EA019990B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA019990B1
EA019990B1 EA201101702A EA201101702A EA019990B1 EA 019990 B1 EA019990 B1 EA 019990B1 EA 201101702 A EA201101702 A EA 201101702A EA 201101702 A EA201101702 A EA 201101702A EA 019990 B1 EA019990 B1 EA 019990B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
group
methyl
cyclopropyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201101702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101702A1 (ru
Inventor
Рене Марк Лемьё
Стивен Ричард Брунетт
Джошуа Кортни Хоуран
Дженнифер А. Ковальски
Майкл Дейвид Лолор
Брайан МакКиббен
Крейг Эндрью Миллер
Антонио Дж. М. Барбоса
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101702A1 publication Critical patent/EA201101702A1/ru
Publication of EA019990B1 publication Critical patent/EA019990B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны производные амида 6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты, оказывающие значительное ингибирующее воздействие на взаимодействие CAMs с лейкоинтегринами и поэтому применимые для лечения воспалительного заболевания.

Description

Предпосылки создания изобретения
1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к группе новых производных амидов 6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты, к синтезу этих соединений, к их применению для лечения воспалительных заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.
2. Уровень техники
Исследования, проведенные в последнее десятилетие, способствовали изучению молекулярных явлений, сопровождающих взаимодействия между клетками в организме, в особенности участвующих в перемещении и активации клеток иммунной системы (см. публикацию νοη Апбпап и.Н., е! а1. N. Епд1 1. Меб 2000; 343(14):1020-1034). Белки, находящиеся на поверхности клеток, и в особенности внутриклеточные адгезионные молекулы (1САМ8) и лейкоинтегрины, включая ЬЕА-1, МАС-1 и р150,95 (по номенклатуре ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) называющиеся ί.Ό18/ί'Ό11;·ι. СЭ18/СЭ11Ь и СЭ18/СО11с соответственно) явились объектами фармацевтических исследований и разработок с целью вмешательства в процессы выхождения лейкоцитов в травмированные положения и перемещения лейкоцитов к определенным мишеням. В частности, в настоящее время полагают, что до выхождения лейкоцитов, что является обязательным компонентом воспалительного ответа, происходит активация интегринов, постоянно экспрессирующихся на лейкоцитах, и затем происходит сильное взаимодействие лиганд/рецептор между интегринами (например, ЬЕА-1) и одной или несколькими разными внутриклеточными адгезионными молекулами (1САМ8), обозначаемыми, как 1САМ-1, 1САМ-2 или 1САМ-3, которые экспрессируются на поверхностях эндотелиальных клеток кровеносных сосудов и на других лейкоцитах. Взаимодействие 1САМ§ с лейкоинтегринами является жизненно важной стадией при нормальном функционировании иммунной системы. Для иммунные процессов, таких как презентация антигена, опосредуемая Т-клетками цитотоксичность и выхождение лейкоцитов, всегда необходима межклеточная адгезия, опосредуемая с помощью 1САМ§, взаимодействующих с лейкоинтегринами. См. публикации КщЫто!о, Т.К.; Ко1111еш; КК.. Абу. РНагтасоГ 1994, 25, 117-138 и П1ашопб, М.; Бргшдег, Т. Сиггеп! Вю1оду, 1994, 4, 506-532.
Выявлена группа индивидуумов, у которых отсутствует надлежащее экспрессирование лейкоинтегринов, это патологическое состояние названо Дефицит адгезии лейкоцитов I (ДАЛ) (Апбегаоп, Э.С.; е! а1., Ееб. Ргос. 1985, 44, 2671-2677 и Апбегаоп, Ό.Ο; е! а1., 1. 1п£ее!. Όίδ. 1985, 152, 668-689). У этих индивидуумов неспособен проявляться нормальный воспалительный и/или иммунный ответ(ы) вследствие неспособности их клеток к адгезии к клеточным субстратам. Эти данные показывают, что иммунные реакции ослабляются, когда лимфоциты неспособны к нормальной адгезии вследствие отсутствия функциональных адгезионных молекул семейства СИ18. Вследствие того, что у пациентов, у которых наблюдается ДАЛ и у которых отсутствуют СИ18, неспособны к иммунному ответу, было предположено, что антагонизм взаимодействий СОШ/СЭНДСАМ также подавляет иммунный ответ. Роль ЬЕА-1 в перемещении и активации иммунных клеток надежно установлена подтверждена исследованиями на мышах с дефицитом ЬЕА-1 и блокирующими анти-ЬЕА-1 антителами. Ιη уйго лимфоциты с дефицитом ЬЕА-1 характеризуются нарушениями агрегации и пролиферации. Ιη νί\Ό одновременно наблюдается ослабление реакций гиперчувствительности задержанного типа (ГЗТ). При исследованиях с использованием моделей трансплантатов органов на животных показана эффективность анти-ЬЕА-1 антител. Совместно эти данные свидетельствуют о роли ЬЕА-1 в инициировании и/или развитии воспалительных ответов (ΟίΜίη, Р.А. е! а1. Сигг. РНагт. Ьемди, 2006, 12: 2771-2795).
Показано, что антагонизм взаимодействия между 1САМ§ и лейкоинтегринами можно реализовать с помощью средств, воздействующих на любой из компонентов. В частности, блокирование САМк, таких как, например, 1САМ-1, или лейкоинтегринов, таких как, например, ЬЕА-1, антителами, действующими на любую или обе эти молекулы, эффективно подавляет воспалительные ответы. Модели ίη уйго воспалительного и иммунного ответа, подавляемого антителами к 1САМ8 или лейкоинтегринам, включают вызванную антигеном или митогеном пролиферацию лимфоцитов, гомотипическую агрегацию лимфоцитов, опосредуемый Т-клетками цитолизис и антиген-специфическую индуцированную переносимость. О важности результатов исследований ίη уйго свидетельствуют данные исследований ίη νί\Ό с использованием антител к 1САМ-1 или ЬЕА-1. В многочисленных исследованиях трансплантатов, включая трансплантаты сердца, кишечника, островков и роговицы, после лечения с помощью анти-ЬЕА-1 по отдельности или в комбинации с антиЧСАМЧ наблюдалось увеличение длительности жизнеспособности трансплантата (см., например, №какига Е.К. е! а1., Τ^аη8р1аη!а!^οη 1993; 55(2):412-417). Анти-ЬЕА-1 антитела также проявили благоприятные характеристики в моделях на животных для рассеянного склероза, волчанки и воспалительного артрита (см., например, КоЬауакЫ Υ. е! а1., Се11 1шшипо1 1995; 164(2):295-305). Первым исследованным в клинических условиях средством, направленным на ЬЕА-1, являлись антиЬЕА-1 антитела. Одулимомаб проявил эффективность при клинических исследованиях трансплантата костного мозга (8!орра А.М. е! а1., Τπιη5ρ1 Ιη! 1991; 4(1):3-7) и при клинических исследованиях трансплантата почки (НоиппагИ М. е! а1., Τ^аη8р1аηίаί^οη 1994; 58(3):377-380). Гуманизированные анти-ЬЕА-1 антитела раптива® (анти-СЭ11а, йи1124, эфализумаб), продающиеся для лечения псориаза, в клинических условиях подтвердили предположение о роли ЬЕА-1 (Ьеогагб! С.Ь. е! а1., 1. Ат Асаб Эегша1о1 2005;
- 1 019990
52(3 Ρΐ 1):425-433).
Таким образом, в предшествующем уровне техники показано, что большие молекулы белков, которые препятствуют связыванию 1САМ§ с лейкоинтегринами, могут быть полезны для ослабления воспалительных и иммунных ответов, часто связанных с патогенезом многих аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Однако в качестве терапевтических средств белки обладают значительными недостатками, включая непригодность для перорального введения и возможную иммунологическую реактивность, что ограничивает применение этих молекул для длительного введения. Кроме того, лекарственные средства на основе белков обычно дороги в производстве.
Отсюда следует, что малые молекулы, обладающие способностью, сходной со способностью больших молекул белков непосредственно препятствовать связыванию 1САМ§ с лейкоинтегринами, должны быть предпочтительными терапевтическими средствами.
В литературе описаны различные малые молекулы, влияющие на взаимодействие 1САМ§ с лейкоинтегринами. Например, в патенте υδ 6355664 (и соответствующей νθ 98/39303), 6710664, 6977267, 7199125 и \νθ 2006065908 раскрыт класс малых молекул, содержащих гидантоиновое ядро, которые являются ингибиторами взаимодействия ЬРА-1 с 1САМ-1. В патенте υδ 6492408 (и соответствующей νθ 01/07440 А1), патенте И8 6844360, патенте И8 6852748, νθ 2006/107941 и νθ 2007/027233 раскрыты соединения, обладающие такой же активностью и которые содержат другое - 6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазольное ядро. Кроме того, в патентах υδ 6673825 и 6974815 и в публикации заявки на патент 20060052434 раскрыты малые молекулы, содержащие уразольное, гексагидробензимидазольное и пирролизильное ядро соответственно, которые являются ингибиторами взаимодействия ЬРА-1 с 1САМ-1.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу производных амидов 6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты и к способам их получения. Эти соединения применимы для лечения воспалительных патологических состояний, поскольку они оказывают значительное ингибирующее воздействие на взаимодействие 1САМ§ и лейкоинтегринов. Они также обладают улучшенным метаболическим профилем по сравнению с известными антагонистами ЬРА-1 при сохранении эффективного функционального антагонизма по отношению к ЬРА-1 в цельной крови. Таким образом, настоящее изобретение также относится к применению этих соединений для лечения воспалительных патологических состояний и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активных ингредиентов.
Подробное описание изобретения
Все термины при использовании в описании настоящего изобретения, если не указано иное, следует понимать в их обычных значениях, известных в данной области техники. Например, С1-С4-алкил означает насыщенный алифатический углеводородный одновалентный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил или трет-бутил. Все алкильные группы следует понимать, как разветвленные или неразветвленные, если это возможно в структуре и если не указано иное. Другие более конкретные определения приведены ниже.
Термин Сз-С6-циклоалкил означает циклический насыщенный углеводородный одновалентный радикал, содержащий в кольце 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термины гетероцикл или гетероциклил означают стабильный неароматический 4-8-членный (но предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический или неароматический 8-11-членный бициклический гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным. Каждый гетероцикл состоит из атомов углерода и одного или большего количества, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом цикла, если это приводит к стабильной структуре. Если не указано иное, гетероциклы включают, но не ограничиваются только ими, например, пирролидинил, пирролидинонил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, диоксаланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,3диоксоланон, 1,3-диоксанон, 1,4-диоксанил, пиперидинонил, тетрагидропиримидонил, пентаметиленсульфид, 5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-3-ил, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфид, тетраметиленсульфоксид и тетраметиленсульфон.
Термин арил означает ароматическое углеводородное кольцо (кольца), содержащее от 6 до 10 кольцевых атомов углерода (например, С6-С!0-арил). Термин арил включает моноциклические кольца и бициклические кольца, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Неограничивающие примеры арилов включают фенил, инданил, инденил, бензоциклобутанил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, бензоциклогептанил и бензоциклогептенил.
Термин гетероарил следует понимать, как означающий ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, таких как Ν, О и δ. Если не указано иное, такие гетероарилы включают тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, 3-гидрокси-1Н-пиразол-5-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 5-оксо-4,5дигидро-1,2,4-тиадиазол-3-ил, 3-гидроксиизоксазол-5-ил, тетразолил, пиразолил, пирролил, имидазолил,
- 2 019990 пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиранил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, хинолинил, хиназолинил, нафтиридинил, индазолил, триазолил, пиразоло[3,4-Ь]пиримидинил, пуринил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, туберцидинил, оксазо[4,5-Ь]пиридинил и имидазо[4,5-Ь]пиридинил. Любой являющийся гетероатомом атом азота в гетероарильном кольце может представлять собой окисленный атома азота, например, с образованием четвертичного атома азота.
Термин галоген при использовании в настоящем описании следует понимать, как означающий бром, хлор, фтор или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются только такие, которые предполагаются химически стабильными, что должно быть очевидно для специалистов в данной области техники. Например, соединение, которое содержит свободную валентность, или карбанион не является соединением, соответствующим способам, раскрытым в настоящем изобретении.
Обычно в объем настоящего изобретения входят все таутомерные и изомерные формы и их смеси, например отдельные геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы, рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, смеси диастереоизомеров или смеси любых из указанных выше форм химических структур или соединений, если в названии соединения или структуре специально не указана стереохимическая конфигурация или изомерная форма. Любое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, содержащее один или большее количество асимметрических атомов углерода, может существовать в виде рацемата или рацемической смеси, отдельного энантиомера, диастереоизомерной смеси или отдельного диастереоизомера, или смеси любых из указанных выше форм. Все такие изомерные формы этих соединений явно включены в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в Я- или 8-конфигурации, а соединение может включать комбинацию конфигураций. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Настоящее изобретение включает способы, в которых применяются все такие таутомеры.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли включают асимметрические атомы углерода и поэтому могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереоизомеров. Обычно такие соединения получаются в виде рацемической смеси. Однако при необходимости такие соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереоизомеров или обогащенных стереоизомером смесей по методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, отдельные стереоизомеры соединений получают путем синтеза из оптически активных исходных веществ, содержащих необходимые хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных продуктов с последующим выделением или разделением, таким как превращение в смеси диастереризомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, с использованием хроматографических методик, с использованием хиральных разделяющих реагентов или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные вещества, обладающие определенной стереохимической структурой, имеются в продаже или их получают по описанным ниже методикам и разделяют по методикам, хорошо известным в данной области техники.
Получение чистых энантиомеров или смесей с необходимым энантиомерным избытком (ЭИ) или энантиомерной чистотой проводят по одной или большему количеству следующих методик (а) выделения или разделения энантиомеров или (Ь) энантиоселективного синтеза, известных специалистам в данной области техники, или с помощью их комбинаций. Такие методики разделения обычно основаны на хиральном распознавании и включают, например, хроматографию с использованием хиральных стационарных фаз, энантиоселективного комплексообразования хозяин-гость, разделения или синтеза с использованием хиральных вспомогательных веществ, энантиоселективного синтеза, ферментативного и неферментативного кинетического разделения или самопроизвольной энантиоселективной кристаллизации. Такие методики в целом описаны в публикациях СЫта1 8ерата1юи Тсе11пк.|ис5: А Ргасйса1 АрргоасН (2пб Еб.), С. 8иЬгаташаи (еб.), АПеу-УСН, 2000; Т.Е. ВееДеу и Я.Р.А. 8сой, СЫта1 СНготаЮдгарНу. 1оНп Абеу & 8он5, 1999; и 8абибег АИфа, СЫга1 8ерага1юи5 Ьу СНготаЮдгарНу, Ат. СНет. 8ос, 2000. Кроме того, также существуют хорошо известные методики количественного определения энантиомерного избытка и чистоты, например ГХ (газовая хроматография), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), КЭ (капиллярный электрофорез) или ЯМР (спектроскопия ядерного магнитного резонанса) и определения абсолютной конфигурации и конформации, например КД (круговой дихроизм), ДОВ (дисперсия оптического вращения), рентгенография кристаллов и ЯМР.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формулы (I), описанные в настоящем изобретении, а также их фармацевтически приемлемые соли. Термин соль означает ионную форму исходного соединения или продукта реакции исходного соединения с подходящей кислотой или основанием с получением соли исходного соединения с кислотой или основанием. Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно соли получают по реакции исходного соединения, находящегося в форме свободного основания или кислоты, со
- 3 019990 стехиометрическим количеством или с избытком необходимой солеобразующей неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или в различных комбинациях растворителей.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которая в соответствии с квалифицированной медицинской оценкой пригодна для применения в соприкосновении с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., в соответствии с разумным соотношением польза/риск, обычно растворимая или диспергируемая в воде или в масле и эффективная для своего предназначения. Термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами и фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы и в форме свободного основания, и в форме соли, то на практике применение в форме соли эквивалентно применению в форме свободного основания. Перечень подходящих солей приведен, например, в публикации 8.М. В1где е! а1., 1. Рйатш. 8сь, 1977, 66, р. 1-19, которая во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Примеры кислот, подходящих для получения солей, включают хлористо-водородную, бромистоводородную, угольную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевую кислоту, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать при получении солей, использующихся в качестве промежуточных продуктов при получении соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ^(Ц-Сд-алкил)/.
Одним вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I
в которой К1 выбран из группы, включающей -ΟΝ, -ОСЕ3, -СЕ3, галоген, гетероарил, необязательно замещенный галогеном, или С1-С3-алкил и фенил, необязательно замещенный галогеном;
К2 обозначает -С1 или -СЕ3;
К3 обозначает Н или галоген;
X обозначает группу
в которой К4 выбран из группы, включающей:
(A) -Н;
(B) С1-С3-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
a) С3-С6-циклоалкил;
b) -ОК9;
c) -ΝΡ9^0;
ά) -8ОК9;
е) -8О2К9;
ί) -Ο^ΝΕ.9^0;
ё) -С(О)ОК9;
11) гетероарил, необязательно замещенный С1-С3-алкилом;
ί) гетероциклил, необязательно замещенный С1-С3-алкилом;
_)) фенил, необязательно замещенный С1-С3-алкилом;
(C) С3-С6-циклоалкил;
- 4 019990 (Ό) гетероарил и (Е) фенил, необязательно содержащий следующие заместители: галоген -ΟΚ9, -СИ или -СЕ3;
К5 обозначает Н или С1-С3-алкил или
К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -8-, -8(0)-, -8Ο2-, -ΝΗ-, -ЫСН3-, или -Ν0(Ο)0Ή3-;
Υ обозначает группу
в которой К6 обозначает Н или С1-С3-алкил;
К7 обозначает Н или С1-С3-алкил или
К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода, и один атом углерода указанного углеводородного кольца необязательно может быть заменен на -О-, -8-, -8(0) -, -8Ο2-, -ΝΗ-, -ΝΟΗ3- или -Ν0(Ο)0Ή3-;
Ζ обозначает арил или гетероарил;
К8 выбран из группы, включающей:
(A) арил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
(a) С1-С3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: -0К9, -ΝΚ9Κ10 или -ΝΚ98Ο2Κ10;
(b) С3-С7-циклоалкил, необязательно содержащий следующие заместители: -ОК9 или -ΝΚ9Κ10;
(а) -ОК9;
(c) галоген;
(ά) -С(О)МК9К10;
(е) -8Ο2ΝΚ9Κ10;
(ί) -ΝΚ9νΟ)Κ10;
(ё) -8Ο2Κ9;
(й) -ΝΚ9Κ10;
(ί) -СИ;
(ё) νΟ)ΟΚ9;
(k) -ΝΚ98Ο2Κ10;
(l) νΟ)Κ9;
(B) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
(a) С1-С3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: - ΟΚ9, ΝΚ9Κ10 или галоген;
(b) С3-С7-циклоалкил, необязательно содержащий следующие заместители: -ΟΚ9, ΝΚ9Κ10;
(а) -ΟΚ9;
(c) галоген;
(ά) -ΟΟΙΝΚΥ10;
(е) -8Ο2ΝΚ9Κ10;
(ί) -ΝΚ9νΟ)Κ10;
(ё) -8Ο2Κ9;
(й) -ΝΚ9Κ10;
(ί) -СК;
К9 выбран из группы, включающей Н, С1-С5-алкил или С3-С7-циклоалкил;
К10 выбран из группы, включающей Н, С1-С5-алкил или С3-С7-циклоалкил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой
К1 выбран из группы, включающей -СИ, -Ο^3, -Вг, -С1 или -СЕ3;
К2 обозначает -С1 или -СЕ3;
К3 обозначает -Е или Н;
X обозначает группу
в которой К4 выбран из группы, включающей:
(A) С1-С2-алкил, необязательно замещенный группой -ОН;
(B) (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил и (C) (1 -метил-1Н-имидазол-4 -ил)метил;
К5 обозначает Н или -СН3 или
- 5 019990
К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;
Υ обозначает группу
в которой К6 обозначает Н или -СН3;
К7 обозначает Н, или -СН3 или
К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
Ζ выбран из группы, включающей:
(A) пиридинил;
(B) пиримидинил;
(C) нафтиридинил;
(Ό) пиридазинил и (Е) оксадиазолил;
К8 выбран из группы, включающей:
(A) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
(a) -ОК9;
(b) -СН2ОК9;
(c) -С(О)ОН;
(й) -С(О)\КК';
(е) -8О2СН3;
(ί) -\Н8О2СН;;
(д) -8О;МЕК ;
(Ь) -Е;
(ί) -\НС(О)СН;;
(ί) -СН2ЫН8О2СН3;
(k) -С(О)СНз;
(l) -С1;
(т) -СЫ;
(п) -СНз;
(о) -СН2Ы(СНз)2 и (р) 1-гидроксициклопропил;
(B) пиридинил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН3, -СН2ОН, -ЫН2, -ОН, -С1, -Е, -СЫ, -СЕ3 или циклопропилом;
(C) 1Н-пиразолил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропилом; (Ό) пиримидинил, необязательно замещенный группой -СН3;
(Е) изоксазолил, необязательно замещенный группой -СН3;
(Е) имидазо[1,2-а]пиридинил, необязательно замещенный группой -СН3;
(О) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил;
(H) тиазолил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН3 или -С1;
(I) оксадиазолил, необязательно замещенный циклопропилом;
(1) фуранил;
(К) хинолинил;
(Ь) 1Н-имидазолил, необязательно замещенный группой -СН3;
(М) 1Н-триазолил;
(Ν) 1Н-пирролил, необязательно замещенный группой -СН3;
(O) оксазолил;
(P) 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил;
(О) 1Н-индолил;
К9 обозначает Н или -СН3;
К10 обозначает Н или -СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другим вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой
К1 выбран из группы, включающей -СЫ, -ОСЕ3, -Вг, -С1 или -СЕ3;
К2 обозначает -С1 или -СЕ3;
К3 обозначает -Е или -Н;
X обозначает группу
- 6 019990
в которой Я4 выбран из группы, включающей:
(A) -СН3;
(B) -СН2ОН;
(C) -СН(ОН)СН3;
(Ό) (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил и (Е) (1 -метил-1Н-имидазол-4 -ил)метил;
Я5 обозначает Н или -СН3 или
Я4 и Я5 вместе с атомом углерода, с которым они кольцо, содержащее 3 атома;
Υ обозначает группу связаны, образуют насыщенное углеводородное
в которой Я6 обозначает -СН3;
Я7 обозначает Н или -СН3 или
Я6 и Я7 вместе с атомом углерода, с которым они кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
Ζ выбран из группы, включающей:
связаны, образуют насыщенное углеводородное
Я8 выбран из группы, включающей:
(A) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
(a) -ОН;
(b) -СН2ОЯ9;
(c) -С(О)ОН;
(6) -С(О)\ЯЯ';
(е) -8О2СН3;
(ί) -ЫН8О2СН3;
(ё) -8О;Ы1<
(Ь) -Е;
(ί) -ЫНС(О)СН3;
(ί) -СН2ЫН8О2СН3;
(к) -С(О)СН3;
(B) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -СН3, -СН2ОН, -ЫН2, -ОН, -С1, -Е; -СЫ или циклопропилом;
(C) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропи- лом;
(Ό) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
(Е) изоксазол-4-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
(Е) 2-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
(О) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил;
(H) 1Н-пиразол-3-ил;
(I) тиазол-5-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
(1) тиазол-4-ил;
(К) 2-циклопропил- 1,3,4-оксадиазол-5-ил;
(Ь) фуран-3-ил;
(М) хинолин-3-ил;
(Ν) 1Н-имидазол-2-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
(O) 1-метил-1Н-имидазол-5-ил;
(P) 1Н-имидазолил;
(0) 1Н-1,2,4-триазолил;
Я9 обозначает Н или -СН3;
Я10 обозначает Н или -СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой Я1 выбран из
- 7 019990 группы, включающей -ΟΝ, -ОСР3 или -Вг;
Я2 обозначает -С1 или -СР3;
Я3 обозначает -Р или Н;
X обозначает группу
в которой Я4 выбран из группы, включающей:
(A) -СН3;
(B) -СН2ОН и (C) -СН(ОН)СН3;
Я5 обозначает Н или
Я4 и Я5 вместе с атомом углерода, с которым они кольцо, содержащее 3 атома;
Υ обозначает группу связаны, образуют насыщенное углеводородное
в которой Я6 обозначает -СН3;
Я7 обозначает Н или
Я6 и Я7 вместе с атомом углерода, с которым они кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
Ζ выбран из группы, включающей:
связаны, образуют насыщенное углеводородное
Я8 выбран из группы, включающей:
(A) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
(a) -ОН;
(b) -СН2ОН;
(c) -С(О)ОН;
(ά) -0Ο)ΝΚ^10;
(е) -8О2СН3;
(ί) -Ν 18О;С‘11; и (ё) -8Ο2ΝΗ2;
(B) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -СН3, -СН2ОН, -ΝΗ2, -ОН, -С1, -Р;
(C) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропи лом;
(Ό) 2-метилпиримидин-5-ил;
(Е) изоксазол-4-ил;
(Р) имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил и (6) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил;
Я9 обозначает Н или -СН3;
Я10 обозначает Н или -СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I, в которой Я1 выбран из группы, включающей -ΟΝ и -ОСР3;
Я2 обозначает -С1;
Я3 обозначает -Р;
X обозначает группу
в которой Я4 обозначает -СН3 или -СН(ОН)СН3;
Я5 обозначает Н или
Я4 и Я5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;
Υ обозначает группу
- 8 019990
в которой К6 обозначает -СН3;
К7 обозначает Н или
К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
Ζ выбран из группы, включающей:
К8 выбран из группы, включающей:
(A) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
(a) -ОН и (b) -СН2ОН;
(B) пиридин-3-ил, замещенный в положении 6 группой -СН3 или -СН2ОН;
(C) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно- или дизамещенный группой -СН3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Ниже приведены типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые можно получить по методикам, описанным на общих схемах синтеза, в примерах синтеза и по методикам, известным в данной области техники.
Таблица 1
- 9 019990
- 10 019990
- 11 019990
- 12 019990
- 13 019990
- 14 019990
- 15 019990
- 16 019990
- 17 019990
- 18 019990
числа соединений, описанных в табл. 1, или к его фармацевтически приемлемым солям.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из числа соединений 1, 2, 4-8, 10-16, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30-35, 37-47, 49-52, 54, 56, 58, 60-62, 64-66, 68-70, 72, 75, 78, 87-90, 93, 96, 100, 101, 103-106, 108-112, 115-121, 123, 125, 127, 129, 131-136, 138, 141-143, 145, 146 и 149-160, приведенных в табл. 1, или к его фармацевтически приемлемым солям.
Общие методики синтеза.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по описанным ниже методикам. Если не указано иное, то на всех приведенных ниже схемах группы КЗ-К8, Υ и Ζ являются такими, как определено выше для соединения общей формулы I. Оптимальные условия проведения реакций и длительность реакций могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуры, давления и другие условия проведения реакций могут быть легко выбраны специалистом с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе Примеры синтеза. Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектрометрия). Промежуточные и конечные продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле, перекристаллизации и/или ВЭЖХ с обращенной фазой. Во всех случаях в методиках очистки с помощью ВЭЖХ использовали смеси, содержащие 0-100% ацетонитрила в воде и содержащие 0,1% муравьиной кислоты или 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота), и одну из следующих колонок:
a) колонка \Уа1е1+ 8ипйге ΘΒΌ С18 5 мкм 30x150 мм;
b) колонка \Уа1е1х ХВпйде ΘΒΌ С18 5 мкм 30x150 мм;
c) колонка \Уа1е1х ΘΌΒ С8 5 мкм 19x150 мм;
ά) колонка \Уа1е1х Лйапйз ΘΌΒ С18 5 мкм 19x50 мм;
е) колонка \Уа1е1+ Лйапйз Т3 ΘΒΌ 5 мкм 30x100 мм;
ί) колонка Рйепошепех 0еш1ш Ах1а С18 5 мкм 30x100 мм.
Исходные вещества и реагенты имеются в продаже или специалист в данной области техники может их получить по методикам, описанным в химической литературе.
Соединения формулы I можно получить из промежуточного продукта II так, как показано на схеме I. Синтез промежуточного продукта II описан в следующих патентах И8: 6492408, 6414161, 6844360 и 6852748, а также в публикациях заявок на патенты И8 2006/0025447 и 2007/0173517. Необходимую
- 19 019990 группу К1 в соединениях формулы II можно ввести с использованием соответствующим образом замещенных реагентов, так как описано в публикациях Чи е! а1., патент И8 № 6492408 и Ети!о5 е! а1., И8 6414161.
Синтез соединений формулы I из промежуточного продукта II представлен на схеме I.
Схема I
I ι А
Как показано выше, соединение формулы II превращают в соединение формулы III в условиях реакции Гриньяра и по реакции с СО2 или по катализируемой с помощью Ρά реакции карбоксилирования. Соединение формулы I получают из карбоновой кислоты III по реакции образования амида с подходящим образом замещенным промежуточным продуктом V или по двустадийной методике, по которой образование промежуточного продукта IV происходит до конечной реакции образования амида с промежуточным продуктом VII или путем превращения IV в IX путем образования амида с последующим перекрестным сочетанием. Промежуточные продукты (V, VI, VII и VIII) имеются в продаже, их можно легко получить из имеющихся в продаже исходных веществ по методикам, известным в данной области техники, или раскрытым в настоящем изобретении. Исходный продукт формулы I можно дополнительно модифицировать по методикам, известным в данной области техники, и получить дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Некоторые примеры приведены в разделе Примеры синтеза.
Примеры синтеза
Синтез промежуточных продуктов.
Общая методика - синтез гетероциклического циклопропиламина. 1 -(6-Бромпиридин-3 -ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат
Круглодонную колбу объемом 2 л сушили в вакууме и продували с помощью Аг. Затем ее снабжали механической мешалкой и выдерживали в потоке Аг. В эту колбу добавляли безводный ТГФ (тетрагидрофуран) (750 мл), затем Т1(О1-Рг)4 (72,8 мл, 246 ммоль). Раствор продували с помощью Аг и нагревали при 50°С. К смеси добавляли 6-бромникотинонитрил (30 г, 164 ммоль), затем по каплям добавляли (в течение 40 мин) 1 М этилмагнийбромид в ТГФ (410 мл, 410 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 3 М НС1 (примерно 350
- 20 019990 мл) добавляли. Смесь переносили в делительную воронку и промывали эфиром (3x500 мл). Водный слой выдерживали в течение ночи. Затем водный слой подщелачивали (рН 10) с помощью 2 М ЫаОН. Густой гетерогенный раствор разбавляли с помощью ЕЮАс (500 мл) и полученный раствор энергично перемешивали в течение 5 мин. Гетерогенный раствор выдерживали и при этом слои медленно разделялись. Органический слой сливали и эту методику экстракции повторяли (2х). Органические слои объединяли, промывали рассолом (1x50 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали в вакууме и получали 17 г темнооранжево-красного масла. 16,1 г неочищенного масла очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (340 г силикагеля, 0-10% МеОН в СН2С12) и получали 5,94 г 1-(6бромпиридин-3-ил)циклопропиламин в виде оранжевого масла, которое медленно кристаллизовалось; т/ζ 213,3/215,3.
1-(6-Бромпиридин-3-ил)циклопропиламин (1,16 г, 4,6 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл). Последовательно добавляли Εΐ3Ν (0,78 мл, 5,6 ммоль) и Вос2О (1,11 г, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 ч реакционную смесь разбавляли с помощью СН2С12 (20 мл) и водой (20 мл). Смесь встряхивали и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (1x100 мл). Гетерогенный слой СН2С12 отделяли, промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и получали 1,4 г трет-бутилового эфира [1-(6-бромпиридин-3ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде оранжевого твердого вещества. трет-Бутиловый эфир [1(6-бромпиридин-3-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (800 мг, 2,55 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). По каплям добавляли ТФК (5 мл). Через 4 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 1,5 г искомого соединения в виде коричневого масла; т/ζ 213,1/215,1.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-(6-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат; 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат; 1-(4-йодпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат;
трет-бутиловый эфир (1-фуран-2-илциклопропил)карбаминовой кислоты.
3-Циклопропил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
Смесь циклопропилметилкетона (7,0 мл, 70,7 ммоль) и диметоксиметилдиметиламина (18,7 мл, 141,5 ммоль, 2 экв.) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в высоком вакууме в течение 1 ч и получали (Е)-1-циклопропил-3-диметиламинопропенон в виде желтого масла (2,7 г, 28%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К смеси (Е)-1-циклопропил-3-диметиламинопропенона (1,5 г, 10,8 ммоль) и №ЮАс (1,3 г, 16,2 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидразина (0,6 мл, 11,9 ммоль) и раствор выдерживали при 70°С в течение ночи. Смесь концентрировали, твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью СН2С12, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали смесь 5-циклопропил-1метил-1Н-пиразола и 3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразола в виде желтого твердого вещества (950 мг, 72%). Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К смеси пиразолов (3,9 г, 31,9 ммоль) в СНС13 (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли неразбавленный бром (1,2 мл, 23,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 2 мл насыщенного водного раствора NаНСО3. Органический слой разбавляли с помощью СН2С12 (10 мл), промывали рассолом, сушили над Мд§О4, концентрировали и получали неочищенный продукт (4,2 г, 66%). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (15% ЕЮАс/гексаны) и получали каждый чистый региоизомер (860 мг, 27% и 560 мг, 18% соответственно). NОΕ ЯМР однозначно определял конфигурацию региоизомеров.
При перемешивании к раствору 4-бром-3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразола (500 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С по каплям добавляли 2,5 М раствор и-ВиЫ (1,4 мл, 3,5 ммоль) и полученный светло-желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 2-изопропокси4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,1 мл, 5,5 ммоль) в ТГФ (1 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΠ·|ί.Ί. Смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл), промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с
- 21 019990 нормальной фазой на силикагеле (5% МеОН-СН2С12, Ш=0,35) и получали 3-циклопропил-1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (294 мг, 48%) в виде желтого масла.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше: 5-циклопропил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-[5-(2метилимидазо [1,2-а] пиридин-6 -ил)пиридин-2-ил] циклопропиламиндигидрохлорид
Смесь 122 мг (0,55 ммоль) 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина и 49 мкл (0,62 ммоль) хлорацетона в 0,6 мл ЕЮН нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Добавляли 1,2 мл ДМЭ (диметиловый эфир), затем 150 мг (0,42 ммоль) трет-бутилового эфира 1-(5йодпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты, 34 мг (0,042 ммоль) комплекса Рб(брр£)С12-дихлорметан и 1,3 мл 1 М К3РО4 в воде. Смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 10 мин. Смесь охлаждали и коричневую органическую фазу отделяли, разбавляли с помощью ЕЮАс и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (10-40% МеСЫ/вода+0,1% ТФК) и получали 61 мг выход (40%) третбутилового эфира{1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты в виде бледно-коричневого порошкообразного вещества.
трет-Бутиловый эфир {1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (21 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 0,5 мл СН2С12 и добавляли 1 мл 4 М НС1 в диоксане. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и получали неочищенный 1-[5-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламиндигидрохлорид. Вещество использовали в последующих реакциях без очистки.
{1-[(К)-1-(6-Бромпиридин-3 -ил)этилкарбамоил] циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты
Вг
Р
Вг
К раствору 2-бром-5-изопропилпиридина (2,0 г, 9,99 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) добавляли амид (8)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (1,45 г, 11,72 ммоль) и этоксид титана(ГУ) (4,15 мл, 19,99 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи. Через 2 ч смесь разбавляли эфиром (20 мл) и водой (6 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и получали остаток. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле с использованием смеси этилацетатдихлорметан (0-40%) и получали [1-(6-бромпиридин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты (2,0 г, 66%).
- 22 019990
К охлажденному (-78°С) раствору [1-(6-бромпиридин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амида 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты (1,0 г, 3,30 ммоль) в ТГФ (25 мл) по каплям добавляли раствор три-вторбутилборогидрида лития в ТГФ (Ь-8с1сс1п0с. 3,30 мл, 3,30 ммоль). После добавления этого реагента смесь становилась темной. Через 3 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3x30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании смесью этилацетат-дихлорметан (0-100%) и получали [(К)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этил]амид 2метилпропан-2-сульфиновой кислоты (700 мг, 70%) в виде желтоватого твердого вещества.
К раствору [(К)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (650 мг, 2,13 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (5,32 мл, 21,30 ммоль). Прозрачную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. За это время реакционная смесь становилась мутной. Добавляли эфир (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем фильтровали, промывали эфиром (20 мл) и получали соль с НС1 (К)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этиламина (500 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
К раствору полученной выше соли с НС1 (К)-1-(6-бромпиридин-3-ил)этиламина (500 мг, 1,82 ммоль) в ДМФ (диметилформамид) (10 мл) добавляли 1-{[(К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбонил]амино}циклопропанкарбоновую кислоту (900 мг, 1,66 ммоль) и диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (1,45 мл, 8,30 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли НАТИ (694 мг, 1,83 ммоль) и прозрачную желтую смесь перемешивали в течение 17 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (35 мл) и промывали водой (8 мл). Органическую фазу промывали 5% водным раствором №01 (2x10 мл) и рассолом (20 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и получали бледно-желтое масло. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 1-6% МеОН/СН2С12 и получали 1,3 г искомого соединения в виде желтого вспененного вещества.
1-[5-(5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламингидрохлорид
Во флакон объемом 8 мл помещали циклопропанкарбоновую кислоту (78,5 мкл, 0,99 ммоль) и ДМФ (1,0 мл). Во флакон добавляли карбонилдиимидазол (КДИ) (176 мг, 1,09 ммоль) при комнатной температуре. Прозрачную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем добавляли в другой флакон объемом 8 мл, содержащий трет-бутиловый эфир {1-[5-(Ы-гидроксикарбамимидоил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (430 мг, 1,47 ммоль) в 1,0 мл ДМФ. Полученную бледножелтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. В прозрачной бледно-оранжевой реакционной смеси реакцию останавливали водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические вещества промывали водой (2x15 мл) и рассолом (15 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенное масло. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании с помощью 0-35% ЕЮАс/гексаны и получали трет-бутиловый эфир {1-[5-(5циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (86 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (80 мг, 0,23 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли 4 М НС1 (2 мл, 8 ммоль). После перемешивания в течение ночи дополнительно добавляли 4 М НС1 (0,1 мл, 0,4 ммоль). Всего через 42 ч к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 10 мин. Суспензию реакционной смеси фильтровали и твердое вещество промывали эфиром (10 мл) и получали соль с НС1 1-[5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридин-2ил]циклопропиламина (40 мг) в виде белого твердого вещества.
- 23 019990
1-[5-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклобутиламиндигидрохлорид
В сухой колбе в атмосфере аргона 2-фтор-5-йодпиридин (3,85 г, 17,3 ммоль) и циклобутанкарбонитрил (1,40 г, 17 ммоль) растворяли в сухом толуоле (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С и в течение 15 мин по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид (1,0 М, 19 мл, 19 ммоль) натрия. Через 1 ч раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 26 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 4,0 г 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутан карбонитрил в виде вязкого светло-коричневого масла; т/ζ 285,4 [М+Н]+.
1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклобутан карбонитрил (4,0 г, 14 ммоль) объединяли с водой (5,0 мл), ледяной АсОН (5,0 мл) и концентрировали серной кислотой (5,0 мл). Гомогенный раствор кипятили с обратным холодильником (наружная баня: 115°С). Через 5 ч раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (10 мл) и ЕьО (15 мл). Слои разделяли и слой, содержащий ЕьО. отбрасывали. Значение рН водного слоя доводили до 4,5-5 путем добавления 2 М водного раствора ΝαΟΗ и затем экстрагировали с помощью СН2С12 (3x50 мл). Объединенные слои, содержащие СН2С12, промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и получали 3,92 г 1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутан карбоновой кислоты; т/ζ 304,4 [М+Н]+.
1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклобутанкарбоновую кислоту (3,92 г, 12,9 ммоль) объединяли с третВиОН (6,1 мл, 65 ммоль), Εΐ3Ν (9,0 мл, 65 ммоль) и ДФФА (дифенилфосфорилазид) (3,1 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (наружная баня: 85°С) в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенную реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (5^80% ЕЮАс/гексаны) и получали трет-бутиловый эфир 1,1 г [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества; т/ζ 375,4 [М+Н]+.
К смеси трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты (0,46 г, 1,23 ммоль), трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1карбоновой кислоты (0,4 г, 1,35 ммоль) и комплекса Р6С12(6рр£)С12-дихлорметан (0,2 г, 0,25 ммоль) в ДМЭ/Н2О/ЕЮН (4 мл, 7:3:2) в герметизируемой пробирке для микроволновой печи добавляли 1 М К3РО4 (1,5 мл, 1,5 ммоль). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин и затем 120°С в течение 20 мин. Добавляли 2 М №1ОН (2 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Неочищенное масло очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле при элюировании с помощью 0-6% МеОН/СН2С12 и получали трет-бутиловый эфир {1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклобутил}карбаминовой кислоты (0,40 г) в виде коричневого твердого вещества; т/ζ 315,5 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклобутил}карбаминовой кислоты (300 мг, 0,96 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ТФК (0,37 мл, 4,8
- 24 019990 ммоль). Через 15 ч добавляли 4 М НС1 в диоксане (1,2 мл, 4,8 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали 303 мг искомого соединения; т/ζ 215,4 [М+Н]+.
{5-[6-(1 -Амино-1 -метилэтил)пиридазин-3 -ил]пиридин-2-ил}метанолдигидрохлорид
Раствор 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила (получали в соответствии с МаеЭопаИ с1 а1., \νϋ 2008/068277) (100 мг, 0,71 ммоль) в сухом ТГФ (3,6 мл) охлаждали до -50°С в бане твердый диоксид углерода/ацетон. Шприцем одной порцией добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в МеРй/ТГФ, 0,54 мл, 0,75 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор №Н4С1 и эту смесь экстрагировали с помощью ЕЮАе (3х). Объединенные органические вещества сушили над Мд8О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0^4% МеОН/СН2С12) и получали 34 мг 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-этанона в виде коричневого полужидкого вещества; т/ζ 157,3 [М+Н]+.
К раствору 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-этанона (34 мг, 0,22 ммоль) в сухом ТГФ (1,0 мл) добавляли амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29 мг, 0,24 ммоль). Одной порцией добавляли Τί(ΟΕΐ)4 (0,090 мл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученную взвесь фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат сушили над Ыа28О4, концентрировали и получали [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты в виде неочищенного остатка, который использовали без очистки; т/ζ 260,5 [М+Н]+.
Неочищенный [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-эт-(Е)-илиден]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (56 мг, 0,22 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (2,2 мл) и охлаждали до -20°С в атмосфере инертного газа. Шприцем одной порцией добавляли метилмагнийбромид (1,0 М в МеРй/ТГФ, 0,26 мл, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали -20°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο (4 мл) и ЕЮАе (7 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАе (2х5 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4. концентрировали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0^4% МеОН/СН2С12). 15 мг неочищенной [1-(6хлорпиридазин-3-ил)-1-метилэтил]амида 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты выделяли в виде светло-коричневого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Неочищенный [1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1-метилэтил]амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (15 мг, 0,054 ммоль) объединяли с комплексом Рб(бррГ)С12-дихлорметан (4,7 мг, 0,006 ммоль), 1 М К3РО4 (0,07 мл, 0,07 ммоль) и 2-(гидроксиметил)пиридин-5-бороновой кислотой (18 мг, 0,12 ммоль) в сосуде для микроволновой печи. Добавляли смесь 7:3:2 ДМЭ/Н2О/ЕЮН (1 мл). Сосуд продували аргоном и герметизировали. Затем этот сосуд нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 140°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью 2 мл воды и экстрагировали с помощью ЕЮАе 4х4 мл. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0^-4% МеОН/СН2С12) давала 4 мг {1-[6-(6-гидроксиметилпиридин-3-ил)пиридазин-3-ил]-1-метилэтил}амида 2-метилпропан-2сульфиновой кислоты в виде коричневого твердого вещества. {1-[6-(6-Гидроксиметилпиридин-3ил)пиридазин-3-ил]-1-метилэтил}амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (4 мг, 0,011 ммоль) растворяли в СН2С12 (0,25 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 8 ммоль). Через 45 мин растворитель удаляли в потоке Ν2 и получали {5-[6-(1-амино-1-метилэтил)пиридазин-3-ил]пиридин-2ил}метанолдигидрохлорид в виде неочищенного светло-коричневого твердого остатка. Его использовали без дополнительной очистки.
- Диметиламино -2-йодпропеналь о
I
К раствору 3-диметиламинопропеналя (1,5 мл, 15 ммоль) в СН2С12 (60 мл) при комнатной темпера
- 25 019990 туре одной порцией добавляли Ν-йодсукцинимид (3,38 г, 15 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли СН2С12 (25 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором №ь82О3 (1x75 мл) и водой (2x50 мл). Органическую фазу сушили над Να28Ο.·|. концентрировали и получали черное твердое вещество. Перекристаллизовали из смеси ЕЮАс/гексаны и получали 1,27 г искомого соединения в виде красноватых кристаллов; т/ζ 226,3 [М+Н]+.
- Диметиламино -2-бромпропеналь
О ''νΑ'ή
3-Диметиламинопропеналь (50 мл, 500 ммоль) растворяли в СНС13 (400 мл) при комнатной температуре. Шприцем в течение 5 мин добавляли неразведенный бром (25,7 мл, 500 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь выливали в 200 мл насыщенного водного раствора №ь82О3 и 200 мл насыщенного раствора №1НСО3. Эту смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и получали темное твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в ЕЮАс (200 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество промывали смесью 50% ЕЮАс/гексаны и получали 50,0 г искомого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества; т/ζ 178,28 [М+Н]+.
{1-[1 -(5-Йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил] циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты
К суспензии 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (1,7 г, 8,43 ммоль), НАТи (3,5 г, 9,3 ммоль) и 1-аминоциклопропанкарбонитрилгидрохлорида (1,0 г, 8,43 ммоль) в ТГФ (34 мл) добавляли триэтиламин (3,5 мл, 25,3 ммоль). Желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем большую часть ТГФ удаляли в вакууме. Оставшуюся взвесь разбавляли с помощью 150 мл 10% (мас./мас.) водного раствора №ьСО3 и 150 мл ЕЮАс. Слои разделяли и органическую фазу промывали 10% (мас./мас.) водным раствором №ьСО3 (2x100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (1x75 мл), сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенное светло-оранжевое твердое вещество. Это твердое вещество растирали с ЕьО и белое твердое вещество отфильтровывали с использованием ЕьО для промывки и получали 1,8 г трет-бутилового эфира [1-(1цианоциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества; т/ζ 266,5 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира [1-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (250 мг, 0,942 ммоль) в безводном ЕЮН (2,4 мл) шприцем одной порцией добавляли №ЮЕ1 (21 мас.% в ЕЮН, 0,70 мл, 1,9 ммоль). Оранжевую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К оранжевому раствору добавляли твердый ΝΉ4Ο (202 мг, 3,77 ммоль) и Ν43 (7 М в МеОН, 0,14 мл, 0,94 ммоль). Реакционный сосуд герметизировали и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывая с помощью ЕЮН. Фильтрат концентрировали, полученное твердое вещество растирали с ЕЮАс и получали 182 мг гидрохлорида трет-бутилового эфира [1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества; т/ζ 283,6 [М+Н]+.
К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира [1-(1
- 26 019990 карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,65 г, 5,2 ммоль) в безводном ЕЮН (21 мл) добавляли 3-диметиламино-2-йодпропеналь (1,3 г, 5,63 ммоль) и 2 М диметиламин в ТГФ (3,36 мл, 6,7 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали при 70°С в течение ночи. Через 18 ч ЕЮН удаляли в вакууме и темно-оранжевый остаток растирали с 5% /1РгОН в ЕЮАс. Желтое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0^-5% МеОН/СН2С12) и получали черное масло. Это масло обрабатывали с помощью Е12О и осаждали белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат повторно обрабатывали и получали еще порцию немного более темного твердого вещества. Всего выделяли 426 мг трет-бутилового эфира {1-[1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}карбаминовой кислоты; т/ζ 445,5 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир {1-[1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}карбаминовой кислоты (426 мг, 0,96 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане 3 мл, 6 ммоль). Через 90 мин летучие вещества удаляли при 60°С в потоке Ν2. Полученное белое твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи и получали 400 мг неочищенного [1-(5-йодпиримидин-2ил)циклопропил]амиддигидрохлорида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
К [1-(5-йодпиримидин-2-ил)циклопропил]амиддигидрохлориду 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (400 мг, 0,96 ммоль) добавляли 1 мл сухого ТГФ и триэтиламин (0,71 мл, 3,98 ммоль). Неочищенный (Я)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбонилхлорид (476 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 2 мл сухого ТГФ и переносили в колбу с реакционной смесью. Через 2 ч растворитель удаляли при 55°С в потоке Ν2. Полученную взвесь разбавляли с помощью ЕЮАс (75 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (75 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟз (75 мл). Органический слой сушили над №28О4, концентрировали и получали светло-оранжевое вспененное вещество. Это твердое вещество очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (1^3% МеОН/СН2С12) и получали 767 мг искомого соединения в виде желтовато-коричневого порошкообразного вещества; т/ζ 785,5.
1-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклопропиламиндигидрохлорид
Гидрохлорид трет-бутилового эфира [1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль) (получали из (1-цианоциклопропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира по методике, аналогичной использованной для получения трет-бутилового эфира [1-(1-карбамимидоилциклопропилкарбамоил)циклопропил]карбаминовой кислоты) и 2-бром-3диметиламиноакролеин (1,1 г, 6,36 ммоль) объединяли в ЕЮН (2 мл) в герметизированной пробирке. Реакционный сосуд закрывали и смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Полученной черной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем к раствору реакционной смеси добавляли метанол (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали и полученный раствор сушили при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 50 мл СН2С12 и твердое вещество удаляли. Раствор концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0^ 50% ЕЮАс в гексанах) и получали 800 мг трет-бутилового эфира [1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде почти белого твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир [1-(5-бромпиримидин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,18 г, 3,76 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли 4 М НС1 в диоксане (9,4 мл, 37,6 ммоль). Через 2 ч растворители удаляли с помощью потока Ν2 и получали искомое соединение в виде твердого вещества; т/ζ 216,3. Неочищенное вещество использовали без очистки на следующих стадиях.
Общая методика. Реакция Судзуки/удаление защитной группы Вос.
1-[5-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламиндигидрохлорид
Ν-Ν Ν-Ν / /
К смеси трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (500
- 27 019990 мг, 1,39 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (433 мг, 2,1 ммоль) и комплекса Р6(6рр£)С12-дихлорметан (113 мг, 0,14 ммоль) в 1,5 мл ДМЭ/Н2О/ЕЮН (7:3:2) в герметизируемой пробирке для микроволновой печи добавляли 1 М водный раствор К3РО4 (2,1 мл). Пробирку герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали с помощью МеОН и концентрировали. Остаток подвергали распределению между 30 мл ЕЮАс и 10 мл воды. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали, концентрировали и получали масло. Это вещество очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0^3,5% МеОН/СН2С12) и получали 0,55 г трет-бутилового эфира {1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты в виде коричневого твердого вещества. Соединение использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (1,1 г, 3,5 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (4,35 мл, 17,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи к раствору дополнительно добавляли 4,0 М НС1 в диоксане (4,35 мл, 17,5 ммоль). Еще через 12 ч раствор концентрировали в вакууме и получали 800 мг искомого соединения.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-[5-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламин; {5-[2-(1-аминоциклопропил)пиримидин-5-ил]пиридин-2-ил}метанол;
1-[5-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] циклопропиламин;
1-[5-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламин; 1-[5-(4-метансульфонилфенил)пиридин-2-ил]циклопропиламин;
{4-[6-(1 -аминоциклопропил)пиридин-3 -ил] фенил}метанол; [5-(1-аминоциклопропил)-[2,3']бипиридинил-6'-ил]метанол; 1-(6'-метил-[2,3']бипиридинил-5-ил)циклопропиламин; 1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин; 1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6-ил)циклопропиламин; 1-[5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин; {4-[2-(1-аминоциклопропил)пиримидин-5-ил]фенил}метанол;
1-[6-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил]циклопропиламин;
1-[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -ил]циклопропиламин; 1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин;
1-[5-(1 -циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил] циклопропиламин; 1-[5-(3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин; 1-[5-(5-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин; [6'-(1 -аминоциклопропил)-[3,3'] бипиридинил-6-ил] метанол; 1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)-1,8-нафтиридин-2-ил] циклобутиламин.
1-Циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
Оксалат циклопропилгидразина (162 мг, 1,00 ммоль) и ЫаОАс (82 мг, 1,0 ммоль) объединяли в ЕЮН (96%, 1,5 мл) и шприцем одной порцией добавляли 3-диметиламинопропеналь (0,10 мл, 1,0 ммоль). Суспензию перемешивали при 70°С в течение 16 ч затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (3 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (4x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, концентрировали в роторном испарителе без нагревания образца и получали 1-циклопропил-1Н-пиразол в виде летучей жидкости, которую использовали без дополнительной очистки; т/ζ 109,4 [М+Н]+.
К раствору неочищенного 1-циклопропил-1Н-пиразола (108 мг, 1,00 ммоль) в СНС13 (4 мл) при комнатной температуре шприцем добавляли Вг2 (51 мкл, 1,0 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Ыа282О3 (3 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (3 мл). Смесь экстрагировали с помощью СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, концентрировали в роторном испарителе без нагревания образца и получали 4-бром-1-циклопропил-1Н-пиразол в виде летучей светло-желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки; т/ζ 187,3 [М+Н]+.
- 28 019990 бис-(Пинаколято)дибор (330 мг, 1,3 ммоль), ЫаОАс (262 мг, 3,2 ммоль) и комплекс Рй(йррГ)С12-дихлорметан (89 мг, 0,11 ммоль) объединяли в сосуде для микроволновой печи. Добавляли 4бром-1-циклопропил-1Н-пиразол и ДМФ (4 мл) и сосуд продували аргоном и герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 60 мин при 150°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл воды и экстрагировали с помощью 3x10 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, концентрировали и получали 120 мг искомого соединения в виде темного масла; т/ζ 235,4 [М+Н]+.
1-[6-(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3 -ил]циклопропиламиндигидрохлорид
ΝΒ5 νη2νη3
К раствору трет-бутилового эфира (1-фуран-2-илциклопропил)карбаминовой кислоты (4,30 г, 19,3 ммоль) в безводном ДМФ (77 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли Νйодсукцинимид (4,77 г, 21,2 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч и за это время возникала темно-красная окраска. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором Ыа282О3 (75 мл), водой (75 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над №128О4 и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали с гексанами и получали 4,9 г [1-(5йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в виде светло-желтого порошкообразного вещества; т/ζ 350,5 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир [1-(5-йод-фуран-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,57 ммоль), комплекс Рй(йрр£)С12-дихлорметан (46 мг, 0,057 ммоль), К3РО4 (145 мг, 0,69 ммоль) и 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол (179 мг, 0,86 ммоль) помещали в сосуд для микроволновой печи. Добавляли ДМЭ (1,5 мл), воду (0,6 мл), ЕЮН (0,5 мл) и сосуд продували аргоном и затем герметизировали. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x5 мл). Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и получали черный остаток. Очистка с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (0^4,5% МеОН/СН2С12) давала 226 мг {1[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира; т/ζ 304,6 [М+Н]+, в виде красного полужидкого остатка.
В круглодонной колбе трет-бутиловый эфир {1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фуран-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (226 мг, 0,745 ммоль) растворяли в смеси ТГФ (12,4 мл) и воды (1,3 мл). Колбу охлаждали до -35°С в бане твердый диоксид углерода/ацетон (смесь становилась густой взвесью) и затем одной порцией добавляли Ν-бромсукцинимид (146 мг, 0,819 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционная смесь сразу приобретала ярко-желтый цвет. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре и затем одной порцией шприцем добавляли безводный гидразин (0,21 мл, 6,7 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли при 50°С в потоке Ν2. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (диоксид кремния, 90^100% ЕЮАс/гексаны) и получали 51 мг третбутилового эфира {1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты в виде ярко-желтого твердого вещества; т/ζ 316,6 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир {1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (51 мг, 0,16 ммоль) растворяли в СН2С12 (1 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 4 ммоль). Через 2 ч растворители удаляли в потоке Ν2 и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества; т/ζ 216,4 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-[6-(4-фторфенил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид; т/ζ 230,4 [М+Н]+; {4-[6-(1-аминоциклопропил)пиридазин-3-ил]фенил}метанол; т/ζ 242,3 [М+Н]+; 1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорид; т/ζ 202,4 [М+Н]+; 1-[6-(3 -циклопропил-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3 -ил]циклопропиламиндигидрохлорид;
- 29 019990 т/ζ 216,4 [М+Н].
Общая методика. Последовательность: сочетание с образованием амида/удаление защитной группы ВОс:
(8)-2-Амино-Ы-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропил}пропионамиддигидрохлорид
К раствору Ν-Вос-аланина (89 мг, 0,48 ммоль), НАТИ (199 мг, 0,52 ммоль) и 1-[6-(1Н-пиразол-4ил)пиридазин-3-ил]циклопропиламиндигидрохлорида (130 мг, 0,48 ммоль) в СН2С12 (1,9 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,33 мл, 1,9 ммоль). Коричневую смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 10% (мас./мас.) водный раствор №ьСО3 (5 мл) и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали коричневое масло. Его очищали с помощью флэш-хроматографии с нормальной фазой на силикагеле (1^ 20 % МеОН/СН2С12) и получали 79 мг трет-бутилового эфира ((8)-1-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3ил]циклопропилкарбамоил}-этил)карбаминовой кислоты; т/ζ 373,7 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир ((8)-1-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил]циклопропилкарбамоил}этил)карбаминовой кислоты растворяли в СН2С12 (1,0 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 8 ммоль). Через 1,5 ч растворители удаляли при 50°С в потоке Ν2. Это вещество сушили в вакууме и получали 73 мг искомого соединения; т/ζ 273,5 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: (28,3К)-2-амино-3-гидрокси-Ы-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3ил]циклопропил}бутирамиддигидрохлорид;
(8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-Ы-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3ил]циклопропил}пропионамиддигидрохлорид;
(8)-2 -амино -Ν-[1-(6 '-гидроксиметил-[3,3'] бипиридинил-6 ил)циклопропил] пропионамиддигидрохлорид;
(8)-2 -амино - Ы-{1-[6-(1-метил- 1Н-пиразол-4 -ил) пиридазин-3 ил]циклопропил}пропионамиддигидрохлорид;
(28,3К)-2-амино-3-гидрокси-Ы-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3ил]циклопропил}бутирамиддигидрохлорид;
(8)-2-амино-3-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-Ы-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин-3ил]циклопропил}пропионамид;
(8)-2-амино-3-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-Ы-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклопропил}пропионамид;
(8)-2-амино-Ы-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}пропионамид; (8)-2-амино-Ы-{1-[5-(6-гидроксиметилпиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]циклопропил}пропионамид; (8)-2-амино-Ы-{1-[5-(4-гидроксиметилфенил)пиридин-2-ил]циклопропил}пропионамид; (8)-2-амино-Ы-[1-(6'-гидроксиметил-[2,3']бипиридинил-5-ил)циклопропил]пропионамид; (8)-2-амино-Ы-{1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}пропионамид;
(28,3К)-2-амино-3-гидрокси-Ы-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклопропил}бутирамид;
(8)-2-амино-Ы-{1-[6-(4-гидроксиметилфенил)пиридазин-3-ил]циклопропил}пропионамид;
(К)-2-амино-Ы-{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}пропионамид; (28,3К)-2-амино-3-гидрокси-Ы-{1-[5-(6-гидроксиметилпиридин-3-ил)пиримидин-2ил]циклопропил}бутирамид;
1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты {1-[6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]циклопропил}амид;
(28,3К)-2-амино-Ы-{1-[6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]циклопропил}-3гидроксибутирамид;
(28,3К)-2-амино-3-гидрокси-Ы-{1-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3ил]циклопропил}бутирамид;
- 30 019990
^)-2-амино-3-гидрокси-№{1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил]циклопропил}пропионамид;
^)-2-амино-№{1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}-3гидроксипропионамид;
(2δ,3Κ)-2-амино-N-{1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}-3гидроксибутирамид;
(2δ,3Κ)-2-амино-N-{1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропил}-3гидроксибутирамид.
(К)-1 -(5 -Бромпиридин-2 -ил)этиламиндигидрохлорид
К раствору (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (2,60 г, 21,5 ммоль) в 100 мл СН2С12 при комнатной температуре добавляли ίΤιδΟ4 (7,53 г, 47,2 ммоль) и 5-бромпиридин-2-карбальдегид (4,39 г, 23,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч и затем фильтровали через диатомовую землю, промывали с помощью СН2С12. Фильтраты концентрировали и получали бледно-коричневое масло, которое очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10-25% ЕЮАс в гексанах и получали 6,04 г 1-(5-бромпиридин-2-ил)-мет-(Е)илиденамида (97%) (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества.
Раствор 1-(5-бромпиридин-2-ил)-мет-(Е)-илиденамида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (6,04 г, 20,9 ммоль) в 100 мл СН2С12 охлаждали до -50°С. Шприцевым насосом в течение 1 ч медленно по каплям добавляли МеМдВг (10,4 мл, 31,3 ммоль, 3 М в Εΐ2Ο). Реакционную смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин и затем реакцию останавливали путем добавления 100 мл насыщенного водного раствора ΝΉ^Ι. Смесь подвергали распределению между 200 мл СН2С12 и 150 мл воды. Органическую фазу промывали с помощью 150 мл рассола, сушили над Να2δΟ.1 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 50-90% ЕЮАс в гексанах и получали 5,38 г (84%) [(К)-1-(5-бромпиридин-2-ил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты в виде белого твердого вещества.
К раствору [(К)-1-(5-бромпиридин-2-ил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (500 мг, 1,64 ммоль) в 5 мл МеОН добавляли НС1 (4,10 мл, 16,4 ммоль, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и за это время образовывался белый осадок. Добавляли 20 мл Εΐ2Ο. После перемешивания в течение еще 20 мин реакционную смесь фильтровали, промывали с помощью 10 мл Εΐ2Ο. После сушки в высоком вакууме 454 мг (99%) искомого соединения выделяли в виде белого твердого вещества.
Общая методика. Последовательность: сочетание с образованием амида:
{1-[(Я)-1-(5-Бромпиридин-2-ил)этилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты
- 31 019990
Вг
Суспензию 1-{[(К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты (500 мг, 0,92 ммоль), (К)-1(5-бромпиридин-2-ил)этиламиндигидрохлорида (303 мг, 1,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,640 мл, 3,69 ммоль) в 4 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли НАТи (386 мг, 1,01 ммоль) и прозрачную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между 75 мл этилацетата и 25 мл воды. Органическую фазу промывали с помощью 2x25 мл 5% водного раствора №1С1 и 25 мл рассола, сушили над №28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-3% МеОН в СН2С12 и получали 653 мг (98%) искомого соединения в виде желтого вспененного вещества; т/ζ 726,4 [М+1]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: {1-[1-(6-йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты;
{1-[1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты;
{1-[1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты;
{1-[1-(5 -йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил] циклопропил}амид (К)-7 -(3,5 -дихлорфенил) -5 метил-6-оксо-5 -(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты;
{1-[1-(5 -йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил] циклопропил}амид (К) -7-(3,5 -дихлор-4 фторфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3карбоновой кислоты;
{1-[1-(4-йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты.
Общая методика. Последовательность: реакция Судзуки/удаление защитной группы сульфинамида (2 стадии) или последовательность: реакция Судзуки/удаление защитной группы сульфинамида/сочетание с образованием амида/удаление защитной группы Вос (4 стадии):
(28,3К)-2-Амино-3-гидрокси-Л-[(К)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этил] бутирамидтригидро хлорид
К смеси [(К)-1-(5-бромпиридин-2-ил)этил]амида (К)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (500 мг, 1,64 ммоль), гидрата 2-метилпиридин-5-бороновой кислоты (305 мг, 2,0 ммоль), Κ3ΡΟ4 (417 мг, 2,0 ммоль) и комплекса Рй(йррР)С12-дихлорметан (133 мг, 0,16 ммоль) в сосуде для микроволновой печи до
- 32 019990 бавляли 3,3 мл ДМЭ/Н2О/ЕЮН (7:3:2). Сосуд продували с помощью Аг, герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл воды и 30 мл ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали и получали черное масло. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0υ5% МеОН/СН2С12) давала 368 мг [(Я)-1-(6'-метил[3,3']бипиридинил-6-ил)этил]амида 2-метилпропан-2-(Я)-сульфиновой кислоты в виде коричневого кристаллического твердого вещества; т/ζ 318,7 [М+Н]+.
К раствору [(Я)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6-ил)этил]амида 2-метилпропан-2-(Я)-сульфиновой кислоты (370 мг, 1,17 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (3 мл, 12 ммоль). Через 1,5 ч растворители удаляли в потоке Ν2 и получали (Я)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этиламиндигидрохлорид в виде светло-желтовато-коричневого порошкообразного твердого вещества; т/ζ 214,5 [М+Н]+.
К смеси №Вос-(Ь)-треонина (0,13 г, 0,61 ммоль), (Я)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этиламиндигидрохлорида (0,16 г, 0,56 ммоль) и НАТИ (0,23 г, 0,61 ммоль) добавляли ТГФ (1 мл), затем диизопропилэтиламин (0,48 мл, 2,8 ммоль). Через 2 ч летучие вещества удаляли в потоке Ν2 и полученное масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (0 υ5% МеОН/СН2С12) и получали 250 мг трет-бутилового эфира {(18,2Я)-2-гидрокси-1-[(Я)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этилкарбамоил]пропил}карбаминовой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества; т/ζ 415,8 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир {(18,2Я)-2-гидрокси- 1-[(Я)-1 -(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этилкарбамоил]пропил}карбаминовой кислоты (0,23 г, 0,45 ммоль) растворяли в СН2С12 (2 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (2 мл, 4 ммоль). Через 1,5 ч летучие вещества удаляли в потоке Ν2 и получали 300 мг (28,3Я)-2-амино-3-гидрокси-№[(Я)-1-(6'-метил-[3,3']бипиридинил-6ил)этил]бутирамидтригидрохлорида в виде желтовато-коричневого порошкообразного вещества; т/ζ 315,7 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше с использованием
2- или 4-стадийной последовательности:
[6'-((Я)-1-аминоэтил)-[3,3']бипиридинил-6-ил]метанол (8)-2-амино-№[(Я)-1-(6'-гидроксиметил[3,3']бипиридинил-6-ил)этил]пропионамид;
(28,3Я)-2-амино-3-гидрокси-№[(Я)-1-(6'-гидроксиметил-[3,3']бипиридинил-6-ил)этил]бутирамид; (28,3Я)-2-амино-№{(Я)-1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этил}-3гидроксибутирамид);
(8)-1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этиламин; [6'-((Я)-1-аминоэтил)-[3,3']бипиридинил-6-ил]метанол; (Я)-1-[5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этиламин;
(Я)-1-[5-( 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этиламин. 1-(5-1,2,4-Триазол-1-илпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат
трет-Бутиловый эфир [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль), Си1 (11 мг, 0,06 ммоль), 1,2,4-триазол (29 мг, 0,42 ммоль) и К3РО4 (118 мг, 0,556 ммоль) смешивали в сосуде для микроволновой печи объемом 8 мл. К смеси в атмосфере аргона добавляли (1Я,2Я)^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (18 мкл, 0,11 ммоль), затем ДМФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой собирали и сушили над Мд8О4. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (от 20% ЕЮАс/гексан до 100% ЕЮАс) и получали трет-бутиловый эфир [1-(5-[1,2,4]триазол-1-илпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (40 мг, 0,13 ммоль, 48%) в виде полужидкого вещества.
трет-Бутиловый эфир [1-(5-[1,2,4]триазол-1-илпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (40 мг, 0,13 ммоль) растворяли в СН2С12 (0,6 мл) и затем добавляли ТФК (0,1 мл). Через 18 ч раствор реакционной смеси концентрировали в вакууме и получали 27 мг неочищенного 1-(5-1,2,4-триазол-1илпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетата. Вещество использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
1-(5-пиразол-1-илпиридин-2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат 1-(5-имидазол-1-илпиридин-
2-ил)циклопропиламин-бис-трифторацетат;
6'-(1 -аминоциклопропил)-[ 1,3'] бипиридинил-2 -онбистрифторацетат.
- 33 019990
Общая методика - получение амидина:
,Ν-дигидроксибутирамидин
К взвеси 3-гидроксибутиронитрила (1,00 г, 11,8 ммоль) и К2СО3 (3,25 г, 23,5 ммоль) в 15 мл ЕЮН добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,63 г, 23,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывали с помощью 40 мл ЕЮН. Фильтраты концентрировали и получали маслообразное белое твердое вещество, которое обрабатывали с помощью 30 мл ЕЮН. Осадок фильтровали, промывали с помощью 30 мл ЕЮН и фильтраты концентрировали и получали желтое маслообразное твердое вещество. Неочищенный продукт растирали с 30 мл смеси 10% МеОН/дихлорметан и фильтровали, промывали с помощью 10 мл смеси 10% МеОН/дихлорметан. Фильтраты концентрировали и получали 1,32 г продукта в виде бледно-желтого масла.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше: №гидрокси-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидин.
Общая методика - получение ([1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклопропиламина:
-(3 -метил-[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)циклопропиламингидрохлорид
К раствору Ν-Ьос-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (1,01 г, 5,00 ммоль) в 2 мл ДМФ добавляли карбонилдиимидазол (0,812 г, 5,01 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли Ν-гидроксиацетамидин (0,374 г, 5,05 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом и водой и сушили на воздухе и получали 1,05 г трет-бутилового эфира [1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества; т/ζ 240 [М+1]+.
трет-Бутиловый эфир [1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (80 мг, 0,33 ммоль) растворяли в НС1 в 1,4-диоксане (4,0 М, 1,0 мл, 4,0 ммоль). После выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляли потоком азота. Искомое соединение выделяли и использовали без дополнительной очистки.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше:
1-[3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]циклопропиламин.
1-[5-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин-бис-трифторацетат
К раствору ангидрида кислоты (0,89 мл, 9,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) в пробирке высокого давления добавляли формиат натрия (0,96 г, 14,2 ммоль) и основание Хюнига (1,6 мл, 9,4 ммоль). Пробирку высокого давления герметизировали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Пробирку открывали и добавляли раствор трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,7 г, 4,7 ммоль) в ДМФ (3 мл), затем ЫС1 (0,60 г, 14,2 ммоль) и Рб(ОАс)2 (0,11 г, 0,47 ммоль). Сосуд для проведения реакции герметизировали и смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и крышку медленно открывали для выпуска газа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объ
- 34 019990 единенные экстракты промывали водой, 1н. НС1, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и получали 6-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)никотиновую кислоту (0,51 г, 1,8 ммоль) в виде желтого твердого вещества; т/ζ 279,6.
К раствору 6-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)никотиновой кислоты (0,10 г, 0,10 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,16 г, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли Ν-гидроксициклопропанкарбоксамидин (0,28 г, 0,10 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСОз, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир {1-[5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол5-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,38 ммоль) в виде желтого масла; т/ζ 343,7 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (0,13 г, 0,38 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток ТФК удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,14 г, 0,41 ммоль); т/ζ 243,6 [М+Н]+.
1-[5-(5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклопропиламин-бис-трифторацетат
К раствору 6-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)никотиновой кислоты (0,50 г, 1,8 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли НАТи (0,68 г, 1,8 ммоль), Εΐ3Ν (0,25 мл, 1,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли гидразинмоногидрат (0,09 мл, 1,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир [1-(5-гидразинокарбонилпиридин-2ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,51 г, 1,7 ммоль) в виде желтого твердого вещества; т/ζ 293,7 [М+Н]+.
К раствору циклопропилкарбоновой кислоты (0,20 г, 0,68 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли НАТИ (0,26 г, 0,68 ммоль), Εΐ3Ν (0,10 мл, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли трет-бутиловый эфир [1-(5-гидразинокарбонилпиридин-2ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,20 г, 0,68 ммоль) в ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NаНСО3, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир {1-[5(№-циклопропанкарбонилгидразинокарбонил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (0,23 г, 0,64 ммоль) в виде светло-коричневого твердого вещества; т/ζ 361,7 [М+Н]+.
трет-Бутиловый эфир 1-[5-(№-циклопропанкарбонилгидразинокарбонил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (0,23 г, 0,64 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и к нему добавляли реагент Берджесса (0,30 г, 1,3 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (МеС№Ш2О) и получали трет-бутиловый эфир {1-[5-(5циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (0,045 г, 0,13 ммоль) в виде коричневого твердого вещества; т/ζ 343,7 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира {1-[5-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2ил]циклопропил}карбаминовой кислоты (40 мг, 0,12 ммоль) в СН2С12 (0,2 мл) добавляли ТФК (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель и избыток ТФК удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,041 г); т/ζ 243,6 [М+Н]+.
- 35 019990
К раствору трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (1,5 г, 4,2 ммоль) в ДМЭ (4 мл) добавляли комплекс РбС12(брр£)-дихлорметан (0,34 г, 0,42 ммоль). Раствор переносили в сосуд для микроволновой печи, содержащий (4-метоксикарбонилфенил)бороновую кислоту (0,90 г, 5,0 ммоль). Затем добавляли К3РО4 (1,1 г, 5,4 ммоль), затем воду (1 мл) и ЕЮН (1 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Мд§О4. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0^100% ЕЮАс в гексанах) и получали метиловый эфир 4-[6-(1-третбутоксикарбониламиноциклопропил)пиридин-3-ил]бензойной кислоты (0,75 г, 2,0 ммоль) в виде желтого твердого вещества; т/ζ 369,7 [М+Н]+.
К раствору метилового эфира 4-[6-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пиридин-3ил]бензойной кислоты (0,68 г, 1,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Т1(О1-Рг)4 (0,54 мл, 1,8 ммоль). К этой смеси в течение 30 мин медленно добавляли Е!М§Вг (3М в ЕьО. 1,2 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К раствору повторно добавляли Т1(О1-Рг)4 (1,1 мл, 3,2 ммоль) и Е!М§Вг (3 М в ЕьО, 1,2 мл, 3,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Мд§О4. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали трет-бутиловый эфир (1-{5-[4-(1гидроксициклопропил)фенил]пиридин-2-ил}циклопропил)карбаминовой кислоты (0,05 г, 1,4 ммоль) в виде коричневого твердого вещества; т/ζ 367,7 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира (1-{5-[4-(1-гидроксициклопропил)фенил]пиридин-2ил}циклопропил)карбаминовой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТФК (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель и избыток ТФК удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (50 мг, 0,14 ммоль); т/ζ 267,6 [М+Н]+.
6'-( 1 -Аминоциклопропил)-1Н-[3,3']бипиридинил-6-онбистрифторацетат
К раствору трет-бутилового эфира [1-(5-йодпиридин-2-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты
- 36 019990 (0,25 г, 0,69 ммоль) в ДМЭ (1 мл) добавляли комплекс Р6С12(6рр£)-дихлорметан (57 мг, 0,07 ммоль). Этот раствор переносили в сосуд для микроволновой печи, содержащий 2-бензилоксипиридин-5-бороновую кислоту (0,17 г, 0,76 ммоль) и К3РО4 (1М, 0,90 мл, 0,90 ммоль). Добавляли воду (0,4 мл) и ЕЮН (0,3 мл) и смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали, концентрировали и получали трет-бутиловый эфир [1-(6'-бензилокси[3,3']бипиридинил-6-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,24 г, 0,58 ммоль) в виде коричневого твердого вещества; т/ζ 418,8 [М+Н]+.
К раствору трет-бутилового эфира [1-(6'-бензилокси-[3,3']бипиридинил-6ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,20 г, 0,48 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Р6(ОН)2 (0,2 г). Колбу продували с помощью Н2 и затем Н2 пропускали через раствор в течение 4 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали третбутиловый эфир [1-(6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3']бипиридинил-6-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,16 г, 0,50 ммоль); т/ζ 328,8 [М+Н]+. К раствору трет-бутилового эфира [1-(6'-оксо-1',6'-дигидро[3,3']бипиридинил-6-ил)циклопропил]карбаминовой кислоты (0,15 г, 0,44 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТФК (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель и избыток ТФК удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,23 г, 0,50 ммоль).
трет-Бутиловый эфир [1-(6-йод-[1,8]нафтиридин-2-ил)циклобутил]карбаминовой кислоты
Вос-1-аминоциклобутан-1-карбоновую кислоту (10,0 г, 45,1 ммоль), НАТи (20,5 г, 54,1 ммоль) и ^О-диметилгидроксиламингидрохлорид (4,93 г, 49,6 ммоль) объединяли в ДМФ (100 мл). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (31,4 мл, 180,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли с помощью ЕЮАс и выливали в Н2О. Водную фазу отделяли и еще 2 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили (№28О4), сливали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (10-50% ЕЮАс-гептан) и получали трет-бутиловый эфир [1-(метоксиметилкарбамоил)циклобутил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (11,5 г, 99%).
К раствору трет-бутилового эфира [1-(метоксиметилкарбамоил)циклобутил]карбаминовой кислоты (11,5 г, 44,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) при 0°С медленно добавляли метилмагнийбромид в виде 3,0 М раствора в эфире (37,2 мл, 111 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до 25°С и перемешивали в течение 24 ч, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора ΝΉ4α (100 мл). Добавляли ЕЮАс (200 мл) и слои разделяли. Водную фазу еще 2 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили (№ь8О4). сливали, концентрировали и получали твердое вещество. Твердое вещество очищали с помощью флэшхроматографии с нормальной фазой на силикагеле (10-50% ЕЮАс-гептан) и получали трет-бутиловый эфир (1-ацетилциклобутил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (6,02 г, 63%).
Свежеразмолотый №ОН (0,32 г, 7,9 ммоль) растворяли в абсолютном ЕЮН (25 мл). К этому раствору одновременно в виде раствора в ЕЮН (25 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (1ацетилциклобутил)карбаминовой кислоты (0,84 г, 3,95 ммоль) и 5-йод-2-аминопиридин-3карбоксальдегид (0,932 г, 3,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и летучие вещества удаляли в вакууме. Этот неочищенный остаток разбавляли с помощью СН2С12, абсорбировали на 8Ю2 путем удаления растворителя в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии на 8Ю2 (2075% ЕЮАс-гексан) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (1,34 г, 84%); т/ζ 366,4.
3,5-Дихлор-4-фторфениламин
Ζη пыль С| ΝΗ4ΗΟΟ2 МеОН ’
ΝΟ2
К раствору 1,3-дихлор-2-фтор-5-нитробензола (71,4 г, 340 ммоль) в метаноле (1,5 л) добавляли раствор формиата аммония (180,2 г, 2,86 моль) в воде (300 мл). Затем четырьмя одинаковыми порциями в течение 20 мин добавляли цинковую пыль (93,4 г, 1,43 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем ей давали охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали в вакууме. Добавляли этилацетат (300 мл) и воду (300 мл) и смесь повторно фильтровали через диатомовую землю. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (350 мл). Объединенные органические вещества промывали с помощью 500 мл рассола, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 56,4 г искомого
- 37 019990 соединения в виде коричневого твердого вещества; т/ζ 180,2 [М+Н]+. Это вещество использовали без какой-либо дополнительной очистки.
трет-Бутиловый эфир [(К)-1-(3,5-дихлор-4-фторфенилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты
К охлажденному (-20°С) раствору (К)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (57,2 г, 302 ммоль) в безводном ТГФ (582 мл) добавляли Ν-метилморфолин (34,9 мл, 317 ммоль) со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры равной -15°С. Затем в течение 20 мин добавляли изобутилхлорформиат (42,0 мл, 317 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем в течение 40 мин добавляли раствор 3,5-дихлор-4-фторфениламина (54,4 г, 302 ммоль) в ТГФ (160 мл). Реакционную смесь нагревали при 20°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. К полученному маслу добавляли МеОН (200 мл) и раствор концентрировали и получали искомое соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества; т/ζ 295,3 [М1-Ви|'. Это вещество использовали без дополнительной очистки.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше:
трет-бутиловый эфир [(В)-1-(3-хлор-5-трифторметилфенилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты. (В)-2-Амино -N-(3,5 -дихлор-4-фторфенил)пропионамид οι а
К раствору хлористо-водородной кислоты (12 М, 266 мл, 3,19 моль) в воде (272 мл) и МеОН (135 мл) с помощью капельной воронки в течение 30 мин добавляли раствор неочищенного трет-бутилового эфира [(В)-1-(3,5-дихлор-4-фторфенилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты (208,6 г, 594 ммоль) в МеОН (600 мл). Затем добавляли СН2С12 (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще порцию НС1 (12 М, 100 мл) и перемешивание продолжали в течение еще 20 ч. Летучие растворители удаляли в вакууме и оставшуюся водную смесь охлаждали до температуры, равной от -15 до -20°С. Добавляли толуол (400 мл), затем добавляли раствор №1ОН (50% водный раствор, 300 мл), который добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже 25°С. Слои разделяли и водный слой экстрагировали толуолом (2x1 л). Объединенные органические слои сушили над №28О4, концентрировали и получали 158,3 г искомого соединения в виде темно-коричневого масла, которое медленно затвердевало в морозильнике; т/ζ 251,1 [М+Н]+. Это неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше:
(В)-2-аминоА-(3 -хлор-5 -трифторметилфенил)пропионамид.
(28,5В)-2-трет-Бутил-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-1-(2,2,2-трифторацетил)имидазолидин-4он
К раствору (В)-2-аминоА-(3,5-дихлор-4-фторфенил)пропионамида (149,1 г, неочищенный, максимально 594 ммоль) в толуоле (743 мл) при 40°С одной порцией добавляли триметилуксусный альдегид (67,1 мл, 618 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 22 ч и затем все летучие вещества удаляли в вакууме и получали вязкое коричневое масло. Добавляли гексан (500 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали холодным гексаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и повторно обрабатывали аналогичным образом и получали дополнительное количество осадка. Оставшийся фильтрат разбавляли гексаном до отделения черного масла от раствора. Гексановый слой сливали с этого черного масла и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в теплом диэтиловом эфире (300 мл) и держали в морозильнике в течение 1,5 ч и в это время наблюдался рост кристаллов. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат повторно обрабатывали аналогичным образом и получали дополнительное количество кристаллов. Все собранные твердые вещества объединяли и получали 112,2 г (28,5К.)-2-третбутил-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метилимидазолидин-4-он в виде желтовато-коричневого твердого вещества. К раствору этого твердого вещества в толуоле (639 мл) при 0°С одной порцией добавляли триэтиламин (73,5 мл, 527 ммоль). К реакционной смеси в течение 1 ч со скоростью, обеспечивающей под
- 38 019990 держание внутренней температуры ниже 5°С, добавляли трифторуксусный ангидрид (58,6 мл, 422 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 10°С и добавляли воду (1,2 л). Слои разделяли и органический слой промывали водой (1,2 л и затем 0,6 л).
Объединенные водные слои экстрагировали толуолом (0,6 л). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме и получали 149,4 г искомого соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества; т/ζ 456,4 |М+МеСЖН|'.
Следующее соединение получали по методикам, аналогичным описанным выше: (28,5Я)-2-трет-бутил-3 -(3-хлор-5-трифторметилфенил)-5-метил-1-(2,2,2трифторацетил)имидазолидин-4-он.
4-[(2Я,4Я)-2-трет-Бутил-1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4-метил-5-оксо-3-(2,2,2трифторацетил)имидазолидин-4-илметил]бензонитрил
К раствору (28,5Я)-2-трет-бутил-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-1-(2,2,2трифторацетил)имидазолидин-4-она (158,4 г, 0,382 моль) в безводном ТГФ (382 мл) в атмосфере азота при -20°С в течение 50 мин добавляли раствор Ь1НМО§ (1,0 М в ТГФ, 401 мл, 0,401 моль). За время этого добавления внутренняя температура повышалась до -5°С. Перемешивание продолжали при этой температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и в течение 50 мин добавляли раствор 4-цианобензилбромид (78,5 г, 401 ммоль) в безводном ТГФ (400 мл). За время добавления температура реакционной смеси повышалась до 0°С. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, давая реакционной смеси нагреться до 10°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор №Н4С1 (200 мл), воду (800 мл) и ЕЮАс (1 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (1 л). Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, концентрировали в вакууме и получали 214,2 г искомого соединения в виде желтовато-коричневого/коричневого твердого вещества; т/ζ 571,3 [М+МеС^Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
4-[(28,4Я)-3-ацетил-2-трет-бутил-1-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-5-оксоимидазолидин-4илметил]бензонитрил;
(2Я,5Я)-2-трет-бутил-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-1-(2,2,2-трифторацетил)-5-(4трифторметоксибензил)имидазолидин-4-он.
(Я)-2-(4-Цианофенил)-1 -(3,5-дихлор-4-фторфенилкарбамоил)-1 -метилэтиламмонийтолуол-4сульфонат
К раствору 4-[(2Я,4Я)-2-трет-бутил-1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4-метил-5-оксо-3-(2,2,2трифторацетил)имидазолидин-4-илметил]бензонитрила (121,3 г, 228,7 ммоль) в ТГФ (457 мл) при 0°С в течение 30 мин добавляли водный раствор ВηМезNΟН (40 мас.% в воде, 135,3 мл, 343,1 ммоль), затем водный раствор №1ОН (50 мас.%, 21,5 мл, 407 ммоль). Оба реагента добавляли со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 6,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли раствор НС1 (6н., 234 мл, 1,40 моль) со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже 15°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. Часть растворителя (~350 мл) удаляли в вакууме и добавляли СН2С12 (300 мл). Смесь охлаждали в бане со льдом и добавляли раствор №ЮН (2н.) со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже 20°С, пока значение рН водного слоя не становилось равным 14. Смесь переносили в делительную воронку с использованием СН2С12 и Н2О для обеспечения переноса всего твердого вещества. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью СН2С12 (2x500 мл). Объединенные органические слои один раз промывали рассолом (300 мл), сушили над №ь8О4. концентрировали в вакууме и получали 83,8 г красно/черного
- 39 019990 вязкого масла. Это вещество растворяли в МеСЫ (600 мл) и при перемешивании нагревали при 60°С. К раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (50,1 г, 263 ммоль), что приводило к образованию осадка. Добавляли дополнительное количество МеСЫ (200 мл), смесь фильтровали и собирали твердое вещество. Осадок на фильтре промывали с помощью 600 мл МеСЫ и сушили и получали 106 г искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ 366,6 [М]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
(К)-1 -(3 -хлор-5-трифторметилфенилкарбамоил)-2-(4-цианофенил)-1 -метилэтиламмонийтолуол-4сульфонат;
(К)-1 -(3,5-дихлор-4-фторфенилкарбамоил)-1 -метил-2-(4трифторметоксифенил)этиламмонийтолуол-4-сульфонат.
(К)-3-(4-Цианофенил)-Ы-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[3-(2,2-диметоксиэтил)уреидо]-2метилпропионамид
Κ,ΡΟ,
Ν-метмлморфолин
ДМСО, 65 °С
Р
—О
К раствору (К)-2-(4-цианофенил)-1-(3,5-дихлор-4-фторфенилкарбамоил)-1метилэтиламмонийтолуол-4-сульфоната (87,7 г, 162,9 ммоль) и фенилового эфира (2,2диметоксиэтил)карбаминовой кислоты (40,4 г, 179 ммоль) в ДМСО (диметилсульфоксид) (162 мл) добавляли Ыа3РО4 (29,4 г, 179 ммоль) и Ν-метилморфолин (3,04 мл, 27,7 ммоль). Раствор нагревали при 65°С и перемешивали в течение 6 ч. Раствор охлаждали до 20°С и переносили в делительную воронку с водным раствором Ыа2СО3 (3 мас.%, 500 мл) и ЕЮАс (500 мл) и после встряхивания образовывалась трехфазная система. Нижние 2 слоя удаляли. Верхний органический слой промывали 3% водным раствором ЫаС1 (500 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме, поддерживая внутреннюю температуру ниже 40°С. Добавляли смесь гептана и ЕЮАс (10:1 гептан: ЕЮАс, 20 мл) и полученную взвесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Взвесь фильтровали, твердые вещества промывали смесью 10:1 гептан/ЕЮАс (2x100 мл) и получали 61,6 г искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ
497,7 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
(Κ)-Ν-(3 -хлор-5 -трифторметилфенил)-3 -(4-цианофенил)-2-[3 -(2,2-диметоксиэтил)уреидо] -2 метилпропионамид;
(К)-Ы-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[3-(2,2-диметоксиэтил)уреидо]-2-метил-3-(4трифторметоксифенил)пропионамид.
4-[(К)-1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3илметил] бензонитрил
Р
При комнатной температуре к суспензии (К)-3-(4-цианофенил)-Ы-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2-[3(2,2-диметоксиэтил)уреидо]-2-метилпропионамида (62,6 г, 125,9 ммоль), РР113 (51,98 г, 198,17 ммоль) и Е13Ы (29,35 мл, 210,6 ммоль) в МеСЫ (250 мл) одной порцией добавляли СС14 (20,3 мл, 210,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (37,7 г, 198,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток разбавляли изопропилацетатом (1РгОАс) (500 мл) и водой (500 мл). Водный слой удаляли и органический слой промывали водным раствором Ыа2СО3 (5 мас.%, 500 мл) и затем водным раствором ЫаС1 (3 мас.%, 500 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме и получали полужидкое вещество. Добавляли смесь гептан/1-РгОАс (150 мл, 80:20 гептанл-РгОАс), что приводило к осаждению твердого вещества. Полученную взвесь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме и получали коричневое масло. Масло еще 3 раза повторно обрабатывали при таких же условиях. Затем оставшееся от фильтрата коричневое масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-50%
- 40 019990
ЕЮАс/гексаны) и получали 48,0 г искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ 415,7 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
4-[(К)-1-(3 -хлор-5-трифторметилфенил)-3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 илметил] бензонитрил;
(К)-1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3-метил-3-(4-трифторметоксибензил)-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-
2-он.
4-[(К)-1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-йод-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-
-илметил] бензонитрил
Закрытую алюминиевой фольгой колбу, содержащую раствор 4-[(К)-1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-3метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-илметил]бензонитрила (48,8 г, 117,5 ммоль) в СН2С12 (900 мл), частично погружали в баню из воды со льдом. К этому раствору четырьмя отдельными порциями в течение 30 мин добавляли твердую смесь Ν-йодсукцинимида (29,1 г, 129 ммоль) и пиридиний-п-толуолсульфоната (2,95 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в тающей бане со льдом в течение 1 ч и затем баню удаляли. Перемешивание продолжали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор №282О3 (300 мл) и смесь переносили в делительную воронку с использованием СН2С12 (200 мл) и воды (1 л). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью СН2С12 (2х500 мл) и ЕЮАс (500 мл). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, концентрировали в вакууме и получали желтое масло. Это масло очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (0-2,5% ЕЮАс/толуол) и получали 52 г искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ 541,3 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше:
4-[(К)-1-(3 -хлор-5-трифторметилфенил)-5-йод-3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [1,2а] имидазол-3 -илметил] бензонитрил;
(К)-1 -(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-йод-3 -метил-3 -(4-трифторметоксибензил)-1Н-имидазо [1,2а]имидазол-2-он.
(К)-5-(4-Цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбоновая кислота
Уксусный ангидрид (14,0 мл, 148 ммоль), формиат натрия (15,1 г, 222 ммоль) и основание Хюнига (25,8 мл, 148 ммоль) суспендировали в безводном ДМФ (50 мл) в сосуде высокого давления объемом 1000 мл с верхней винтовой стеклянной крышкой. Его герметизировали винтовой крышкой и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. К этой смеси добавляли раствор 4-[(К)-1-(3,5-дихлор4-фторфенил)-5-йод-3 -метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -илметил]бензонитрила (40,0 г, 73,9 ммоль) в безводном ДМФ (200 мл), затем Рб(ОАс)2 (830 мг, 3,70 ммоль) и безводный Ь1С1 (9,40 г, 221 ммоль). Сосуд плотно закрывали и перемешивали при 80°С в течение 20 ч. В хорошо вентилируемом вытяжном шкафу реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и винтовую крышку медленно снимали, давая газу выйти. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, содержащую водный раствор НС1 (2н., 1 л), с использованием ЕЮАс (1 л). Слои разделяли и органическую фазу промывали водным раствором 2н. НС1 (1 л). Объединенную водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (2х1 л). Объединенную органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме, к темному остатку добавляли толуол, что приводило к осаждению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью 1:1 толуол:гексаны, затем гексанами. Фильтрат концентрировали и повторно обрабатывали аналогичным образом и получали дополнительное количество твердого вещества. Получали всего 29,4 г искомого соединения в виде почти белого твердого вещества, тт%459,4 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: (В)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2
- 41 019990
а]имидазол-3-карбоновая кислота; (Я)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбоновая кислота; (Я)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Нимидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновая кислота;
(Я)-5-(4-бромбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-
3-карбоновая кислота;
(Я)-7-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-5-(4-цианобензил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нимидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновая кислота.
(Я)-5-(4-Цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а] имидазол-3 -карбонилхлорид
(Я)-5-(4-Цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбоновую кислоту (44 г, 95,8 ммоль) растворяли в СН2С12 (600 мл). К этому раствору добавляли оксалилхлорид (16,7 г), затем ДМФ (0,3 мл). Через 2 ч летучие вещества удаляли, полученный остаток выдерживали в высоком вакууме в течение 18 ч и получали искомое соединение. Искомое соединение использовали без очистки.
1-{[(Я)-5-(4-Бромбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а] имидазол-3 -карбонил] амино}циклопропанкарбоновая кислота
К суспензии (Я)-5-(4-бромбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (1,00 г, 2,02 ммоль) и гидрохлорида аллилового эфира 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты (430 мг, 2,42 ммоль) в 6 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (1,05 мл, 6,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли НАТи (845 мг, 2,22 ммоль) и прозрачную желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21ч. Реакционную смесь подвергали распределению между 150 мл этилацетата и 50 мл 1 М НС1. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, водой (2х) и рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (10-30% ЕЮАс в гексанах) и получали 1,16 г аллилового эфира 1-{[(Я)-5-(4-бромбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-
3-карбонил]амино}пропанкарбоновой кислоты (93%) в виде бесцветного вспененного вещества.
К раствору аллилового эфира 1-{[(Я)-5-(4-бромбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты (200 мг, 0,32 ммоль) и морфолина (0,282 мл, 3,24 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли Р6(РЬ3Р)4 (19 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл ЕЮАс и промывали с использованием по 10 мл 10% раствора НС1, воды и рассола, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали в картридж, предварительно заполненный с помощью 8ШаВои6 СагЬопа1е (2 г, 0,7 ммоль/г, 8Шсус1е). Колонку элюировали с
- 42 019990 помощью 30 мл 10% МеОН в СН2С12, затем 200 мл смеси 0,1:1:9 ТФК/МеОН/СН2С12 и получали 142 мг (76%) искомого соединения в виде бесцветного вспененного вещества; т/ζ 579,4 [М+1]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше: 1-{[(К)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметилбензил)-6,7-дигидро-5Нимидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота;
1-{[(К)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Нимидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота;
1-{[(К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота;
1-{[(К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота.
1-{[(К)-5-(4-Хлорбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновая кислота
В сосуд для микроволновой печи помещали аллиловый эфир
1-{[(К)-5 -(4-бромбензил)-7-(3,5дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты (400 мг, 0,647 ммоль), №С12-6Н2О (231 мг, 1,22 ммоль) и 1,5 мл ДМФ. Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 40 мин и затем в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл Е!ОАс и 15 мл воды (твердые вещества не растворялись). Водную фазу экстрагировали с помощью 10 мл
Е!ОАс. Объединенные органические вещества промывали 5% раствором №С1 (2x15 мл) и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 299 мг мутного зеленого масла, выделенного в виде ~1:1 смеси арилбромида и арилхлорида.
К раствору неочищенных аллиловых сложных эфиров (299 мг, ~0,25 ммоль) и морфолина (0,436 мл, 5,0 ммоль) в 3 мл ТГФ добавляли Рб(Р13Р)4 (29 мг, 0,0259 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл Е!ОАс и промывали с использованием по 10 мл 10% раствора НС1, воды и рассола, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт выделяли в виде ~1:1 смеси хлорида и бромида кислоты и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенную смесь бромида/хлорида кислоты (~0,25 ммоль) концентрировали в сосуде для микроволновой печи. К этой смеси добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (45 мг, 0,37 ммоль), комплекс
- 43 019990
Рй(йрр£)С12-дихлорметан (20 мг, 0,024 ммоль), 4 мл ДМЭ/Н2О/ЕЮН (7/3/2) и водный раствор Κ3ΡΟ4 (0,73 мл, 1М, 0,73 ммоль). Сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 15 мин, затем нагревали при 130°С в течение еще 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали с помощью 10 мл МеОН и концентрировали. Остаток разбавляли с помощью 30 мл ЕЮАс и промывали с использованием по 10 мл 10% НС1 раствора, воды и рассола, сушили над Νο2δΟ.1. фильтровали и концентрировали. Неочищенное масло растворяли в смеси ДМСО/СНЮ^ПЮ (1:2:1, 1,2 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (40-95% СНЮ^ПЮ, 0,1% ТФК). Концентрирование фракций продукта давало 52 мг (~40%) 1-{[(К)-5-(4хлорбензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты.
Синтез конечных соединений.
(1-{1-[4-(1Н-Пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбамоил}циклопропил)амидтрифторацетат (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-
(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,052 ммоль) растворяли в ДМЭ (1,0 мл) и добавляли комплекс Рй(йрр£)С12-дихлорметан (4 мг, 0,005 ммоль). Этот раствор добавляли в пробирку для микроволновой печи, содержащую 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (15 мг, 0,08 ммоль) и 1 М раствор Κ3ΡΟ4 (0,06 мл, 0,06 ммоль), воду (0,4 мл) и ЕЮН (0,3 мл). Реакционную пробирку герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля промывали с помощью 10% метанола в СН2С12 (3x1 мл). Фильтрат концентрировали и полученное твердое вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 23 мг искомого соединения; т/ζ 706,3.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше, с использованием соответствующих промежуточных продуктов:
Соединение т/ζ
738,9
750.6
785.7
797.8
706.3
724.6
783.8
778.7
778.8
774.4
749.7
809.6
740.8
813.8
803.9
750,8
739.6
- 44 019990
765.7
725.7
751,4
764.8
824.8
824.8
765.8
760.3
758.3
731.3
735.3
787.3
731.3
735.3
773.3
734.3
753.2
731.3
735.3
712.8
753.4
759.7
706.7
735.7
735.7
777.7
742.7
777.9
775.9
760.9
769.8
- 45 019990
96 765,6
99 783,7
100 764,7
101 766,7
109 766,8
110 825,6
111 753,7
112 750,7
114 779,7
115 813,6
123 752,8
126 773,4
127 707,2
128 719,3
129 706,3
130 750,3
131 759,3
132 795,3
133 809,3
134 794,3
135 732,3
136 746,3
137 741,3
138 795,3
139 773,3
140 809,3
141 794,3
142 732,3
143 746,3
144 823,3
146 756,3
147 755,3
148 730,3
149 720,3
156 752,8
157 752,6
158 812,7
160 753,4
- 46 019990 (1-{1-[5-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропилкарбамоил}циклопропил)амид (К)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (соединение 40)
К раствору 1-{[(К)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-5-(4-трифторметоксибензил)-6,7дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты (130 мг, 0,22 ммоль) и 1-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропиламингидрохлорида (75 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,15 мл, 0,87 ммоль) и НАТИ (990 мг, 0,24). Через 1 ч реакционную смесь очищали с помощью ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления) с обращенной фазой (С 18, 30 г, подвижная фаза: СНзСN (0,1% ТФК), вода (0,1% ТФК), градиентный режим: от 70% воды до 10% воды). Чистые фракции объединяли и концентрировали в вакууме для удаления большей части СНзСN и затем подвергали распределению между 50 мл СН2С12, 20 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора NаНСОз. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали и получали 146 мг искомого соединения в виде белого вспененного вещества; т/ζ 798,8.
- 47 019990
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше, с использованием соответствующих промежуточных продуктов.
Соединение
4 798,8
10 789,7
15 779,7
19 788,6
24 807,8
26 763,9
29 768,7
35 739,6
36 753,7
37 765,6
42 784,7
51 754,8
75 775,5
76 729,7
77 729,7
81 707,7
82 706,6
83 706,6
86 810,8
89 824,8
97 807,6
98 748,6
102 790,8
103 792,8
105 751,8
108 810,6
113 738,8
116 812,7
122 726
150 811,7
(1-{1-[5-(1-Метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбамоил}циклопропил)амидбис-трифторацетат (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (соединение 80)
(К)-5-(4-цианобензил)-7{1-[1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0,07 ммоль), 1-метил-1Н-имидазол (10,3 мкл, 0,13 ммоль), РфЮАс)2 (2,9 мг, 0,013 ммоль) и Си1 (24,8 мг, 0,13 ммоль) смешивали в пробирке для микроволновой печи и затем добавляли ДМФ (0,5 мл). Через смесь в течение 15 мин пропускали аргон и затем реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл МеОН и фильтровали через слой диоксида кремния. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение (18 мг, 0,025
- 48 019990 ммоль, 38%) в виде полужидкого вещества; т/ζ 720,7 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше, с использованием соответствующих промежуточных продуктов.
Соединение т/ζ
706,6
735,8 (1-{1-[5-(3-Метил-3Н-имидазол-4-ил)пиридин-2-ил]циклопропилкарбамоил}циклопропил)амидбис-трифторацетат (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлорфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Нимидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (соединение 84)
{1-[1-(5-Йодпиридин-2-ил)циклопропилкарбамоил]циклопропил}амид (К)-5-(4-цианобензил)-7(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-имидазо [ 1,2-а]имидазол-3 -карбоновой кислоты (50 мг, 0,07 ммоль), 1-метил-5-трибутилстаннанил-1Н-имидазол (48 мг, 0,13 ммоль) и ТГФ (2 мл) объединяли и через реакционную смесь в течение 15 мин пропускали аргон. Затем к раствору добавляли комплекс Рй(йрр£)С12-дихлорметан (11 мг, 0,013 ммоль) и дегазирование продолжали в течение 10 мин. Затем реакционную смесь нагревали при 80°С. Через 18 ч растворитель выпаривали. Твердый остаток растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 36 мг искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ 720,7 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше, с использованием соответствующих промежуточных продуктов.
Соединение т/ζ ~22735,8
85777,7
91723,6
92723,7 ((18,2К)-1-{1-[5-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]циклопропилкарбамоил}-2гидроксипропил)амид (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновой кислоты (соединение 145)
В колбу добавляли (К)-5-(4-цианобензил)-7-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро5Н-имидазо[1,2-а]имидазол-3-карбоновую кислоту (0,80 г, 2,18 ммоль), ТВТИ (0,73 г, 2,28 ммоль), ЕЗ^И (0,91 мл, 6,54 ммоль) и ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь переносили в отдельную колбу, содержащую (28,3К)-2-амино-Н-{1-[5-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2ил]циклопропил}-3-гидроксибутирамидгидрохлорид (1,0 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (30 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Смесь концентрировали, очищали с помощью хроматографии на силикагеле
- 49 019990 и после удаления растворителя получали 1,45 г искомого соединения в виде белого твердого вещества; т/ζ 771,8 [М+Н]+.
Следующие соединения получали по методикам, аналогичным описанным выше, с использованием соответствующих промежуточных продуктов.
Соединение т/ζ
104
106
107
117
118
119
120
121
125
151
152
153
154
155
159
727.8
757.9
816,8
865.6
785.9
755.7
713.8
743.8
772.8
802.8
852.8
812.8
753.8
754.6
752.8
726.7
753.7
712.7
815.8
753.8
726.8
741.8
800.8
771.8
830.8
758.7
843.7
770.7
756.7
801.9
756.7
770.8
760,7
Описание биологических характеристик
Биологические характеристики типичных соединений формулы Г исследованы по описанной ниже экспериментальной методике.
Исследование для определения подавления связывания ЬЕА-1 с ГСАМ-1.
Назначение исследования.
Эта методика исследования разработана для изучения прямого подавления исследуемым соединением взаимодействия ГСАМ-1 с лейкоинтегрином СЭ18/СЭ11а (ЬЕА-1).
Описание методики исследования.
Методика исследования молекул ЬЕА-1/биотин-кГСАМ-1 позволяет определить способность исследуемых соединений ингибировать связывание ЬЕА-1 с биотинилированным кГСАМ с помощью технологии А1рйа8стееп (литература: ХУПкоп, I, Кокк1, С.Р., СагЬош, 8., Егетаих, С., Ретп, Ό., 8о1о, С., КоксоУ11Ьо15, М., апб 8с11еег, А.: А Нотодепеоик 384-^е11 Н1дй-Тйгоидйри1 Вюбтд Аккау £от а ΤΝΕ Кесер1от Иктд А1р11аксгееп Тескпо1оду. Ь Вюто1 8сгееп 2003; 8:522-532), в которой используются специализированные акцепторные конъюгированные с Т82/4(анти-ЬЕА-1) А1рйаЬ1ка гранулы и покрытые стрептавидином донорные гранулы, выпускающиеся фирмой РетктЕ1тет. Исследование проводили в белом 384
- 50 019990 луночном планшете ОрНР1а1с5 при объеме, равном 60 мкл, с использованием буфера для анализа (ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) Дульбекко, содержащий кальций и магний, 2 мМ МдС12, 0,1 мМ РМ8Р (буфер для разведения), 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин), рН 7,1). В каждую лунку добавляли биотин-ПСАМ, затем очищенный ЬРА-1 (в буфере, содержащем 50 мМ триэтиламина, 150 мМ №С1, 1% бета-октилгликозида, 2 мМ МдС12, нейтрализовыванном с помощью 1 М Тп5НС1, рН 7,5). Для исследования соединений соединение добавляли по 5 мкл к указанным выше в 25 мкл. ЬРА-1 и биотин-§1САМ-1 использовали при концентрациях, которые обеспечивали отношение сигнал/фон, равное 8-10. Наибольшая концентрация соединения равнялась 1 мкМ в 1% ДМСО. В качестве положительного контроля использовали лунки, не содержащие ни соединения, ни ЬРА-1. Содержимое планшетов перемешивали и инкубировали при 37°С в течение 90 мин. Затем добавляли по 15 мкл/лунка акцепторные конъюгированные с Т82/4 гранулы, разведенные в ЗФФ, содержащем 0,1% БСА, до конечной концентрации, равной 10 мкг/мл. Содержимое планшетов перемешивали и инкубировали в темноте в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли по 15 мкл/лунка покрытых стрептавидином донорных гранул, разведенных в ЗФФ, содержащем 0,1% БСА, до конечной концентрации, равной 15 мкг/мл. Содержимое планшетов перемешивали и инкубировали в темноте в течение 60 мин при комнатной температуре и затем считывали с помощью считывающего устройства ЕпУЫоп МиШ1аЬе1 Ясабсг с использованием методики А1рйа8сгееи 384-тее11 ОрйР1а1е.
С помощью этого исследования изучены соединения, полученные в приведенных выше примерах, и установлено, что все они характеризуются значениями 1С50<1 мкМ. Результаты этого исследования приведены в представленной ниже таблице.
Соединение № АфЬавстееп 1С50 (нМ) Соединение № Л1ркаясгееп 1С50 (нМ) Соединение № АфЬавсгееп 1С50 (нМ)
1 0,88 47 1,2 112 0,54
2 Ы 49 1,3 115 1,8
4 1,5 50 1,3 116 1,3
5 1,2 51 1,2 117 0,58
6 0,44 52 0,72 118 0,86
7 1,4 54 0,53 119 0,85
8 1,3 56 0,67 120 0
10 1 58 0,71 121 Ь1
11 1,2 60 0,96 123 1,4
12 1.1 61 1 125 0
13 1,8 62 1,1 127 0,34
14 Ы 64 0,61 129 0,22
15 1,6 65 0,53 131 0,99
16 1 66 ЬЗ 132 0,72
18 1,4 68 0,6 133 1,5
20 1,5 69 0,99 134 0,64
21 0,51 70 0,8 135 0,64
23 0,8 72 0,83 136 0,56
27 1,5 75 1,2 138 0,64
28 2,9 78 1,2 141 0,53
30 0,61 87 Ь9 142 1,7
31 0,51 88 0,89 143 1,9
32 1,4 89 0,58 145 0
33 0,57 90 0,28 146 Ь6
34 1 93 0,7 149 0,33
35 0,48 96 0,97 150 0,68
37 0,89 100 1,3 151 1,2
38 Ь7 101 Ь1 152 Ь1
39 1,8 103 ЬЗ 153 0,93
40 1,7 104 Ь2 154 0,76
41 1,2 105 0,68 155 0,56
42 1,3 106 1,1 156 0,77
43 0,62 108 Ю 157 0,91
44 0,53 109 1,4 158 1,3
45 0,38 110 0,65 159 0,44
46 0,77 111 1,6 160 0,59
Исследование для определения подавления продуцирования 1Ь-2 в цельной крови.
Назначение исследования.
Методика этого исследования предназначена для изучения функционального антагонизма исследуемых соединений по отношению к взаимодействию 1САМ-1 с лейкоинтегрином СЬ18/СЬ11а (ЬРА-1).
Описание методики исследования.
Исследована способность соединений ингибировать выработку 1Ь-2 клетками, содержащимися в свежеотобранной гепаринизированной цельной крови человека, после стимулирования ех νίνο стафило
- 51 019990 кокковым эндотоксином В (8ΕΒ). Соединения разводили в сыворотке АВ человека до 11 x их конечной концентрации при анализе. После дополнительного разведения в сыворотке АВ человека, содержащей 1,12% ДМСО, для построения зависимостей концентрация-ответ, к соединениям добавляли цельную кровь человека. После инкубации крови и соединения в течение 30 мин добавляли 8ΕΒ до конечной концентрации, равной 600 нг/мл 8ΕΒ, и конечной концентрации ДМСО, равной 0,1%. После инкубации в течение ночи (37°С, инкубатор с увлажненной атмосферой, содержащей СО2) образцы плазмы отбирали и анализировали на наличие ^-2 по методике изучения электрохемолюминесценции. Для этого исследования с целью определения содержания ^-2 в образцах плазмы использовали биотинилированные антитела к Ш-2 человека (К&Э 8у51ет5 ΒАΕ202), Μ8Ό 8и1£о-ТАО (Μ8Ό Κ91ΛΝ-2) меченые моноклональные антитела к ^-2 человека (К&Э 8у51ет5 МΛΒ602) и планшеты Μ8Ό 81аийат4 АуИт.
С помощью этого исследования изучены типичные соединения, полученные в приведенных выше примерах, и установлено, что большинство из них характеризуется значениями !Ся<10 мкМ.
Исследование для определения метаболической стабильности по отношению к микросомам печени человека.
Назначение исследования.
Эта методика исследования предназначена для определения стабильности исследуемого соединения по отношению к метаболическому окислению микросомами печени человека.
Описание методики исследования.
Соединения инкубировали с микросомами печени человека для изучения исчезновения 11/2 исходного соединения. Исследование проводили в 50 мМ калийфосфатном буфере, рН 7,4 и 2,5 мМ NΛ^РН. Соединения исследовали при конечной концентрации, равной 1 мкМ. Концентрация белка равнялась 1 мг/мл. Реакционную смесь предварительно инкубировали при 37°С в течение 5 мин и метаболические реакции инициировали путем добавления NΛ^РН. Аликвоты отбирали через 0, 5 и 30 мин и проводили осаждение ацетонитрилом, содержащим внутренний стандарт. Образцы фильтровали через фильтрующие планшеты из стекловолокна с отверстиями размером 0,25 мм и надосадочную жидкость анализировали ЖХ/МС/МС. Выраженное в процентах уменьшение содержания исходного соединения рассчитывали по отношению площадей пиков (соединение/внутренний стандарт) в каждый момент времени и для определения значения 11/2 в минутах сопоставляли с отношением площадей пиков для образца в нулевой момент времени. Период полуразложения в минутах при использовании 1 мг микросомного белка пересчитывали в собственный клиренс (СЬт!) путем масштабирования данных для количества микросомного белка в миллиграммах на 1 г печени и для количества печени в граммах на 1 кг массы тела по следующему уравнению:
ΟΈίηΙ (мл/мин/кг) = 0,693/Т1/2 · мл/1 мг · 45 мг ЬМ/г печени · 25,7 г печени/(кг массы тела)
Затем ΟΈίηΙ масштабировали для определения клиренса цельной крови для модели с эффективным перемешиванием по следующему уравнению:
СЬН (мл/мин/кг) = Он · СЫи1/(РН+СЫи1) где Он - печеночный кровоток, 20,7 мл/мин/кг для человека. Затем СЬН можно выразить в процентах от Рн (%Он).
С помощью этого исследования изучены типичные соединения, полученные в приведенных выше примерах, и установлено, что большинство из них подвергается метаболизму со скоростью от низкой до средней, составляющей <75% Он
Описание применения для лечения
Новые малые молекулы формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, подавляют зависимую от взаимодействия IСΛМ-1/^ΕА-1 гомотипическую агрегацию лимфоцитов человека и адгезию лимфоцитов человека к IСΛМ-1. Эти соединения применимы в лечебных целях для модуляции активации/пролиферации иммунных клеток, например, в качестве конкурентных ингибиторов реакций связывания межклеточный лиганд/рецептор с участием САМк и лейкоинтегринов. Точнее, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения некоторых воспалительных патологических состояний, включая патологические состояния, обусловленные ответом специфической иммунной системы у млекопитающего (например, астмы, псориаза, отторжения трансплантата органа/ткани, реакций трансплантат против хозяина и аутоиммунных заболеваний, включая синдром Рейно, аутоиммунный тиреоидит, дерматит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, инсулинозависимый сахарный диабет, увеит, воспалительную болезнь кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, и системную красную волчанку) и патологические состояния, обусловленные ответом неспецифической иммунной системы у млекопитающего (например, синдрома расстройства дыхания у взрослых, шока, отравления кислородом, синдрома поражения множества органов после сепсиса, синдрома поражения множества органов после травмы, реперфузионного поражения ткани вследствие искусственного кровообращения, инфаркта миокарда, острого гломерулонефрита, васкулита, реактивного артрита, дерматоза с острыми воспалительными компонентами, удара, термического ожога, гемодиализа, лейкафереза, некротизирующего энтероколита и синдрома, связанного с трансфузией гранулоцитов). Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно использовать для лечения псориаза и рассеянно
- 52 019990 го склероза.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства и, в предпочтительном объекте - для применения в качестве лекарственного средства для лечения воспаления или воспалительного патологического состояния. Другим предпочтительным объектом настоящего изобретения является соединение формулы I, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства для лечения любого из заболеваний или патологических состояний, указанных в предыдущем абзаце. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения любого из заболеваний или патологических состояний, указанных в предыдущем абзаце.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики описанных выше патологических состояний путем введения одного или большего количества соединений формулы I в терапевтических или профилактических количествах.
В соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, новые соединения формулы I можно вводить в профилактических или терапевтических целях по отдельности или вместе с другими иммуносупрессорными или противовоспалительными средствами. При профилактическом применении иммуносупрессорное соединение (соединения) вводят до проявления какого-либо воспалительного ответа или симптома (например, до, во время или вскоре после рецидива рассеянного склероза). Профилактическое введение соединения формулы I предназначено для предупреждения или ослабления какоголибо последующего воспалительного ответа (такого как, например, рецидив рассеянного склероза). Терапевтическое введение соединения формулы I предназначено для ослабления какого-либо реального воспаления (такого как, например, рецидив рассеянного склероза). Таким образом, в контексте настоящего изобретения соединение формулы I можно вводить до начала воспаления (так чтобы подавить ожидаемое воспаление) или после возникновения воспаления.
В контексте настоящего изобретения новые соединения формулы I можно вводить в виде одной или разделенных доз пероральным, парентеральным или местным путем. Подходящая пероральная доза соединения формулы I может находиться в диапазоне от примерно 0,1 мг до 10 г в сутки, предпочтительно в диапазоне от 1 до 100 мг в сутки. В парентеральных композициях подходящая дозированная форма может содержать от 0,1 до 250 мг указанных соединений, тогда как для местного применения предпочтительны композиции, содержащие от 0,01 до 1% активного ингредиента. Однако следует понимать, что вводимая доза будет меняться при переходе от одного пациента к другому, и для любого конкретного пациента доза будет зависеть от решения лечащего врача, который для установления надлежащей дозы будет использовать такие критерии, как величину и состояние пациента, а также реакцию пациента на лекарственный препарат.
Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, необходимо вводить пероральным путем, их можно вводить в виде лекарственных средств в форме фармацевтических препаратов, которые содержат их вместе с совместимым фармацевтическим веществом-носителем. Таким веществомносителем может являться инертное органическое или неорганическое вещество-носитель, пригодное для перорального введения. Примерами таких веществ-носителей являются вода, желатин, тальк, крахмал, стеарат магния, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелиновое масло и т.п.
Фармацевтические препараты можно приготовить обычным образом и готовые дозированные формы могут представлять собой твердые дозированные формы, например, таблетки, драже, капсулы и т.п., или жидкие дозированные формы, например, растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Фармацевтические препараты можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать обычные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, средства улучшения вкуса, смачивающие агенты, буферы, соли для изменения осмотического давления и т.п. Твердые материалы-носители, которые можно использовать, включают, например, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, диоксид кремния, двухосновной фосфат кальция и высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоль).
При парентеральном применении соединение формулы I можно ввести в водном или неводном растворе, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемом масле или смеси жидкостей, которая может содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, консерванты, буферы или другие растворенные вещества, предназначенные для получения раствора, изотонического с кровью, загущающие агенты, суспендирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Добавки этого типа включают, например, тартратный, цитратный и ацетатный буферы, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, комплексообразователи (такие как ЭДТК), антиоксиданты (такие как бисульфит натрия, метабисульфит натрия и аскорбиновая кислота), высокомолекулярные полимеры (такие как жидкие полиэтиленоксиды) для регулирования вязкости и полиэтиленовые производные ангидридов сорбита. При необходимости также можно добавить консерванты, такие как бензойную кислоту, метил- или пропилпарабен, бензалконийхлорид и другие четвертичные соединения аммония.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в виде растворов для
- 53 019990 назального введения и в дополнение к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, они могут содержать подходящие буферы, регуляторы тоничности, противомикробные консерванты, антиоксиданты и агенты, повышающие вязкость в водном разбавителе. Примерами агентов, применяющихся для повышения вязкости, являются поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, полисорбаты и глицерин. Прибавляемые противомикробные консерванты могут включать бензалконийхлорид, тримеросал, хлорбутанол и фенилэтиловый спирт.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно или с помощью суппозитория.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I в которой Я1 выбран из группы, включающей -ΟΝ, -ОСЕ3, -СЕ3, галоген; Я2 обозначает -С1 или -СЕ3;
    Я3 обозначает Н или галоген;
    X обозначает группу в которой Я4 выбран из группы, включающей:
    (A) -Н;
    (B) С1-С3-алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
    Ь) -ОЯ9;
    Н) гетероарил, необязательно замещенный С1-С3-алкилом;
    Я5 обозначает Н или С1-С3-алкил или
    Я4 и Я5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода;
    Υ обозначает группу в которой Я6 обозначает Н или С1-С3-алкил;
    Я7 обозначает Н или С1-С3-алкил или
    Я6 и Я7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3-7 атомов углерода;
    Ζ обозначает гетероарил;
    Я8 выбран из группы, включающей:
    (А) С6-Сю-арил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
    (a) С1-С3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: -ОЯ9, ^Я9Я10 или -№98О2Я10;
    (b) С3-С7-циклоалкил, необязательно содержащий заместитель -ОЯ9;
    (а) -ОЯ9;
    (c) галоген;
    (б) -ΟΌ)ΝΚ^10;
    (е) АОХНЯ';
    (ί) ^Я9(СО)Я10;
    - 54 019990 (ё) -8Ο2Κ9;
    (й) -ΝΚ9Κ10;
    (ί) -ϋΝ;
    (ί) νΟ)ΟΚ9;
    (k) -ΝΚ98Ο2Κ10;
    (l) νΟ)Κ9;
    (В) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
    (a) С1-С3-алкил, необязательно содержащий следующие заместители: -ΟΚ9 или галоген;
    (b) С3-С7-циклоалкил;
    (а) -ΟΚ9;
    (c) галоген;
    (й) -ΝΚ9Κ10;
    (19 -СЧ
    К9 выбран из группы, включающей Н или С1-С5-алкил;
    К10 выбран из группы, включающей Н или С1-С5-алкил;
    где гетероарил означает ароматическое 5-8-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей Ν, О и 8;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, в которой
    К1 выбран из группы, включающей ΌΝ, ^СЕ3, -Вг, -С1 или -СЕ3;
    К2 обозначает -С1 или -СЕ3;
    К3 обозначает -Е или Н;
    X обозначает группу в которой К4 выбран из группы, включающей:
    (A) С1-С2-алкил, необязательно замещенный группой -ОН;
    (B) (1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)метил;
    (C) (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил;
    К5 обозначает Н или -СН3 или
    К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;
    Υ обозначает группу в которой К6 обозначает Н или -СН3;
    К7 обозначает Н или -СН3 или
    К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
    Ζ выбран из группы, включающей:
    (A) пиридинил;
    (B) пиримидинил;
    (C) нафтиридинил;
    (Ό) пиридазинил;
    (Е) оксадиазолил;
    К8 выбран из группы, включающей:
    (А) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, включающей:
    (a) -ΟΚ9;
    (b) -С1ΙΌΚ;
    (c) -С(О)ОН;
    (ά) -ΠΟΝΚΥ10;
    (е) ^СН,;
    (ί) -Ν^Ο^Η^ (д) -8Ο2ΝΚ9Κ10;
    (й) -Е;
    (ί) -ΝΗ^Ον^;
    (ί) ^ΗΝ^Ο^Η^
    - 55 019990 (k) -ОДЩ;
    (l) -С1;
    (т) ΑΝ;
    (п) -СН3;
    (о) -СН2^СН3)2;
    (р) 1-гидроксициклопропил;
    (B) пиридинил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН3, -СН2ОН, -ИН2, -ОН, -С1, -Р, -0Ν, -СР3 или циклопропилом;
    (C) 1Н-пиразолил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропилом; (Ό) пиримидинил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (Е) изоксазолил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (Р) имидазо[1,2-а]пиридинил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (С) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил;
    (H) тиазолил, необязательно моно- или дизамещенный группами -СН3 или -С1;
    (Ι) оксадиазолил, необязательно замещенный циклопропилом;
    (I) фуранил;
    (Κ) хинолинил;
    (Ь) 1Н-имидазолил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (М) 1Н-триазолил;
    (Ν) 1Н-пирролил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (O) оксазолил;
    (P) 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил;
    (О) 1Н-индолил;
    К9 обозначает Н или -СН3;
    К10 обозначает Н или -СН3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы Ι по п.1, в которой
    К1 выбран из группы, включающей -ΟΝ, -Οί.Έ3. -Вг, -С1 или -СР3;
    К2 обозначает -С1 или -СР3;
    К3 обозначает -Р или -Н;
    X обозначает группу в которой К4 выбран из группы, включающей:
    (A) -СН3;
    (B) -СН2ОН;
    (C) -СН(ОН)СН3;
    (Ό) (1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)метил;
    (Е) (1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил;
    К5 обозначает Н или -СН3 или
    К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;
    Υ обозначает группу в которой К6 обозначает -СН3;
    К7 обозначает Н или -СН3 или
    К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
    Ζ выбран из группы, включающей
    К8 выбран из группы, включающей:
    (А) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
    (a) -ОН;
    (b) -СШ9;
    - 56 019990 (с) -С(О)ОН;
    (б) -С(О)\'КК';
    (е) -8О2СН3;
    (ί) А'Н5О;СН;;
    (д) -8О2НН2;
    (1) -Е;
    (ί) -ННС(О)СН3;
    (ί) -СН2НН8О2СН3;
    (k) -С(О)СН3;
    (Β) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -СН3, -СН2ОН, -НН2, -ОН, -С1, -Е; ΌΝ или циклопропил;
    (С) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропилом;
    (Ό) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (Е) изоксазол-4-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (Е) 2-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (6) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил;
    (Н) 1Н-пиразол-3-ил;
    (Ι) тиазол-5-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (l) тиазол-4-ил;
    (К) 2-циклопропил- 1,3,4-оксадиазол-5-ил;
    (Ь) фуран-3-ил;
    (М) хинолин-3-ил;
    (Ν) 1Н-имидазол-2-ил, необязательно замещенный группой -СН3;
    (O) 1-метил-1Н-имидазол-5-ил;
    (P) 1Н-имидазолил;
    (О) 1Н-1,2,4-триазолил;
    К9 обозначает Н или -СН3;
    К10 обозначает Н или -СН3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы Ι по п.1, в которой
    К1 выбран из группы, включающей -СН -ОСЕ3 или -Вг;
    К2 обозначает -С1 или -СЕ3;
    К3 обозначает -Е или Н;
    X обозначает группу в которой К4 выбран из группы, включающей:
    (А) -СН3;
    (Β) -СН2ОН;
    (С) -СН(ОН)СН3;
    К5 обозначает Н или
    К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома;
    Υ обозначает группу в которой К6 обозначает -СН3;
    К7 обозначает Н или
    К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
    Ζ выбран из группы, включающей
    К8 выбран из группы, включающей:
    (А) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
    - 57 019990 (a) -ОН;
    (b) -СН2ОН;
    (c) -С(О)ОН;
    (6) -С(ОА'КК';
    (е) -8О2СН3;
    (ί) -1МН8О2СН3;
    (ё) -8Ο2NН2;
    (B) пиридинил, необязательно содержащий следующие заместители: -СН3, -СН2ОН, -ΝΉ2, -ОН, -С1, -Е;
    (C) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный группой -СН3 или циклопропи лом;
    (Ό) 2-метилпиримидин-5-ил;
    (Е) изоксазол-4-ил;
    (Е) имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил;
    (6) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил;
    К9 обозначает Н или -СН3;
    К10 обозначает Н или -СН3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы I по п.1, в которой К1 выбран из группы, включающей -ΟΝ и -ОСЕ3; К2 обозначает -С1;
    К3 обозначает -Е;
    X обозначает группу в которой К4 обозначает -СН3 или -СН(ОН)СН3;
    К5 обозначает Н или
    К4 и К5 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 атома; Υ обозначает группу в которой К6 обозначает -СН3; К7 обозначает Н или
    К6 и К7 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют насыщенное углеводородное кольцо, содержащее 3 или 4 атома;
    Ζ выбран из группы, включающей
    К8 выбран из группы, включающей:
    (A) фенил, замещенный одной группой, выбранной из группы, включающей:
    (a) -ОН и (b) -СН2ОН;
    (B) пиридин-3-ил, замещенный в положении 6 группой -СН3 или -СН2ОН;
    (C) 1Н-пиразол-4-ил, необязательно моно- или дизамещенный группой -СН3; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из числа соединений, приведенных в представленной таблице
    - 58 019990 γ,ΝΗ
    Соединение К1 к 1С X Υ Ζ к.8 1 ΟΝ С1 Р •Л ¥ л ,Ы~ N 2 ΟΝ С1 Р л ¥
    - 59 019990
    - 60 019990
    - 61 019990
    - 62 019990
    - 63 019990
    - 64 019990
    - 65 019990
    - 66 019990
    - 67 019990
    - 68 019990
  7. 7. Соединение по п.6, выбранное из числа соединений 1, 2, 4-8, 10-16, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30-35, 37-47, 49-52, 54, 56, 58, 60-62, 64-66, 68-70, 72, 75, 78, 87-90, 93, 96, 100, 101, 103-106, 108-112, 115-121, 123, 125, 127, 129, 131-136, 138, 141-143, 145, 146 и 149-160, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
  9. 9. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения воспаления или воспалительного патологического состояния.
  11. 11. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения синдрома расстройства дыхания у взрослых, шока, отравления кислородом, синдрома поражения множества органов после сепсиса, синдрома поражения множества органов после травмы, реперфузионного поражения ткани вследствие искусственного кровообращения, инфаркта миокарда, острого гломерулонефрита, васкулита, реактивного артрита, дерматоза с острыми воспалительными компонентами, удара, термического ожога, гемодиализа, лейкафереза, некротизирующего энтероколита или синдрома, связанного с трансфузией гранулоцитов, псориаза, отторжения трансплантата органа/ткани, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунного заболевания, синдрома Рейно, аутоиммунного тиреоидита, дерматита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, инсулинозависимого сахарного диабета, увеита, воспалительной бо-
EA201101702A 2009-06-02 2010-05-26 ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ EA019990B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18309809P 2009-06-02 2009-06-02
PCT/US2010/036094 WO2010141273A1 (en) 2009-06-02 2010-05-26 DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101702A1 EA201101702A1 (ru) 2012-08-30
EA019990B1 true EA019990B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=42346128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101702A EA019990B1 (ru) 2009-06-02 2010-05-26 ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8575360B2 (ru)
EP (1) EP2445909B1 (ru)
JP (1) JP5384732B2 (ru)
KR (1) KR20120024699A (ru)
CN (1) CN102448960A (ru)
AR (1) AR076942A1 (ru)
AU (1) AU2010256994A1 (ru)
BR (1) BRPI1012581A2 (ru)
CA (1) CA2764296A1 (ru)
CL (1) CL2011003076A1 (ru)
DK (1) DK2445909T3 (ru)
EA (1) EA019990B1 (ru)
ES (1) ES2446352T3 (ru)
IL (1) IL215521A0 (ru)
MX (1) MX2011012717A (ru)
NZ (1) NZ595622A (ru)
PL (1) PL2445909T3 (ru)
TW (1) TWI443099B (ru)
WO (1) WO2010141273A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5485164B2 (ja) * 2007-11-29 2014-05-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
WO2018234488A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Basf Se SUBSTITUTED CYCLOPROPYL DERIVATIVES

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007440A1 (en) * 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents
WO2004041827A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-α] IMIDAZOLE-3-SULFONYLAMINO]-PROPIONAMIDE AND THEIR USE AS INHIBITORS UPON THE INTERACTION OF CAMS AND LEUKO INTEGRINS
WO2009070485A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-α]IMIDAZOLE-3- CARBOXYLIC ACID AMIDES

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (ru) 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
JPS5136332B1 (ru) 1970-12-09 1976-10-07
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
JPS63270665A (ja) 1987-04-30 1988-11-08 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd イミダゾ−ル誘導体
JPS63270667A (ja) 1987-04-30 1988-11-08 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd １−ベンジルイミダゾ−ル誘導体
IE940525L (en) 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5208250A (en) 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US4977270A (en) 1988-12-01 1990-12-11 Ici Americas Inc. Substituted 2,4-dioxodiazolidines and -thiadiazolidines and their use as herbicides
US4911748A (en) 1988-12-22 1990-03-27 Ici Americas Inc. Herbicidal 5-substituted-3-phenyl-imidazolidine-2,4-diones
JPH04273877A (ja) 1991-02-28 1992-09-30 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾール誘導体
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
JPH05188631A (ja) 1992-01-10 1993-07-30 Mita Ind Co Ltd 電子写真感光体
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
US20040006011A1 (en) 1996-07-12 2004-01-08 Gour Barbara J. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
JP2001525797A (ja) 1996-10-28 2001-12-11 ザ ユニバーシティ オブ ワシントン ウイルスｒｎａへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導
ATE233738T1 (de) 1997-03-03 2003-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
AU737735B2 (en) 1997-08-28 2001-08-30 Novartis Ag Lymphocyte function antigen-1 antagonists
IL138297A0 (en) 1998-03-27 2001-10-31 Genentech Inc Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
RU2001132141A (ru) * 1999-04-28 2004-03-20 БАСФ Акциенгезельшафт (DE) Антагонисты интегриновых рецепторов
WO2001007048A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
WO2001007044A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
JP3833532B2 (ja) 1999-07-21 2006-10-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患の治療において有用な小分子
ATE292634T1 (de) 1999-10-20 2005-04-15 Tanabe Seiyaku Co Inhibitoren der alpha-l beta-2 vermittelten zelladhäsion
WO2002050080A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
ATE316954T1 (de) * 2002-02-08 2006-02-15 Merck & Co Inc N-biphenylmethylaminocycloalkancarboxamid- derivative
US20030232817A1 (en) 2002-05-29 2003-12-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
CA2495914A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
AU2005269634A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Synthesis of 6,7-dihydro-5H-imidazo(1,2-a)imidazole-3-sulfonic acid amides
JP2008534685A (ja) 2005-04-05 2008-08-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患の治療に有用な置換ベンジルイミダゾール
CA2603214A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Steven Richard Brunette Derivatives of[6,7-dihydro-5himidazo[1,2-alpha]imidazole-3-sulfonyl]-azetedine-carboxylic acids, esters and amides and use thereof as anti-inflammatory agents
KR20080025067A (ko) 2005-05-19 2008-03-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산의유도체
WO2009083925A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Nxp B.V. Arrangement and approach for motion-based image data processing
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007440A1 (en) * 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Imidazoimidazoles and triazoles as anti-inflammatory agents
WO2004041827A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. DERIVATIVES OF [6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-α] IMIDAZOLE-3-SULFONYLAMINO]-PROPIONAMIDE AND THEIR USE AS INHIBITORS UPON THE INTERACTION OF CAMS AND LEUKO INTEGRINS
WO2009070485A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-α]IMIDAZOLE-3- CARBOXYLIC ACID AMIDES

Also Published As

Publication number Publication date
CN102448960A (zh) 2012-05-09
EP2445909A1 (en) 2012-05-02
US8575360B2 (en) 2013-11-05
PL2445909T3 (pl) 2014-04-30
TW201109332A (en) 2011-03-16
EP2445909B1 (en) 2013-11-13
ES2446352T3 (es) 2014-03-07
IL215521A0 (en) 2011-12-29
CA2764296A1 (en) 2010-12-09
DK2445909T3 (da) 2014-02-10
JP2012528859A (ja) 2012-11-15
WO2010141273A1 (en) 2010-12-09
NZ595622A (en) 2014-02-28
KR20120024699A (ko) 2012-03-14
BRPI1012581A2 (pt) 2016-03-29
MX2011012717A (es) 2011-12-14
EA201101702A1 (ru) 2012-08-30
CL2011003076A1 (es) 2012-08-17
AU2010256994A1 (en) 2011-11-03
TWI443099B (zh) 2014-07-01
JP5384732B2 (ja) 2014-01-08
AR076942A1 (es) 2011-07-20
US20120252817A1 (en) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2903293C (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6856526B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
WO2019138017A1 (en) Fused imidazole derivatives as il-17 modulators
JP6433509B2 (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
AU2018278928A1 (en) Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CN110022875A (zh) 治疗性抑制化合物
KR20210013145A (ko) 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법
DK2225238T3 (en) Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazoý1,2- imidazol-3-carboxylic acid amides.
EA019681B1 (ru) Пиридилоксииндолы - ингибиторы vegf-r2 и их применение для лечения заболевания
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
CA3042714A1 (en) Indazole derivatives as a .alpha.v integrin antagonists
KR20150035766A (ko) 피롤리딘 유도체 및 보체 경로 조절제로서의 그의 용도
MX2011006997A (es) Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de cinasa de factor recombinante activado (raf).
MX2013006054A (es) Compuestos de triazolopiridina.
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
US20240174683A1 (en) Map4k1 inhibitors
EA019990B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
JP7316288B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのキノリン化合物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU