MXPA02000625A - Pequenas moleculas utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. - Google Patents

Pequenas moleculas utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

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Abstract

Nuevos compuestos de la formula I (ver formula) que son utiles para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias e inmunitarias mediadas por las celulas. Ejemplos de los compuestos son: 3-(4-bromobencil)- 1-(3,5-diclorofenil)- 1,3-dihidroindol- 2-ona; 3-(4- bromobencil)- 1-(3,5-diclorofenil)- 3-metil-1,3-dihidro- indol-2-ona; 3-bencil-l- (3,5- diclorofenil) -3-metil-1,3- dihidroindol-2- ona; 3-(4-bromobencil)- 1-(3,5-diclorofenil) -4- hidroxi- 3-metil-1,3- dihidroindol-2- ona; 3-(4-bromobencil)- 1-(3,5-diclorofenil)- 5-fluoro- 1,3- dihidroindol-2- ona.

Description

PEQUEÑAS MOLÉCULAS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a una serie de nuevas pequeñas moléculas, a su síntesis y a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La expansión de la investigación en la última década ha ayudado a aclarar los acontecimientos moleculares que intervienen en las interacciones célula-célula en el cuerpo, especialmente aquellos acontecimientos implicados en el movimiento y activación de las células del sistema inmunitario. Véase en general, , Sprmger, T. Nature, 1990, 346, 425-434. Las proteinas de la superficie celular, y especialmente las moléculas de adhesión celular ("las CAM") y las "leucointegrinas", que incluyen LFA-1, MAC-1 y gpl50.95 (denominadas en la nomenclatura de la OMS como CD18/CDlla, CD18/CDllb, y CD18/CDllc, respectivamente) han sido correspondientemente el tema de investigación y desarrollo farmacéutico que tiene como objetivo la intervención en los procesos de extravasación de los leucocitos a los sitios de la lesión y el movimiento de los leucocitos hacia los distintos objetivos. Por ejemplo, se REF. 135438 •mS? cree actualmente que antes de la extravasación de los leucocitos, que es un componente obligado de la respuesta inflamatoria, tiene lugar la activación de las integrinas expresadas constitutivamente sobre los leucocitos y va seguida por una estrecha interacción ligando/receptor entre las integrinas (por ejemplo, LFA-1) y una o varias moléculas distintas de adhesión intercelular (las ICAM) denominadas ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 o ICAM-4 que se expresan sobre las superficies celulares endoteliales de los vasos sanguíneos y sobre otros leucocitos. La interacción de las CAM con las leucointegrinas es una etapa vital en el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Los procesos inmunitarios tales como presentación de antigeno, citotoxicidad mediada por las células T y extravasación de los leucocitos requieren todos la adhesión celular mediada por las ICAM que interactúan con las leucointegrinas. Véase en general Kishimoto, T. K; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol . 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532. Se ha identificado un grupo de individuos con falta de la apropiada expresión de las leucointegrinas, una condición denominada "deficiencia de adhesión de leucocitos" (Anderson, D. C . ; et al . , Fed. Proc . 1985, 44, 2671-2677 y Anderson, D. C . ; et al . , J. infect . Dis . 1985, 152, 668-689) . Estos individuos son incapaces de producir una -- •?. *M % -fe k í . É i.- respuesta inflamatoria y/o inmunitaria normal debido a una incapacidad de sus células para adherirse a los sustratos celulares. Estos datos muestran que las reacciones in unitarias se mitigan cuando los linfocitos son incapaces de adherirse de una forma normal debido a la falta de moléculas funcionales de adhesión de la familia CD18. Debido al hecho de que los pacientes con LAD que carecen de CD18 no pueden producir una respuesta inflamatoria, se cree que el antagonismo de las interacciones de CD18, CD11/ICAM también podrán inhibir una respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las CAM y las leucointegrinas puede ser realizado por agentes dirigidos frente a cualquier componente. Específicamente, el bloqueo de las CAM, tales como por ejemplo ICAM-1, o de las leucointegrinas, tales como por ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos frente a cualquiera de estas moléculas o frente a ambas inhibe efectivamente las respuestas inflamatorias. Los modelos in vi tro de inflamación y respuesta inmunitaria inhibidas por anticuerpos frente a las CAM o frente a las leucointegrinas incluyen la proliferación de los linfocitos inducida por antigenos o mitógenos, la agregación homotipica de los linfocitos, citolisis mediada por células T y tolerancia inducida antigeno-especifica. La relevancia de los estudios in vi tro se justifica por los estudios in vi vo con anticuerpos dirigidos frente a ICAM-1 o a LFA-1. Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos frente a LFA-1 pueden evitar el rechazo del injerto de tiroides y prolongar la supervivencia de ratones con aloinjerto de corazón (Gorski, A.; immunology Today, 1994, 15, 251-255). De mayor significación, los anticuerpos dirigidos frente a ICAM-1 han demostrado eficacia in vi vo como agentes anti-inflamatorios en enfermedades humanas tales como el rechazo del aloinjerto renal y artritis reumatoide (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesión Molecul es; Wegner, C. D., Ed. : 1994, 1-38, Cosimi, C. B.; et al . , J. Immunol . 1990, 144, 4604-4612 y Kavanaugh, A.; et al . , Arthri tis Rheum. 1994, 37, 992-1004) y los anticuerpos dirigidos frente a LFA-1 han demostrado efectos inmunodepresores en el transplante de medula ósea y en la prevención de rechazo inicial de los aloinjertos renales (Fischer, A.; et al . , Lancet, 1989, 2, 1058-1060 y Le Mauff, B.; et al . , Transplanta tion, 1991, 52, 291-295). Se ha demostrado también que una forma recombinante soluble de ICAM-1 puede actuar como un inhibidor de la interacción de la ICAM-1 con la LFA-1. La ICAM-1 soluble actúa como un antagonista directo de las interacciones de CD18, CDll/ICAM-1 sobre las células y muestra actividad inhibidora en los modelos in vi tro de respuesta inmunitaria tales como la respuesta mixta de los linocitos humanos, las respuestas de las células T -faji-i----ilml -.--'j-t ii t J!rff--.-?l?ílir i -náíi. -.1-a?, --, JL, - «1.-, citotóxicas y la proliferación de las células T en pacientes diabéticos en respuesta a las células de islotes (Becker, J. C; et al . , J. Immunol . 1993, 151 , 7224 y Roep, B. 0.; et al . , Lancet, 1994, 343, 1590). Por tanto, la técnica anterior ha demostrado que las moléculas grandes de proteinas que antagonizan la unión de las CAM a las leucointegrinas tienen potencial terapéutico para mitigar las respuestas inflamatorias e inmunológicas asociadas a menudo con la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias. Sin embargo, las proteinas tienen deficiencias significativas como agentes terapéuticos, que incluyen la incapacidad de ser administradas oralmente y una potencial inmunorreactividad que limita la utilidad de estas moléculas para la administración crónica. Además, los agentes terapéuticos basados en proteinas generalmente son costosos de producir. Se han descrito en publicaciones varias pequeñas moléculas que afectan a la interacción de las CAM y las leucointegrinas. En un ensayo in vi tro de unión de las células (Musza, L. L; et al . , Tetrahedron, 1994, 50, 11369- 11378), se ha encontrado que un producto natural aislado de la raiz de Trichilia rubra es un inhibidor. Se ha encontrado que una serie de moléculas (Boschelli, D. H.; et ai., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 y Boschelli, D. H.; et al . , J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) son oralmente activas en una reacción de Arthus inversa pasiva, un modelo de inflamación inducida que se caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y. H.; et al . , Eur. J. Pharmacol . 1992, 69, 155-164) . Se ha encontrado también que otra serie de moléculas son oralmente activas en una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado en ratas (Sanfilippo, P. J.; et al , J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059). Todas estas moléculas parecen que actúan de forma no especifica, ya sea inhibiendo la transcripción de ICAM-1 junto con otras proteinas o actuando intracelularmente para inhibir la activación de las leucointegrinas por un mecanismo desconocido. Ninguna de las moléculas antagoniza directamente la interacción de las CAM con las leucointegrinas . Debido a la falta de potencia, falta de selectividad y falta de un mecanismo especifico de acción, las pequeñas moléculas descritas no parecen ser satisfactorias para uso terapéutico. Resulta que las pequeñas moléculas que tienen una capacidad similar a la de las moléculas de proteinas grandes para antagonizar directa y selectivamente la unión de las CAM a las leucointegrinas podrían ser agentes terapéuticos preferibles. El documento O9839303 describe una clase de pequeñas moléculas inhibidoras de la interacción de LFA-1 e ICAM-1. El documento W09911258 describe que el metabolito . é?É?&?.F t iJ fúngico mevinolina y derivados se unen a LFA-1 e interrumpen la interacción de LFA-1 e ICAM-1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención comprende un método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias e inmunitarias mediadas por las células por medio de la administración de ciertas nuevas pequeñas moléculas. Estos compuestos actúan inhibiendo la interacción de las moléculas de adhesión celular, específicamente antagonizando la unión de las moléculas de adhesión intercelular humanas (que incluyen ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3) a las leucointegrmas (especialmente CD18/CDlla) . Un segundo aspecto de la invención comprende nuevas pequeñas moléculas que tienen las actividades terapéuticas indicadas anteriormente. Un tercer aspecto de la invención comprende métodos para preparar estos nuevos compuestos. Un aspecto final de la invención comprende composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos mencionados anteriormente adecuados para la prevención o tratamiento de condiciones inflamatorias e mmunitapas mediadas por las células.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención comprende compuestos de la fórmula I donde : A1, A2 y A3 son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, ^CR1-, =CS02R1-, =CSOR1-, =CSR1-, ^COR1-, =CCOR1-, o ^CNHR1-, donde R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tidiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a d«A 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR^R12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 9 2 (viii) un grupo de la fórmula -SR ", donde R " es un átomo de hidrógeno, o un grupo 5 alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, 10 (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2) mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o 15 (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R2J y R24 constituyen un puente de 20 hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula 25 donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Cf es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula N donde r es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (G) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2 , 3, 4 , 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (H) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, ÍXA??a J íÍ?ál r?' ' ^~.FFFr¿,~.f^....^í^i.,.. i" ^ . benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, 5 naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 10 (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -P0(0H)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de 15 carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 20 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman 25 un anillo heterociclico, iiiTiiiiiriili-ftfriir] • (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (I) un grupo de la fórmula -NR6R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR49R50, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; n grupo de la fórmula - (CR51R52) x (CR53R54) y R55, donde; x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR56, donde R56 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R54 es: (A) un grupo de la fórmula R57, donde R57 se define similarmente al R1 anterior, o (B) un grupo de la fórmula -OR58, donde R58 se define similarmente al R1 anterior R55 es: . ^i&fc?t?m^iti^tJtmto ^ arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3- tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo fb] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6- benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinolinilo, 6- o 7-ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7- quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8- quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinolinilo, 6- o 7- ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, l.iAA-tL?i-? -tUt?.Í k..* ""—-».• -[á-Afi .»a--i---.-.---**^J*,^aái- (ii) un grupo de la fórmula -COOR60' donde R60 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula -NR61R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R61 y R62 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -CONR63R64, donde R63 y R64 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (v) un grupo de la fórmula -OR65, donde R65 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vii) ciano, (viii) nitro, o (ix) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y adicionalmente puede estar monosustituido con R59, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R68 y R69 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R59, (F) un grupo de la fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R71 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R70 y R71 puede ser adicionalmente el grupo R59, (G) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (H) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (I) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =CR6-donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y, R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es N o =CH-, R7 es cloro o trifluorometilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa aqui, el término un "contraión farmacéuticamente aceptable" es cualquier contraión considerado generalmente por los expertos en la técnica farmacéutica como farmacéuticamente aceptable. Para una discusión de cuáles son los contraiones farmacéuticamente aceptables, se puede hacer referencia a Stefen M Bergle, Lile D. Bighlei and Donald C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmacoutical Sciences, 66 (1977), 1-19. A modo de ejemplo no limitante, los iones cloruro, bromuro, acetato, y sulfato son contraiones farmacéuticamente aceptables . Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula I que se ha dado anteriormente, donde : -..&--.*&-. Á Á.iyL.Á,i. f&. úß.f&ez f.f t,f..?ttl í¡r .L^r rSe&?^ ^-aa-.tet---?.-.-- |."*'^^ --------J-fe----~fe..S--fc-..á A1, A2 y A3 son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, =CR1-, ^SO^1-, ^SOR1-, =CSR1-, ^COR1-, ^CCOR1-, o ^CNHR1-, donde R1 es : (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tidiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, 5 (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el 20 átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR11R12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 25 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 --ÍÍi¡ilÍ---IWIW -. f-- . - '• ........ ..f-t.i-f.—..^..~—- .-A.t...,..J-?,«ii--,-..i?i,il- átomos de carbono, o donde R11 y Ri2 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es 10 un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R1", R16 y R17 son cada uno, 20 independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de 25 carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, 10 o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o 15 (x) un grupo cuaternario de la fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un contraión cloro, bromo 25 o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 6 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, n grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (H) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, tf-Mftl-tl.- j¡^ (iii) -S02OH, (iv) -P0(0H)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, í<A- ¿- A..fcq=i ii*-.*&fc (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y' R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R4i, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, il) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de t-«,---t--ij ÍÉá l---«?-».-jt-*«•-*-^-¡.?rafiarla«mfr,---..---M--- -"*• * ->*»*"f f--ff) 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR9R50, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: Éia--w,t-.?Mi?n.i».«--«-»a<---afc-j, arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3- tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6- benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinolinilo, 6- o 7-ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7- quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolmilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8- quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinolinilo, 6- o 7- ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, i-i bljt?t"-Ai' ^aat^a--fe^--w? - (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y adicionalmente puede estar monosustituido con R59, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR57, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R68 y R69 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R59, -------fe.-, .a.. ,„ i -A (F) un grupo de la fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R71 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R70 y R71 puede ser adicionalmente el grupo R59, (G) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (H) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (I) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =CR6-donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y, R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es N o =CH-, R7 es cloro o trifluorometilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos de la invención son de la fórmula I, donde: A1, A2 y A3 son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, =CRX-, =COR1-, =CCOR1-, o =CS02R1-, donde R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, iéí ÁtíLüF - **".* .»*«- -.--.» _. . (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 5 (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos 10 de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, 15 (g) un grupo de la fórmula -C0NRnR12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R11 y R12 20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, 25 i (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, Aii) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un 5 átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de 0 nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (v) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 5 (vi) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula - (CH2) mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (vii) un grupo cuaternario de la fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula .-.lAia,^,^- .¿.^.....^^^ l.-.»-,--- -^ donde r es 2 , 3 , 4 , 5 Ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de 10 hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, ¡G) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, 20 un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos 25 forman un anillo heterociclico, É3ÍBÍ---i---------¡-----------tt ....-yj,. . ,„naa-?a--- --.----.«-..-w-atritii i «?itn-|tf¿Ajl'—-- «A----.J----t (H) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de í.i-á-.t-sé-¿-~&* 'f * -...-.<-----, carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (I) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, jilatAitA-t.-»--"-''-...«. i---------.-- -. i-a--^fc ---tt-- Jfcaya»_------n-J¡fciil?^«m3*»a-i jfe -_ donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o R59, t-----.-fc-----.*_.----«--.t.
(F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos aún más preferidos son aquellos de la fórmula I, donde: A1, A2 y A3 son cada uno =CH-; D es ^CR1-, =COR1-, =CCOR1-, o =CS02R1-, donde R1 es : (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S02OH, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR1:LR12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 i-i--l--.-l-l--Ul--l--li.--jjL.---i---Mjfai.alrt -•¿¿•""S'--*. .--.---..--a^ .«-«--»- — -- .. — .-^nt, intliAtétriml j??Íßír?m ttrrá..i átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de l----4ili ltl-t-il-iii.----ti-4---tJa--te-v--_.jL ...¡---.,.-_-- .. »---, itiiil ti fajtt?j¡-------At---a?---,--»---B-. - ..---?. -¡.A iü-li nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iii) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos 5 de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos 10 de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo 15 heterociclico, (v) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y 20 R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, 25 .. -,,- „ . ^.Ad---. (c) un grupo de la fórmula - (CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (vii) un grupo cuaternario de la fórmula donde R .26o, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, feátá- .
(D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, ) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (H) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula ¿45 donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (I) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono: R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; 5 R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: 10 (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-, 3- o 4-p?ridilo, o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e 15 independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o 20 polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, 25 tBM---------IIM- á-é¿-^hl^*MtlÍilli ..ijiái-... .....t '- M- •»_?,.-.?-?-???.»?-.--^---^.».».J».ifa--?-- :-Áni.
(C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o R59, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; ,..J^.,¿--^tÍfe<aitia--^ÉflMáÍi,.tJ^^ .«-—--- A~-~.-<.- y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos adicionales preferidos de la invención son aquellos de la fórmula I, donde: A1, A2 y A3 son cada uno =CH-; D es =CCOR1-, o =CS02R1-, R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mC00H, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nC00R25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (vi) un grupo cuaternario de la fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula N donde r es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, ) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (H) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (I) un resto morfolinilo, o, (J) halógeno; X es un átomo de oxigeno; RJ es: (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono: R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R5q, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, Ílá kíá?Á '''rJt<f<lt'&^lt-¡?.3tí?:.,^tof¿Ff., .«-? ?^tlÍi,M . . _- „v» . . «a.».-.., -.J-----H-**"-*"— »--t.~^i-»ÍJ--------á.>.
(C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o R59, (H) ciano, ( I ) nitro , o ( J) halógeno ; R5 es Cl ; Z es =CH- ; y R7 es Cl ; ass --.,1--,--.-. .¿ . fean- nfcjMMmai, 1 1 na *« .---«-«----tt . Tf^ |t|áfM«a--:j---i-...-j.-- --i-------»_- ...» a----t---.---.----£iaA¿--------.. y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I, conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A1, A2 y A3 son cada uno =CH-; D es =CCOR1-, o =CS02R1-, R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (D) un resto morfolinilo; X es un átomo de oxigeno; R3 es metilo; R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en la posición 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 3-piridilo, o 5- pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) metilo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) ciano, (D) nitro, (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes son compuestos representativos de la invención: 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2- ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidro- indol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidroindol-2- ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil- 1, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -5-fluoro-l, 3- dihidroindol-2-ona; ácido 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3- dihidroindol-2-on-6-carboxilico; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-metoxi-l, 3-dihidroindol-2- ona; 3- (3-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-metoxi-l, 3- d?hidroindol-2-ona; 3- (3-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil- 1, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-l, 3-dihidroindol-2- ona; 3-bencil-l- ( 3, 5-diclorofenil ) -5-metoxi-l, 3-dihidroindol-2- ona; 3-bencil-l- ( 3, 5-diclorofenil) -5-hidroxi-l , 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidropirrolo [2, 3-b]piridin-2-ona; y, 3- (4-cianobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidropirrolo [2, 3-b]piridin-2-ona; Se debe apreciar que los compuestos de la fórmula I tienen al menos un centro quiral. Son preferidos últimamente los compuestos de la fórmula I con la estereoquímica absoluta representada a continuación en la fórmula la. :ia) SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención se pueden preparar por el método general descrito a continuación. Tipicamente, I J.-,«t.-.-fc..t.------- -..--.<-»*---.- . -^^^^--------------l---^ - - .-.-- .-----..--*.* se puede hacer seguimiento, si se desea, del progreso de la reacción por cromatografía en capa fina (TLC) . Si se desea, se pueden purificar los intermedios y los productos por cromatografía sobre gel de silice y/o por recristalización Los materiales de partida y reactivos o bien están comercialmente disponibles o bien pueden ser preparados por un experto en la técnica usando métodos descritos en la literatura química.
Esquema de reacción I ? lll IV I (R3 = H) Base - I (Ra « alquilo o alquilo sustituido) Como se ilustra en el Esquema de reacción 1, el intermedio II sufre un acoplamiento de Ullman con bromuro de arilo III en presencia de cobre y de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como 1,2- diclorobenceno, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede añadir opcionalmente una cantidad catalítica de yoduro de cobre. El producto IV se hace reaccionar con un agente de cloración adecuado tal como N- clorosuccinimida en un disolvente adecuado tal como ácido acético a una temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente a la temperatura de reflujo. El intermedio, compuesto de cloro, se hidroliza entonces, por ejemplo, diluyendo la mezcla de reacción enfriada, con un ácido acuoso tal como ácido fosfórico acuoso al 70%, y calentando, preferiblemente a temperatura de reflujo, para dar el producto V. El intermedio V se condensa con el aldehido R?CHO (el precursor apropiado de R4) en un disolvente adecuado tal como MeOH, en presencia de un catalizador de una base tal como piperidina, preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente para obtener la olefina VI. La olefina se reduce en un disolvente adecuado tal como MeOH-ácido acético, preferiblemente bajo aproximadamente 207 a 414 kPa de hidrógeno gas, en presencia de un catalizador adecuado, tal como sulfuro de paladio al 5 % sobre carbón. Se puede añadir un disolvente adicional, tal como diclorometano para mejorar la solubilidad del material de partida (VI) . El producto de reducción I (R3 = H) , se puede alquilar entonces tratándole con una base, tal como (trimetisilil) amiduro de potasio en un disolvente adecuado, tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0 a -78°C y preferiblemente de aproximadamente -20 a 40°C, seguido por sofocamiento del anión resultante con el deseado haluro de alquilo (R3X) para obtener el producto I (R3 es alquilo o alquilo sustituido) . Un método alternativo para preparar los compuestos de la fórmula 1, donde A1= N se ilustra en el Esquema II, y está descrito de forma general en la literatura química (P.C. Ting et al., J. Med. Chem. ,-1990, 33, 2697). lúAáA ****** - ? kmx éí?í.?íú Esquema de reacción II Se reúnen ácido 2-cloronicotinico y el producto VII en un disolvente adecuado tal como ácido acético y se calientan, preferiblemente a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 2 - 6 h para obtener el producto VIII. Éste se trata con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como THF, preferiblemente a temperatura de reflujo, para obtener el producto IX. Por tratamiento de IX con un agente de cloración adecuado, tal como cloruro de tionilo se obtiene el producto X. Por tratamiento de X con tiofenol en presencia de una base, tal como NaOH, en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua, se obtiene el tioéter XI. Por tratamiento de XI con una base fuerte, tal como n-BuLi en un disolvente adecuado, tal como THF, a aproximadamente de -30 a -78°C seguido por reacción con dióxido de carbono y tratamiento del intermedio resultante con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un co-disolvente adecuado tal como cloruro de metileno se obtiene el producto XII. Por tratamiento de XII con un haluro, preferiblemente un yoduro o bromuro, R3X, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, se obtiene el producto XIII. Por des-sulfurización de XIII, por ejemplo con polvo de cinc y cloruro de trimetilsililo en un disolvente adecuado, tal como THF con agua, se obtiene el producto XIV. A continuación se puede tratar el producto XIV con otro haluro, preferiblemente yoduro o bromuro, RX, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como THF de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, para obtener el producto I (A1 = N) . Aunque las anteriores síntesis generales son ilustrativas de ejemplos en los que X = O, la preparación de otros compuestos de la invención será evidente para los expertos en la técnica, por ejemplo, por el uso de un agente que convierte los carbonilos en tiocarbonilos, tal como P2S3, se obtendrán compuestos en los que X = S.
EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1. Síntesis de 3- (4-bromobencil) -1- (3,5-dicloro enil) -l,3-dihidroindol-2-ona. Una mezcla de 5 g (43,7 mmol) de indol, 19,2 g (85,3 mmol) de l-bromo-3, 5-diclorobenceno, 11,7 g (84,8 mmol) de carbonato de potasio y 3,28 g (1,22 mmol) de polvo de cobre en 14 ml de 1, 2-diclorobenceno, se calentó a reflujo. Después de 24 h, se enfrió la mezcla y se diluyó con diclorometano y se filtró a través de tierra de diatomeas. La torta del filtro se lavó con una mezcla de metanol-diclorometano 1:9. El filtrado se pre-adsorbió sobre gel de silice y se cromatografió sobre gel de silice eluyendo con hexano. El material parcialmente purificado se puso bajo alto vacio para separar el exceso de 1,2-diclorobenceno y sublimar el exceso de l-bromo-3,5-diclorobenceno . Por una segunda cromatografía sobre gel de silice eluyendo con hexano se obtuvieron 7,8 g (70 %) de 1-(3, 5-diclorofenil) -liJ-indol . A una solución de 7,8 g (29,9 mmol) de l-(3,5-diclorofenil) -lií-indol en 50 ml de ácido acético, se - *i -.--j--.^ii -f^--;-?-a¿M)¡tjfcj¡,J.,-' - -* ü'-.^,,- i... - .. --t -.¡¿-?i----- • -'-*^----«a-4.j--«---.,ia»j?--á --?t -i?--¡ añadieron 4,0 g (30,1 mmol) de N-clorosuccinimida . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. Se enfrió la mezcla y se diluyó con 16 ml de ácido fosfórico acuoso al 70 % y 4 ml de agua y se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción se enfrió entonces para dar un precipitado que se diluyó con 50 ml de agua y se recogió por filtración. Se secó parcialmente el sólido aplicando vacio a la torta del filtro y después se disolvió en diclorometano, se secó (MgS0), se trató con carbón (?orit A), se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró para obtener un sólido naranja. Por trituración con éter se obtuvieron 5, 9 g (71%) de 1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidro-indol-2-ona que se usaron sin purificación adicional. Una mezcla de 1,5 g (5,41 mmol) de la anterior indol-2-ona, 1,5 g (8,1 mmol) de 4-bromobenzaldehido y 0,25 ml (2,4 mmol) de piperidina en 50 ml de metanol, se calentó a reflujo durante 4 h. El sólido resultante se enfrió, se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó aplicando vacio a la torta del filtro para obtener 2,2 g (91%) de 3- (4-bromobenciliden)-l- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona como un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional. A una suspensión de 2,2 g (4,93 mmol) de la olefina anterior en 25 ml de metanol, 25 ml de ácido acético s gsfe ^¡-JfeJ lt. y 10 ml de diclorometano, se añadieron 550 mg de sulfuro de platino al 5 % sobre carbón. La reacción se sometió a 310 kPa de hidrógeno. Después de 18 h, la cromatografía en capa fina (EtOAc-hexano, 2:8) indicó un nuevo producto polar y material de partida, de modo que se añadieron 255 mg adicionales de sulfuro de platino al 5 % sobre carbón. Después de 4 h más bajo 310 kPa de hidrógeno la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas lavando el catalizador con diclorometano. Se alcalinizó el filtrado con bicarbonato de sodio acuoso sólido/saturado y se extrajo con tres porciones de 30 ml de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con dos porciones de 20 ml de salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacio para obtener 2,1 g (95 %) de producto crudo. Por purificación sobre gel de silice usando acetato de etilo-hexano (primero 2,5:97,5, después 3:97, después 4:96) se obtuvieron 1,78 g (80%) de 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona, punto de fusión 139-142°C.
Ejemplo 2. Síntesis de 3- (-4-bromobencil}-l- (3,5-diclorofenil) -3-metil-l,3-dihidroindol-2-ona. A una solución de 338 mg (0,75 mmol) del producto del Ejemplo 1 en 15 ml de dimetilformamida anhidra enfriada a -40°C se añadieron 1,75 ml (0,87 mmol) de una solución 0,5 -a.j-.k- ^ - J -.
M de bis (trimetilsilil) amiduro de potasio en tolueno. Después de 15 min, se añadieron 0,5 ml (8,08 mmol) de yodometano. La mezcla se agitó durante 5 min a -20°C y después se sofocó con 200 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con tres porciones de 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con tres porciones de 20 ml de salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacio. Se adsorbió el residuo sobre gel de silice y se cromatografió sobre gel de silice usando hexano para compactar la columna y acetato de etilohexano para eluir el producto (primero 2:98, después 5:95) para obtener un sólido blanco que se recristalizó en éter-hexano para obtener 159 mg (45%) del compuesto del epígrafe: punto de fusión 129-130°C.
Ejemplo 3. Síntesis de 3- (4-bromobencil}-l- (3,5- diclorofenil) -3-metil-l , 3dihidropirrolo [2 , 3-b]piridin-2-on . Se reunió ácido 2-cloronicotinico (10 g) con 3,5- dicloroanilina (15 g) en 150 ml de ácido acético y se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriamiento, se formó un sólido blanco que se recogió por filtración, se lavó con ácido acético, agua, y se secó para dar 17,6 g de ácido 2- (3, 5-diclorofenilamino) nicotínico . Una solución del ácido anterior en 100 ml de THF se añadió a 2,1 g de LiAIH4 en 200 ml de THF durante 30 min mientras se enfriaba en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió después, se añadieron 20 ml de EtOAc y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. Se reunió el residuo con 500 ml de EtOAc y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 6,2 9 de [2- (3, 5-diclorofenilamino) piridin-3-il]metanol . Se añadió lentamente cloruro de tionilo (15 ml) a una solución de 6,0 g del alcohol anterior en 100 ml cloruro de metileno y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la reacción, se disolvió el residuo en 150 ml de cloruro de metileno y se lavó con solución de NaHC03 al 10 %. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró para dar 6,3 9 de (3-clorometilpiridin-2-il) - (3, 5-diclorofenil) amina. Una solución de 6 g de la amina anterior en 50 ml de EtOH se reunió con una solución de 1,83 g de NaOH y 2,53 9 de tiofenol en 50 ml de agua. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (100 ml) y se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para dar 5,5 g de (3, 5-diclorofenil) - [ (3-feniltiometil) piridin-2-il] amina. Una solución de 5,5 g del tioéter anterior en 100 ml de THF seco se enfrió a 78°C bajo nitrógeno. Se añadió JíiÁÚilíári---fcá----Ja¿--MÍ-t- >.,•&&-.- una solución 2,5 M de n-BuLi en hexano (30,4 ml) gota a gota durante 5 min. Después de agitar durante 3 h a -78 °C y 15 min a -30°C, la reacción se volvió a enfriar a -78°C, se vertió sobre una suspensión en agitación de 500 g de hielo seco en 500 ml de éter seco y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después se concentró la reacción, y el residuo se disolvió en 500 ml de agua, y se extrajo con 300 ml de éter. La capa acuosa se ajustó a pH 3 y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron (Na2S04), y se concentraron. El residuo gomoso se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno y 10 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se concentró la mezcla de reacción, se disolvió en 200 ml de cloruro de metileno, se lavó tres veces con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04) y se concentró. El sólido resultante se lavó con hexano y se secó para dar la deseada 1- (3, 5-diclorofenil) -3- feniltio-1, 3- dihidropirrolo [2, 3-b] piridin-2-ona. Se lavaron 450 mg de una dispersión de NaH al 60 % en aceite mineral con hexano y se suspendieron en 25 ml de THF, bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 2 g del intermedio anterior en 10 ml de THF a 0°C. Después de agitar 1 h, se añadieron 3 ml de yodometano. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se disolvió el residuo en 100 ml de éter, se lavó con solución de NaHC03 al 10%, se secó (Na2S04), y se concentró para dar 1- (315-diclorofenil) -3-metil-3-feniltio-1, 3-dihidropirrolo [2, 3-b] piridin-2-ona. Se añadieron 900 mg del intermedio anterior a una suspensión de 797 mg de polvo de Zn en 16,3 ml de THF más 1,63 ml de H20. La reacción se agitó en un baño de agua a temperatura ambiente y se añadieron 1,86 g de cloruro de trimetilsililo por medio de una jeringa durante 30 min. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 50 ml de THF, se filtró, y se vertió sobre una mezcla con agitación rápida de 100 ml de EtOAc y 100 ml de NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con 100 ml adicionales de EtOAc, las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S0) y se concentraron. El aceite resultante se trituró con hexano dando la deseada 1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-1, 3-dihidropirrolo [2, 3-b]piridin-2-ona. Se lavaron con hexano 388 mg de NaH al 60% en dispersión en aceite mineral y se suspendieron en 15 ml de THF, bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió a 0°C y se añadieron gota a gota 500 mg del intermedio anterior en 20 ml de THF. La reacción se separó del baño de hielo, se agitó durante 30 min. y se volvió a enfriar a 0°C. Se añadió bromuro de 4-bromobencilo (969 mg) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentró la reacción y se extrajo con EtOAc (2 X 100 ml) desde 100 ml -»*;í.¿-é t.a----af,M .,-->»tj«»-t--- -- - » -- ..... . .... .»,t|aatl j?fc«to»3¿ fcMtoj*^^?iM»««««-c'J^*A-»g de solución saturada de NaHC03. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. El residuo se cromatografió por cromatografía rápida sobre gel de silice, eluyendo con 90 de hexano/ 10 de EtOAc para dar 606 mg del compuesto del epígrafe, punto de fusión 91-92 °C. La Tabla 1 ilustra los compuestos adicionales de la invención que se prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente. ídiá.? jL í.í&iá vkf&ái . » L o Tabla 1 : Compuestos de la fórmula (I). 00 * C indica un carbono sustituido con hidrógeno (CH).
DESCRIPCIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS Las propiedades biológicas de los compuestos representativos de la fórmula 1 se investigaron por medio del protocolo experimental descrito a continuación. Los resultados de tal ensayo se indican en la Tabla 2, que aparece más adelante.
Ensayo para determinar la inhibición de la unión de LFA-1 a ICAM-1 PROPÓSITO DEL ENSAYO: Este protocolo de ensayo se diseña para estudiar el antagonismo directo, por un compuesto de ensayo, de la interacción de la CAM, ICAM-1 con la leucointegrina CD18/CDlla (LFA-1}. Descripción del protocolo de ensayo: La LFA-1 se inmunopurifica usando el anticuerpo TS2/4 procedente de un sedimento de 20 g de células JY o SK 3 humanas, utilizando un protocolo previamente descrito (Dustin, M. J.; et al., J. Immunol . 1992, 148, 2654-2660). La LFA-1 se purifica a partir de los lisados de SKW3 por cromatografía de inmunoafinidad sobre TS2/4 LFA-1 mAb-Sefarosa y se eluye a pH 11,5 en presencia de MgCl2 2 mM y octilglucósido al 1 %. Después de la recogida y neutralización de las fracciones procedentes de la columna TS2/4 , se reúnen las muestras y se pre-aclaran con proteina G-agarosa . Una forma soluble de ICAM-1 se construye, expresa, purifica y caracteriza como se ha descrito previamente (Marlin, S . ; et al., Nature, 1990, 344, 70-72 y véase Amuda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186- 1192) . Brevemente, la isoleucina 454 que está localizada en el borde supuesto entre el dominio 5 del ectodominio y el dominio de la transmembrana, se cambia hasta un codón de terminación usando la mutagénesis estándar dirigida a los oligonucleótidos. Esta construcción da una molécula idéntica con los primeros 453 aminoácidos de la ICAM-1 unida a la membrana. Se crea un vector de expresión con un gen de dihidrofolato-reductasa de hámster, un marcador de resistencia a la neomicma, y la región codificadora de la construcción de la sICAM-1 (ICAM-1 soluble) descrita anteriormente, junto con el promotor, señales de corte y empalme, y señal de poliadenilación de la región inicial SV40. El plásmido recombinante se transfecta a las células CHO DUX usando los métodos estándar con fosfato de calcio. Las células se someten a pases en medios selectivos (G418) y las colonias que segregan sICAM-1 se amplifican usando metotrexato. La sICAM-1 se purifica a partir de medios libres de suero usando técnicas cromatográficas tradicionales de no afinidad, incluyendo la cromatografía de cambio iónico y de exclusión por tamaño molecular. La unión de LFA-1 a ICAM-1 se verifica incubando en primer lugar sICAM-1 a 40 µg/ml en solución salina tamponada de fosfato de Dulbecco con calcio y magnesio, MgCl2 2 mM adicional y PMSF 0,1 mM (solución tampón de dilución) en una placa de 96 pocilios durante 30 min a temperatura ambiente. Después se bloquean las placas por la adición de albúmina de suero bovino al 2 % (p/v) en solución tampón de dilución a 37 °C durante 1 h. La solución bloqueante se separa de los pocilios, y los compuestos de ensayo se diluyen y después se añaden seguido por la adición de aproximadamente 25 ng de LFA-1 purificada por inmunoafinidad. La LFA-1 se incuba en presencia del compuesto de ensayo e ICAM-1 a 37 °C durante 1 h. Se lavan los pocilios 3 veces con solución tampón de dilución. La LFA-1 unida se detecta por la adición de un anticuerpo policlonal dirigido frente a un péptido que corresponde a la cola citoplásmica de CD18 en una dilución 1:100 con solución tampón de dilución y BSA al 1 % y se deja incubar durante 45 min a 37°C. Los pocilios se lavan 3 veces con solución tampón de dilución y el anticuerpo policlonal unido se detecta por la adición de una dilución 1:4000 de peroxidasa de rábano conjugada con inmunoglobulina de cabra dirigida frente a inmunoglobulina de conejo. Se deja incubar este reactivo durante 20 min a 37 °C, se lavan los pocilios como anteriormente y se añade a cada pocilio el sustrato para la peroxidasa de rábano para desarrollar una señal colorimétrica cuantitativa proporcional a la cantidad de LFA-1 unida a sICAM-1. La ICAM-1 soluble (60 µg/ml) se usa como un testigo positivo de la inhibición de la interacción LFA-l/ICAM-1. La falta de adición de LFA-1 al ensayo de unión se usa como un testigo de base para todas las muestras. Se obtiene una curva dosis-respuesta para todos los compuestos de ensayo. Los resultados de estos ensayos se indican en la Tabla 2 como las Kd en µM.
Tabla 2 . Inhibición de la unión de LFA-1 a ICAM-1 í.í -.J-tJ-----.fc--.-a - Jut-i-J -- . — -~- .. .-.- Tabla 2. Inhibición de la unión de LFA-1 a ICAM-1 (continuación) DESCRIPCIÓN DEL USO TERAPÉUTICO Las nuevas pequeñas moléculas de la fórmula I proporcionadas por la invención inhiben la agregación homotipica de los linfocitos humanos dependiente de ICAM- 1/LFA-l y la adherencia de los linfocitos humanos a ICAM-1. Estos compuestos tienen utilidad terapéutica en la modulación de la activación/proliferación de las células inmunitarias, por ejemplo, como inhibidores competitivos de las reacciones intercelulares de unión ligando/receptor que implican a las moléculas de adhesión celular (CAM) y a las leucointegrinas. Para ser más específicos, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar ciertas condiciones inflamatorias, incluyendo las condiciones que resultan de una respuesta del sistema inmunitario no especifico de un mamífero (por ejemplo, el síndrome de distrés respiratorio del adulto, shoc , toxicidad del oxigeno, síndrome de lesiones orgánicas múltiples secundarias a una septicemia, síndrome de lesiones orgánicas múltiples secundarias a un traumatismo, lesiones por reperfusión de tejidos debidas a circulación extracorporal, infarto de miocardio o uso con agentes tromboliticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, ictus, lesiones térmicas, hemodiálisis, leucaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado con la transfusión de granulocitos) y las condiciones que resultan de una respuesta del sistema inmunitario especifico de un mamífero (por ejemplo, psonasis, rechazo de transplantes de órgano/tejido, reacciones injerto frente a hospedante y enfermedades autoinmunitarias incluyendo síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmunitaria, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes melitus insulino-dependiente, uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y lupus eritematoso sistémico) . Los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar el asma o como un auxiliar para reducir la toxicidad de la terapia con citoquinas en el tratamiento del cáncer. En general estos compuestos se pueden emplear en el tratamiento de aquellas enfermedades normalmente tratables con terapia esteroidea.
M&i&faAkáé - - - -a -:"- -¿-- -^*^.,. &&i2i&áíu? .lkiÁhld Por tanto, otro aspecto de la invención es la provisión de un método para el tratamiento o profilaxis de las condiciones descritas anteriormente por medio de la administración de cantidades terapéuticas o profilácticas de uno o más compuestos de la fórmula 1. De acuerdo con el método proporcionado por la invención, los nuevos compuestos de la fórmula I se pueden administrar para cualquier propósito "profiláctico" o "terapéutico" bien solos o bien con otros agentes inmunodepresores o antiinflamatorios. Cuando se proporcionan profilácticamente, los compuestos inmunodepresores se proporcionan por adelantado a cualquier respuesta o síntoma inflamatorio (por ejemplo, antes de, en el tiempo de, o muy poco después del tiempo de transplante de un órgano o tejido pero por adelantado a cualquier síntoma de rechazo del órgano) . La administración profiláctica de un compuesto de la fórmula sirve para evitar o atenuar cualquier respuesta inflamatoria subsiguiente (tal como, por ejemplo, rechazo de un órgano o tejido transplantado, etc.). La administración terapéutica de un compuesto de la fórmula I sirve para atenuar cualquier inflamación presente (tal como, por ejemplo, el rechazo de un órgano o tejido transplantado) . Por tanto, de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula I puede ser administrado o bien antes del comienzo de la inflamación (de tal modo que reduce una inflamación esperada) o bien después de la iniciación de la inflamación. Los nuevos compuestos de la fórmula I, de acuerdo con la invención, pueden ser administrados en dosis única o dividida por las vias oral, parenteral o tópica. Una dosificación oral adecuada para un compuesto de la fórmula I debe estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 mq a 10 g al dia. En las formulaciones parenterales, una unidad de dosis adecuada puede contener de 0,1 a 250 mg de dichos compuestos, mientras que para la administración tópica, se prefieren las formulaciones que contienen de 0,01 a 1 % de ingrediente activo. Se debe entender, sin embargo, que la administración de dosis variará de paciente a paciente y la dosificación para cualquier paciente particular dependerá del juicio del medico, quien usará como criterio para fijar una dosificación apropiada el tamaño y condición del paciente asi como también la respuesta del paciente al fármaco. Cuando los compuestos de la presente invención son para administración por la via oral, se pueden administrar como medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los contienen en asociación con excipientes farmacéuticos compatibles. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser un excipiente orgánico o inorgánico inerte adecuado para administración oral. Ejemplos de tales j ^?¿d---ii?-lí?fc-iil?tli-j-it »j?>>*^'»t«.. --j-------------.A. --M..J.M^^mi-J.--------.--«--<- —--.--.-. - --«-excipientes son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de manera convencional y las formas farmacéuticas finales pueden ser formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, y similares, o formas farmacéuticas liquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tal como esterilización. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener adyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes, emulsificantes, mejoradores del aroma, agentes humectantes, tampones, sales para variar la presión osmótica y similares. Los excipientes sólidos que se pueden usar incluyen, por ejemplo, almidón, lactosa, manitol, mebicelulosa, celulosa microcristalina, talco, silicio, fosfato de calcio dibásico, y polimeros de alto peso molecular (tal como polietilenglicol) . Para uso parenteral, un compuesto de la fórmula I puede ser administrado en una solución acuosa o no acuosa, suspensión o emulsión, en un aceite farmacéuticamente aceptable o una mezcla de líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos, antioxidantes, conservantes, sá-tS-tampones u otros solutos para hacer que la solución sea isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, tampones de tartrato, citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, formadores de complejos (tal como EDTA) , antioxidantes (tales como bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y ácido ascórbico) , polimeros de alto peso molecular (tales como óxidos de polietileno líquidos) para regulación de la viscosidad y derivados polietilénicos de anhídridos de sorbitol. Se pueden añadir también si fuera necesario conservantes, tales como ácido benzoico, metil- o propil-parabeno, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de esta invención se pueden administrar también como soluciones para aplicación nasal y pueden contener en adición a los compuestos de esta invención tampones adecuados, reguladores de la tonicidad, conservantes antimicrobianos, antioxidantes y agentes para aumentar la viscosidad en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes usados para aumentar la viscosidad son poli (alcohol vinilico) , derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorobatos o glicerina. Los conservantes antimicrobianos pueden incluir cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol o alcohol feniletílico. ll-táé-fcA '" ¥i<«*'''* -* Aa-B-i afc-fc <,---ft-. --- -> «-- . A.-- - te. 8>ii-i-------fea Adicionalmente, los compuestos proporcionados por la invención pueden ser administrados en supositorios.
Formulaciones Los compuestos de la fórmula I se pueden formular para administración terapéutica en varias formas. Las descripciones de varias formulaciones que pueden servir de ejemplo, se dan a continuación.
Ejemplo A Cápsulas o comprimidos Ej emplo A-l Ej emplo A- 2 Ingredientes Cant idad Ingredientes Cant idad Compuesto de la fórmula I 250 mg Compuesto de la fórmula I 50 mg Almidón 160 mg Fosfato de dicalcio 160 mg Celulosa microcristalina 90 mg Celulosa microcristalina 90 mg Glicolato sódico de almidón 10 mg Ácido esteárico 5 mg Estearato de magnesio 2 mg Glicolato sódico de almidón 10 mg Silice coloidal 1 mg Sílice coloidal 1 mg El compuesto de la fórmula I se mezcla en una mezcla de polvos con los excipientes premezclados que se han identificado antes con la excepción del lubrificante. El lubrificante se mezcla después y la mezcla resultante se comprime en comprimidos o se llena en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B Soluciones parenterales Ingredientes Cantidad Compuesto de la fórmula I 500 mg PEG 400 40 % en volumen Alcohol etílico 5 % en volumen Solución salina 55 % en volumen Los excipientes se mezclan y después, se añade uno de los compuestos de la fórmula I en un volumen tal como sea necesario para la disolución. Se continúa la mezcla hasta que la solución sea clara. Se filtró después la solución a viales o ampollas apropiados y se esterilizó por autoclavado.
Ejemplo C Suspensión Ingredientes Cantidad Compuesto de la fórmula I 100 mg Ácido cítrico 1.92 g Cloruro de benzalconio 0.025 % en peso EDTA 0.1 % en peso Poli (alcohol vinílico) 10 % en peso Agua c.s. p. 100 ml **- u A*^»* Los excipientes se mezclan con el agua y después, se añade uno de los compuestos de la fórmula I y se continúa la mezcla hasta que la suspensión sea homogénea. La suspensión se transfiere después a los apropiados viales o ampollas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere . i^..^--.---^-,..... .--¿---j-?si-l---.

Claims (6)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : l.-Un compuesto de la fórmula I (I) caracterizado porque: A1, A" y J son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, «CR1-, =CS02R1-, =CSORx-, =CSRX-, =COR1-, =CCOR1-, o =CNHR^-, donde R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, (iii) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tidiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo tb] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purmilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S020H, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, Xí-L?,XáíÍ:íÍi?? t,íÍ..X --- - • ? - -¡¡ - ... i--^.,. f .¡., ..... ..F. F, r.,^..... ,!.-*Jta-^.--J?-^.,M>É----.--t^^ (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -C0NR11R12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, ( j ) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mC00H, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula 10 donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un contraión cloro, bromo o yodo, 15 (C) un grupo de ácido carboxílico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin 20 ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula ¿^^g|gg^ Í-jU?t-áA¿a--l--Í--fak*'*»—- k^áki &m^^ tMik. donde r es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (G) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (H) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (I) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o liiJAÁ.-' -I^t' --taá-.-----. aai--.->-----k----fc- sm»--?----«-..I---B-.Í cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR49R50, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; R4 es un grupo de la fórmula - (CR51R52) x (CR53R54) y R55, donde; x e y son cada uno independientemente 0 ó 1, R51, R52 y R53 son cada uno, independientemente: (A) un átomo de hidrógeno, (B) un grupo de la fórmula -OR56, donde R5d es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, R54 es: (A) un grupo de la fórmula R57, donde R57 se define similarmente al R1 anterior, o (B) un grupo de la fórmula -OR58, donde R58 se define similarmente al R1 anterior trf-t .-. .i.ti---. R55 es: arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3- tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5- 5 pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5- oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 10 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6- benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 15 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7- cinolinilo, 6- o 7-ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7- quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 20 donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 25 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o A- ^¡¡¡ff/fggUg^jgj^^^ ', 1 ¡ > ?i 3- '• ¿-'*Jl j-t<j..-a--¿--i----.---....-i>..-:.--.... - ... -.^.-.-.---.^ t?Mfci-i---it.ja-»L-'--^. »?sfci" -vjta?j¡ I piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indol?zinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5-o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-qumolizinilo, 3-, 6- o 7-cinolinilo, 6- o 7-ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR60' donde R60 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula -NR61R62, donde R61 y R62 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R61 y R62 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -CONR63R64, donde R63 y R64 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R63 y R64 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (v) un grupo de la fórmula -OR65, donde R65 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, i.k A-*AAaA--.,^.. fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -SR66, donde R66 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vii) ciano, (viii) nitro, o (ix) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y adicionalmente puede estar monosustituido con R59, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos i-l-A&- -.al.j----.--.ltÍjih M».--~-. -m tt,»^,,., ^Jh.- _^i.¡a--.«M»J?ia-*.l---.*^--**-^ A '* % de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R68 y R69 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R59, (F) un grupo de la fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R71 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R70 y R71 puede ser adicionalmente el grupo R59, (G) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (H) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (I) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =CR -donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y, R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es N o =CH-, R7 es cloro o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de la fórmula I conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A1, A2 y A3 son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, =CRX-, =CS02R1-, =CSOR1-, ^CSR1-, =COR1-, ^CCOR1-, o -CNHR1-, donde R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) halógeno, (ii) oxo, ?íX?Ál áXrM 'tfí. <- *-*-*-»--.. -Ü---^¡M¡-».1- J-. - - . >£ dfe---A-(iii) arilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tidiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S020H, (d) -P0(0H)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ii.-t^-.-i,aat,--.--..--,. (f) un grupo de la fórmula -NR R , donde R" y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR?:LR12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, iXfá.?.??,^M?^F-.,^-----fe.-«-, ¿^ ( j ) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iv) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (v) ciano, (vi) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de Í.A«--t.-t A-AaUJafcti , ., jM-. 11í ilttÍtÉA'»iiÉ^->^-'^^^^»a^^ tfe-HJji carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (viii) un grupo de la fórmula -SR22, donde R22 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (x) un grupo cuaternario de la fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula t--Jau -i -fa***-*-^------»--.^ .-i*-..- donde r es 2, 3, 4, 5 Ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, ¡G) un grupo guanidino de la fórmula 10 15 donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de 20 hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) aplo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, 25 pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, MlÉÍ------------------t--?--A't'J'^''-»-l iit_te?"J- • - - ..-------ui--..-....^-. ............ -.,,.-.- ,?.t-....?-¿tjJA^^.^---»:-»-..-.J~l-i»-J--i ¿--ll <*£*»•- tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ptalaninilo, quinoxalinilo, naptiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y t--- LA-i--K---------A-^--.-------..- R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR3R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (íx) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula b...i--.--.-t . i-.,-¿»A *^-- donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (I) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) un átomo de hidrógeno, o (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o IA-t--.---.-tt - •uii : -,-.-• cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con: (i) un grupo de la fórmula -OR48, donde R48 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o (ii) un grupo de la fórmula -NR49R50, donde R49 y R50 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono; n grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- -o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, jjyaa---..- .-a-----.--. ,J¿..a.»,.i -.---.-^J¿»a¿ «^£j'»*''a»^^ 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8-quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinolinilo, 6- o 7-ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2- o 3-tiofenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-oxadiazolilo, 1-, 4- o 5-triazolilo, 2-tiadiazolilo, 3- o 4- piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-triazinilo, 2-, 3-, 6- o 7-indolizinilo, 2-, 3-, 5- o 6-isoindolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzo [b] furanilo, 2-, 3-, 5- o 6- benzo [b] tiofenilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo, 3-, 6- o 7- isoquinolinilo, 2- u 8-purinilo, 2-, 3-, 7- u 8- quinolizinilo, 3-, 6- o 7-cinolinilo, 6- o 7- ¿al--i i f? irár^----., _ "^-.^.,-» .--.-..-;.a..¡-.--.j--t..--Ai.. ptalaninilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinoxalinilo, 2-, 3-, 6- o 7-naptiridinilo, 2-, 6- o 7-pteridinilo y 2-, 6- o 7-quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, que puede estar mono- o polisustituido con átomos de flúor y adicionalmente puede estar monosustituido con R59, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de gssfe carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -NR68R69, donde R68 y R69 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R68 y R69 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R68 y R69 puede ser adicionalmente el grupo R59, (F) un grupo de la fórmula -CONR70R71, donde R70 y R71 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R70 y R71 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, y donde uno de R70 y R71 puede ser adicionalmente el grupo R59, (G) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (H) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (I) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (J) ciano, (K) nitro, o (L) halógeno; R5 es Cl o trifluorometilo; Z es =N- o =CR6-donde R6 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y, R7 es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, ciano, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es N o =CH-, R7 es cloro o trifluorometilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto de la fórmula I, conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A1, A2 y AJ son cada uno, independientemente, =N- o =CH-; D es =N-, =CRX-, =C0R1-, ^CCOR1-, o =CS02R1-, donde R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de Í-A-A-É,-t------t-----><-* "' fof*8""*- - -M-im-.-...».,^-.^- -^-B--?tÉj-a--,^-8 -.*---?---->-»---. carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S020H, (d) -PO(OH)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico,
  1. I---..- --.-j- (g) un grupo de la fórmula -CONR^R12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 5 átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, 10 (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo 15 o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno 25 o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (iii) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (v) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, --- At..¿-4-J.-fa ¿ . -- u---.-.-----. -t^¿M*^rf^ffl JíA ¡fe--?l. ---b--S-l ¿k&?líj ?h (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mC00H, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nC00R25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, o (vii) un grupo cuaternario de la fórmula donde R26, R27 y R28 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q" es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, [G) un grupo guanidino de la fórmula donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y -á^-----.-??li?--- Í?Í--a^^j^----.&.--4--.--- ----.-Jt^.a. ---. .-.-.A -----.--U ?-?----i-----^.--j--t-.--^-g--- --fei. ^fci fe R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S02OH, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (x) ciano, o (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (I) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; X es un átomo de oxigeno o azufre; R3 es: (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; If X .á ÁkésM^ ^r«&-<'.r R55 es: fenilo donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo o 2-, 4- o 5-pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R6" es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o R59, (F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 4. Un compuesto de la fórmula I, conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A1, A2 y A3 son cada uno =CH-; D es =CRX-, =COR1-, =CCOR1-, o =CS02R1-, t^,A-¿i^>-^.*.-.^^J^i¿É¿Íi--¿ donde R1 es : (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (a) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (b) -COOH, (c) -S020H, (d) -P0(0H)2, (e) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (f) un grupo de la fórmula -NR9R10, donde R9 y R10 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R9 y R10 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (g) un grupo de la fórmula -CONR11R12, donde R11 y R12 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R11 y R12 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (h) un grupo de la fórmula -OR13, donde R13 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (i) un grupo de la fórmula -SR14, donde R14 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (j) ciano, o (k) un grupo amidino de la fórmula donde R15, R16 y R17 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R15, R16 y R17 pueden 5 constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, 10 (iii) un grupo de la fórmula -COOR18, donde R18 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 15 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 20 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (v) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o 25 acilo de 1 a 7 átomos de carbono, . ¡¡toÉt-ii.-L (vi) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mCOOH, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nCOOR25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (vii) un grupo cuaternario de la fórmula R26 -N+ -R 7 Q- donde R .26, R .27' y R >2¿8° son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ká.áréíé?á?* IS--3U-- ^fei1g- ^^fe_i-------j-i^>^^tf--ri^tii^ ¿at-^fe^A----ai--a aBfc-a^e¿_fc-a^ <aáfe ^-fr-^-»-8H--a^aj!4^a- -á-afc-I-- ramificado o sin ramificar de 1 a 7 átomos de carbono y Q~ es un contraión cloro, bromo o yodo, (C) un grupo de ácido carboxilico ramificado o sin ramificar de 3 a 6 átomos de carbono, (D) un grupo de ácido fosfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (E) un grupo de ácido sulfónico ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono, (F) un grupo amidino de la fórmula donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R29, R30 y R31 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R29, R30 y R31 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, G) un grupo guanidino de la fórmula ti.t-nt»_--**•*"— - -» «^--f.i<_---^-.-----.r^^^',"iB*^*»*--^ .*z&-i2 <» j »F#, ati&m -?d A?.* donde s es 2 , 3, 4 , 5 ó 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, (ii) -COOH, (iii) -S020H, (iv) -PO(OH)2, (v) un grupo de la fórmula -COOR36, donde R36 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ---¡J-.--»--..t-í-*'"*--*••*• "*-***--.-.«..• ,.<------ffc---v-....- ..J ---.-.--- -..»-«-.-~--™--^aife^e &a¡»^^ ffa---A (vi) un grupo de la fórmula -NR37R33, donde R37 y R38 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de 5 carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R37 y R38 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, 10 (vii) un grupo de la fórmula -CONR39R40, donde R39 y R40 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R39 y R40 15 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (viii) un grupo de la fórmula -OR41, donde R41 es 20 un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ix) un grupo de la fórmula -SR42, donde R42 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, 25 (x) ciano, o 9tf^^*¿mm^*gÁ^^?&^¡^^^ ^£^£^ (xi) un grupo amidino de la fórmula donde R43, R44 y R45 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R43, R44 y R45 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (I) un grupo de la fórmula -NR6R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (J) un resto morfolinilo, o, (K) halógeno; l>----t?-l----f'-*'Jt-'f''*"*• " - |H^ X es un átomo de oxígeno o azufre; R3 es: (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono: R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, o
  2. 2-, 4- o 5-pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, fafcAAA-...*'*"*** ' '-*• &it2>- (B) metilo, (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o R59, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 5. Un compuesto de la fórmula I, conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A1, A2 y A3 son cada uno =CH-; D es =CCOR1-, o ^CSO?R1-, R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con: (i) oxo, (ii) un grupo de la fórmula -COOR8, donde R8 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo de la fórmula -CONR19R20, donde R19 y R20 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R19 y R20 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, (iv) un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (v) un grupo de la fórmula -NR23R24, donde R23 y R24 son cada uno, independientemente, (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (c) un grupo de la fórmula -(CH2)mC00H, donde m es 0, 1 ó 2, o (d) un grupo de la fórmula - (CH2) nC00R25, donde n es 0, 1 ó 2, donde R25 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o donde R23 y R24 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (vi) un grupo cuaternario de la fórmula donde R > 26, R > 2"7 y R£ son cada uno, independientemente, un grupo alquilo bfafcAAA?¿* ---a--.--^, donde s es 2 , 3, 4, 5 6 6, y R32, R33, R34 y R35 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R32, R33, R34 y R35 pueden constituir adicionalmente un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo (s) de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (H) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterocíclico, (I) un resto morfolinilo, o, (J) halógeno; X es un átomo de oxigeno; R3 es: -^^í¡á^U???tk ??^^M?ltítaar?~*.»«MM^.F,M .. -...-.•-.--,..,, -i-t-c-... (A) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono: R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en las posiciones 3 y 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 2-,
  3. 3- o
  4. 4-piridilo, o 2-, 4- o
  5. 5-pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, t?ttt¿aj----?--? .u.------- (C) alquilo ramificado o sin ramificar de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con halógeno u oxo, (D) un grupo de la fórmula -COOR67, donde R67 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, (E) un grupo de la fórmula -COR72, donde R72 es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R59, (F) un grupo de la fórmula -OR73, donde R73 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R59, (G) un grupo de la fórmula -SR74, donde R74 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o R59, (H) ciano, (I) nitro, o (J) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. Un compuesto especialmente preferidos de la invención son aquellos de la fórmula I, caracterizado porque A1, A2 y A3 son cada uno =CH~; D es =CCORx-, o =CS02R1-, R1 es: (A) un átomo de hidrógeno, (B) alquilo ramificado o sin ramificar de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo puede estar mono- o polisustituido con un grupo de la fórmula -OR21, donde R21 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, (C) un grupo de la fórmula -NR46R47, donde R46 y R47 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R46 y R47 constituyen un puente de hidrocarburo saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno entre ellos forman un anillo heterociclico, o (D) un resto morfolinilo; -fe^^-«-a黿¿-- X es un átomo de oxígeno; RJ es metilo; R4 es un grupo de la fórmula -CH2R55, donde; R55 es: fenilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno en la posición 4 de dicho grupo fenilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (A) R59, que es arilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, 3-piridilo, o 5- pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo pueden estar opcional e independientemente reemplazados con: (i) metilo, (ii) ciano, (iii) nitro, o (iv) halógeno, (B) metilo, (C) ciano, (D) nitro, (E) halógeno; R5 es Cl; Z es =CH-; y R7 es Cl; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 7. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo constituido por: 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidro-indol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorof enil) -3-metil-l , 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil- 1, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -5-fluoro-l, 3-dihidroindol-2-ona; ácido 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-on-
  6. 6-carboxílico; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-metoxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (3-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-metoxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (3-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil- 1, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; Í--^JJ¿it.-Í^--M-^-tl.afe---á---a- & ...---.-,-..,,i-ti--> 3-bencil-l- ( 3, 5-diclorofenil) -5-metoxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -5-hidroxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona; 3-bencil-l- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-3-metil-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -4-hidroxi-l, 3-dihidroindol-2-ona; 3- (4-bromobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidropirrolo[2, 3-b]piridin-2-ona; y, 3- (4-cianobencil) -1- (3, 5-diclorofenil) -3-metil-l, 3-dihidropirrolo [2, 3-b]piridin-2-ona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 8. Un compuesto de la formula 1, de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque tiene la estereoquímica absoluta representada a continuación en la fórmula la. da; t,? .i ,. .. .-t-j „&- _ .i f¿fflftet~ .« ,. -jmu., . 9.El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias o inmunitarias mediadas por las células. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo constituido por el síndrome de distrés respiratorio del adulto, shock, toxicidad del oxígeno, síndrome de lesiones orgánicas múltiples secundarias a una septicemia, síndrome de lesiones orgánicas múltiples secundarias a un traumatismo, lesiones por repercusión de tejidos debidas a circulación extracorporal, infarto de miocardio o uso con agentes trombolíticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, ictus, lesiones térmicas, hemodiálisis, leucaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado con la transfusión de granulocitos. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo constituido por psoriasis, rechazo de transplantes de órgano/tejido, reacciones injerto ?a^i A; ¿sjasmu frente a hospedante y enfermedades autoinmunitarias incluyendo síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmunitaria, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes melitus insulino-dependiente, uveitis, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y lupus eritematoso sistémico. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o condición es el asma. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la condición es la toxicidad asociada con la terapia con citoquinas. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad o condición es la psoriasis. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u
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