本文中所予之詳細說明，而是可在隨文所附請求項之範圍與等效事物內修正。

Claims (35)

  1. 一種式(I)化合物： 其中：n為0,1,2,3或4；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(其未被取代或被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)-OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；或R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成被=NOR7 取代之經稠合之O-雜環基環；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且 各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基；為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：n為0,1,2,3或4；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(其未被取代或被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)-OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、芳基及芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、 未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  3. 如請求項2之化合物，其中：n為0；R1 係選自下列組成之組群：氫、-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、二苯甲基、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及雜環基烷基(其未被取代或被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)-OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之環烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  4. 如請求項3之化合物，其中：n為0；R1 為氫；R2 為氫；R3 係選自-O-R5 -N(R7 )R8 與-O-Si(R7 )3 所組成之組群；R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈； 各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之環烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  5. 如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群：6-[2-(二甲胺基)乙氧基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；與6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
  6. 如請求項3之化合物，其中：n為0；R1 為二苯甲基；R2 為氫；R3 為-O-R5 -N(R7 )R8 ；R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R7 與R8 係各獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之環烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  7. 如請求項6之化合物，其中：n為0；R1 為二苯甲基；R2 為氫；R3 為-O-R5 -N(R7 )R8 ；R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R7 與R8 係各獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  8. 如請求項7之化合物，其係為6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-(二 苯甲基)螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
  9. 如請求項3之化合物，其中：n為0；R1 為雜環基烷基(其未被取代或被-C(O)R7 取代)；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)-OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之環烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  10. 如請求項9之化合物，其中：n為0；R1 為四氫呋喃基甲基；R2 為氫；R3 係選自下列組成之組群：-O-R5 -N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )C(O)-OR8 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-Si(R7 )3 及-N[S(O)2 R7 ]2 ；各R5 為直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  11. 如請求項10之化合物，其係選自下列組成之組群：1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-6-{[參(1-甲基乙基)矽烷基]氧基}螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；N-(甲磺醯基)-N-{2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}甲烷磺醯胺； [1-甲基-2-({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三-丁酯；6-(2-胺基丙氧基)-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽；6-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸甲酯；及({2'-酮基-1'-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1',2'-二氫螺[1-苯并呋喃-3,3'-吲哚]-6-基}氧基)醋酸。
  12. 一種式(I)化合物， 其中：n為0,1,2,3或4；R1 係選自下列組成之組群：-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及被-C(O)R7 取代之雜環基烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，未被取代或被=NOR7 取代； R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基；為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物；或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，其中：n為0或1；R1 係選自下列組成之組群：-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及被-C(O)R7 取代之雜環基烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之O-雜環基環，其未被取代或被=NOR7 取代；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之芳烷基； 各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  14. 如請求項13之化合物，其中：n為0或1；R1 係選自下列組成之組群：-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 、芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及被-C(O)R7 取代之雜環基烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R4 係選自下列組成之組群：烷基、鹵基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之芳烷基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈、未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烯基鏈及未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸炔基鏈； R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  15. 如請求項14之化合物，其中：n為0或1；R1 為-R5 -C(=NOR6 )N(R7 )R8 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R4 為鹵基；R5 為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基及未經取代或經取代之環烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其係選自下列組成之組群：N'-羥基-3-(2'-酮基-6H-螺[苯并呋喃并[6,5-d][1,3]二氧伍圜烯-7,3'-二氫吲哚]-1'-基)丙醯亞胺醯胺；2-(4'-氯基-2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)-N'-[(環丙基羰基)氧基]乙醯亞胺醯胺；及(1Z)-N'-羥基-2-(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)乙醯亞胺醯胺。
  17. 如請求項14之化合物，其中：n為0； R1 為未被取代或被-N(R7 )R8 取代之芳烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；各R5 係獨立選自下列組成之組群：未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；且各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、烷基、鹵烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基及未經取代或經取代之雜環基。
  18. 如請求項17之化合物，其中：n為0；R1 為未被取代或被-N(R7 )R8 取代之苄基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,3]-二氧伍圜烯基；R7 與R8 係各獨立選自氫與未經取代或經取代之四氫吡咯基所組成之組群。
  19. 如請求項18之化合物，其係選自下列組成之組群：(3R)-3-({4-[(2'-氧螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯基}-胺基)四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯；1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮，及1'-{4-[(3R)-四氫吡咯-3-基胺基]苄基}螺[呋喃并[2,3-f][1,3]苯并二氧伍圜烯-7,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮鹽酸鹽。
  20. 如請求項13之化合物，其中：n為0；R1 為芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)-OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及被-C(O)R7 取代之雜環基烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，其未被取代或被=NOR7 取代；各R5 係獨立為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  21. 如請求項20之化合物，其中：n為0；R1 為苄基，其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，其未被取代或被=NOR7 取代；各R5 係獨立為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  22. 如請求項21之化合物，其係選自下列組成之組群： N'-羥基-4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺；N'-羥基-3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯羧醯亞胺醯胺；2-{3-[(2-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b]二呋喃-3,3-吲哚]-1(2H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；2-{4-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯；{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸；2-(4-((2'-酮基-5,6-二氫-2H-螺[苯并呋喃并[6,5-b]呋喃-3,3'-二氫吲哚]-1'-基)甲基)苯氧基)醋酸；N-甲基-2-{3-[(2'-酮基-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；及1'-[4-(甲基亞磺醯基)苄基]-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
  23. 如請求項20之化合物，其中：n為0；R1 係被-C(O)R7 取代之四氫吡咯-2-基甲基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之二氫呋喃基，其未被取代或被=NOR7 取代；各R5 係獨立為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基 鏈；各R7 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  24. 如請求項23之化合物，其係1'-{[(2S)-1-乙醯基四氫吡咯-2-基]甲基}-5,6-二氫螺[苯并[1,2-b：5,4-b']二呋喃-3,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
  25. 如請求項13之化合物，其中：n為0；R1 為芳烷基(其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 )及被-C(O)R7 取代之雜環基烷基；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,4]-二氧陸圜烯基；各R5 係獨立為其未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  26. 如請求項25之化合物，其中：n為0；R1 為苄基，其未被取代或被取代基取代，取代基選自下列組成之組群：-N(R7 )R8 、-C(=NOR6 )N(R7 )R8 、-O-R5 -OR7 、-O-R5 -C(O)OR7 、-O-R5 -C(O)N(R7 )R8 、-O-R5 -N(R7 )R8 及-S(O)R7 ；R2 與R3 和彼等所連接之碳一起形成經稠合之[1,4]-二氧陸圜烯基； 各R5 係獨立為未經取代或經取代之直鏈或分枝狀伸烷基鏈；R6 係選自氫與-C(O)R7 所組成之組群；且各R7 與R8 係獨立選自氫與烷基所組成之組群。
  27. 如請求項26之化合物，其係選自下列組成之組群：2-{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}乙醯胺；1'-[4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；1'-{4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苄基}-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮；{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸乙酯；{4-[(2'-酮基-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-1'(2'H)-基)甲基]苯氧基}醋酸；及1'-[4-(2-羥乙氧基)苄基]-2,3-二氫螺[呋喃并[2,3-g][1,4]苯并二氧陸圜烯-8,3'-吲哚]-2'(1'H)-酮。
  28. 一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之賦形劑，與如請求項1或12之化合物，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽。
  29. 一種如請求項1或12之化合物之用途，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽，該用途係製備在哺乳動物中治療下列疾病或症狀之藥劑：疼痛、抑鬱、心血管疾病、呼吸道疾病或 精神病學疾病或其組合。
  30. 如請求項29之用途，其中該疾病或症狀係選自神經病原性疼痛、炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、手術後疼痛、生產疼痛、分娩疼痛、神經發生性膀胱、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、末梢媒介之疼痛、中樞媒介之疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇房結頭痛、緊張頭痛、幻想肢疼痛、牙痛或末梢神經損傷或其組合。
  31. 如請求項29之用途，其中該疾病或症狀係選與HIV有關聯之疼痛、HIV治療所引致之神經病、三叉神經痛、疱疹後神經痛、正常疼痛、熱敏感性、局部肉狀瘤病、刺激性腸徵候簇、克隆氏病、與多發性硬化(MS)有關聯之疼痛、肌萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病患者之神經病、末梢神經病、關節炎、風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥瘤硬化、陣發性肌緊張不足、肌無力徵候簇、肌強直、惡性高熱、囊纖維變性、假醛固酮過多症、橫紋肌溶解、甲狀腺機能減退症、兩極抑鬱、焦慮、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛病、原發性肢端紅痛病、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇、部份與一般緊張發作、不安寧腳部徵候簇、節律不齊、纖維肌痛、在因中風或神經損傷所造成之絕血狀態下之神經保護、快速節律不齊、心房纖維顫動或心室纖維顫動。
  32. 一種如請求項1或12之化合物之用途，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學 上可接受之鹽，該用途係製備在哺乳動物中治療高膽固醇血症之藥劑。
  33. 一種如請求項1或12之化合物之用途，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽，該用途係製備在哺乳動物中治療良性攝護腺增生之藥劑。
  34. 一種如請求項1或12之化合物之用途，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽，該用途係製備在哺乳動物中治療搔癢病之藥劑。
  35. 一種如請求項1或12之化合物之用途，該化合物為其立體異構物、對掌異構物或互變異構物或其混合物，或其藥學上可接受之鹽，該用途係製備在哺乳動物中治療癌症之藥劑。
TW98135185A 2008-10-17 2009-10-16 螺－吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途 TWI466889B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10641008P 2008-10-17 2008-10-17
US12/577,799 US8101647B2 (en) 2008-10-17 2009-10-13 Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201022275A TW201022275A (en) 2010-06-16
TWI466889B true TWI466889B (zh) 2015-01-01

Family

ID=41381681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW98135185A TWI466889B (zh) 2008-10-17 2009-10-16 螺－吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8101647B2 (zh)
EP (1) EP2350091B1 (zh)
AR (1) AR073898A1 (zh)
CA (1) CA2741024A1 (zh)
TW (1) TWI466889B (zh)
WO (1) WO2010045197A1 (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
MX2009003876A (es) 2006-10-12 2009-05-11 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos.
CA2666143A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
KR101286323B1 (ko) 2008-10-17 2013-07-15 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
CN105726531A (zh) * 2010-02-26 2016-07-06 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
DK2770997T3 (en) 2011-10-28 2016-12-19 Univ Vanderbilt SUBSTITUTED 2- (4-HETEROCYCLYLBENSYL) isoindolin-1-ON-ANALOGS AS POSITIVE allosteric modulators OF THE muscarinic acetylcholine receptor M1
US9073935B2 (en) 2011-11-11 2015-07-07 Vanderbilt University Substituted benzylspiroindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
US9029563B2 (en) 2012-01-06 2015-05-12 Vanderbilt University Substituted 1-benzylindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetylcholine M1 receptors
WO2013106795A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-(1h~pyrazol-4.yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of machr m1 receptors
EP2838902B1 (en) 2012-04-12 2018-12-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
EP2938341B1 (en) * 2012-12-31 2018-09-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2014201173A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
MA39778A (fr) 2014-03-29 2017-02-08 Lupin Ltd Composés sulfonamides comme modulateurs des canaux sodiques potentiel-dépendants
CN105713001B (zh) * 2014-12-03 2018-05-08 华东师范大学 3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
AR103833A1 (es) 2015-03-02 2017-06-07 Amgen Inc Compuestos bicíclicos de sulfonamida cetona
TW201722938A (zh) 2015-09-04 2017-07-01 魯賓有限公司 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物
WO2017106871A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Amgen Inc. Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
MA44066A (fr) 2015-12-18 2018-10-24 Amgen Inc Composés sulfonamides de dihydroquinoline d'alcynyle
US10100060B2 (en) 2016-06-16 2018-10-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric synthesis of funapide
CN109311905A (zh) 2016-06-16 2019-02-05 泽农医药公司 螺-吲哚酮化合物的固态形式
WO2018163077A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Lupin Limited Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
WO2018163216A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
CN109761993B (zh) * 2019-01-31 2021-03-23 广西师范大学 螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用
JP2021195367A (ja) 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2021195368A (ja) 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2024514990A (ja) 2020-06-10 2024-04-04 アムジエン・インコーポレーテツド ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006110917A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189617A (en) * 1961-02-03 1965-06-15 Sterling Drug Inc 1-aryloxindoles and their preparation
DE1956237A1 (de) 1969-11-08 1971-05-13 Basf Ag Spiro-pyrrolizidon-oxindole
DE2113343A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Thiemann Chem Pharm Fab Indolo[2,3-b] chinolone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3723459A (en) * 1971-04-23 1973-03-27 Mc Neil Labor Inc 2-oxospiro (indoline -3,4{40 -thiochroman) derivatives
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4670566A (en) * 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4440785A (en) * 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
JPS60142984A (ja) 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
JPS6130554A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
EP0299914B2 (de) * 1987-07-17 2003-04-23 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5182289A (en) * 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
US5206261A (en) 1989-07-25 1993-04-27 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Oxindole derivative
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5484778C1 (en) 1990-07-17 2001-05-08 Univ Cleveland Hospitals Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use
AU648359B2 (en) 1990-11-22 1994-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Isonicotinic acid derivatives
US5116854A (en) * 1991-06-28 1992-05-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2155187C2 (ru) 1992-08-06 2000-08-27 Варнер-Ламберт Компани Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US5278162A (en) * 1992-09-18 1994-01-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
US5296478A (en) * 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
US5776936A (en) * 1992-11-13 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents
DE4242451A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
AT400950B (de) * 1994-02-04 1996-04-25 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren zur technischen herstellung definierter isomerengemische aus verbindungen mit spirozyklischen - aminocarboxyl- und/oder spirozyklischen - aminocarbonyl-systemen
US5763471A (en) * 1994-04-07 1998-06-09 Cemaf Melatoninergic agonist spiro indolepyrrolidine! derivatives, process for their preparation and their use as medicinal products
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2235686C (en) 1995-10-24 2007-06-26 Sanofi Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
HUP9600855A3 (en) 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE467418T1 (de) * 1997-01-20 2010-05-15 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
PT1008588E (pt) * 1997-02-10 2003-09-30 Ono Pharmaceutical Co Derivados da 11,15-o-diaklquil-prostaglandina e processo de producao dos mesmos e farmaco que os contem como ingrediente activo
JP2001524124A (ja) 1997-05-07 2001-11-27 ガレン（ケミカルズ）リミティド テストステロンおよびテストステロン前駆体の投与のための膣内薬物送達用具
US6262293B1 (en) * 1997-12-25 2001-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives
JP4087938B2 (ja) * 1998-02-04 2008-05-21 高砂香料工業株式会社 ヒノキチオ−ル類の分岐サイクロデキストリン包接化合物からなる抗菌剤およびそれを含有する組成物
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
US20040038970A1 (en) * 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
US6235780B1 (en) * 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
MXPA02000625A (es) * 1999-07-21 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Pequenas moleculas utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CA2394229C (en) 1999-11-26 2010-04-13 Mcgill University Loci for idiopathic generalized epilepsy, mutations thereof and method using same to assess, diagnose, prognose or treat epilepsy
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
HUP0303559A3 (en) 2000-10-13 2006-02-28 Bristol Myers Squibb Co Selective maxi-k-potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration and uses thereof
EP1341759B1 (en) 2000-11-10 2006-06-14 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
EP1444224B1 (en) * 2001-08-14 2006-05-03 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
US7244744B2 (en) 2001-11-01 2007-07-17 Icagen, Inc. Piperidines
US7223782B2 (en) 2001-11-01 2007-05-29 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and -sulfonamides
US7205407B2 (en) * 2001-11-20 2007-04-17 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β3 agonists
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
BR0307268A (pt) 2002-01-28 2004-12-14 Pfizer Compostos de espiropiperidina n-substituìda como ligantes para o receptor orl-1
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
CN1662206A (zh) 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 硫代－2－羟基吲哚衍生物在治疗皮肤病中的用途
RU2005101635A (ru) 2002-06-25 2005-08-10 Уайт (Us) Применение производных тиооксиндола в терапии гормонозависимых состояний
US7256218B2 (en) 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
CA2525326A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
JP2007502856A (ja) * 2003-05-16 2007-02-15 ファイザー・プロダクツ・インク 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
WO2004100955A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
ATE532772T1 (de) 2003-07-30 2011-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Piperazinderivate und deren verwendung als therapeutische mittel
DE10337184A1 (de) 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005016913A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
WO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
WO2005092858A2 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Japan Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as orl1-receptor antagonist
WO2005099689A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Case Western Reserve University Topical delivery of phthalocyanines
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
EP1734951A2 (en) * 2004-04-08 2006-12-27 TopoTarget A/S Diphenyl-indol-2-on compounds and their use in the treatment of cancer
CA2563063C (en) 2004-04-27 2014-06-03 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
CA2555718A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Unibioscreen S.A. Naphthalimide derivatives for the treatment of cancer
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20050288317A1 (en) 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP4677323B2 (ja) 2004-11-01 2011-04-27 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法
EP1824842A4 (en) 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
DE102005007694A1 (de) 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
JP5248866B2 (ja) 2005-02-22 2013-07-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２の小分子阻害剤およびその使用
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR053713A1 (es) * 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CA2603818A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Wyeth Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles
AR057023A1 (es) * 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP4850914B2 (ja) * 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン
MX2009003876A (es) * 2006-10-12 2009-05-11 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos.
CA2666143A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3 ' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008046082A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents
WO2008046084A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
AR063277A1 (es) 2006-10-12 2009-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y usos como agentes terapeuticos
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
KR101286323B1 (ko) * 2008-10-17 2013-07-15 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
US20110269788A1 (en) 2008-12-29 2011-11-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010132352A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MY165579A (en) 2009-10-14 2018-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006110917A2 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US8101647B2 (en) 2012-01-24
EP2350091A1 (en) 2011-08-03
US20100099728A1 (en) 2010-04-22
CA2741024A1 (en) 2010-04-22
EP2350091B1 (en) 2015-06-03
WO2010045197A1 (en) 2010-04-22
TW201022275A (en) 2010-06-16
US20110112162A9 (en) 2011-05-12
AR073898A1 (es) 2010-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI466889B (zh) 螺－吲哚酮化合物及其作為藥劑之用途
US7700641B2 (en) Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
TWI465452B (zh) 螺－吲哚酮化合物之鏡像異構物及其作為治療劑之用途
RU2428424C2 (ru) Спирогетероциклические соединения и их применение в качестве терапевтических средств
TW200825091A (en) Spiro-oxindole compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
TW200838539A (en) Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
TW200836743A (en) Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
JP2010522690A (ja) 三環式スピロオキシインドール誘導体および治療薬としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees