JP5485164B2 - 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸アミドの誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は一般に一連の6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸アミドの新規誘導体、これらの化合物の合成、炎症性疾患の治療におけるそれらの使用及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
ICAMとロイコインテグリンの間の相互作用の拮抗作用は両方の成分に対して誘導される薬剤により実現し得ることが実証されていた。詳しくは、これらの分子のいずれか又は両方に対し誘導される抗体による、CAM、例えば、ICAM-1、又はロイコインテグリン、例えば、LFA-1のブロッキングが炎症応答を有効に抑制する。ICAM又はロイコインテグリンについて抗体により抑制される炎症及び免疫応答のin vitroモデルとして、抗原又はマイトジェン誘発リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプの凝集、T細胞媒介細胞溶解及び抗原特異的に誘発されるトレランスが挙げられる。in vitro研究の妥当性がICAM-1又はLFA-1に対し誘導される抗体によるin vivo研究により支持される。心臓、腸、膵島及び角膜を含む、移植体の多くのモデルで、移植片生存の延長が抗LFA-1単独又は抗ICAM-1との組み合わせによる治療後に観察された(例えば、Nakakura EKら, Transplantation 1993; 55(2):412-417を参照のこと)。抗LFA-1抗体はまた多発性硬化症、ループス及び炎症性関節炎の動物モデルで利益を示した (例えば、Kobayashi Yら, Cell Immunol 1995; 164(2):295-305を参照のこと)。臨床試験すべき最初のLFA-1標的治療薬は抗LFA-1抗体であった。オジュリモマブは骨髄移植体の臨床試験(Stoppa AMら, Transpl Int 1991; 4(1):3-7) 及び腎臓移植体臨床試験 (Hourmant Mら, Transplantation 1994; 58(3):377-380) で効力を示した。乾癬のために市場にだされた、ヒト化抗LFA-1抗体ラプチバ(登録商標) (抗CD11a, hu1124, エファリズマブ)はLFA-1の役割についての概念の臨床上の証明を与えた (Leonardi CLら, J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1):425-433)。
従って、ロイコインテグリンへのICAMの結合と直接かつ選択的に拮抗作用するのに大きいタンパク質分子と同様の能力を有する小分子が好ましい治療薬をつくるであろう。
ICAMとロイコインテグリンの相互作用に影響する幾つかの小分子が記載されていた。例えば、米国特許第6,355,664号 (及び相当するWO 98/39303)、同第6,710,664号、同第6,977,267号、同第7,199,125号及びWO 2006065908 はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである、ヒダントインコアーを有する、小分子のクラスを開示している。米国特許第6,492,408号 (及び相当するWO 01/07440 A1)、米国特許第6,844,360号、同第6,852,748号、WO 2006/107941 及びWO 2007/027233 は全てその代わりに6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾールコアーを有するこの同じ活性を有する化合物を開示している。加えて、米国特許第6,673,825 号及び同第6,974,815号並びに米国特許出願公開第20060052434号はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである夫々ウラゾールコアー、ヘキサヒドロベンゾイミダゾールコアー及びピロリジンコアーを有する小分子を開示している。
“C3-6シクロアルキル” という用語は環式環中に3-6個の炭素を含む環状飽和炭化水素の1価の基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明の特定の化合物は本明細書中で化学名及び/又は化学構造により同定されてもよい。化学名と化学構造の間のいずれかの不一致の場合、化学構造が支配するであろう。
塩を調製するのに適した酸の例として、塩酸、臭化水素酸、炭酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩及びN-(C1-4 アルキル)4 + 塩が挙げられる。
実施態様において、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
R1 は-CN、-OCF3、ハロゲン、ヘテロアリール(必要によりハロゲン又は必要によりハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びフェニル(必要によりハロゲンで置換されていてもよい)から選ばれ、
R2 は
(A) H、
(B) C1-3アルキル(必要により
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR9、
c) -NR9R10、
d) -SOR9、
e) -SO2R9、
f) -C(O)NH2、
g) ヘテロアリール(必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよい)、
h) 複素環、
i) フェニル、
j) -CO2R9、
k) -OPO(OH)2、及び
l) -OSO2(OH)
から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)、
(D) ヘテロアリール、及び
(E) フェニル(必要によりハロゲン、-OR9、-CN又は-CF3で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R3 はH又はC1-3アルキルであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒に、3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NC(O)R9-又は-NR9-により置換されていてもよく、
R4 は
(A) C1-5アルキル[下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NR9R10、
d) -C(S)NR9R10、
e) -NR9R10、
f) -N(R9)C(O)R10、
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH、
h) -OR9、
i) フェニル(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、
j) ヘテロアリール(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、
k) -SO2NR9R10、
l) -SO2R9、及び
m) -SO2Het(式中、Het は複素環及びヘテロアリールから選ばれる)]、
a) -C(O)OR9、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(S)NR9R10、
d) -OR9、
e) フェニル(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-CF3、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、及び
f) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) -C3-5シクロアルキル、
15) -シアノ及び
16) C1-5アルキル(前記C1-5アルキルは必要によりハロゲン、-CF3、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)]、
a) -R9 (必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい)、
b) -CF3、
c) -OR9、
d) -NR9R10、
e) ハロゲン、
f) -C(O)NR9R10、
g) -C(O)NH(CH2)2OH、
h) -C1-3アルキルNR9R10]、
(D) -C0-5アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3、オキソ、又は-C1-3C(S)NH2で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R4 及びR5 は3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、
a) 前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8 で一置換又は二置換されており、かつb) 前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 はH又はハロゲンであり、
R7 はハロゲン又は-CF3であり、
R8 はC1-3アルキル、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-C(O)R9、-SO2R9、-C(O)CH2CO2R9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記複素環及びヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル、-OH又は-CF3で置換されていてもよく、
R9 はH又はC1-5アルキルもしくはC3-4シクロアルキルであり、そのC1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、
R10 は-Hもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 は3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OH で一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-、又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよい。
R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、-Br並びにフェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R2 が
(A) H、
(B) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OR9、
b) -S(O)R9、
c) -SO2R9、
d) -C(O)NH2、
e) -CO2R9、
f) -OPO(OH)2、
g) -OSO2(OH)、
h) トリアゾリル、
i) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
j) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHもしくは-CH3であり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、-NC(O)R9- 又は-NR9-により置換されていてもよく、
(A) C1-5アルキル(下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NR9R10、
d) -C(S)NH2、
e) -NR9R10、
f) -N(R9)C(O)R10、
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH、
h) -OR9、
i) フェニル、及び
j) 必要により-OHで置換されていてもよい、ヘテロアリール)
(B) C3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
a) -C(O)OR9、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(S)NR9R10、及び
d) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい)]
a) 必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい-R9 、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(O)NH(CH2)2OH、
d) -NR9R10、
e) -C1-3アルキルNR9R10、及び
f) ハロゲン)
(D) -C0-5アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3、オキソ、又は-C1-3C(S)NH2で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5 がH、及びC1-3アルキルから選ばれ、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ
a)前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、かつ
b)前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 がH、-F又は-Clであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-CH3、-F、-OH、-CH2OH、-SO2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NR9R10、-C(O)CH2CO2Et、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-5アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、そのC1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R10 がH又は-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-NCH3-又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよい、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、-Br、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R2 が
(A) H、
(B) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -S(O)R9、
d) -SO2R9、
e) -C(O)NH2、
f) -CO2R9、
g) -OPO(OH)2、
h) -OSO2(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHもしくは-CH3であり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、-NC(O)R9-又は-NR9-により置換されていてもよく、
(A) C1-3アルキル(下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NH2、
d) -C(S)NH2、
e) -NHC(O)CH3、
f) -OR9、
g)フェニル、及び
h)必要により-OHで置換されていてもよいヘテロアリール)
a) -CO2CH3、
b) -CONH2、
c) -CSNH2、及び
d) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい)]
a) 必要により-F又は-OHで置換されていてもよい-R9 、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(O)NH(CH2)2OH、
d) -NR9R10、
e) -C1-3アルキルNR9R10、及び
f) ハロゲン)、
(D) -C0-3アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3又はオキソで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5がH、及び-CH3から選ばれ、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ
a) 前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8 で一置換又は二置換されており、かつ
b) 前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 がH、-F又は-Clであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-CH3、-F、-OH、-CH2OH、-SO2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)CH3、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、そのC1-4アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-もしくは-NCH3-により置換されていてもよい、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -S(O)R9、
d) -SO2R9、
e) -C(O)NH2、
f) -CO2R9
g) -OPO(OH)2、
h) -OSO2(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3 は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2- 又は-NC(O)R9-により置換されていてもよく、
(A) C2-3アルキル(ピリジニル、トリアゾリル、又はピロロピリジニルで置換されている)、及び
(B) C3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた基で置換されている
a) -C(O)NH2、
b) ピリジニル(必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、及び
15) -シアノ)、
c) オキサジアゾリル(必要により-NR9R10、又はR9 (R9 は必要により-F又は-OHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
d) 必要によりR9 又は-CF3で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR9で置換されていてもよいトリアゾリル、
f) 必要によりR9又は-CONH2で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR9で置換されていてもよいチアゾリル、
h) チアジアゾリル、
i) 必要により-NR9R10で置換されていてもよいピリミジニル、
j) ピリドピリミジニル、
l) 必要によりC1-3アルキルNR9R10で置換されていてもよいピリダジニル、
m) ナフチリジニル、
n) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリニル、
o) ピロロピリジン-6-イル、
p) キノリニル、
q) -NH2で一置換又は二置換されたトリアジニル、
r) オキサゾロピリジニル、
s) ベンゾオキサゾリル、
t) テトラゾリル、及び
u) イソオキサゾリル)]
から選ばれ、
R5 がHであり、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって、複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、
R6 がH又は-Fであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-F、-OH、-CH2OH、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-CO2Et、-CO2H、3-ヒドロキシ -1H-ピラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル及びテトラゾリルから選ばれ、前記テトラゾリルが必要によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
R1 が-CN 及び-OCF3、-CF3、ピリミジン-5-イル又はトリアゾリルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル[必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -SO2R9、
d) -C(O)NH2、
e) -CO2R9、及び
f) -OPO(OH)2、
g) -OSO2(OH)、並びに
h) ヘテロアリール(トリアゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イルから選ばれ、そのイミダゾール-4-イルは必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよい)]
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、かつ前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、又は-NC(O)R9-により置換されていてもよく、
(A) ピリジン-2-イルで置換されたC2アルキル、及び
(B) シクロプロピル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
a) -C(O)NH2、
b) ピリジン-2-イル(必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -OR9、
4) -C1-2アルキルNR9R10、
5) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
7) -C1-2アルキルOR9、
8) -CO2R9、
9) -COCH3、
10) ハロゲン、
11) -C1-2アルキルNHSO2R9、
12) -SO2R9、
13) -C1-2アルキル)、
c) 1,2,4-オキサジアゾリル(R9、-CHF2、C1-2アルキルOH又は -NR9R10で置換されている)、
d) 必要によりR9又は-CF3で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR9で置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル、
f) 必要によりR9又は-CONH2で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR9で置換されていてもよいチアゾール-2-イル、
h) 必要により-CH3で置換されていてもよいチアゾール-4-イル、
i) 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、
j) 必要により-NH2で置換されていてもよいピリミジニル、
k) ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル、
l) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいピラジン-2-イル、
m) ピリダジン-3-イル、
o) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
p) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
q) キノリン-2-イル、
r) オキサゾロピリジン-2-イル、及び
s) ベンゾオキサゾール-2-イル]
から選ばれ、
R5 がHであり、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ前記複素環中の1個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、
R6 がH又はFであり、
R7 がClであり、
R8 が-F、-OH、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-CO2H、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、及びテトラゾリルから選ばれ、テトラゾリルが必要によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
R1 が-CN 及び-OCF3 又はピリミジン-5-イルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -CO2H、
c) -CONH2、
d) -OPO(OH)2 及び
e) -OSO2(OH))
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はシクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環中の1個の炭素原子が-NC(O)R9- 又は-SO2-で置換されており、
R4 がシクロプロピル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
(A) ピリジン-2-イル(必要により下記の基で置換されていてもよい
a) -NHC(O)R9、
b) -CH2NH2、
c) -CH2NHC(O)R9、
d) -CH2NHSO2R9、
e) -CO2H、
f) -NR9R10、又は
g) -OR9)、
(C) ピリミジン-2-イル、
(D) ナフチリジン-2-イル、
(E) 必要により塩素で置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
(F) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
(G) 2-イソプロピル-オキサゾール-4-イル、
(H) 1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル、又は
(I) チアゾール-2-イル]
であり、
R5 がHであり、
R6 がH又はFであり、
R7 がClであり、
R9 がH、-CH3 又はシクロプロピルであり、
R10 がH又は-CH3である、式Iの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
別の実施態様において、下記の表中の化合物及びこれらの医薬上許される塩が提供される。
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基R1 - R10 は、特にことわらない限り、一般式Iについて先に定義されたとおりである。最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)又はHPLC-MSにより監視されてもよい。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLCにより精製されてもよい。HPLC精製方法は0.1%のギ酸又は0.1%のTFAを含む水中0-100%のアセトニトリルをどこでも使用し、下記のカラムの一つを使用した。
a) ウォーターズ・サンファイアーOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
b) ウォーターズ・XBridge OBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
c) ウォーターズODB C8 5 μM 19x150 mm カラム
d) ウォーターズ・アトランチスODB C18 5 μM 19x50 mm カラム
e) ウォーターズ・アトランチスT3 OBD 5 μM 30x100 mm カラム
f) フェノメネクス・ジェミニ・アキシアC18 5 μM 30x100 mm カラム
出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。
式Iの化合物はスキームIに示されるように中間体IIから調製し得る。中間体IIの合成は下記の米国特許:米国特許第6,492,408号、同第6,414,161号、同第6,844,360号、同第6,852,748号そしてまた米国特許出願公開第2006/0025447号及び同第2007/0173517号により報告されている。式IIの化合物の所望のR1 はWu らの米国特許第6,492,408号及びFrutos らの米国特許第6,414,161号に記載されたような適当に置換された試薬の選択により得られてもよい。
スキームI
中間体の合成
(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オール:
THF(5mL)中のそのマロネート (0.92 g, 6.97 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド (6.97 mL, 2.0 M) を添加し、その反応液を0℃で30分間、室温で30分間そして40℃で30分間撹拌した。次いでその溶液を0℃に冷却し、 (R)-3-(イミダゾール-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの粗溶液をカニューレにより添加した。濃厚な沈殿が生成した。その反応液を室温に温め、窒素雰囲気下で12時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、氷冷1.0 M H3PO4 (20 mL) をその混合物に添加した。5分後、その反応液をEtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3 (15 mL)及び食塩水 (15 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮して粗 (R)-3-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.91 g, 粗収率69%)を得た。その物質を更に精製しないで使用した。
CH2Cl2 (1 mL)中の(R)-3-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (44 mg, 0.17 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (0.2 mL, 4.0 M)を添加した。その反応混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して粗(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オールを白色の固体として得た。その物質を更に精製しないで使用した。
上記された操作と同様の操作を使用して、(R)-5-ピペリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オールを調製した。
粗(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (887 mg, 3.86 ミリモル) 及びCDI (94 mg, 5.8 ミリモル) をジオキサン (30 mL) に溶解し、加熱、還流した。1時間後、その反応液を真空で濃縮した。その粗反応混合物をCH2Cl2 に溶解し、1M HCl をその溶液に添加することによりそのpHを3に調節した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル872mgを得た。
粗(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (872 mg, 3.41 ミリモル)、CH2Cl2 (5mL)及びチオフェノール (0.7 mL, 6.8 ミリモル) を合わせ、TFA (5 mL)で希釈した。24時間後、その反応液を真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2 と水の間に分配した。層を分離し、CH2Cl2 層を水で抽出した。合わせた水層を真空で濃縮した。逆相HPLCで精製して(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン482mgを黄褐色の油(約50%の純度)として得、これを更に精製しないで使用した。
NMP (96 mL)中の(2-シアノ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル (2.6 g, 12.7 ミリモル)、ナトリウムアジド (2.48 g, 38 ミリモル) 及びトリエチルアミン塩酸塩 (2.62 g, 19 ミリモル) の混合物をArの雰囲気下で100℃で撹拌した。24時間後、その反応液を室温に冷却した。追加のナトリウムアジド (1.24 g, 19 ミリモル) 及びトリエチルアミン塩酸塩(1.3 g, 9.5 ミリモル) をその反応混合物に添加し、その溶液をAr雰囲気下で100℃に加熱した。18時間後、その反応液を水(100 mL)で希釈した。そのpHがわずかに酸性(pH約4)になるまで、1M HCl を滴下して添加した。その溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x100 mL)及び食塩水 (100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-15% MeOH)にかけて粗2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル (純度約70%)1.1gを得た。
粗2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル (1.0g, 4.04ミリモル) をMeOH (35mL)に溶解した。フラスコをArでパージし、次いで10% Pd/C (100 mg) を添加した。フラスコをH2 (バルーン)でパージした。6時間後、その反応液をArでパージし、その不均一溶液をケイソウ土により濾過した。Pd/C をMeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮して黄色の固体470mgを得た。固体を逆相HPLCにより精製し、2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミンギ酸塩310mgを無色の油として得、これは放置すると固化した。
(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.54 g, 2.36 ミリモル) 及びジ-イミダゾール-1-イル-メタンチオン (0.70 g, 3.53 ミリモル) をTHF (15 mL) に溶解し、30分間撹拌した。その反応液を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をTHF (20 mL) に溶解し、BF3・Et2O (0.89ml, 7.06ミリモル) を滴下して添加した。1時間の撹拌後、その反応液を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20-50% EtOAc/ヘキサン) により精製して(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.42 g, 1.55 ミリモル, 66%) を白色の固体として得た。
(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (420 mg, 1.55 ミリモル) をメタノール (15 mL)に溶解した。次いでジオキサン中の4M HCl (0.70 mL, 2.80 ミリモル) を添加した。その溶液を一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オン(220 mg, 1.28 ミリモル, 83%) を白色の固体として得た。
(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600 mg, 2.51 ミリモル) をメタノール (20 mL)に溶解し、次いでジオキサン中の4M HCl (1.13 ml, 4.52 ミリモル) を滴下して添加した。その溶液を一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール (220 mg, 1.58 ミリモル, 63%) を白色の固体として得た。
上記された操作と同様の操作を使用して下記のテトラゾールを合成した。
(S)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール、5-(3-メチル-ピロリジン-3-イル)-2H-テトラゾール、3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン、 (S)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン、(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン。
(R)-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをCH2Cl2 (3.5 mL) に溶解し、TFA (3.5 mL)で希釈した。18時間後、その反応液を真空で濃縮して2-メチル-5-(R)-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾールトリフルオロ酢酸塩260mgを黄褐色の油として得た。
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, m/z 201.2 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸アミド, m/z 101.1 [M + 1]+
1 Xia, Z.; Smith, C. D. J. Org. Chem. 2001, 66, 3459-3466.
THF6mL中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.00 g, 4.99 ミリモル) の懸濁液にロウエッセン試薬(1.01 g, 2.50 ミリモル)を添加した。その淡黄色の濁った反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで酢酸エチル40mLと0.5 M NaOH 溶液15mLの間に分配した。有機相を水及び食塩水夫々15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、20-60% EtOAc/ヘキサンで溶離して、(1-チオカルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル864 mg (80%) を白色の固体として得た。
CH2Cl2 15mL中の(1-チオカルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (864 mg, 3.99 ミリモル) の懸濁液に、ジオキサン中のHCl (4 M, 5.00 mL, 20.0 ミリモル)を添加した。その反応混合物が数分以内に透明になり、続いて白色の沈殿が生成した。その濁った反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いでEt2O 40mLで希釈し、濾過し、Et2Oで洗浄した。1-アミノ-シクロプロパンカルボチオ酸アミド塩酸塩を高真空下の乾燥後にオフホワイトの固体、597 mg (98%)として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
室温のTHF(75mL)中の6-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.50 g, 11.2 ミリモル) の溶液にTi(OiPr)4 (7.21 mL, 24.6 ミリモル)を添加した。EtMgBr (14.9 mL, 44.7 ミリモル) を滴下して添加し、その透明な褐色の溶液が不均一になった。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応液を水(10 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 25 mL) で抽出し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去した。残渣を逆相HPLCにより精製して1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン380 mg (22%)を得た。m/z 166.3 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン (33%), m/z 165.4 [M + 1]+
(1-ヒドラジノ-シクロプロピル)-チオカルバミン酸 O-ベンジルエステル塩酸塩 (0.3 g, 0.99 ミリモル) の懸濁液にホスホロクロリド酸ジエチルエステル (0.14 mL, 0.99 ミリモル) 及びEt3N (0.14 mL, 0.99 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で2時間撹拌し、次いでMeOHで希釈した。次いでその粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して(1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル (0.24 g, 0.87 ミリモル) を透明な油として得た。m/z 276.3 [M+H]+
(1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル (0.2 g, 0.73 ミリモル) を酢酸中の48% HBr (5 mL) に溶解し、30分間撹拌した。次いでEt2O を添加し、その液体の大半をデカントした。残りの残渣を減圧で濃縮して1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩(0.12 g, 0.54 ミリモル) をオレンジ色のガムとして得た。m/z 142.4 [M+H]+
3,N-ジヒドロキシ-プロピオンアミジン、N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン、3,3,3-トリフルオロ-N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン、N-ヒドロキシ-ジメチルアミン-1-カルボキサミジン、[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル; (1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを文献の操作(Demko, Z. P.; Sharpless, K. B. Org. Lett. 2002, 4, 2525)に従って1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸から調製した。
1-(3-モルホリン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-シクロブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-ジフルオロメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩,
1-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
ジクロロメタン5mL中の{1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(242 mg, 0.854 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (1.07 mL, 4 M, 4.27 ミリモル)を室温で添加した。白色の沈殿が数分後に生成した。濁った反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を10% MeOH/CH2Cl2 に溶解し、2回濃縮して生成物217mgをオレンジ色の油として得た。
[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-ジメチル-アミン塩酸塩、2-[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-エタノール塩酸塩、1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩。
[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-ジメチル-アミン、1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン、1-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン, m/z 155.5 [M+1]+、1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルアミン, m/z 125.5 [M+1]+、1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン、1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン、1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン。
1,4-ジオキサン1mL中の[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル0.20 g (0.56 ミリモル)、CuI 22 mg (0.12 ミリモル) 、1,2-トランス-ジ(メチルアミノ)シクロヘキサン0.035 mL (0.22 ミリモル)、シクロプロパンカルボキサミド0.090 mg (1.1 ミリモル)、及びK3PO4 0.24 mg (1.1 ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下で一夜にわたって110℃で加熱した。その混合物を冷却し、EtOAc 10mLで希釈し、NH4Cl/NH4OH 水溶液(pH 8)、次いでNH4Cl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルですり砕いて{1-[5-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル98 mg (56%) をオフホワイトの粉末として得た。
標題化合物の合成を1-[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-プロパン-2-オール塩酸塩の合成に使用されたHCl脱保護方法により完結した。
丸底フラスコにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15 mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(935 mg, 4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を100℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/飽和NaHCO3に溶解した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させて (1-{[1-ジメチルアミノ-メス(meth)-(E)-イリデン]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル1.11gを明褐色の油として得た。m/z 290.9 [M+1]+
AcOH (6 ml)中の(1-{[1-ジメチルアミノ-メス-(E)-イリデン]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.11 g, 3.83 ミリモル) の溶液にヒドラジン二塩酸塩(803 mg, 7.65 ミリモル)を添加した。その反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc/水に注いだ。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させて[1-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル677mgをオフホワイトの固体として得た。m/z 259.6 [M+1]+
1-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)シクロプロピルアミン; 1-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)シクロプロピルアミン; 1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)シクロプロピルアミン; 1-(5-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピルアミン; [6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-イルメチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル; 1-(5-ジメチルアミノメチルピリジン-2-イル)シクロプロピルアミン; 1-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピルアミン (カルボニトリル前駆体を文献の操作: LecClercら. J. Het. Chem. 1993, 30, 631に従って合成した); 1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピルアミン (カルボニトリル前駆体を文献の操作: LecClercら. J. Het. Chem. 1993, 30, 631に従って合成した); 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン; 1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン; [6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-ジメチル-アミン; 1-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン:
0℃のTHF (300 mL)中のそのワインレブアミド(24.6g, 100.7 ミリモル) の溶液にメチルマグネシウムブロミドをエーテル中の3.0M 溶液(100.7mL, 302.1 ミリモル)として徐々に添加した。その反応液を25℃に徐々に温め、24時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 水溶液(100 mL)の添加により反応停止した。EtOAc (200 mL) を添加し、層を分離した。水相をEtOAcでもう2回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、デカントし、濃縮して固体を得た。固体をSiO2 フラッシュクロマトグラフィー(10-50% EtOAc-ヘプタン) により精製して所望のケトンを白色の固体 (11.0g, 55%)として得た。
そのBoc-保護 1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン(5.50 g, 19.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (70 mL, 280 ミリモル)を添加した。その溶液を2時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩をオフホワイトの固体(4.92 g, 99%)として得た。
1-(1-キノリン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,7]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,6]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,5]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1,2-DME (15 mL)中のイソブチル混合酸無水物(1.50 g, 4.98 ミリモル)の溶液に2-アミノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.669 g, 5.48 ミリモル) を添加し、その反応液をマイクロウェーブ反応器中で2時間にわたって140℃に加熱し、続いて18時間にわたって100℃で更に熱加熱した。その反応液を25℃に冷却し、揮発物を真空で除去して黄色の油を得た。その粗油をSiO2 フラッシュクロマトグラフィー(25-100% EtOAc-ヘキサン) により精製して所望のピリジンアミド-アルデヒドを黄褐色の固体(0.601 g, 40%)として得た。
そのBoc-保護 1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロアミン (0.263 g, 0.920 ミリモル) を1,4-ジオキサン(0.5 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (4.00 mL, 17.4 ミリモル)を添加した。その溶液を2時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を白色の固体(0.063 g, 27%)として得た。
1-(1-キノリン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1-(6-クロロ-キナゾリン-2-イル)-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-1,6-ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン
そのBoc-保護 1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン (0.044 g, 0.160 ミリモル) を1,4-ジオキサン(0.5 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (2.50 mL, 10.9 ミリモル)を添加した。その溶液を2時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を黄褐色の固体(0.023 g, 69%)として得た。
1-(1-ベンゾオキサゾール-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステルをMeOH (5 ml)に溶解した。その溶液を触媒としての10% Pd/Cとともに0バール、30℃かつ1 ml/分でH-キューブ水素化装置に通した。溶離液を濃縮して1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン48mgを固体生成物として得た。m/z 126.5 [M+1]+
[1-(1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(70 mg, 0.21 ミリモル) をMeOH (10 ml)に溶解し、続いて10% Pd/C (35 mg)を添加した。その溶液混合物を1時間にわたってH2 バルーン下で撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプで濃縮して1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 (1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピル)-アミド42mgをオフホワイトの固体生成物として得た。m/z 208.8 [M+1]+
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を上記された操作と同様の操作を使用して調製した。
4-アミノ-4-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルTFA 塩をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル200mgを無色の油として得た。m/z 136.5 [M+1]+
丸底フラスコにTHF (10 ml)中の1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(310 mg, 3.19 ミリモル) を添加し、続いてTi(OiPr)4 (0.9 ml, 3.05 ミリモル) を添加した。次に、EtMgBr (エーテル中3.0 M) (1.85 ml, 5.55 ミリモル) を徐々に添加した。その透明な溶液が暗く変化し、発生したガスが見られた。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物に水(10ml)を添加した。固体の沈殿をセライトにより濾過した。フィルターケーキをTHF (10 ml)、EtOAc (10 ml)で洗浄した。合わせた溶媒を濃縮して1-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-シクロプロピルアミン400mgを得た。m/z 254.6 [M+1]+
丸底フラスコにEtOH (20 ml) 及び3N HCl (15 ml)中の1-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-シクロプロピルアミン(400 mg, 1.58 ミリモル) を添加した。その反応混合物を90℃で4時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を0.5%アセトニトリル/水で溶離することにより分取HPLCにより精製して1-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン267mgをギ酸塩として得た。m/z 124 [M+1]+
[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(57 mg, 0.21 ミリモル) をMeOH (5 ml)に溶解し、続いて10% Pd/C (20 mg)を添加した。その反応混合物をH2 バルーンの下で1.5時間撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプで濃縮して1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン30mgを得た。m/z 139.6 [M+1]+
及び(S)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチル)-プロピオンアミド
エタノール(50mL)中のヒドロキシイミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(2.0 g, 11.1 ミリモル) の溶液を丸底フラスコに入れた。フラスコを真空下で排気し、Ar2で3回充満した。次いで10%Pd/C 200mgを一度に添加した。フラスコを真空下で再度排気し、水素で3回充満した。その反応液を室温でH2 を含むバルーンの下で16時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドにより濾過し、DCMで3回すすいだ。合わせた有機物を濃縮してアミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(1.8 g) を黄色の油として得、これを更に精製しないで次の工程で直ぐに使用した。m/z 167.55 [M + 1]+
ジオキサン(2 mL)中の((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(337 mg, 1.00 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4 N HCl (1.00 mL, 4.00 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(270 mg) をHCl 塩として得た。m/z 210.96 [M + 1]+
THF15mL中の((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(1.12 g, 3.32 ミリモル) の懸濁液にLiBH4 (THF中2 M, 1.66 mL, 3.32 ミリモル) を滴下して添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を水により慎重に停止し、0.1 N HCl 水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、NaHCO3 水溶液及び食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(770 mg, 77 %) を白色のフォームとして得た。m/z 310.60 [M + 1]+
ジオキサン(1mL)中の[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(556 mg, 1.79 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4 N HCl (2.24 mL, 8.95 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物(S)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチル)-プロピオンアミド(580 mg) をHCl 塩として得た。m/z 210.96 [M + 1]+
85℃のMeCN (14 mL)中の(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(488 mg, 2.45 ミリモル) 及びK2CO3 (676 mg, 4.90 ミリモル) の懸濁液に、MeCN (10 mL) 中の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン(400 mg, 2.09 ミリモル) の溶液を30分間にわたって滴下して添加した。その希薄な反応混合物(0.1 N) を85℃で3時間撹拌し、その後に室温に冷却した。EtOAc で希釈し、3回抽出し、水及び食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その混合物を逆相分取HPLCにより精製して[1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル32mgを黄色の固体として得た。m/z 292.42 [M + 1]+
DCM (1 mL)中の[1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(32 mg, 0.11 ミリモル) の溶液にTFA (500 μL)を添加した。その透明な溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、得られる物質をトルエン(15 mL) 中で再度懸濁させ、濃縮、乾燥させて標題化合物1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピルアミンをTFA 塩として得た。m/z 192.41 [M + 1]+
1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミン
ジオキサン (2 mL)中の[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(230 mg, 0.84 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl (500 μL, 2.00 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる褐色の油をトルエン(3 mL x2)中で懸濁させた。溶媒を除去し、乾燥させて標題化合物1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミン197mgをHCl 塩として得た。m/z 176.40 [M + 1]+
その5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボアルデヒドオキシム(0.89 g, 7.07 ミリモル) をジオキサン(25 mL) 及び無水ピリジン(18 mL)に溶解した。その溶液を0℃に冷却し、その後に反応混合物が7℃より上に上昇しないように無水トリフルオロ酢酸(1.08 mL, 7.78 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、12時間撹拌した。その反応が完結せず(約50%の転化率)、それ故、その混合物を0℃に冷却し、追加の当量の無水TFAを添加した。その混合物を室温で12時間撹拌し、その後に塩化メチレン100mLを添加し、水8 x 35 mL で洗浄した。有機抽出液を食塩水(35 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニトリルを黄色の固体 (514 mg, >90% の純度)として得た。
エーテル(50mL)中のエチルシクロプロピルアセトイミデート塩酸塩(6.0 g, 53 ミリモル) の懸濁液に無水炭酸カリウム(7.3 g, 53 ミリモル)を添加した。5分間撹拌した後、水(40mL)中のアミノアセトニトリル塩酸塩(4.9g, 53 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を更に90分間撹拌した。反応液を水(100 mL) で希釈し、エーテル(2 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮してN-シアノメチル-シクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステルを液体(4.54 g)として得た。
-10℃のTHF (10 mL)中のN-シアノメチル-シクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル(4.54 g, 14.9 ミリモル) の溶液にカリウムtert-ブトキシド (1.67 g, 14.9 ミリモル) 及びギ酸エチル(1.2 mL, 14.9 ミリモル) を連続して添加した。-10℃で3時間撹拌した後、その反応混合物を冷蔵庫に一夜入れ、次いでエーテルで希釈した。沈殿した褐色の固体を濾過し、真空で乾燥させた。真空乾燥された固体を沸騰している酢酸(45 mL) に添加し、2分間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1 N 水酸化ナトリウムを添加することによりpH7に調節した。その反応混合物をエーテル(2 x 1 L)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗褐色固体をクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中0-50%EtOAc, 検出KMnO4 噴霧, Rf = 0.3 (10% EtOAc/ ヘキサン中))にかけて2-シクロプロピル-オキサゾール-4-カルボニトリルを無色の液体(463 mg)として得た。
同じ操作を使用して、2-イソプロピルオキサゾール-4-カルボニトリルをイソプロピルカルボニトリルから出発して調製した。
EtOH (0.5 mL) 中の粗中間体の溶液にグリオキサール(水中40%, 0.5 mL, 4 ミリモル)を添加した。その混合物を20時間撹拌し、溶媒をN2の流れの下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 50→80% EtOAc/ヘキサン) 次いで逆相HPLC (20→95% MeCN/H2O + 0.1% TFA) により精製して標題化合物9mgをオレンジ色の固体として得た。m/z 181.38 [M-t-Bu]+
(1-フラン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
1-ピリダジン-3-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 136.23 [M+1]+
1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-シクロプロピルアミンを1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 150.34 [M+1]+
2-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリミジン-4-イルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。
THF (8.0 mL) と水(1.6 mL)の混合物中の粗{1-[5-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フラン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(451 mg, 1.61 ミリモル) の溶液にLi2CO3 (297 mg, 4.02 ミリモル) 、続いてベンジルクロロホルメート(0.57 mL, 4.0 ミリモル)を添加した。これを2.5時間撹拌し、次いで水(50 mL) で希釈し、EtOAc (3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濃縮して赤色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 20→40% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物324mgを黄色の油として得た。m/z 437.64 [M+Na]+
(1-プロピノイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
1-ピリミジン-4-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 136.02 [M+1]+
その混合物を室温で2時間撹拌した。Et2O (20mL)で希釈し、その混合物を高真空下で濃縮して(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(340mg, 1.19ミリモル, 92.4%) を白色の固体として得た。
(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 (916mg, 3.2ミリモル) 及びシクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(480mg, 3.2ミリモル) 及びトリエチルアミン(0.89mL, 6.4ミリモル) をDMF (10 mL) 中で合わせ、油浴中で45分間にわたって120℃で加熱した。LCMSが生成物への約50%の転化率を示す。その反応液を分取HPLC (質量トリガード(triggered)ウォーターズカラム: サンファイアーC18 30x150mm, 移動相: 95% 水→65%水, 生成物の保持時間=15.4分) に直接装填し、真空で濃縮した後に、[1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(220mg, 0.74ミリモル, 23.0%) を白色の固体として得た。
[1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(220mg, 0.74ミリモル) をMeOH(40mL) に溶解し、続いて10% Pd/Cを添加した。その溶液混合物をH2 バルーンの下で1.5時間撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプの下で濃縮して1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン(120mg, 0.73ミリモル,99.1%) をオフホワイトの固体として得た。
1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボニトリル(4.92g, 31.1ミリモル) を水(5 mL)、AcOH (5 mL)及び硫酸(5 mL)と合わせた。その均一溶液を加熱、還流した。2.5時間後、その溶液を室温に冷却し、水(20 mL) 及びEt2Oに注いだ。層を分離し、Et2O 層を捨てた。水層を10% NaOH でpH4.5-5に塩基性にし、DCM (2 x 100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボン酸3.28g (59%) を淡黄色の固体として得た。m/z = 178.5 [M + 1]+
粗(1-ピリジン-2-イル-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7.0 g, 5.64 ミリモル) をDCM (20 mL) に溶解し、TFA (20 mL) を滴下して添加した。6時間後、その反応液を真空で濃縮し、DCM (100mL) と水(20mL)の間に分配した。水層をDCM (2x50mL)で抽出した。次いで水層を真空で濃縮した。褐色の油を水(3mL) に溶解し、質量トリガード逆相HPLC精製により精製して1-ピリジン-2-イル-シクロブチルアミン322mgをギ酸塩(黄色の固体)として得た。m/z = 149.5 [M + 1]+
[1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(148 mg, 0.47 ミリモル) をDCM (4 mL)に溶解した。TFA (2 mL) を滴下して添加した。4時間後、その反応液を真空で濃縮して粗1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン250mgをTFA 塩 (暗色の油)として得た。m/z = 213.3 [M + 1]+ その生成物を更に精製しないでその後の反応に使用した。
THF (100 mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3.0 g, 8.1 ミリモル) の溶液にNaHCO3 (9.7 g, 120 ミリモル) 及び3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(8.1 mL, 64.0 ミリモル)を添加した。その反応液を15時間にわたって70℃で加熱した。得られるオレンジ色の懸濁液をセライトにより濾過し、減圧で濃縮した。得られるオレンジ色の油をTHF (10 mL) に溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。その混合物を室温で24時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO3 で停止し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製した。合わせたHPLC画分をEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.3g, 3.9 ミリモル) を白色の固体として得た。
DMF (3 mL)中の2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸(0.20 g, 0.66 ミリモル) の溶液にHATU (0.25 g, 0.66 ミリモル) 及びEt3N (0.16 g, 2.0 ミリモル)を添加した。次いで炭酸水素アンモニウムを添加し、反応容器をシールした。その混合物を18時間にわたって60℃で加熱した。その反応液を室温に冷却し、水で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して[1-(4-カルバモイル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.17 g, 0.55 ミリモル)を得た。
1-(4-カルバモイル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.14 g, 0.47 ミリモル) を酢酸中33% HBr (3.0 mL) に溶解し、室温で30分間撹拌した。その溶液をEt2O で希釈し、白色の固体の沈殿を生じた。その液体の大半をデカントし、残渣を減圧で濃縮した。その物質をEt2O で処理し、再度濃縮して2-(1-アミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸アミド臭化水素酸塩(0.11 g, 0.44 ミリモル) をオレンジ色の固体として得た。
EtOH (40 mL)中の(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3.7 g, 17.11 ミリモル) の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(3.6 g, 51 ミリモル) 及びK2CO3 (9.5 g, 68 ミリモル)を添加した。その反応混合物を24時間にわたって加熱、還流した。得られる白色の懸濁液を室温に冷却し、減圧で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.68 g, 2.7 ミリモル) を白色の固体として得た。
[1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.22 g, 0.67 ミリモル) を酢酸中の33% HBr (0.5 mL) に溶解し、その反応液を室温で30分間撹拌した。その混合物をEt2O で希釈し、白色の沈殿の生成を生じた。その液体の大半をデカントし、残渣を減圧で濃縮して1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩(0.19 g, 0.69 ミリモル) をオレンジ色の固体として得た。
[(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.17 g, 0.45 ミリモル) をDCM (1 mL) に溶解し、これにTFA (0.2 mL)を添加した。その反応液を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEt2O ですり砕いて(2S,3R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-ブチルアミドトリフルオロ-酢酸(0.16 g, 0.45 ミリモル) を白色の固体として得た。
塩化アセチル(61 mL, 860 ミリモル) を0℃のMeOH 200 mLに滴下して添加した。その混合物を室温で30分間撹拌し、2-アミノ-4-ブロモ-酪酸臭化水素酸塩22.5 g (124 ミリモル) を添加した。その混合物を一夜撹拌し、濃縮した。残渣をEt2O で洗浄してメチル 4-ブロモ-2-アミノ-ブチレート塩酸塩23.5 g (82%)を得た。水100mL中のNaHCO3 27.7g (330 ミリモル) の溶液を0℃の1,4-ジオキサン140mL中のこの物質19.2 g (82.5 ミリモル) とともにBoc2O 21.6 g (99.0 ミリモル) に徐々に添加した。その混合物を室温に温め、一夜撹拌した。N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(5 mL) をその混合物に添加し、撹拌を20分間続けた。その混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。抽出液を水、1M NaHSO4、及び食塩水で洗浄し、次いで合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル21.5 g (88%) を白色の固体として得た。
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 [1-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-アミド
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-α]イミダゾール-3-カルボン酸, m/z 484.5 [M + 1]+
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(5.1 g, 17.5 ミリモル) をMeOH (50 mL)に溶解した。その溶液を15分間にわたってArで脱気した。次いでPd/C (370 mg) をその溶液に添加した。その混合物を再度Arで脱気した。フラスコをH2でフラッシした。3時間後、その反応液をその後にケイソウ土により濾過し、1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(2.3 g, 14.6 ミリモル, 84%) を淡黄色の油として集めた。
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(3.8 g, 6.55 ミリモル) をCH2Cl2 (100 mL)に溶解し、次いでTFA (20 mL) をその溶液に滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌した。真空での溶媒の蒸発後に、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2) により精製して1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(3.4g, 6.48ミリモル, 99.0%) を白色の固体として得た。m/z 524.3 [M+1]+
(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド, m/z 956.21 [M+2]+
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド, m/z 897.2 [M+3]+
実施例1.(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド
実施例4.(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド及び(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1R)-1-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド
化合物 168, m/z 647.5 [M+1]+
化合物 226, m/z 647.5 [M+1]+
化合物 7, m/z 706.5 [M+1]+
化合物 227, m/z 706.5 [M+1]+
化合物 167, m/z 706.5 [M+1]+
化合物 206, m/z 706.5 [M+1]+
化合物 276, m/z 647.6 [M+1]+
化合物 219, m/z 647.6 [M+1]+
化合物 230, m/z 706.6 [M+1]+
化合物 197, m/z 633.5 [M+1]+
化合物 169, m/z 692.6 [M+1]+
化合物 191, m/z 608.4 [M+1]+
化合物 217, m/z 608.4 [M+1]+
化合物 285, m/z 634.4 [M + 1]+
化合物 251, m/z 607.4 [M + 1]+
化合物 261, m/z 752.1 [M + 1]+
化合物 131, m/z 608 [M + 1]+
化合物 139, m/z 593 [M + 1]+
化合物 170, m/z 595.6 [M + 1]+
化合物 180, m/z 636.6[M + 1]+
化合物 188, m/z 587.4[M + 1]+
化合物 193, m/z 636.5[M + 1]+
化合物 203, m/z 622.5[M + 1]+
化合物 212, m/z 681.5[M + 1]+
化合物 218, m/z 695.6[M + 1]+
化合物 233, m/z 695.6[M + 1]+
化合物 235, m/z 646.5[M + 1]+
化合物 240, m/z 681.5[M + 1]+
化合物 239, m/z 622.5[M + 1]+
化合物 103, m/z 582.4[M +1]+
化合物 120, m/z 596.4[M +1]+
化合物 127, m/z 637.0 [M+1]+
化合物 95, m/z 636.9 [M+1]+
化合物 115, m/z 637.2 [M+1]+
化合物 87, m/z 637.2 [M+1]+
化合物 146, m/z 595.5 [M + 1]+
化合物 113,m/z 582.4 [M + 1]+
化合物 90, m/z 582.4 [M + 1]+
化合物 111, m/z 594.5 [M + 1]+
化合物 107, m/z 595.4 [M + 1]+
化合物 122, m/z 595.4 [M + 1]+
化合物 132, m/z 597.6 [M + 1]+
化合物 135, m/z 597.6 [M + 1]+
化合物 2, m/z 616.5 [M + 1]+
化合物 114, m/z 622.5 [M + 1]+
化合物 21, m/z 622.6 [M + 1]+
化合物 82, m/z 609.4 [M + 1]+
化合物 88, m/z 602.4 [M + 1]+
化合物 166, m/z 609.4 [M + 1]+
化合物 97, m/z 602.4 [M + 1]+
化合物 100, m/z 603.4 [M + 2]+
化合物 102, m/z 591.5 [M + 1]+
化合物 182, m/z 608.2 [M + 1]+
化合物 190, m/z 622.6 [M + 1]+
化合物 195, m/z 567.5 [M + 1]+
化合物 106 , m/z 609.2 [M + 3]+
化合物 205 , m/z 595.3 [M + 1]+
化合物 117 , m/z 596.4 [M + 1]+
化合物 138 , m/z 611.4 [M + 1]+
化合物 229 , m/z 636.6 [M + 1]+
化合物 149 , m/z 568.4 [M + 1]+
化合物 150 , m/z 598.9 [M + 1]+
化合物 157 , m/z 636.2 [M + 1]+
化合物 158 , m/z 596.2 [M + 1]+
化合物 259 , m/z 624.4 [M + 1]+
化合物 277 , m/z 647.5 [M + 1]+
化合物 266 , m/z 620.2 [M + 2]+
化合物 75, m/z 651.3 [M + 1]+
化合物 181 , m/z 651.3 [M + 1]+
化合物 141, m/z 660.5 [M + 1]+
化合物 148 , m/z 674.5 [M + 1]+
化合物 130 , m/z 674.5 [M + 1]+
化合物 118, m/z 688.5 [M + 1]+
化合物 66 , m/z 675.5 [M + 1]+
化合物 282 , m/z 675.5 [M + 1]+
化合物 67 , m/z 687.5 [M + 1]+
化合物 283 , m/z 675.5 [M + 1]+
化合物 204 , m/z 689.2 [M+1]+
化合物 245 , m/z 748.0 [M+1]+
化合物 145 , m/z 607.5 [M + 1]+
化合物 140 , m/z 621.5 [M + 1]+
化合物 65 , m/z 658.1 [M + 1]+
化合物 198 , m/z 665.6 [M + 1]+
化合物 336 , m/z 669.9 [M + 1]+
化合物 337 , m/z 697.9 [M + 1]+
化合物 338 , m/z 670.5 [M + 1]+
化合物 339 , m/z 654.5 [M + 1]+
化合物 340 , m/z 670.5 [M + 1]+
化合物 341 , m/z 672.5 [M + 1]+
化合物 342, m/z 690.5 [M + 1]+
化合物 343, m/z 688.4 [M + 1]+
化合物 344 , m/z 644.4 [M + 1]+
化合物 61, m/z 665.7 [M + 1]+
化合物 400, m/z 673.6 [M + 1]+
化合物 401, m/z 717.6 [M + 1]+
化合物 405, m/z 677.5 [M + 1]+
化合物 299 , m/z 766.4 [M+1]+
化合物 413, m/z 670.4 [M+1]+
化合物 414, m/z 736.2 [M+1]+
化合物 320, m/z 741.5 [M+1]+
化合物 408, m/z 720 [M+1]+
化合物 407, m/z 691.7 [M+1]+
下記の化合物を上記された操作と同様の操作により調製した。
化合物 83, m/z 622.4 [M + 1]+
化合物 159, m/z 622.0 [M+1]+
化合物 92, m/z 622.2 [M+1]+
化合物 104, m/z 622.1 [M+1]+
化合物 121, m/z 622.2 [M+1]+
化合物 265, m/z 623.1 [M+1]+
化合物 270, m/z 623.5 [M+1]+
化合物 177, m/z 623.1 [M+1]+
化合物 278, m/z 623.0 [M+1]+
実施例10.(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 ((S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(1.0 mL)中の((S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(180 mg, 0.645 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸(0.500 mL, 6.73 ミリモル)を添加した。その反応混合物を4時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で濃縮して(S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル-アンモニウムトリフルオロ酢酸塩を得た。m/z 179.2 [M + 1]+
化合物 147, m/z 615.5 [M + 1]+
化合物 262, m/z 629.5 [M + 1]+
化合物 247, m/z 616.5 [M + 1]+
化合物 248, m/z 616.5 [M + 1]+
化合物 249, m/z 605.4 [M + 1]+
化合物 284, m/z 621.4 [M + 1]+
化合物 32, m/z 628.7 [M + 1]+
化合物 46, m/z 671.8 [M + 1]+
化合物 47, m/z 730.8 [M + 1]+
化合物 346, m/z 644.08 [M + 2]+
化合物 354, m/z 662.57 [M + 1]+
化合物 422, m/z 782.8 [M + 1]+
化合物 423, m/z 739.8 [M + 1]+
CH2Cl2 (5 mL)中の[(S)-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(120 mg, 0.39 ミリモル) の溶液をジオキサン中の4M HCl (0.98 mL, 3.9 ミリモル)に添加した。次いでその溶液を4時間撹拌し、真空で濃縮して粗(S)-2-アミノ-N-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミド二塩酸塩(100 mg, 0.36 ミリモル)を得た。
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 (300 mg, 0.65 ミリモル) をCH2Cl2 (4 mL)に溶解した。この溶液に塩化オキサリル(0.11 mL, 1.3 ミリモル) 、続いてDMF (0.05 mL)を添加した。その反応液を2時間撹拌した。揮発物を真空で除去して粗酸クロリド(300 mg)を得た。
化合物 300, m/z 646.4 [M + 1]+
化合物 329, m/z 690.43 [M + 1]+
化合物 351, m/z 659.64 [M + 1]+
化合物 385, m/z 676.8 [M + 1]+
化合物 383, m/z 618.9 [M + 1]+
化合物 394, m/z 711.6 [M + 1]+
化合物 352, m/z 647.3 [M + 1]+
化合物 48, m/z = 661.66 [M + 2]+
化合物 301, m/z = 532.63 [M + 2]+
化合物 49, m/z = 690.69 [M + 2]+
化合物 62, m/z = 649.65 [M + 2]+
化合物 305, m/z = 690.69 [M + 2]+
化合物 306, m/z = 645.65 [M + 2]+
化合物 307, m/z = 663.67 [M + 2]+
化合物 308, m/z = 648.65 [M + 2]+
化合物 324, m/z = 708.7 [M + 1]+
化合物 328, m/z 660.55 [M + 1]+
化合物 330, m/z 632.52 [M + 1]+
化合物 331, m/z 697.36 [M + 1]+
化合物 332, m/z 681.34 [M + 1]+ この化合物をrac-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミンと1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸のカップリングから得られるそのジアステレオマーからの分離(HPLCによる)により得た。
化合物 348, m/z 641.8 [M + 1]+
化合物 347, m/z 642.8 [M + 1]+
化合物 349, m/z 641.73 [M + 1]+
化合物 350, m/z 641.61 [M + 1]+
化合物 353, m/z 659.62 [M + 1]+
化合物 355, m/z 655.68 [M + 1]+
化合物 356, m/z 656.70 [M + 1]+
化合物 411, m/z 641.66 [M + 1]+
化合物 389, m/z 669.9 [M + 1]+
化合物 409, m/z 728.4 [M + 1]+
化合物 50, m/z 631.6 [M + 1]+
上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、又は1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 (1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 232, m/z 621.4[M+1]+
化合物 91, m/z 614.5[M+1]+
化合物 176, m/z 621.5[M+1]+
化合物 196, m/z 634.5[M+1]+
化合物 200, m/z 634.5[M+1]+
化合物 133, m/z 608.5[M+1]+
化合物 164, m/z 620.4[M+1]+
化合物 192, m/z 620.5[M+1]+
化合物 79, m/z 676.9[M+1]+
化合物 8, m/z 645.5[M+1]+
化合物 76, m/z 645.5 [M+1]+
化合物 173, m/z 659.6 [M+1]+
化合物 225, m/z 658.9 [M+1]+
化合物 18, m/z 760.2 [M+1]+
化合物 6, m/z 599.5 [M+1]+
化合物 12, m/z 634.6 [M+1]+
化合物 14, m/z 634.6 [M+1]+
化合物 17, m/z 613.5 [M+1]+
化合物 160, m/z 592.8 [M+1]+
化合物 174, m/z 593.0 [M+1]+
化合物 185, m/z 656.6 [M + 1]+
化合物 189, m/z 648.6 [M+1]+
化合物 201, m/z 648.5 [M+1]+
化合物 143, m/z 647.9 [M+1]+
化合物 234, m/z 621.6 [M + 1]+
化合物 241, m/z 620.6 [M+1]+
化合物 9, m/z 661.5 [M + 1]+
化合物 152, m/z 633.5 [M + 1]+
化合物 15, m/z 718.6 [M + 1]+
化合物 22, m/z 659.6 [M + 1]+
化合物 74, m/z 602.5 [M + 1]+
化合物 94, m/z 594.5 [M + 1]+
化合物 108, m/z 608.5 [M + 1]+
化合物 72, m/z 606.5 [M + 1]+
化合物 3, m/z 628.5 [M + 1]+
化合物 220, m/z 660.5 [M + 1]+
化合物 268, m/z 632.5 [M + 1]+
化合物 267, m/z 646.6 [M + 1]+
化合物 154, m/z 632.5 [M + 1]+
化合物 137, m/z 707.6 [M + 1]+
化合物 101, m/z 646.5 [M + 1]+
化合物 272, m/z 647.5 [M + 1]+
化合物 151, m/z 663.5 [M + 1]+
化合物 31, m/z 640.6 [M + 1]+
化合物 254, m/z 642.5 [M + 1]+
化合物 255, m/z 682.5 [M + 1]+
化合物 109, m/z 649.21 [M+1]+
化合物 89, m/z 649.01 [M+1]+
化合物 98, m/z 649.01 [M+1]+
化合物 156, m/z 649.15 [M+1]+
化合物 125, m/z 620.4 [M + 1]+
化合物 123, m/z, 605 [M + 1]+
化合物 80, m/z 659.1 [M + 1]+
化合物 77, m/z 735.9 [M+1]+
化合物 19, m/z 704.6 [M+1]+
化合物 171, m/z 718.6 [M+1]+
化合物 199, m/z 718.2 [M+1]+
化合物 11, m/z 653.5[M + 1]+
化合物 16, m/z 693.1 [M+1]+
化合物 20, m/z 673.4 [M + 1]+
化合物 84, m/z 653.5 [M + 1]+
化合物 187, m/z 722.7 [M + 1]+
化合物 194, m/z 707.5 [M+1]+
化合物 207, m/z 707.1 [M+1]+
化合物 211, m/z 715.5 [M + 1]+
化合物 214, m/z 706.8 [M+1]+
化合物 221, m/z 679.6 [M+1]+
化合物 231, m/z 679.6 [M+1]+
化合物 4, m/z 720.6 [M + 1]+
化合物 5, m/z 704.2 [M + 1]+
化合物 23, m/z 661.5 [M + 1]+
化合物 253, m/z 673.5 [M + 1]+
化合物 68, m/z 699.5 [M + 1]+
化合物 69, m/z 665.5 [M + 1]+
化合物 30, m/z 687.5 [M + 1]+
化合物 58, m/z 689.7 [M + 1]+
化合物 34, m/z 670.7 [M + 1]+
化合物 59, m/z 688.7 [M + 1]+
化合物 36, m/z 647.7 [M+1]+
化合物 56, m/z 659.0 [M+1]+
化合物 64, m/z 663.7 [M + 1]+
化合物 37, m/z 646.00 [M + 1]+
化合物 38, m/z 717.06 [M + 1]+
化合物 57, m/z 673.1 [M+1]+
化合物 40, m/z 683.4 [M+1]+
化合物 39, m/z 742.8 [M+1]+
化合物 41, m/z 644 [M+1]+
化合物 48, m/z 661 [M+1]+
化合物 50, m/z 631.1 [M+1]+
化合物 42, m/z 631 [M+1]+
化合物 256, m/z 622.7 [M + 1]+
化合物 257, m/z 640.7 [M + 1]+
化合物 288, m/z = 686.53 [M + 1]+
化合物 289, m/z = 687.69 [M + 1]+
化合物 290, m/z = 681.64 [M + 1]+
化合物 322, m/z = 689.7 [M + 1]+
化合物 323, m/z = 730.7 [M + 1]+
化合物 325, m/z = 683.7 [M + 1]+
化合物 326, m/z = 684.5[M + 1]+
化合物 327, m/z = 700.6 [M + 1]+
化合物 365, m/z 671.7 [M + 1]+
化合物 366, m/z 675.8 [M + 1]+
化合物 367, m/z 645.7 [M + 1]+
化合物 368, m/z 673.8 [M + 1]+
化合物 369, m/z 713.6 [M + 1]+
化合物 370, m/z 659.8 [M + 1]+
化合物 371, m/z 689.8 [M + 1]+
化合物 372, m/z 674.8 [M + 1]+
化合物 374, m/z 682.7 [M + 1]+
化合物 375, m/z 649.6 [M + 1]+
化合物 376, m/z 682.7 [M + 1]+
化合物 377, m/z 682.5 [M + 1]+
化合物 379, m/z 784.7 [M + 1]+
化合物 384, m/z 688.8 [M + 1]+
化合物 386, m/z 654.7 [M + 1]+
化合物 387, m/z 720.5 [M + 1]+
化合物 393, m/z 653.2 [M]+
化合物 396, m/z 777.8 [M + 1]+
DMF (5 mL)中の(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(2.5 g, 5.0 ミリモル) の溶液に(S)-2-アミノ-プロピオン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩(0.92 g, 5.0 ミリモル)、HOBt (0.68 g, 5.0 ミリモル)、EDC (0.97 g, 5.0 ミリモル) 及びDMAP (0.061 g, 0.50 ミリモル)を添加した。その反応混合物を80℃で12時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水(100 mL)で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮して(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル2.5gを黄色の固体として得た。m/z 623.5 [M+1]+
DMF (5 mL) 及びEt3N (2 mL) 中の(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(2.7g, 4.8 ミリモル) の溶液に(R)-ピペリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸 (1.1 g, 4.8 ミリモル)、HOBt (0.64 g, 4.8 ミリモル)、EDC (0.91 g, 4.8 ミリモル) 及びDMAP (0.010 g, 0.082 ミリモル)を添加した。その反応液を80℃で5時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水(100 mL)で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水、食塩水(2 x 100 mL) で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる残渣(200 mg) をMeOHに溶解し、逆相HPLCにより精製して(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド (最初に溶離された)12mg, m/z 659.3 [M+1]+ 及び(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド15mg,m/z 659.3 [M+1]+を得た。
上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 373, m/z 683.5 [M + 1]+
CH2Cl2 (10 mL)中の(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.15 g, 0.24 ミリモル) の溶液にTFA (4 mL) を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸120mgを白色の固体として得た。m/z 581.3 [M]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 86, m/z 698.2 [M+]+
DMF (1 mL)中の(S)-4-カルバモイル-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酪酸(50 mg, 0.088 ミリモル) の溶液に(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(25 mg, 0.132 ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-オール(18 mg, 0.132 ミリモル) 及びトリエチルアミン(47 μL, 0.395 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでピペリジン-3-カルボン酸アミド(17 mg, 0.132 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で64時間撹拌した。次いでその反応混合物を水で希釈し、ガラス濾過器により濾過した。次いでその溶液をCH2Cl2 で3回抽出した。次いで合わせた有機層を水で3回洗浄した。有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物60mgを白色の固体として得た。m/z 679.6 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 71, m/z 659.5 [M + 1]+
{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル(0.061 g, 0.1 ミリモル) をCH2Cl2 (0.5mL) に溶解し、4N HCl/ジオキサン(1 mL) を添加した。その溶液を14時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られる残渣をDMA (2 mL)に溶解し、(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール (0.21 g, 0.15 ミリモル)、HOAt (0.041 g, 0.3 ミリモル)、トリエチルアミン(0.09 mL, 0.6 ミリモル) 及びHATU (0.057 g, 0.15 ミリモル) を添加した。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDMSO (1 mL) 及び水(0.1 mL) に溶解し、逆相HPLC精製により精製して(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-N-{2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]エチル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド0.045gを白色の固体として得た。m/z 680.1 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 175, m/z 649.1 [M + 1]+
化合物 161, m/z 706.3 [M + 1]+
化合物 236, m/z 635.0 [M + 1]+
化合物 209, m/z 694.0 [M + 1]+
化合物 280, m/z 621.1 [M + 1]+
化合物 223, m/z 680.0 [M + 1]+
化合物 186, m/z 708.1 [M + 1]+
化合物 242, m/z 635.1 [M + 1]+
化合物 210, m/z 694.0 [M + 1]+
化合物 264, m/z 595.0 [M + 1]+
化合物 134, m/z 654.0 [M + 1]+
化合物 153, m/z 623.1 [M + 1]+
化合物 116, m/z 682.0 [M + 1]+
化合物 144, m/z 609.1 [M + 1]+
化合物 112, m/z 668.0 [M + 1]+
化合物 271, m/z 609.1 [M + 1]+
化合物 155, m/z 668.0 [M + 1]+
化合物 158, m/z 637.1 [M + 1]+
化合物 128, m/z 696.1 [M + 1]+
化合物 119, m/z 682.0 [M + 1]+
化合物 183, m/z 635.1 [M + 1]+
化合物 163, m/z 694.1 [M + 1]+
化合物 237, m/z 663.0 [M + 1]+
化合物 202, m/z 722.1 [M + 1]+
化合物 279, m/z 635.1 [M + 1]+
化合物 238, m/z 694.1 [M + 1]+
化合物 275, m/z 663.0 [M + 1]+
化合物 224, m/z 722.1 [M + 1]+
4-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(256 mg, 0.32 ミリモル) をCH2Cl2 (2 mL) に溶解し、TFA (2 mL) を滴下して添加した。16時間後、その反応液を真空で濃縮した。オレンジ色の粗油をDMSO (1.5 mL)に溶解し、逆相HPLCにより精製して1-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩64mgを白色の固体として得た。
1-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(40 mg, 0.05 ミリモル) をピリジン(1 mL)に溶解し、無水酢酸(0.01 mL, 0.11 ミリモル) を滴下して添加した。30分後、その反応液をCH2Cl2 と水の間に分配し、水層を1M HCl でpH 2に酸性にした。層を分離し、水層をCH2Cl2 (2x) 及びCHCl3 (1x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体35mgを得た。粗生成物をDMSO (1.3 mL) に溶解し、逆相HPLCにより精製して標題化合物23mgを得た。m/z 678.5 [M + 1]+.
実施例21.(1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 (4)
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 260, m/z 635.2 [M+1]+
化合物 273, m/z 635.0 [M+1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 96, m/z 634.2 [M+1]+
化合物 73, m/z 634.2 [M+1]+
化合物 142, m/z 634.2 [M+1]+
DMF (0.5 mL)中の粗4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの溶液にピペリジン(0.2 mL)を添加した。その混合物を室温で撹拌した。1時間後、その溶液をEtOAc (20 mL) で希釈し、水(4x20 mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4 で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (0.1% NH4OH を含むCH2Cl2 中10% MeOH) により精製して4-アミノ-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル74mgを白色の固体として得た。
DMF (1 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(80 mg, 0.18ミリモル) 及び4-アミノ-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(74 mg, 0.20 ミリモル) の混合物にHATU (76 mg, 0.19 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン(47 mg, 0.36 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で7時間撹拌した。水(10 mL) の添加後に、その混合物をEtOAc (2x15 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残っている残渣を逆相HPLCにより精製して4-{[(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色の固体(140 mg)として得た。m/z 784.9 [M+1]+
ピリジン(0.5 mL)中の(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-アミド(20 mg, 0.03 ミリモル) の溶液に無水酢酸(0.5 mL)を添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残っている残渣を水に溶解し、CH2Cl2 (3x10 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空での溶媒の除去後に、標題化合物を白色の固体(21 mg)として得た。m/z 725.5 [M+1]+
上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 314, m/z = 770.4 [M + 1]+
化合物 317, m/z = 726.5 [M + 1]+
化合物 316, m/z = 740.7 [M + 1]+
化合物 318, m/z = 754.5 [M + 1]+
化合物 335, m/z 711.9 [M + 1]+
化合物 303, m/z 819.9 [M + 1]+
化合物 445, m/z 643.5 [M + 1]+
化合物 446, m/z 726.6 [M + 1]+
化合物 447, m/z 708.6 [M + 1]+
化合物 448, m/z 662.4 [M + 1]+
化合物 450, m/z 760.4 [M + 1]+
化合物 451, m/z 704.7 [M + 1]+
化合物 302, m/z 657.4 [M + 1]+
[(S)-3-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, m/z 776.5 [M + 1]+
DMF (0.5 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(66 mg, 0.15 ミリモル) 及びHATU (71 mg, 0.19 ミリモル) の溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン(27 μL, 0.19 ミリモル) 及び3-カルボン酸 (1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-アミドギ酸塩(35 mg, 0.13 ミリモル)を添加した。その反応混合物を50℃で15時間撹拌し、次いで逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [3-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-オキセタン-3-イル]-アミドを凍結乾燥後に白色の粉末(32 mg, 39%) として得た。m/z 656.7 [M+1]+
化合物 311, m/z = 704.4 [M + 1]+
化合物 312, m/z = 727.5 [M + 1]+
化合物 313, m/z = 727.4 [M + 1]+
化合物 319, m/z = 726.6 [M + 1]+
化合物 378, m/z 676.7 [M + 1]+
化合物 410, m/z 682.46 [M + 1]+
化合物 24, m/z 646.27 [M + 1]+
化合物 25, m/z 660.34 [M + 1]+
化合物 26, m/z 734.31 [M + 1]+
化合物 27, m/z 687.34 [M + 1]+
化合物 28, m/z 722.32 [M + 1]+
化合物 29, m/z 660.35 [M + 1]+
化合物 360, m/z 672.73 [M + 1]+
化合物 361, m/z 697.74 [M + 1]+
化合物 362, m/z 686.8 [M + 1]+
化合物 363 m/z 684.82 [M + 1]+
化合物 54, m/z 670.8 [M + 1]+
DMF (2 mL)中の1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(0.25 g, 0.48 ミリモル) の溶液にHOAt (0.065 g, 0.48 ミリモル)、EDC (0.092 g, 0.48 ミリモル)、DMAP (0.005 g, 0.041 ミリモル)、Et3N (0.066 mL, 0.48 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で10分間撹拌した。この混合物にN’-(1-アミノ-シクロプロパンカルボニル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(0.10 g, 0.48 ミリモル) を添加し、その反応液を70℃で15時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO3、2N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮してN'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(0.33 g, 96%) を黄色の固体として得た。m/z 721.9 [M+1]+
シクロプロパンカルボニトリル(0.56 mL, 7.5 ミリモル) をHCl (20 mL) で新たに飽和されたEtOHに溶解し、その反応液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧で除去してシクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.55 g) を白色の固体として得た。
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 60, m/z 664.7 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 53, m/z 656.1 [M+2]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 43, m/z 728.5 [M]+
化合物 63, m/z 687.7 [M+1]+
[(S)-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(54 mg, 0.18 ミリモル) をCH2Cl2 (1 mL)に溶解した。HCl 溶液(1,4-ジオキサン中4M, 1.5 mL, 6.0 ミリモル) をシリンジにより一度に添加し、その反応液を1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して(S)-2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミドを白色の粉末として得た。m/z 207.41 [M+1]+
THF (1.0 mL) 及びDMF (0.7 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(85 mg, 0.19 ミリモル) 及び(S)-2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミド(49 mg, 0.18 ミリモル) の溶液に、HATU (80 mg, 0.21 ミリモル) 、続いてDIPEA (0.15 mL, 0.88 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で20時間撹拌した。THFをN2 の流れのもとに除去し、その反応混合物を逆相HPLCにより精製した。次いで精製された物質を塩基性アミノ基官能化固相抽出カートリッジに通して標題化合物80mgを固体として得た。m/z 647.34 [M+1]+
化合物 441, m/z 768.7 [M + 1]+
化合物 419, m/z 727.8 [M + 1]+
化合物 420, m/z 713.9 [M + 1]+
化合物 439, m/z 698.8 [M + 1]+
化合物 440, m/z 697.7 [M + 1]+
化合物 442, m/z 697.8 [M + 1]+
化合物 443, m/z 768.8 [M + 1]+
化合物 291, m/z 699.6 [M + 1]+
化合物 292, m/z 698.6 [M + 1]+
化合物 293, m/z 710.6 [M + 1]+
化合物 294, m/z 709.7 [M + 1]+
化合物 295, m/z 708.7 [M + 1]+
化合物 296, m/z 709.7 [M + 1]+
化合物 297, m/z 709.7 [M + 1]+
化合物 298, m/z 745.6 [M + 1]+
化合物 388, m/z 709.6 [M + 1]+
化合物 397, m/z 709.7 [M + 1]+
化合物 402, m/z 739.6 [M + 1]+
化合物 403, m/z 663.3 [M + 1]+
化合物 404, m/z 677.6 [M + 1]+
8mL のバイアルに1-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル(350 mg, 0.566 ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(170 mg, 1.13 ミリモル)、CuI (16 mg, 0.08 ミリモル)、(1R,2R)-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (24 mg, 0.17 ミリモル)、及びトルエン0.5 mLを仕込み、そのバイアルをN2でパージした。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を上部にセライトを備えたシリカゲルのプラグにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで暗緑色の油に濃縮した。残渣をCH2Cl2 に溶解し、シリカゲルの小さいプラグにより濾過し、CH2Cl2で洗浄した。その透明なオレンジ色の濾液を淡オレンジ色/黄色のフォームに濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20 g, 15-40% EtOAc/ヘキサン) により精製して1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ヨード-ベンジル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル271 mg (72%) を無色のフォームとして得た。
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
THF 3mL 中のその粗アリルエステル(299 mg, 約0.25 ミリモル)及びモルホリン (0.436 mL, 5.0 ミリモル) の溶液にPd(Ph3P)4 (29 mg, 0.0259 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAc 30mLで希釈し、10% HCl 溶液、水、及び食塩水夫々10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロロ酸対ブロモ酸の約1:1混合物として単離し、更に精製しないで次の工程に進めた。
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 451, m/z 704.7 [M + 1]+
実施例41.(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 425, m/z 725.7 [M+1]+
化合物 431, m/z 711.7 [M+1]+.
化合物 427, m/z 747.6 [M+1]+.
化合物 433, m/z 747.6 [M+1]+.
化合物 436, m/z 773.6 [M+1]+.
化合物 437, m/z 765.7 [M+1]+.
化合物 438, m/z 791.7 [M+1]+.
化合物 432, m/z 712.7 [M+1]+.
化合物 428, m/z 712.7 [M+1]+.
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 430, m/z 753.7 [M+1]+.
化合物 434, m/z 737.6 [M+1]+.
化合物 435, m/z 753.7 [M+1]+.
残渣をEtOH中の1%のHOAc 3mLに溶解し、NaOAc (24 mg, 0.29 ミリモル) 、続いてホルムアルデヒド (0.1 mL, 37% の溶液) そして最後にNaCNBH3 (36 mg, 0.57 ミリモル)を添加した。その混合物を2.5時間撹拌した。その混合物をNaHCO3 に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分をNaHCO3 中で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物31mgを無色のガラスとして得た。m/z 704.5 [M + 1]+
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 334 , m/z 685.9 [M + 1]+
下記の化合物を(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸について記載されたのと同様の様式で(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミドから合成した。
化合物 415, m/z 684.6 [M + 1]+
化合物 416, m/z 684.7 [M + 1]+
化合物 417, m/z 702.9 [M + 1]+
化合物 418, m/z 761.9 [M + 1]+
式Iの代表的な化合物の生物学的性質を以下に記載される実験プロトコルにより調べた。
ICAM-1へのLFA-1結合の抑制を測定するためのアッセイ
アッセイの目的:
このアッセイプロトコルはロイコインテグリンCD18/CD11a (LFA-1)とのICAM-1の相互作用の、試験化合物による、直接の拮抗作用を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの記載:
既に記載されたプロトコル(Dustin, M. J.ら, J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660)を利用して、ヒトJY細胞又はSKW3細胞のペレット20gからのTS2/4 抗体を使用してLFA-1を免疫精製する。LFA-1をTS2/4 LFA-1 mAb セファロースによるイムノアフィニティークロマトグラフィーによりSKW3溶解産物から精製し、pH11.5で2 mM MgCl2及び1% オクチルグルコシドの存在下で溶離する。TS2/4 カラムからの画分の収集及び中和後に、サンプルを溜め、プロテインGアガロースで予備浄化する。
ICAM-1 の可溶性形態を既に記載されたように(Marlin, S.ら, Nature, 1990, 344, 70-72 そしてArruda, A.ら, Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192を参照のこと)構築し、発現し、精製し、特性決定する。簡単に言えば、イソロイチン454(これはエクトドメインのドメイン5とトランスメンブランドメインの間の推定の境界に位置される)を、通常のオリゴヌクレオチド誘導突然変異誘発を使用して停止コドンに変化する。この構築が膜結合ICAM-1の最初の453アミノ酸と同じ分子を生じる。発現ベクターをハムスタージヒドロ葉酸還元酵素遺伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上記されたsICAM-1構築物のコーディング領域とともに、そのプロモーター、スプライスシグナル、及びSV40早期領域のポリアデニル化シグナルでつくる。通常のリン酸カルシウム方法を使用して組換えプラスミドをCHO DUX 細胞にトランスフェクトする。細胞を選択的培地(G418) 中で継代させ、メトトレキセートを使用してsICAM-1 を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを含む、従来の非アフィニティークロマトグラフィー技術を使用してsICAM-1 を無血清培地から精製する。
上記実施例でつくられた代表的化合物をこのアッセイで試験し、夫々が1 μM未満のKdを有することがわかった。或る代表的化合物についてのこのアッセイからのデータを以下に示す。
アッセイの目的:
SEB ヒト全血インターロイキン2 (SEB-HWB-IL2) アッセイはスタフィロコッカスのエンテロトキシンB(SEB) ex vivoによる刺激後の、ICAM-1 とロイコインテグリンCD18/CD11a (LFA-1)の相互作用により媒介された、ヒト全血によるIL-2の同化を抑制する試験化合物の能力を測定する。
アッセイプロトコルの記載:
試験化合物 (15 μL, ヒト血清中で11x 最終アッセイ濃度に希釈) を96ウェルポリプロピレンプレートに加え、続いて新たに抜き取られたヘパリン処理ヒト全血140 μL を添加する。37℃で30分後に、SEB 10μLを300ng/mLの最終アッセイ濃度のために添加し、プレートをオービタルシェーカーの上に30秒置いて混合を確実にし、次いで37℃で18-24時間インキュベートする。インキュベーション後に、PBS-EDTA 100μLを添加し、プレートを遠心分離して細胞をペレットにし、希釈された血漿を通常のECL方法、DELFIA方法、又はELISA 方法によるIL-2定量のために除去する。化合物のIC50値を11点の濃度-効果曲線からのデータの非線形曲線フィッティングにより測定する。
上記実施例でつくられた化合物の大半をこのアッセイで試験し、IC50 < 10 μM を有することがわかり、好ましい化合物はIC50 < 1 μMを有する。
本発明により提供された式Iの新規小分子はヒトリンパ球のICAM-1/LFA-1 依存性ホモタイプ凝集及びICAM-1へのヒトリンパ球付着を抑制する。これらの化合物は、例えば、CAM及びロイコインテグリンを伴なう細胞間リガンド/受容体結合反応の競合インヒビターとして、免疫細胞活性化/増殖の変調に治療上の実用性を有する。更に特別であるために、本発明の化合物は、哺乳類における特異的免疫系の応答から生じる症状(例えば、喘息、乾癬、器官/組織移植片拒絶、移植片対宿主反応及びレイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎を含む自己免疫疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、並びに全身性エリテマトーデス)並びに哺乳類における非特異的免疫系の応答から生じる疾患(例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性器官損傷症候群、トラウマに二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスのための組織の再潅流障害、心筋梗塞、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚病、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、壊死性全腸炎及び顆粒球輸注関連症候群)を含む、或る種の炎症性症状を治療するのに使用し得る。好ましくは、本発明の化合物は乾癬及び多発性硬化症を治療するのに使用し得る。
こうして、本発明の別の局面は治療量又は予防量の一種以上の式Iの化合物の投与による上記症状の治療又は予防のための方法の提供である。
本発明により提供された方法によれば、式Iの新規化合物は予防又は治療の目的のために単独で、又はその他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤とともに投与されてもよい。予防上提供される場合、一種以上の免疫抑制化合物が炎症応答又は症候の前に(例えば、多発性硬化症の再発の時点の前、その時点に、又はその直後に)提供される。式Iの化合物の予防投与はその後の炎症応答(例えば、多発性硬化症の再発)を防止又は軽減するのに利用できる。式Iの化合物の治療投与は実際の炎症(例えば、多発性硬化症の再発)を軽減するのに利用できる。こうして、本発明によれば、式Iの化合物が炎症の開始の前(予想される炎症を抑制するように)又は炎症の開始後に投与し得る。
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性の医薬担体物質と混在してそれらを含む医薬製剤の形態の薬物として投与されてもよい。このような担体物質は経口投与に適した不活性の有機又は無機担体物質であってもよい。このような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
医薬製剤は通常の様式で調製でき、完成された投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられてもよい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含んでもよい。使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)が挙げられる。
非経口使用のために、式Iの化合物は水溶液又は非水性溶液、懸濁液又は医薬上許される油中のエマルション或いは液体の混合物中で投与でき、これらは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又はその溶液を血液と等張にするためのその他の溶質、増粘剤、懸濁剤或いはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩緩衝剤及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤(例えば、EDTA)、酸化防止剤(例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節のための高分子量ポリマー(例えば、液体ポリエチレンオキサイド)及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及びその他の四級アンモニウム化合物がまた必要により添加されてもよい。
更に、本発明の化合物は局所に、又は座薬により投与し得る。
Claims (12)
- 式I:
の化合物又はその医薬上許される塩。
[式中、
R1 は-CN、-OCF3、ハロゲン、ヘテロアリール(必要によりハロゲン又は必要によりハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキルで置換されていてもよい)及びフェニル(必要によりハロゲンで置換されていてもよい)から選ばれ、
R2 は
(A) H、
(B) C1-3アルキル(必要により
a) C3-6シクロアルキル、
b) -OR9、
c) -NR9R10、
d) -SOR9、
e) -SO2R9、
f) -C(O)NH2、
g) ヘテロアリール(必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよい)、
h) 複素環、
i) フェニル、
j) -CO2R9、
k) -OPO(OH)2、及び
l) -OSO2(OH)
から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい)、
(C) C3-6シクロアルキル、
(D) ヘテロアリール、及び
(E) フェニル(必要によりハロゲン、-OR9、-CN又は-CF3で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R3 はH又はC1-3アルキルであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒に、3〜7個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NC(O)R9-又は-NR9-により置換されていてもよく、
R4 は
(A) C1-5アルキル[下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NR9R10、
d) -C(S)NR9R10、
e) -NR9R10、
f) -N(R9)C(O)R10、
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH、
h) -OR9、
i) フェニル(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、
j) ヘテロアリール(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、
k) -SO2NR9R10、
l) -SO2R9、及び
m) -SO2Het(式中、Het は複素環及びヘテロアリールから選ばれる)]、
(B) C3-6シクロアルキル[下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -C(O)OR9、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(S)NR9R10、
d) -OR9、
e) フェニル(必要によりハロゲン、-NR9R10、-OR9、C3-5シクロアルキル又はC1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C1-5アルキルは必要により-F、-CF3、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)、及び
f) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) -C3-5シクロアルキル、
15) -シアノ及び
16) C1-5アルキル(前記C1-5アルキルは必要によりハロゲン、-CF3、-NR9R10 又は-OR9で置換されていてもよい)
で置換されていてもよい)]、
(C) ヘテロアリール[必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -R9 (必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい)、
b) -CF3、
c) -OR9、
d) -NR9R10、
e) ハロゲン、
f) -C(O)NR9R10、
g) -C(O)NH(CH2)2OH、
h) -C1-3アルキルNR9R10]、
(D) -C0-5アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3、オキソ、又は-C1-3C(S)NH2で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5 はH、C1-3アルキル、-(CH2)2OH 及び-(CH2)2OCH3から選ばれ、又は
R4 及びR5 は3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ
a) 前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8 で一置換又は二置換されており、かつb) 前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 はH又はハロゲンであり、
R7 はハロゲン又は-CF3であり、
R8 はC1-3アルキル、ハロゲン、-OH、-CH2OH、-C(O)R9、-SO2R9、-C(O)CH2CO2R9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記複素環及びヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル、-OH又は-CF3で置換されていてもよく、
R9 はH又はC1-5アルキルもしくはC3-4シクロアルキルであり、そのC1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、
R10 は-Hもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 は3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OH で一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-、又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよい] - R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、-Br並びにフェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R2 が
(A) H、
(B) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OR9、
b) -S(O)R9、
c) -SO2R9、
d) -C(O)NH2、
e) -CO2R9、
f) -OPO(OH)2、
g) -OSO2(OH)、
h) トリアゾリル、
i) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
j) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHもしくは-CH3であり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、-NC(O)R9- 又は-NR9-により置換されていてもよく、
R4 が
(A) C1-5アルキル(下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NR9R10、
d) -C(S)NH2、
e) -NR9R10、
f) -N(R9)C(O)R10、
g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH、
h) -OR9、
i) フェニル、及び
j) 必要により-OHで置換されていてもよい、ヘテロアリール)
(B) C3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
a) -C(O)OR9、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(S)NR9R10、及び
d) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい)]
(C) ヘテロアリール(必要により下記の中から選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい
a) 必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい-R9 、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(O)NH(CH2)2OH、
d) -NR9R10、
e) -C1-3アルキルNR9R10、及び
f) ハロゲン)
(D) -C0-5アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3、オキソ、又は-C1-3C(S)NH2で置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5 がH、及びC1-3アルキルから選ばれ、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ
a)前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、かつ
b)前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 がH、-F又は-Clであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-CH3、-F、-OH、-CH2OH、-SO2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NR9R10、-C(O)CH2CO2Et、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R10、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-5アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、そのC1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R10 がH又は-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-NCH3-又は-NC(O)CH3-により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、-Br、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R2 が
(A) H、
(B) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -S(O)R9、
d) -SO2R9、
e) -C(O)NH2、
f) -CO2R9、
g) -OPO(OH)2、
h) -OSO2(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHもしくは-CH3であり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、-NC(O)R9-又は-NR9-により置換されていてもよく、
R4 が
(A) C1-3アルキル(下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されている
a) -CF3、
b) -C(O)OR9、
c) -C(O)NH2、
d) -C(S)NH2、
e) -NHC(O)CH3、
f) -OR9、
g)フェニル、及び
h)必要により-OHで置換されていてもよいヘテロアリール)
(B) C3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
a) -CO2CH3、
b) -CONH2、
c) -CSNH2、及び
d) ヘテロアリール(必要により
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい)]
(C) ヘテロアリール(必要により下記の中から選ばれた1〜2個の基で置換されていてもよい
a) 必要により-F又は-OHで置換されていてもよい-R9 、
b) -C(O)NR9R10、
c) -C(O)NH(CH2)2OH、
d) -NR9R10、
e) -C1-3アルキルNR9R10、及び
f) ハロゲン)、
(D) -C0-3アルキル複素環(その複素環は必要により-C(O)CH3又はオキソで置換されていてもよい)
から選ばれ、
R5がH、及び-CH3から選ばれ、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ
a) 前記複素環中の1個又は2個の炭素原子がR8 で一置換又は二置換されており、かつ
b) 前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-NC(O)CH3-により置換されていてもよく、
R6 がH、-F又は-Clであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-CH3、-F、-OH、-CH2OH、-SO2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-CN、-C(O)OR9、-N(R9)C(O)CH3、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、そのC1-4アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-もしくは-NCH3-により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - R1 が-CN、-OCF3、-CF3、-Cl、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -S(O)R9、
d) -SO2R9、
e) -C(O)NH2、
f) -CO2R9、
g) -OPO(OH)2、
h) -OSO2(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR9R10)
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3 は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2- 又は-NC(O)R9-により置換されていてもよく、
R4 が
(A) C2-3アルキル(ピリジニル、トリアゾリル、又はピロロピリジニルで置換されている)、及び
(B) C3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた基で置換されている
a) -C(O)NH2、
b) ピリジニル(必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -NHSO2R9、
4) -OR9、
5) -C1-2アルキルNR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
7) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
8) -C1-2アルキルOR9、
9) -C1-2アルキルNHSO2R9、
10) -CO2R9、
11) -COCH3、
12) ハロゲン、
13) -SO2R9、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C1-2アルキル、及び
15) -シアノ)、
c) オキサジアゾリル(必要により-NR9R10、又はR9 (R9 は必要により-F又は-OHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)、
d) 必要によりR9 又は-CF3で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR9で置換されていてもよいトリアゾリル、
f) 必要によりR9又は-CONH2で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR9で置換されていてもよいチアゾリル、
h) チアジアゾリル、
i) 必要により-NR9R10で置換されていてもよいピリミジニル、
j) ピリドピリミジニル、
k) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいピラジニル、
l) 必要によりC1-3アルキルNR9R10で置換されていてもよいピリダジニル、
m) ナフチリジニル、
n) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリニル、
o) ピロロピリジン-6-イル、
p) キノリニル、
q) -NH2で一置換又は二置換されたトリアジニル、
r) オキサゾロピリジニル、
s) ベンゾオキサゾリル、
t) テトラゾリル、及び
u) イソオキサゾリル)]
から選ばれ、
R5 がHであり、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって、複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、
R6 がH又は-Fであり、
R7 が-Clであり、
R8 が-F、-OH、-CH2OH、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-CO2Et、-CO2H、3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル及びテトラゾリルから選ばれ、前記テトラゾリルが必要によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - R1 が-CN 及び-OCF3、-CF3、ピリミジン-5-イル又はトリアゾリルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル[必要により下記の中から選ばれた1個又は2個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH3、
c) -SO2R9、
d) -C(O)NH2、
e) -CO2R9、及び
f) -OPO(OH)2、
g) -OSO2(OH)、並びに
h) ヘテロアリール(トリアゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イルから選ばれ、そのイミダゾール-4-イルは必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよい)]
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、かつ前記炭化水素環中の1個の炭素原子が必要により-O-、-SO2-、又は-NC(O)R9-により置換されていてもよく、
R4 が
(A) ピリジン-2-イルで置換されたC2アルキル、及び
(B) シクロプロピル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
a) -C(O)NH2、
b) ピリジン-2-イル(必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR9R10、
2) -NHC(O)R9、
3) -OR9、
4) -C1-2アルキルNR9R10、
5) -C1-2アルキルNR10(CO)NR9R10、
6) -C1-2アルキルNR10(CO)R9、
7) -C1-2アルキルOR9、
8) -CO2R9、
9) -COCH3、
10) ハロゲン、
11) -C1-2アルキルNHSO2R9、
12) -SO2R9、
13) -C1-2アルキル)、
c) 1,2,4-オキサジアゾリル(R9、-CHF2、C1-2アルキルOH又は -NR9R10で置換されている)、
d) 必要によりR9又は-CF3で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR9で置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル、
f) 必要によりR9又は-CONH2で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR9で置換されていてもよいチアゾール-2-イル、
h) 必要により-CH3で置換されていてもよいチアゾール-4-イル、
i) 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、
j) 必要により-NH2で置換されていてもよいピリミジニル、
k) ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル、
l) 必要によりC1-2アルキルで置換されていてもよいピラジン-2-イル、
m) ピリダジン-3-イル、
n) ナフチリジン-2-イル、
o) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
p) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
q) キノリン-2-イル、
r) オキサゾロピリジン-2-イル、及び
s) ベンゾオキサゾール-2-イル]
から選ばれ、
R5 がHであり、又は
R4 及びR5 が3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、かつ前記複素環中の1個の炭素原子がR8で一置換又は二置換されており、
R6 がH又はFであり、
R7 がClであり、
R8 が-F、-OH、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-CO2H、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、及びテトラゾリルから選ばれ、テトラゾリルが必要によりC1-4アルキルで置換されていてもよく、
R9 がH、C1-4アルキル又はC3-4シクロアルキルであり、かつ
R10 がHもしくは-CH3であり、又は
R9 及びR10 が3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているNと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の1個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、請求項1記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - R1 が-CN 及び-OCF3 又はピリミジン-5-イルから選ばれ、
R2 が
(A) C1-2アルキル(必要により下記の中から選ばれた1個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -CO2H、
c) -CONH2、
d) -OPO(OH)2 及び
e) -OSO2(OH))
から選ばれ、
R3 がHであり、又は
R2 及びR3は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はシクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環中の1個の炭素原子が-NC(O)R9- 又は-SO2-で置換されており、
R4 がシクロプロピル[下記の中から選ばれた1個の基で置換されている
(A) ピリジン-2-イル(必要により下記の基で置換されていてもよい
a) -NHC(O)R9、
b) -CH2NH2、
c) -CH2NHC(O)R9、
d) -CH2NHSO2R9、
e) -CO2H、
f) -NR9R10、又は
g) -OR9)、
(B) ピリダジン-3-イル、
(C) ピリミジン-2-イル、
(D) ナフチリジン-2-イル、
(E) 必要により塩素で置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
(F) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
(G) 2-イソプロピル-オキサゾール-4-イル、
(H) 1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル、又は
(I) チアゾール-2-イル]
であり、
R5 がHであり、
R6 がH又はFであり、
R7 がClであり、
R9 がH、-CH3 又はシクロプロピルであり、
R10 がH又は-CH3である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許される塩。 - 請求項1記載の化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 薬物としての使用のための請求項1記載の化合物。
- 炎症又は炎症性症状の治療のための薬物としての使用のための請求項1記載の化合物。
- 成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性器官損傷症候群、トラウマに二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスのための組織の再潅流障害、心筋梗塞、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚病、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、壊死性全腸炎又は顆粒球輸注関連症候群、乾癬、器官/組織移植片拒絶、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは全身性エリテマトーデス又は喘息の治療のための薬物としての使用のための請求項1記載の化合物。
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