DE69811867T2 - Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten - Google Patents

Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Reihe von neuen kleinen Molekülen, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von ähnlichen, jedoch bekannten Verbindungen bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Forschungsarbeiten der letzten zehn Jahre haben dazu beigetragen, molekulare Ereignisse bei Zell-Zell-Wechselwirkungen im Körper aufzuklären, insbesondere Ereignisse, die bei der Bewegung und Aktivierung von Zellen im Immunsystem beteiligt sind; vergl. allgemein T. Springer, Nature, Bd. 346 (1990), S. 425-434. Zelloberflächenproteine und insbesondere die Zellhaftmoleküle (Cellular Adhesion Molecules, "CAMs") und "Leukointegrine", einschließlich LFA-1, MAC-1 und gp150.95 (in WHO-Nomenklatur bezeichnet als CD18/CD11a, CD18/CD11b bzw. CD18/CD11c) waren dementsprechend Gegenstand von pharmazeutischen Forschungs- und Entwicklungsarbeiten mit dem Ziel, bei Vorgängen der Leukozyten- Extravasation zu Verletzungsstellen und der Leukozyten-Bewegung zu bestimmten Zielen zu intervenieren. Beispielsweise wird derzeit angenommen, dass vor der Leukozyten-Extravasation, die einen unerlässlichen Bestandteil der entzündlichen Reaktion darstellt, eine Aktivierung von Integrinen, die konstitutiv an Leukozyten exprimiert werden, erfolgt und sich eine enge Liganden/Rezeptor-Wechselwirkung zwischen Integrinen (z. B. LFA-1) und einem oder mehreren besonderen interzellulären Haftmolekülen (ICAMs) mit der Bezeichnung ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 oder ICAM-4, die an Blutgefäß-Endothelzelloberflächen und an anderen Leukozyten exprimiert werden, anschließt. Die Wechselwirkung der CAMs mit den Leukointegrinen stellt einen entscheidenden Schritt bei der normalen Funktionsweise des Immunsystems dar. Immunvorgänge, wie eine Antigen-Präsentation, eine durch T-Zellen vermittelte Zytotoxizität und die Leukozyten-Extravasation benötigen alle eine durch ICAMs, die mit Leukointegrinen in Wechselwirkung treten, vermittelte zelluläre Haftung; vergl. allgemein T. K. Kishimoto, R. R. Rothlein, Adv. Pharmacol., Bd. 25 (1994), S. 117-138 und M. Diamond, T. Springer, Current Biology, Bd. 4 (1994), S. 506-532.
  • Es wurde ein Gruppe von Personen identifiziert, bei denen die entsprechende Expression von Leukointegrinen fehlt, ein Zustand, der als "Leukozyten- Haftschwäche" ("Leukocyte Adhesion Deficiency") bezeichnet wird (D. C. Anderson et al., Fed. Proc., Bd. 44 (1985), S. 2671-2677; und D. C. Anderson et al., J. Infect. Dis., Bd. 152 (1985), S. 668-689). Diese Personen sind aufgrund der Unfähigkeit ihrer Zellen zur Haftung an zellulären Substraten nicht in der Lage, normale entzündliche und/oder Immunreaktionen zu bewältigen. Diese Daten zeigen, dass Immunreaktionen abgeschwächt werden, wenn Lymphozyten aufgrund des Fehlens von funktionellen Haftmolekülen der CD18-Familie nicht in normaler Weise haften können. Aufgrund der Tatsache, dass LAD-Patienten, denen CD18 fehlt, keine entzündliche Reaktion überwinden können, wird angenommen, dass ein Antagonismus gegen CD18,CD11/ICAM-1-Wechselwirkungen ebenfalls eine entzündliche Reaktion hemmt.
  • Es wurde gezeigt, dass der Antagonismus gegen die Wechselwirkung zwischen CAMs und den Leukointegrinen durch Mittel herbeigeführt werden kann, die gegen beide Komponenten gerichtet sind. Speziell hemmt eine Blockierung der CAMs, z. B. von ICAM-1, oder der Leukointegrine, z. B. von LFA-1, durch Antikörper, die gegen eines dieser Moleküle oder gegen beide gerichtet sind, in wirksamer Weise entzündliche Reaktionen. Zu in vitro-Modellen für Entzündungen und Immunreaktionen, die durch Antikörper gegen CAMs oder Leukointegrine gehemmt werden, gehören die durch Antigene oder Mitogene induzierte Lymphozytenproliferation, die homotypische Aggregation von Lymphozyten, die durch T-Zellen vermittelte Zytolyse und die antigenspezifische induzierte Toleranz. Die Bedeutung der in vitro-Untersuchungen wird durch in vivo-Untersuchungen mit Antikörpern gegen ICAM-1 oder LFA-1 gestützt. Beispielsweise können Antikörper gegen LFA-1, die eine Thyroid-Abstoßungsreaktion verhindern und die Herz- Fremdtransplantat-Überlebenszeit bei Mäusen verlängern (A. Gorski, Immunology Today, Bd. 15 (1994), S. 251-255). Von größerer Bedeutung ist die Tatsache, dass gezeigt werden konnte, dass Antikörper gegen ICAM-1 in vivo wirksame entzündungshemmende Mittel bei Humankrankheiten, wie Nieren-Fremdtransplantat- Abstoßungen und rheumatoider Arthritis darstellen (R. R. Rothlein, L. Scharschmidt, in: Adhesion Molecules, Hrsg. C. D. Wegner, (1994), S. 1-38; C. B. Cosimi et al., J. Immunol., Bd. 144 (1990), S. 4604-4612; und A. Kavanaugh et al., Arthritis Rheum., Bd. 37 (1994), S. 992-1004), und dass sich Antikörper gegen LFA-1 als wirksame Immunosuppressiva bei Knochenmarktransplantationen und bei der Verhinderung von frühen Abstoßungen von Nieren-Fremdtransplantaten erwiesen haben (A. Fischer et al., Lancet, Bd. 2 (1989), S. 1058-1060; und B. Le Mauffet al., Transplantation, Bd. 52 (1991), S. 291-295).
  • Ferner wurde gezeigt, dass eine rekombinante, lösliche Form von ICAM-1 als Inhibitor der ICAM-1-Wechselwirkung mit LFA-1 wirken kann. Lösliches ICAM-1 wirkt als direkter Antagonist der CD18,CD11/ICAM-1-Wechselwirkungen an Zellen und zeigt eine Hemmwirkung in in vitro-Modellen der Immunreaktion. z. B. bei der humanen, gemischten Lymphozytenreaktion, bei zytotoxischen T-Zellreaktionen und bei der T-Zellproliferation diabetischer Patienten in Reaktion von Inselzellen (J. C. Becker et al., J. Immunol., Bd. 151 (1993), S. 7224; und B. O. Roep et al., Lancet, Bd. 343 (1994), S. 1590).
  • Somit wurde im Stand der Technik gezeigt, dass große Proteinmoleküle, die eine antagonistische Wirkung gegen die Bindung der CAMs an Leukointegrine besitzen, therapeutische Möglichkeiten bei der Abschwächung von entzündlichen und immunologischen Reaktionen, die häufig mit der Pathogenese zahlreicher Autoimmun- oder Entzündungskrankheiten einhergehen, eröffnen. Jedoch sind Proteine als therapeutische Mittel mit erheblichen Nachteilen behaftet, wozu die Unmöglichkeit zu einer oralen Abgabe und eine potenzielle Immunoreaktivität gehören, was die Verwendbarkeit dieser Moleküle für die chronische Verabreichung beschränkt. Ferner sind Therapeutika auf Proteinbasis im allgemeinen teuer in der Herstellung.
  • Daraus folgt, dass kleine Moleküle, deren Fähigkeit, eine antagonistische Wirkung gegen die Bindung der CAMs an Leukointegrine auszuüben, ähnlich wie bei großen Proteinmolekülen ist, bevorzugte therapeutische Mittel darstellen würden. Bisher wurde aber noch über keine kleinen Moleküle berichtet, die als direkte Antagonisten wirken.
  • In der Literatur werden verschiedene kleine Moleküle beschrieben, die die Wechselwirkung von CAMs und Leukointegrinen beeinflussen. Es wurde festgestellt, dass ein aus der Wurzel von Trichilia rubra isoliertes natürliches Produkt eine Hemmwirkung in einem in vitro-Zellbindungstest entfaltet (L. L. Musza et al., Tetrahedron, Bd. 50 (1994), S. 11369-11378). Von einer Reihe von Molekülen (D. H. Boschelli et al., J. Med. Chem., Bd. 37 (1994), S. 717; und D. H. Boschelli et al., J. Med. Chem., Bd. 38 (1995), S. 45974614) wurde festgestellt, dass sie oral bei einer umgekehrten passiven Arthus-Reaktion, einem induzierten Entzündungsmodell, das durch eine Neutrophilenanreicherung gekennzeichnet ist (Y. H. Chang et al., Eur. J. Pharmacol., Bd. 69 (1992), S. 155-164), wirksam sind. Von einer weiteren Reihe von Molekülen wurde festgestellt, dass sie oral bei einer verzögerten Hypersensibilitätsreaktion bei Ratten (P. J. Sanfilippo et al., J. Med. Chem., Bd. 38 (1995), S. 1057-1059) aktiv sind. Alle diese Moleküle scheinen unspezifisch zu wirken, indem sie entweder die Transkription von ICAM-1 zusammen mit anderen Proteinen hemmen oder intrazellulär die Aktivierung von Leukointegrinen durch einen unbekannten Mechanismus hemmen. Keines der Moleküle entfaltet eine direkte antagonistische Wirkung gegen die Wechselwirkung der CAMs mit den Leukointegrinen. Aufgrund der mangelnden Wirkungsstärke, der mangelnden Selektivität und des Fehlens eines spezifischen Wirkungsmechanismus ist es unwahrscheinlich, dass die beschriebenen kleinen Moleküle für die therapeutische Verwendung zufriedenstellend sind.
  • EP-0 343 643 beschreibt ebenfalls kleine Moleküle mit entzündungshemmender Wirkung.
  • Angesichts dieses Stands der Technik verbleibt ein klares Bedürfnis nach therapeutisch geeigneten kleinen Molekülen, die die Fähigkeit besitzen, antagonistisch gegen die Wechselwirkung von CAMs und Leukointegrinen zu wirken.
  • EP-091 596, DE-19 58 183 und DE-19 40 032 beschreiben strukturell verwandte Verbindungen, die im Vergleich zu den vorliegenden Verbindungen eine unterschiedliche Aktivität besitzen.
    • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Ein erster Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer entzündlichen oder durch Immunzellen vermittelten Krankheit durch Verabreichung bestimmter neuartiger und bekannter kleiner Moleküle. Diese Verbindungen wirken durch eine Hemmung der Wechselwirkung von zellulären Haftmolekülen, insbesondere durch eine antagonistische Wirkung gegen die Bindung von humanen interzellulären Haftmolekülen (einschließlich beispielsweise ICAM-1, ICAM-2 und ICAM-3) an Leukointegrine (einschließlich beispielsweise CD18/CD11a und CD18/CD11b). Ein zweiter Aspekt der Erfindung umfasst neuartige kleine Moleküle mit den vorerwähnten therapeutischen Aktivitäten. Ein dritter Aspekt der Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Verbindungen. Ein letzter Aspekt der Erfindung umfasst pharmazeutische Zusammensetzungen, die die vorerwähnten Verbindungen enthalten, zur Prophylaxe oder Therapie von entzündlichen und durch Immunzellen vermittelten Zuständen.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt umfasst die Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe von entzündlichen und durch Immunzellen vermittelten Krankheiten durch Verabreichung bestimmter neuer und bekannter kleiner Moleküle der Formel I
  • worin
  • Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch:
  • (i) Halogen,
  • (ii) Oxo,
  • (iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
  • wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (j) Cyano oder
  • (k) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
  • (iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (v) Cyano,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
  • (a) ein Wasserstoffatom,
  • (b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
  • (d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
  • (x) eine quaternäre Gruppe der Formel
  • worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
  • (H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (I) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
  • wobei ein oder mehr Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) -SO&sub2;OH,
  • (iv) -PO(OH)&sub2;,
  • (v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (x) Cyano oder
  • (xi) eine Amidinogruppe der Formel
  • jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
  • oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) eine Gruppe der Formel -OR³&sup4;, worin R³&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl oder eine Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • (ii) eine Gruppe der Formel -NR³&sup5;R³&sup6;, worin R³&sup5; und R³&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • R³ eine Gruppe der Formel -(CR³&sup7;R³&sup8;)x(CR³&sup9;R&sup4;&sup0;)yR&sup4;¹ bedeutet, worin x und y jeweils unabhängig voneinander den Wert 0 oder 1 haben,
  • R³&sup7;, R³&sup8; und R³&sup9; jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • R&sup4;&sup0; folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
  • (D) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
  • Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (i) R&sup4;³, das Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
  • Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (a) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen oder Oxo,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup4;&sup4;, worin R&sup4;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (f) eine Gruppe der Formel -NR&sup4;&sup5;R&sup4;&sup6;, worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (g) eine Gruppe der Formel -CONR&sup4;&sup7;R&sup4;&sup8;, worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (h) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;&sup9;, worin R&sup4;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (i) eine Gruppe der Formel -SR&sup5;&sup0;, worin R&sup5;&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (j) Cyano,
  • (k) Nitro,
  • (l) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen, oder
  • (m) Halogen,
  • (ii) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und zusätzlich durch R&sup4;³ monosubstituiert sein kann,
  • (iii) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (iv) eine Gruppe der Formel -COOR&sup5;&sup4;, worin R&sup5;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (v) eine Gruppe der Formel -NR&sup5;&sup5;R&sup5;&sup6;, Worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -CONR&sup5;&sup7;R&sup5;&sup8;, worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -COR&sup5;&sup9;, worin R&sup5;&sup9; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup0;, worin R&sup6;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;¹, worin R&sup6;¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
  • (x) Cyano,
  • (xi) Nitro oder
  • (xii) Halogen,
  • R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2- Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8- Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert sein können durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5- Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7- Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder
  • Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) -SO&sub2;OH,
  • (iv) -PO(OH)&sub2;,
  • (v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (x) Cyano,
  • (xi) Nitro oder
  • (xii) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können, oder
  • (xiii) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (J) Cyano,
  • (K) Nitro oder
  • (L) Halogen;
  • R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Wie vorstehend erwähnt, sind einige der Verbindungen der vorerwähnten Gattung bekannt und in folgenden Druckschriften beschrieben: US-Patent 3 668 217; US-Patent 4 944 791; US-Patent 3 741 981; W.-Y Li et al., J. Pharm. Sci., Bd. 73 (1984), S. 553-558; und M. S. Abd El Halim et al., Monatshefte für Chemie, Bd. 125 (1994), S. 1437-1442.
  • Gemäß ihrem zweiten Aspekt umfasst die Erfindung neue Verbindungen der Formel I,
  • worin X, Y, Z, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend definierten Bedeutungen haben und es sich beim Rest R³ um eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ handelt, worin R&sup4;¹ folgendes bedeutet:
  • Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse:
  • Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
  • Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch
  • (i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) -SO&sub2;OH,
  • (iv) -PO(OH)&sub2;,
  • (v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • (vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder, Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (x) Cyano,
  • (xi) Nitro,
  • (xii) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
  • (xiii) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 · bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (J) Cyano,
  • (K) Nitro oder
  • (L) Halogen;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bei bevorzugten neuen Verbindungen der Formel I handelt es sich um Verbindungen, worin
  • Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein. Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
  • (i) Halogen,
  • (ii) Oxo,
  • (iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
  • wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹¹, und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹&sup0; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (j) Cyano oder
  • (k) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können;
  • (iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (v) Cyano,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
  • (a) ein Wasserstoffatom,
  • (b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
  • (d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
  • (x) eine quaternäre Gruppe der Formel
  • worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
  • (H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ folgendes bedeutet:
  • Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse: Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6- Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4- Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8- Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
  • Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch
  • (i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) -SO&sub2;OH,
  • (iv) -PO(OH)&sub2;,
  • (v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (x) Cyano,
  • (xi) Nitro,
  • (xii) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
  • (xiii) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
  • (J) Cyano,
  • (K) Nitro oder
  • (L) Halogen;
  • R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Besonders bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
  • (i) Oxo,
  • (ii) Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (f) eine Gruppe der Formel -NH&sub2;,
  • (g) eine Gruppe der Formel -CONH&sub2;,
  • (h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (i) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (iv) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • (v) eine quaternäre Gruppe der Formel
  • worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
  • (H) Piperidyl, worin das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) -SO&sub2;OH,
  • (iv) -PO(OH)&sub2;,
  • (v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
  • (vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten,
  • (vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten,
  • (viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (x) Cyano,
  • (xi) Nitro oder
  • (xii) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und das ferner durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
  • (G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (J) Cyano,
  • (K) Nitro oder
  • (L) Halogen;
  • R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ganz besonders bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
  • (i) Oxo,
  • (ii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (f) eine Gruppe der Formel -NH&sub2;,
  • (g) eine Gruppe der Formel -CONH&sub2;,
  • (h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (i) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • (iv) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • (v) eine quaternäre Gruppe der Formel
  • worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat,
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
  • (H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
  • (iv) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
  • (v) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; Methyl und der andere die Gruppe R&sup6;² bedeuten,
  • (F) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (G) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (H) Cyano,
  • (I) Nitro oder
  • (J) Halogen;
  • R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Noch mehr bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
  • (i) Oxo,
  • (ii) Aryl, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (f) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • (iv) eine quaternäre Gruppe der Formel
  • worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
  • (H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
  • (i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • (iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
  • (v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) -COOH,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet, (iv) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
  • (v) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
  • (C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Fluor oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; Methyl und der andere die Gruppe R&sup6;² bedeuten,
  • (F) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (G) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (K) Cyano,
  • (L) Nitro oder
  • (M) Halogen;
  • R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ganz besonders bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, das monosubstituiert sein kann durch:
  • (i) Oxo,
  • (ii) Aryl, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist, wobei ein Wasserstoffatom dieser Arylgruppe gegebenenfalls ersetzt ist durch:
  • (a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
  • (b) -COOH,
  • (c) -SO&sub2;OH,
  • (d) -PO(OH)&sub2;,
  • (e) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
  • (f) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten, oder
  • (iii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
  • (C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • (F) eine Amidinogruppe der Formel
  • worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
  • R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten, oder
  • (G) eine Guanidinogruppe der Formel
  • worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat,
  • R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
  • (iv) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
  • (C) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (F) Cyano,
  • (G) Nitro oder
  • (H) Halogen;
  • R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ganz besonders bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formel > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) Methyl oder Ethyl oder
  • (C) -COCH&sub3;;
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
  • (iii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
  • (iv) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
  • (C) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
  • (D) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (E) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (F) Cyano,
  • (G) Nitro oder
  • (H) Halogen;
  • R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Ferner bevorzugt sind neue Verbindungen der Formel I, worin:
  • Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
  • X eine zweiwertige Gruppe der Formel > NR¹ bedeutet,
  • worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom,
  • (B) Methyl oder Ethyl oder
  • (C) -COCH&sub3;;
  • R² folgende Bedeutungen hat:
  • (A) ein Wasserstoffatom oder
  • (B) Methyl;
  • R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
  • R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
  • wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
  • (i) Methyl,
  • (ii) Halogen,
  • (B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann,
  • (C) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
  • (D) Halogen;
  • R&sup4; ein Chloratom bedeutet;
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
  • R&sup6; ein Chloratom;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Schließlich handelt es sich bei bevorzugten neuen Verbindungen der Formel I um bestimmte Verbindungen der folgenden Strukturformeln:
  • oder um ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Herstellung von Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich sind, ist aus dem Stand der Technik bekannt. Je nach der gestellten Aufgabe können einige Herstellungswege zur Bereitstellung von geringen Mengen verschiedener Verbindungen besser geeignet sein, während andere Herstellungswege in günstigerer Weise die Herstellung einer speziellen Verbindung im Großmaßstab ermöglichen. Nachstehend werden verschiedene Herstellungswege für diese Verbindungen sowie Beispiele von Verbindungen, die auf den jeweiligen Herstellungswegen hergestellt worden sind, erläutert.
  • Die Ausgangsaminosäuren und ihre Derivate, die für die Herstellung der Hydantoin- und Thiohydantoinstrukturen erforderlich sind, sind entweder handelsüblich oder werden gemäß offensichtlichen Modifikationen von aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt (vergl. beispielsweise R. W. Williams, Synthesis of Optically Active α-Amino Acids; Pergamon, Oxford (1989); α-Amino Acid Synthesis, Hrsg. M. J. O'Donnell, Tetrahedron Symposium, im Druck, Pergamon, London (1988), Bd. 44, Ausgabe 17; M. J. Jung, Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Hrsg. G. C. Barrett, Chapman and Hall, New York (1985), S. 227; und D. M. Spero und S. R. Kapadia, J. Org. Chem., Bd. 61 (1996), S. 7398-7401). Die Herstellung und Auftrennung von Ethyl-2-amino-2-(4-brombenzyl)- propanoat (Ausgangsmaterial für Beispiel 39) wird nachstehend als Beispiel aufgeführt.
  • Eine Lösung von Alaninethylester-hydrochloride (15,3 g, 99,3 mmol) in 60 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten mit Triethylamin (14,6 ml, 104,8 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde sodann 2-mal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 10,0 g der freien Base des Aminoesters (Ausbeute 86%). Der Rückstand wurde erneut in Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Magnesiumsulfat (11,3 g, 93,9 mmol) wurde zugegeben. Anschließend wurde Trimethylacetaldehyd (9,3 ml, 85,6 mmol) zugesetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Das Magnesiumsulfat wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 11,8 g des Imin-Zwischenprodukts (Ausbeute 74,6%).
  • Das vorstehende Imin (11,8 g, 63,7 mmol) wurde in Toluol (90 ml) gelöst. 4- Brombenzylbromid (17,5 g, 70,1 mmol) wurde zugegeben: Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa -10ºC gekühlt. Kalium-tert.-butoxid (8,6 g, 76,5 mmol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur nicht über 0ºC anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden im Kältebad gerührt und sodann mit Ether verdünnt und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene klare gelbe Öl wurde mit 1 N HCl (100 ml, 100 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase ergab 14,1 g des razemischen Aminoester- hydrochlorids (Ausbeute 68,7%).
  • Die razemischen Verbindungen lasen sich nach einer Anzahl bekannter Techniken in ihre enantiomeren Komponenten auftrennen. Ethyl-2-(R)-amino-2-(4- brombenzyl)-propanoat (das Ausgangsmaterial für Beispiel 29) wurde aus razemischem Ethyl-2-amino-2-(4-brombenzyl)-propanoat gemäß dem nachstehenden Verfahren hergestellt: 1,3 Liter eines Puffers aus 13,69 g KH&sub2;PO&sub4; und 2 Liter Wasser wurde mit 20 g handelsüblichem Lipase-Enzym L10 (Amano Enzyme USA Co., Ltd. Lombardi, IL) versetzt. Anschließend wurden 12 g HCl-Salz des razemischen Aminoesters zugegeben. Der pH-Wert wurde überwacht. Nach Bedarf wurde 1 N KOH zugegeben, um den pH-Wert des Gemisches auf 6,4 zu halten. Der Reaktionsverlauf wurde durch Umkehrphasen-HPLC überwacht. Nach 2 Tagen ergab die HPLC-Analyse, dass 50,4% des Ausgangsmaterials hydrolysiert waren. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine ausreichende Menge an festem NaHCO&sub3; zugegeben, um den pH-Wert auf 8,1 einzustellen. Sodann wurde das Gemisch 2-mal mit Toluol, Ether und EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (EtOAc, Hexane) gereinigt. Man erhielt 5,21 g (87%) Ethyl-2-(R)-amino-2-(4- brombenzyl)-propanoat.
    • Verfahren A: Ausgangsmaterialien: Eine Aminosäure und ein Phenylisocyanat. Cyclisierung mit Säure.
  • Eine geeignete Aminosäure wird in einer wässrigen Base (z. B. NaOH, KOH, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder KHCO&sub3;) gelöst und auf eine Temperatur zwischen etwa 20 und 90ºC erwärmt. Das Gemisch wird mit einem geeigneten Isocyanat versetzt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Nach Abkühlen wird das Gemisch angesäuert. Die erhaltene Ureidoessigsäure wird durch Filtration oder durch Extraktion in ein organisches Lösungsmittel isoliert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die als Zwischenprodukt gebildete Ureidoessigsäure. Gemäß dem Verfahren von Sauli (US-Patent 4 099 008) wird die als Zwischenprodukt gebildete Ureidoessigsäure cyclisiert, indem man sie in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Salzsäure) in einem organischen oder wässrigen Lösungsmittel erwärmt, wodurch man das gewünschte Hydantoin erhält. Die Aufarbeitung besteht in der Gewinnung des Hydantoins durch Filtration und Reinigung, beispielsweise durch Kieselgel- Chromatographie oder Umkristallisation.
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren A wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 12 (vergl. Tabelle 1) beispielhaft erläutert. Die Herstellung wurde folgendermaßen durchgeführt. Homophenylalanin (1,00 g, 5,58 mmol) wurde in einer Lösung von NaOH (0,28 g, 6,69 mmol) in H&sub2;O (10,0 ml) gelöst und auf 45ºC erwärmt. Nachdem die Lösung einen homogenen Zustand erreicht hatte, wurde 3,5- Dichlorphenylisocyanat (1,05 g, 5,58 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden auf 45ºC erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde sodann mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 2-3 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhielt 0,85 g des Ureidoessigsäure-Zwischenprodukts (Rohausbeute 42%). Das Zwischenprodukt wurde sodann in einer Lösung aus konzentrierter HCl (5,0 ml) und Wasser (5,0 ml) aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße Feststoff wurde durch Abnutschen gewonnen, mit Wasser gewaschen und bei 50ºC unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,52 g rohes Hydantoin. Dieses Material wurde durch Umkristallisation aus EtOH gereinigt. Man erhielt 0,37 g (45%) der Verbindung von Beispiel 12.
    • Verfahren B. Verwendung einer Aminosäure und eines Phenylisocyanats als Ausgangsmaterialien. Cyclisierung mit EDC.
  • Eine geeignete Aminosäure wird in einer wässrigen Base (z. B. NaOH, KOH, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder KHCO&sub3;) gelöst und auf eine Temperatur zwischen etwa 20 und 90ºC erwärmt. Das Gemisch wird mit einem geigneten Isocyanat versetzt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, bis eine im wesentlichen vollständige Umsetzung erreicht worden ist. Nach Abkühlen wird das Gemisch angesäuert. Die erhaltene Ureidoessigsäure wird durch Filtration oder Extraktion in ein organisches Lösungsmittel isoliert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die als Zwischenprodukt gebildete Ureidoessigsäure. Dieses Ureidoessigsäure- Zwischenprodukt wird sodann in einem organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, NMP oder THF) unter Verwendung eines aus einer großen Anzahl von in Frage kommenden Produkten ausgewählten Dehydratisierungsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid·HCl (EDC)) in Gegenwart eines Ester-Aktivierungsmittels (wie 1- Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT)) und einer nicht-nukleophilen Base (wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin) cyclisiert. Die Aufarbeitung besteht in einer Extraktion in ein organisches Lösungsmittel unter anschließender Reinigung, beispielsweise durch Kieselgel-Chromatographie oder Umkristallisation.
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren B wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 15 (vergl. Tabelle 2) beispielhaft erläutert. Die Herstellung wurde folgendermaßen durchgeführt. Eine Lösung von (R)-Phenylalanin (0,33 g, 2 mmol) in 1 ml 2 N NaOH und 10 ml Wasser wurde bei 50ºC mit 3,5-Dichlorphenylisocyanat (0,38 g, 2 mmol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde sodann 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit konzentrierter HCl behandelt, bis ein Niederschlag entstand und die Lösung sauer blieb. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die gewünschte Ureidoessigsäure (0,60 g, 85%). Die Ureidoessigsäure (0,35 g, 1 mmol) wurde in 20 ml DMF gelöst und mit EDC (0,19 g, 1 mmol) und HOBT (0,14 g, 1 mmol) 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung bestand im Verreiben mit Wasser, Gewinnen des Hydantoins durch Filtration und Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie. Die Ausbeute betrug in diesem Beispiel 0,20 g (60%).
    • Verfahren C. Verwendung eines Aminoesters oder eines Hydroxyesters und eines Phenylisocyanats als Ausgangsmaterialien. Cyclisierung mit einer Base oder Säure.
  • Ein geeigneter Aminoester oder Hydroxyester und ein geeignetes Isocyanat werden in einem organischen Lösungsmittel (z. B. DMF, THF oder DMSO) in Gegenwart einer Base (z. B. NaOH, KOH, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder KHCO&sub3;) gelöst und auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60ºC erwärmt. Nach etwa 1 Stunde wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 50 bis 100ºC erhöht, bis die Umsetzung offenbar vollständig ist. Die Lösung wird sodann abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter wässriger Säure (z. B. 1 N HCl) und Wasser gewaschen, getrocknet (z. B. über MgSO&sub4;) und eingeengt. Das gewünschte Hydantoin wird beispielsweise durch Kieselgel-Chromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt. (Alternativ kann der Ureidoessigsäureester zum Hydantoin cyclisiert werden, indem man ihn in Gegenwart einer Säue, wie wässriger HCl, auf etwa 50 bis 100ºC erwärmt, bis die Umsetzung offenbar vollständig ist).
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren C wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 30 von Tabelle 3 beispielhaft erläutert. Die Herstellung erfolgte folgendermaßen: Methyl- 2-amino-2-benzylbuttersäure (0,21 g, 1 mmol) und 3,5-Dichlorphenylisocyanat (0,19 g, 1 mmol) wurden in DMSO (5 ml) in Gegenwart von etwa 0,2 g Na&sub2;CO&sub3; gelöst und sodann 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden auf 90ºC erwärmt. Sodann wurde die Lösung abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit 0,1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Kieselgel-Chromatographie weiter gereinigt wurde. Man erhielt 0,12 g (33%) der Verbindung von Beispiel 30.
    • Verfahren D. Festphasensynthese
  • In der Literatur sind verschiedene Beispiele beschrieben, die belegen, dass die Herstellung von Hydantoinen und ihren Vorläufer-Aminosäurederivaten in fester Phase durchgeführt werden kann, wobei die Herstellung einer Vielzahl dieser Verbindungen in automatisierbarer Weise erfolgt. Beispiele für die Herstellung von Vorläufer-Aminosäurederivaten finden sich in folgenden Literaturstellen: J. American Chemical Society, Bd. 118 (1996), S. 6070-6071; Tetrahedron Letters, Bd. 38 (1997), S. 7163-7166; Tetrahedron Letters, Bd. 38 (1997), S. 8821. Eine Literaturstelle, die die Umwandlung dieser Aminosäurederivate in Hydantoine belegt, ist J. Organic Chemistry, Bd. 62 (1997), S. 6060-6062.
  • Eine Aminosäure, die mit ihrer Carbonsäure über ein geeignetes Verbindungsstück an ein Harz in fester Phase gebunden ist (z. B. das Wang-Harz: 4- Benzyloxybenzylpolystyrol) wird am Stickstoff mit einem Reagenz, das die Alkylierung des alpha-Kohlenstoffes erlaubt, geschützt (z. B. ein Benzaldehydderivat, das mit dem Stickstoff der Aminosäure ein Imin bildet). Die geschützte Verbindung wird sodann mit einer Base und einem Alkylierungsmittel behandelt, um das neue, geschützte Aminosäurederivat zu bilden. Die Schutzgruppe wird unter üblichen Bedingungen (im Fall eines Amins wird dies beispielsweise mit wässrigem HCl durchgeführt) entfernt und die freie Aminogruppe wird mit einem Isocyanat umgesetzt, um einen Harnstoff als Zwischenprodukt zu bilden. Dieses Zwischenprodukt wird mit einem Reagenz behandelt, um die Cyclisierung des Harnstoffteils an das Carboxylatende des Moleküls zu katalysieren, wodurch das gewünschte Hydantoin gebildet wird und das Produkt vom Harz gespalten wird. Eine Reinigung erfolgt durch Kieselgel-Chromatographie, Umkehrphasen-HPLC oder Umkristallisation.
  • Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren D wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 67 erläutert. Die Herstellung wurde folgendermaßen durchgeführt: Ein Reaktionsgefäß wurde mit handelsüblichem Fmoc-Ala-Wang (300 mg, 0,150 mmol) und 3 ml einer 20%igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrollidinon (NMP) beschickt. Sodann wurde das Reaktionsgefäß bei Raumtemperatur für 45 Minuten mit einem Orbitalschüttler geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit NMP (3 · 1 ml) gewaschen. Sodann wurde das das Harz enthaltende Reaktionsgefäß mit einer Kautschukmembran ausgestattet, unter Argon gesetzt und mit 3,4- Dichlorbenzaldehyd (394 mg, 2,25 mmol), Trimethylorthoformiat (3,5 ml) und NMP (1,5 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Sodann wurde das feste Harz durch Filtration isoliert und nacheinander mit NMP (3 · 3 ml), Tetrahydrofuran (3 · 3 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 3 ml) gewaschen. Anschließend wurde das Harz etwa 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Man erhielt das Imin-Harz-Zwischenprodukt.
  • Das Imin-Harz-Zwischenprodukt wurde mit 2,3-Difluor-4- trifluormethylbenzylbromid (123,8 mg, 0,45 mmol) durch Vermischen der beiden Reagenzien 2-tert.-Butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2- diazaphosphorin (BEMP, 0,217 ml, 0,75 mmol) und NMP (3,5 ml) und 15-stündiges Schütteln des Gemisches bei Raumtemperatur mit einem Orbitalschüttler alkyliert. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und nacheinander mit NMP (3 · 3 ml), THF (3 · 3 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 3 ml) gewaschen. Man erhielt nach Trocknung das alkylierte Imin-Harz-Zwischenprodukt.
  • Das Imin wurde vom vorstehenden Zwischenprodukt durch Behandlung mit wässrigem 1 N HCl (1,8 ml) und THF (3,6 ml) und etwa 15-stündiges Schütteln bei Raumtemperatur abgespalten. Der an das Harz gebundene Aminoester wurde durch Filtration isoliert und nacheinander mit NMP (3 · 3 ml), THF (3 · 3 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 3 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
  • Der an das Harz gebundene Aminoester wurde unter Anwendung eines Verfahrens, das das Endprodukt vom Harz abspaltet, in das Hydantoin umgewandelt. Der als Zwischenprodukt gebildete Aminoester wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit 3 ml einer 20%igen Lösung von N,N-Diisopropylethylamin in NMP behandelt. Nach 1-stündigem Schütteln bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Harz abfiltriert, mit NMP (3 · 3 ml) und Methanol (3 · 3 ml) gewaschen und unter Vakuum gesetzt. Anschließend wurde das Gefäß unter Argon geöffnet und mit 2,5 ml einer 1,75 M-Lösung von 3,5-Dichlorphenylisocyanat in Dimethylformamid (DMF, 0,45 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur bewegt. Das Produkt wurde durch Filtration vom Harz entfernt. Nach Waschen des Harzes mit Essigsäureethylester (6 · 2 ml) wurden die vereinigten organischen Lösungen mit Wasser verdünnt und sodann mit Wasser (3 · 3 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung (2 · 3 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Eine endgültige Reinigung erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril-Wasser-Gradient).
    • Verfahren E: Ein Isocyanatester und ein Anilin als Ausgangsprodukte, Cyclisierung mit einer Base oder Säure
  • Ein entsprechender Isocyanatester, der in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) gelöst war, wird mit einem geeigneten Anilin versetzt. Das Gemisch wird etwa 1 bis 24 Stunden ungefähr bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon, gerührt. Anschließend wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Überschüssiges Anilin wird entfernt (z. B. durch Sieden des rohen Feststoffes in Hexanen und Dekantieren der Flüssigkeit oder durch Flash-Chromatographie an Kieselgel), wodurch man den festen Ureidoessigsäureester erhält. Der Ureidoessigsäureester wird durch Behandlung mit einer Base (z. B. NaH, NaHMDS, Na&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3; oder KHCO&sub3;) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. THF oder DMF) zum gewünschten Hydantoin cyclisiert und anschließend auf etwa 60-90ºC erwärmt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit verdünnter wässriger Säure (z. B. 1 N HCl) und anschließend Wasser gewaschen, getrocknet (z. B. mit MgSO&sub4;) und eingeengt. Das gewünschte Hydantoin wird beispielsweise durch Kieselgelchromatographie oder Umkristallisation gereinigt. (Alternativ kann der als Zwischenprodukt gebildete Ureidoessigsäureester zum Hydantoin cyclisiert werden, indem man ihn in Gegenwart einer Säure, z. B. wässrigem HCl, bei etwa 90ºC cyclisiert, wie es beim Verfahren C erwähnt wurde).
  • Die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren E wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 70, die in Tabelle 5 aufgeführt ist, beispielhaft erläutert. Die Durchführung erfolgt folgendermaßen: Eine Lösung von Ethyl-2-isocyanato-3-phenylpropionat (99,0 ml, 0,110 g, 0,501 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (5,0 ml) wurde mit 3,4,5-Trichloranilin (0,1952 g, 0,994 mmol) in Form eines Feststoffes versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde 2-mal aus Essigsäureethylester/Hexanen kristallisiert. Man erhielt 0,14 g (65%) des reinen Zwischenprodukt-Harnstoffes in Form eines weißen Feststoffes. Eine Suspension von Natriumhydrid (0,06 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 1,52 mmol) in trockenem THF (4,0 ml) wurde mit einer Lösung des vorstehenden Harnstoffes (0,108 g, 0,260 mmol) in trockenem THF (4,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch in 100 ml 1 N wässriges HCl gegossen. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;, 1 : 1 Hexane/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt einen weißen Feststoff, der weiter durch Umkristallisation aus absolutem EtOH gereinigt wurde. Man erhielt 0,027 g der reinen Verbindung (28%).
    • Verfahren F: Herstellung von Succinimiden
  • Äquimolare Mengen der geeigneten Disäuren oder Anhydride als Ausgangsprodukte und eines geeigneten Anilins als Ausgangsprodukt wurden in einem Lösungsmittel (z. B. Xylol) unter Rückfluss in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base (z. B. Triethylamin) etwa 2 bis 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) gelöst, nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Base (z. B. NaHCO&sub3;) und einer verdünnten wässrigen Säure (z. B. HCl) gewaschen, getrocknet, (z. B. über MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Reinigung erfolgte beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie an Kieselgel.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Disäuren und Anhydride sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach einer Anzahl von aus der Literatur bekannten Verfahren herstellen. Als Beispiel wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyl-3-carboxy-2-methylbutansäure (Ausgangsmaterial für Beispiel 74) angegeben.
  • Eine Lösung von 2,0 g 2-Methyl-3-phenylpropansäure (12,2 mmol), 2,2 g Carbonyldiimidazol (CDI, 13,56 mmol) in 20 ml THF wurde 1 Stunde unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde die Temperatur auf 50ºC gesenkt. Nach Zugabe von 1,2 ml Crotylalkohol (14,1 mmol) und anschließender Zugabe von 20 mg 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin (DMAP), wurde das Gemisch 3 Stunden auf 50ºC erwärmt, eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 1,7 g des Esterzwischenprodukts trans-2-Butenyl-2-benzyl-3-carboxy-2- methylbutanoat (64%).
  • Der Ester wurde einer [3,3]-sigmatropen Umlagerung zur Bildung des nächsten Zwischenprodukts unterworfen. Unter Argon wurde bei -78ºC eine Lösung von 560 mg des Esterzwischenprodukts (2,57 mmol) in THF (1 ml) zu einer THF-Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA, 3,25 mmol, hergestellt aus 1,3 ml 2,5 M n-BuLi und 0,54 ml iPr&sub2;NH in 3 ml THF, -10ºC, 15 min) mit einem Gehalt an 500 ul DMPU gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 480 mg TBSCI (3,1 mmol) in 1 ml THF versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 30 Minuten bei -78ºC und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann 10 Stunden auf 60ºC erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch auf 0ºC abgekühlt, mit 2 N HCl (5 ml) versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 2 N NaOH auf den basischen pH-Wert 10 gebracht und mit Ether (5 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert, mit EtOAc extrahiert und eingeengt. Man erhielt 500 mg (89%) des Zwischenprodukts 2-Benzyl-2,3-dimethyl-4-pentensäure.
  • Die Monosäure wurde durch Oxidation des terminalen Alkens mit Ozon und durch weitere Oxidation des erhaltenen Zwischenprodukts mit einem Chrom- Reagenz in die gewünschte Disäure umgewandelt. Durch eine Lösung von 500 mg 2-Benzyl-2,3-dimethyl-4-pentensäure (2,29 mmol) in MeOH (20 ml) und Methylenchlorid (10 ml) mit einem Gehalt an 120 ul Pyridin wurde bei -78ºC so rasch ein Strom von 03 durchgeleitet, dass sich die Lösung leicht blau färbte. Sodann wurde das Gemisch mit 1 ml Methylsulfid behandelt und 5 Minuten bei -78ºC gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, eingeengt und durch eine Kieselgelsäule (mit 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel) geleitet und eingeengt. Das rohe Material wurde in 5 ml Aceton gelöst und mit Jones- Reagenz (16 g CrO&sub3;, 16 g konz. H&sub2;SO&sub4; in 100 ml H&sub2;O) bei Raumtemperatur behandelt, bis der orangefarbene Farbton anhielt. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt, mit EtOAc gewaschen und eingeengt. Das Gemisch wurde durch Kieselgel-Chromatographie mit 3% AcOH-EtOAc gereinigt. Man erhielt 300 mg der gewünschten Disäure (55%).
  • Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren F wird durch die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 92 und 93 (vgl. Tabelle 6) beispielhaft erläutert. Die Durchführung erfolgte folgendermaßen: Ein Gemisch von Isomeren der Ausgangsdisäure von Beispiel 92 (0,58 g, 1,8 mmol, 3 : 1 = Gemisch von Isomeren), 3,5-Dichloranilin (0,35 g, 2,2 mmol), Et&sub3;N (10 ml, 0,07 mmol) in Xylol (5 ml) wurde unter Argon in einem mit einer Dean- Stark-Falle versehenen Kolben 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt, eingeengt und durch Chromatographie an Kieselgel (mit 10% und anschließend mit 15% Essigsäureethylester in Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt 0,45 g (52%) des trans-Methylisomeren (Beispiel 73, F. 139- 140ºC) und 15 mg (2%) des cis-Methylisomeren (Beispiel 72, F. = Öl).
    • Verfahren G: Umwandlung von Carbonylen in Thiocarbonyle
  • Es sind aus der Literatur mehrere Reagenzien bekannt, die Carbonyle in Thiocarbonyle umwandeln. Eine typische Reaktionsfolge beinhaltet das Erwärmen des Substrats mit einem Reagenz, wie P&sub2;S&sub3;, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Tetralin, für eine Zeitspanne von 1 bis 48 Stunden. Das Produkt wird unter relativ üblichen Bedingungen isoliert, z. B. durch Verdünnen des Gemisches in einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc, Waschen des Gemisches mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung und anschließendem Trocknen und Einengen. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgel-Chromatographie oder Umkristallisation. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren G wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 78 beispielhaft erläutert. Die Herstellung wurde folgendermaßen durchgeführt: Das Ausgangssubstrat (1,5 g, 3,5 mmol) wurde in 5 ml Tetralin gelöst, mit P&sub2;S&sub3; (0,9 g, 5,7 mmol) behandelt und 2 Stunden auf 225ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das restliche Öl wurde mit Hexanen verrieben. Man erhielt einen gelben Feststoff, der durch Filtration isoliert wurde. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (1 : 4 EtOAc : Hexane) weiter gereinigt. Man erhielt 1,13 g (70%) der gewünschten Verbindung.
    • Verfahren H: Selektive Hydrolyse von Thiocarbonylen zu Carbonylen
  • Die durch das Verfahren G hergestellten Dithiocarbonylverbindungen lassen sich je nach Wahl der Bedingungen selektiv zu den zwei Monothiocarbonylverbindungen hydrolysieren. Im allgemeinen ist die Thiocarbonylgruppe in der 4-Stellung des Rings gegenüber nukleophilen Bedingungen empfindlicher. Wie in Beispiel 81 dargelegt, lässt sich die Verbindung in die 4-Oxoverbindung umwandeln, indem man sie mit wässrigem Ethanolamin behandelt und anschließend mit einer Säure hydrolysiert. Die Thiocarbonylgruppe in der 2-Sellung des Rings ist am Schwefel stärker nukleophil und lässt sich mit Methylsulfat alkylieren. Dieses Zwischenprodukt kann dann mit einer milden Säure hydrolysiert werden. Dadurch erhält man die Verbindung von Beispiel 80. Die Reinigung beider Verbindungsklassen lässt sich leicht durch Kieselgel- Chromatographie oder Umkristallisation durchführen.
  • Die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Die Herstellung der Verbindung von Beispiel 80 erfolgte durch Behandlung einer Lösung des Ausgangsmaterials (0,23 g, 0,49 mmol) in 3 ml THF mit 10 ml 50%igem wässrigem Ethanolamin und durch 2-stündiges Erwärmen unter Rückfluss. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt einen braunen Feststoff: Dieser Feststoff wurde sodann mit 20 ml 6 N HCl behandelt und 72 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc : Hexanen als Laufmittel gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 34%.
  • Die Herstellung der Verbindung von Beispiel 81 erfolgte durch Behandlung einer Lösung des Ausgangsmaterials (0,5 g, 1,09 mmol) in 1,6 ml 2 N NaOH. Da sich die Verbindung zunächst nicht löste, wurden zur Erhöhung der Löslichkeit 1 ml Wasser und 1 ml THF zugegeben. Dieses Gemisch wurde sodann mit einem Eisbad gekühlt und innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit Me&sub2;SO&sub4; (0,12 ml, 1,3 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei 0ºC und sodann 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Umsetzung durch Zugabe einer Menge an 1 N HCl, die zur Senkung des pH-Werts der Lösung auf 2 erforderlich war, gestoppt. Sodann wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt ein gelbes Öl. Dieses Öl wurde sodann mit 10 ml 6 N HCl behandelt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1 : 1 EtOAc : Hexanen als Lösungsmittel gereinigt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 5%.
    • Verfahren I: N-Alkylierung eines Hydantoins
  • Ein geeignetes Hydantoin wird in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. DMF, THF oder DMSO) gelöst und mit 1 Äquivalent einer Base (z. B. NaH, LDA, LiHMDS, KHMDS, KH oder NaHMDS) behandelt. Nach etwa 10 Minuten bis 1 Stunde wird ein geeignetes Alkylierungsmittel zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis 90ºC bis zu etwa 24 Stunden gerührt. (Der Reaktionsfortschritt kann durch Dünnschichtchromatographie überwacht werden). Anschließend wird die Lösung gekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit einer verdünnten Säure (1 N HCl) und Wasser gewaschen, getrocknet (z. B. über MgSO&sub4;) und eingeengt. Das gewünschte Hydantoin wird beispielsweise durch Kieselgel-Chromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt.
  • Die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren I wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 97 (vergl. Tabelle 9) beispielhaft erläutert. Die Herstellung erfolgte durch Lösen des Ausgangsmaterials (0,21 g, 0,5 mmol) in DMF (5 ml) und aufeinanderfolgendes Behandeln der Lösung mit einer Lösung von 1 M NaHMDS (0,5 ml, 0,5 mmol) und Etl (0,04 ml, 0,5 mmol). Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Säulenchromatographie über Kieselgel erhielt man 0,17 g (72%) des gewünschten Produkts.
    • Verfahren J: C-Alkylierung eines Heterocyclus
  • Ein geeigneter Heterocyclus wird in einem aprotischen Lösungsmittel (wie DMF, THF oder DMSO) gelöst und mit 1 Äquivalent einer Base (z. B. Et&sub3;N, LDA, KHMDS, LiHMDS oder NaHMDS) bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis Raumtemperatur behandelt. Nach etwa 10 Minuten bis 2 Stunden wird ein geeignetes Alkylierungsmittel zugesetzt und das Gemisch wird bis zu etwa 24 Stunden bei etwa 0 bis 90ºC gerührt. (Der Reaktionsfortschritt lässt sich durch Dünnschichtchromatographie überwachen). Anschließend wird die Lösung abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit einer verdünnten wässrigen Säure (z. B. 1 N HCl) und mit Wasser gewaschen, getrocknet (z. B. über MgSO&sub4;) und eingeengt. Das gewünschte Hydantoin wird durch Kieselgel-Chromatographie oder durch Umkristallisation gereinigt.
  • Die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren J wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 148 (vergl. Tabelle 10) beispielhaft erläutert. Das Ausgangsmaterial (0,11 g, 0,40 mmol) wurde in THF (5,0 ml) gelöst und in einem Trockeneis/Aceton-Bad (etwa -78ºC) gekühlt. Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid (LiHMDS), 405,0 ul, 0,40 mmol) wurde zugetropft. Die erhaltene gelbe Lösug wurde 15 Minuten im kalten Bad gerührt und sodann mit 2-Fluorbenzylbromid versetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur und anschließend 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 1 N HCl (40 ml) gegossen und in EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung (35 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeent. Man erhielt 0,16 g Rohprodukt. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (1 : 3 EtOAc/Hexane) gereinigt. Man erhielt 0,87 g (57,0%) der Verbindung von Beispiel 148.
    • Verfahren K: C-Alkylierung von Hydantoinen unter Verwendung von Methylmagnsiumcarbonat
  • Gemäß den Angaben von Finkbeiner (J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 3414 lassen sich Hydantoine mit Alkylhalogeniden unter Verwendung von Methylmagnesiumcarbonat (MMC) C-alkylieren. Eine Lösung von MMC in einem organischen Lösungsmittel (wie DMF) wird bei etwa 80ºC innerhalb von etwa 1 Stunde mit CO&sub2; gesättigt. Ein geeignetes Hydantoin wird zugegeben und mit dem MMC etwa 1 bis 2 Stunden erwärmt, wonach ein geeignetes Alkylhalogenid zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann etwa 2 bis 3 Stunden auf etwa 110ºC erwärmt und darin auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Sodann wird das Gemisch in konzentrierte wässrige Säure (wie HCl) über Eis gegossen und gekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und durch Kiselgel-Chromatographie und/oder durch Umkristallisation gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren K wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 181 (vergl. Tabelle 11) beispielhaft erläutert. Die Herstellung wurde folgendermaßen durchgeführt: Ein trockener Zweihals-Rundkolben wurde evakuiert und mit einer CO&sub2;-Atmosphäre beschickt. Magnesiummethylcarbonat in DMF (860 ul, 2,0 M) wurde in den Kolben gegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erwärmt. CO&sub2; wurde aus einem Trockeneisgefäß über eine mit dem Reaktionsgefäß verbundene Kanüle eingeleitet und 1,0 Stunde durch die Lösung geleitet. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Argonleitung angebracht und die Kanüle wurde entfernt. Das Ausgangsmaterial (0,21 g, 0,86 mmol) in DMF (4,0 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf 80ºC erwärmt. Eine Lösung von 3-Picolylchlorid (0,12 g, 0,94 mmol - das HCl-Salz wurde mit NaOH in die freie Base übergeführt) in DMF (1,0 ml) wurde sodann tropfenweise zugegeben. Die Temperatur des Ölbades wurde auf 110ºC erhöht und das Gemisch wurde 4,0 Stunden auf diese Temperatur erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in ein Gemisch aus 5 ml konzentrierter HCl und 10 g Eis gegossen und sodann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Anschließend wurde die Lösung mit 6 N NaOH auf den pH-Wert 7-8 neutralisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Abnutschen gewonnen und mit Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen der Verbindung bei 50ºC unter Vakuum erhielt man 0,20 g Rohprodukt. Dieses Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Man erhielt 0,06 g eines Materials, das durch Umkristallisation mit EtOH weiter gereinigt wurde. Man erhielt 0,04 g (14,9%) der Verbindung von Beispiel 181.
    • Verfahren L: Herstellung von Verbindungen unter Anwendung einer Pd- katalysierten Überkreuzkupplung
  • Eine in geeigneter Weise substituierte Arylborsäure oder Arylstannan wird mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat und einer katalytischen Menge an Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium in einem geeigneten Lösungsmittelsystem (z. B. Benzol mit einem Gehalt an Ethanol und wässrigem Na&sub2;CO&sub3;, DMF, NMP oder THF) unter einer inerten Atmosphäre vermischt. Weitere Komponenten, wie LiCl und Triethylamin, können nach Bedarf zugesetzt werden. Das Gemisch wird etwa 2 bis 48 Stunden auf etwa 50 bis 150ºC erwärmt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (z. B. mit Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Man erhält ein unreines Gemisch, aus dem das gewünschte Material durch Kieselgel-Chromatographie isoliert wird.
  • Die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren L wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 182 (vergl. Tabelle 12) beispielhaft erläutert. Die Herstellung wird folgendermaßen durchgeführt: Gemäß den Angaben von M. Miyaura, T. Yanagi, und A. Suzuki, Synth. Commun., Bd. 11 (1981), S. 513, wurde das Ausgangsmaterial (0,24 g, 0,54 mmol) mit Phenylborsäure (0,73 g, 0,60 mmol), Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,31 g, 0,03 mmol), Natriumcarbonat (0,19 g, 1,79 mmol), Benzol (3,0 ml), Wasser (1,0 ml) und Ethanol (1,0 ml) versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc (70 ml) gegossen und nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,25 g Rohprodukt. Dieses Material wurde durch zwei aufeinanderfolgende Kieselgel- Chromatographiesäulen (1 : 3 und anschließend 1 : 1 EtOAc/Hexane) gereinigt. Man erhielt 0,11 g (48%) der Verbindung von Beispiel 183.
    • Verfahren M: Herstellung von Verbindungen unter Anwendung einer carbonylierenden, Pd-katalysierten Überkreuzkupplung
  • Eine geeignet substituierte Arylborsäure oder Arylstannan wird mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat und einer katalytischen Menge an Tetrakis- (triphenylphosphin)-palladium in einem geeigneten Lösungsmittelsystem (wie Benzol mit einem Gehalt an Ethanol und wässrigem Na&sub2;CO&sub3;, DMF, NMP oder THF) unter einer Kohlenmonoxid-Atmosphäre vermischt. Weitere Komponenten, z. B. LiCl und Triethylamin können nach Bedarf zugesetzt werden. Das Gemisch wird etwa 2 bis 48 Stunden auf etwa 50 bis 150ºC erwärmt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (z. B. mit Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Man erhält ein unreines Gemisch, aus dem das gewünschte Material durch Kieselgel-Chromatographie isoliert wird.
  • Die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren M wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 215 (vergl. Tabelle 13) beispielhaft erläutert. Die Herstellung wird folgendermaßen durchgeführt:: Das Ausgangsmaterial (0,23 g, 0,53 mmol) wurde mit Phenyltributylstannan (0,86 ml, 2,64 mmol), Bistriphenylphosphin-palladium(II)- chlorid (0,037 g, 0,05 mmol), DMF (10,0 ml) und LiCl (5,1 mg, 1,6 mmol) vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Stickstoff gespült, mit CO beschickt und 12 Stunden bei 115ºC gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (10 ml) gegossen, anschließend mit 95 ml EtOAc verdünnt und nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,2 g Rohprodukt. Dieses Material wurde durch Kieselgel- Chromatographie (1 : 3 EtOAc/Hexane) gereinigt. Man erhielt 0,14 g (48%) der Verbindung von Beispiel 215.
    • Verfahren N: Elektrophile aromatische Substitution
  • Verbindungen mit einem Gehalt an aromatischen Ringen lassen sich mit zahlreichen Reagenzien durch eine elektrophile aromatische Substitution modifizieren. Hierzu gehören Techniken zur Acylierung, Nitrierung, Sulfonierung und Halogenierung dieser Ringe.
  • Die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 217 stellt einen derartigen Fall dar. Diese Verbindung wurde gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine Lösung des Ausgangsmaterials (0,4 g, 1,1 mmol) in 1 ml HOAc und 0,1 ml H&sub2;SO&sub4; wurde mit NalO&sub3; (0,05 g, 0,2 mmol) und 12 (0,06 g, 0,5 mmol) behandelt. Anschließend wurde das Gemisch 19 Stunden auf 70ºC erwärmt. Anschließend wurde es auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mehrmals mit EtOAc extrahiert. Das EtOAc wurde eingeengt. Das Produkt wurde nach Reinigung durch Kieselgel- Chromatographie isoliert. Ausbeute 33 mg (30%).
    • Verfahren O: Schutzgruppenentfernung von mit säurelabilen Gruppen geschützten Verbindungen
  • Verbindungen mit säurelabilen Schutzgruppen lassen sich einer Schutzgruppenentfernung durch Behandlung unter sauren Bedingungen auf an sich bekannte Weise unterziehen. Im allgemeinen beinhaltet dies die Behandlung des Substrats mit TFA, einem Kationenaustauscherharz (H&spplus;), HCl oder HBr in AcOH mit oder ohne Erwärmen. Die auf diese Weise gebildete Verbindung wird durch Filtration oder Extraktion gewonnen und gereinigt, beispielsweise durch Kieselgel- Chromatographie oder Umkristallisation, wodurch man das gewünschte Produkt erhält.
  • Die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren O wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 219 beispielhaft erläutert. Die Herstellung wird folgendermaßen durchgeführt: Eine gerührte Lösung des Ausgangsmaterials (0,10 g, 0,19 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde auf 0ºC gekühlt und sodann mit 2,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach weiterem 20-minütigem Rühren bei 0ºC ließ man die Lösung langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Sodann wurde die Lösung weitere 6 Stunden gerührt, wonach sie zu einem gebrochen weißen Feststoff eingeengt wurde, der 16 Stunden unter Vakuum getrocknet wurde. Der rohe Feststoff wurde anschließend mit 10 ml siedendem Hexan verrieben. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit 5 ml Hexanen gewaschen und 4 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 0,06 g (68%) der Verbindung von Beispiel 219.
    • Verfahren P: Verseifung von Estern zu Säuren mit einem Hydroxid
  • Bestimmte Verbindungen mit Carbonsäureestergruppen lassen sich durch Behandlung mit Verseifungsreagenzien auf an sich bekannte Weise in Carbonsäuren umwandeln. Im allgemeinen beinhaltet dies die Behandlung des Substrats mit NaOH, KOH oder LiOH in einem Lösungsmittel, wie H&sub2;O, das gelegentlich einen Lösungsvermittler, wie THF, enthält. Die Reinigung beinhaltet im allgemeinen die Extraktion des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials mit einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;, das Ansäuern der wässrigen Phase und die Reinigung der Säure durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;. Eine weitere Reinigung lässt sich durch Umkristallisation, Kieselgel-Chromatographie oder Umkehrphasen-HPLC durchführen, wodurch man das gewünschte Produkt enthält.
  • Die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 239 (Tabelle 16) wurde hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial (0,38 g, 0,65 mmol) in 4 ml H&sub2;O und 8 ml MeOH mit einem Gehalt an LiOH (0,08 g, 1,95 mmol) löste und das Gemisch 2,5 Stunden auf 60ºC erwärmte. Sodann wurde das MeOH durch Einengen entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 1 N HCl behandelt. Das Produkt wurde in EtOAc extrahiert, aus dem es beim Abkühlen kristallisierte. Die Ausbeute betrug 262 mg (72%).
    • Verfahren Q: Abspaltung von Phthalimid-Schutzgruppen
  • Primäre Amine lassen sich in Form von Phthalimidderivaten schützen. Diese Derivate lassen sich rasch gemäß dem Verfahren U unter Verwendung des Kaliumsalzes von Phthalimid als nukleophiles Mittel herstellen. Das Amin lässt sich von der Phthalimid-Schutzgruppe unter Verwendung von nukleophilen Reagenzien, wie Hydrazin oder Methylamin, in einem Lösungsmittel, wie EtOH, freisetzen. Die Reinigung beinhaltet im allgemeinen das Ansäuern der wässrigen Phase und das Extrahieren des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials mit einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;. Durch Alkalischmachen der wässrigen Phase erhält man die freie Base des Amins, das durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;, gereinigt wird. Eine weitere Reinigung lässt sich durch Umkristallisation, Kieselgel-Chromatographie oder Umkehrphasen-HPLC, durchführen. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 240 wurde durch Lösen des Ausgangsmaterials (Herstellung gemäß Verfahren U, 0,72 g, 1,2 mmol) in 73 ml EtOH und durch Behandlung mit 19,5 ml einer 33%igen Lösung von MeNH&sub2; in EtOH hergestellt. Das Gemisch würde 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und sodann mit H&sub2;O und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl wurde in EtOH gelöst und mit HCl- Gas behandelt. Das Amin-hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 240 wurde in einer Ausbeute von 69% (0,49 g) erhalten.
    • Verfahren R: Umwandlung von Nitrilen zu Amidinen
  • Aromatische Nitrile lassen sich nach mehreren Verfahren zu Amidinen umwandeln. Im allgemeinen erfordert diese Umwandlung ein zweistufiges Verfahren, bei dem die erste Stufe die Behandlung mit einer Säure (z. B. HCl) und einem Alkohol (z. B. MeOH oder EtOH) beinhaltet, um ein Iminoether-Zwischenprodukt zu erzeugen. Dieses Derivat wird sodann durch Behandlung mit einem Amin in das Amidin umgewandelt. Die Reinigung erfolgt üblicherweise durch Umkristallisation eines Salzderivats des Amidins. Eine weitere Reinigung lässt sich durch Umkristallisation, Kieselgel-Chromatographie oder Umkehrphasen-HPLC durchführen. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 243 wurde hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial (0,2 g, 0,4 mmol) in 7 ml EtOH löste, das Gemisch in einem Eisbad abkühlte und sodann 15 Minuten mit trockenem HCl-Gas behandelte. Anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann zum rohen Iminoether-hydrochlorid eingeengt. Das Zwischenprodukt wurde in EtOH (10 ml) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt und 20 Minuten mit wasserfreiem NH&sub3;-Gas behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt das rohe Amidin-hydrochlorid. Dieses Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1 : 9 MeOH : CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Man erhielt 0,08 g (38%) Produkt.
    • Verfahren S: Reduktion von Carbonsäuren zu Alkoholen
  • Bestimmte Verbindungen mit Carbonsäuregruppen lassen sich in Alkohole umwandeln, indem man sie in an sich bekannter Weise mit Reduktionsmitteln behandelt. Im allgemeinen beinhaltet dies die Behandlung des Substrats mit LiAlH&sub4; oder einem Reagenz auf der Basis von BH&sub3; in einem Lösungsmittel, wie THF oder Ether. Nach sorgfältigem Stoppen der Reaktion mit einem wässrigen System beinhaltet die Reinigung im allgemeinen die Extraktion des Produkts mit einem organischen Lösungsmittel, wie EtOAc oder CH&sub2;Cl&sub2;, und die Reinigung durch Umkristallisation, Kieselgel-Chromatographie oder Umkehrphasen-HPLC. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 19 aufgeführte Verbindung wurde nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Die Verbindung von Beispiel 244 wurde hergestellt, indem man das Ausgangsmaterial (Herstellung gemäß den Verfahren J und O, 0,16 g, 0,32 mmol) in 1 ml THF löste, das Gemisch in einem Eisbad abkühlte und mit 0,65 ml einer 1 M BH&sub3;-THF-Lösung (0,65 mmol) behandelte. Sodann ließ man das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte es 15 Stunden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch langsam und sorgfältig mit Wasser versetzt. Die organischen Komponenten wurden in EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Durch Einengen und Kieselgel-Chromatographie (1 : 1 EtOAc : Hexane) erhielt man die gewünschte Verbindung (0,06 g, 42%).
    • Verfahren T: Schutzgruppenentfernung von Verbindungen unter Verwendung von nukleophilen Reagenzien
  • Bestimmte Verbindungen mit Methoxy-Schutzgruppen lassen sich einer Schutzgruppenentfernung unter Bildung des Hydroxyderivats unterziehen, indem man sie mit bestimmten nukleophilen Reagenzien auf an sich bekannte Weise behandelt. Im allgemeinen beinhaltet dies die Behandlung des Substrats mit BBr&sub3; oder TMSI in einem Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, das allgemein in einem Eisbad gekühlt wird, wonach gegebenenfalls erwärmt wird.
  • Nach der Reaktionszeit von etwa 10 Minuten bis 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einer schwachen Base, wie wässriger NaHCO&sub3;, abgeschreckt. Die organische Komponente wird in ein Lösungsmittel, wie EtOAc, extrahiert und nach Einengen durch Kieselgel-Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt.
  • Die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren T wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 246 beispielhaft erläutert. Die Herstellung wird folgendermaßen durchgeführt: Eine gerührte Lösung des Ausgangsmaterials (0,35 g, 0,64 mmol) in 9 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf 0ºC abgekühlt und sodann mit 1,0 ml BBr&sub3; (1,07 mmol, 1 M CH&sub2;Cl&sub2;) versetzt. Der Rührvorgang wurde fortgesetzt. Anschließend ließ man die Lösung langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösung wurde weitere 4 Stunden gerührt, wonach eine gesättigte wässrige NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben wurde. Die organische Phase wurde entfernt und eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt. Eine Reinigung wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1 : 4 EtOAc : Hexane) durchgeführt. Man erhielt 0,16 g (ausbeute 48%) der gewünschten Verbindung.
    • Verfahren U: Nukleophile Verdrängung
  • Ein geeignetes elektrophiles Mittel wird in einem aprotischen Lösungsmittel (wie DMF, THF oder DMSO) gelöst und mit 1 bis 3 Äquivalenten eines nukleophilen Reagenz (z. B. Me&sub3;N, Natriumsalz von Imidazol, Na&sub2;SO&sub3;, NaCN, P(OEt)&sub3; oder Kaliumsalz von Phthalimid, bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 100ºC behandelt. Sodann wird das Gemisch bis zu etwa 24 Stunden bei etwa 0 bis 100ºC gerührt. (Der Reaktionsfortschritt lässt sich durch Dünnschichtchromatographie überwachen). Anschließend wird die Lösung gekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. EtOAc) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter wässriger Säure (wie 1 N HCl) und mit Wasser gewaschen, getrocknet (beispielsweise über MgSO&sub4;) und eingeengt. Das gewünschte Produkt wird beispielsweise durch Kieselgel-Chromatographie, Umkehrphasen-HPLC oder Umkristallisation gereinigt.
  • Die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem allgemeinen Verfahren hergestellt.
  • Das Verfahren U wird durch die Herstellung der Verbindung von Beispiel 262 beispielhaft erläutert. Die Herstellung wird folgendermaßen durchgeführt: Das Ausgangsmaterial (0,28 g, 0,54 mmol) wurde mit 1 H-Pyrazolcarboxamidin (0,08 g, 0,54 mmol) und anschließend mit 7 ml DMF und 0,2 ml N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Ether zugegeben, was eine Trübung des Gemisches bewirkte. Da keine Kristalle gebildet wurden, wurde MeOH zur erneuten Auflösung der Reaktionskomponenten zugesetzt. Das Produkt wurde als HCl-Salz durch Zugabe von 1 N HCl gefällt. Der Feststoff wurde gewonnen und mit Ether gewaschen. Man erhielt 0,11 g (20%) des Guanidin-hydrochlorids.
    • Verfahren V: Auftrennung eines Gemisches von Enantiomeren
  • Es gibt verschiedene Möglichkeiten zur Auftrennung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ihren enantiomer reinen Formen. Ein derartiges Verfahren ist die chirale HPLC. Ein Beispiel für eine Säulenpackung ist Chiracel-OD (Diacel Chemistry Industries). Ein Beispiel für ein Lösungsmittelsystem ist 9 : 1 Hexane : Isopropylalkohol. Im allgemeinen wird zunächst das R-Enantiomere eluiert, was jedoch nicht als alleiniges Kriterium für die stereochemische Zuordnung herangezogen werden sollte.
  • Die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen wurden nach diesem Verfahren aufgetrennt.
    • Beschreibung von biologischen Eigenschaften
  • Die biologischen Eigenschaften von repräsentativen Verbindungen der Formel I wurden gemäß den nachstehend beschriebenen experimentellen Verfahren untersucht. Die Testergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 23 aufgeführt.
    • Test zur Bestimmung der Hemmung der LFA-1-Bindung an ICAM-1 Testzweck
  • Dieses Testverfahren dient zur Untersuchung des durch eine Testverbindung bewirkten direkten Antagonismus der Wechselwirkung der CAM-Verbindung ICAM-1 mit dem Leukointegrin CD18/CD11a (LFA-1).
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • LFA-1 wird einer Immunoreinigung unter Verwendung des TS2/4-Antikörpers aus einem 20 g-Pellet von humanen JY- oder SKW3-Zellen gemäß einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (M. J. Dustin et al., J. Immunol., Bd. 148 (1992), S. 2654-2660) unterzogen. Das LFA-1 wird aus SKW3-Lysaten durch Immunoaffinitätschromatographie an TS2/4-LFA-1-mAb-Sepharose gereinigt und bei pH-Wert 11,5 in Gegenwart von 2 mM MgCl&sub2; und 1% Octylglucosid eluiert. Nach Gewinnen und Neutralisieren der Fraktionen aus der TS2/4-Säule werden Proben vereinigt und mit Protein G-agarose vorgeklärt.
  • Eine lösliche Form von ICAM-1 wird gemäß Literaturangaben (S. Marlin et al., Nature, Bd. 344 (1990), S. 70-72; und A. Arruda et al., Antimicrob. Agents Chemother., Bd. 36 (1992), S. 1186-1192) konstruiert, exprimiert, gereinigt und charakterisiert. Kurz zusammengefasst, Isoleucin 454, das sich im mutmaßlichen Grenzbereich zwischen der Domäne 5 der Ectodomäne und der Transmembrandomäne befindet, wird unter Anwendung standardmäßiger Oligonucleotid-gerichteter Mutagenese zu einem Stoppcodon verändert. Diese Konstruktion ergibt ein Molekül, das identisch mit den ersten 453 Aminosäuren von membrangebundenem ICAM-1 ist. Ein Expressionsvektor wird mit einem Hamster- Dihydrofolat-Reduktase-Gen, einem Neomycin-Resistenzmarker und der kodierenden Region des vorstehend beschriebenen sICAM-1-Konstrukts zusammen mit dem Promotor, Spleißsignalen und dem Polyadenylierungssignal der frühen SV40-Region geschaffen. Das rekombinante Plasmid wird unter Anwendung standardmäßiger Calciumphosphat-Verfahren in CHO-DUX-Zellen transfiziert. Die Zellen werden Passagen in einem selektiven Medium (G418) unterzogen. Kolonien, die sICAM-1 sezernieren, werden unter Verwendung von Methotrexat amplifiziert sICAM-1 wird aus serumfreiem Medium unter Anwendung herkömmlicher nicht- affinitätschromatographischer Techniken, die Ionenaustausch und Größenausschlusschromatographie umfassen, gereinigt.
  • LFA-1, das an ICAM-1 bindet, wird überwacht, indem man zunächst sICAM-1 in einer Konzentration von 40 ug/ml in Dulbecco-Phosphatpuffer-Kochsalzlösung mit Calcium und Magnesium unter Zusatz von 2 mM MgCl&sub2; und 0,1 mM PMSF (Verdünnungspuffer) 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Platte mit 96 Vertiefungen inkubiert. Die Platten werden sodann durch Zugabe von 2% (Gew./Vol.) Rinderserumalbumin 1 Stunde in Verdünnungspuffer bei 37ºC blockiert. Die Blockierungslösung wird aus den Vertiefungen entfernt. Die Testverbindungen werden verdünnt und sodann mit etwa 25 ng immunoaffinitätsgereinigtem LFA-1 versetzt. Das LFA-1 wird in Gegenwart der Testverbindung und von ICAM-1 1 Stunde bei 37ºC inkubiert. Die Vertiefungen werden 3-mal mit Verdünnungspuffer gewaschen. Gebundenes LFA-1 wird durch Zugabe eines polyklonalen Antikörpers gegen ein Peptid, das dem zytoplasmatischen CD18-Schwanz entspricht, in einer 1 : 100-Verdünnung mit Verdünnungspuffer und 1% BSA unter 45-minütiger Inkubation bei 37ºC nachgewiesen. Die Vertiefungen werden 3-mal mit Verdünnungspuffer gewaschen. Der gebundene polyklonale Antikörper wird durch Zugabe einer 1 : 4000-Verdünnung von Meerrettich-peroxidase, die mit Ziegen- Immunoglobulin gegen Kaninchen-Immunoglobulin konjugiert ist, nachgewiesen. Man lässt dieses Reagenz 20 Minuten bei 37ºC inkubieren. Sodann werden die Vertiefungen auf die vorstehend angegebene Weise gewaschen. Das Substrat für die Meerrettich-peroxidase wird in jede Vertiefung gegeben, um ein quantitatives kolorimetrisches Signal, das proportional zur Menge an LFA-1, das an sICAM-1 gebunden ist, zu entwickeln. Lösliches ICAM-1 (60 ig/ml) wird als eine positive Kontrolle zur Hemmung der LFA-1/ICAM-1-Wechselwirkung verwendet. Eine fehlende Zugabe von LFA-1 zum Bindungstest wird als Hintergrundkontrolle für sämtliche Proben verwendet. Eine Dosis-Wirkungskurve wird für sämtliche Testverbindungen erhalten.
  • Die Ergebnisse dieser Tests sind als Kd-Werte in uM angegeben.
    • MMT-Tests zur Bestimmung der Zytotoxizität Testzweck
  • Um aussagekräftige Daten aus Zelltests zu erhalten, müssen die Verbindungen zunächst in einem Test zur Messung der zellulären Toxizität getestet werden. Der MTT-Test kann für diesen Zweck herangezogen werden.
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazoliumbromid) ist ein gelbes Substrat, das durch Zellen mit aktiven Mitochondrien gespalten wird, wobei sich ein dunkelblaues/purpurfarbenes Formazanprodukt ergibt. Dieser Niederschlag kann in Lösung gebracht werden. Die Menge des Materials kann quantitativ durch spektrophotometrische Verfahren bestimmt werden (D. Gerlier und N. Thomasset, J. Immunol. Methods, Bd. 94 (1986), S. 57-63). Die Farbmenge ist proportional zur Anzahl an lebensfähigen Zellen. Dieses Testsystem wird zur Bestimmung der in vitro-Wirkung der Testverbindungen auf die Lebensfähigkeit der Zellen verwendet.
  • SKW3-Zellen, die LFA-1 exprimieren, werden verwendet. Die bei jedem Test verwendeten Zellen wurden auf 1,25 · 10&sup6; Zellen/ml eingestellt. 100 ul dieses Vorratsmaterials werden in jeder Vertiefung einer flachbödigen Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verteilt. Für jede Bedingung in einem speziellen Versuch wird eine Dreifachbestimmung in drei Vertiefungen durchgeführt. Reihenverdünnungen für die einzelnen Testverbindungen oder für den Träger allein werden in jede Vertiefung gegeben. Die Zellen werden 4 bis 24 Stunden bei 37ºC mit der Verbindung inkubiert, bevor die Lebensfähigkeit der Zellen festgestellt wird. Anschließend werden 10 ul filtrationssterilisiertes MTT in jede Vertiefung gegeben. Das MTT-Vorratsmaterial wird in phosphatgepufferter Kochsalzlösung auf eine Konzentration von 5 mg/ml gebracht. Sodann werden die Platten 1 Stunde bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% CO&sub2; inkubiert. Periodisch werden die Platten auf die Entwicklung von Formazan-Kristallen geprüft.
  • Am Ende der Inkubationsperiode werden die Formazan-Kristalle gelöst, indem man jede Vertiefung mit 100 ul 0,04 N HCl in Isopropylalkohol versetzt. Die einzelnen Vertiefungen werden durch wiederholtes Pipettieren mit einer Multikanal- Pipettiervorrichtung gründlich vermischt. Sodann lässt man die Platten 15 bis 20 Minuten bei Raumtemperatur absetzen und liest sie sodann mit einem Spektrophotometer ab. Die Absorption wird bei der Testwellenlänge von 570 nm gemessen. Die Daten werden als Konzentrationsbereich (in uM) angegeben, in dem 50% der Zellen nicht mehr lebensfähig sind.
    • Test zur Bestimmung der Hemmung der SKW3-Zellbindung an ICAM-1 im Vergleich zur Bindung an Fibronectin Testzweck
  • Dieser Test wird dazu herangezogen, die selektive Fähigkeit einer Testverbindung der Wechselwirkung einer zellgebundenen Form von LFA-1 mit ICAM-1 entgegenzuwirken. Der Test bedient sich einer humanen T-Zelllinie, SKW3- Zellen, die CD18,CD11a und andere Integrine, die nicht mit CD18,CD11a verwandt sind, exprimieren und die durch Phorbolester "aktiviert" werden können. Phorbolester verstärken die Affinität von CD18,CD11a für ICAM-1.
  • Die gleiche Lymphozytenlinie, SKW3, haftet auch an Fibronectin in Gegenwart von Phorbolestern. Diese Haftung wird durch Membranproteine unabhängig von der LFA-1/ICAM-1-Wechselwirkung vermittelt. Die SKW3-Zellen exprimieren ein weiteres Integrin, nämlich VLA4, das den Rezeptor für Fibronectin darstellt. Daher kann als vorläufiger Hinweis auf die Selektivität einer Testverbindung zur Störung von Leukointegrin/CAM-Wechselwirkungen, jedoch nicht von anderen Integrin-Ligand- Bindungsereignissen eine Verbindung auf ihre Fähigkeit, dem zellgebundenen Fibronectin-Rezeptor bei seiner Wechselwirkung mit gereinigtem Fibronectin entgegenzuwirken, getestet werden. Verbindungen, die diese Fibronectin-Haftung hemmen, stellen keine spezifischen Antagonisten der CD18,CD11a/ICAM-1-Bindung dar.
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • Platten mit 96 Vertiefungen werden entweder mit sICAM-1 (40 ug/ml) oder Fibronectin (100 ug/ml) in Verdünnungspuffer 1 Stunde bei Raumtemperatur beschichtet. Sodann werden die Vertiefungen mit 100 ul der entsprechend verdünnten Testverbindung oder 100 ul RPMI mit 15% fötalem Kälberserum als Kontrolle versetzt. SKW3-Zellen, die CD18,CD11a und VLA4 exprimieren (M. Dustin et al., J. Exp. Med., Bd. 165 (1987), S. 672-692) werden gewaschen und in einer Konzentration von 10&sup6; Zellen/ml in RPMI mit 15% fötalem Kälberserum suspendiert. Unmittelbar vor der Zugabe der Zellen zu den Vertiefungen werden die Zellen mit Phorbolester-12-myristat-13-acetat (PMA) in einer Endkonzentration von 100 ug/ml stimuliert. 100 ul der Zellen werden sodann in die Vertiefungen gegeben, wodurch man eine Endkonzentration von 50 ug/ml PMA und 2 Zellen/Vertiefung erhält. Anschließend werden die Platten 2 Stunden bei 37ºC inkubiert. Ungebundene oder lose gebundene Zellen werden vorsichtig mit RPMI abgewaschen. Zellen, die zurückbleiben und somit an ICAM-1 oder an Fibronectin gebunden sind, werden quantitativ durch das gleiche Reagenz, wie es vorstehend für den MTT-Versuch verwendet wurde, bestimmt.
  • Die Daten werden als Konzentrationen oder Konzentrationsbereiche (in uM), bei denen 50% der Bindung gehemmt wird, angegeben.
    • Verbindungen mit Hemmwirkung auf die JY-Zellaggregation Testzweck
  • Es handelt sich um einen in vitro-Zell-Zell-Hafttest, der dazu herangezogen werden kann, die Fähigkeit einer Testverbindung zur direkten Hemmung der LFA-1- abhängigen Aggregation auf dem zellulären Niveau zu testen.
  • Zahlreiche, mit dem Epstein-Barr-Virus transformierte Zellen zeigen eine Aggregation. Diese Aggregation kann durch Zugabe von Phorbolestern verstärkt werden. Es wurde festgestellt, dass eine homotypische Aggregation (d. h. eine Aggregation, bei der nur ein Zelltyp beteiligt ist) durch anti-LFA-1-Antikörper blockiert wird (R. R. Rothlein et al., J. Exp. Med., Bd. 163 (1986), S. 1132-1149). Somit kann das Ausmaß der LFA-1-abhängigen Bindung bestimmt werden, indem man das Ausmaß der spontanen oder vom Phorbolester abhängigen Aggregatbildung bestimmt.
  • Ein Mittel, das die LFA-1-abhängige Aggregation stört, lässt sich durch Verwendung eines Tests identifizieren, der zu der Feststellung befähigt ist, ob das Mittel entweder die spontane oder Phorbolester-abhängige Aggregation von mit dem Epstein-Barr-Virus transformierten Zellen stört. Vorzugsweise werden Zellen der JY- Zelllinie (L. Terhost et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 73 (1976), S. 910) für den homotypischen Aggregationstest verwendet. Dieser Test, der zur Messung der LFA- 1-abhängigen Aggregation befähigt ist, kann zur Identifikation von Mitteln verwendet werden, die als Antagonisten gegen die LFA-1-abhängige Aggregation wirken.
  • Derartige Mittel können wirken, indem sie die Fähigkeit entweder von LFA-1 oder von ICAM-1 zur Vermittlung der Aggregation beeinträchtigen. Somit können Mittel geprüft werden, um zu einer direkten Bestimmung zu gelangen, ob sie Antagonisten der LFA-1-Aggregation darstellen.
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • JY-Zellen werden in RPMI-1640-Kulturmedium, das mit 10% fötalem Kälberserum und 50 ug/ml Gentamycin ergänzt ist, gezüchtet. Die Zellen werden in einer Atmosphäre mit einem Gehalt an 5% CO&sub2; bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 95% bei 37ºC gezüchtet. Die in diesen Tests verwendeten JY-Zellen werden 2- mal mit RPMI-1640-Medium mit einem Gehalt an 5 mM HEPES-Puffer gewaschen und in einer Konzentration von 2 · 10&sup6; Zellen/ml resuspendiert. In flachbödige Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen werden 50 ul der Testverbindung, die in Komplettmedium verdünnt ist, 50 ul Komplettmedium mit oder ohne gereinigte monoklonale Antikörper (negative bzw. positive Kontrolle der Hemmung), 50 ul Komplettmedium mit einem Gehalt an 200 ng/ml des Phorbolesters Phorbolmyristatacetats (PMA) und 100 gl Zellen in einer Konzentration von 2 · 10&sup6; Zellen/ml in Komplettmedium gegeben. Dies ergibt eine Endkonzentration von 50 ng/ml PMA und 2 · 10&sup5; Zellen/Vertiefung. Man lässt die Zellen spontan absetzen. Der Aggregationsgrad wird zu verschiedenen Zeitpunkten bewertet. Bewertungen von 0 bis 4 werden vergeben: 0 bedeutet, dass im wesentlichen keine Zellen in Clustern vorliegen; 1 bedeutet; dass < 25% der Zellen in Clustern vorliegen; 2 bedeutet, dass < 50% der Zellen in Clustern vorliegen; 3 bedeutet, dass < 75% der Zellen in Clustern vorliegen; und 4 bedeutet. dass 100% der Zellen aggregiert sind. Dieses Verfahren wurde von R. R. Rothlein et al., J. Exp. Med., Bd. 163 (1986), S. 1132- 1149, beschrieben. Diese Veröffentlichung führt auch aus, dass Antikörper gegen LFA-1 zur Hemmung der Bildung von Aggregaten befähigt sind. Während 100% der Zellen Aggregate in Abwesenheit von LFA-1-Antikörpern bilden, wurde in der gleichen Veröffentlichung festgestellt, dass weniger als 20% der Zellen in Aggregaten aufzufinden waren, wenn anti-LFA-1-Antikörper zugesetzt wurden. Die Daten werden als Konzentrationen oder Konzentrationsbereiche (in uM) angegeben, bei denen 50% der Bindung gehemmt wird.
    • Tests zur Bestimmung der Hemmung der gemischten Lymphozytenreaktion Testzweck
  • Wie vorstehend erörtert, ist ICAM-1 zu wirksamen zellulären Wechselwirkungen während einer durch LFA-1-abhängigen Zellhaftung vermittelten Immunreaktion notwendig. Wenn Lymphozyten von zwei nicht miteinander verwandten Individuen gemeinsam gezüchtet werden, werden eine Blast-Transformation und Zellproliferation der Lymphozyten beobachtet. Diese Reaktion ist als eine gemischte Lymphozytenreaktion (MLR) bekannt und ist analog zur Reaktion von Lymphozyten auf die Zugabe von Antigenen oder Mitogenen (Immunology: The Science of Self- Nonself Discrimination; Hrsg. J. Klein, John Wiley & Sons, NY, 1982, S. 453-458). Gegen ICAM-1 und LFA-1 gerichtete monoklonale Antikörper wurden als Kontrollen verwendet, um die Hemmung der von der Zellhaftung abhängigen Lymphozytenstimulation und -proliferation zu belegen.
  • Dieses Testverfahren wird zur Bestimmung der Wirkung einer Testverbindung auf die humane MLR herangezogen. Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Hemmung der MLR und antigenspezifischer mononuklearer Zellreaktionen zeigt, dass sie bei akuter Transplantatabstoßung von therapeutischem Wert ist, sowie bei verwandten, durch immunologische Vorgänge vermittelten Störungen, die von CD18,CD11a/ICAM-Wechselwirkungen abhängig sind.
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • Peripheres Blut wird von normalen, gesunden Spendern durch Venenpunktion erhalten. Das Blut wird in heparinisierten Röhrchen gesammelt und bei Raumtemperatur 1 : 1 mit ausgewogener Puck-G-Salzlösung (BSS, GIBCO) verdünnt. Das Blutgemisch (20 ml) wird über 15 ml Ficoll/Hypaque-Dichtegradient (Pharmacia, Dichte = 1,078, Raumtemperatur) geschichtet und 20 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert. Die Grenzfläche wird sodann gewonnen und 3-mal in Puck-G gewaschen. Die Zellen werden mit einem Hämozytometer gezählt und in RPMI-1640- Kulturmedium (GIBCO) mit einem Gehalt an 0,5% Gentamicin, 1 mM L-Glutamin (GIBCO) und 5% hitzeinaktivierten (56ºC, 30 min), humanen AB-Seren (Flow Laboratories) (nachstehend als RPMI-Kulturmedium bezeichnet) resuspendiert.
  • Periphere mononukleare Blutzellen (PBMC) werden im Medium in einer Linbro- Rundboden-Mikrotiterplatte auf 6,25 · 10&sup5; Zellen/ml gezüchtet. Stimulatorzellen (Zellen, die durch Bestrahlung behandelt worden sind, so dass sie zur Proliferation unfähig sind) von einem separaten Spender werden mit den Responderzellen bis zur gleichen Konzentration gezüchtet. Die Testverbindung wird in verschiedenen Konzentrationen zu den Vertiefungen gegeben. Das Gesamtvolumen pro Kultur beträgt 0,2 ml. Kontrollen umfassen das Vehikel allein (DMSO), Responderzellen allein und Stimulatorzellen allein. Die Kulturplatten werden bei 37ºC 5 Tage in einer 5% CO&sub2; enthaltenden, befeuchteten Luftatmosphäre inkubiert. Die Vertiefungen werden mit 0,5 uCi tritiertem Thymidin (³HT) (New England Nuclear) für die mindestens 18-stündige Kultur gepulst. In einigen Fällen kann eine Zweiweg-MLR durchgeführt werden. Das Verfahren ist das gleiche, mit der Ausnahme, dass die Zellen des zweiten Spenders nicht durch Bestrahlung inaktiviert werden.
  • Die Zellen werden auf Glasfaserfiltern unter Verwendung eines automatisierten Mehrfachproben-Erntegeräts (Skatron, Norwegen) geerntet und mit Wasser und Methanol gespült. Die Filter werden im Trockenschrank getrocknet und in Aquasol in einem Beckman (LS-3801)-Flüssigszintillationszähler gezählt.
  • Die Daten werden als "+" oder "-" bei einer gegebenen Konzentration (in uM) angegeben:
    • In vivo: Allogenes Zelltransplantationsmodell Testzweck
  • Die Fähigkeit von Zellen zur Erkennung von anderen Zellen des gleichen Individuums oder eines anderen, genetisch unterschiedlichen Individuums stellt eine wichtige Eigenschaft zur Aufrechterhaltung der Integrität von Geweben und Organstrukturen dar. Die allogene Zelltransplantatreaktion stellt ein wichtiges Modell zur Untersuchung der Erscheinung von Transplantatabstoßung und Immunokonkurrenz dar. Diese durch T-Zellen vermittelte Immunreaktion kann bei erwachsenen Mäusen induziert werden, indem man in den Fußballen Lymphozyten aus einem histoinkompatiblen Mäusestamm injiziert. Diese Reaktion wird durch die T-Zellen-Proliferation charakterisiert, die auf den Kniekehlen-Lymphknoten begrenzt wird, indem eine Drainage aus dem Injektionsfußballenbereich angelegt wird. Kein in vitro-System ist dazu geeignet, diese in vitro-Reaktion vollständig wiederzugeben. Somit kann dieses Tiermodell dazu herangezogen werden, die Fähigkeit einer Testverbindung zur Unterdrückung einer Transplantatabstoßung zu bestimmen.
    • Beschreibung des Testverfahrens
  • Versuche wurden unter Verwendung von männlichen oder weiblichen Mäusen (20-26 g) durchgeführt. Beliebige histoinkompatible Mäusestämme reichen für Spender- und Empfängerpopulationen aus. Typische DBA-Mäuse werden als Spender und C57bl/6-Mäuse als Empfänger verwendet. Eine mindestens 1-wöchige Stabilisierungs- und Konditionierperiode ist vor dem Einsatz erforderlich. Während dieser Zeitspanne werden die Tiere gemäß Animal Resource Center S. O. P. gehalten. Bei den einzelnen Untersuchungen werden 36 Empfängermäuse, die in Gruppen von 6 Tieren unterteilt sind, eingesetzt. Die Testdauer beträgt etwa 4 Tage. Spendermäuse werden durch Ersticken mit CO&sub2; getötet. Die Milz wird entfernt und zu einer Zellsuspension verarbeitet. Die Zellen (1,0 · 10&sup7;/metatarsal in 0,05 ml) werden intradermal (gemäß einem standardmäßigen Verfahren) in die dorsale, metatarsale Haut der Empfängermäuse injiziert. 4 Tage später werden die Tiere durch Ersticken mit CO&sub2; getötet. Die Kniekehlenknoten werden entfernt und gewogen. Gruppen von Mäusen, denen mutrnaßliche Immunosuppressiva verabreicht werden, erhalten 1 Stunde vor der Zellinjektion eine subkutane, intraperitoneale oder orale Verabreichung sowie im Anschluss daran täglich. Der Student-T-Test wurde zur Bestimmung signifikanter Unterschiede zwischen Kniekehlen-Lymphknoten von Gruppen von unbehandelten Mäusen und mit mutmaßlichen Immunosuppressiva behandelten Mäusen herangezogen (vergl. R. A. Kroczek, C. D. V. Black, J. Barbet, E. M. Shevach, J. Immunology, Bd. 139 (1987), S. 3597).
  • Die Daten werden als die Dosen angegeben, bei denen eine 50%ige Hemmung beobachtet wird. Die Verabreichungsweise der Verbindung wird ebenfalls angegeben. Die Bezeichnungen in Tabelle 23 haben die folgenden Bedeutungen: and = nicht bestimmt; bprozentuale Hemmung bei 160 ug/ml; Cbis zur höchsten Dosis keine Hemmung ("No inh") zu beobachten. Eine exakte quantitative Bestimmung ist aufgrund der gegebenen Toxizität einer Verbindung nicht immer möglich (vergl. MTT-Ergebnis). dprozentuale Hemmung (Konzentration in uM). enäherungsweise aus der unvollständigen Dosis-Wirkungskurve ermittelt. Fnicht bestimmt; bei der Verbindung handelt es sich um ein Herstellungszwischenprodukt. Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa Tabelle 23 Ergebnisse des biologischen Testsa
    • Angaben über die therapeutische Anwendung
  • Die neuen und bekannten kleinen Moleküle, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, hemmen die ICAM-1/LFA-1-abhängige, homotypische Aggregation von humanen Lymphozyten, die humane Lymphozytenhaftung an ICAM-1 und die humanen Lymphozytenreaktionen gegen Antigene. Diese Verbindungen sind von therapeutischem Wert bei der Modulation der Immunzellen- Aktivierung/Proliferation, z. B. kompetitive Inhibitoren der intrazellulären Liganden/Rezeptor-Bindungsreaktionen unter Beteiligung von CAMs und Leukointegrinen. Entzündliche Zustände, die mit den erfindungsgemäß in Betracht kommenden Verbindungen behandelt werden können, umfassen Zustände, die sich aus einer Reaktion des nicht-spezifischen Immunsystems in einem Säugetier ergeben (z. B. Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Schock, Sauerstoffioxizität, multiples Organschädigungssyndrom im Anschluss an Septikämie, multiples Organschädigungssyndrom im Anschluss an ein Trauma, Reperfusionsschädigung von Gewebe aufgrund eines kardiopulmonalen Bypasses, Myokardinfarkt oder Verwendung zusammen mit Thrombolysemitteln, akute Glomerulonephritis, Vaskulitis, reaktive Arthritis, Dermatose mit akuten entzündlichen Komponenten, Schlaganfall, Hitzeverletzungen, Hämodialyse, Leukapherese, ulzerative Kolitis, nekrotisierende Enterokolitis und mit Granulozytentransfusion verbundenes Syndrom) sowie Bedingungen, die sich aus einer Reaktion des spezifischen Immunsystems bei einem Säugetier ergeben (z. B. Psoriasis, Organ/Gewebe- Transplantatabstoßungen, Graft versus-Host-Reaktionen und Autoimmunerkrankungen unter Einschluss von Raynaud-Syndrom, Autoimmunthyroiditis, Dermatitis, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, insulinabhängiger Diabetes mellitus, Uveitis, entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn und ulzerative Kolitis und systemischer Lupus erythematosus). Erfindungsgemäß können diese neuen und bekannten Verbindungen auch zur Behandlung von Asthma oder als unterstützendes Mittel zur Begrenzung der Toxizität der Cytokin-Therapie bei der Behandlung von Krebs auf ein Minimum herangezogen werden. Im allgemeinen können diese Verbindungen bei der Behandlung der Krankheiten, die derzeit durch Steroidtherapie behandelbar sind, verwendet werden.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können diese neuen und bekannten Verbindungen zu prophylaktischen oder therapeutischen Zwecken entweder allein oder mit anderen Immunosuppressiva oder entzündungshemmenden Mitteln verwendet werden. Bei prophylaktischem Einsatz werden die immunosuppressiven Verbindungen vor einer entzündlichen Reaktion oder einem entzündlichen Symptom gegeben (beispielsweise vor, gleichzeitig mit oder kurz nach einer Organ- oder Gewebetransplantation, bevor jedoch irgendwelche Symptome einer Organabstoßung auftreten). Die prophylaktische Verabreichung einer Verbindung der Formel I dient dazu, etwaige anschließende entzündliche Reaktionen zu verhindern oder abzuschwächen (beispielsweise die Abstoßung eines transplantierten Organs oder Gewebes und dergl.). Die therapeutische Verabreichung einer Verbindung der Formel I dient zur Abschwächung etwaiger vorhandener Entzündungen (z. B. der Abstoßung eines transplantierten Organs oder Gewebes). Somit kann erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel I vor dem Einsetzen einer Entzündung (zur Unterdrückung einer vermuteten Entzündung) oder nach dem Eintritt einer Entzündung verabreicht werden.
  • Die neuen und bekannten Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß in einzelnen oder unterteilten Dosen auf oralem, parenteralem oder topischem Wege verabreicht werden. Eine geeignete orale Dosierung für eine Verbindung der Formel I liegt im Bereich von etwa 0,5 mg bis 1 g pro Tag. Bei parenteralen Zubereitungen kann eine geeignete Dosierungseinheit 0,1 bis 250 mg der Verbindungen enthalten, während für eine topische Verabreichung Zubereitungen mit einem Gehalt an 0,01 bis 1% Wirkstoff bevorzugt werden. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass die zu verabreichende Dosierung von Patient zu Patient variiert und die Dosierung für jeden speziellen Patienten von der Beurteilung des Arztes abhängt, der als Kriterien für die Festlegung einer geeigneten Dosierung die Größe und den Zustand des Patienten sowie die Reaktion des Patienten auf den Arzneistoff heranzieht.
  • Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem Wege kann die Verabreichung von Arzneimitteln in Form von pharmazeutischen Präparaten erfolgen, die die Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Bei einem derartigen Trägermaterial kann es sich um ein inertes organisches oder anorganisches Trägermaterial, das sich für die orale Verabreichung eignet, handeln. Zu Beispielen für derartige Trägermaterialien gehören Wasser, Gelatine, Talcum, Stärke, Magnesiumstearat, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Petrolatum und dergl.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich auf herkömmliche Weise herstellen. Bei fertigen Dosierungsformen kann es sich um feste Dosierungsformen, z. B. um Tabletten, Dragees, Kapseln und dergl., oder um flüssige Dosierungsformen, z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergl., handeln. Die pharmazeutischen Zubereitungen können herkömmllichen pharmazeutischen Vorgängen, z. B. einer Sterilisation, unterzogen werden. Ferner können die pharmazeutischen Zubereitungen herkömmliche Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Geschmacksverbesserer, Netzmittel, Puffer, Salze zur Variation des osmotischen Drucks und dergl., enthalten. Zu festen Trägermaterialien, die verwendet werden können, gehören beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Talcum, Siliciumdioxid, dibasisches Calciumphosphat und hochmolekulare Polymere (z. B. Polyethylenglykol).
  • Zur parenteralen Verwendung kann eine Verbindung der Formel I in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einem pharmazeutisch verträglichen Öl oder in einem Gemisch von Flüssigkeiten, die bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel, Konservierungsmittel, Puffer oder andere gelöste Bestandteile zur Erzielung einer in Bezug auf Blut isotonischen Lösung, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten können, verabreicht werden. Zu Additiven dieses Typs gehören beispielsweise Tartrat-, Gitrat- und Acetatpuffer, Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Komplexbildner (z. B. EDTA), Antioxidationsmittel (wie Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit und Ascorbinsäure), hochmolekulare Polymere (z. B. flüssige Polyethylenoxide) zur Regulierung der Viskosität und Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden. Konservierungsmittel können gegebenenfalls zugesetzt werden, z. B. Benzoesäure, Methyl- oder Propylparaben, Benzalkoniumchlorid und andere quaternäre Ammoniumverbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Lösungen zur nasalen Anwendung verabreicht werden. Sie können zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Puffer, Mittel zur Einstellung der tonischen Beschaffenheit, Konservierungsmittel gegen mikrobiellen Befall, Antioxidationsmittel und viskositätserhöhende Mittel in einem wässrigen Träger enthalten. Zu Beispielen für Mittel zur Erhöhung der Viskosität gehören Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbate oder Glycerin. Zu Beispielen für Konservierungsmittel gegen mikrobiellen Befall gehören Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol oder Phenylethylalkohol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Suppositorien verabreicht werden.
    • Zubereitungen
  • Die Verbindungen der Formel I können für die therapeutische Verabreichung in verschiedener Weise zubereitet werden. Nachstehend werden mehrere beispielhafte Zubereitungen beschrieben. Beispiel A Kapseln oder Tabletten
  • Die Verbindung der Formel I wird in ein Pulvergemisch das durch vorheriges Vermischen der Trägermaterialien gemäß den vorstehenden Angaben mit Ausnahme des Gleitmittels hergestellt worden ist, eingemischt. Das Gleitmittel wird sodann zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird zu Tabletten verpresst oder in Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel B Parenterale Lösungen
  • Bestandteile Menge
  • Verbindung der Formel I 500 mg
  • PEG 400 40 Vol.-%
  • Ethylalkohol 5 Vol.-%
  • Kochsalzlösung 55 Vol.-%
  • Die Trägermaterialien werden vermischt und sodann zu einer der Verbindungen der Formel I in einem für die Lösung erforderlichen Volumen gegeben. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis die Lösung klar ist. Sodann wird die Lösung in geeignete Fläschchen oder Ampullen filtriert und durch Autoklavisieren sterilisiert.
    • Beispiel C Suspension
  • Bestandteile Menge
  • Verbindung der Formel I 100 mg
  • Citronensäure 1,92 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,025 Gew.-%
  • EDTA 0,1 Gew.-%
  • Polyvinylalkohol 10 Gew.-%
  • Wasser ad 100 ml
  • Die Trägermaterialien werden mit dem Wasser vermischt. Anschließend wird eine der Verbindungen der Formel I zugegeben. Der Mischvorgang wird bis zum Entstehen einer homogenen Suspension fortgesetzt. Sodann wird die Suspension in geeignete Fläschchen oder Ampullen gebracht.

Claims (17)

1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer entzündlichen oder durch Immunzellen vermittelten Krankheit oder Zustands, wobei das Verfahren die Verabreichung einer prophylaktischen oder therapeutischen Menge einer Verbindung der Formel I umfasst
worin
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch:
(i) Halogen,
(ii) Oxo,
(iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano oder
(k) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) Cyano,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
(d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(x) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(I) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
wobei ein oder mehr Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R³ und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano oder
(xi) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) eine Gruppe der Formel -OR³&sup4;, worin R³&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(ii) eine Gruppe der Formel -NR³&sup5;R³&sup6;, worin R³&sup5; und R³&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R³ eine Gruppe der Formel -(CR³&sup7;R³&sup8;)x(CR³&sup9;R&sup4;&sup0;)yR&sup4;¹ bedeutet, worin x und y jeweils unabhängig voneinander den Wert: 0 oder 1 haben, R³&sup7;, R³&sup8; und R³&sup9; jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R&sup4;&sup0; folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
(D) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(i) R&sup4;³, das Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen oder Oxo,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup4;&sup4;, worin R&sup4;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup4;&sup5;R&sup4;&sup6;, worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR&sup4;&sup7;R&sup4;&sup8;, worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;&sup9;, worin R&sup4;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR&sup5;&sup0;, worin R&sup5;&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano,
(k) Nitro,
(l) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit lern oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen, oder
(m) Halogen,
(ii) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und zusätzlich durch R&sup4;³ monosubstituiert sein kann,
(iii) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR&sup5;&sup4;, worin R&sup5;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) eine Gruppe der Formel -NR&sup5;&sup5;R&sup5;&sup6;, worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR&sup5;&sup7;R&sup5;&sup8;, worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
(vii) eine Gruppe der Formel -COR&sup5;&sup9;, worin R&sup5;&sup9; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup0;, worin R&sup6;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;¹, worin R&sup6;¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro oder
(xii) Halogen,
R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2- Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8- Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert sein können durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5- Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5- Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7- Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro oder
(xii) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können, oder
(xiii) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(J) Cyano,
(K) Nitro oder
(L) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung der Formel I
worin
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch:
(i) Halogen,
(ii) Oxo,
(iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl, wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formei -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano oder
(k) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voreinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) Cyano,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Asylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
(d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(x) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eins verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(I) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl, wobei ein oder mehr Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano oder
(xi) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können, R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) eine Gruppe der Formel -OR³&sup4;, worin R³&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(ii) eine Gruppe der Formel -NR³&sup5;R³&sup6;, worin R³&sup5; und R³&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ folgendes bedeutet:
Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch
(i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup5;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro,
(xii) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(xiii) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(J) Cyano,
(K) Nitro oder
(L) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 2, worin
worin
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
(i) Halogen,
(ii) Oxo,
(iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano oder
(k) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) Cyano,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen;
(vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
(d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(x) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen;
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ folgendes bedeutet:
Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse: Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6- Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4- Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8- Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch
(i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro,
(xii) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(xiii) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
(G) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin 179 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(J) Cyano,
(K) Nitro oder
(L) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet, worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
(i) Oxo,
(ii) Aryl, ausgewählt aus folgender Klasse: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NH&sub2;,
(g) eine Gruppe der Formel -CONH&sub2;,
(h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(i) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(iii) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(iv) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(v) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
(H) Piperidyl, worin das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Methyl,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro oder
(xii) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und das ferner durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(J) Cyano,
(K) Nitro oder
(L) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 4, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
(i) Oxo,
(ii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH;
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NH&sub2;,
(g) eine Gruppe der Formel -CONH&sub2;,
(h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(i) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(iii) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(iv) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(v) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat,
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eins Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eins Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eins Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(i) Methyl,
(ii) -COOH,
(iii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
(iv) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
(v) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; Methyl und der andere die Gruppe R&sup6;² bedeuten,
(F) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(G) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(H) Cyano,
(I) Nitro oder
(J) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; Cl oder Trifluormethyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe monosubstituiert sein kann durch:
(i) Oxo,
(ii) Aryl, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(f) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(iii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(iv) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils Methyl bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten oder
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist, wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Methyl,
(ii) -COOH,
(iii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
(iv) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
(v) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Fluor oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils Methyl bedeuten und worin einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; Methyl und der andere die Gruppe R&sup6;² bedeuten,
(F) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(G) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(H) Cyano,
(I) Nitro oder
(J) Halogen;
R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 6, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹ oder > NR¹ bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, das monosubstituiert sein kann durch:
(i) Oxo,
(ii) Aryl, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist, wobei ein Wasserstoffatom dieser Arylgruppe gegebenenfalls ersetzt ist durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
(f) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils Wasserstoffatome bedeuten, oder
(iii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils Wasserstoffatome bedeuten, oder
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat,
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils Wasserstoffatome bedeuten,
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Methyl,
(ii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
(iii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
(iv) Halogen;
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
(C) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
(D) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(F) Cyano,
(G) Nitro oder
(H) Halogen;
R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formel > NR¹ bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) Methyl oder Ethyl oder
(C) -COCH&sub3;;
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(1) Methyl;
(ii) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ Methyl bedeutet,
(iii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet, oder
(iv) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann oder durch R&sup6;² monosubstituiert sein kann,
(C) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ Methyl bedeutet,
(D) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R&sup7;&sup9; ein Wasserstoffatom, Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(F) Cyano,
(G) Nitro oder
(H) Halogen;
R&sup4; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; ein Chloratom oder Trifluormethyl bedeutet;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 8, worin
Y ein Sauerstoffatom bedeutet;
Z ein Sauerstoffatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formel > NR¹ bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) Methyl oder Ethyl oder
(C) -COCH&sub3;;
R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) Methyl;
R³ eine Gruppe der Formel -CH&sub2;R&sup4;¹ bedeutet, worin
R&sup4;¹ Phenyl bedeutet,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Phenylgruppe notwendigerweise und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus der Klasse Phenyl oder Pyridyl ausgewählt ist,
wobei eines oder mehrere der Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Methyl,
(ii) Halogen,
(B) Methyl, das duch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann,
(C) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; Methyl oder R&sup6;² bedeutet,
(D) Halogen;
R&sup4; ein Chloratom bedeutet;
R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet; und
R&sup6; ein Chloratom;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung, ausgewählt aus folgender Gruppe:
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie oder Prophylaxe einer entzündlichen, durch Immunzellen vermittelten Krankheit oder Zustand, umfassend die Verabreichung einer prophylaktischen oder therapeutischen Menge einer Verbindung nach Anspruch 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10.
12. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 oder 11, wobei die Krankheit oder der Zustand aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Schock, Sauerstofftoxizität, Multiorganschädigungssyndrom als Folge von Septikämie, Multiorganschädigungssyndrom im Anschluss an ein Trauma, Reperfusionsschädigung von Gewebe aufgrund eines kardiopulmonalen Bypasses, Myokardinfarkt oder Verwendung zusammen mit Thrombolysemitteln, akute Glomerulonephritis, Vaskulitis, reaktive Arthritis, Dermatose mit akuten entzündlichen Komponenten, Schlaganfall, Hitzeschädigungen, Hämodialyse, Leukapherese, ulzerative Kolitis, nekrotisierende Enterokolitis und mit Granulozytentransfusion assoziiertes Syndrom.
13. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 oder 11, wobei die Krankheit oder der Zustand aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Psoriasis, Organ/Gewebetransplantat-Abstoßung, Graft-versus-Host- Reaktionen und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Raynaud-Syndrom, Autoimmunthyroiditis, Dermatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, insulinabhängiger Diabetes mellitus, Uveitis, entzündliche Darmerkrankungen, einschließlich Morbus Crohn und ulzerative Kolitis, und systemischer Lupus erythematosus.
14. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 oder 11, wobei es sich bei der Krankheit oder dem Zustand um Asthma handelt.
15. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 oder 11, wobei es sich bei dem Zustand um die mit Zytokin-Therapie verbundene Toxizität handelt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel I
worin
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet;
X eine zweiwertige Gruppe der Formeln > CHR¹, > NR¹, > CHSO&sub2;R¹ oder > NSO&sub2;R¹ oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
worin R¹ folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch:
(i) Halogen,
(ii) Oxo,
(iii) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
wobei ein oder mehr Wasserstoffatome dieser Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano oder
(k) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR¹&sup6;, worin R¹&sup6; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) Cyano,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup7;R¹&sup8;, worin R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup7; und R¹&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -OR¹&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -SR²&sup0;, worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -NR²¹R²², worin R²¹ und R²² jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) Alkyl oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(c) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)mCOOH, worin m den Wert 0, 1 oder 2 hat, oder
(d) eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)nCOOR²³, worin n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei R²³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
oder worin R²¹ und R²² eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, oder
(x) eine quaternäre Gruppe der Formel
worin R²&sup4;, R²&sup5; und R²&sup6; jeweils unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q&supmin; ein Chlor-, Brom- oder Iodgegenion bedeutet,
(C) eine verzweigte oder unverzweigte Carbonsäuregruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(D) eine verzweigte oder unverzweigte Phosphonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(E) eine verzweigte oder unverzweigte Sulfonsäuregruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(F) eine Amidinogruppe der Formel
worin r den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R²&sup7;, R²&sup8; und R²&sup9; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen,
(G) eine Guanidinogruppe der Formel
worin s den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat und
R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R³&sup0;, R³¹, R³² und R³³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Fing bilden können, darstellen,
(H) Piperidyl, wobei das Stickstoffatom dieser Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) eine Carbonsäureestergruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Carbonsäuregruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
(iv) eine Phosphonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(v) eine Sulfonsäuregruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(I) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Purinyl, Chinolizinyl, Cinnolinyl, Phthalaninyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl,
wobei ein oder mehr Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sind durch:
(i) Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;, worin R&sup7; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup8;R&sup9;, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup8; und R&sup9; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR¹&sup0;R¹¹, worin R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R¹&sup0; und R¹¹ eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR12a, worin R12a ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR12b, worin R12b ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano oder
(xi) eine Amidinogruppe der Formel
worin R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können, R² folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom oder
(B) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist durch:
(i) eine Gruppe der Formel -OR³&sup4;, worin R³&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(ii) eine Gruppe der Formel -NR³&sup5;R³&sup6;, worin R³&sup5; und R³&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R³ eine Gruppe der Formel -(CR³&sup7;R³&sup8;)x(CR³&sup9;R&sup4;&sup0;)yR&sup4;¹ bedeutet, worin x und y jeweils unabhängig voneinander den Wert 0 oder 1 haben,
R³&sup7;, R³&sup8; und R³&sup9; jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sup4;&sup0; folgende Bedeutungen hat:
(A) ein Wasserstoffatom,
(B) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;², worin R&sup4;² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
(D) Aryl, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(i) R&sup4;³, das Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist:
Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7- Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(a) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe mono- oder polysubstituiert sein kann durch Halogen oder Oxo,
(b) -COOH,
(c) -SO&sub2;OH,
(d) -PO(OH)&sub2;,
(e) eine Gruppe der Formel -COOR&sup4;&sup4;, worin R&sup4;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(f) eine Gruppe der Formel -NR&sup4;&sup5;R&sup4;&sup6;, worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup4;&sup5; und R&sup4;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(g) eine Gruppe der Formel -CONR&sup4;&sup7;R&sup4;&sup8;, worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup4;&sup7; und R&sup4;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(h) eine Gruppe der Formel -OR&sup4;&sup9;, worin R&sup4;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(i) eine Gruppe der Formel -SR&sup5;&sup0;, worin R&sup5;&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(j) Cyano,
(k) Nitro,
(l) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup5;¹, R&sup5;² und R&sup5;³ zusätzlich eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden können, darstellen, oder
(m) Halogen,
(ii) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und zusätzlich durch R&sup4;³ monosubstituiert sein kann,
(iii) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(iv) eine Gruppe der Formel -COOR&sup5;&sup4;, worin R&sup5;&sup4; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(v) eine Gruppe der Formel -NR&sup5;&sup5;R&sup5;&sup6;, worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup5; und R&sup5;&sup6; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
(vi) eine Gruppe der Formel -CONR&sup5;&sup7;R&sup5;&sup8;, worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und wobei einer der Reste R&sup5;&sup7; und R&sup5;&sup8; zusätzlich die Gruppe R&sup4;³ bedeuten kann,
(vii) eine Gruppe der Formel -COR&sup5;&sup9;, worin R&sup5;&sup9; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup0;, worin R&sup6;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;¹, worin R&sup6;¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup4;³ bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro oder
(xii) Halogen,
R&sup4;¹ Aryl bedeutet, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2- Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5-Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8- Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7-Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert sein können durch:
(A) R&sup6;², bei dem es sich um Aryl handelt, das aus folgender Klasse ausgewählt ist: Phenyl, 2-Naphthyl, 2-, 3-, 5 oder 6-Indolyl, 2- oder 3-Thiophenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Furyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 4- oder 5- Oxadiazolyl, 1-, 4- oder 5-Triazolyl, 2-Thiadiazolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Triazinyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Indolizinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Isoindolyl, 2-, 3-, 5- oder 6- Benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzo[b]thiophenyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzthiazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl, 2- oder 8-Purinyl, 2-, 3-, 7- oder 8-Chinolizinyl, 3-, 6- oder 7- Cinnolinyl, 6- oder 7-Phthalaninyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- oder 7- Naphthyridinyl, 2-, 6- oder 7-Pteridinyl und 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl,
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Arylgruppe gegebenenfalls und unabhängig voneinander ersetzt sein können durch:
(i) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(ii) -COOH,
(iii) -SO&sub2;OH,
(iv) -PO(OH)&sub2;,
(v) eine Gruppe der Formel -COOR&sup6;³, worin R&sup6;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(vi) eine Gruppe der Formel -NR&sup6;&sup4;R&sup6;&sup5;, worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup4; und R&sup6;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(vii) eine Gruppe der Formel -CONR&sup6;&sup6;R&sup6;&sup7;, worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen,
(viii) eine Gruppe der Formel -OR&sup6;&sup8;, worin R&sup6;&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(ix) eine Gruppe der Formel -SR&sup6;&sup9;, worin R&sup6;&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(x) Cyano,
(xi) Nitro oder
(xii) eine Amidinogruppe der Formel
worin R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin zwei der Reste R&sup7;&sup0;, R&sup7;¹ und R&sup7;² ferner eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem oder den dazwischenliegenden Stickstoffatomen einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen können, oder
(xiii) Halogen,
(B) Methyl, das durch Fluoratome mono- oder polysubstituiert sein kann und ferner durch R&sup6;², monosubstituiert sein kann,
(C) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkyl- oder Cycloalkylgruppe durch Halogen oder Oxo mono- oder polysubstituiert sein kann,
(D) eine Gruppe der Formel -COOR&sup7;³, worin R&sup7;³ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(E) eine Gruppe der Formel -NR&sup7;&sup4;R&sup7;&sup5;, worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin einer der Reste R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; ferner die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(F) eine Gruppe der Formel -CONR&sup7;&sup6;R&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; eine gesättigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, darstellen, und worin ferner einer der Reste R&sup7;&sup6; und R&sup7;&sup7; die Gruppe R&sup6;² bedeuten kann,
(G) eine Gruppe der Formel -COR&sup7;&sup8;, worin R&sup7;&sup8; ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(H) eine Gruppe der Formel -OR&sup7;&sup9;, worin R¹&sup9; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(I) eine Gruppe der Formel -SR&sup8;&sup0;, worin R&sup8;&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Fluoralkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R&sup6;² bedeutet,
(J) Cyano,
(K) Nitro oder
(L) Halogen;
R&sup4; Cl oder Trifluormethyl bedeutet; und
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung nach Anspruch 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10.
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