BG106312A - Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства - Google Patents
Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG106312A BG106312A BG06312A BG10631202A BG106312A BG 106312 A BG106312 A BG 106312A BG 06312 A BG06312 A BG 06312A BG 10631202 A BG10631202 A BG 10631202A BG 106312 A BG106312 A BG 106312A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- atoms
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 2
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical class C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 1161
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 972
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 485
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 281
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 239
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 148
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 131
- -1 pyridazinyl benzimidazolyl Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 124
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 123
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 119
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 107
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 106
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 95
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 69
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 63
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 63
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 59
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 37
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 19
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 15
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 13
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LULYBMGFXKHFNI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazin-2-yl-1,2-thiazole Chemical group c1cc(ns1)-c1cnccn1 LULYBMGFXKHFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- RCMLKQSZCSYLLS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,3-dihydroindole Chemical compound C1=CC=C2N(O)CCC2=C1 RCMLKQSZCSYLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical group [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- GTKNRXQSCVVESA-UHFFFAOYSA-N 3h-indazole Chemical compound C1=CC=C2CN=NC2=C1 GTKNRXQSCVVESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- UGPNZTDRDANTGW-UHFFFAOYSA-N pyrazine thiadiazole Chemical compound N1=CC=NC=C1.S1N=NC=C1 UGPNZTDRDANTGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003236 pyrrolines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 12
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 HLBOAQSKBNNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004956 cell adhesive effect Effects 0.000 description 10
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006416 CBr Chemical group BrC* 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical class [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 4
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N N-carbamoylglycine Chemical compound NC(=O)NCC(O)=O KZVRXPPUJQRGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=S)=C1 JLEMKZDHFGCHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUMRYMTYKDWMO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C=C1Br VXUMRYMTYKDWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000599858 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148793 Intercellular adhesion molecule 4 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XLJZQTRJULVSHG-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)S(=O)(=O)N.NC(=O)N Chemical compound N1(CCNCC1)S(=O)(=O)N.NC(=O)N XLJZQTRJULVSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 241001193266 Trichilia rubra Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- BSWIYYLORRTYPM-UHFFFAOYSA-N dilithium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BSWIYYLORRTYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N α-furil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CO1 SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
Съединенията с формула са приложими за лечение и профилактика на клетъчно медиирани възпалителни и имунни заболявания.
Description
ИМИДАЗОИМИДАЗОЛИ И -ТРИАЗОАИ КАТО ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ СРЕДСТВА
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася най-общо до серия нови малки молекули, до техния синтез и до приложението им при лечение на възпалителни болести.
Предшестващо състояние на техниката
Изследванията през последното десетилетие помогнаха за изясняване на явленията на молекулно ниво, съпровождащи междуклетъчните взаимодействия в тялото, и особено тези явления, които участват в движението и активирането на клетките в имунната система. Виж Springer, Т. Nature, 1990, 346, 425-434. Протеините на клетъчната повърхност и по-специално клетъчно адхезивните молекули (CAMs) и Левкоинтегрини, в това число LFA-1, МАС-1 и gp 150.95 (означавани според номенклатурата на Международната здравна организация съответно като CD 18/CD Ila, CD 18/CD lib, и CD 18/CD 11c) са обект на фармацевтични изследвания и разработки, имащи за цел навлизане в процесите на екстравазация на левкоцити към мястото на увреждане и придвижването им до отделните обекти. Понастоящем например се счита, че преди екстравазацията на левкоцитите, която е важен компонент на възпалителния отговор, става активиране на интегрините, принудително експресирани върху левкоцитите, последвано от силно лиганд/рецепторно взаимодействие между интегрините (например LFA-1) и една или повече отделни междуклетъчно адхезивни молекули, означавани като ICAM-1,
ICAM-2, ICAM-3 или ICAM-4, които са експресирани върху повърхността на ендотелните клетки на кръвоносните съдове и върху други левкоцити. Взаимодйствието на клетъчно адхезивните молекули с левкоинтегрините е важен етап в нормалната функция на имунната система. Имунни процеси като антигенното присъствие, опосредстваната от Т-клетки цитотоксичност и екстравазацията на левкоцити изискват адхезия на клетките, опосредствана от взаимодйствие на клетъчно адхезивните молекули с левкоинтегрините. Виж Kishimoto, Т. К.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 и Diamond, М.; Springer, Τ. Current Biology, 1994, 4, 506-532.
Определена е група индивиди, на които липсва подходящата експресия на левкоинтегрини - състояние, наречено Недостиг на левкоцитна адхезия (Anderson, D. С.; et al, Fed. Proc. 1985, 44, 26712677 и Anderson, D. C.; et al, J. Infect. Dis. 1985, 752, 668-689). Тези индивиди не могат да дадат нормален възпалителен и/или имунен отговор(и), поради невъзможността на техните клетки да прилепват към клетъчните субстрати. Данните показват, че имунните реакции се смегчават, когато лимфоцитите не могат да прилепват по нормален начин поради липсата на функционални адхезивни молекули от фамилията CD. Поради факта, че пациенти с недостиг на левкоцитна адхезия, на които липсват CD 18 не могат да произвеждат възпалителен отговор, се счита, че антагонизирането на взаимодействията CD 18, CD11/1CAM би инхибирало също така един възпалителен отговор.
Показано е, че антагонизирането на взаимодействието между клетъчно адхезивните молекули и левкоинтегрините може да се извърши с помощта на средства, насочени директно към единия от компонентите. 11о-точно, блокирането на клетъчно адхезивните молекули, например като ICAM-1, или левкоинтегрините, например като LFA-1, посредством антитела, насочени към единия или към двата вида молекули, инхибира ефективно възпалителните отговори. In vitro модели на възпаление и имунен отговор, инхибирани посредством антитела към клетъчно адхезивните молекули или левкоинтегрините, включват антигенно или митогенно индуцирана лимфоцитна пролиферация, хомотипна агрегация на лимфоцити, медиирана от Т-клетки цитолиза и антиген-специфично индуциран толеранс. Смисълът на изследванията in vitro се потвърждава от изследвания in vivo с антитела, насочени към ICAM-1 или LFA-1 Например насочени към LFA-1 антитела могат да предотвратят отхвърляне на тироиден трансплантат и да удължат преживяемостта на мишки със сърдечен алотрансплантат (Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 75,251-255). По-голямо значение има това, че антитела, насочени към ICAM-1 показват ефективност in vivo като противовъзпалителни средства при болести у човека като отхвърляне на бъбречен алотрансплантат и ревматоиден артрит (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994, 1-38, Cosimi, C. B.; et al, J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 и Kavanaugh, A.; et al, Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004) и антитела, насочени към LFA-1 показват имунопотискащи действия при трансплантация на костен мозък и за предотвратяване на ранното отхвърляне на бъбречен алотрансплантат (Fischer, A.; et al, Lancet, 1989, 2, 1058-1060 и Le Mauff, B.; et al, Transplantation, 1991, 52, 291-295).
Показано е също, че рекомбинантна разтворима форма на ICAM-1 може да действа като инхибитор на взаимодействието на ICAM-1 с LFA-1. Разтворима ICAM-1 действа като пряк антагонист на взаимодействията CD18,CD11/ICAM-1 върху клетки и показва инхибиращо действие при модели in vitro на имунния отговор като човешкия смесен лимфоцитен отговор, цитотоксични Т-клетъчни отговори и Т-клетъчна пролиферация при пациенти с диабет в отговор на островните клетки (Becker, J. С.; et al, J. Immunol. 1993, 151, 7224 и Roep, В. 0.; et al, Lancet, 1994,343,1590).
Така предшестващите работи показват, че големи белтъчни молекули, които антагонизират свързването на клетъчно адхезивните молекули към левкоинтегрините, притежават терапевтични възможности за смегчаване на възпалителни и имунологични отговори, често свързани с патогенезиса на редица автоимунни или възпалителни болести. Протеините обаче притежават значителни недостатъци като терапевтични средства, в това число невъзможност да бъдат доставяни по орален път и потенциална имунореактивност, която ограничава ползата от тези молекули при продължително прилагане. Освен това терапевтиците на белтъчна основа често са скъпи за произвеждане.
В литературата са описани редица малки молекули, които влияят върху взаимодействието между клетъчно адхезивните молекули и левкоинтегрините. Установено е, че естествен продукт, изолиран от корените на Trichilia rubra, е инхибитор при анализа на свързване на клетките in vitro (Musza, L. L.; et al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Намерено е, че серия молекули (Boschelli, D. H.; et al, J. Med. Chem. 1994, 37, 717 и Boschelli, D. H.; et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) са орално активни в обратимата пасивна рекция на Arthus - индуциран модел на възпаление, характеризиращ се с акумулиране на неутрофили (Chang, У. Н.; et al, Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155-164). Установено е, че друга серия молекули са орално активни в свръхчувствителна реакция от забавен тип при плъхове (Sanfilippo, Р. J.; et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059). Както изглежда, всички тези молекули действат или неспецифично - чрез инхибиране транскрипцията на ICAM-1 заедно с другите протеини, или междуклетъчно, инхибирайки активацията на левкоинтегрините по неизвестен механизъм. Никои от молекулите не антагонизират директно взаимодействието на клетъчно адхезивните молекули с левкоинтегрините. Поради липсата на достатъчна сила на действие, липсата на селективност и липсата на специфичен механизъм на действие описаните малки молекули не са подходящи за терапевтично приложение.
Следователно малки молекули, притежаващи подобна на големите протеинови молекули способност да антагонизират пряко и селективно свързването на клетъчно адхезивните молекули към левкоинтегрините, биха създали предпочитани терапевтични средства. W09830)3 разкрива клас от малкомолекулни инхибитори на взаимодействието между LFA-1 и ICAM-1. В WO9911258 се разкрива, че плесенният метаболит мевинолин и производните му се свързват към LFA-1 и разрушават взаимодействието между LFA-1 и ICAM-1. WO9949856 разкрива клас от пептидомиметични инхибитори на свързването на ICAM към LFA-1 и Мас-1.
Техническа същност на изобретението
Първият . аспект на изобретението включва метод за лечение или превенция на възпалителни и имунни болести, опосредствани от клетките, чрез прилагане на някои нови малки молекули.
Тези съединения действат чрез инхибиране на взаимодействието на клетъчно адхезионните молекули, и поспециално чрез антагонизиране на свързването на човешките междуклетъчно адхезионни молекули (в това число ICAM-1, ICAM2 и ICAM-З) към левкоинтегрините (по-специално към CD18/CDlla). Вторият аспект на изобретението включва нови малки молекули, притежаващи споменатите по-горе терапевтични действия. Третият аспект на изобретението включва методи за получаване на тези нови съединения. Последният аспект на изобретението включва фармацевтични състави, съдържащи споменатите по-горе съединения, подходящи за превенция или лечение на опосредствани от клетки възпалителни и имунни състояния.
Подробно описание на изобретението
В първия и най-широк аспект изобретението включва съединения с формула
където:
А1 е =N- или =С(Н)-;
А2 е =Ν-, =С(Н)-, или =C(R’)-, където R’ е халоген, -CN, -Оалкил, -СО2алкил или -8О2алкил, където горните алкилови групи са с 1 до 3 въглеродни атома;
D е =N-, =C(R1)-, =С(Н)-, ^(SC^R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- или =C(NHRla)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R И)(), който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил, или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атома са евентуално независимо заместени с:
(i) халоген, (п) оксо, (iii) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(a) алкил е 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, о 0 (e) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил е 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни
12 атома, или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (h) група c формула -OR13, където R13 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (11 група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (k) амидино група с формула
N
където R15, R16 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R15, R16 и R17 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (1) халоген, (т) група с формула -ИНСОМНалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (п) група с формула -ИНСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома,
IO IQ (iv) група c формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (v) -CN, (vi) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (vii) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,
22 (viii) група с формула -SR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,
74 74 74 (ix) група c формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атома на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2, и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2, и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (x) кватернерна група с формула
R26
-Ν —RZ7 Q*
R28
7А 77 7R където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон, (xi) наситена или частично ненаситена хетероциклена група, съдържаща от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S, включваща, но без да се ограничава до тях имидазолиящ имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с оксо, и (хп) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула
30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула
NR33 /«h2)^nAn,r><
1 V 1
R R35
33 34 35 където s e 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R * са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , RJ4 и RJ? могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил имидазолил изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (ii) -СООН, (ui) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,
36 (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
38 37 38 (vi) група с формула -NR R , където R и R' са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (viii) група c формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула
τ~ν 41 тч 45 където R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително Да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили полизаместен с халоген или R100, където R100 е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, съдържащи от до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S или бициклени хетероциклени групи, съдържащи от 8 до 11 атома, избрани от N, О, С и S, включващи, но без да се ограничават до тях имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с групи, избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R1 0 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално
111 111 заместена с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRI()5R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е
112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където
R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома или където R * и R1(,f1 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия
въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,
107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с!до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -ОН,
II3 113 (c) -OR , където R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -OH, (b) -OR1 L\ където R115 е алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) N1 KOMc, (g) OKCO, (h) -CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2RI,)8, където R108 e:
(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -CORltw, където R109 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) -СНО, (х) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (К) -CN и където Rla е Rin0;
X е кислороден или серен атом;
R3 е:
(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално заместена с:
(i) група с формула -OR48, където R48 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (ii) група с формула -NR49R50, където R49 и R50 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атома или ацил с 1 до 2 въглеродни атома;
R4 е група с формула -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, където, х е 0 или I, у е 0 или 1,
R51, R52 и R53 са поотделно и независимо:
(A) водороден атом, (B) група с формула -OR56, където R56 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
R54e:
(A) група с формула R , където R е независимо избран от същия клас както R1 или co co (B) група с формула -OR , където R е независимо избран от същия клас както R1;
R55 е:
арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил,изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(A) Rs \ който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиразинил, изоксазолил, триазолил, триазинил, имидазолил, тиадиазолил, индолизинил, изотиазолил, пиридазинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където ал киловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (п) група с формула -COOR60, където R60 е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
А1 А7 А1 А7 (iii) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома
Z. 1 ΛΊ или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (iv) група с формула -CONR63R64, където R63 и R64 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R63 и R64 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между гях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (ν) група с формула -OR65, където R65 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vi) група с формула -SR66, където R66 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vii) -CN, (viii) нитро или (ΐχ) халоген, (B) метил, който е евентуално моно- или полизаместен с флуорни атоми и евентуално допълнително монозаместен с R59, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкил овата група е евентуално моно- или полизаместена с халоген или оксо,
67 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (E) група с формула -NR68R69, където R68 и R69 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R68 и R69 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклсн пръстен и където единият от R68 и R69 може допълнително да бъде групата R59,
7П 71 7П 71 (F) група с формула -CONR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R и R може допълнително да бъде групата R ,
72 (G) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома или R59,
73 (H) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или R59, (I) група с формула -SR74, където R74 е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома п59 или R , (J) -CN, (K) нитро или (L) халоген;
R5 е С1 или трифлуорометил;
Z е =N- или =C(R6)-, където R6 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил; и
R7 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, -CN, нитро или трифлуорометил, при условие, че когато Z е =Nили =С(Н)-, R7 е хлор, трифлуорометил, -CN или нитро;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив обратен йон е всеки обратен йон, считан обикновено от специалиста във фармацевтичната практика като фармацевтично приемлив. Справка за фармацевтично приемливите обратни йони може да се направи в Stephen М. Bergle, Lyle D. Bighley and Donald C. Monkhouse, Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1-19. Като неограничаващ пример фармацевтично приемливи обратни йони са хлоридните, бромидните, ацетатните и сулфатните йони.
Предпочитани са съединения с формула I, в която:
А| е =N- или =С(Н)-;
А2 е =Ν-, =С(Н)- или =C(R’)-, където R’ е халоген, -CN, -Оалкил, -СО2алкил или -8О2алкил, където горните алкилови групи са с 1 до 3 въглеродни атома;
D е =N-, -(’(R1)-. =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =6(8(0^)-, =С(С(О)И') . = C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- или =C(NHRla)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R100d, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил е 2 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил, или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атома са евентуално независимо заместени е:
(i) халоген, (ii) оксо, (iii) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь] фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2,
О Q (e) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група c формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с/до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R11 и R12 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,
13 (h) група c формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (k) амидино група с формула
където R15, R16 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и
Ίс ir 17 където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) халоген, (т) група с формула -NHCONHanKHJi, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (п) група е формула -ИНСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома,
О |О (iv) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (V) -CN, (vi) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома^оито заедно е азотния атом, намиращ се между тях, образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,
21 (vii) група c формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (viii) група с формула -SR22, където R22 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,
24 73 24 (ix) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR , където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (x) кватернерна група с формула
R26
-N—R27 Q'
R28
27 28 където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q’ е фармацевтично приемлив обратен йон, (xi) наситена или частично ненаситена хетероциклена група, съдържаща от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S, включваща, но без да се ограничава до тях, имидазолиичл, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с оксо и (xii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула
R31
3Ω 31 където r е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула n'R33 /(снЛ. A rm 1 υ 1
R32 R35
33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R ‘ са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни
Λ ΛΑ ОЯ атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (u) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,
1/(ν) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
1О 44 1О (vi) група с формула -NR R , където R и R' са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1
10 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (viii) група c формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула
44 45 където R *, R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили по лиза местен с халоген или R100a, където R100a е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, съдържащи от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S или бициклени хетероциклени групи, съдържащи от 8 до 11 атома, избрани от N, О, С и S, включващи, но без да се ограничават до тях, имидазолин1/л?имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално монокли полизаместена с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е
110 110 евентуално заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -МИ*, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2 -NHMe или -NMe^ (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONR105R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(а) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенил ов пръстен е
112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където
R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома или където R ' и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,
I07 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (у) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -ОН,
IН 113 (c) -OR , където R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e)-NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR1 където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO,
116 116 (h) -CO2 R , където R е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хегероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил и (1) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2R108, където R108 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарил ова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазол идинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -CORIIW, където R109 е:
(а)арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6
17П 170 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил е 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатият хетеро циклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с до 6 въглеродни атома), (ix) -СНО, (х) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазол ил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо [Ь] тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (K) -CN и където Rla е R100a;
X е кислороден или серен атом;
R3 е:
(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално заместена с:
до до (i) група с формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (п) група с формула -NR49R50, където R49 и R50 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атома или ацил с 1 до 2 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, изоиндолил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(A) R59a, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь] фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили пол и заместена с халоген или оксо, (и) група с формула -COOR60, където R60 е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
А1 АО АЯ АО (iii) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома
S 1 s') или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (iv) група c формула -CONR63R64, където R63 и R64 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R63 и R64 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (ν) група с формула -OR65, където R65 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vi) група с формула -SR66, където R66 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vii) -CN, (viii) нитро или (ix) халоген, (B) метил, който е евентуално моно- или полизаместен с флуорни
59а атоми и евентуално допълнително монозаместен с R , (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моно- или полизаместена с халоген или оксо,
67 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (E) група с формула -NR68R69, където R68 и R69 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R68 и R69 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R68 и R69 може допълнително да бъде групата R59a,
71 70 71 (F) група с формула -CONR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R и R може допълнително да бъде групата R ,
7? 77 (G) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома или R59a,
73 (H) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7
59а въглеродни атома или R , (I) група с формула -SR74, където R74 е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или R59a, (J) -CN, (K) нитро или (L) халоген;
R5 е С1 или трифлуорометил;
Z е =N- или =C(R6)-, където R6 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил; и
R е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, -CN, нитро или трифлуорометил, при условие, че когато Z е =Nили =С(Н)-, R7 е хлор, трифлуорометил, -CN или нитро;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Повече предпочитани са съединения с формула^където:
А1 е =N- или =С(Н)-;
А2 е =Ν-, или =С(Н)-;
D е =N-, =C(R1)-, =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =С(С(О)Н)- или =C(C(O)Ry, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R10i)b, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:
(i) оксо, (й) фенил, където един водороден атом на споменатата фенилова група е евентуално заместен с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2,
8 (e) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R11 и R12 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
13 (h) група с формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (k) амидино група с формула
където R15, R16 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R15, R16 и R17 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) група с формула -ИНСОННалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (ш) група с формула -ИНСООалкил, където алкиловата група съдържа до 3 въглеродни атома, (iii) група с формула -COOR18, където R18 е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iv) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
21 (v) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и
-NMe2,
Λ Λ Λ A Λ J (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vii) кватернерна група с формула
R26 — N~R? Q‘
R28
27 28 където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q е фармацевтично приемлив обратен йон или (viii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула
30 1 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула n'R33 /(CH2)s.nAn,r.«
33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R ‘ са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , Rd4 и R5 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенил ова група са евентуално независимо заместени с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,
1Z lz (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
1О 14 1Q (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни до _ атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (viii) група c формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула
44 45 където к , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили полиза местен с халоген или R100b, където R100b е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е
11л 110 евентуално заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално
111 111 заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -НМе2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRi05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома,
(c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е
112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , -където
R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, или където R ' и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NHили -NMe-,
107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (v) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -ОН, (c) -OR113, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR1 ь, -където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) -CO2 R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил,
пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2R , където R е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR ' (където R е водород или алкил с I до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) -СНО, (x) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (K) -CN;
X е кислороден атом;
R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, пиридил и пиримидинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:
(A) R , който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил и тиазолил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, който е евентуално тризаместен с флуорни атоми или
59Ь е евентуално монозаместен с R , (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,
67 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил c 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
77 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с
CQk до 5 въглеродни атома или R , (F) група с формула -OR73, където R73 е водороден атом, алкил , флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или R59b, (G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;
R5 е С1;
Z е =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Още повече предпочитани са съединения с формула I, където: А1 е =Ν·;
А2 е =С(Н)-;
D е =C(RJ)-, =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =С(С(О)Н)- или =C(C(O)Rx)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R10()t, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:
(i) оксо, (п) фенил, където един водороден атом на споменатата фенилова група е евентуално заместен с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2,
О Q (e) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R11 и R12 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (h) група c формула -OR13, където R13 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (к) амидино група с формула
N
където R15, R16 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R15, R16 и R17 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) група с формула -NHCONHanKHn, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (ш) група с формула -ГШСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (iii) група с формула -COOR18, където R18 е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iv) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни
20 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -NH- или -NMe-,
21 (ν) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени е група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,
ΊΟ Ί Λ ΊΟ ί Λ (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0,1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR , където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (е) група е формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vii) кватернерна група с формула
R26
-N—R27 Q’
R28
27 28 където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q’ е фармацевтично приемлив обратен йон или (viii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула
30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула N'R33 X'(CH2)sxnAn,r«
R’2R
11 1415 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни
11 1Л1С атома и където два от R } R , R и R' могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са евентуално независимо заместени с:
(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,
1Z ΐζ (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
1*7 1Q 1*7 10 (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1
38 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (viii) група с формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула
където R43, R44 и R45 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил, който е евентуално монозаместен с халоген или R100c, където r100c е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или полизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално
111 111 заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -NH- или -NMe- или (е) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, z 1115τ’) 106 rj 105 η 106 (in) -( ONR R , където R и R са поотделно и независимо:
(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е
112 евентуално моно- или полизаместен е -OR , където
112
R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NHили -NMe-,
1(17 107 (iv) -(OOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома, (v) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -OH,
113 113 (c) -OR , където R е алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR115, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO,
11A 11A (h) -CO2 R , където R е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R108, където R108 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил , тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав
1 о или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с I до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R114 е водород или алкил е 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR1 4, където R109 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR12 (където R120 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от ниролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R ~ е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR “ (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ΐχ) (ΉΟ, (х) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил и имидазол ил, (J) халогенни атоми и (K) -CN;
X е кислороден атом;
R3 е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:
(A) R59c, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално заместени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили пол и заместена с халоген или оксо, (и) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,
А7А7 (D) група c формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
7272 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил е 3 до 5 въглеродни атома,
7373 (F) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкил, или флуороалкил или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома,
G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;
R5 е С1;
Z е =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани освен това са съединения с формула I, където:
А1 е =N-;
А2е=С(Н)-;
D е =С(Н)-, =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R10()d, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:
(i) оксо,
IO 1О (ii) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
21 (iv) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,
24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни &
1Ъ атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2,-NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR , където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vi) кватернерна група с формула
R26
-N±-R Q
R28
7А 97 9R където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон или (vii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула
R31
30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R29, R30 и R31 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула
N'R33 /(CH2)5.nAn,r«
33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R ‘ са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който е евентуално монозаместен с халоген или R100d, където R100d е според дефинираното по-горе, (H) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или полизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (п) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, ζ*··\ / ’’/'Лмт’) К)5т> 106 η 105 у-, 106 (in) -CONR R , където R и R са поотделно и независимо:
(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е
112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където
112
R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома
П 105 η 106 сил и където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -ΝΗили -NMe-,
107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(а) оксо.
(b) -OH,
111 111 (c) -OR *, където R е алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR115, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) okco, (h) -CO2 R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R , където R е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил? тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав
11Я или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил е 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:
(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арил ова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или
I ?о разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR ~ (където R120 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR1'1 (където R121 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6
121 12J въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) -СНО, (x) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил и имидазолил и (I) халогенни атоми,
X е кислороден атом;
R3 е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:
rn j (A) R , който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално заместени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,
А7 А7 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
72 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,
73 (F) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкил, или флуороалкил или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома,
G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;
R5 е С1;
Z е =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани са съединения с формула I, където:
А1 е =N-;
А2 е =С(Н)-;
D е =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R1()lt, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:
(i) оксо,
ΙΟ ΙΟ (ϋ) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
21 (iv) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2 или
24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и
-NMe2, (с) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0,1 или 2, (d) група е формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил е 1 до 6 въглеродни атома или (е) група с формула -(CH2)nCONHR , където η е 0, 1 или 2 и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (В) групи с формула -NR46R47, тч 46 тч 47 където R и R са поотделно и независимо водороден атом, фенил който е евентуално монозаместен с халоген или R100e, където R100e е според дефинираното по-горе и (С) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил: и тиоморфолинил, където полизаместени с групи, споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(а) водороден атом, (Ь) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално
111 111 заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с I до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRi05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(a) водороден атом или (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или иклоалкил с 3 до 7 атома или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (v) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -ОН,
I I 1 111 (c) -OR , където R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR115, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) ОКСО, (h) -CO2 R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R108, където R108 е:
(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR117 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав
1 я или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR
110 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:
(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или
120 разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR1 1 (където R121 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) -СНО;
X е кислороден атом;
R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:
(A) R59e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:
(i) метил, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) -CN, (D) нитро или (E) халоген;
R5 е С1;
Ze =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Особено предпочитани са съединения с формула I, където:
А1 е =N-;
А2 е =С(Н)-;
D е =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) -R100e, който е:
разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова или циклоалкилова група един до три водородни атома са евентуално независимо заместени с:
(i) оксо,
О 1О (п) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (iv) група с формула -OR21, където R21 е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или
24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (е) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и (В) наситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или дизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (п) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата ацилова група са евентуално заместени с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -НМе2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -NH- или -NMe- или (е) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRi05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(a) водороден атом или (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално
111 111 монозаместена с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe, -NMe2, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,
107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един до три водородни атома от споменатата алкилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:
(a) оксо, (b) -ОН,
113 113 (c) -OR , където R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или два водородни атома на споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR1 ' \ където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) -CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, ниролил и оксазолил, (vii) -SO2R , където R е:
(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен
117 117 алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен
118 118 алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR1 4, където R1 9 е:
(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен
120 120 алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един халоген, прав или разклонен
121 Р1 алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R “ е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR “ (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) -СНО;
X е кислороден а том;
R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55 е:
фенил, евен туално заместен на 4-позиция с:
(A) R59e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, къде то единият от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:
(i) метил, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) -CN, (D) нитро или (E) халоген;
R5 е С1;
Ze =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Категорично предпочитани са съединения с формула I, където:
А1 е =N-;
А2 е =С(Н)-;
D е =C(SO2R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) метил и (B) наситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моноили дизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:
(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:
(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата алкилова група е
110 110 евентуално заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2 или (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата ацилова група са евентуално заместени с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (iii) -CONR105R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:
(а) водороден атом или i (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или j циклоалкил с 3 до 7 атома, където споменатата ! алкилова или циклоалкилова група е евентуално монозаместена с -OH, -OR123 (където R123 е алкилова
I група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe, -NMe2, ! пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил или j морфолинил или където R105 и R106 образуват наситен | въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които j
j заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват i
хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, j 107 107 j (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, | където един или два водородни атома на споменатата j алкилова група са евентуално заместени с групи, !
| независимо избрани от класа, състоящ се от:
(а) оксо, (b | -ОН, ·' (с) -OR113, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или два водородни атома на споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, избрана от класа, състоящ се от:
(a) -ОН, (b) -OR115, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g)OKCO,
11A11A (h) -CO2 R , където R е алкил c 1 до 3 въглеродни атома,.
(i)-CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и пМнааюнй (1) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R108, където R108 е:
(а) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от прав или разклонен алкил с 1 до 6 118 118 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), заместена с една група (viii) -COR109, където R109 е:
(а) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един халоген, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) -СНО;
X е кислороден атом;
R е метил;
R4 е група с формула -CH2R55, където,
R55e:
фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:
(A) Rs9e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, пиридил и пиримидинил (B) -CN, (B) нитро или (C) халоген;
R5 е С1;
Z е =С(Н)-; и
R7 е С1;
и техните фармацевтично приемливи соли.
Ясно е, че съединенията с формула I притежават най-малко един хирален център. В крайна сметка предпочитани са тези съединения с формула I с абсолютната стереохимия, показана подолу във формула II.
R'\xz4^R7 (П)
Предпочитани са също така следните специфични съединения:
N
Ό •О
o=s=o
Х^Вг o=s=o
100
>
I N
СГ
H
H H
H
101
NH2
102
103
104
Η
Η и
105
и техните фармацевтично приемливи соли.
Освен това трябва да се отбележи, че някои съединения са =г полезни като междинни съединения при синтеза на горните съединения от изобретението. По-точно съединения с формула
в която,
R1 е избран от класа, състоящ се от:
(A) водород, (B) халогенни атоми и (C) SO2'M+, където М+ е
106 (i) Li+, (ii) Na+, (iii) K+ или (iv) MgX+, където X е халоген; и
R2 е избран от класа, състоящ се от:
(A) халогенни атоми, (B) арил, избран от класа на (i) фенил, (ii) пиридил и (iii) пиримидил и (C) CN.
Синтез на съединенията от изобретението
Съединения от изобретението могат да бъдат получени по общите методи, описани по-долу. При желание протичането на реакцията може да бъде проследявано посредством тънкослойна хроматография (TLC). Ако е необходимо, междинните съединения и продукти могат да бъдат пречистени посредством хроматография върху силикагел и/или прекристализация и да бъдат охарактеризирани посредством един или повече от следните методи: NMR, Масспектроскопия и температура на топене. Изходните вещества и реагенти са или търговски продукти, или могат да бъдат получени от специалиста в тази област с използване на описани в литературата методи.
Междинните съединения, използвани при получаването на съединенията с формула I могат да бъдат получени по метода, описан по-долу и показан на Схема I.
107
Схема I
III
IV
1) Воден р-р на база Загряване
2) Киселина
Загряване
V P2S3
----►
VI
Хидролиза
-------►
VII
Подходяща аминокиселина (III) се разтваря във воден разтвор на база (например като NaOH, КОН, Na2CO3, NaHCO3, К2СО3 или КНСО3) и се затопля между около 20 и 90°С. Към тази смес се прибавя съответния изоцианат (IV) и полученият разтвор се разбърква до завършване на реакцията. Сместа се подкислява при охлаждане и получената уреидооцетна киселина се изолира чрез фултруване или чрез екстракция с органичен разтворител. Отстраняването на разтворителя дава междинната уреидооцетна киселина. По начина, съобщен от Sauli (Патент на САЩ 4,099,008), междинната уреидооцетна киселина се циклизира чрез загряване в присъствието на каталитично количество киселина (например като сярна киселина, метансулонова киселина, бензенсулфонова киселина или солна киселина) в органичен или воден разтворител до получаването на желания хидантодн (V). Обработката се състои в изолиране на хидантог/на чрез филтруване и пречистване, например посредством хроматография върху силикагел или
108 прекристал изация.
Ако се търси тиокарбонилът VII, от литературата са известни различни реагенти, които могат да превърнат карбонили в тиокарбонили. Типичната последователност включва загряване на субстрата с реагент, като P2S3, във висококипящ разтворител, като тетралин, за 1 до 48 часа. Изолирането на продукта става по относително стандартни методи като разреждане на сместа в органичен разворител, като EtOAc, и промиване на сместа с вода и наситен воден разтвор на NaCl, последвано от изсушаване и концентриране. Пречистването се извършва посредством хроматография върху силикагел или прекристализация и дава VI.
Междинно съединение VI може да бъде хидролизирано селективно до желаното монотиокарбонилно съединение в зависимост от избора на условията. Най-общо тиокарбонилът на 4позиция в пръстена е по-податлив на нуклеофилни въздействия. Той може да бъде превърнат в 4-оксо-съединението (VII) чрез третиране с воден разтвор на етаноламин, последвано от киселинна хидролиза. Пречистването се извършва лесно посредством хроматография върху силикагел или прекристализация.
Алтернативно метиловият или етиловият естер на III може да бъде приведен във взаимодействие с арилтиоизоцианат (IV: -NCS вместо -NCO) в подходящ разтворител, като 1,4-диоксан, в инертна атмосфера при около 50-100°С в продължение на около 1-24 часа до получаването на VII.
Ако се използва рацематът III или естерът на III, полученият продукт (V или VII) е рацемичен при асиметричния въглероден атом. Като се излезе от единичен енантиомер на III или естер на III, може да се получи единичния енантиомер на V или VII.
Съединения с формула I, в която AX=N, А2=СН и D=CH могат да бъдат синтезирани както е показано на Схема II и описано
109 по-долу.
Схема II
Киселина
R4
I (A1 = N, A2 = CH, D = СН)
Към разтвор на PPh3 в подходящ разтворител, като толуен, в инертна атмосфера се прибавя азид VIII и се оставя на разбъркване при температура на околната среда в продължение на около 12 - 24 часа. След това се прибавя съответния тиохидант<2#н VII и реакционната смес се загрява в инертна атмосфера, за предпочитане в уплътнена епруветка при около 130 - 140°С в продължение на около 1-4 дни, при което след концентриране и пречистване чрез хроматография върху силикагел се получава IX. Към разтвор на IX в разтворител, като дихлороетан, се прибавя киселина, като трифлуорооцетна киселина, и се загрява в инертна атмосфера при около 50-1(М)°С в продължение на около 12 - 24 часа до получаване след стандартната обработка и пречистване на I (A!=N, А2=СН, D=CH).
110
2
Аналози на I (A =N, A =CH), където D е въглерод, заместен c различни групи, като халоген, CN, СНО, алкилова група, алкил- или арилсулфид, сулфоксид или сулфон, могат да бъдат получени както е описано по-долу и показано на Схема III.
Схема III
I (A1 = N, A2 = CH, D = СН)
N-халогенсукцинимид
r5^z4^r7
I (A1 = N, A2 = CH, D = С-На1)
I (A1 = N, A2 = CH, D = С-М)
I (A1 = N, A2 = CH, D = С-Е)
На Схема III М е метален атом като Li или Mg, Hal е Cl, Br или J и Е е функционална група, преносима от електрофилен реагент и може да бъде, но без да се ограничава до тях, Cl, Br, J, CN, алкил, СНО, SO2M, SO2R или CO2R, където R е алкил или арил.
Търсеният V-халосукцинимид (около 1 молеквивалент) се
2 прибавя на порции към разтвор на I (A =N, A =СН, D=CH) в подходящ разтворител, като метиленхлорид, при около -10°С до температура на околната среда, за предпочитане при около 0°С и се
Ill разбърква в продължение на около 2 до 15 часа. Следващата обработка и пречистване дават I (A =N, A =СН, D=C-C1, С-Br, СJ).
2
Халогензаместеното съединение I (A =N, A =СН, D=C-C1, СBr, С-J) може да бъде трансформирано в органометално междинно съединение I (Х=N, А=СН, D=C-M, където М е метален атом, като Li или Mg) чрез третиране с органометален реагент, като алкил- или ариллитий или гриняров реактив. Това органометално междинно съединение може да бъде приведено във взаимодействие с електрофил, като Α-хлоро-, бромо- или йодосукцинимид, тозилцианид, алкил- или арилсулфонилхлорид, алкил- или арилдисулфид, алкил- или арилтиосулфонат, алкил- или арилхлороформат, алкилхалогенид, ΛζΑ-диметилформамид или серен диоксид до получаване на аналога на I (A =N, А =СН), където D е въглерод, заместен с различни групи, като Cl, Br, J, CN, алкилова група, алкил- или арилсулфон, алкил- или арилсулфид, СНО или сулфинатна сол. Сулфидите могат по-нататък да бъдат окислени с реагент, като калиев пероксимоносулфат или т-хлоробензоена киселина, до получаване на сулфоксиди или сулфони. Сулфинатните соли могат да бъдат по-нататък преработени до получаване сулфони и сулфонамиди, както е описано по-долу.
9
По-сециално съединения I (A =N, A =СН) с D=CN могат да бъдат получени чрез третиране на разтвор на съответния халогенид, за предпочитане йодид I (A!=N, А2=СН, D=C-J), в разтворител като тетрахидрофуран с алкилмагнезиев реагент, като циклопентилмагнезиев бромид, при около -78 до 0°С, за предпочитане около -30 до -40°С, в инертна атмосфера в продължение на около 1 до 5 часа до получаване на органомагнезиеви съединения I (A =N, A =СН, D=C-Mg). След това се прибавя тозилцианид и реакционната смес се оставя да се
112 затопли постепенно до температура на околната среда и остава при тази температура в продължение на около 1 до 24 часа. Следващата обработка и пречистване дават I (A =N, A =СН, D=C-CN).
Съединения I (A2=N, А2=СН, D=C-SO2R, където R=алкил или арил) могат да бъдат получени чрез третиране на органомагнезиевите съединения I (A =N, A =СН, D=C-Mg), както са получени по-горе, с алкил- или арилсулфонилхлорид. Алтернативно може да бъде прибавен алкил- или арилдисулфид или алкил- или арилтиосулфонат (получен чрез окисление на съответния алкил или арилдисулфид, например с тхлоропероксибензоена киселина в подходящ разтворител като метиленхлорид) и след това да се загрее реакционната смес около температурата на кипене на разтворителя в продължение на около 1 до 3 часа до получаване след обработка и пречистване на I (A =N, A =СН, D=C-SR, където R=алкил или арил). Полученият продукт може да бъде окислен до съответния сулфоксид или сулфон с подходящо окисляващо средство като калиев пероксимоносулфат или m-хлоропероксибензоена киселина.
Съединения I (Α!=Ν, А2=СН) с D=C-CO2R, където R е алкилова или арилова група, могат да бъдат получени чрез третиране на органомагнезиевите съединения, както са получени по-горе, с подходящ алкил- или арилхлороформат, в разтворител като тетрахидрофуран, при около -20 до -78°С, за предпочитане около -40°С, в инертна атмосфера в продължение на около 15 минути до 1 час преди реакционната смес да се остави да се затопли до стайна температура за около 30 минути до 1 час. След гасене, например с воден разтвор на натриев бикарбонат, обработка и пречистване се получава I (A =N, A =СН, D=C-CO2R).
7
Съединения I (A =N, A =СН) с D=C-CHO могат да бъдат
113 получени чрез третиране на разтвор на съответния халогенид, за предпочитане йодид (I: A =N, A =СН, D=C-J), в разтворител като тетрахидрофуран с алкиллитий, като н-BuLi при около -50 до -120°С, за предпочитане около -100°С, в инертна атмосфера в продължение на около 15 минути до 1 час. Прибавя се ΛζΑ-диметилформамид и реакционната смес се оставя да се затопли постепенно до около 0°С и се разбърква в продължение на около 1 час. След гасене, например с воден разтвор на амониев хлорид, обработка и пречистване се получава I (A1=N, А2=СН, D=C-CHO).
Някои съединения от изобретението могат да бъдат синтезирани също така чрез третиране на органомагнезиевото междинно съединение, както е получено по-горе, със серен диоксид до получаване на междинна магнезиевосулфинатна сол. Това междинно съединение може да бъде третирано с алкилиращи реагенти, като алкилхалогениди, до получаване на допълнителни съединения с формула I (AX=N, А2=СН) с D=C-SO2R ^=алкил). Медийната магнезиевосулфинатна сол може също така да бъде третирана с А-хлоросукцинимид до получаване на сулфонилхлорида I (A =N, А=СН, D=C-SO2C1). Сулфонилхлоридът може на свой ред да бъде третиран с амини до получаване на желаните сулфонамиди I (A1=N, А2=СН, D=C-SO2NRR’ където R и R’ = водороден атом, алкилова или арилова група или заедно съставляват част от хетероциклен пръстен).
Аналози на I (AX=N, А2=СН) с D=C-SO2NRR’ където R и R’ заедно съставляват част от хетероциклен пръстен и където R и/или R’ съдържа втори азот, например пиперазин, могат допълнително да бъдат заместени при втория азот, например с ацил, алкил, арил, карбамил или сулфонил, както е описано по-долу и показано на Схема IV.
Схема IV
I (A1 = N, A2 = CH, D = SO2NRR’) (където NRR' е пиперазин)
I (A1 = N, A2 = CH, D = SO2NRR') (където NRR' е N-заместен пиперазин)
На Схема IV R е функционална група, преносима от електрофилен реагент и може да бъде, но без да се ограничава до тях, алкилова група, COR, CONRR’, CO2R или SO2R, където R или R’ е алкил или арил.
Съединението, носещо хетероатома, може да бъде третирано с реагенти като алканоил- или ароилхлорид, алканоил- или ароиланхидрид, алкил халогенид, алкил или арилсулфонилхлорид или алкил или арилизоцианат до получаване на съединения I, където (A!=N, А2=СН) и D е въглерод, заместен със сулфонамид, който от своя страна е допълнително заместен с различни групи като алкилили арилам иди, алкиламини, алкил- или арилсулфонамиди и алкилили арилуреи.
По-точно съединения I (A =N, А =СН) и където D е въглерод, заместен с пиперазинсулфонамид, който от своя страна е допълнително V-ацилиран, могат да бъдат получени чрез третиране на разтвор на съответния пиперазинсулфонамид в разтворител, като MV-диметилформамид, с подходяща карбоксилна киселина в присъствието на свързващо средство, като полистиренова смола
115 свързващ карбодиимид, при около 20°С в продължение на около 2 до 24 часа.
При следващата обработка и пречистване се получават съединения I (A‘=N, А2=СН) и където D е въглерод, заместен с ацилиран пиперазинсулфонамид.
Алтернативно тези съединения могат да бъдат получени чрез третиране на разтвор на съответния пиперазинсулфонамид в разтворител, като дихлорометан, с подходящ алканоил- или ароилхлорид в присъствието на база, като триетиламин, при около -20 до 20°С, за предпочитане около 0°С, в продължение на около 15 минути до 2 часа. След гасене, например с воден разтвор на натриев бикарбонат, обработка и пречистване се получават желаните ацилирани пиперазинсулфонамиди.
Съединения I (A =N, А =СН) и където D е въглерод, заместен с пиперазинсулфонамид, който от своя страна участва допълнително в урейна връзка, могат да бъдат получени чрез третиране на разтвор на съответния пиперазинсулфонамид в разтворител, като дихлорометан, с подходящ изоцианат, при около 0 до 40°С, за предпочитане около 20°С, в продължение на около 2 до 24 часа. При следващата обработка и пречистване се получават съединения I (A =N, А =СН) и където D = въглерод, заместен с функционализпран с уреа пиперазинсулфонамид.
2
Алтернативно съединения I (A =N, А =СН) и където D е въглерод, заместен с пиперазинсулфонамид, който от своя страна е допълнително А-сулфонилиран, могат да бъдат получени чрез третиране на разтвор на съответния пиперазинсулфонамид, в разтворител като дихлорометан с подходящ сулфонилхлорид, в присъствието на база, като триетиламин, при около -20 до 20°С, за предпочитане около 0°С в продължение на около 15 минути до 2 часа. След гасене, например с воден разтвор на натриев бикарбонат,
116 и където D = въглерод, заместен с сулфонилиран пиперазинсулфонамид.
За получаване на допълнителни съединения от изобретението могат да бъдат използвани известни в практиката превръщания на функционалната група, за модифициране на заместителите при D, показани по-горе.
Аналози на I (A =N, D=CH), където А е въглерод, заместен с различни групи, като халоген, CN, СНО, алкилова група, алкил- или арилсулфид, сулфоксид или сулфон, могат да бъдат получени както е описано по-долу и показано на Схема V. На Схема V М е метален атом, като Li или Mg, Hal е Cl, Вг или J и Е е функционална група, преносима от електрофилен реагент и може да бъде, но без да се ограничава до тях, Cl, Br, J, CN, алкил, СНО, SO2M, SO2R или CO2R, където R е алкил или арил.
Схема V
1.RM
2. Н+
I (A1 = N, A2 = CH, D = CH)
I (A1 = N, A2 = Hal, D = СН)
1.RM
2. Е+
I (A1 = N, А2 = Е, D = СН)
Избраният М-халосукцинимид (около 2 молеквивалента по
117 отношение на I) се прибавя на порции към разтвор на I (A =N, А2=СН, D= СН) в подходящ разтворител, като метиленхлорид, при около -10°С до температура на околната среда, за предпочитане при около 0°С, и се разбърква в продължение на около 2 до 15 часа. При следващата обработка и пречистване се получава I (A* = N, A2=D=C-Ct, С-Br или C-J).
Съединението I (A* = N, A2=D=C-C1, C-Br или C-J) може да бъде третирано в разтворител, като тетрахидрофуран, с алкилмагнезиев бромид, като циклопентилмагнезиев бромид, при около -78 до 0°С, за предпочитане около -30 до -40°С, в инертна атмосфера в продължение на около 1 до 5 часа. След това се прибавя воден разтвор на киселина, като 1N солна киселина, или наситен разтвор на NH4C1. При следващата обработка и пречистване се получава I (A^N, А2=С-С1, С-Вг или С-J и D=CH).
?
Халогензаместеното съединение I (A =N, А =С-С1, С-Br или С-J и D=CH) може да бъде трансформирано в органометално междинно съединение I (AX=N, А2=С-М, D=CH, където М е метален атом, като Li или Mg) чрез третиране с органометален реагент, като алкил- или ариллитий или магнезиев реагент. Това органометално междинно съединение може да бъде приведено във взаимодействие с електрофил, като Α-хлоро-, бромо- или йодосукцинимид, тозилцианид, алкилхалогенид, алкил- или арилсулфонилхлорид, алкил- или арилдисулфид, алкил- или арилтиосулфонат, алкил- или арилхлороформат, Ν,Νдиметилформамид или серен диоксид, до получаване на аналога на I (A =N, D=CH), където А е въглерод, заместен с различни групи, като Cl, Br, J, CN, алкилова група, алкил- или арилсулфон, алкил или арилсулфид, СНО или сулфинатна сол. Сулфидите могат да бъдат окислени допълнително с реагент, като калиев
118 пероксимоносулфат или m-хлоробензоена киселина, до сулфоксиди или сулфони. Сулфинатните соли могат също така да бъдат приведени във взаимодействие с алкилиращ реагент, като алкилбромид или -йодид до получаване на сулфони. Алтернативно, сулфинатните соли могат да бъдат превърнати в сулфонилхлоридите с хлориращо средство, като NCS. Сулфонилхлоридите могат да бъдат приведени във взаимодействие с амин до получаване на сулфонамиди I (a'=N, A2=C-SO2NR1R2, D=CH).
По-специално съединения I (A1=N, D=CH) с A2=C-CN, СSO2R или CO2R, където R е алкил или арил, С-СНО, C-SO2C1 и СSO2NRR’ могат да бъдат получени от съответните халогенидни или органомагнезиеви съединения, както е описано по-горе (Схема III) за D.
За получаване на допълнителни съединения от изобретението могат да бъдат използвани известни в практиката превръщания на функционалната група, за модифициране на заместителите при А , показани по-горе.
Превръщания на функционалната група дават възможност също така за дериватизиране на R4. По-точно, когато R4 е бромирана или йодирана бензилова група, тези халогени могат често да бъдат заместени с арилови групи по известни в практиката методи, например чрез третиране на разтвор на халогенираната бензилова група с органометален реагент, като арилборонат, борна киселина или станан, в разтворител като смес от толуен и етанол, в присъствието на база, като воден разтвор на натриев карбонат, с метален катализатор, като Pd(PPh3)4, при около 75 до 110°С, за предпочитане около 85°С, в продължение на около 2 до 24 часа. При следващата обработка и пречистване се получава I (R4=CH2C4H6Ar), където Аг може да бъде, но без да се ограничава до тях, фурил, фенил, пиридил, пиримидил и тиофенил.
119
2
Съединения с формула I с A =А =D=N могат да бъдат получени, както е показано на Схема VI и описано по-долу.
Схема VI
Условия на
------->
присъединяване
I (A1 = A2 = D = N)
Междинно съединение VII се третира с алкилиращо средство като диетил сулфат, в подходящ разтворител, като воден разтвор на база, и тетрахидрофуран. След обработка и пречистване, междинното съединение се третира с подходящо окисляващо средство, като калиев пероксимоносулфат, до получаване на сулфоксида X. Разтвор на X след това се третира с NaN3 при температура на околната среда в продължение на около 12-24 часа. След обработка и пречистване се получава карбоксилна киселина XI. След това междинно съединение XI се привежда във взаимодействие в стандартните условия за присъединяване на пептиди, например третиране с 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) и 1-хидроксибензотриазол (НОВТ) и база, като диизопропилетиламин, в подходящ
120 разтворител като DMF в продължение на около 5 до 24 часа при температура на околната среда. При следващата обработка и пречистване се получава I (A1=A2=D=N ).
Съединения с формула I където A^N, A2=N и D=CH могат да бъдат получени, както е показано на Схема VII и описано подолу.
Схема VII
(A1 = A2 = N,D = СН)
Междинно съединение X (Схема VI) се третира с хидразид на мравчена киселина в подходящ разтворител, като диметилсулфоксид, в инертна атмосфера при около 50 до 100°С в продължение на около 5 до 24 часа до получаване след обработка и пречистване на XII. Междинно съединение XII се третира с каталитично количество от киселина, като р-толуенсулфонова киселина в подходящ разтворител, като толуен. Могат да бъдат използвани молекулни сита или кондензатор за събиране на образуваната при реакцията вода. Реакционната смес се загрява при температурата на кипене в продължение на около 3 до 12 часа. След пречистване се получава желаното съединение с формула I (AX=N, A2=N и D=CH).
2
Аналози на I (A =N, A =N), където D=C, заместени с различни групи, могат да бъдат получени както е описано по-горе за аналозите на I (A*=N, А2=СН).
121
Изобретението е описано допълнително с помощта на следващите примери за синтез.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Разтвор на аминоестер ХШ и 3,5-дихлорофенилизотиоцианат (моларно отношение 1:1) в 1,4-диоксан се загрява в продължение на 10 часа при 90°С под N2. Сместа се концентрира, давайки тиохидантионното производно XIV. Съединението се охарактеризира посредством 41 NMR и масспектроскопия.
Към разтвор на PPh3 (9.0 mmol) в толуен (20 mL) под N2 се прибавя азидът XV (9.0 mmol). След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура се прибавя тиохидантион XIV (4.5 mmol). Сместа се затваря плътно в съд под налягане под N2 и се
122 загрява при 130-140°С в продължение на 3-4 дни, концентрира се и се пречиства посредством хроматография върху силикагел, давайки съединението XVI. Последното се охарактеризира посредством '11 NMR и масспектроскопия.
Към разтвор на XVI в дихлороетан се прибавя трифлуорооцетна киселина (трифлуорооцетна киселина, 5-6 екв.). Сместа се загрява в продължение на една нощ под N2 при 90°С. Остатъкът се разтваря в EtOAc, промива се с наситен разтвор на NaHCO3, изсушава се (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки титулното съединение 1, температура на топене 36 - 37.5°С. Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
Пример 2
Към разтвор на съединение 1 (1.82 g, 4.04 mmol) в СН2С12 (20 mL), охладен до 0°С, на малки порции се прибавя А-йодосукцинимид (1.43 g, 6.04 mmol). Прибавя се пиридин-р-толуенсулфонат (100 mg, 0.40 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 3 часа при 0°С, през което време се добавя допълнително количество Nйодосукцинимид (400 mg, 1.68 mmol) за завършване на реакцията. Сместа се разрежда с СН2С12, промива се с 10% разтвор на Na2SO3,
123 изсушава се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки смес от титулните съединения 2 (1.86 g) и 2а (0.53 g). Получените продукти се охарактеризират с *Н NMR и масспектроскопия.
Дийодидът 2а може да бъде получен също така като единствен продукт от 1 по описания по-горе метод при използване на повече от 2 молеквивалента А-йодосукцинимид.
Пример 3
Разтвор на съединение 2 (33 mg, 0.0572 mmol) в тетрахидрофуран се третира с 2.0 М разтвор на циклопентилмагнезиев бромид (57 mL, 0.114 mmol) под азот при -30°С. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при -30°С преди да се прибави разтвор на тозил цианид (70 mg, 0.367 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 mL). Сместа се разбърква 1 час при -30°С и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се гаси при 0°С с наситен разтвор на NH4C1. Екстракцията с EtOAc, последвана от хроматография върху силикагел, дава съединение 3 под формата на пяна (9.5 mg, 35%). Съединението се охарактеризира посредством lH NMR и масспектроскопия.
124
Пример 4
Разтвор на съединение 2 (32 mg, 0.055 mmol) в тетрахидрофуран се третира при -100°С под азот с н-BuLi (44 pL, 1.5 М, 0.067 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при -100°С, преди да се прибави диметилформамид (50 pL). Разбърква се 15 минути при -100°С и след това 1 час при 0°С, преди да се прибави наситен разтвор на NH4C1 (1 mL). Екстракцията с EtOAc, последвана от хроматография върху силикагел, дава съединение 4 под формата на масло (3.0 mg, 11%). Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
125
Пример 5
Разтвор на съединение 2 (2.5 g, 4.33 mmol) в 25 mL тетрахидрофуран се третира при -40°С под аргон с циклопентилмагнезиев бромид (2.6 mL, 2 М, 5.2 mmol). Сместа се разбърква 40 минути при -40°С, след което в продължение на 1 минута се пропуска SO2. Сместа се разбърква 15 минути при -40°С и след това 1 час при стайна температура, преди да се концентрира двукратно във вакуум от сух тетрахидрофуран до получаване на твърдата магнезиева сол 5.
126
Магнезиевата сол 5 (1.00 g, 1.62 mmol) се разтваря в 5 mL сух диметилформамид и се третира в продължение на 1.5 часа при стайна температура с MeJ (0.5 mL, 8 mmol). След това се загрява 1 час между 40 и 50°С за завършване на реакцията. Реакционната смес се разрежда с вода, за да се прекъс^не реакцията. Екстракцията с EtOAc, последвана от хроматография върху силикагел, дава 6 (3.66 g, 66%). Температура на топене = 92-93°С. Съединението се охарактеризира посредством ХН NMR и масспектроскопия.
Пример 7
вещество се използва
При този пример като изходно рацемичният йодид 2Ь. Съединение 2Ь се получава по същия метод както съединение 2 при използване на раемичното съединение 1.
Към разтвор на безводен LiCl (10.0 mg, 0.236 mmol) и CuCN (10.5 mg, 0.117 mmol) в тетрахидрофуран (0.2 mL), охладен до -20°С под N2ce прибавя CH3MgBr (1.4 М в тетрахидрофуран, 0.21 mL, 0.294 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 15 минути при -20°С. Прибавя се разтвор на съединение 2Ь (34 mg, 0.059 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при -20°С и след това една нощ при стайна температура, преди да бъде изгасена при 0°С с наситен воден
127 разтвор на NH4C1. Сместа се екстрахира с EtOAc, изсушава се с Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, давайки 2 mg (добив: 6%) от съединение 7. Съединението се охарактеризира посредством NMR и масспектроскопия.
Пример 8
този пример като рацемичният йодид 2с. Съединение 2с се получава по същия метод както съединение 2а при използване на раемичното съединение 1.
изходно вещество се използва
Към разтвор на съединение 2с (766 mg, 1.09 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) при -30°С под азот се прибавя циклопентилмагнезиев бромид (2.0 М в етер, 1.36 mL, 2.72 mmol) Разтворът се разбърква в продължение на 1.5 часа при -30°С, преди да се прибави наситен воден разтвор на NH4C1. Сместа се затопля до стайна температура и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се изсушава с Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки йодида 8. Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
128
Пример 9 (9. BIRT0938XX)
V
Към разтвор тетрахидрофуран (1 на йодида 8 (113 mg, 0.196 mmol) в mL) при -40°С под азот се прибавя циклопентилмагнезиев бромид (2.0 М в етер, 0.293 mL, 0.586 mmol).
Разтворът се разбърква в продължение на 90 минути при -35°С, преди да се прибави метилхлороформат (0.1 mL, 1.47 mmol). Сместа се разбърква 30 минути при -35°С и след това 1 час при стайна температура, преди да се прибави наситен воден разтвор на NH4C1.
Сместа се екстрахира с EtOAc и органичният слой се изсушава с
Na2SO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки съединението 9 (16 mg). Съединението се охарактеризира посредством £Н NMR и масспектроскопи я.
129
Пример 10 (10. BIRT0937XX)
Разтвор на йодида 8 (32 mg, 0.055 mmol) в тетрахидрофуран (0.8 mL) се третира при -30°С под азот с циклопентилмагнезиев бромид (2.0 М в етер, 83 jxL, 0.166 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при -30°С преди да се прибави разтвор на тозилцианид (53 mg, 0.28 mmol) в тетрахидрофуран (0.2 mL). Сместа се разбърква 10 минути при -30°С и след това 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси при 0°С с наситен разтвор на NH4C1. Екстракцията с EtOAc, последвана от хроматография върху силикагел, дава съединение 10 под формата на пяна (10 mg). Съединението се охарактеризира посредством '11 NMR и масспектроскопия.
130
Пример 11
Разтвор на йодида 8 (88 mg, 0.152 mmol) в тетрахидрофуран (1 mL) се третира при -30°С под азот с циклопентилмагнезиев бромид (2.0 М в етер, 230 jutL, 0.46 rnmol). Сместа се разбърква в продължение на 1 час при -30°С, преди да се прибави метансулфонилхлорид (60 jxL, 0.775 mmol). Сместа се разбърква 1 час при -30°С и след това 1 час при стайна температура. Реакционната смес се гаси при 0°С с наситен разтвор на NaHCO3. Екстракцията с EtOAc, последвана от хроматография върху силикагел, дава съединение 11 (18 mg, 35%). Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
131
Пример 12
Разтвор на съединение 6 (0.1 g, 0.19 mmol) в 2 mL толуен се третира с 5-триметилстанилпиримидин (0.07 g, 0.28 mmol) и Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol) и сместа се загрява при кипене в продължение на една нощ. След охлаждане разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се пречиства посредством препаративна TLC. Това дава 50.4 mg от съединение 12. Температура на топене=139-141°С. Съединението се охарактеризира посредством 'll NMR и масспектроскопия.
132
Пример 13
Разтвор на съединение 6 (90 mg, 0.17 mmol) в 2 mL толуен, 1 mL EtOH и 0.8 mL 2 М NaHCO3 се третира с пиридин-3-борна киселина (37 mg, 0.22 mmol) и Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol). Сместа се загрява 1.5 час при кипене. След охлаждане разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел. Това дава 50.4 mg от съединение 13. Температура на топене = 80-82°С. Съединението се охарактеризира посредством '11 NMR и масспектроскопия.
V
133
Пример 14
Разтвор на съединение 2 (100 mg, 0.17 mmol) в 2.5 mL тетрахидрофуран се третира при -40°С под аргон с циклопентилмагнезиев бромид (0.14 mL, 2 М в етер, 0.28 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 40 минути при -40°С и след това в продължение на 1 минута се пропуска SO2. Сместа се разбърква 15 минути при -40°С, след това 1 час при стайна температура и накрая при 45°С, преди да бъде концентрирана двукратно във вакуум от сух тетрахидрофуран до получаване на твърдата магнезиева сол. Магнезиевата сол се третира със смес от триетиламин (0.035 mL, 0.36 mmol) и А-хлоросукцинимид (71 mg, 0.53 mmol). След 15 минути се прибавя излишък от пиперазин (119 mg, 1.38 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. След това сместа се гаси чрез прибавяне на наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с EtOAc. След концентриране твърдият продукт се пречиства с използване на препаративна TLC до получаване на съединение 14 (26 mg) под формата на масло. Съединението се охарактеризира посредством '11 NMR и масспектроскопия.
134
Пример 15
XIX
2.00 mL 1 N NaOH се прибавя при разбъркване на ледена баня към разтвор на 0.85 g (1.91 mmol) от XIV и 0.30 mL (0.35 g, 2.30 mmol) диетилсулфат в 8.5 mL тетрахидрофуран. След 10 минути престояване на студено реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3.5 часа. Прибавя се воден разтвор на амониев хлорид и реакционната смес се екстрахира с EtOAc, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум, давайки масло (0.98 g). Бързата хроматография върху силикагел дава 0.77 g (85%) от XVII под формата на бистро масло. Съединението се охарактеризира посредством ХН NMR и масспектроскопия.
Към разбърквана суспензия от 0.76 g (1.61 mmol) от XVII и 0.68 g (8.05 mmol) NaHCO3 в 7.5 mL ацетон и 2.5 mL Н2О се прибавя разтвор на 0.69 g (1.13 mmol) калиев пероксимоносулфат в 2.5 mL от
135 х ΙΟ'4 Μ етилендиаминтетраоцетна киселина. След разбъркване в продължение на 5 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc и се промива с наситен воден разтвор на Na2SO3 и луга. Смесените водни фази се екстрахират с EtOAc и комбинираните органични фази се изсушават над MgSO4 и се концентрират във вакуум, давайки 0.82 g от XVIII под формата на бистро масло. Съединението се охарактеризира посредством 1Н NMR и масспектроскопия.
Към това масло се прибавят 0.48 g (8.05 mmol) хидразид на мравчената киселина и 3.8 mL сух диметилсулфоксид и реакционната смес се загрява в продължение на 10 часа при 60°С под Ат. Прибавя се вода, при което се получава утайка, която се екстрахира с EtOAc, промива се с Н2О, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум до 0.72 g твърд продукт. Последният се хроматографира бързо върху силикагел, давайки 0.31 g (41%) от XIX под формата на бяло твърдо вещество.
Смес от 0.15 g (0.319 mmol) от XIX и 15 mg р-толуенсулфонова киселина и 0.30 g молекулни сита 4Д в 3 mL толуен се загряват на обратен хладник в продължение на 5.5 часа. Реакционната смес се нанася направо в колона със силикагел и се пречиства посредством бърза хроматография, давайки 0.12 g (82%) от 15 под формата на жълта пенеста смола. Съединението се охарактеризира посредством NMR и масспектроскопия.
136
XVIII
XX
Разтвор на XVIII (Пример 15) (130 mg, 0.266 mmol) в диметилформамид (1 mL) се третира при стайна температура в продължение на 20 часа с NaN3 (140 mg, 2.15 mmol). Сместа се разрежда с Н2О и се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се изсушава (Na2SO4) и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки съединение XX (80 mg, 64%). Съединението се охарактеризира посредством 'н NMR и масспектроскопия.
Към разтвор на XX (28 mg, 0.060 mmol) в диметилформамид (0.5 mL) се прибавя хидроксибензотриазол хидрат (16 mg, 0.118 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (23 mg, 0.120 mmol). Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура, преди да се прибави диизопропилетиламин (31 L, 0.18 mmol). Сместа се разбърква 10 часа при стайна температура, разрежда се с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се изсушава, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 16 (15 mg, 56 %). Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
137
Пример 17
CuCN
DMF
160°C
83%
Смес от 375 mg (0.709 mmol) от съединение 6 и 70 mg (0.779 mmol) мед(1)цианид се разбърква в 1.5 mL сух диметилформамид и се загрява в продължение на 4 часа при 160°С под Аг. След охлаждане се прибавят вода и EtOAc и реакционната смес се филтрува, твърдите вещества се промиват с EtOAc, давайки 90 mg зелено твърдо вещество, филтратът се екстрахира с EtOAc, промива се с вода, изсушава се и се концентрира при понижено налягане до 335 mg смола. Твърдата фаза се суспендира в 2 mL EtOAc и се разбърква в продължение на една нощ с 16 L SOC12. Прибавят се Н2О и EtOAc, реакционната смес се филтрува и филтратът се екстрахира с EtOAc, промива се с Н2О, изсушава се и след това се концентрира при понижено налягане. Смесените сурови продукти се пречистват посредством бърза хроматография, давайки след изсушаване при 60°С във вакуум 234 mg (69%) от съединение 17 под формата на бяла смола. Съединението се охарактеризира посредством *Н N MR и масспектроскопия.
138
Пример 18
Смес от 2.50 g (5.54 mmol) от съединение 1 и 650 mg (7.20 mmol) мед(1)цианид в 8 mL сух диметилформамид се разбърква и се загрява в продължение на 5 часа при 160° под Аг. След охлаждане сместа се излива във вода, прибавя се EtOAc и реакционната смес се филтрува и твърдите вещества се промиват с EtOAc, давайки 1.82 g сиво твърдо вещество, филтратът се разделя и органичната фаза се промива с Н2О и се концентрира при понижено налягане, давайки 1.35 g масло. Сивите твърди вещества (1.4 g) се загряват на обратен хладник в продължение на 0.5 часа с 0.27 mL SOC12 в 15 mL EtOAc. След охлаждане се прибавят Н2О и EtOAc, реакционната смес се филтрува и твърдите вещества се промиват с EtOAc. филтратът се
139 екстрахира с EtOAc, органичният слой се изсушава и се концентрира при понижено налягане. Суровите продукти се смесват и пречистват посредством бърза хроматография до 890 mg (36%) нереагирало съединение 4, 960 mg (46%) XXI, както и 310 mg от смесени фракции.
Към разтвор на 960 mg (2.44 mmol) от XXI и 61 mg (0.244 mmol) пиридин-р-толуенсулфонат в 10 mL метиленхлорид при 0°С се прибавя А-йодосукцинимид (580 mg, 0.256 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, остатъкът се разрежда с EtOAc, промива се с наситен воден разтвор на Na2S2O3, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. 310 mg от смесената фракция се третират, както е описано по-горе. След изолиране двата остатъка се смесват и се пречистват посредством бърза хроматография, давайки 1.08 g (64%) от съединение XXII под формата на смола. Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
Разтвор на 2 М циклопентилмагнезиев бромид (1.24 mL, 2.48 mmol) в Et2O се прибавя при -50°С към разтвор на 1.08 g (2.06 mmol) от XXII в 20 mL сух Et2O, което дава бяла суспензия. Реакционната смес се разбърква 15 минути при -50вС, след което в продължение на 2 минути се пропуска SO2. Реакционната смес се разбърква още 15 минути при тази температура и след това се разбърква 1 час при стайна температура. Реакционната смес се филтрува, твърдите вещества се промиват с Et2O и се изсушават 0.5 часа във вакуум при стайна температура, давайки 1.44 g от съединение 18 под формата на бежово твърдо вещество.
140
Към разбъркван разтвор на 177 mg (1.33 mmol) Nхлоросукцинимид в 10 mL сух тетрахидрофуран се прибавят 500 mg (0.709 mmol) от 18, при което се получава жълт разтвор, който се разбърква в продължение на 10 минути. Прибавя се пиперазин (760 mg, 8.86 mmol), което дава рядка суспензия, която се разбърква 0.5 часа. Реакционната смес се филтрува, филтратът се промива последователно с вода и с 2N NaOH, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Пречистването на остатъка посредством бърза хроматография дава 225 mg (58%) от 19. Съединението се охарактеризира посредством 'н NMR и масспектроскопия.
141
Пример 20
Към разбъркван разтвор на 71 mg (0.532 mmol) Nхлоросукцинимид в 4 mL сух тетрахидрофуран се прибавят 200 mg (0.283) от 18, при което се получава жълт разтвор, който се разбърква в продължение на 10 минути. Прибавя се метилизонипекотинат (479 mL, 3.54 mmol), което дава бежова на цвят суспензия, която се разбърква 0.5 часа. Реакционната смес се филтрува, филтратът се промива последователно с вода и след това с 2N NaOH, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством препаративна TLC, давайки 87 mg (51%) от съединение 20. Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопия.
Пример 21
Разбъркван разтвор на 70 mg от 20 в 0.35 mL 30% НВг в оцетна киселина се разбърква в продължение на 3.5 часа при 50°С. Прибавя се вода, реакционната смес се филтрува и твърдите вещества се промиват с Н2О. Твърдата фаза се разтваря в алкохол, утаява се с вода и се филтрува, след което се изсушава във вакуум при 50°С, давайки 43 mg бежов прах. Водните филтрати се екстрахират с EtOAc, давайки още 17 mg или общ добив - 60 mg (88%) от 24. Съединението се охарактеризира посредством *Н NMR и масспектроскопи я.
Г1ример22
Разтвор на 13 mg (0.069 mmol) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) и 34 mg (0.058 mmol) от 21 в 1 mL СН2С12 се разбърква в продължение на 0.5 часа при 0°С. В продължение на 1 минута се пропуска газообразен амоняк и се разбърква 15 минути при 0°С и след това 7.5 часа при стайна температура. Към реакционната смес се добавят още 13 mg 1-(3142 диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид и впоследствие сместа се насища с NH3, съдът се затваря плътно и се оставя на разбъркване в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане до сухо и остатъкът се пречиства посредством препаративна TLC, давайки 13 mg (38%) от 22 под формата на смола. Съединението се охарактеризира посредством !Н NMR и масспектроскопия.
„А
Разбъркван разтвор на 27 mg (0.201 mmol) А-хлоросукцинимид и 76 mg (0.107 mmol приема се, че чистотата е 80%) от 18 в 2 mL сух тетрахидрофуран се разбърква в продължение на 5 минути при стайна температура. Прибавя се А-ацетилпиперазин (86 mg, 0.67 mmol) и получената бяла суспензия се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с EtOAc, филтрува се и филтратът се промива последователно с 2N НС1, 2N NaOH и Н2О, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством препаративна TLC, давайки 33.5 mg (53%) от
23. Съединението се охарактеризира посредством 'Н NMR и масспектроскопия.
143
Пример 24
Този пример описва алтернативен синтез на междинно съединение XXI от Пример 18.
трифенилфосфин ксилени Δ
XXVII
Разтвор на 15.1 mL (0.0151 mol)
М литиев литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран се прибавя при -10°С към 5.00 g (0.0126 mol) от XXIII в 50 mL сух тетрахидрофуран и оранжевият разтвор се разбърква в продължение на 0.5 часа. На капки се прибавя смес от 2.96 g (0.151 mol) бромо-4-толуонитрил в 15 mL тетрахидрофуран и получената суспензия се разбърква в продължение на 5 часа при температура между -10 и 0°С . Прибавя се воден разтвор на амониев хлорид и водният слой се екстрахира с етер. Органичния г слой се изсушава и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография и следваща прекристализация в СН2С12-петролев етер, давайки 5.04 g (78%) бяло твърдо вещество. Съединението се охарактеризира посредством 'll NMR и масспектроскопия.
Смес от 5.00 g (9.67 mmol) от XXIV и 5.78 mL (14.6 mmol) 40% бензилтриметиламониев хидроксид в Н2О и 1.95 mL 10 N разтвор на натриев хидроксид в 25 mL 1,4-диоксан се разбърква в продължение
144 на 15 часа при стайна температура и след това се загрява 1 час при 40°С. Сместа се охлажда до стайна температура, след което се прибавят 16.3 mL (96.7 mmol) 6 N НС1 и сместа се оставя на разбъркване в продължение на една нощ. Прибавя се наситен воден разтвор на Na2CO3 и водният слой се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се изсушава, концентрира се при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография, давайки 2.78 g (82%) от XXV под формата на масло. Съединението се охарактеризира посредством 'll NMR и масспектроскопия.
Към разтвор на 2.75 g (7.90 mmol) от XXV в 28 mL СН2С12 при 0°С се прибавя гиофосген (0.723 mL, 9.48 mmol), при което се получава оранжев разтвор. Прибавя се триетиламин (4.40 mL, 31.6 mmol) тъмният разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с EtOAc, промива се с наситен воден разтвор на NH4CI, реекстрахира се двукратно с EtOAc и след това се изсушава и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография, давайки 1.35 g възстановено онечистено съединение XXV, както и 1.08 g онечистено съединение XXVI. Възстановеното съединение XXV се подлага на реакционни условия, подобни на горните и след това се изолира и пречиства, давайки допълнително още 0.28 g онечистено съединение XXVI. Двете проби се смесват и се пречистват отново посредством бърза хроматография, давайки 0.92 g чисто съединение XXVI. Съединението се охарактеризира посредством lH NMR и масспектроскопи я.
Трифенилфосфин (1.18 g, 4.51 mmol) се прибавя на порции към разтвор на 580 mg (4.51 mmol) от XXVII в 10 mL ксилен и се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура.
145
Прибавя се разтвор на 880 mg (2.25 mmol) от XXVI в 2 mL ксилен и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 3 дни и след това се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством бърза хроматография, давайки 420 mg от онечистеното съединение XXVI и 290 mg от онечистеното съединение XXVIII с примес от трифенилфосфиноксид. Пробата от XXVIII се третира с 0.49 mL (6.3 mmol) трифлуорооцетна киселина в 4 mL 1,2-дихлороетан в съд под налягане, продухван с Аг и се загрява в продължение на една нощ при 110°С. Впоследствие реакционната смес се третира с наситен воден разтвор на №2СОз, екстрахира се с етер, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. 420 mg от онечистеното съединение XXVI се третира в описаните по-горе условия. След изолиране двата остатъка се смесват и се пречистват посредством бърза хроматография, давайки 120 mg (13%) от XXI под формата на масло. Съединението се охарактеризира посредством NMR и масспектроскопия.
Пример 25
Към разбъркван разтвор на магнезиева сол 5 (2.61 g, 4.22 mmol) в тетрахидрофуран (50 mL) се прибавя А-хлоросукцинимид (0.79 g, 5.94 mmol). Получената смес се разбърква 1 час при стайна
146 температура, след което се излива в луга и се екстрахира с EtOAc. Смесените екстракти се промиват с луга, изсушават се над MgSO4, филтруват се и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 1.77 g (76%) от съединението 25 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством 'll NMR и MS.
Пример 26
Към разбъркван разтвор на А-хлоросукцинимид (155 mg, 1.2 mmol) в тетрахидрофуран (18 mL) при стайна температура се прибавя 5 (600 mg, 0.97 mmol). Получената жълта реакционна смес се разбърква в продължение на 30 минути, след което на една порция се прибавя пиперазинон (214 mg, 2.1 mmol), последван от няколко капки диметилсулфоксид. Реакционната смес се разбърква една нощ и тогава се разрежда с EtOAc, промива се с луга, изсушава се над MgSO4, филтрува се и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 240 mg (40%) от съединение 26 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством 'Н NMR и MS.
147
Към разбъркван разтвор на 5 (308 mg; 0.50 mmol) в гетрахидрофуран (12 mL) при -20°С се прибавя А-хлоросукцинимид (77.6 mg, 0.58 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 10 минути, затопля се до 0°С и след това отново се охлажда до -30°С. Прибавя се L-пролинметилестер хидрохлорид (50 mg, 0.81 mmol), последван от триетиламин (0.12 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се третира с наситен воден разтвор на амониев хлорид и след това се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се филтрува и остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография, давайки 127 mg (65%) от съединение 27 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством '11 NMR и MS.
148
Пример 28
Към разбъркван разтвор на /V-хлоросукцинимид (325 mg, 2.4 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) на порции при стайна температура се прибавя 5 (1.0 g, 1.6 mmol). Получената жълта смес се разбърква в продължение на 5 минути, след което се прибавя 4ацетилпиперазин (830 mg, 6.5 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на 1 час и впоследствие се третира с луга като водния т слой се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се промива последователно с 1 М НС1, наситен разтвор на воден разтвор на натриев бикарбонат и луга, след което се изсушава над
MgSO4 и се фил трува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 650 mg (63%) от съединение 28 под формата на твърдо вещество (температура на топене 153-155°С), което се охарактеризира посредством 'н NMR и MS. Алтернативно, съединение 28 може да бъде получено също така по следния метод с използване на съединение 14 (Пример 14): към разбъркван разтвор на 14 (200 mg, 0.33 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) при 0°С се прибавя ацетилхлорид (0.23 mL, 3.3 mmol) и триетиламин (0.23 mL,
149
1.65 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 1 час и се разбърква допълнително още 1 час при тази температура. Сместа се излива във воден разтвор на натриев бикарбонат и водният слой се екстрахира с EtOAc. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 193 mg (90%) от съединение 28 под формата на твърдо вещество, което показва идентични спектрални характеристики с тези на титулното съединение, получено по предишния метод.
Към разтвор на 25 (900 mg, 1.6 mmol) в дихлорометан (10 mL) на капки при 0°С се прибавя разтвор на 1-Вос-пиперазин (670 mg, 3.6 mmol) в дихлорометан. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се оставя на разбъркване в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с EtOAc, промива се последователно с 0.1 М НС1, вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а
150 разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 931 mg (82%) от съединение 29 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством *Н NMR и MS.
Пример 30
Този пример описва алтернативен синтез на съединение 14 (Пример 14). Към разбъркван разтвор на 29 (3.43 g, 4.9 mmol) в дихлорометан (30 mL) се прибавя трифлуорооцетна киселина (5 mL, 65 mmol). Реакционната смес се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се излива в 1 М NaOH и се екстрахира с дихлорометан. Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 2.20 g (75%) от съединение 14 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством ') I NMR и MS.
151
V
HN^O
Към разбъркван разтвор на 14 (154 mg,
0.26 mmol) в дихлорометан (1.5 mL) се прибавя метилизоцианат (0.024 mL, 0.39 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 часа, след което се прибавя допълнително количество (0.024 mL, 0.39 mmol) метилизоцианат. Реакционната смес се разбърква още 0.5 часа и впоследствие разтворителят се отстранява при понижено налягане, давайки количествен добив от съединение 31, което се охарактеризира посредством С NMR и MS.
152
Към разбъркван разтвор на 3-хидроксипиколинова киселина (138 mg, 0.99 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (10 mL) се прибавя смолата PS-CDI (ιюлистирен-карбодиимид) (1.86 g, 1.65 mmol). След I час се прибавя 14 (200 mg, 0.33 mmol) и реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на една нощ. Смолата се отделя чрез филтруване, след което се промива с дихлорометан и смесените органични слоеве се изливат във вода. Водният слой се екстрахира с дихлорометан, органичният слой се промива с луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 89 mg (37%) от съединение 32 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством *Н NMR и MS.
153
Към разбъркван разтвор на морфолинооцетна киселина (35 mg, 0.24 mmol) в /VV-диметилформамид (8 mL) се прибавя смолата PS-CDI (425 mg, 0.48 mmol). След 1 час се прибавя 14 (50 mg, 0.08 mmol) и реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на една нощ. Смолата се отделя чрез филтруване, след което се промива с дихлорометан и смесените органични слоеве се изливат във вода. Водния т слой се екстрахира с дихлорометан, органичният слой се промива с луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 59 mg (98%) от съединение 33 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством *Н NMR и MS.
154
Пример 34
Към разтвор на 28 (29 mg, 0.045 mmol), 3,5-дифлуорофенилборна киселина (0.026 mL, 50% тегловни в тетрахидрофуран/ Н2О; 0.09 mmol) и РбС12[1,Г-бис(дифенилфосфино)фероцен].СН2С12 (1.8 mg, 0.0022 mmol) в смес от толуен (2 mL) и EtOH (1 mL) се прибавя разтвор на К2СО3 (25 mg, 0.18 mmol) във вода (0.5 mL). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 4 часа, след което се разрежда с толуен и се промива с луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 18.3 mg (60%) от съединение 34 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством *Н
NMR и MS.
155
Към разбъркван разтвор на 28 (300 mg, 0.47 mmol) и 5(триметилстанил )пиримидин (180 mg, 0.74 mmol) в толуен (10 mL) се прибавя Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.11 mmol) и реакционната смес се загрява при кинене в продължение на 15 часа. Прибавя обезцветяващ въглен и сместа се разбърква и филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 78 mg (26%) от съединение 35 под формата на пяна, което се охарактеризира посредством *Н NMR и MS.
156
Пример 36
O^NH
Към разбъркван разтвор на 31 (168 mg, 0.26 mmol) и пропандиолестер на пиридин-3-борна киселина (59 mg, 0.36 mmol) в смес от толуен (3 mL), етанол (1.5 mL) и 2 М воден разтвор на натриев карбонат (1.25 mL) се прибавя Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol). Реакционна та смес се загрява при кипене в продължение на 1 час. След това сместа се филтрува и органичният слой се разрежда с
EtOAc, промива се с вода, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 90 mg (326% ) от съединение 36 под формата на твърдо вещество, което се охарактеризира посредством 1II NMR и MS.
157
(195 mg,
тиофенборна киселина (94 mg, 0.74 mmol) в смес от толуен (4.4 mL), етанол (2.2 mL) и 2 М воден разтвор на натриев карбонат (0.55 mL) се прибавя Pd(PPh3)4 (43 mg, 0.037 mmol). Реакционната смес се
Към разбъркван разтвор на
0.37 mmol) и 3загрява при кипене в продължение на 3 часа, след което се разрежда с EtOAc и се промива последователно с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойана хроматография, давайки 123 mg (63%) от съединение 37 под формата на пяна, която се охарактеризира посредством '11 NMR и MS.
158
Пример 38
Към разбъркван разтвор на 29 (860 mg, 1.23 mmol) и пинаколинов естер на пиримидин-5-борна киселина (506 mg, 2.46 mmol) в смес от голуен (7 mL), етанол (3.5 mL) и 2 М разтвор на натриев карбонат (1.7 mL) се прибавя Pd(PPh3)4 (142 mg, 0.12 mmol) и реакционната смес се загрява при кипене в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с EtOAc и се промива последователно с вода и луга, след което се изсушава и филтрува, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 790 mg (92%) от Восзащитеното съединение 38 под формата на пяна. Към разбъркван разтвор на Вос-защитеното съединение 38 (704 mg, 1.0 mmol) в дихлорометан (15 mL) при стайна температура се прибавя трифлуорооцетна киселина (3 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа, след което се излива в I М разтвор на натриев хидроксид и водният слой се екстрахира с дихлорометан.
Органичният слой се промива с луга и се изсушава над MgSO4, филтрува се и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, давайки 447 mg (64%) от съединение 38 под формата на пяна, която се охарактеризира посредством 'н NMR и MS.
159
Следващите допълнителни съединения от изобретението са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Всяко от съединенията по-долу се охарактеризира посредством NMR и масспектроскопи я.
| Пример № | Формула | Температура на топене |
| 39 | т % Вг | >190 (разлагане) |
| 40 | o=s=o Λ Μ cA | смола |
160
161
162
163
164
не е определена
75-82
165
166
167
168
169
| 61 | ν^ν ο Чк/N—(..... /=А γ \__/ У-Br 0=S=0 '—' ρ Λ °4 0 | не е определена |
| 62 | τ Ν—^Ny^° \ / Br o=s=o —' ρ r Η'Νγ° Η'Ν- | не е определена |
170
| 63 | Ο ,Ν 0 0=S=0 ' I <νί Μ | не е определена |
| 64 | c ι ι τ ν-^Ν ν^° 04- °^s=o ) <Ν? Γ) x-О Br | пяна |
172
пяна не е определена
173
174
175
176
177
178
179
| 82 | V Ν_γΝ\^° км>·· С> 0Xj 0 Ν A | пяна |
| 83 | £' 1 τ N— A o=s=o \ / N\ \/ и N ч 1 0^-^0 rX oA | 114.0-115.5 |
180
181
182
184
не е определена
пяна
185
| 96 | V γΝ ~ 0=S=0 V A I Π'ν'Χ) Ογ-1 h'° | пяна |
| 97 | cl\Z4zCI V zNx^O VN \ l/”\-Br o-> oXo H_ZBr 0 | масло |
186
108-110
не е определена
187
188
102
пяна
103 не е определена
104
72.5-73.6
189
190
108
пенообразна смола
109
пяна
191
| 110 | Cl V N \ / VN \ o=s=o \ 'oh OH | Y1 | пяна | ||
| ^0 | ~Br | ||||
| λ | |||||
| 111 | не е определена | ||||
| Y | |||||
| .0 | |||||
| /N \ | |||||
| Vn~ | |||||
| o=s=o | \\ | ||||
| Br | |||||
| _^NH | |||||
| ° |
i
192
смола
113
смола
j
I
196
122
не е определена
123
201-203
124
101.9-103.6
197
198
200
201
| 134 | V N<Ny° Ϊ \ / Br O=S=O —'/ 1 H-S Λν> ЧЧ cA | пяна |
| 135 | T СГ У ,r / 0 | 34.0-35.5 |
202
203 •i ;ί
204
205
206
207
208
ш
210
211
212
| 160 | Clx^^CI V \\.Ν—L···' ό Br | пяна |
| 161 | ν /Νκ^0 V^OO o=s=o —' 1 γνί Ή 0^ | не е определена |
213
(ММ·
215
216
218
220
221
222
184
не е определена
185
пяна
223
224
225
226
227
228
229
230
| 201 | т ,ν 0 N \ / VN ( 0=5—0 Μ 1 o=s=o s^S | 191-192 |
| 202 | Οχ/^ΧΙ V N _/N\^o CXN~\...... ΓΛ 1 Вг o=s=o — ^yxJ 0 | пяна |
231
233
234
210
пяна
211
не е определена
212
не е определена
236
237
238
| 219 | Cl^x^/CI V ν^ν ο ' У~вг o=s=o \__7 1 Μ A ό | смола |
| 220 | т кУ° γΝ V А Vy4 > О*Х) | 79.1-81.0 |
239
240
224
пяна
225
смола
241
242
243
244
245
246
247
248
249
| 244 | α\/\Α V ,ν ο А Ύ Чк/N—/...... 0=S=0 jj^4] A A<pN A A H | смола |
| 245 | V Ν—^ΝχΑ° Y м)—\ O=S=O Q ' N A Y ,H Oh n H | 100-102 |
250
251
252
253
253
пяна
254
92-93.5
254
255
восъкообразно твърдо вещество
256
Н пяна
255
| 257 | V A N \ / o=s=o 1 ,ΝΗ δ | ΛΖΙ ^0 > > 1 1 1 | пяна | |
| ι\_ | ЛВг | |||
| 258 | смола | |||
| Ύ | ||||
| ,0 | ||||
| Ν=\ V | ||||
| / ' / | Y^Br | |||
| τ Τ | f | |||
| J \ | ||||
| 259 | /С | 170-171 | ||
| Υ | ||||
| Νς | =ΥΥ | |||
| /°Λ | у | |||
| ( | J | |||
| в/ |
256
257
258
264
265
176-178
259
260
268
не е определена
269
не е определена
261
262
95-101
Η не е определена
263
?1Ж1ММ
265
266
| 283 | V o=s=o i о=$ η2ν | не е определена |
| 284 | CI^X/CI Yr 0 ΫΌη η ο4=ο V/ °=< / °Α | восъкообразно твърдо вещество |
267
285
пяна
286
192-194
268
269
270
271
272
273
96-99 смола
201-202
274
275
276
277
278
| 312 | CL | -Cl | смола | ||||
| r | У v^o III γ | ||||||
| c N 0^\ | |||||||
| -N-^7 0 | |||||||
| F A | |||||||
| 313 | Ck | ΑγΥ1 | не е определена | ||||
| Y | |||||||
| /N4 | N^A) | /=r N | |||||
| ,N | _________[ , ( 1 1 | Г > | |||||
| V | V | J | A // X— N | ||||
| o=s= I | =0 o | ||||||
| /N. | A | ||||||
| Г | X | ||||||
| \_______ | 7 H | ||||||
| 314 | Cl | Y1 | смола | ||||
| N | |||||||
| ,N—C | .Ml | ||||||
| 0 = | s= 1 N | A | |||||
| i' | ?....... | nh2 |
279
280
281
·. ι·. '-''Xf' '· /fe
282
283
285
286
287
288
289
| 341 | CI\^X/CI V ν_ο СА..... o=s=o 1 Ar rr O^NH c 6 | смола |
| 342 | V N\ J A—A- P Br | не е определена |
290
291
292
293
294
295
353
90-92.5
354
масло ϊ
296
ί
297
298
360
пяна
361
пяна
299
300 ί
ί
I a
i
I
| 364 | τ VN ^3Z3Br o=s=o 4—' ά 0 | пяна |
| 365 | cl\//Xzcl V /Ν\^Ο ζ Ν=ί Ύ <^Ν -4....... o=s=o ' W^Br 0 °4 | смола |
| 366 | c ι ι τ Ν_^Ν 0 Ο-τ | 114.9-116.3 |
301
302
| 369 | не е определена | |||||||
| X | r | |||||||
| ,N | ||||||||
| N = / | ||||||||
| Ύ | ,n^ | ,il»· /-= | r—Br | |||||
| 1 | V | J | ||||||
| o=s= 1 | =0 | |||||||
| N. | X | Ό | ||||||
| ю | ||||||||
| 370 | cix | ,ci | не е определена | |||||
| L | r | |||||||
| ,NS | ||||||||
| N = / | ||||||||
| 4 | zN-j | . · ·1 | ||||||
| o=s= | =0 | |||||||
| HnC „ Ъ=о | M |
303
| 371 | С1^-ч/С1 V N_^N 0 VN v-pp-XJ o=s=o —' 1 <νί M | не е определена |
| 372 | T A A Г' p Br | 125-126 |
MH
304
{ Описание на биологичните свойства
Биологичните свойства на представителни съединения с формула 1 са изследвани с помощта на описания по-долу експериментален протокол.
Анализ за определяне на инхибиранешо на свързването на
LFA-1 към ICAM-1
Цел на анализа:
Този протокол за анализ е разработен за изследване на прекия антагонизъм на взаимодействието на CAM, ICAM с левкоинтегрина CD18/CDlla (LFA-1).
Описание на протокола за анализ:
J LFA-1 се пречиства имунно чрез използване на антитяло TS2/4 | от 20-грамова пелета от човешки JY или SKW3 клетки по вече
I описан протокол (Dustin, M.J.; et al., J. Immunol. 1992,148, 2654-2660).
LFA-1 се пречиства от SKW3 лизати посредством имуноафинитетна хроматография върху TS2/4 LFA-1 mAb Sepharose и елуиране при pH
I
305
11.5 в присъствието на 2тМ MgCl2 и 1% октилглюкозид. След събиране и неутрализиране на фракциите от колоната TS2/4 пробите се обединяват и се избистрят с протеинова G агароза.
Конструира се разтворима форма на ICAM-1, експресира се, пречиства се и се охарактеризира както е описано преди това (Marlin, S.; et al., Nature, 1990, 344, 70-72 ; виж също Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192). Накратко, изолевцин 454, който е разположен на предполагаемата граница между домен 5 на ектодомена и трансмембранния домен, е изменен в стопкодон чрез използване на стандартна олигонуклеотидно насочена мутагенеза. Тази конструкция дава молекула, идентична с първите 453 аминокиселини на мембранната връзка ICAM-1. Създава се експресионен вектор с дихидрофолат редуктазен ген на хамстер - резистентен на неомицин маркер и кодиращата област на конструкцията si САМ-1, описана по-горе, заедно с промотора дава сигнали и полиаденилиращ сигнал на ранната област SV40. Рекомбинантният плазмид се трансфектира в клетки СНО DUX по стандартни методи с използване на калциев фосфат. Клетките се прекарват през селективна среда (G418) и скрининга на колониите се усилва с помощта на метотрексат. sICAM се пречиства в свободна от серум среда, като се използват традиционните неафинитетни хроматографски методи, в това число йонообменна хроматография и гелна хроматография.
Свързването на LFA-1 към ICAM-1 се отчита чрез първоначално инкубиране на sICAM-1 при 40 pg/mL в буфериран с фосфат физиологичен разтвор на Dulbecco с калций и магнезий, допълнително 2 mM MgCl2 и 0.1 тМ PMSF (разреждащ буфер) в 96ямкови плочи в продължение на 30 минути при стайна температура. След това плочите се блокират чрез прибавяне на 2% (тегло/обем) говежди серумен албумин в разреждащ буфер в продължение на 1 час при 37°С. Ямките се промиват трикратно с разреждащ буфер. Блокиращият разтвор се отстранява от ямките, а изпитваните съединения се разреждат и прибавят със следващо прибавяне на около 25 ng имуноафинитетно пречистен LFA-1. LFA-1 се икубира в присъствието на изпитваното съединение и ICAM-1 в продължение на 1 час при 37°С. Ямките се промиват трикратно с разреждащ буфер. Свързаният LFA-1 се определя посредством прибавяне на поликлонално антитяло, насочено срещу пептид, отговарящ на цитоплазмения край на CD18 при разреждане 1:100 с разреждащ буфер и 1% BSA и инкубиране в продължение на 45 минути при 37°С. Ямките се промиват трикратно с разреждащ буфер и свързаното поликлонално антитяло се определя чрез прибавяне при разреждане 1:4000 на пероксидаза от хрян, конюгирана към кози имуноглобулин, насочен срещу заешки имуноглобулин. Този реагент се оставя за инкубиране в продължение на 20 минути при 37°С, ямките се промиват както по горе и към всяка ямка се прибавя субстратът за на пероксидаза от хрян, за да се получи количествен колориметричен сигнал, пропорционален на количеството на LFA-1, свързан със sICAM-1. Като положителна контрола за инхибиране на взаимодействието LFA-1/ICAM се използва разтворим ICAM-1 (60 pg/niL). Като базова контрола за всичките образци се използва липсата на прибавяне на LFA-1 при анализа за свързване. За всичките изпитвани съединения се построява кривата доза-отговор.
При този анализ са изпитани всичките съединения, получени в горните примери, и е установено, че всяко от тях има Kd< 10 μΜ.
307
Описание на терапевтичното приложение
Новите малки молекули с формула I, предоставени от изобретението, инхибират зависимата от ICAM-1/LFA-1 хомотипна агрегация на човешки лимфоцити и прилепването на човешки лимфоцити към ICAM-1. Тези съединения са от терапевтична полза при моделирането на активацията/пролиферацията на имунните клетки, например като конкурентни инхибитори на реакциите на междуклетъчно лигандно рецепторно свързване, включващи клетъчно адхезивните молекули и левкоинтегрините. По-точно съединенията от изобретението могат да бъдат използвани за лечение на някои възпалителни състояния, в това число състояния в резултат на отговор на неспецифичната имунна система у бозайници (например възрастов респираторен дистрессиндром, шок, кислородна интоксикация, синдром на вторично множествено органово увреждане вследствие исх^мия, синдром на вторично множествено органово увреждане вследствие травма, реперфузно увреждане на тъканите вследствие кардиопулмонарен байпас, инфаркт на миокарда или използване с тромболитични средства, остър гломерулонефрит, васкулит, реактивен артрит, дерматоза с остра възпалителна компонента, удар, термотравма, хемодиализа, левкофераза, язвен колит, некротизиращ ентероколит и синдром, свързан с гранулоцитна трансфузия) и състояния в резултат на отговор на специфичната имунна система у бозайник (например псориазис, отхвърляне на органов/тъканен трансплантат, реакции трансплантат срещу гостоприемник и автоимунни болести, в това число синдром на Raynaud, автоимунен тироидит, дерматит, множествена склероза, ревматоиден артрит, инсулин-зависим захарен диабет, възпалителна болест на червата, в това число болест на Crohn и язвен колит, и сестемен лупус еритематозис).
308
Съединенията от изобретението могат също така да бъдат използвани при лечението на астма или като добавка за намаляване на интоксикацията при цитокинова терапия при лечението на рак. Най-общо тези съединения могат да бъдат използвани при лечението на тези болести, които по настоящем се лекуват посредством стероидна терапия.
Така, друга цел на изобретението е предоставянето на метод за лечение или профилактика на описаните по-горе състояния чрез прилагане на терапевтично или профилактично количество от едно или повече съединения с формула I.
В съответствие с предоставения в изобретението метод новите съединения с формула I могат да бъат прилагани или с профилактична или с лечебна цел, или самостоятелно или с други имунопотискащи или противовъзпалителни средства. Когато се предвижда профилактика, имунопотискащото съединение(я) се прилага преди какъвто и да е възпалителен отговор или симптом (например преди или малко след присаждането на орган или тъкан, но преди каквито и да е симптоми на отхвърляне). Профилактичното прилагане на съединение с формула I служи за предотвратяване или смегчаване на всеки следващ възпалителен отговор (например като отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан и др.). Терапевтичното прилагане на съединение с формула 1 служи за смегчаване на всяко действително възпаление (например като отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан и др.). Така в съответствие с изобретението съединение с формула I може да бъде прилагано или преди настъпване на възпаление (така че да бъде потиснато едно очаквано възпаление) или след начало на възпалението.
309
В съответствие с изобретението новите съединения с формула I могат да бъат прилагани в единични или разделени дози по орален, парентерален или локален път. Подходяща орална дозировка за съединение с формула I би била 0.1 mg до 10 g на ден. При парентералните форми подходящата единична доза може да съдържа 0.1 до 250 mg от споменатите съединения, а за локално прилагане предпочитани са форми, съдържащи 0.01 до 1% активен компонент. Разбираемо е обаче, че дозите за прилагане ще варират от пациент до пациент и дозировката за всеки отделен пациент ще зависи от преценката на лекаря, който при определяне на правилната дозировка като критерии ще използва теглото и състоянието на пациента, както и лекарствената му реакцията.
За прилагането им по орален път съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани като лекарства под формата на фармацевтични препарати, които ги съдържат в съчетание със съвместим фармацевтичен носител. Примери за такива носещи вещества са вода, желатин, талк, нишесте, магнезиев стеарат, гума арабика, растителни масла, полиалкиленгликоли, вазелин и др.
Фармацевтичните препарати могат да бъдат получени по традиционния начин, като крайните дозирани форми могат да бъдат твърди дозирани форми, например таблетки, дражета, капсули и др. или течни дозирани форми, например разтвори, суспензии, емулсии и др. фармацевтичните препарати могат да бъдат подложени на конвенционалните операции на стерилизация. Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат традиционните добавки като консерванти, стабилизатори, емулгатори, подобряващи вкуса средства, омокрящи средства, буфери, соли, променящи осмотичното налягане и др. Твърди носители, които могат да бъдат използвани, включват например нишесте, лактоза,
310 манитол, метилцелулоза, микрокристална целулоза, талк силициев диоксид, двуосновен калциев фосфат и високомолекулни полимери (като полиетиленгликол).
При парентералната му прилагане едно съединение с формула 1 може да бъде във воден или неводен разтвор, в суспензия или емулсия във фармацевтично приемливо масло или смес от течности, които могат да съдържат бактериостатични средства, антиоксиданти, консерванти, буфери или разтворими вещества, които превръщат разтвора в изотоничен спрямо кръвта, сгъстители, суспендиращи средства или други фармацевтично приемливи добавки. Добавките от този тип включват например тартаратни, цитратни и ацетатни буфери, етанол, пропиленгликол, полиетилен гликол, комплексообразуватели (като етилендиаминтетраоцетна киселина), антиоксиданти (като натриев бисулфит, натриев метабисулфит и аскорбинова киселина), високомолекулни полимери (като ιюлиетиленоксиди) за регулиране на вискозитета и полиетиленови производни на сорбитолови анхидриди. Ако е необходимо, могат да се прибавят консерванти като бензоена киселина, метил- или пропилпарабен, бензалкониев хлорид и други кватернерни амониеви съединения.
Съединенията от изобретението могат да бъдат използвани също така като разтвори за назално приложение. Те могат да съдържат в допълнение към съединенията от изобретението подходящи буфери, променящи тоничността вещества, антимикробни консерванти, антиоксиданти и повишаващи вискозитета средства във воден разредител. Примери на средства, използвани за повишаване на вискозитета, са поливинилалкохол, целулозни производни, поливинилпиролидон, полисорбати или
311 глицерин. Противомикробните консерванти могат да включват бензалкониев хлорид, тимерозал, хлоробутанол или фенилетилалкохол.
Освен това предоставяните от изобретението съединения могат да бъдат прилагани локално или чрез супозитории.
Лекарствени форми
За терапевтичното им приложение съединенията с формула I могат да бъдат формулирани по редица начини. По-долу е дадено описание на няколко експериментални формулировки.
Пример А
Капсули и таблетки
| Пример А-1 | Пример A-2 | ||
| Компоненти | Количество | Компоненти | Количество |
| Съединение е формула I | 250 mg | Съединение c формула I | 50 mg |
| Нишесте | 160 mg | Дикалциев фосфат | 160 mg |
| Микрорист. целулоза | 90 mg | Микрорист. целулоза | 90 mg |
| Натриев нишестен | 10 mg | Стеаринова киселина | 5 mg |
| глюколат | |||
| Магнезиев стеарат | 2 mg | Натриев нишестен | 10 mg |
| глюколат | |||
| Накален колоидален | 1 mg | Накален колоидален | 1 mg |
| силициев диоксид | силициев диоксид |
Съединението с формула I се смесва под формата на прахообразна смес с посочените по-горе добавъчни вещества, предварително смесени, но без мазилното средство. След това мазилното вещество се прибавя и получената смес се пресова във вид на таблетки или се напълва в твърди желатинови капсули.
| 312 | |
| Пример В | |
| Парентерални разтвори | |
| Компоненти | Количество |
| Съединение с формула I | 500 mg |
| PEG | 40% обемни |
| Етилов алкохол | 5% обемни |
| Физиологичен разтвор | 55% обемни |
Добавъчните вещества се смесват и след това се прибавят към едно от съединенията с формула I в такъв обем, какъвто е необходим за разреждането. Разбъркването продължава до избистряне на разтвора. Последният се налива с филтруване в подходящи флакони или ампули и се стерилизира в автоклав.
Пример С
Суспунзии
| Компоненти | Количество |
| Съединение с формула I | 100 mg |
| Лимонена киселина | 1.92 g |
| Бензалкониев хлорид | 0.025% тегловни |
| EDTA | 0.1% тегловни |
| Поливинилалкохол | 10% тегловни |
| Вода | до 100 mL |
Добавъчните вещества се смесват с вода, след това се прибавя едно от съединенията с формула I и разбъркването продължава докато суспензията стане хомогенна. Последната се прехвърля в подходящи флакони или ампули.
313
Пример D форми за локално приложение
| Компоненти | Количество |
| Съединение с формула I | 5% тегловни |
| Tefose 63 | 13% тегловни |
| Labrafil Μ 1944 CS | 3% тегловни |
| Парафиново масло | 8% тегловни |
| Метилпарабен (МР) | 0.15% тегловни |
| Пропилпарабен (РР) | 0.05% тегловни |
| Дейонизирана вода | до 100 mL |
Определените количества от Tefose 63, Labrafil Μ 1944 CS, парафиново масло и вода се смесват и се загряват при 75°С до стапяне на всичките компоненти. След това сместа се охлажда при непрекъснато разбъркване до 50°С. Към нея при разбъркване се прибавят метилпарабена и пропилпарабена и сместа се охлажда до стайна температура. Прибавя се съединението с формула I и сместа се хомогенизира.
Claims (21)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формула където:А1 е =N- или =С(Н)-;А2 е =Ν-, = С(Н)-, или =C(R’)-, където R’ е халоген, -CN, -Оалкил, -СО2алкил или -8О2алкил, където горните алкилови групи са с 1 до 3 въглеродни атома;D е =N-, =C(R1)-, =С(Н)-, =C(SO2RX)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- или =C(NHRla)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R 1()(), който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил, или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атома са евентуално независимо заместени с: (i) халоген, (п) оксо, (iii) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил,315 фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндол ил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2()H, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с I до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом } образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRX1R12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, или където R11 и R12 образуват наситен316 въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетеро циклен пръстен, и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,IQ 10 (h) група c формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (I група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (к) амидино група с формула15 16 17 където R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) халоген, (т) група с формула -NHCONHanKmi, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (п) група с формула -МНСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома,317ΙΟ ΙΟ (iv) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (v) -CN, (vi) група е формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно е намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен е -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,21 21 (vii) група c формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,22 22 (viii) група с формула -SR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,31823 24 23 24 (ix) група c формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атома на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR , където η е 0, 1 или 2, и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR , където η е 0, 1 или 2, и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (x) кватернерна група с формулаR2'-Ν—R27 QR2*7А 77 7Я където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон,319 (xi) наситена или частично ненаситена хетероциклена група, съдържаща от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S, включваща, но без да се ограничава до тях имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с оксо, и (хй) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формулаR3129 30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула320 n'R33 /(CH2)S. A R«Ri2 r3532 33 34 35 където s e 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R32, R33, R34 и R35 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил имидазолил изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (п) -СООН, (in) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен321 алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,37 38 37 38 (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (viii) група c формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула322 където R43, R44 и R45 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R43, R44 и R45 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили полизаместен с халоген или R100, където R100 е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, съдържащи от3 до 7 пръсл енни атома, избрани от N, О, С и S или бициклени хетероциклени групи, съдържащи от 8 до 11 атома, избрани от N, О, С и S, включващи, но без да се ограничават до тях имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с групи, избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:(а) водороден атом,323 (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRI()SR106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е324112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където 112R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(())-, S()2-, -NH- или -NMe-,107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми от споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) оксо, (b) -ОН, (c) -OR113, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома325 или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR1 ь, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) -CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) xei ероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, гетрахидротиофенил и сулфоланил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил,326 оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2R108, където R108 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арил ова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидрониранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата327 хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR1 4, където R109 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арил ова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR120 (където R12 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от328 имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR122 (където R122 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) (НО, (х) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (K) -CN и329 където Rla е Rl()();X е кислороден или серен атом;R3 е:(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално заместена с:ДО AQ (i) група с формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (ii) група с формула -NR49R50, където R49 и R50 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атома или ацил с 1 до 2 въглеродни атома;R4 е група с формула -(CR51R52)x(CR53R54)yR55, където, х е 0 или I, у е 0 или I, г>51 π52 r>53R , R и R са поотделно и независимо:(A) водороден атом, (B) група с формула -OR56, където R56 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,R54 е:57 57 (А) група с формула R , където R е независимо избран от същия клас както R1 или330 (В) група с формула -OR58, където R58 е независимо избран от същия клас както R1;е:арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, пгеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(A) R59, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиразинил, изоксазолил, триазолил, триазинил, имидазолил, тиадиазолил, индолизинил, изотиазолил, пиридазинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където331 алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (п) група с формула -COOR60, където R60 е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, /Ч /А /Ч /А (iii) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома /1 или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R ’ образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (iv) група с формула -CONR63R64, където R63 и R64 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R63 и R64 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (v) група с формула -OR65, където R65 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vi) група с формула -SR66, където R66 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vii) -CN, (viii) нитро или332 (ix) халоген, (B) метил, който е евентуално моно- или полизаместена с флуорни атоми и евентуално допълнително монозаместен е R59, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоал киловата група е евентуално моно- или полизаместена с халоген или оксо,А7 А7 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (E) група с формула -NR68R69, където R68 и R69 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R68 и R69 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R68 и R69 може допълнително да бъде групата R59,70 71 70 71 (F) група с формула -CONR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R70 и R71 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R70 и R71 може допълнително да бъде групата R59,72 72 (G) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав333 или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с3 до 5 въглеродни атома или R59,73 73 (H) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 „59 въглеродни атома или R , (I) група е формула -SR74, където R74 е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома „59 или R , (J) -CN, (K) нитро или (L) халоген;R5 е С1 или трифлуорометил;Z е =N- или =C(R6)-, където R6 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил; иR7 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, -CN, нитро или трифлуорометил, при условие, че когато Z е =Nили =С(Н)-, R7 е хлор, трифлуорометил, -CN или нитро;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където:А| е =N- или =С(Н)-;А2 е =Ν-, =С(Н)- или =C(R’)-, където R’ е халоген, -CN, -Оалкил,-СО2алкил или -8О2алкил, където горните алкилови групи са с 1 до 3 въглеродни атома;D е =N-, -CXR1)-, =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =C(S(O)R1)-, =C(C(O)R1)-, =C(C(O)H)-, =C(SRla)-, =C(ORla)- или =C(NHRla)-,334 където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10(la, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома, или циклоалкил, или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атома са евентуално независимо заместени с:(i) халоген, (й) оксо, (iii) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь| фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -СООН, (c) -SO2()H, (d) -РО(ОН)2,8 8 (e) група с формула -COOR , където R е прав или335 разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и Rjn са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил е I до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен е -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,13 13 (h) група c формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група е формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или (k) амидино група с формула336 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и1 С -1 £ -1 където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) халоген, (т) група с формула -NHCONHanKna, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (п) група с формула -КНСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома,18 18 (iv) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (v) -CN, (vi) група е формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни19 20 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с азотния атом, намиращ се между тях, образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,33721 21 (vii) група c формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,22 22 (viii) група с формула -SR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,23 24 23 74 (ix) група с формула -NR R , където R и R' са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2,338 (d) група c формула -(CH2)nCOOR , където n е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (x) кватернерна група с формула r26-N^R27 QR2S26 27 28 където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон, (xi) наситена или частично ненаситена хетероциклена група, съдържаща от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S, включваща, но без да се ограничава до тях, имидазол инил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с оксо и (хп) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с3392 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула29 30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула N'R33 /(CH2)s.nA R.M 1 η 1R32 R3532 33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R' са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образува I наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил,340 фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми от споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (н) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (ν) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,37 38 37 38 (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образува г хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен341 въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-, (viii) група c формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула където R43, R44 и R45 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R4’. R44 и R45 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образувал’ хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили полизаместен с халоген или R100a, където R100a е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, съдържащи от 3 до 7 пръстенни атома, избрани от N, О, С и S или бициклени342 хетероциклени групи, съдържащи от 8 до 11 атома, избрани от N, О, С и S, включващи, но без да се ограничават до тях, имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моноили полизаместена с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил е 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално111 111 заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2 -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с I до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен343 с -Ο-, -S-, S(O)-, SO2- -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил c 1 до 7 атома, (iii) -CONRl05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където112R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -S-, S(O)-, SO2-, -NH- или -NMe-,1()7 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:344 (a) оксо, (b) -OH, (c) -OR113, където R113 е алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR1 IS, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMc2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) - CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома,345 (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2R,n8, където R108 е:(а) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил,346 птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарил ова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен 117 117 алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) пран или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR1”9, където R109 е:(а)арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил,347 бензо[ Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (Ь) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни 121 121 атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с до 6 въглеродни атома), (ix) -(ΉΟ, (x) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се348 от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, изоиндолил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (K) -(’Nh „1а „100а където К е R ;X е кислороден или серен атом;R3 е:(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално заместена с:ДО AQ (i) група с формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или (п) група с формула -NR49R50, където R49 и R50 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атома или ацил с 1 до 2 въглеродни атома;4 55R е група с формула -CH2R , където,R55 е:349 арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(A) R59,1, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь] фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (й) група с формула -COOR60, където R60 е прав или разклонен350 алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,А1 А 9 Al А7 (iii) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома61 62 или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (iv) група с формула -CONR63R64, където R63 и R64 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R63 и R64 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (ν) група с формула -OR65, където R65 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vi) група с формула -SR66, където R66 е водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (vii) -CN, (viii) нитро или (ix) халоген, (В) метил, който е евентуално моно- или полизаместен с флуорни атоми и евентуално допълнително монозаместен с R ,351 (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моно- или полизаместена с халоген или оксо, (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (E) група с формула -NR68R69, където R68 и R69 са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил е 1 до 7 въглеродни атома или където R68 и R69 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R68 и R69 може допълнително да бъде групата R59a,7Ω 71 70 71 (F) група с формула -CONR R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R70 и R71 образуват наситен въглеводороден мост е 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където единият от R70 и R71 може допълнително да бъде групата R59a,72 72 (G) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома или R59a,73 73 (H) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 735259а въглеродни атома или К , (I) група е формула -SR74, където R74 е водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или R59a, (J) -CN, (K) нитро или (L) халоген;R5 е С1 или трифлуорометил;Z е =N- или =C(R6)-, където R6 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил; иR7 е водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил, -CN, нитро или трифлуорометил, при условие, че когато Z е =Nили =С(Н)-, R7 е хлор, трифлуорометил, -CN или нитро;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 3. Съединение с формула I съгласно претенция 1, къдетоА1 е =N- или =С(Н)-;А2 е =Ν-, или =С(Н)-;D е =N-, =(1(R1)-, =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =С(С(О)Н)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10l,h, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо353 заместени с:(i) оксо, (ii) фенил, където един водороден атом на споменатата фенилова група е евентуално заместен с:(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (b) -соон, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формула -COOR8, където R8 е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група с формула -NR9R10, където R9 и R10 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с I до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където R11 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,35411 11 (h) група c формула -OR , където R е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група е формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (j) -CN или11 амидино група с формула15 16 17 където R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и15 1А 17 където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) група с формула -ИНСОМНалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (т) група с формула -МНСООалкил, където алкиловата група съдържа до 3 въглеродни атома,18 18 (iii) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iv) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни355 атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно е намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -NH- или -NMe-,21 21 (ν) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,23 24 22 24 (vi) група с формула -NR R , където R * и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и356 където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (е) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vii) кватернерна група с формулаR2'1-N —R27 QR2S76 27 28 където R“ , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон или (viii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула29 30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R' са поотделно и357 независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула32 33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са евентуално независимо заместени с:(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атома, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2,36 36 (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,358 (vi) група c формула -NR37R38, където R37 и R38 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или където R и R’ образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (vii) група с формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (viii) група с формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формулаΛ-’·R45 където R43, R44 и R45 са поотделно и независимо водороден359 атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R43, R44 и R45 могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (H) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който евентуално е моноили полизаместен с халоген или R100b, където Rl00b е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално моно- или полизаместена с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (и) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с I360 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -НМе2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -(ONRIO5R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , -където112R с алкил с 1 до 6 въглеродни атома, или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NHили -NMe-, (iv) -COOR1”7, където R107 е водороден атом или прав или361 разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (v) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) оксо, (b) -ОН,IР 113 (c) -OR , където R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОС()СН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMc2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR115, -където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома,362 (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) - C()2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (vii) -SO2RII)S, където R108 е:363 (a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арил ова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от364 халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил е 1 до 6 въглеродни атома), (viii) (OR109, където R109 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо|Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от имидазолинил, имидазолидинил, пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, азепинил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, бензодиоксолил, тетрахидротиофенил и сулфоланил, където споменатия!’ хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1365 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R “ е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ΐχ) (ΉΟ, (х) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтхиридинил, птеридинил и хиназолинил, (J) халогенни атоми и (К) -CN;X е кислороден атом;R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;R4 е група с формула -CH2R55, където, е:арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, пиридил и пиримидинил, където един или повече от мм366 водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално независимо заместени с:(A) R59b, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил и тиазолил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (И) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, който е евентуално тризаместен с флуорни атоми или е евентуално монозаместен с R , (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,ΑΎА 7 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,7272 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома или R ,7373 (F) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкил ,367 флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома г>59ЬИЛИ К , (G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;R5 е С1;Ze =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 4. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където:А1 е =N-;А2 е =С(Н)-;D е =C(R*)-, =С(Н)-, =C(SO2R1)-, =С(С(О)Н)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10<k, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:(i) оксо, (п) фенил, където един водороден атом на споменатата фенилова група е евентуално заместен с:(а) алкил с 1 до 3 въглеродни атома,368 (b) -COOH, (c) -SO2()H, (d) -PO(OH)2, (e) група c формула -COOR8, където R8 е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома, (f) група е формула -NR9R10, където R9 и R1() са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с I до 7 въглеродни атома или където R9 и R10 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен, (g) група с формула -CONRnR12, където RJ1 и R12 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни11 12 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (h) група с формула -OR13, където R13 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (i) група с формула -SR14, където R14 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома,369 (j) -CN или (k) амидино група c формула където R15, R16 и R17 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и1 r 1 z I където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (1) група с формула -1ЧНССЖНалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома, (щ) група с формула -МНСООалкил, където алкиловата група съдържа 1 до 3 въглеродни атома,18 J8 (iii) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iv) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R19 и R20 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,370 ?1 91 (ν) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,99 94 99 94 (vi) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR , където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vii) кватернерна група с формула371R26 ~N~R27 QR2S26 27 28 където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обра ген йон или (viii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни кисел ини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула29 30 31 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формула372 lAA .r» 1 p 1 R 2 R35 където s e 2, 3, 4, 5 или 6 и R32, R33, R34 и R35 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенил ова група са евентуално независимо заместени с:(i) алкил с I до 3 въглеродни атома, (п) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,36 36 (v) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,37 38 37 38 (vi) група с формула -NR R , където R и R' са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или ацил с I до 7 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен,373 (vii) група c формула -CONR39R40, където R39 и R40 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R39 и R40 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-, (viii) група с формула -OR41, където R41 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (ix) група с формула -SR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, (x) -CN или (xi) амидино група с формула т-144 тч45 където R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (Н) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил, който е евентуално374 монозаместен с халоген или R100c, където R100c е според дефинираното по-горе, (I) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или полизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (u) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално111 111 заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с I до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONK R , където R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или375 (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (in) -( ONR R , където R и R са поотделно и независимо:(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където112R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NHили -NMe-,107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (v) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(а) оксо,376 (b) -OH, (c) -OR1|3, където R113 е алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (d) -OCOCH3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR1 ь, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) - C()2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN,377 (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R108, където R108 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, правI I я или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR1 1 о (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6378 въглеродни атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или17() разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR “ 120 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR ‘ (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R ' е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) (ΉΟ, (x) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се379 от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил и имидазолил, (J) халогенни атоми и (K) -CN;X е кислороден а том;R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;R4 е група с формула -CH2R55, където,R55 е:фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:(A) R59c, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално заместени с:(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,380А7А7 (D) група c формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,7?77 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил е 3 до 5 въглеродни атома,717Ί (F) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкил, или флуороалкил или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома,G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;R5 е С1;Z е =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 5. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където:А1 е =N-;А2 е =С(Н)-;D е =С(Н)-, =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10<)d, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова,381 алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:(i) оксо,IQ ίο (п) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група е формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,21 21 (iv) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2,23 24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни382 атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2,-NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (vi) кватернерна група с формулаR”’ —N—R27 QR287А 97 9R където R , R и R са поотделно и независимо разклонена или неразклонена алкилова група с 1 до 7 въглеродни атома и Q' е фармацевтично приемлив обратен йон или (vii) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, (B) групи на разклонени или неразклонени карбоксилни киселини с 3 до 6 въглеродни атома, (C) групи на разклонени или неразклонени фосфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома,383 (D) групи на разклонени или неразклонени сулфонови киселини с 2 до 6 въглеродни атома, (E) амидиногрупи с формула9Q 20 91 където г е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R и R ea поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , К и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (F) гуанидиногрупи с формулаN'R33 /(CH2)sXnAn,r« 1 р 1R32 R3532 33 34 35 където s е 2, 3, 4, 5 или 6 и R , R , R и R са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атома и където два от R , R , R и R могат допълнително да образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом(и) образуват хетероциклен пръстен, (G) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който е евентуално монозаместен с халоген или R100d, където R1()Od е според384 дефинираното по-горе, (Н) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или полизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -0-, -NH- или -NMe- или385 (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONR ,05r106 > където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, (c) бензоил, (d) бензил или (e) фенил, където споменатият фенилов пръстен е112 евентуално моно- или полизаместен с -OR , където112R е алкил с 1 до 6 въглеродни атома или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NHили -NMe-,107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(а) оксо,386 (b) -ОН, (c) -OR113, където R113 е алкил е 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR113, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMc2, (f) -NH('OMe, (g) OKCO, (h) -CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN,387 (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R , където R е:(a) арил или хетероарил, който е избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав1 18 или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR118 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6388 въглеродни атома и -OR119 (където RJI9 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:(a) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил и пиразолил, където споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или1 7() разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR ' (където R120 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR ‘ (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R ' е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (ix) (ΉΟ, (x) халогенни атоми и (xi) арил или хетероарил, който е избран от класа, състоящ се389 от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил и имидазолил и (I) халогенни атоми,X е кислороден атом;R' е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;R4 е група е формула -CH2R55, където,R55 е:фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:(A) R59d, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група са евентуално заместени с:(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално моноили полизаместена с халоген или оксо, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, където алкиловата или циклоалкиловата група е евентуално монозаместена с халоген или оксо,67 67 (D) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен390 алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атома,72 72 (E) група с формула -COR , където R е водороден атом, прав или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атома или циклоалкил е 3 до 5 въглеродни атома,73 73 (F) група с формула -OR , където R е водороден атом, алкил, или флуороалкил или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома,G) -CN, (H) нитро или (I) халоген;R5 е С1;Ze =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 6. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където:А1 е =N-;А2 е =С(Н)-;D е =C(S()
- 7R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10le, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова, алкенилова, циклоалкилова или циклоалкенилова група един391 или повече водородни атоми са евентуално независимо заместени с:(i) оксо,1R 1Q (й) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH или -NMe-,21 21 (iv) група с формула -OR , където R е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група съдържа 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2 или23 24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома,392 където споменатите един или повече водородни атоми на споменатата алкилова или ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от -ОН, -Оалкил (където алкиловата група е с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe и -NMe2, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR25, където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (B) групи с формула -NR46R47, където R46 и R47 са поотделно и независимо водороден атом, фенил който е евентуално монозаместен с халоген или R100e, където R100e е според дефинираното по-горе и (C) наситени или ненаситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или поли заместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (ц) -OR101, където R101 е:(а) водороден атом,393 (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата алкилова група е110 110 евентуално заместен с -OH, -OR (където R е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -ΝΗ2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където всеки водороден атом на споменатата ацилова група е евентуално заместен с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с I до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до .5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRi05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом или (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или иклоалкил с 3 до 7 атома или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в394 споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -Ο-, -NH- или -NMe-,107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, алкенил или алкинил с 2 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един или повече водородни атоми на споменатата алкилова, алкенилова, алкинилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) оксо, (b) -ОН, (c) -OR1|3, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСН3, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или повече водородни атоми от споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(а)-ОН,395 (b) -OR1 IS, където R115e алкил c 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO,116 116 (h) - CO2R , където R е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тио морфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2R , където R е:(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR117 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с една или повече групи,396 избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав118 или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (с) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където j споменатата алкилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се отI халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 j? 119 119 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), ί ( —\ λυλοΙ'Ν D109 (vni) -( OR , където R е:(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR120 (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един или повече халогена, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или : 1Ί| 121-OR ’ (където R е водород или алкил с 1 до 6 %въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с ‘ една или повече групи, избрани от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 639719? 199 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) (ΉΟ;X е кислороден атом;R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;R4 е група е формула -CH2R55, където,R55 е:фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:(A) R59e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където един от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:(i) метил, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) -CN, (D) нитро или (E) халоген;R5 е С1;Ze =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.3986. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където:AJ е =N-;А2 е =С(Н)-;D е =C(SO2R1)- или =C(C(O)R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) -R10(le, който е:разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, в която алкилова или циклоалкилова група един до три водородни атома са евентуално независимо заместени с:(i) оксо,18 18 (ii) група с формула -COOR , където R е прав или разклонен алкил с I до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, (iii) група с формула -CONR19R20, където R19 и R20 са поотделно и независимо водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH или -NMe-, (iv) група с формула -OR21, където R21 е водороден атом или права или разклонена алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атома или23 24 23 24 (ν) група с формула -NR R , където R и R са поотделно и399 независимо (a) водороден атом, (b) прав или разклонен алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (c) група с формула -(СН2)тСООН, където m е 0, 1 или 2, (d) група с формула -(CH2)nCOOR25, където η е 0, 1 или 2 и където R25 е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или (e) група с формула -(CH2)nCONHR , където η е 0, 1 или 2 и където R е прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и (В) наситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моно- или дизаместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(i) оксо, (ii) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден400 атом на споменатата ацилова група са евентуално заместени с -OH, -OR111 (където R111 е алкилова група с I до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (d) -CONR102R103, където R102 и R103 са поотделно и независимо водороден атом или алкил с 1 до 7 атома или където R и R образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe- или (e) -COOR104, където R104 е алкил с 1 до 7 атома, (iii) -CONRl05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом или (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, където споменатата алкилова или циклоалкил ова група е евентуално монозаместена с -OH, -OR (където R * е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe, -NMe2, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен с -О-, -NH- или -NMe-,107 107 (iv) -COOR , където R е водороден атом или прав или401 разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, където един до три водородни атома от споменатата алкилова или циклоалкилова група са евентуално заместени с група, независимо избрана от класа, състоящ се от:(a) оксо, (b) -ОН, (c) -OR113, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или два водородни атома на споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR1 където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe, (e) -NMe2, (f) -NHCOMe,402 (g) оксо, (h) -CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома, (i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (vii) -SO2Rl0X, където R108 е:(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR117 (където R117 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни403 атома и -OR119 (където R119 е водород или алкил с 1 до 6 въ! леродни атома), (viii) -COR109, където R109 е:(a) фенил, където споменатата фенилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен120 120 алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), (b) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от ниролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един халоген, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или -OR121 (където R121 е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) или (c) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома, където споменатата алкилова група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от халогенни атоми, прав или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) -СНО;X е кислороден атом;R е разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атома;R4 е група с формула -CH2R55, където,R55 е:фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:404 (A) R59e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил и фурил, където единият от водородните атоми на споменатата арилова или хетероарилова група е евентуално заместен с:(i) метил, (ii) -CN, (iii) нитро или (iv) халоген, (B) метил, (C) -CN, (D) нитро или (E) халоген;Rs е С1;Ze =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 8. Съединения с формула I съгласно претенция 1, където:А1 е =N-;А2 е =С(Н)-;D е =C(SO?R1)-, където R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) метил и (B) наситени хетероциклени групи, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатите хетероциклени групи са евентуално моноили дизаместени с групи, независимо избрани от класа,405 състоящ се от:(i) оксо, (п) -OR101, където R101 е:(a) водороден атом, (b) алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата алкилова група е евентуално заместен с -OH, -OR110 (където R110 е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2 или (c) ацил с 1 до 7 въглеродни атома, където един водороден атом на споменатата ацилова група са евентуално111 111 заместени с -OH, -OR (където R е алкилова група сI до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe или -NMe2, (iii) -CONRI05R106, където R105 и R106 са поотделно и независимо:(a) водороден атом или (b) прав или разклонен алкил с 1 до 7 атома или циклоалкил с 3 до 7 атома, където споменатата алкилова или циклоалкилова група е евентуално монозаместена с -OH, -OR (където R ' е алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома), -NH2, -NHMe, -NMe2, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил или където R105 и R106 образуват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атома, които заедно с намиращия се между тях азотен атом образуват хетероциклен пръстен и където един въглероден атом в споменатия въглеводороден мост е евентуално заместен406 с -Ο-, -ΝΗ- или -NMe-, (iv)-COORl()7, където R107 е водороден атом или прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, (ν) прав или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атома, където един или два водородни атома на споменатата алкилова група са евентуално заместени с групи, независимо избрани от класа, състоящ се от:(a) оксо, (b) -ОН, (c) -OR113, където R113 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (d) -ОСОСНз, (e) -NH2, (f) -NHMe, (g) -NMe2, (h) -CO2H и (i) -CO2 R114, където R114 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, (vi) ацил с I до 7 въглеродни атома, който може да бъде прав, разклонен или цикличен и където един или два водородни атома на споменатата ацилова група са евентуално заместени с група, избрана от класа, състоящ се от:(a) -ОН, (b) -OR1 ь, където R115 е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, (c) -NH2, (d) -NHMe,407 (e) -NMe2, (f) -NHCOMe, (g) OKCO, (h) - CO2R116, където R116 е алкил c 1 до 3 въглеродни атома,.(i) -CN, (j) халогенни атоми, (k) хетероцикли, избрани от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолинил и (l) арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил и оксазолил, (νπ) -SO2R , където R е:(а) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатата хетероциклена група е евентуално заместена с група, избрана от класа, състоящ се от прав или разклонен алкил с 1 до 6110 1 1 о въглеродни атома и -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома), заместена с една група (viii) -COR109, където R109 е:(а) хетероциклена група, избрана от класа, състоящ се от пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил, където споменатият хетероциклил е евентуално заместен с един халоген, прав или разклонен40817 I |9| алкил c 1 до 6 въглеродни атома или -OR (където R е водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома) и (ix) -СНО;X е кислороден атом;R3 е метил;R4 е група с формула -CH2R55, където,R55 е: фенил, евентуално заместен на 4-позиция с:(A) R^9e, който е арил или хетероарил, избран от класа, състоящ се от фенил, пиридил и пиримидинил (B) -ON, (B) нитро или (C) халоген;R5 е С1;Ze =С(Н)-; иR7 е С1;или негова фармацевтично приемлива сол.
- 9. Съединение с формула I съгласно претенция 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 или 8 със абсолютна стереохимия, показана по-долу на формулаII.(П)409
- 10. Съединение с формула I съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:clwcl410411412N413 o=s=o I ?414 иили негова фармацевтично приемлива сол.
- 11. Метод за лечение или профилактика на клетъчно медиирани възпалителни или имунни болести, който се състои в прилагане на пациента, нуждаещ се от такова лечение или профилактика на терапевтично или профилактично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.415
- 12. Метод съгласно претенция 11, където болестта или състоянието е избрано от групата, включваща възрастов респираторен дистрессиндром, шок, кислородна интоксикация, синдром на вторично множествено органово увреждане вследствие исхемия, синдром на вторично множествено органово увреждане вследствие травма, реперфузно увреждане на тъканите вследствие кардиопулмонарен байпас, инфаркт на миокарда или използване с тромболитични средства, остър гломерулонефрит, васкулиг, реактивен артрит, дерматоза с остра възпалителна компонента, удар, термотравма, хемодиализа, левкофераза, язвен колит, некротизиращ ентероколит и синдром, свързан с гранулоцитна трансфузия.
- 13. Метод съгласно претенция 11, където болестта или състоянието е избрано от групата, включваща псориазис, отхвърляне на органов/тъканен трансплантат, реакции трансплантат срещу гостоприемник и автоимунни болести, в това число синдром на Raynaud, автоимунен тироидит, дерматит, множествена склероза, ревматоиден артрит, инсулин-зависим захарен диабет, възпалителна болест на червата, в това число болест на Crohn и язвен колит и сестемен лупус еритематозис.
- 14. Метод съгласно претенция 11, където болестта или състоянието е астма.
- 15. Метод съгласно претенция 11, където състоянието е интоксикация, свързана с цитокинова терапия.
- 16. Метод съгласно претенция 11, където болестта или състоянието е псориазис.
- 17. фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенция 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 .
- 18. Съединение с формула416R1 е избран от класа, състоящ се от:(A) водород, (B) халогенни атоми и (C) SO2'M+, където М+ е (i) IΛ (ii) Na+, (iii) К+ или (iv) MgX+, където X е халоген; иR2 е избран от класа, състоящ се от:(А) халогенни атоми, (В) арил, избран от класа на (i) фенил, (ii) пиридил и (iii) пиримидил и (С) CN.
- 19. Съединение съгласно претенция 18 с формула417
- 20. Съединение съгласно претенция 18 с формула
- 21. Съединение съгласно претенция 18 с формула
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14490599P | 1999-07-21 | 1999-07-21 | |
| US15093999P | 1999-08-26 | 1999-08-26 | |
| PCT/US2000/018884 WO2001007440A1 (en) | 1999-07-21 | 2000-07-12 | Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG106312A true BG106312A (bg) | 2002-09-30 |
| BG65865B1 BG65865B1 (bg) | 2010-03-31 |
Family
ID=26842483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG106312A Active BG65865B1 (bg) | 1999-07-21 | 2002-01-16 | Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6492408B1 (bg) |
| EP (1) | EP1216247B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003505460A (bg) |
| KR (2) | KR20070053363A (bg) |
| CN (1) | CN1166667C (bg) |
| AR (1) | AR029383A1 (bg) |
| AT (1) | ATE413402T1 (bg) |
| AU (1) | AU776496B2 (bg) |
| BG (1) | BG65865B1 (bg) |
| BR (1) | BR0012666A (bg) |
| CA (1) | CA2383017A1 (bg) |
| CO (1) | CO5180640A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ2002191A3 (bg) |
| DE (1) | DE60040751D1 (bg) |
| DK (1) | DK1216247T3 (bg) |
| EA (1) | EA004932B1 (bg) |
| EE (1) | EE04965B1 (bg) |
| ES (1) | ES2316374T3 (bg) |
| HK (1) | HK1048637B (bg) |
| HR (1) | HRP20020051A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0203971A3 (bg) |
| IL (2) | IL147296A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02000540A (bg) |
| MY (1) | MY155218A (bg) |
| NO (1) | NO322707B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ517217A (bg) |
| PL (1) | PL352755A1 (bg) |
| RS (1) | RS50260B (bg) |
| SK (1) | SK286912B6 (bg) |
| TR (1) | TR200200160T2 (bg) |
| TW (1) | TWI261591B (bg) |
| UY (1) | UY26249A1 (bg) |
| WO (1) | WO2001007440A1 (bg) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| EP1309595A2 (en) | 2000-08-09 | 2003-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo(1,2-a) imidazol-2-one |
| US20030008848A1 (en) * | 2000-12-19 | 2003-01-09 | Fleck Roman Wolfgang | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| SK9222003A3 (en) * | 2001-01-26 | 2004-05-04 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors |
| DK1405852T3 (da) * | 2001-06-20 | 2012-08-27 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Diaminderivater |
| WO2003000657A1 (fr) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de diamine |
| RU2314303C2 (ru) * | 2001-08-09 | 2008-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные диамина |
| FR2829766A1 (fr) * | 2001-09-14 | 2003-03-21 | Lipha | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue |
| WO2004032861A2 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
| EP1712553A3 (en) * | 2002-10-30 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| US7199125B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| PE20060299A1 (es) * | 2004-06-16 | 2006-05-18 | Wyeth Corp | DIFENILIMIDAZOPIRIMIDINA E -IMIDAZOL AMINAS COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA |
| ATE444962T1 (de) * | 2004-06-16 | 2009-10-15 | Wyeth Corp | Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta- sekretase-hemmung |
| RU2007106927A (ru) * | 2004-07-27 | 2008-09-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Синтез амидов 6,7,-дигидро-5н-имидазо [1.2-а] имидазол-3-сульфоновой кислоты |
| TW200616634A (en) | 2004-10-01 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds |
| AU2005295821A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Decode Genetics Ehf | Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease |
| US7186727B2 (en) | 2004-12-14 | 2007-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof |
| KR20070095948A (ko) * | 2005-01-14 | 2007-10-01 | 와이어쓰 | β-세크레타제의 억제를 위한 아미노-이미다졸론 |
| RU2007124935A (ru) * | 2005-02-01 | 2009-03-10 | Вайет (Us) | АМИНОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ β-СЕКТРЕТАЗЫ |
| WO2006088711A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Wyeth | AZOLYLACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE INHIBITORS |
| CA2603304A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases |
| EP1868603A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | DERIVATIVES OF Ý6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO Ýl,2-ALPHA¨IMIDAZOLE-3-SULFONYL¨-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| WO2007027233A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid |
| TW201004961A (en) | 2005-06-14 | 2010-02-01 | Schering Corp | Aspartyl protease inhibitors |
| WO2007005404A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Wyeth | AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION |
| TW200730523A (en) * | 2005-07-29 | 2007-08-16 | Wyeth Corp | Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation |
| CA2623245A1 (en) * | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Wyeth | Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace) |
| JP2009520027A (ja) * | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ワイス | ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用 |
| CA2636455A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein |
| WO2007100536A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| KR20090015967A (ko) | 2006-06-12 | 2009-02-12 | 쉐링 코포레이션 | 헤테로사이클릭 아스파르틸 프로테아제 억제제 |
| US7700606B2 (en) * | 2006-08-17 | 2010-04-20 | Wyeth Llc | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase |
| JP5021033B2 (ja) | 2006-09-07 | 2012-09-05 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｓｎａｃ（サルカプロザートナトリウム）の製造法 |
| JP2010504326A (ja) * | 2006-09-21 | 2010-02-12 | ワイス エルエルシー | β−セクレターゼを阻害するためのインドリルアルキルピリジン−２−アミン |
| WO2008073365A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| CL2008000784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos amino-5-[-4-(diflourometoxi) fenil sustituido]-5-fenilmidazolona, inhibidores de b-secretasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar alzheimer, deterioro cognitivo, sindrome de down, disminucion co |
| AR065814A1 (es) * | 2007-03-23 | 2009-07-01 | Wyeth Corp | Derivados de 5-fenilimidazolona,inhibidores de beta-secretasa,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos para prevenir y/o tratar trastornos asociados a niveles beta-amiloides elevados. |
| PL2225238T3 (pl) * | 2007-11-29 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Pochodne amidów kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolo-3-karboksylowego |
| CN102448951B (zh) | 2009-04-06 | 2017-05-10 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法 |
| EA019990B1 (ru) * | 2009-06-02 | 2014-07-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
| WO2010141330A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES |
| KR101850813B1 (ko) | 2009-06-29 | 2018-04-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료용 화합물 및 조성물 |
| JP5764555B2 (ja) * | 2009-06-29 | 2015-08-19 | アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 治療組成物および関連する使用方法 |
| ES2564952T3 (es) | 2010-12-17 | 2016-03-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos derivados de N-(4-(azetidina-1-carbonil)fenil)-(hetero-)arilsulfonamida como moduladores de piruvato quinasa M2 (PKM2) |
| ES2569712T3 (es) | 2010-12-21 | 2016-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Activadores de PKM2 bicíclicos |
| TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
| HUE039269T2 (hu) | 2011-05-03 | 2018-12-28 | Agios Pharmaceuticals Inc | Piruvát-kináz aktivátorok terápiában történõ alkalmazásra |
| WO2012151440A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
| TR201808033T4 (tr) * | 2011-07-13 | 2018-06-21 | Tiumbio Co Ltd | Alk5 ve veya alk4 inhibitörleri olarak 2 pridil ikameli imidazollar. |
| GB201218084D0 (en) * | 2012-10-09 | 2012-11-21 | Univ Aston | Novel compounds and methods for use in medicine |
| WO2014139144A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and compositions |
| HUE063541T2 (hu) | 2015-06-11 | 2024-01-28 | Agios Pharmaceuticals Inc | Eljárások piruvát-kináz aktivátorok alkalmazására |
| GB2560713A (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-26 | Eternygen Gmbh | Inhibitor of citrate transporter |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2015493A1 (bg) | 1968-08-12 | 1970-04-30 | Sumitomo Chemical Co | |
| DK123717B (da) | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
| FR2075356A5 (en) | 1970-01-12 | 1971-10-08 | Sumitomo Chemical Co | N-aryl cyclic imides preparation |
| JPS5136332B1 (bg) | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| JPS5188631A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Hiiryoyosatsukinzai oyobi sonoseizoho | |
| DE3382406D1 (de) | 1982-04-08 | 1991-10-17 | Shell Int Research | Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung. |
| JPS60246374A (ja) * | 1984-05-18 | 1985-12-06 | Daicel Chem Ind Ltd | ２−アミノイミダゾリン化合物の製造方法 |
| US5306822A (en) | 1988-05-25 | 1994-04-26 | Warner-Lambert Company | Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone |
| IE62214B1 (en) | 1988-05-25 | 1995-01-11 | Warner Lambert Co | Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
| US5208250A (en) | 1988-05-25 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents |
| US4977270A (en) | 1988-12-01 | 1990-12-11 | Ici Americas Inc. | Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides |
| US4911748A (en) | 1988-12-22 | 1990-03-27 | Ici Americas Inc. | Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones |
| JPH04273877A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾール誘導体 |
| EP0545478A1 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-09 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| ATE233738T1 (de) * | 1997-03-03 | 2003-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten |
| AR013445A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-12-27 | Novartis Ag | Antagonistas de lfa-1 |
| IL138297A0 (en) | 1998-03-27 | 2001-10-31 | Genentech Inc | Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders |
| EP1399155B1 (en) * | 1999-07-21 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| US6844360B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
| US6852748B1 (en) * | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
| EP1868603A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | DERIVATIVES OF Ý6,7-DIHYDRO-5HIMIDAZO Ýl,2-ALPHA¨IMIDAZOLE-3-SULFONYL¨-AZETEDINE-CARBOXYLIC ACIDS, ESTERS AND AMIDES AND USE THEREOF AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS |
| WO2007027233A2 (en) * | 2005-05-19 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid |
-
2000
- 2000-06-27 US US09/604,312 patent/US6492408B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 EA EA200200097A patent/EA004932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 JP JP2001512524A patent/JP2003505460A/ja active Pending
- 2000-07-12 HU HU0203971A patent/HUP0203971A3/hu unknown
- 2000-07-12 DK DK00948618T patent/DK1216247T3/da active
- 2000-07-12 NZ NZ517217A patent/NZ517217A/en unknown
- 2000-07-12 PL PL00352755A patent/PL352755A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 KR KR1020077009773A patent/KR20070053363A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-12 EP EP00948618A patent/EP1216247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 AT AT00948618T patent/ATE413402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 CN CNB008125066A patent/CN1166667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 SK SK256-2002A patent/SK286912B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 CA CA002383017A patent/CA2383017A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-12 EE EEP200200028A patent/EE04965B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 AU AU62091/00A patent/AU776496B2/en not_active Ceased
- 2000-07-12 IL IL14729600A patent/IL147296A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-12 DE DE60040751T patent/DE60040751D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-12 TR TR2002/00160T patent/TR200200160T2/xx unknown
- 2000-07-12 RS YU3902A patent/RS50260B/sr unknown
- 2000-07-12 WO PCT/US2000/018884 patent/WO2001007440A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-12 ES ES00948618T patent/ES2316374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-12 MX MXPA02000540A patent/MXPA02000540A/es active IP Right Grant
- 2000-07-12 KR KR1020027000782A patent/KR100767200B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-12 CZ CZ2002191A patent/CZ2002191A3/cs unknown
- 2000-07-12 BR BR0012666-7A patent/BR0012666A/pt active Pending
- 2000-07-19 MY MYPI20003311A patent/MY155218A/en unknown
- 2000-07-19 CO CO00054510A patent/CO5180640A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 UY UY26249A patent/UY26249A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-20 TW TW089114536A patent/TWI261591B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 AR ARP000103772A patent/AR029383A1/es not_active Suspension/Interruption
-
2001
- 2001-12-25 IL IL147296A patent/IL147296A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-16 BG BG106312A patent/BG65865B1/bg active Active
- 2002-01-18 HR HR20020051A patent/HRP20020051A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-18 NO NO20020275A patent/NO322707B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 US US10/195,973 patent/US6689804B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100839.2A patent/HK1048637B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-09-25 US US10/672,412 patent/US7550494B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG106312A (bg) | Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства | |
| US6414153B1 (en) | 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US6365615B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US6350763B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammation disease | |
| CA2504131A1 (en) | Derivatives of [6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide as anti-inflammatory agents | |
| EP1560830B1 (en) | Derivatives of [6, 7-dihydro-5h-imidazo[1,2 - a]imidazole -3 -sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of cams and leukointegrins | |
| US20030008848A1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
| US20030232817A1 (en) | Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease | |
| EP1712553A2 (en) | Derivates of [6, 7-dihydro - 5H - imidazo[1,2- alpha]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide and their use as inhibitors upon the interaction of CAMS and leukointegrins |