KR20120024699A

KR20120024699A - ６，７－디하이드로－５Ｈ-이미다조［１，２－ａ］이미다졸－３－카복실산 아미드의 유도체

Info

Publication number: KR20120024699A
Application number: KR1020117028828A
Authority: KR
Inventors: 르네 마르크 르뮤; 스티븐 리차드 브루넷; 조슈아 커트니 호란; 제니퍼 에이. 코왈스키; 마이클 데이비드 롤러; 브라이언 맥키벤; 크레이그 앤드류 밀러; 안토니오 제이.엠. 바보사
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2009-06-02
Filing date: 2010-05-26
Publication date: 2012-03-14
Also published as: JP5384732B2; CN102448960A; CA2764296A1; IL215521A0; WO2010141273A1; CL2011003076A1; AU2010256994A1; BRPI1012581A2; TWI443099B; EA019990B1; ES2446352T3; DK2445909T3; EP2445909A1; NZ595622A; MX2011012717A; US20120252817A1; TW201109332A; AR076942A1; PL2445909T3; EA201101702A1

Abstract

6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 아미드의 유도체는 CAM 및 류코인테그린과의 상호작용시 양호한 억제 효과를 나타내며, 따라서 염증 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

６，７－디하이드로－５Ｈ-이미다조［１，２－ａ］이미다졸－３－카복실산 아미드의 유도체{Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-carboxylic acid amides}

본 발명은 일반적으로 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 아미드의 일련의 신규한 유도체, 이들 화합물의 합성, 염증 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

지난 10년에 걸친 연구는 체내에서 세포-세포 상호작용에 관여하는 분자 사건, 특히 면역계에서의 세포의 이동 및 활성화에 관여하는 분자 사건을 밝히는데 일조하였다[참조: von Andrian UH, et al., N Engl J Med 2000; 343(14): 1020-1034]. LFA-1, MAC-1 및 p150,95(WHO 명명법에 의거 각각 CD18/CD11a, CD18/CD11b 및 CD18/CD11c라고 함)를 포함하는, 세포 표면 단백질, 특히 세포간 세포 접착 분자(Intercellular Cellular Adhesion Molecule; "ICAM") 및 "류코인테그린"(Leukointegrin)이, 상응하게 특정 표적물로의 백혈구 이동 및 손상 부위로의 백혈구 혈관외유출(extravasation) 과정에 개입하는 것을 목표로 하여 약제학적 연구 개발의 대상이 되어 왔다. 예를 들어, 염증 반응의 필수 성분인, 백혈구 혈관외유출 이전에, 백혈구 위에서 구조적으로 발현되는 인테그린이 활성화된 다음, 혈관 내피 세포 표면 및 기타 백혈구 상에서 발현되는 ICAM-1, ICAM-2 또는 ICAM-3으로서 지정된 하나 또는 여러 개의 특정 세포간 접착 분자(ICAM)와 인테그린(예를 들어, LFA-1)간의 밀접한 리간드/수용체 상호작용이 일어난다는 것이 현재 용인되고 있다. ICAM과 류코인테그린과의 상호작용은 면역계의 정상 기능화에 있어서 핵심 단계이다. 면역 과정, 예를 들어, 항원 제공, T-세포 매개 세포독성 및 백혈구 혈관외유출 모두는, 류코인테그린과 상호작용하는 ICAM에 의해 매개되는 세포 접착을 필요로 한다. 일반적으로, 문헌[참조: Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 and Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532]을 참조한다.

개체들의 그룹은 류코인테그린의 적합한 발현이 결핍된 것으로 동정되었고, 이러한 상태는 "백혈구 접착 결핍증 I(Leukocyte Adhesion Deficiency I)"으로서 언급된다[참조: Anderson, D. C., et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677, and Anderson, D. C., et al., J.; Infect. Dis. 1985, 152, 668-689)]. 이들 개체는 이들 세포가 세포 기질에 접착할 수 없기 때문에 정상적인 염증 및/또는 면역 반응(들)을 개시할 수 없다. 이들 데이터는, 림프구가 CD 18 계열의 작용성 접착 분자의 결여로 인해 정상적인 양상으로는 접착할 수 없는 경우에 면역 반응이 완화됨을 나타낸다. CD18이 결핍된 LAD 환자는 염증 반응을 개시할 수 없다는 사실로 인해, CD18/CD11/ICAM 상호작용에 대한 길항작용이 또한 염증 반응을 억제할 것으로 사료된다. 면역 세포 취인(trafficking) 및 활성화에 있어서의 LFA-1의 역할은 널리 확립되어 있으며, LFA-1 결핍 마우스 및 차단성 항-LFA-1 항체에 의한 연구에 의해 뒷받침된다. 시험관내에서, LFA-1 결핍 림프구는 응집 및 증식에 있어서의 결함을 특징으로 한다. 지연형 과민(delayed type hypersensitivity; DTH) 반응에서의 생체내 평행 결핍이 관찰된다. 기관 이식의 동물 모델에서, 항-LFA-1 항체가 효능을 나타내었다. 이러한 연구와 함께 염증 반응의 개시 및/또는 전파에 있어서의 LFA-1의 역할에 대한 뒷받침을 제공한다[참조: Giblin, P.A. et al., Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795].

ICAM과 류코인테그린 사이의 상호작용의 길항작용은 각 성분에 대해 지시된 제제들에 의해 실현될 수 있는 것으로 입증되었다. 구체적으로, 예를 들어 ICAM-1과 같은 CAM, 또는 예를 들어 LFA-1과 같은 류코인테그린은 이들 분자 중 하나 또는 둘 다에 대해 지시된 항체에 의해 차단되어, 염증 반응을 효과적으로 억제한다. ICAM 또는 류코인테그린에 대한 항체에 의해 억제된 염증 및 면역 반응의 시험관내 모델은, 항원 또는 미토겐-유도된 림프구 증식, 림프구의 동형 응집(homotypic aggragation), T-세포 매개된 세포용해 및 항원-특이적 유도된 내성을 포함한다. 시험관내 연구의 타당성은 ICAM-1 또는 LFA-1에 대해 지시된 항체를 사용한 생체내 연구에 의해 뒷받침된다. 심장, 장, 섬(islet) 및 각막을 포함한 다수의 이식 모델에서, 항-LFA-1 단독 치료 후에 또는 항-ICAM-1 병용 치료 후에 이식편 생존 연장이 관찰되었다[참조: Nakakura EK et al., Transplantation 1993; 55(2):412-417]. 항-LFA-1 항체는 또한 다발성 경화증, 루푸스 및 염증성 관절염의 동물 모델에서 이점을 나타냈다[참조: Kobayashi Y et al., Cell Immunol 1995; 164(2):295-305]. 임상적으로 시험된 최초의 LFA-1-표적화 치료제는 항-LFA-1 항체였다. 오둘리모마브(odulimomab)는 골수 이식의 임상 시험에서[참조: Stoppa AM et al., Transpl Int 1991; 4(1):3-7] 및 신장 이식 임상 시험에서[참조: Hourmant M et al., Transplantation 1994; 58(3):377-380] 효능을 나타내었다. 건선용으로 시판되는 사람화 항-LFA-1 항체 Raptiva？(항-CD11a, hu1124, 에팔리주마브)는 LFA-1의 역할에 대한 개념의 임상 증거를 제공하였다[참조: Leonardi CL et al., JAm Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1):425-433].

따라서, 선행 기술은, ICAM의 류코인테그린으로의 결합을 길항시키는 거대 단백질 분자가 다수의 자가면역 또는 염증 질환의 발병기전과 종종 관련되는 염증 및 면역 반응을 완화시키는데 치료학적 잠재성을 갖고 있음을 입증하였다. 그러나, 단백질은, 경구 전달이 불가능하다는 점과, 만성 투여하기 위한 이들 분자의 유용성을 제한하는 잠재적인 면역 반응성을 포함하는, 치료제로서의 상당한 단점을 갖는다. 더욱이, 단백질계 치료제는 일반적으로 제조 단가가 높다.

ICAM의 류코인테그린으로의 결합을 직접적으로 및 선택적으로 길항시키는 거대 단백질 분자와 유사한 능력을 갖는 소분자는 바람직한 치료제를 제조할 수 있다.

ICAM과 류코인테그린과의 상호작용에 영향을 미치는 몇몇 소분자가 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,355,664호(및 상응하는 국제 공개공보 제WO 98/39303호), 제6,710,664호, 제6,977,267호, 제7,199,125호 및 제WO 2006065908호는 LFA-1과 ICAM-1과의 상호작용의 억제제인, 하이단토인 코어를 갖는, 소분자 부류를 기재하고 있다. 미국 특허 제6,492,408호(및 상응하는 국제 공개공보 제WO 01/07440 A1호), 미국 특허 제6,844,360호, 미국 특허 제6,852,748호, 미국 특허 제7,517,897호, 및 미국 특허 출원 공보 제2006/0229287호는 모두 대신 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸 코어, 및 문헌[참조: J-P Wu, et al., J. Med Chem. 2004; 47(22) 5356-5366]에 기술된 1H-이미다조-[1,2-a]이미다졸-2-온을 갖는 억제제를 갖는, 동일한 활성을 갖는 화합물을 기재하고 있다. 또한, 미국 특허 제6,673,825호 및 제6,974,815호 및 미국 특허 출원 공보 제2006/0052434호는 LFA-1과 ICAM-1과의 상호작용의 억제제인, 각각 우라졸, 헥사하이드로벤즈이미다졸 및 피롤리진 코어를 갖는 소분자를 기재하고 있다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 신규한 부류의 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 아미드의 유도체 및 이의 제조방법을 포함한다. 이러한 화합물은 ICAM과 류코인테그린과의 상호작용시 양호한 억제 효과를 나타낸다는 점에서 염증 상태의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 또한 전혈 환경에서 양호한 기능적 LFA-1 길항작용을 유지시키면서 공지된 LFA-1 길항제에 대해 향상된 대사 프로파일을 갖는 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 염증 상태의 치료를 위한 상기 화합물의 용도, 및 이를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 명세서에서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 모든 용어는 달리 언급하지 않는 한, 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 통상의 의미로 이해해야 한다. 예를 들어, "C_1-4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸 또는 t-부틸이다. 모든 알킬 그룹은 구조적으로 가능하고 달리 언급하지 않는 한, 측쇄 또는 비측쇄인 것으로 이해해야 한다. 다른 보다 구체적인 정의는 다음과 같다.

용어 "C₃ _- ₆사이클로알킬"은 사이클릭 환에 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 사이클릭 포화 탄화수소 1가 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화되거나 불포화될 수 있는, 안정한 비방향족 4원 내지 8원(바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 비방향족 8원 내지 11원 비사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자 및, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 상기 사이클의 임의의 원자가 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클은, 예를 들어, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 디옥살라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라논, 1,3-디옥사논, 1,4-디옥사닐, 피페리디노닐, 테트라하이드로피리미도닐, 펜타메틸렌 설파이드, 5-옥소-4,5-디하이드로이속사졸-3-일, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 환 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 환(들)(예를 들어, C₆ _-10 아릴)을 의미한다. 용어 아릴은 하나 이상의 환이 방향족인 모노사이클릭 환 및 비사이클릭 환을 포함한다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 내지 8원 모노사이클릭 또는 8원 내지 11원 비사이클릭 환을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 달리 언급하지 않는 한, 이러한 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-하이드록시-1H-피라졸-5-일, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-티아디아졸-3-일, 3-하이드록시이속사졸-5-일, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 트리아졸릴, 피라졸로[3,4-b]피리미디닐, 푸리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 투베르시디닐, 옥사조[4,5-b]피리디닐 및 이미다조[4,5-b]피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴 환 중의 임의의 질소 헤테로원자는 산화된 질소 원자일 수 있으며, 예를 들어, 4급화된 질소 원자를 형성할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 화합물은 단지 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것들이다. 예를 들어, '매달린 원자가(dangling valency)' 또는 '카보음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.

일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 나타나 있지 않는 한, 기재된 화학 구조 또는 화합물의 모든 토오토머 및 이의 이성체 형태 및 혼합물, 예를 들어, 각각의 기하이성체, 입체이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 입체이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 상기한 형태의 혼합물이 의도된다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체, 또는 상기한 것들의 혼합물로서 발생할 수 있다. 당해 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 명확히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체형성(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배열 또는 이들 배열의 조합으로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 일부는 하나 이상의 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 토오토머를 사용한 방법을 포함한다.

추가의 상세한 설명에서, 본 발명의 화합물 및 이들의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하며, 이에 따라 단일 입체이성체, 라세미체로서 및 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 전형적으로, 이러한 화합물은 라세미 혼합물로서 제조될 것이다. 그러나, 경우에 따라, 이러한 화합물은 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 순수한 입체이성체로서, 즉, 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체로서, 또는 입체이성체-풍부한 혼합물로서 제조하거나 분리할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 개별 입체이성체는 목적하는 키랄 중심을 함유하는 임의의 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 에난티오머성 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 또는 분할, 예를 들어, 부분입체이성체들의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 분할제(chiral resolving agent)의 사용, 또는 키랄성 크로마토그래피 컬럼에서의 에난티오머의 직접 분리에 의해 제조할 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되고 있거나, 아래에 기재된 방법에 의해 제조하고 당업계에 널리 공지된 기술에 의해 분할된다.

순수 에난티오머 또는 목적하는 에난티오머 과량(ee)의 혼합물의 제조 또는 에난티오머 순도는, (a) 에난티오머의 분리 또는 분할 또는 (b) 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 에난티오선택적 합성(enantioselective synthesis), 또는 이들의 조합의 다수의 방법들 중의 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분할 방법은 일반적으로 키랄 인식(chiral recognition)에 의존하며, 예를 들어, 키랄성 고정상을 사용한 크로마토그래피, 에난티오선택적 호스트-게스트 착화, 키랄성 보조제를 사용한 분할 또는 합성, 에난티오선택적 합성, 효소적 및 비효소적 동력학적 분할, 또는 자발적 에난티오선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques : A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000]]에 기재되어 있다. 추가로, 에난티오머 과량 또는 순도의 정량화를 위한 동등하게 널리 공지된 방법, 예를 들어, GC, HPLC, CE 또는 NMR, 및 절대 배열 및 형태(conformation)의 할당을 위한 동등하게 널리 공지된 방법, 예를 들어, CD ORD, X-선 결정학 또는 NMR이 있다.

본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "염"은 모 화합물의 산 염 또는 염기 염을 제조하기 위한 적합한 산 또는 염기와 모 화합물 사이의 반응의 생성물 또는 모 화합물의 이온 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 염기 또는 산 모 화합물을 적합한 용매 또는 용매의 다양한 배합물 속에서 화학양론량 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정당한 의학적 판단내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 적합하며 일반적으로 수용성 또는 유용성이거나 분산성이고 의도하는 용도에 효과적인 본 발명에 따르는 화합물의 염을 의미한다. 상기 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염 형태 둘 다로 유용하기 때문에, 실제로, 염 형태의 사용은 염기 형태의 사용과 동등하다. 적합한 염의 목록을, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾아볼 수 있다.

염을 제조하기 위한 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 카본산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는 옥살산과 같은 다른 산이, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C₁ _-4 알킬)₄ ⁺ 염을 포함한다.

하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹은 -CN, -OCF₃, -CF₃, 할로겐, 치환체인 할로겐 또는 C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 치환체인 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;

R²는 -Cl 또는 -CF₃이고;

R³은 H 또는 할로겐이고;

X는 그룹

이고, 여기서,

R⁴는

(A) -H;

(B) a) C₃ _- ₆사이클로알킬;

b) -OR⁹;

c) -NR⁹R¹⁰;

d) -SOR⁹;

e) -SO₂R⁹;

f) -C(O)NR⁹R¹⁰;

g) -C(O)OR⁹;

h) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴;

i) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 및

j) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 페닐

로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;

(C) C₃ _- ₆사이클로알킬;

(D) 헤테로아릴; 및

(E) 치환체인 할로겐, -OR⁹, -CN 또는 -CF₃으로 임의로 치환된 페닐

로부터 선택되고;

R⁵는 H 또는 C₁ _- ₃알킬이거나; 또는

R⁴ 및R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 탄소수 3 내지 7의 포화된 탄화수소 환을 형성하고, 상기 탄화수소 환 중의 하나의 탄소 원자는 -0-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -NH-, -NCH₃- 또는 -NC(O)CH₃-에 의해 임의로 대체될 수 있고;

Y는 그룹

이고, 여기서,

R⁶은 H 또는 C₁ _- ₃알킬이고;

R⁷은 H 또는 C₁ _- ₃알킬이거나; 또는

R⁶ 및R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 탄소수 3 내지 7의 포화된 탄화수소 환을 형성하고, 상기 탄화수소 환 중의 하나의 탄소 원자는 -0-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -NH-, -NCH₃- 또는 -NC(O)CH₃-에 의해 임의로 대체될 수 있고;

Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁸은

(A) (a) -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ 또는-NR⁹SO₂R¹⁰으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;

(b) -OR⁹ 또는-NR⁹R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬;

(a) -OR⁹;

(c) 할로겐;

(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;

(e) -SO₂NR⁹R¹⁰;

(f) -NR⁹(CO)R¹⁰;

(g) -SO₂R⁹;

(h) -NR⁹R¹⁰;

(i) -CN;

(j) -C(O)OR⁹;

(k) -NR⁹SO₂R¹⁰; 및

(l) -C(O)R⁹

로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴;

(B) (a) -OR⁹, NR⁹R¹⁰ 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;

(b) -OR⁹, NR⁹R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬;

(a) -OR⁹;

(c) 할로겐;

(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;

(e) -SO₂NR⁹R¹⁰;

(f) -NR⁹(CO)R¹⁰;

(g) -SO₂R⁹;

(h) -NR⁹R¹⁰; 및

(i) -CN

으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁹는 H, C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택되고;

R¹⁰은 H, C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된다.

또 다른 양태는

R¹이 -CN, -OCF₃, -Br, -Cl 또는 -CF₃으로부터 선택되고;

R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;

R³이 -F 또는 H이고;

X가 그룹

이고, 여기서,

R⁴가

(A) -OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬;

(B) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸; 및

(C) (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸로부터 선택되고;

R⁵가 H 또는 -CH₃이거나; 또는

R⁴ 및R⁵가, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 포화 탄화수소 환을 형성하고;

Y가 그룹

이고, 여기서,

R⁶이 H 또는 -CH₃이고;

R⁷이 H 또는 -CH₃이거나; 또는

R⁶ 및R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 또는 4원 포화 탄화수소 환을 형성하고;

Z가

(A) 피리디닐;

(B) 피리미디닐;

(C) 나프티리디닐;

(D) 피리다지닐; 및

(E) 옥사디아졸릴로부터 선택되고;

R⁸이

(A) (a) -OR⁹;

(b) -CH₂OR⁹;

(c) -C(O)OH;

(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;

(e) -SO₂CH₃;

(f) -NHSO₂CH₃;

(g) -SO₂NR⁹R¹⁰;

(h) -F;

(i) -NHC(O)CH₃;

(j) -CH₂NHSO₂CH₃;

(k) -C(O)CH₃;

(l) -Cl;

(m) -CN;

(n) -CH₃;

(o) -CH₂N(CH₃)₂; 및

(p) 1-하이드록시사이클로프로필

로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐;

(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl, -F, -CN, -CF₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리디닐;

(C) -CH₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 1H-피라졸릴;

(D) -CH₃으로 임의로 치환된 피리미디닐;

(E) -CH₃으로 임의로 치환된 이속사졸릴;

(F) -CH₃으로 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐;

(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐;

(H) -CH₃ 또는 -Cl로 임의로 일치환 또는 이치환된 티아졸릴;

(I) 사이클로프로필로 임의로 치환된 옥사디아졸릴;

(J) 푸라닐;

(K) 퀴놀리닐;

(L) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-이미다졸릴;

(M) 1H-트리아졸릴;

(N) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-피롤릴;

(O) 옥사졸릴;

(P) 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 및

(Q) 1H-인돌릴로부터 선택되고;

R⁹가 H 또는 -CH₃이고;

R¹⁰이 H 또는 -CH₃인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

또 다른 양태는

R¹이 -CN, -OCF₃, -Br, -Cl 또는 -CF₃으로부터 선택되고;

R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;

R³이 -F 또는 -H이고;

X가 그룹

이고, 여기서,

R⁴가

(A) -CH₃;

(B) -CH₂OH;

(C) -CH(OH)CH₃;

(D) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸; 및

(E) (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸로부터 선택되고;

R⁵가 H 또는 -CH₃이거나; 또는

Y가 그룹

이고, 여기서,

R⁶이 -CH₃이고;

R⁷이 H 또는 -CH₃이거나; 또는

Z가

로부터 선택되고;

R⁸이

(A) (a) -OH;

(b) -CH₂OR⁹;

(c) -C(O)OH;

(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;

(e) -SO₂CH₃;

(f) -NHSO₂CH₃;

(g) -SO₂NH₂;

(h) -F;

(i) -NHC(O)CH₃;

(j) -CH₂NHSO₂CH₃; 및

(k) -C(O)CH₃

로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;

(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl, -F, -CN 또는 사이클로프로필로 임의로 치환된 피리디닐;

(C) -CH₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 1H-피라졸-4-일;

(D) -CH₃으로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;

(E) -CH₃으로 임의로 치환된 이속사졸-4-일;

(F) -CH₃으로 임의로 치환된 2-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일;

(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일;

(H) 1H-피라졸-3-일;

(I) -CH₃으로 임의로 치환된 티아졸-5-일;

(J) 티아졸-4-일;

(K) 2-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-5-일;

(L) 푸란-3-일;

(M) 퀴놀린-3-일;

(N) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-이미다졸-2-일;

(O) 1-메틸-1H-이미다졸-5-일;

(P) 1H-이미다졸릴; 및

(Q) 1H-1,2,4-트리아졸릴로부터 선택되고;

R⁹가 H 또는 -CH이고;

추가의 양태는

R¹이 -CN, -OCF₃ 또는-Br로부터 선택되고;

R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;

R³이 -F 또는 H이고;

X가 그룹

이고, 여기서,

R⁴가

(A) -CH₃;

(B) -CH₂OH; 및

(C) -CH(OH)CH₃으로부터 선택되고;

R⁵가 H이거나; 또는

Y가 그룹

이고, 여기서,

R⁶이 -CH₃이고;

R⁷이 H이거나; 또는

Z가

로부터 선택되고;

R⁸이

(A) (a) -OH;

(b) -CH₂OH;

(c) -C(O)OH;

(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;

(e) -SO₂CH₃;

(f) -NHSO₂CH₃; 및

(g) -SO₂NH₂

로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;

(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl 또는 -F로 임의로 치환된 피리디닐;

(D) 2-메틸-피리미딘-5-일;

(E) 이속사졸-4-일;

(F) 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및

(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일로부터 선택되고;

R⁹가 H 또는 -CH₃이고;

추가의 양태에서,

R¹이 -CN 및 -OCF₃으로부터 선택되고;

R²가 -Cl이고;

R³이 -F이고;

X가 그룹

이고, 여기서,

R⁴가 -CH₃ 또는-CH(OH)CH₃이고;

R⁵가 H이거나; 또는

Y가 그룹

이고, 여기서,

R⁶이 -CH₃이고;

R⁷이 H이거나; 또는

Z가

로부터 선택되고;

R⁸이

(A) (a) -OH; 및

(b) -CH₂OH

로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;

(B) 6-위치에서 -CH₃ 또는 -CH₂OH로 치환된 피리딘-3-일; 및

(C) -CH₃으로 임의로 일치환 또는 이치환된 1H-피라졸-4-일인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

다음은 일반적 합성 반응식, 합성예에서 기술된 방법, 및 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 대표적인 화합물이다:

다른 양태에서, 본 발명은 표 1에 기술된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

다른 양태에서, 본 발명은 표 1에서 화합물 1, 2, 4 내지 8, 10 내지 16, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30 내지 35, 37 내지 47, 49 내지 52, 54, 56, 58, 60 내지 62, 64 내지 66, 68 내지 70, 72, 75, 78, 87 내지 90, 93, 96, 100, 101, 103 내지 106, 108 내지 112, 115 내지 121, 123, 125, 127, 129, 131 내지 136, 138, 141 내지 143, 145, 146, 및 149 내지 160으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물은 아래에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 아래의 반응식에서, 그룹 R¹ 내지 R⁸, Y 및 Z는 달리 언급하지 않는 한, 화학식 I에 대해 앞서 정의한 바와 같다. 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 변할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들이 용이하게 선택할 수 있다. 구체적인 공정은 합성 실시예 부분에 제공된다. 전형적으로, 반응 경과는 경우에 따라 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 HPLC-MS로 모니터링할 수 있다. 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 역상 HPLC로 정제할 수 있다. HPLC 정제법은 어디든지 0.1% 포름산 또는 0.1% TFA를 함유하는 물 중의 0 내지 100% 아세토니트릴을 사용하며, 다음의 컬럼 중의 하나를 사용하였다:

a) Waters Sunfire OBD C18 5㎛ 30×150mm 컬럼

b) Waters XBridge OBD C18 5㎛ 30×150mm 컬럼

c) Waters ODB C8 5㎛ 19×150mm 컬럼

d) Waters Atlantis ODB C18 5㎛ 19×50mm 컬럼

e) Waters Atlantis T3 OBD 5㎛ 30×100mm 컬럼

f) Phenomenex Gemini Axia C18 5㎛ 30×100mm 컬럼

출발 물질 및 시약은 시판중이거나, 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가들에게 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 중간체 II로부터 제조할 수 있다. 중간체 II의 합성은 미국 특허 제6,492,408호, 제6,414,161호, 제6,844,360호, 제6,852,748호 및 또한 미국 특허 공보 제2006/0025447호 및 제2007/0173517호에 보고되어 있다. 화학식 II의 화합물에서 바람직한 R¹은 우 등(Wu et al.)의 미국 특허 제6,492,408호 및 프루토스 등(Frutos et al.)의 미국 특허 제6,414,161호에 기재된 바와 같이 적절하게 치환된 시약의 선택에 의해 수득할 수 있다.

중간체 II로부터의 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 예시되어 있다.

반응식 I

위에 예시된 바와 같이, 화합물 II를 그리냐드 조건하에서 화합물 III으로 변형시키고, CO₂ 또는 Pd 촉매된 카복실화로 포획시킨다. 카복실산 III은, 적절하게 관능화된 중간체 V를 사용한 아미드 형성에 의해 화합물 I을 제공하거나, 또는 중간체 VII를 사용한 최종 아미드 형성 반응 또는 IV의 IX로의 동화(elaboration) 이전에 중간체 IV를 형성하고, 아미드화에 이어 가교 결합하는 2단계 공정에 의해 화합물 I을 제공한다. 중간체들(V, VI, VII 및 VIII)은 시판되고 있거나, 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 방법으로 시판중인 출발 물질로부터 용이하게 제조된다. 화학식 I의 초기 생성물을 당업계에 공지된 방법으로 추가로 개질시켜, 추가의 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 몇 가지 예가 합성 실시예 부분에 제공된다.

합성 실시예

중간체의 합성

일반 공정 - 헤테로사이클릭 - 사이클로프로필아민의 합성

1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)- 사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

2L 환저 플라스크를 진공하에 건조시키고, Ar로 플러슁하였다. 이어서, 기계적 교반기를 장착시키고, Ar 스트림하에 유지하였다. 이 플라스크에 무수 THF(750mL), 이어서, Ti(Oi-Pr)₄(72.8mL, 246mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 아르곤하에 퍼징하고, 50℃로 가열하였다. 6-브로모-니코티노니트릴(30g, 164mmol)을 상기 혼합물에 첨가한 다음, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(410mL, 410mmol)를 (40분에 걸쳐) 적가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3M HCl(약 350mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 에테르(3×500mL)로 세척하였다. 상기 수성 층을 밤새 정치시켰다. 이어서, 상기 수성 층을 2M NaOH로 염기성화시켰다(pH 10). 상기 농후한 불균질한 용액을 EtOAc(500mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 불균질한 용액을 정치시키고, 이때 층들이 서서히 분리된다. 상기 유기 층을 경사제거하고, 동일한 추출 공정을 반복하였다(2×). 상기 유기 층을 합하고, 염수(1×50mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 17g의 어두운 오렌지-적색 오일을 수득하였다. 16.1g의 조악한 오일을 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(340g 실리카, CH₂Cl₂ 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 5.94g의 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필아민을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 서서히 결정화시켰다. m/z 213.3/215.3.

1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필아민(1.16g, 4.6mmol)을 CH₂Cl₂(20mL)에 용해시켰다. Et₃N(0.78mL, 5.6mmol) 및 Boc₂O(1.11g, 5.1mmol)을 순서대로 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 상기 반응물을 CH₂Cl₂(20mL)와 물(20mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 진탕시키고, 층들을 분리하였다. 상기 수성 층을 CH₂Cl₂(1×100mL)로 추출하였다. 불균질한 CH₂Cl₂ 층들을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1.4g의 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 오렌지색 고체로서 수득하였다.

[1-(6-브로모-피리딘-3-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(800mg, 2.55mmol)를 CH₂Cl₂(10mL)에 용해시켰다. TFA(5mL)를 적가하였다. 4시간 후, 상기 반응물을 진공하에 농축시켜 1.5g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. m/z 213.1/215.1.

하기 화합물은 상기 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

1-(6-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

1-(4-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

(1-푸란-2-일-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르

3- 사이클로프로필 -1- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸

사이클로프로필 메틸 케톤(7.0mL, 70.7mmol) 및 디메톡시메틸-디메틸-아민(18.7mL, 141.5mmol, 2당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 고진공하에 1시간 동안 농축시켜 (E)-1-사이클로프로필-3-디메틸아미노-프로페논을 황색 오일(2.7g, 28%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

에탄올(10mL) 중의 (E)-1-사이클로프로필-3-디메틸아미노-프로페논(1.5g, 10.8mmol) 및 NaOAc(1.3g, 16.2mmol)의 혼합물에 하이드라진(0.6mL, 11.9mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 70℃에서 밤새 유지시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸 및 3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸의 혼합물을 황색 고체(950mg, 72%)로서 수득하였다. 조악한 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

CHCl₃(10mL) 중의 피라졸(3.9g, 31.9mmol)의 혼합물에 실온에서 순수한 브롬(1.2mL, 23.4mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2mL의 수성 포화 NaHCO₃에 부어 넣었다. 상기 유기 층을 CH₂Cl₂(10mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 조악한 생성물(4.2g, 66%)을 수득하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 각각의 순수한 위치이성체(각각 860mg, 27% 및 560mg, 18%)를 수득하였다. NOE NMR 실험으로 위치화학을 명확하게 측정하였다.

THF(10mL) 중의 4-브로모-3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸(500mg, 2.5mmol)의 교반 용액에 n-BuLi(1.4mL, 3.5mmol)의 2.5M 용액을 -78℃에서 적가하고, 생성된 담황색 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF(1mL) 중의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.1mL, 5.5mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온하였다. 상기 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭(quenching)시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(50mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 전조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(5% MeOH-CH₂Cl₂, Rf = 0.35)로 정제하여 3-사이클로프로필-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(294mg, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다.

다음 화합물은 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

5-사이클로프로필-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

1-[5-(2- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-피리딘-1-일]- 사이클로프로필아 민 디하이드로클로라이드

0.6mL의 EtOH 중의 122mg(0.55mmol)의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 49㎕(0.62mmol)의 클로로아세톤의 혼합물을 150℃로 마이크로파로 30분 동안 가열시켰다. 1.2mL의 DME를 첨가한 다음, 물 중의 150mg(0.42mmol)의 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르, 34mg(0.042mmol)의 Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물 및 1.3mL의 1M K₃PO₄를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃로 마이크로파로 10분 동안 가열시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 갈색 유기 상을 분리하고, EtOAc로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 역상 HPLC(10 내지 40% MeCN/물 + 0.1% TFA)로 정제하여 61mg(40% 수율)의 {1-[5-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 담갈색 분말로서 수득하였다.

{1-[5-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(21mg, 0.06mmol)를 0.5mL의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 디옥산 중의 1mL의 4M HCl를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 조악한 1-[5-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드를 수득하였다. 당해 물질을 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

(R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 {1-[(R)-1-(6- 브로모 -피리딘-3-일)- 에틸카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드

디클로로에탄(15mL) 중의 2-브로모-5-이소프로필-피리딘(2.0g, 9.99mmol)의 용액에 (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-설핀산 아미드(1.45g, 11.72mmol) 및 티탄(IV) 에톡사이드(4.15mL, 19.99mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 마이크로파로 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 에테르(20mL) 및 물(6mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔사를 수득하였다. 조악한 잔사를 에틸 아세테이트-디클로로메탄(0 내지 40%)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에트-(E)-일리덴]-아미드(2.0g, 66%)를 수득하였다.

THF(25mL) 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에트-(E)-일리덴]-아미드(1.0g, 3.30mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 THF(1-셀렉트라이드, 3.30mL, 3.30mmol) 중의 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드 용액을 적가하였다. 상기 혼합물은 이 시약의 첨가시에 색이 어두워졌다. 3시간 후, 상기 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄(30mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3×25mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(3×30mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트-디클로로메탄(0 내지 100%)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸]-아미드(700mg, 70%)를 담황색 고체로서 수득하였다.

MeOH(5mL) 중의 2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸]-아미드(650mg, 2.13mmol)의 용액에 디옥산 중의 4.0M HCl(5.32mL, 21.30mmol)을 첨가하였다. 상기 투명한 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이때 혼탁해졌다. 에테르(20mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 에테르(20mL)로 세척하여 (R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸아민 HCl 염(500mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.

DMF(10mL) 중의 상기 (R)-1-(6-브로모-피리딘-3-일)-에틸아민 HCl 염(500mg, 1.82mmol)의 용액에 1-{[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노]-사이클로프로판카복실산(900mg, 1.66mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.45mL, 8.30mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. HATU(694mg, 1.83mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 투명한 황색 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(35mL)로 희석시키고, 물(8mL)로 세척하였다. 유기 상을 5% NaCl 수용액(2×10mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 조악한 오일을 1 내지 6% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1.3g의 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다.

1-[5-(5- 사이클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필아민 하이드로클로라이드

8mL 바이알을 사이클로프로판카복실산(78.5㎕, 0.99mmol) 및 DMF(1.0mL)로 충전시켰다. 카보닐디이미다졸(176mg, 1.09mmol)을 실온에서 당해 바이알에 첨가하였다. 상기 투명한 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1.0mL의 DMF 중의 {1-[5-(N-하이드록시카밤이미도일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(430mg, 1.47mmol)를 함유하는 또 다른 8mL 바이알에 첨가하였다. 생성된 담황색 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 투명한 연오렌지색 반응 혼합물을 물(10mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 상기 유기물을 물(2×15mL) 및 염수(15mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 조악한 오일로 농축시켰다. 조악한 오일을 0 내지 35% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 {1-[5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(86mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다.

CH₂Cl₂(10mL) 중의 {1-[5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(80mg, 0.23mmol)의 용액에 4M HCl(2mL, 8mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 4M HCl(0.1mL, 0.4mmol)을 첨가하였다. 총 42시간 후, 디에틸 에테르(10mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르(10mL)로 세척하여 1-[5-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민 HCl 염(40mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

1-[5-(1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-2-일]- 사이클로부틸아민 디하이드로클로라이 드

아르곤하에 무수 플라스크에서, 2-플루오로-5-요오도-피리딘(3.85g, 17.3mmol) 및 사이클로부탄카보니트릴(1.40g, 17mmol)을 무수 톨루엔(15mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 O℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M, 19mL, 19mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 상기 용액을 실온으로 가온하고, 26시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(10mL) 및 CH₂Cl₂(10mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4.0g의 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄 카보니트릴을 점성의 담갈색 오일로서 수득하였다. m/z 285.4 [M+H]⁺.

1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄 카보니트릴(4.0g, 14mmol)을 물(5.0mL), 빙초산(5.0mL) 및 진한 황산(5.0mL)과 합하였다. 상기 균질한 용액을 환류(외부 욕: 115℃) 가열하였다. 5시간 후, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL) 및 Et₂O(15mL)에 부어 넣었다. 층들을 분리하고, Et₂O 층을 버렸다. 상기 수성 층을 2M 수성 NaOH의 첨가에 의해 pH 4.5 내지 5로 조정한 다음, CH₂Cl₂(3×50mL)로 추출하였다. 합한 CH₂Cl₂ 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.92g의 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄 카복실산을 수득하였다. m/z 304.4 [M+H]⁺.

1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄 카복실산(3.92g, 12.9mmol)을 3급-BuOH(6.1mL, 65mmol), Et₃N(9.0mL, 65mmol) 및 DPPA(3.1mL, 14mmol)와 합하였다. 상기 반응물을 1.5시간 동안 환류(외부 욕: 85℃) 가열하였다. 휘발물을 진공하에 제거하고, 조악한 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(5→80% EtOAc/헥산)로 정제하여 1.1g의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 고체로서 수득하였다. m/z 375.4 [M+H]⁺.

밀봉 마이크로파 튜브에서 DME/H₂O/EtOH(4mL, 7:3:2) 중의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.46g, 1.23mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.4g, 1.35mmol) 및 PdCl₂(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(0.2g, 0.25mmol)의 혼합물에 1M K₃PO₄(1.5mL, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 마이크로파로 100℃에서 10분 동안, 이어서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 2M NaOH를 첨가(2mL)하고, 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 규조토를 통해 여과하고 농축시켰다. 조악한 오일을, 0 내지 6% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 {1-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.40g)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z 315.5 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(5mL) 중의 {1-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로부틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(300mg, 0.96mmol)의 용액에 TFA(0.37mL, 4.8mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 디옥산 중의 4M HCl(1.2mL, 4.8mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응물을 진공하에 농축시켜 303mg의 표제 화합물을 수득하였다. m/z 215.4 [M+H]⁺.

{5-[6-(1-아미노-1- 메틸 -에틸)- 피리다진 -3-일]-피리딘-2-일}-메탄올 디하이드로클로라이드

무수 THF(3.6mL) 중의 6-클로로-피리다진-3-카보니트릴(맥도날드(MacDonald) 등의 국제 공개공보 제WO/2008/068277호에 따라 제조됨)(100mg, 0.71mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -50℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(MePh/THF 중의 1.0M, 0.54mL, 0.75mmol)를 시린지에 의해 한번에 첨가하였다. 상기 냉각 욕을 제거하고, 상기 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기물들을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 0 내지 4% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 34mg의 1-(6-클로로-피리다진-3-일)-에타논을 갈색 반고체로서 수득하였다. m/z 157.3 [M+H]⁺.

무수 THF(1.0mL) 중의 1-(6-클로로-피리다진-3-일)-에타논(34mg, 0.22mmol)의 용액에 2-메틸-프로판-2-설핀산 아미드(29mg, 0.24mmol)를 첨가하였다. Ti(OEt)₄(0.090mL, 0.43mmol)를 한번에 첨가하고, 상기 반응물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 슬러리를 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-클로로-피리다진-3-일)-에트-(E)-일리덴]-아미드를 조악한 잔사를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. m/z 260.5 [M+H]⁺.

조악한 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-클로로-피리다진-3-일)-에트-(E)-일리덴]-아미드(56mg, 0.22mmol)를 무수 THF(2.2mL)에 용해시키고, -20℃로 불활성 기체 대기하에 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(MePh/THF 중의 1.0M, 0.26mL, 0.26mmol)를 시린지에 의해 한번에 첨가하고, 상기 반응물을 -20℃로 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl(4mL) 및 EtOAc(7mL)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(실리카, 0→4% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하였다. 15mg의 불순한 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드를 담갈색 고체로서 분리하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

불순한 2-메틸-프로판-2-설핀산 [1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1-메틸-에틸]-아미드(15mg, 0.054mmol)를 마이크로파 바이알에서 Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(4.7mg, 0.006mmol), 1M K₃PO₄(0.07mL, 0.07mmol) 및 2-(하이드록시메틸)피리딘-5-보론산(18mg, 0.12mmol)과 합하였다. DME/H₂O/EtOH(1mL)의 7:3:2 혼합물을 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 플러슁하고, 밀봉하였다. 이어서, 상기 바이알을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 140℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 2mL의 물로 희석하고, 4×4mL의 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(0→4% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 4mg의 2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[6-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-1-메틸-에틸}-아미드를 갈색 고체로서 수득하였다.

2-메틸-프로판-2-설핀산 {1-[6-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-피리다진-3-일]-1-메틸-에틸}-아미드(4mg, 0.011mmol)를 CH₂Cl₂(0.25mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(2mL, 8mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 용매를 N₂의 스트림하에 제거하여 {5-[6-(1-아미노-1-메틸-에틸)-피리다진-3-일]-피리딘-2-일}-메탄올 디하이드로클로라이드를 조악한 담갈색 고체 잔사로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

3-디메틸아미노-2- 요오도 - 프로페날

CH₂Cl₂(60mL) 중의 3-디메틸아미노-프로페날(1.5mL, 15mmol)의 용액에 실온에서 N-요오도석신이미드(3.38g, 15mmol)를 한번에 고체로서 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂(25mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 Na₂S₂O₃(1×75mL) 및 물(2×50mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 흑색 고체를 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 1.27g의 표제 화합물을 적색 결정으로서 수득하였다. m/z 226.3 [M+H]⁺.

3-디메틸아미노-2- 브로모 - 프로페날

3-디메틸아미노-프로페날(50mL, 500mmol)을 실온에서 CHCl₃(400mL)에 용해시켰다. 브롬(25.7mL, 500mmol)을 시린지에 의해 5분에 걸쳐 순수하게 첨가하였다. 30분 후, 상기 반응물을 200mL 포화 수성 Na₂S₂O₃ 및 200mL 포화 NaHCO₃에 부어 넣었다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 어두운 색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 고체를 50% EtOAc/헥산으로 세척하여 50.0g의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. m/z 178.28 [M+H]⁺.

(R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 {1-[1-(5- 요오도 -피리미딘-2-일)- 사이클로프로필카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드

THF(34mL) 중의 1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]사이클로프로판카복실산(1.7g, 8.43mmol), HATU(3.5g, 9.3mmol) 및 1-아미노사이클로프로판카보니트릴 하이드로클로라이드(1.0g, 8.43mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(3.5mL, 25.3mmol)을 첨가하였다. 상기 황색 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 대부분의 THF를 진공하에 제거하였다. 잔류 슬러리를 150mL 10%(w/w) 수성 Na₂CO₃ 및 150mL EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기 상을 10%(w/w) 수성 Na₂CO₃(2×100mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 염수(1×75mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조악한 연오렌지색 고체를 수득하였다. 이 고체를 Et₂O로 분쇄하고, 백색 고체를 Et₂O로 세정하여 여과 제거함으로써 1.8g의 [1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다. m/z 266.5 [M+H]⁺.

무수 EtOH(2.4mL) 중의 [1-(1-시아노-사이클로프로필카바모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(250mg, 0.942mmol)의 용액에 NaOEt(EtOH 중의 21 중량%, 0.70mL, 1.9mmol)를 시린지에 의해 한번에 첨가하였다. 상기 오렌지색 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 오렌지색 용액에 고체 NH₄Cl(202mg, 3.77mmol) 및 NH₃(MeOH 중의 7M, 0.14mL, 0.94mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 바이알을 밀봉하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOH로 세정 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 EtOAc로 분쇄하여 182mg의 [1-(1-카밤이미도일-사이클로프로필카바모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. m/z 283.6 [M+H]⁺.

무수 EtOH(21mL) 중의 [1-(1-카밤이미도일-사이클로프로필카바모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.65g, 5.2mmol)의 용액에 THF(3.36mL, 6.7mmol) 중의 3-디메틸아미노-2-요오도-프로페날(1.3g, 5.63mmol) 및 2M 디메틸아민을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 18시간 후, EtOH를 진공하에 제거하고, 어두운 오렌지색 잔사를 EtOAc 중의 5% iPrOH로 분쇄하였다. 황색 고체를 여과 제거하였다. 상기 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(0→5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 흑색 오일을 수득하였다. 이 오일을 Et₂O로 처리하여 백색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 재처리하여 약간 더 어두운 고체의 또 다른 생성물을 수득하였다. 총 426mg의 {1-[1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 분리하였다. m/z 445.5 [M+H]⁺.

{1-[1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(426mg, 0.96mmol)를 CH₂Cl₂(2mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(3mL, 6mmol)을 첨가하였다. 90분 후, 휘발물을 60℃에서 N₂ 스트림하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 진공하에 밤새 건조시켜 400mg의 조악한 1-아미노-사이클로프로판카복실산 [1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드 디하이드로클로라이드를 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

1-아미노-사이클로프로판카복실산 [1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-아미드 디하이드로클로라이드(400mg, 0.96mmol)에 1mL의 무수 THF 및 트리에틸아민(0.71mL, 3.98mmol)을 첨가하였다. 조악한 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐 클로라이드(476mg, 1.0mmol)를 2mL의 무수 THF에 용해시키고, 반응 플라스크로 옮겼다. 2시간 후, 용매를 55℃에서 N₂ 스트림하에 제거하였다. 생성된 슬러리를 EtOAc(75mL)로 희석하고, 10% 수성 시트르산(75mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(75mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 연오렌지색 발포체를 수득하였다. 이 고체를 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(1→3% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 767mg의 표제 화합물을 황갈색 분말로서 수득하였다. m/z 785.5.

1-(5- 브로모 -피리미딘-2-일)- 사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드

[1-(1-카밤이미도일-사이클로프로필카보모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 4.2mmol)([1-(1-카밤이미도일-사이클로프로필-카바모일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 것과 유사한 공정을 사용하여 (1-시아노-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테로부터 제조됨) 및 2-브로모-3-디메틸아미노-아크롤레인(1.1g, 6.36mmol)을 EtOH(2mL)에서 밀봉 튜브에서 합하였다. 상기 반응물을 캡핑하고, 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 생성된 흑색 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(20mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 생성된 용액을 감압하에 건조시켰다. 상기 잔사를 50mL CH₂Cl₂로 희석시키고, 고체를 제거하였다. 상기 용액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 0→50% EtOAc)로 정제하여 800mg의 [1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득하였다.

[1-(5-브로모-피리미딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.18g, 3.76mmol)를 CH₂Cl₂(5mL)에 실온에서 용해시켰다. 디옥산 중의 4M HCl(9.4mL, 37.6mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 N₂ 스트림으로 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. m/z = 216.3. 상기 조악한 물질을 후속 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.

일반 공정: 스즈키( Suzuki ) 반응/ Boc 탈보호

1-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-1-일]- 사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드

밀봉성 마이크로파 튜브 중에서 1.5mL의 DME/H₂O/EtOH(7:3:2) 중의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(500mg, 1.39mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(433mg, 2.1mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(113mg, 0.14mmol)의 혼합물에 1M K₃PO₄ 수용액(2.1mL)을 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 조악한 반응물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 상기 잔사를 30mL의 EtOAc 및 10mL의 물에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(0→3.5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 0.55g의 {1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 갈색 고체로서 수득하였다. 당해 화합물은 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

CH₂Cl₂(15mL) 중의 {1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.1g, 3.5mmol)의 용액에 디옥산 중의 4.0M HCl(4.35mL, 17.5mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 추가의 디옥산 중의 4.0M HCl(4.35mL, 17.5mmol)을 당해 용액에 첨가하였다. 추가의 12시간 후, 상기 용액을 진공하에 농축시켜 800mg의 표제 화합물을 수득하였다.

다음 화합물들은 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

1-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필아민

{5-[2-(1-아미노-사이클로프로필)-피리미딘-5-일]-피리딘-2-일}-메탄올

1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민 {4-[6-(1-아미노-사이클로프로필)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄올

[5-(1-아미노-사이클로프로필)-[2,3']비피리디닐-6'-일]-메탄올

1-(6'-메틸-[2,3']비피리디닐-5-일)-사이클로프로필아민

1-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민 1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필아민

1-[5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민

{4-[2-(1-아미노-사이클로프로필)-피리미딘-5-일]-페닐}-메탄올

1-[6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-사이클로프로필아민

1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필아민

[6'-(1-아미노-사이클로프로필)-[3,3']비피리디닐-6-일]-메탄올

1-[6-(1H-피라졸-4-일)-1,8-나프티리딘-2-일]-사이클로부틸아민

1- 사이클로프로필 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸

사이클로프로필하이드라진 옥살레이트(162mg, 1.00mmol) 및 NaOAc(82mg, 1.0mmol)를 EtOH(200프루프, 1.5mL) 중에서 배합하고, 3-디메틸아미노-프로페날(0.10mL, 1.0mmol)을 시린지에 의해 한번에 첨가하였다. 현탁액을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 포화된 수성 NaHCO₃(3mL)로 희석시키고, EtOAc(4×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 샘플을 가열하지 않고 농축시켜 1-사이클로프로필-1H-피라졸을 휘발성 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. m/z 109.4 [M+H]⁺

실온에서 CHCl₃(4mL) 중의 조악한 1-사이클로프로필-1H-피라졸(108mg, 1.00mmol)의 용액에 Br₂(51uL, 1.0mmol)를 시린지에 의해 첨가하였다. 상기 오렌지색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화된 수성 Na₂S₂O₃(3mL) 및 포화된 수성 NaHCO₃(3mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(3×5mL)로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 회전 증발기 상에서 샘플을 가열하지 않고 농축시켜 4-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸을 휘발성 담황색 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. m/z 187.3 [M+H]⁺.

비스(피나콜레이토)디보론(330mg, 1.3mmol), NaOAc(262mg, 3.2mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(89mg, O. l lmmol)을 마이크로파 바이알에서 합하였다. 4-브로모-1-사이클로프로필-1H-피라졸 및 DMF(4mL)를 첨가하고, 상기 바이알을 아르곤으로 플러슁하고, 밀봉시켰다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 10mL의 물로 희석시키고, 3×10mL의 EtOAc로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 120mg의 표제 화합물을 어두운 오일로서 수득하였다. m/z 235.4 [M+H]⁺.

1-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진 -3-일]- 사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드

실온에서 무수 DMF(77mL) 중의 (1-푸란-2-일-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(4.30g, 19.3mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(4.77g, 21.2mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 2.5시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 짙은 적색이 전개되었다. 상기 반응물을 포화된 수성 Na₂S₂O₃(75mL), 물(75mL) 및 디에틸 에테르(100mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르(2×100mL)로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 분쇄하여 4.9g의 [1-(5-요오도-푸란-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 담황색 분말로서 수득하였다. m/z 350.5 [M+H]⁺.

[1-(5-요오도-푸란-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(200mg, 0.57mmol), Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(46mg, 0.057mmol), K₃PO₄(145mg, 0.69mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-1H-피라졸(179mg, 0.86mmol)을 모두 마이크로파 바이알에 넣었다. DME(1.5mL), 물(0.6mL), EtOH(0.5mL)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 풀러슁한 다음, 밀봉하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물(5mL)로 희석시키고, EtOAc(3×5mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 흑색 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(0→4.5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 226mg의 {1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-푸란-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 적색의 반고체 잔사로서 수득하였다. m/z 304.6 [M+H]⁺.

환저 플라스크에서, {1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-푸란-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(226mg, 0.745mmol)를 THF(12.4mL) 및 물(1.3mL)의 혼합물에 용해시켰다. 플라스크를 드라이 아이스/아세톤 욕 중에서 -35℃로 냉각시킨 후(상기 혼합물은 농후한 슬러리가 된다), N-브로모석신이미드(146mg, 0.819mmol)를 고체로서 한번에 첨가하였다. 상기 반응물은 즉시 밝은 황색으로 변하였다. 상기 반응물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 무수 하이드라진(0.21mL, 6.7mmol)을 시린지에 의해 한번에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발물을 N₂ 스트림하에 50℃에서 제거하였다. 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카, 90 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 51mg의 {1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. m/z 316.6 [M+H]⁺.

{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(51mg, 0.16mmol)를 CH₂Cl₂(1mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(2mL, 4mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 N₂ 스트림하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. m/z = 216.4 [M+H]⁺.

1-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드, m/z 230.4 [M+H]⁺

{4-[6-(1-아미노-사이클로프로필)-피리다진-3-일]-페닐}-메탄올, m/z 242.3 [M+H]⁺

1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드, m/z 202.4 [M+H]⁺

1-[6-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드, m/z 216.4 [M+H]⁺

일반 공정: 아미드 커플링/ Boc 탈보호 순서:

(S)-2-아미노-N-{1-[6-(1H- 피라졸 -4-일)- 피리다진 -3-일]- 사이클로프로필 }- 프로피온아미드 디하이드로클로라이드

CH₂Cl₂(1.9mL) 중의 N-Boc-알라닌(89mg, 0.48mmol), HATU(199mg, 0.52mmol) 및 1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필아민 디하이드로클로라이드(130mg, 0.48mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.33mL, 1.9mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 10%(w/w) 수성 Na₂CO₃(5mL)를 첨가하고, 20분 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2×5mL)로 추출시켰다. 상기 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(1→20% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 79mg의 ((S)-1-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필카바모일}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다. m/z 373.7 [M+H]⁺.

((S)-1-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필카바모일}-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 CH₂Cl₂(1.0mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(2mL, 8mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용매를 N₂의 스트림하에 50℃에서 제거하였다. 이 물질을 진공하에 건조시켜 73mg의 표제 화합물을 수득하였다. m/z 273.5 [M+H]⁺.

다음 화합물들을 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-부티르아미드 디하이드로클로라이드

(S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-이미다조1-4-일)-N-{1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드 디하이드로클로라이드

(S)-2-아미노-N-[1-(6'-하이드록시메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필]-프로피온아미드 디하이드로클로라이드

(S)-2-아미노-N-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드 디하이드로클로라이드

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-부티르아미드 디하이드로클로라이드

(S)-2-아미노-3-(3-메틸-3H-이미다조1-4-일)-N-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-3-(3-메틸-3H-이미다조1-4-일)-N-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[5-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[5-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-[1-(6'-하이드록시메틸-[2,3']비피리디닐-5-일)-사이클로프로필]-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-부티르아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[6-(4-하이드록시메틸-페닐)-피리다진-3-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(R)-2-아미노-N-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[5-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필}-부티르아미드

1-아미노-사이클로프로판카복실산 {1-[6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-사이클로프로필}-아미드

(2S,3R)-2-아미노-N-{1-[6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-사이클로프로필}-3-하이드록시-부티르아미드

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-사이클로프로필}-부티르아미드

(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-{1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-프로피온아미드

(S)-2-아미노-N-{1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-3-하이드록시-프로피온아미드

(2S,3R)-2-아미노-N-{1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-3-하이드록시-부티르아미드

(2S,3R)-2-아미노-N-{1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필}-3-하이드록시-부티르아미드

(R)-1-(5- 브로모 -피리딘-2-일)- 에틸아민 디하이드로클로라이드

실온에서 100mL의 CH₂Cl₂ 중의 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.60g, 21.5mmol)의 용액에 CuSO₄(7.53g, 47.2mmol) 및 5-브로모-피리딘-2-카브알데히드(4.39g, 23.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂로 세척하면서 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 담갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산 중의 10 내지 25% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 6.04g(97%)의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-메트-(E)-일리덴아미드를 담황색 고체로서 수득하였다.

100mL의 CH₂Cl₂ 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-메트-(E)-일리덴아미드(6.04g, 20.9mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시켰다. MeMgBr(10.4mL, 31.3mmol, Et₂O 중의 3M)을 시린지 펌프를 통해 1시간 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 100mL의 포화된 NH₄Cl 수용액을 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 200mL의 CH₂Cl₂ 및150mL의 물에 분배하였다. 유기 상을 150mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔사를 헥산 중의 50 내지 90% EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5.38g(84%)의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에틸]-아미드를 백색 고체로서 제공하였다.

5mL의 MeOH 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에틸]-아미드(500mg, 1.64mmol)의 용액에 HCl(4.10mL, 16.4mmol, 디옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 백색 침전이 형성되었다. 20mL의 Et₂O를 첨가하였다. 추가의 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10mL의 Et₂O로 세척하면서 여과하였다. 454mg(99%)의 표제 화합물을 고진공하에 건조시킨 후 백색 고체로서 분리하였다.

일반 공정: 아미드 커플링 순서:

(R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 {1-[(R)-1-(5- 브로모 -피리딘-2-일)- 에틸카바모일 ]- 사이클로프로필 }-아미드

4mL의 DMF 중의 1-{[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산(500mg, 0.92mmol), (R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에틸아민 디하이드로클로라이드(303mg, 1.11mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.640mL, 3.69mmol)의 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. HATU(386mg, 1.01mmol)를 첨가하고, 상기 투명한 황색 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 75mL의 에틸 아세테이트 및 25mL의 물에 분배하였다. 유기 상을 2×25mL의 5% NaCl 수용액 및 25mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 CH₂Cl₂ 중의 0 내지 3% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 653mg(98%)의 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다. m/z 726.4 [M+1]⁺.

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(6-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

(R)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(4-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드

일반 공정: 스즈키 반응/ 설핀아미드 탈보호 순서(2단계) 또는 스즈키 반응/설핀아미드 탈보호 /아미드 커플링/ Boc 탈보호 순서(4단계):

(2S,3R)-2-아미노-3- 하이드록시 -N-[(R)-1-(6'- 메틸 -[3,3'] 비피리디닐 -6-일)-에틸]- 부티르아미드 트리하이드로클로라이드 염

마이크로파 바이알 중의 (R)-2-메틸-프로판-2-설핀산 [(R)-1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에틸]-아미드(500mg, 1.64mmol), 2-메틸피리딘-5-보론산 하이드레이트(305mg, 2.0mmol), K₃PO₄(417mg, 2.0mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(133mg, 0.16mmol)의 혼합물에 3.3mL의 DME/H₂O/EtOH(7:3:2)를 첨가하였다. 상기 바이알을 Ar로 플러슁하고, 밀봉하고, 마이크로파로 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 30mL 물 및 30mL EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2×25mL)로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0→5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 368mg의 2-메틸-프로판-2-(R)-설핀산 [(R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸]-아미드를 갈색 결정성 고체로서 수득하였다. m/z 318.7 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(2mL) 중의 2-메틸-프로판-2-(R)-설핀산 [(R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸]-아미드(370mg, 1.17mmol)의 용액에 디옥산 중의 4M HCl(3mL, 12mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 용매를 N₂ 스트림하에 제거하여 (R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸아민 디하이드로클로라이드를 담황갈색 고체 분말로서 수득하였다. m/z 214.5 [M+H]⁺.

N-Boc-(L)-트레오닌(0.13g, 0.61mmol), (R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸아민 디하이드로클로라이드(0.16g, 0.56mmol) 및 HATU(0.23g, 0.61mmol)의 혼합물에 THF(1mL)에 이어, 디이소프로필에틸아민(0.48mL, 2.8mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물을 N₂ 스트림하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0→5% MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 250mg의 {(1S,2R)-2-하이드록시-1-[(R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸카바모일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다. m/z 415.8 [M+H]⁺.

{(1S,2R)-2-하이드록시-1-[(R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸카바모일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.23g, 0.45mmol)를 CH₂Cl₂(2mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(2mL, 4mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 휘발물을 N₂ 스트림하에 제거하여 300mg의 (2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[(R)-1-(6'-메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸]-부티르아미드 트리하이드로클로라이드 염을 황갈색 분말로서 수득하였다. m/z 315.7 [M+H]⁺.

다음 화합물들은 2-단계 또는 4-단계 순서를 사용하여 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

[6'-((R)-1-아미노-에틸)-[3,3']비피리디닐-6-일]-메탄올

(S)-2-아미노-N-[(R)-1-(6'-하이드록시메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸]-프로피온아미드

(2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-N-[(R)-1-(6'-하이드록시메틸-[3,3']비피리디닐-6-일)-에틸]-부티르아미드

(2S,3R)-2-아미노-N-{(R)-1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸}-3-하이드록시-부티르아미드

(S)-1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸아민

[6'-((R)-1-아미노-에틸)-[3,3']비피리디닐-6-일]-메탄올

(R)-1-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸아민

(R)-1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-에틸아민

1-(5-1,2,4- 트리아졸 -1-일-피리딘-2-일)- 사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.28mmol), CuI(11mg, 0.06mmol), 1,2,4-트리아졸(29mg, 0.42mmol) 및 K₃PO₄(118mg, 0.556mmol)를 8mL 마이크로파 바이알 중에서 혼합하였다. (1R,2R)-N,N'-디메틸-사이클로헥산-1,2-디아민(18㎕, 0.11mmol)을 아르곤하에 혼합물에 첨가한 다음, DMF(2mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)과 EtOAc(50mL)로 희석시켰다. 상기 유기 층을 수집하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/Hex→100% EtOAc)로 정제하여 [1-(5-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.13mmol, 48%)를 반-고체로서 수득하였다.

[1-(5-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.13mmol)를 CH₂Cl₂(0.6mL)에 용해시킨 다음, TFA(0.1mL)를 첨가하였다. 18시간 후, 상기 반응 용액을 진공하에 농축시켜 27mg의 조악한 1-(5-1,2,4-트리아졸-1-일-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.

1-(5-피라졸-1-일-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

1-(5-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

6'-(1-아미노-사이클로프로필)-[1,3']비피리디닐-2-온 비스트리플루오로아세트산 염

일반 공정 - 아미딘 형성:

3,N- 디하이드록시 - 부티르아미딘 :

15mL EtOH 중의 3-하이드록시부티로니트릴(1.00g, 11.8mmol) 및 K₂CO₃(3.25g, 23.5mmol)의 슬러리에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63g, 23.5mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하고 40mL의 EtOH로 세척하였다. 상기 여액을 오일상 백색 고체로 농축시키고, 30mL의 EtOH로 처리하였다. 침전을 여과하고, 30mL EtOH로 세척하고, 여액을 황색 오일상 고체로 농축시켰다. 조악한 생성물을 30mL 10% MeOH/디클로로메탄으로 분쇄하고, 여과하고 10mL 10% MeOH/디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 여액을 농축시켜 1.32g의 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다.

다음 화합물을 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

N-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-4-카복스아미딘

일반 공정 - [1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 사이클로프로필아민 형성:

-1-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)- 사이클로프로필아민 하이드로클로라이드 :

2mL의 DMF 중의 N-boc-아미노-사이클로프로판카복실산(1.01g, 5.00mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(0.812g, 5.01mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. N-하이드록시-아세트아미딘(0.374g, 5.05mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 아세토니트릴과 물로 세척하고, 통풍 건조시켜 1.05g의 [1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. m/z 240 [M+1]⁺.

[1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(80mg, 0.33mmol)를 1,4-디옥산 중의 HCl(4.0M, 1.0mL, 4.0mmol)에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 정치시킨 후, 용매를 질소 스트림으로 제거하였다. 표제 화합물을 분리하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-사이클로프로필아민

1-[5-(3- 사이클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

가압 튜브에서 DMF(10mL) 중의 산 무수물(0.89mL, 9.4mmol)의 용액에 나트륨 포르메이트(0.96g, 14.2mmol) 및 휘니그 염기(1.6mL, 9.4mmol)를 첨가하였다. 상기 가압 튜브를 밀봉하고, 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 튜브를 개방하고, DMF(3mL) 중의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.7g, 4.7mmol)의 용액을 첨가한 다음 LiCl(0.60g, 14.2mmol) 및 Pd(OAc)₂(0.11g, 0.47mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 상기 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 캡을 서서히 제거하여 기체 방출을 허용하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(3×100mL)로 추출시켰다. 상기 합한 추출물을 물, 1N HCl, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 6-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-니코틴산(0.51g, 1.8mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z 279.6.

DMF(5mL) 중의 6-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-니코틴산(0.10g, 0.10mmol)의 용액에 CDI(0.16g, 0.10mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, N-하이드록시-사이클로프로판카복스아미딘(0.28g, 0.10mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 포화된 수성 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 {1-[5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.13g, 0.38mmol)를 황색 오일로서 수득하였다. m/z 343.7 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(1mL) 중의 {1-[5-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.13g, 0.38mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 정치시켰다. 용매 및 과량의 TFA를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.14g, 0.41mmol)을 수득하였다. m/z 243.6 [M+H]⁺.

1-[5-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필아민 비스트리플루오로아세트산 염

DMF(3mL) 중의 6-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-니코틴산(0.50g, 1.8mmol)의 용액에 HATU(0.68g, 1.8mmol), Et₃N(0.25mL, 1.8mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 하이드라진 일수화물(0.09mL, 1.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 [1-(5-하이드라지노카보닐-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.51g, 1.7mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. m/z 293.7 [M+H]⁺.

DMF(2mL) 중의 사이클로프로필 카복실산(0.20g, 0.68mmol)의 용액에 HATU(0.26g, 0.68mmol), Et₃N(0.10mL, 0.75mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF(1mL) 중의 [1-(5-하이드라지노카보닐-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.20g, 0.68mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 {1-[5-(N'-사이클로프로판-카보닐-하이드라지노카보닐)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.23g, 0.64mmol)를 담갈색 고체로서 수득하였다. m/z 361.7 [M+H]⁺.

1-[5-(N'-사이클로프로판카보닐-하이드라지노카보닐)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.23g, 0.64mmol)를 THF(2mL)에 용해시키고, 여기에 버지스(Burgess) 시약(0.30g, 1.3mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC(MeCN/H₂O)로 정제하여 {1-[5-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.045g, 0.13mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z 343.7 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(0.2mL) 중의 {1-[5-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일]-사이클로프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(40mg, 0.12mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.041g)을 수득하였다. m/z 243.6 [M+H]⁺.

1-{4-[6-(1-아미노- 사이클로프로필 )-피리딘-3-일]- 페닐 }- 사이클로프로판올 비스트리플루오로아세트산 염

DME(4mL) 중의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.5g, 4.2mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf)?디클로로메탄 착물(0.34g, 0.42mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 (4-메톡시-카보닐페닐)-보론산(0.90g, 5.0mmol)을 함유하는 마이크로파 바이알로 옮겼다. 이어서, K₃PO₄(1.1g, 5.4mmol)를 첨가한 다음, 물(1mL)과 EtOH(1mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 4-[6-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.75g, 2.0mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z 369.7 [M+H]⁺.

THF(20mL) 중의 4-[6-(1-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로프로필)-피리딘-3-일]-벤조산 메틸 에스테르(0.68g, 1.8mmol)의 용액에 Ti(Oi-Pr)₄(0.54mL, 1.8mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 EtMgBr(Et₂O 중의 3M, 1.2mL, 3.7mmol)을 30분 동안 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Ti(Oi-Pr)₄(1.1mL, 3.2mmol) 및 EtMgBr(Et₂O 중의 3M, 1.2mL, 3.7mmol)을 다시 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 퀀칭시키고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 (1-{5-[4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-피리딘-2-일}-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.05g, 1.4mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z 367.7 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(1mL) 중의 (1-{5-[4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-페닐]-피리딘-2-일}-사이클로프로필)-카밤산 3급-부틸 에스테르(50mg, 0.14mmol)의 용액에 TFA(3mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 감압하에 제거하여 표제 화합물(50mg, 0.14mmol)을 수득하였다. m/z 267.6 [M+H]⁺.

6'-(1-아미노- 사이클로프로필 )-1H-[3,3'] 비피리디닐 -6-온 비스트리플루오로아세트산 염

DME(1mL) 중의 [1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.25g, 0.69mmol)의 용액에 PdCl₂(dppf)?디클로로메탄 착물(57mg, 0.07mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 2-벤질옥시피리딘-5-보론산(0.17g, 0.76mmol) 및 K₃PO₄(1M, 0.90mL, 0.90mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알로 옮겼다. 물(0.4mL)과 EtOH(0.3mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 [1-(6'-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.24g, 0.58mmol)를 갈색 고체로서 수득하였다. m/z 418.8 [M+H]⁺.

MeOH(10mL) 중의 [1-(6'-벤질옥시-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.20g, 0.48mmol)의 용액에 Pd(OH)₂(0.2g)를 첨가하였다. 플라스크를 H₂ 기체로 퍼징한 다음, H₂ 기체를 4시간 동안 용액을 통과하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 [1-(6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.16g, 0.50mmol)를 수득하였다. m/z 328.8 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂(1mL) 중의 [1-(6'-옥소-1',6'-디하이드로-[3,3']비피리디닐-6-일)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.15g, 0.44mmol)의 용액에 TFA(1mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.23g, 0.50mmol)을 수득하였다.

[1-(6- 요오도 -[1,8] 나프티리딘 -2-일)- 사이클로부틸 ]- 카밤산 3급-부틸 에스테르

Boc-1-아미노사이클로부탄-1-카복실산(10.0g, 45.1mmol), HATU(20.5g, 54.1mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.93g, 49.6mmol)를 DMF(100mL) 중에서 합하였다. 상기 용액에 디이소프로필에틸아민(31.4mL, 180.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, H₂O에 부어 넣었다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 2회 더 추출하였다. 상기 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 경사제거하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc-헵탄)를 통해 정제하여 [1-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(11.5g, 99%)로서 수득하였다.

0℃에서 THF(150mL) 중의 [1-(메톡시-메틸-카바모일)-사이클로부틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(11.5g, 44.6mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드를 에테르 중의 3.0M 용액(37.2mL, 111mmol)으로서 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 25℃로 서서히 가온하고, 24시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NH₄Cl(100mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. EtOAc(200mL)를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 상기 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 경사제거하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 상에서 정상 플래시 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc-헵탄)를 통해 정제하여 (1-아세틸-사이클로부틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 백색 고체(6.02g, 63%)로서 수득하였다.

새로 분쇄된 NaOH(0.32g, 7.9mmol)를 무수 EtOH(25mL)에 용해시켰다. 이 용액에 (1-아세틸-사이클로부틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.84g, 3.95mmol) 및 5-요오도-2-아미노피리딘-3-카복스알데히드(0.932g, 3.76mmol)를 EtOH(25mL) 중의 용액으로서 동시에 첨가하였다. 상기 반응물을 72시간 동안 교반하고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 이 조악한 잔사를 CH₂Cl₂로 희석하고, 진공하에 용매를 제거하여 SiO₂ 상에 흡수시키고, SiO₂ 플래시 크로마토그래피(20 내지 75% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.34g, 84%)로서 수득하였다. m/z = 366.4.

3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐아민 :

메탄올(1.5L) 중의 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로-벤젠(71.4g, 340mmol)의 용액에 물(300mL) 중의 암모늄 포르메이트(180.2g, 2.86mol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 아연 더스트(dust)(93.4g, 1.43mol)를 20분 동안 4개의 동일 분량으로 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(300mL)와 물(300mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 다시 규조토를 통해 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(350mL)로 추가로 추출시켰다. 상기 합한 유기물들을 500mL의 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 56.4g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. m/z 180.2 [M+H]⁺. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

[(R)-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐카바모일 )-에틸]- 카밤산 3급-부틸 에스테르:

무수 THF(582mL) 중의 (R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산(57.2g, 302mmol)의 냉각된 용액(-20℃)에 내부 온도를 -15℃에서 유지시키는 속도로 N-메틸-모르폴린(34.9mL, 317mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트(42.0mL, 317mmol)를 20분 동안 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(160mL) 중의 3,5-디클로로-4-플루오로-페닐아민(54.4g, 302mmol)의 용액을 40분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일에 MeOH(200mL)를 첨가하고, 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다. m/z 295.3 [M-t-Bu]⁺. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

[(R)-1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르

(R)-2-아미노-N-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 프로피온아미드 :

물(272mL) 및 MeOH(135mL) 중의 염산(12M, 266mL, 3.19mol)의 용액에 적가 깔때기를 통해 30분 동안 MeOH(600mL) 중의 조악한 [(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐카바모일)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(208.6g, 594mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, CH₂Cl₂(300mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 HCl(12M, 100mL)을 첨가하고, 추가로 20시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 용매를 진공하에 제거하고, 잔류하는 수성 혼합물을 -15 내지 -20℃로 냉각시켰다. 톨루엔(400mL)을 첨가한 다음, NaOH 용액(50% 수성, 300mL)을 첨가하고, 이를 내부 온도를 25℃ 이하로 유지시키는 속도로 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 톨루엔(2×1L)으로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄로건조시키고, 농축시켜 158.3g의 표제 화합물을 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 냉동기에서 서서히 고화시켰다. m/z 251.1 [M+H]⁺. 이 조악한 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

(R)-2-아미노-N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드

(2S,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -1-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)- 이미다졸리딘 -4-온:

40℃에서 톨루엔(743mL) 중의 (R)-2-아미노-N-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-프로피온아미드(149.1g 조악함, 최대 594mmol)의 용액에 피발데하이드(67.1mL, 618mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 22시간 동안 교반한 다음, 모든 휘발물을 진공하에 제거하여 점성의 갈색 오일을 수득하였다. 헥산(500mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 헥산으로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 유사한 방식으로 재처리하여 추가의 침전을 수득하였다. 생성된 여액을 흑색 오일이 용액으로부터 분리될 때까지 헥산으로 희석시켰다. 헥산 층을 이 흑색 오일로부터 경사제거하고, 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 따뜻한 디에틸 에테르(300mL)에 재용해시키고, 냉동기에서 1.5시간 동안 저장하고, 이 시간 동안 결정 성장이 관찰되었다. 고체를 여과하고, 여액을 유사한 방식으로 재처리하여 추가의 결정을 수득하였다. 수집된 고체 모두를 합하여 112.2g의 (2S,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-이미다졸리딘-4-온을 황갈색 고체로서 수득하였다. 0℃에서 톨루엔(639mL) 중의 이 고체 용액에 트리에틸아민(73.5mL, 527mmol)을 한번에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(58.6mL, 422mmol)을 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키는 속도로 1시간 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 20℃로 가온시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물(1.2L)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물(1.2L에 이어, 0.6L)로 세척하였다. 상기 합한 수성 층들을 톨루엔(0.6L)으로 추출시켰다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 149.4g의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. m/z 456.4 [M+MeCN+H]⁺.

(2S,5R)-2-3급-부틸-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-이미다졸리딘-4-온

4-[(2R,4R)-2-3급-부틸-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -5-옥소-3-(2,2,2-트 리플 루오로-아세틸)- 이미다졸리딘 -4- 일메틸 ]- 벤조니트릴 :

질소 대기하에 -20℃에서 무수 THF(382mL) 중의 (2S,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-이미다졸리딘-4-온(158.4g, 0.382mol)의 용액에 50분 동안 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 401mL, 0.401mol)의 용액을 첨가하였다. 이 첨가 동안 내부 온도를 -5℃로 증가시켰다. 이 온도에서 추가로 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 -10℃로 냉각시키고, 무수 THF(400mL) 중의 4-시아노벤질 브로마이드(78.5g, 401mmol)의 용액을 50분 동안 첨가하였다. 반응 온도를 첨가 동안 0℃로 증가시켰다. 2시간 동안 계속 교반하면서 상기 반응물을 10℃로 가온시켰다. 상기 반응 혼합물에 포화된 수성 NH₄Cl(200mL), 물(800mL) 및 EtOAc(1L)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1L)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 214.2g의 표제 화합물을 황갈색/갈색 고체로서 수득하였다. m/z 571.3 [M+MeCN+H]⁺.

4-[(2S,4R)-3-아세틸-2-3급-부틸-1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-메틸-5-옥소-이미다졸리딘-4-일메틸]-벤조니트릴

(2R,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-이미다졸리딘-4-온

(R)-2-(4- 시아노 - 페닐 )-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐카바모일 )-1- 메틸 -에틸-암모늄 톨루엔-4- 설포네이트 :

0℃에서 THF(457mL) 중의 4-[(2R,4R)-2-3급-부틸-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-4-메틸-5-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-이미다졸리딘-4-일메틸]-벤조니트릴(121.3g, 228.7mmol)의 용액에 30분 동안 BnMe₃NOH(물 중의 40중량%, 135.3mL, 343.1mmol)의 수용액을 첨가한 다음, 수성 NaOH(50중량%, 21.5mL, 407mmol)를 첨가하였다. 2개 시약을 내부 온도를 0℃에서 유지시키기에 충분한 속도로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 이 온도에서 6.5시간 동안 교반하였다. 이어서, HCl 용액(6N, 234mL, 1.40mol)을 내부 온도를 15℃ 이하로 유지시키기에 충분한 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매 분량(약 350mL)을 진공하에 제거하고, CH₂Cl₂(300mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, NaOH 용액(2N)을 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시키는 속도로 수성 층의 pH가 14에 도달할 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂ 및H₂O를 사용하여 분별 깔때기로 옮겨 모든 고체 물질의 이동을 확인하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2×500mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(300mL)로 한번 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 83.8g의 적색/검정색 점성 오일을 수득하였다. 이 물질을 MeCN(600mL)에 용해시키고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. p-톨루엔설폰산 일수화물(50.1g, 263mmol)을 용액에 첨가하여 침전을 형성하였다. 추가의 MeCN(200mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 여과하여 고체를 수집하였다. 필터 케이크를 600mL의 MeCN으로 세척하고, 건조시켜 106g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z 366.6 [M]⁺.

(R)-1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐카바모일)-2-(4-시아노-페닐)-1-메틸-에틸-암모늄 톨루엔-4-설포네이트 염

(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐카바모일)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸-암모늄 톨루엔-4-설포네이트 염

(R)-3-(4- 시아노 - 페닐 )-N-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-2-[3-(2,2- 디메톡시 -에틸)- 우레이도 ]-2- 메틸 - 프로피온아미드 :

DMSO(162mL) 중의 (R)-2-(4-시아노-페닐)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐카바모일)-1-메틸-에틸-암모늄 톨루엔-4-설포네이트(87.7g, 162.9mmol) 및 (2,2-디메톡시-에틸)-카밤산 페닐 에스테르(40.4g, 179mmol)의 용액에 Na₃PO₄(29.4g, 179mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.04mL, 27.7mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 65℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 20℃로 냉각시키고, 수성 Na₂CO₃(3중량%, 500mL) 및 EtOAc(500mL)와 함께 분별 깔때기로 옮겨 진탕 후 3상 시스템(triphasic system)을 형성하였다. 기저부 2개 층들을 제거하였다. 상부 유기 층을 3% 수성 NaCl(500mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 내부 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 진공하에 농축시켰다. 헵탄 및 EtOAc의 혼합물(10:1 헵탄:EtOAc, 20mL)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체를 헵탄/EtOAc의 10:1 혼합물(2×100mL)로 세척하여 61.6g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z 497.7 [M+H]⁺.

(R)-N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-2-[3-(2,2-디메톡시-에틸)-우레이도]-2-메틸-프로피온아미드

(R)-N-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2-[3-(2,2-디메톡시-에틸)-우레이도]-2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드

4-[(R)-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-이 미다조[1,2-a]이미다 졸-3- 일메틸 ]- 벤조니트릴 :

MeCN(250mL) 중의 (R)-3-(4-시아노-페닐)-N-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2-[3-(2,2-디메톡시-에틸)-우레이도]-2-메틸-프로피온아미드(62.6g, 125.9mmol), PPh₃(51.98g, 198.17mmol) 및 Et₃N(29.35mL, 210.6mmol)의 실온 현탁액에 CCl₄(20.3mL, 210.6mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(37.7g, 198.2mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 이소프로필 아세테이트(i-PrOAc)(500mL) 및 물(500mL)로 희석하였다. 수 층을 제거하고, 유기 층을 수성 Na₂CO₃(5중량%, 500mL)로 세척한 다음, 수성 NaCl(3중량%, 500mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 반-고체를 수득하였다. 헵탄/i-PrOAc의 혼합물(150mL, 80:20 헵탄:i-PrOAc)을 첨가하여 고체의 침전을 유도하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 동일한 조건을 사용하여 3회 더 재처리하였다. 이어서, 여액으로부터 잔류하는 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 48.0g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z 415.7 [M+H]⁺.

4-[(R)-1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일메틸]-벤조니트릴

(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온

4-[(R)-1-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 요오도 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 일메틸 ]- 벤조니트릴 :

CH₂Cl₂(900mL) 중의 4-[(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일메틸]-벤조니트릴(48.8g, 117.5mmol)의 용액을 함유하는 알루미늄 호일 커버링된 플라스크를 빙수욕에 부분적으로 침수시켰다. 이 용액에 N-요오도석신이미드(29.1g, 129mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(2.95g, 11.7mmol)의 고체 혼합물을 4개의 별도 분량으로 30분 동안 첨가하였다. 상기 반응물을 해동 빙욕에서 1시간 동안 교반한 다음, 상기 욕을 제거하였다. 밤새 계속 교반하였다. 포화된 수성 Na₂S₂O₃(300mL)을 반응물에 첨가하고, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(200mL)와 물(1L)을 사용하여 분별 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2×500mL) 및 EtOAc(500mL)로 추가로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(0 내지 2.5% EtOAc/톨루엔)로 정제하여 52g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z 541.3 [M+H]⁺.

4-[(R)-1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일메틸]-벤조니트릴

(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온

(R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 :

아세트산 무수물(14.0mL, 148mmol), 나트륨 포르메이트(15.1g, 222mmol) 및 휘니그 염기(25.8mL, 148mmol)를 1000mL 스크류 탑 글래스 압력 용기 중의 무수 DMF(50mL)에 현탁시켰다. 이를 스크류 캡으로 밀봉하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 무수 DMF(200mL) 중의 4-[(R)-1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-요오도-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-일메틸]-벤조니트릴(40.0g, 73.9mmol)의 용액을 첨가한 다음, Pd(OAc)₂(830mg, 3.70mmol) 및 무수 LiCl(9.40g, 221mmol)을 첨가하였다. 상기 용기를 긴밀하게 캡핑시키고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 충분히 환기된 환기 후드에서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 스크류 캡을 서서히 제거하여 가스 방출을 허용하였다. 상기 반응물을 EtOAc(1L)를 사용하여 HCl 수용액(2N, 1L)을 함유하는 적가 깔때기로 옮겼다. 층들을 분리하고, 유기 상을 수성 2N HCl(1L)로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc(2×1L)로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 톨루엔을 짙은 색상의 잔기에 첨가하여 고체의 침전을 유도하였다. 고체를 여과하고, 1:1 톨루엔:헥산에 이어, 헥산으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 유사한 방식으로 재처리하여 추가의 고체를 수득하였다. 총 29.4g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, m/z.459.4 [M+H]⁺.

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산

(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산

(R)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산

(R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산

(R)-7-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-(4-시아노-벤질)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산

(R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카보닐 클로라이드

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산(44g, 95.8mmol)을 CH₂Cl₂(600mL)에 용해시켰다. 이 용액에 옥살릴 클로라이드(16.7g)에 이어, DMF(0.3mL)를 첨가하였다. 2시간 후, 휘발물을 제거하고, 생성된 잔사를 고진공하에 18시간 동안 위치시켜 표제 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물을 정제하지 않고 사용하였다.

1-{[(R)-5-(4- 브로모 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카보닐 ]-아미노}- 사이클로프로판카복실산

6mL의 DMF 중의 (R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산(1.00g, 2.02mmol) 및 1-아미노-사이클로프로판카복실산 알릴 에스테르 하이드로클로라이드(430mg, 2.42mmol)의 현탁액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(1.05mL, 6.06mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, HATU(845mg, 2.22mmol)를 첨가하고, 투명한 황색 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 150mL의 에틸 아세테이트 및 50mL의 1M HCl에 분배하였다. 유기 상을 포화된 NaHCO₃ 용액, 물(2×) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10 내지 30% EtOAc)로 정제하여 1.16g의 1-{[(R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산 알릴 에스테르(93%)를 무색 발포체로서 제공하였다.

2mL의 THF 중의 1-{[(R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산 알릴 에스테르(200mg, 0.32mmol) 및 모르폴린(0.282mL, 3.24mmol)의 용액에 Pd(Ph₃P)₄(19mg, 0.016mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 30mL의 EtOAc로 희석하고, 10% HCl 용액, 물 및 염수 각각 10mL로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 실리아본드 카보네이트 예비적하된 카트리지(SiliaBond Carbonate preloaded cartridge)(2g, 0.7mmol/g, Silicycle)에 가하였다. 상기 컬럼을 CH₂Cl₂ 중의 30mL의 10% MeOH에 이어 200mL의 0.1:1:9 TFA/MeOH/CH₂Cl₂로 용출시켜 표제 화합물(142mg, 76%)을 무색 발포체로서 수득하였다. m/z 579.4 [M+1]⁺.

1-{[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메틸-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산

1-{[(R)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산

1-{[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산

1-{[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산

1-{[(R)-5-(4- 클로로 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카보닐 ]-아미노}- 사이클로프로판카복실산

마이크로파 바이알에 1-{[(R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산 알릴 에스테르(400mg, 0.647mmol), NiCl₂?6H₂O(231mg, 1.22mmol) 및 1.5mL의 DMF을 충전시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 170℃에서 40분 동안 가열한 다음, 1시간 동안 가열하였다. 조악한 반응 혼합물을 30mL의 EtOAc 및 15mL의 물로 희석시켰다(고체는 가용성이 아니었다). 수성 상을 10mL의 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기물들을 5% NaCl 용액(2×l5mL)과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하고 농축시켜 299mg의 혼탁한 그린색 오일을 수득하고, 아릴 브로마이드 및 아릴 클로라이드의 약 1:1 혼합물로서 분리하였다.

3mL의 THF 중의 조악한 알릴 에스테르(299mg, 약 0.25mmol) 및 모르폴린(0.436mL, 5.0mmol)의 용액에 Pd(Ph₃P)₄(29mg, 0.0259mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 30mL의 EtOAc로 희석시키고, 10% HCl 용액, 물 및 염수 각각 10ml로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 생성물을 클로로 대 브로모 산의 약 1:1 혼합물로서 분리하고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 수행하였다.

조악한 브로마이드/클로라이드 산 혼합물(약 0.25mmol)을 마이크로파 바이알에서 농축시켰다. 상기 혼합물에 3-피리딜 보론산(45mg, 0.37mmol), Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(20mg, 0.024mmol), 4mL의 DME/H₂O/EtOH(7/3/2) 및 K₃PO₄ 수용액(0.73mL, 1M 0.73mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉하고, 마이크로파로 100℃에서 15분 동안 가열한 다음, 130℃에서 추가로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고 10mL의 MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 상기 잔사를 30mL의 EtOAc로 희석시키고, 10% HCl 용액, 물 및 염수 각각 10mL로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조악한 오일을 DMSO/CH₃CN/H₂O(1:2:1, 1.2mL)에 용해시키고, 역상 HPLC(40 내지 95% CH₃CN/H₂O, 0.1% TFA)로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 52mg(약 40%)의 1-{[(R)-5-(4-클로로-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산을 수득하였다.

최종 화합물의 합성:

실시예 1. (R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 (1-{1-[4-(1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드 트리플루오로아세 트산 염 (화합물 124)

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(4-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필-카바모일]-사이클로프로필}-아미드(40mg, 0.052mmol)를 DME(1.0mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(4mg, 0.005mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(15mg, 0.08mmol) 및 1M K₃PO₄ 용액(0.06mL, 0.06mmol), 물(0.4mL) 및 EtOH(0.3mL)를 함유하는 마이크로파 반응 튜브에 첨가하였다. 상기 반응 튜브를 밀봉하고, 마이크로파로 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 중의 10% 메탄올(3×1mL)로 세척하면서 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축시키고, 생성된 고체를 역상 HPLC를 통해 정제하여 23mg의 표제 화합물을 수득하였다. m/z 706.3.

다음 화합물들을, 적합한 중간체를 사용하고 상기한 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다:

실시예 2. (R)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-5-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 (1-{1-[5-(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일)-피리미딘-2-일]- 사이클로프로필카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드 (화합물 40)

DMF(1mL) 중의 1-{[(R)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카보닐]-아미노}-사이클로프로판카복실산(130mg, 0.22mmol) 및 1-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필아민 하이드로클로라이드(75mg, 0.26mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.87mmol) 및 HATU(990mg, 0.24)를 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 역상 MPLC(C18, 30g, 이동상: CH₃CN(0.1% TFA), 물(0.1% TFA), 구배: 70% 물 내지 10% 물)로 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 대부분의 CH₃CN을 제거한 다음, 50mL의 CH₂Cl₂, 20mL의 물 및 10mL의 포화된 NaHCO₃ 수용액에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 146mg의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. m/z = 798.8.

실시예 3. (R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 (1-{1-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드 비스트 리플루오로아세트산 염 (화합물 80)

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필-카바모일]-사이클로프로필}-아미드(50mg, 0.07mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(10.3㎕, 0.13mmol), Pd(OAc)₂(2.9mg, 0.013mmol) 및 CuI(24.8mg, 0.13mmol)를 마이크로파 튜브에서 함께 혼합한 다음, DMF(0.5mL)를 첨가하였다. 아르곤을 혼합물을 통해 15분 동안 버블링한 다음, 상기 반응물을 140℃에서 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 10mL의 MeOH로 희석하고, 실리카 패드를 통해 여과하였다. 상기 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(18mg, 0.025mmol, 38%)을 반-고체로서 수득하였다. m/z = 720.7 [M+H]⁺.

실시예 4. (R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7-디 하이 드로-5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 (1-{1-[5-(3- 메틸 -3H-이미 다졸 -4-일)-피리딘-2-일]- 사이클로프로필카바모일 }- 사이클로프로필 )-아미드 비스트 리플루오로아세트산 염 (화합물 84)

(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 {1-[1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로필카바모일]-사이클로프로필}-아미드(50mg, 0.07mmol), 1-메틸-5-트리부틸스탠아닐-1H-이미다졸(48mg, 0.13mmol) 및 THF(2mL)를 합하고, 아르곤을 반응 혼합물을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 이어서, Pd(dppf)Cl₂?디클로로메탄 착물(11mg, 0.013mmol)을 용액에 첨가하고, 10분 동안 계속 탈기시켰다. 이어서, 상기 반응물을 8O℃에서 가열하였다. 18시간 후, 용매를 증발시켰다. 고체 잔사를 DMSO(1mL)에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 36mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 720.7 [M+H]⁺.

실시예 5. (R)-5-(4- 시아노 -벤질)-7-(3,5- 디클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 디하이드로 -5H- 이미다조[1,2-a]이미다졸 -3- 카복실산 ((1S,2R)-1-{1-[5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-피리미딘-2-일]- 사이클로프로필카바모일 }-2- 하이드록시 -프로필)-아미드 (화합물 145)

플라스크에 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-카복실산(0.80g, 2.18mmol), TBTU(0.73g, 2.28mmol) 및 Et₃N(0.91mL, 6.54mmol) 및 THF(10mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 THF(30mL) 중의 (2S,3R)-2-아미노-N-{1-[5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일]-사이클로프로필}-3-하이드록시-부티르아미드 하이드로클로라이드(1.0g, 2.18mmol)를 함유하는 개별 플라스크로 옮겼다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.45g의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한 다음, 용매를 제거하였다. m/z = 771.8 [M+H]⁺.

생물학적 특성의 기재

대표적인 화학식 I의 화합물의 생물학적 특성을 아래에 기재된 실험 프로토콜에 의해 조사하였다.

ICAM -1에 대한 LFA -1 결합 억제를 측정하기 위한 검정

검정의 목적:

당해 검정 프로토콜은 ICAM-1과 류코인테그린 CD18/CD11a(LFA-1)와의 상호작용에 대한, 시험 화합물에 의한, 직접 길항작용을 연구하기 위해 고안된다.

검정 프로토콜의 설명:

LFA-1/비오틴-sICAM-1 분자 검정은 TS2/4(항-LFA-1)-맞춤 접합된 AlphaLisa 수용체 비드 및 퍼킨엘머(PerkinElmer)로부터의 스트렙타비딘-피복된 공여체 비드를 사용하는 AlphaScreen 기술[참조: Wilson, J, Rossi, CP, Carboni, S, Fremaux, C, Perrin, D, Soto, C, Kosco-Vilbois, M, and Scheer, A: A Homogeneous 384-Well High-Throughput Binding Assay for a TNF Receptor Using Alphascreen Technology. J Biomol Screen 2003;8:522-532]을 사용하여 LFA-1의 비오티닐화(biotinylated)-sICAM로의 결합을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 당해 검정은 검정 완충제(칼슘 및 마그네슘을 함유하는 둘베코(Dulbecco) PBS, 2mM MgCl₂, 0.1mM PMSF, 0.1% BSA, pH 7.1)를 사용하여 60㎕ 용적으로 화이트 OptiPlates-384에서 수행하였다. 각각의 웰에, 비오틴-sICAM을 첨가한 다음, 정제된 LFA-1(50mM 트리에틸아민, 150mM NaCl, 1% 베타 옥틸글루코사이드, 1M Tris-HCl로 pH로 중화된 2mM MgCl₂로 이루어진, pH 7.5의 완충제 중)을 첨가하였다. 화합물 시험을 위해, 화합물을 25uL 중의 상기 물질에 5uL로 첨가하였다. LFA-1 및 비오틴-sICAM-1을 8 내지 10의 배경 비(background ratio)로 신호를 생성하는 농도로 사용하였다. 화합물의 최고 농도는 1% DMSO 중의 1μM이었다. 양성 대조군은 LFA-1을 함유하는 화합물을 갖지 않는 웰이었고, 블랭크는 화합물과 LFA-1을 모두 갖지 않는 웰이었다. 플레이트들을 혼합하고 37℃에서 90분 동안 항온처리하였다. 이에, 최종 농도 10㎍/mL를 위해 0.1% BSA를 함유하는 PBS로 희석된 15㎕/웰의 TS2/4-접합된 수용체 비드를 첨가하였다. 상기 플레이트들을 혼합하고, 어둠 속에서 30분 동안 실온에서 항온처리한 다음, 최종 농도 15㎍/mL에서 0.1% BSA를 함유하는 PBS로 희석된 15㎕/웰의 스트렙타비딘-피복된 공여체 비드를 첨가하였다. 상기 플레이트들을 혼합하고, 어둠 속에서 60분 동안 실온에서 항온처리한 다음, 알파스크린(AlphaScreen) 384-웰 옵티플레이트(OptiPlate) 프로토콜을 사용하여 엔비전 멀티라벨 리더(EnVision Multilabel Reader) 상에서 판독하였다.

상기 실시예에서 제조된 화합물을 이러한 검정으로 시험하였으며, 각각은 IC₅₀이 1μM 미만인 것으로 밝혀졌다. 이러한 검정으로부터의 데이터는 이하 표에 제시된다:

전혈 중에서 IL -2 생산 억제를 측정하기 위한 검정

검정 목적:

검정 프로토콜의 설명:

화합물들을 스타필로코칼 엔테로톡신 B(SEB)에 의한 생체외 자극 후, 새롭게 빼낸 헤파린처리된 사람 전혈 중에 존재하는 세포들에 의해 IL-2의 생산을 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 화합물들을 사람 AB 혈청으로 11X 이들의 최종 농도로 희석하였다. 1.12% DMSO를 함유하는 사람 AB 혈청으로 농도 반응 곡선을 위해 추가로 희석한 후, 사람 전혈을 상기 화합물들에 첨가하였다. 혈액 및 화합물을 30분 동안 항온처리한 후, SEB를 첨가하여 최종 농도 600ng/mL SEB 및 최종 DMSO 농도 0.1%를 수득하였다. 밤새 항온처리(37℃ 가습화된 CO₂ 항온처리기)한 후, 혈장 샘플을 수집하고, 전기화학발광 프로토콜을 사용하여 IL-2의 존재에 대해 분석하였다. 이러한 검정을 위해, 비오티닐화 항-사람 IL-2 항체(R&D Systems BAF202), MSD Sulfo-TAG(MSD R91AN-2) 표지된 항-사람 IL-2 모노클로날 항체(R&D Systems MAB602), 및 MSD 표준 아비딘 플레이트(Avidin plate)를 사용하여 혈장 샘플 중의 IL-2를 측정하였다.

상기 실시예들에서 제조된 대표적인 화합물들은 이러한 검정으로 시험하였으며, 대부분 IC₅₀이 10μM 미만인 것으로 밝혀졌다.

사람 간 마이크로솜에 의한 대사 안정성을 측정하기 위한 검정

검정 목적:

당해 검정 프로토콜은 사람 간 마이크로솜에 의한 대사 산화에 대한 시험 화합물의 안정성을 연구하기 위해 고안된다.

검정 프로토콜의 설명:

화합물들을 사람 간 마이크로솜에서 항온처리하여 상기 모 화합물의 소실 t_1/2를 추산하였다. 검정은 50mM 인산칼륨 완충제, pH 7.4 및 2.5mM NADPH에서 수행하였다. 화합물들을 최종 검정 농도 1μM에서 시험하였다. 상기 단백질 농도는 1mg/mL였다. 상기 반응물을 37℃에서 5분 동안 예비 항온처리하고, 대사 반응은 NADPH의 첨가에 의해 개시하였다. 분액을 0분, 5분 및 30분에 제거하고, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴로 침전시켰다. 상기 샘플들을 0.25mm 유리 섬유 필터 플레이트를 통해 여과하고, 상청액을 LC/MS/MS로 분석하였다. 모 화합물의 손실률을, 피크 면적 비(화합물/내부 표준)로부터, 0분 샘플의 피크 면적 비와 비교하여 각 시점에서 계산하여, t₁ _/2(분)을 측정하였다. 1mg의 마이크로솜 단백질을 사용하여 반감기(분)는, 다음 식을 사용하여, 마이크로솜 단백질(mg)/간(g)에 대한 데이터 및 간(g)/체중(kg)에 대한 데이터를 스케일 업시켜 내인성 클리어런스(intrinsic clearance)(CLint)로 변환시켰다:

CLint(mL/min/kg) = 0.693/T₁ _/2 * mL/1mg * 45mg LM/g(간) * 25.7g(간)/kg(체중)

이어서, Clint를 스케일업시켜, 잘 교반된 모델을 사용하여 다음 식을 사용하여 전신 클리어런스를 추산하였다:

CL_H(mL/min/kg) = Q_H * CLint/(Q_H + CLint)

상기 식에서,

Q_H는 사람의 경우 간 혈류 20.7mL/min/kg이고,

CL_H는 Q_H의 퍼센트(%Q_H)로서 표현될 수 있다.

상기 실시예에서 제조된 대표적인 화합물은 이러한 검정으로 시험하였으며, 대부분의 화합물은 낮은 비율 내지 완만한 비율에서 Q_H 75% 미만으로 대사되는 것으로 밝혀졌다.

치료학적 용도의 설명

본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 신규한 소분자는 사람 림프구의 ICAM-1/LFA-1 의존성 동형 응집 및 ICAM-1에 대한 사람 림프구 접착을 억제한다. 이들 화합물은 면역 세포 활성화/증식의 조절에서, 예를 들어, CAM과 류코인테그린을 포함하는 세포간 리간드/수용체 결합 반응의 경쟁적 억제제로서 치료학적 유용성을 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여, 포유 동물에서의 특이적 면역계 반응으로부터 생성되는 상태(예를 들어, 천식, 건선, 기관/조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응, 레이노 증후군을 포함한 자가면역 질환, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 포도막염, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환, 및 전신 홍반성 낭창) 및 포유 동물에서의 비특이적 면역계 반응으로부터 생성되는 상태(예를 들어, 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 외상 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 심폐우회로로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분들이 있는 피부병, 뇌졸중, 열 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술(leukapheresis), 괴사성 장염 및 과립구 수혈 관련 증후군)를 포함하는 특정의 염증 상태를 치료할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 건선 및 다발성 경화증을 치료하는데 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 약제로서 사용하기 위한 및, 특별한 측면에서, 염증 또는 염증 상태의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가의 특정 측면에서, 본 발명은 상기 단락에 열거된 질환들 또는 상태들의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 단락에 열거된 질환들 또는 상태들의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료학적 또는 예방학적 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 투여를 통해 상기 언급한 상태들을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의해 제공된 방법에 따라, 신규한 화학식 I의 화합물을, 예방 또는 치료 목적으로, 단독으로 또는 기타 면역억제제 또는 소염제와 함께 투여할 수 있다. 예방용으로 제공되는 경우, 상기 면역억제제 화합물(들)을 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서 제공한다(예를 들어, 다발성 경화증에서 재발 전에, 재발시에 또는 재발 직후에). 화학식 I의 화합물의 예방적 투여는 (예를 들어, 다발성 경화증의 재발과 같은) 임의의 후속 염증 반응을 예방하거나 약화시키는 역할을 한다. 화학식 I의 화합물의 치료적 투여는 (예를 들어, 다발성 경화증의 재발과 같은) 임의의 실제 염증을 약화시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 염증 개시 전에(예상되는 염증을 억제하기 위해) 또는 염증 개시 후에 투여할 수 있다.

신규한 화학식 I의 화합물은, 본 발명에 따라, 단일 용량으로 또는 분할된 용량으로 경구, 비경구 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 경구 용량은 1일 약 0.1mg 내지 10g, 바람직하게는 1일 1mg 내지 100mg일 것이다. 비경구 제형에서, 적합한 용량 단위는 상기 화합물을 0.1 내지 250mg 함유할 수 있는 반면, 국소 투여용으로는, 0.01 내지 1% 활성 성분을 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나, 환자에 따라 투여 용량은 변할 수 있고, 특정의 환자를 위한 용량은, 적합한 용량을 확정하기 위한 기준으로서 환자의 체격 및 상태 뿐만 아니라 약물에 대한 환자의 반응을 사용하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있음을 이해해야 한다.

본 발명의 화합물을 경구 경로로 투여하는 경우, 상기 화합물은, 이를 상용성 약제학적 담체 물질과 함께 함유하는 약제학적 제제 형태로의 약제로서 투여할 수 있다. 이러한 담체 물질은 경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 석유 젤리 등이다.

상기 약제학적 제제는 통상적인 방식으로 제조할 수 있으며, 완성된 투여형은 고체 투여형, 예를 들어 정제, 당의정, 캡슐제 등, 또는 액체 투여형, 예를 들어, 용액제, 현탁제 및 에멀젼제 등일 수 있다. 상기 약제학적 제제를 멸균처리와 같은 통상의 약품 조작에 적용할 수 있다. 추가로, 상기 약제학적 제제는 통상의 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정제, 에멀젼화제, 향미-개선제, 습윤제, 완충제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 등을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 고체 담체 물질은, 예를 들어 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 활석, 실리카, 이염기성 인산칼슘, 및 고분자량 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.

비경구 사용을 위해, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 오일 또는 액체 혼합물 중의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여할 수 있는데, 이는 정균제, 산화방지제, 방부제, 완충제, 또는 상기 용액을 혈액과 등장성이 되도록하는 기타 용질, 증점제, 현탁제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 유형의 첨가제는, 예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충액, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 착물 형성제(예를 들어, EDTA), 산화방지제(예를 들어, 이황화나트륨, 나트륨 메타비설파이트 및 아스코르브산), 점도 조절용 고분자량 중합체(예를 들어, 액상 폴리에틸렌 옥사이드), 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체를 포함한다. 방부제, 예를 들어, 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 기타 4급 암모늄 화합물은 또한 필요하는 경우 첨가할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비강 투여용 용액으로서 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물 이외에도 수성 비이클 중의 적합한 완충제, 긴장성 조정제, 미생물 방부제, 산화방지제 및 점도-증가제를 함유할 수 있다. 점도를 증가시키는데 사용되는 제제의 예는 폴리비닐 알코올, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이다. 첨가된 미생물 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로살, 클로로-부탄올 또는 페닐에틸 알코올을 포함할 수 있다.

추가로, 본 발명에 의해 제공된 화합물은 국소 투여되거나 또는 좌제로서 투여할 수 있다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹은 -CN, -OCF₃, -CF₃, 할로겐, 치환체인 할로겐 또는 C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 치환체인 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R²는 -Cl 또는 -CF₃이고;
R³은 H 또는 할로겐이고;
X는 그룹
이고, 여기서,
R⁴는
(A) -H;
(B) a) C₃ _- ₆사이클로알킬;
b) -OR⁹;
c) -NR⁹R¹⁰;
d) -SOR⁹;
e) -SO₂R⁹;
f) -C(O)NR⁹R¹⁰;
g) -C(O)OR⁹;
h) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴;
i) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 및
j) C₁ _- ₃알킬로 임의로 치환된 페닐
로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;
(C) C₃ _- ₆사이클로알킬;
(D) 헤테로아릴; 및
(E) 치환체인 할로겐, -OR⁹, -CN 또는 -CF₃으로 임의로 치환된 페닐
로부터 선택되고;
R⁵는 H 또는 C₁ _- ₃알킬이거나; 또는
R⁴ 및R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 탄소수 3 내지 7의 포화된 탄화수소 환을 형성하고, 상기 탄화수소 환 중의 하나의 탄소 원자는 -0-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -NH-, -NCH₃- 또는 -NC(O)CH₃-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
Y는 그룹
이고, 여기서,
R⁶은 H 또는 C₁ _- ₃알킬이고;
R⁷은 H 또는 C₁ _- ₃알킬이거나; 또는
R⁶ 및R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 탄소수 3 내지 7의 포화된 탄화수소 환을 형성하고, 상기 탄화수소 환 중의 하나의 탄소 원자는 -0-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -NH-, -NCH₃- 또는 -NC(O)CH₃-에 의해 임의로 대체될 수 있고;
Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R⁸은
(A) (a) -OR⁹, -NR⁹R¹⁰ 또는-NR⁹SO₂R¹⁰으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;
(b) -OR⁹ 또는-NR⁹R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬;
(a) -OR⁹;
(c) 할로겐;
(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;
(e) -SO₂NR⁹R¹⁰;
(f) -NR⁹(CO)R¹⁰;
(g) -SO₂R⁹;
(h) -NR⁹R¹⁰;
(i) -CN;
(j) -C(O)OR⁹;
(k) -NR⁹SO₂R¹⁰; 및
(l) -C(O)R⁹
로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴;
(B) (a) -OR⁹, NR⁹R¹⁰ 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₃알킬;
(b) -OR⁹, NR⁹R¹⁰으로 임의로 치환된 C₃ _- ₇사이클로알킬;
(a) -OR⁹;
(c) 할로겐;
(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;
(e) -SO₂NR⁹R¹⁰;
(f) -NR⁹(CO)R¹⁰;
(g) -SO₂R⁹;
(h) -NR⁹R¹⁰; 및
(i) -CN
으로부터 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R⁹는 H, C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택되고;
R¹⁰은 H, C₁ _- ₅알킬 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된다.
제1항에 있어서,
R¹이 -CN, -OCF₃, -Br, -Cl 또는 -CF₃으로부터 선택되고;
R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;
R³이 -F 또는 H이고;
X가 그룹
이고, 여기서,
R⁴가
(A) -OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₂알킬;
(B) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸; 및
(C) (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸로부터 선택되고;
R⁵가 H 또는 -CH₃이거나; 또는
R⁴ 및R⁵가, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Y가 그룹
이고, 여기서,
R⁶이 H 또는 -CH₃이고;
R⁷이 H 또는 -CH₃이거나; 또는
R⁶ 및R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께 3원 또는 4원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Z가
(A) 피리디닐;
(B) 피리미디닐;
(C) 나프티리디닐;
(D) 피리다지닐; 및
(E) 옥사디아졸릴로부터 선택되고;
R⁸이
(A) (a) -OR⁹;
(b) -CH₂OR⁹;
(c) -C(O)OH;
(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;
(e) -SO₂CH₃;
(f) -NHSO₂CH₃;
(g) -SO₂NR⁹R¹⁰;
(h) -F;
(i) -NHC(O)CH₃;
(j) -CH₂NHSO₂CH₃;
(k) -C(O)CH₃;
(l) -Cl;
(m) -CN;
(n) -CH₃;
(o) -CH₂N(CH₃)₂; 및
(p) 1-하이드록시사이클로프로필
로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐;
(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl, -F, -CN, -CF₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환 또는 이치환된 피리디닐;
(C) -CH₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 1H-피라졸릴;
(D) -CH₃으로 임의로 치환된 피리미디닐;
(E) -CH₃으로 임의로 치환된 이속사졸릴;
(F) -CH₃으로 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐;
(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐;
(H) -CH₃ 또는 -Cl로 임의로 일치환 또는 이치환된 티아졸릴;
(I) 사이클로프로필로 임의로 치환된 옥사디아졸릴;
(J) 푸라닐;
(K) 퀴놀리닐;
(L) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-이미다졸릴;
(M) 1H-트리아졸릴;
(N) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-피롤릴;
(O) 옥사졸릴;
(P) 2-옥소-2H-피리딘-1-일; 및
(Q) 1H-인돌릴로부터 선택되고;
R⁹가 H 또는 -CH₃이고;
R¹⁰이 H 또는 -CH₃인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 -CN, -OCF₃, -Br, -Cl 또는 -CF₃으로부터 선택되고;
R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;
R³이 -F 또는 -H이고;
X가
그룹이고, 여기서,
R⁴가
(A) -CH₃;
(B) -CH₂OH;
(C) -CH(OH)CH₃;
(D) (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸; 및
(E) (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸로부터 선택되고;
R⁵가 H 또는 -CH₃이거나; 또는
R⁴ 및R⁵가, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Y가 그룹
이고, 여기서,
R⁶이 -CH₃이고;
R⁷이 H 또는 -CH₃이거나; 또는
R⁶ 및R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 또는 4원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Z가
로부터 선택되고;
R⁸이
(A) (a) -OH;
(b) -CH₂OR⁹;
(c) -C(O)OH;
(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;
(e) -SO₂CH₃;
(f) -NHSO₂CH₃;
(g) -SO₂NH₂;
(h) -F;
(i) -NHC(O)CH₃;
(j) -CH₂NHSO₂CH₃; 및
(k) -C(O)CH₃
로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;
(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl, -F, -CN 또는 사이클로프로필로 임의로 치환된 피리디닐;
(C) -CH₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 1H-피라졸-4-일;
(D) -CH₃으로 임의로 치환된 피리미딘-5-일;
(E) -CH₃으로 임의로 치환된 이속사졸-4-일;
(F) -CH₃으로 임의로 치환된 2-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일;
(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일;
(H) 1H-피라졸-3-일;
(I) -CH₃으로 임의로 치환된 티아졸-5-일;
(J) 티아졸-4-일;
(K) 2-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-5-일;
(L) 푸란-3-일;
(M) 퀴놀린-3-일;
(N) -CH₃으로 임의로 치환된 1H-이미다졸-2-일;
(O) 1-메틸-1H-이미다졸-5-일;
(P) 1H-이미다졸릴; 및
(Q) 1H-1,2,4-트리아졸릴로부터 선택되고;
R⁹가 H 또는 -CH이고;
R¹⁰이 H 또는 -CH₃인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 -CN, -OCF₃ 또는-Br로부터 선택되고;
R²가 -Cl 또는 -CF₃이고;
R³이 -F 또는 H이고;
X가 그룹
이고, 여기서,
R⁴가
(A) -CH₃;
(B) -CH₂OH; 및
(C) -CH(OH)CH₃으로부터 선택되고;
R⁵가 H이거나; 또는
R⁴ 및R⁵가, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Y가 그룹
이고, 여기서,
R⁶이 -CH₃이고;
R⁷이 H이거나; 또는
R⁶ 및R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 또는 4원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Z가
로부터 선택되고;
R⁸이
(A) (a) -OH;
(b) -CH₂OH;
(c) -C(O)OH;
(d) -C(O)NR⁹R¹⁰;
(e) -SO₂CH₃;
(f) -NHSO₂CH₃; 및
(g) -SO₂NH₂
로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;
(B) -CH₃, -CH₂OH, -NH₂, -OH, -Cl 또는 -F로 임의로 치환된 피리디닐;
(C) -CH₃ 또는 사이클로프로필로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 1H-피라졸-4-일;
(D) 2-메틸-피리미딘-5-일;
(E) 이속사졸-4-일;
(F) 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및
(G) 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일로부터 선택되고;
R⁹가 H 또는 -CH₃이고;
R¹⁰이 H 또는 -CH₃인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,
R¹이 -CN 및 -OCF₃으로부터 선택되고;
R²가 -Cl이고;
R³이 -F이고;
X가 그룹
이고, 여기서,
R⁴가 -CH₃ 또는-CH(OH)CH₃이고;
R⁵가 H이거나; 또는
R⁴ 및R⁵가, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Y가 그룹
이고, 여기서,
R⁶이 -CH₃이고;
R⁷이 H이거나; 또는
R⁶ 및R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 3원 또는 4원 포화 탄화수소 환을 형성하고;
Z가
로부터 선택되고;
R⁸이
(A) (a) -OH; 및
(b) -CH₂OH
로부터 선택된 1개 그룹으로 치환된 페닐;
(B) 6-위치에서 -CH₃ 또는 -CH₂OH로 치환된 피리딘-3-일; 및
(C) -CH₃으로 임의로 일치환 또는 이치환된 1H-피라졸-4-일인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
다음 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
표 1
제6항에 있어서, 화합물 1, 2, 4 내지 8, 10 내지 16, 18, 20, 21, 23, 27, 28, 30 내지 35, 37 내지 47, 49 내지 52, 54, 56, 58, 60 내지 62, 64 내지 66, 68 내지 70, 72, 75, 78, 87 내지 90, 93, 96, 100, 101, 103 내지 106, 108 내지 112, 115 내지 121, 123, 125, 127, 129, 131 내지 136, 138, 141 내지 143, 145, 146, 및 149 내지 160으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
제1항에 있어서, 염증 또는 염증 상태의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
제1항에 있어서, 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 외상 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 심폐우회로로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분들이 있는 피부병, 뇌졸중, 열 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술(leukapheresis), 괴사성 장염 또는 과립구 수혈 관련 증후군, 건선, 기관/조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응, 자가면역 질환, 레이노 증후군, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 인슐린-의존성 진성 당뇨병, 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창 또는 천식의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화합물.