TWI475991B - ６，７-二氫-５Ｈ-咪唑并〔１，２-ａ〕咪唑-３-羧酸醯胺之衍生物 - Google Patents

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Description

6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之衍生物
一般而言，本發明係關於6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之一系列新穎衍生物，此等化合物之合成，其在治療炎性疾病上之用途，及包含此等化合物之醫藥組合物。
本申請案係主張2007年11月29日提出申請之美國臨時申請案號60/990,960以及2008年4月25日提出申請之美國臨時申請案號61/047,957之權益。
跨越過去十年間之研究已幫助闡明負責身體中細胞-細胞交互作用之分子事件，尤其是涉及細胞在免疫系統中之移動與活化作用之事件(一般性地參閱von Andrian UH等人，N Engl J Med 2000；343 (14)：1020-1034)。細胞表面蛋白質，且尤其是胞間細胞黏連分子("ICAM")與"白整合素"，包括LFA-1、MAC-1及p150,95(在WHO命名法中個別被稱為CD18/CD11a、CD18/CD11b及CD18/CD11c)，已相應地成為醫藥研究與發展之主題，在白血球外滲至損傷位置及白血球移動至不同標的之過程中具有介入作用，作為其目標。例如，目前所接受的是，在白血球外滲之前，其係為炎性回應之強制性成份，係發生構成上表現於白血球上之整合素之活化作用，且係接著為整合素(例如LFA-1)與一或數種稱為ICAM-1、ICAM-2或ICAM-3之不同胞間黏連分子 (ICAM)間之緊密配位體/受體交互作用，該黏連分子係被表現於血管內皮細胞表面上，及在其他白血球上。ICAM與白整合素之交互作用在免疫系統之正常發揮功能中係為一個樞紐步驟。免疫過程，譬如抗原呈現、T-細胞所媒介之細胞毒性及白血球外滲，均需要藉由與白整合素交互作用之ICAM所媒介之細胞黏連。一般性地參閱Kishimoto,T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol. 1994,25 ,117-138及Diamond,M.；Springer,T.現代生物學(Current Biology) ,1994,4 ,506-532。
已確認一組個體，其係缺乏白整合素之適當表現，一種稱為"白血球黏連缺乏I"之症狀(Anderson,D.C.；等人，Fed.Proc. 1985,44 ,2671-2677與Anderson,D.C.等人，J.Infect.Dis. 1985,152 ,668-689)。此等個體係由於其細胞不能夠黏連至細胞受質而未能承載正常炎性及/或免疫回應。此等數據顯示當淋巴細胞未能以正常方式黏連時，免疫反應係被減輕，此係由於缺乏CD18族群之功能性黏連分子所致。由於缺乏CD18之LAD病患不能夠承載炎性回應之事實，故一般認為CD18/CD11/ICAM交互作用之拮抗作用亦抑制炎性回應。LFA-1在免疫細胞通行與活化作用上之角色係經良好建立，且藉由使用LFA-1缺乏老鼠與阻斷抗-LFA-1抗體之研究所支持。於活體外，LFA-1缺乏之淋巴細胞之特徵為聚集與增生上之缺陷。於活體內，在遲緩類型過敏性(DTH)回應上之對應短缺係被發現。在器官移植之動物模式中，抗-LFA-1抗體已顯示功效。一起採用此等研究係提供關於LFA-1在引發及/或傳播炎性回應中之角色之支持(Giblin,P.A.等人Curr.Pharm.Design ,2006,12 ：2771-2795)。
已証實ICAM與白整合素間之交互作用之拮抗作用可藉由經導引針對任一種成份之藥劑獲得。明確言之，CAM例如ICAM-1，或白整合素例如LFA-1，藉由經導引針對此等分子之任一種或兩者之抗體之阻斷，係有效地抑制炎性回應。藉由對ICAM或白整合素之抗體所抑制之 發炎與免疫回應之活體外模式，係包括抗原或有絲分裂原所引致之淋巴細胞增生、淋巴細胞之同型聚集、T-細胞所媒介之細胞溶解作用及抗原專一性所引致之容許度。活體外研究之關聯係藉由使用經導引針對ICAM-1或LFA-1之抗體之活體內研究所支持。在移植之許多模式中，包括心臟、腸、胰島及角膜，移植物存活之延長係在以抗-LFA-1，單獨或併用抗-ICAM-1處理之後發現(參閱，例如Nakakura EK等人，Transplantation 1993；55 (2)：412-417)。抗-LFA-1抗體亦已在多發性硬化、狼瘡及炎性關節炎之動物模式中顯示利益(參閱，例如Kobayashi Y等人，Cell Immunol 1995；164 (2)：295-305)。於臨床上欲被測試之第一種以LFA-1作為標的之療法係為抗-LFA-1抗體。歐都里莫伯(Odulimomab)係在骨髓移植之臨床試驗(Stoppa AM等人，Transpl Int 1991；4 (1)：3-7)中，及在腎臟移植之臨床試驗(Hourmant M等人，Transplantation 1994；58(3)：377-380)中顯示功效。針對牛皮癬銷售之人化抗-LFA-1抗體Raptiva® (抗-CD11a、hu1124、也發利祖馬(efalizumab))已提供關於LFA-1角色概念之臨床証明(Leonardi CL等人，JAm Acad Dermatol 2005；52(3 Pt 1)：425-433)。
因此，先前技藝已証實會拮抗ICAM結合至白整合素之大蛋白質分子，在減輕經常與許多自身免疫或炎性疾病之發病有關聯之炎性與免疫學回應上，具有治療潛力。但是，蛋白質具有作為治療劑之顯著缺陷，包括不能夠以經口方式傳輸，及限制此等分子對於慢性投藥之利用性之潛在免疫反應性。再者，蛋白質為基礎之療法通常對於製造是很昂貴的。
其結果是，具有作為大蛋白質分子以直接且選擇性地拮抗ICAM結合至白整合素之類似能力之小分子，係造成較佳治療劑。
數種小分子已被描述於文獻中，其會影響ICAM與白整合素之交互作用。例如，美國專利6,355,664(及其相應之WO 98/39303)、 6,710,664、6,977,267、7,199,125及WO 2006065908係揭示一種小分子，具有乙內醯脲核心，其係為LFA-1與ICAM-1之交互作用之抑制劑。美國專利6,492,408(及其相應之WO 01/07440 A1)、美國專利6,844,360、美國專利6,852,748、WO 2006/107941及WO 2007/027233均揭示具有此相同活性之化合物，其係替代地具有6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑核心。此外，美國專利6,673,825與6,974,815及美國專利申請案公報20060052434係揭示個別具有脲唑、六氫苯并咪唑及吡咯核心之小分子，其係為LFA-1與ICAM-1之交互作用之抑制劑。
本發明包括6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸醯胺之新穎衍生物種類，及製造彼等之方法。此等化合物可用於治療炎性症狀，此係由於其係在ICAM與白整合素之交互作用時顯示良好抑制作用。因此，本發明進一步包括此等化合物於炎性症狀治療上之用途，及包含彼等作為活性成份之醫藥組合物。
發明詳述
在本專利說明書中，於本文中使用之所有術語，除非另有述及，否則應明瞭的是其一般意義正如此項技藝中所已知者。例如，"C1-4 烷基"為含有1-4個碳之飽和脂族烴單價基團，譬如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正-丁基或第三-丁基。應明瞭所有烷基為分枝或未分枝，在結構上可能之情況下，且除非另有指明。其他更特定之定義如下：
"C3-6 環烷基"一詞係意謂環狀飽和烴單價基團，含有3-6個碳在環狀環中，譬如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
"雜環"或"雜環基"術語係指安定非芳族4-8員(但較佳為5或6員)單環狀或非芳族8-11員雙環狀雜環基團，其可為無論是飽和或不飽和。各雜環包含碳原子，與一或多個，較佳為1至4個選自氮、氧及硫之雜 原子。雜環可藉由循環之任何原子連接，其會造成安定結構之產生。除非另有述及，否則雜環係包括但不限於例如四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、二氫吡咯基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫代嗎福啉基亞碸、硫代嗎福啉基碸、二氧伍圜基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、1,3-二氧伍圜酮、1,3-二氧陸圜酮、1,4-二氧陸圜基、六氫吡啶酮基、四氫嘧啶酮基、五亞甲基硫化物、5-酮基-4,5-二氫異唑-3-基、五亞甲基亞碸、五亞甲基碸、四亞甲基硫化物、四亞甲基亞碸及四亞甲基碸。
應明瞭"雜芳基"一詞係意指芳族5-8員單環狀或8-11員雙環狀環，含有1-4個雜原子，譬如N、O及S。除非另有述及，否則此種雜芳基係包括噻吩基、呋喃基、異唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基、3-羥基-1H-吡唑-5-基、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基、3-羥基異唑-5-基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、哌喃基、喹喏啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、啶基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、殺結核菌素基、唑并[4,5-b]吡啶基及咪唑并[4,5-b]吡啶基。在雜芳基環中之任何氮雜原子可為經氧化之氮原子，例如形成經四級化之氮原子。
當於本專利說明書中使用時，應明瞭"鹵素"一詞係意指溴、氯、氟或碘，較佳為氟或氯。
本發明化合物僅為意欲成為"化學上安定"者，正如熟諳此藝者所明瞭。例如，具有"懸垂價鍵"或"碳陰離子"之化合物不為被本文中所揭示本發明方法所涵蓋之化合物。
本發明之特定化合物可在本專利說明書中藉由化學名稱及/或化學結構確認。要是有化學名稱與化學結構間之任何衝突之情況，化學 結構將控制。
一般而言，所描繪化學結構或化合物之所有互變異構與異構形式及其混合物，例如個別幾何異構物、立體異構物、對掌異構物、非對映異構物、外消旋物、立體異構物之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構物之混合物或任何前述之混合物，係為所意欲，除非在化合物名稱或結構中明確指示特定立體化學或異構形式。含有一或多個不對稱碳原子之本發明之任何化合物可以外消旋物或外消旋混合物、單一對掌異構物、非對映異構混合物及個別非對映異構物或任何前述之混合物存在。此等化合物之所有此種異構形式，均明確地被包含在本發明中。各立體原碳可呈R或S組態或組態之組合。一些式(I)化合物可以一種以上之互變異構形式存在。本發明包括使用所有此種互變異構物之方法。
於進一步細節中，本發明化合物及其鹽係包含不對稱碳原子，且因此可以單一立體異構物、外消旋物，及以對掌異構物與非對映異構物之混合物存在。典型上，此種化合物係被製成外消旋混合物。但是，若需要，則此種化合物可被製備或單離成純立體異構物，意即作為個別對掌異構物或非對映異構物，或作為富含立體異構物之混合物，使用此項技藝中所習知之方法。例如，化合物之個別立體異構物可以下述方式製成，自含有所要對掌中心之光學活性起始物質之合成，或藉由製備對掌異構性產物之混合物，接著為分離或解析，譬如轉化成非對映異構物之混合物，接著為分離或再結晶，層析技術，使用對掌性解析劑，或對掌異構物在對掌性層析管柱上之直接分離。特定立體化學之起始化合物係為無論是市購可得，或藉由下文所述之方法製成，及藉由此項技藝中所習知之技術解析。
純對掌異構物或所要對掌異構物過量(ee)或對掌異構物純度之混合物，其製備係藉由熟諳此藝者已知之許多(a)對掌異構物之分離或解 析，或(b)對掌選擇性合成方法中之一或多種或其組合達成。此等解析方法一般係倚賴對掌性辨識，且包括例如使用對掌固定相之層析、對掌選擇性主體-客體複合、使用對掌性輔助劑之解析或合成、對掌選擇性合成、酵素與非酵素動力學解析或自發性對掌選擇性結晶化作用。此種方法係一般性地揭示於對掌性分離技術：實用途徑 (第2版)，G.Subramanian(編著)，Wiley-VCH,2000；T.E.Beesley與R.P.W.Scott，對掌性層析 ，John Wiley & Sons,1999；及Satinder Ahuja，藉由層析之對掌性分離 ，Am.Chem.Soc.,2000中。再者，關於對掌異構物過量或純度之定量，有相等習知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及絕對組態與構形之指定，例如CD ORD、X-射線結晶學或NMR。
本發明化合物係意欲包括如本文中所述之式(I)化合物，以及其藥學上可接受之鹽。"鹽"一詞係意謂母體化合物之陰離子形式，或在母體化合物與適當酸或鹼之間為製造母體化合物之酸鹽或鹼鹽之反應之產物。本發明化合物之鹽可藉習用化學方法，自含有鹼性或酸性部份基團之母體化合物合成。一般而言，鹽係經由使自由態鹼或酸母體化合物與化學計量或與過量可形成所要鹽之無機或有機酸或鹼，在適當溶劑或各種溶劑組合中反應而製成。
"藥學上可接受之鹽"一詞，係意謂本發明化合物之鹽，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，一般為水或油溶性或可分散性，及對於其所意欲之用途有效。此術語包括藥學上可接受之酸加成鹽與藥學上可接受之鹼加成鹽。當本發明化合物可以自由態鹼與鹽形式使用時，於實用上，此鹽形式之使用係相當於此鹼形式之使用。適當鹽之清單，可參閱例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66，第1-19頁，其係據此以其全文併於本文供參考。
關於製備鹽之適當酸之實例，包括鹽酸、氫溴酸、碳酸、硫酸、 硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸類。其他酸類，譬如草酸，雖然本身並非藥學上可接受，但可被採用於製備可在獲得本發明化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽類上作為中間物使用之鹽。衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬(例如鈉)、鹼土金屬(例如鎂)、銨及N-(C1-4 烷基)4 + 鹽。
在一項具體實施例中，係提供式I化合物
其中：R1 係選自-CN，-OCF3 ，鹵素，雜芳基，視情況被鹵素取代，或C1-3 烷基，視情況被鹵素取代，及苯基，視情況被鹵素取代；R2 係選自：(A)H，(B)C1-3 烷基，視情況被一或兩個選自以下之基團取代：a)C3-6 環烷基，b)-OR9 ，c)-NR9 R10 ，d)-SOR9 ， e)-SO2 R9 ，f)-C(O)NH2 ，g)雜芳基，視情況被C1-2 烷基取代，h)雜環基，i)苯基，j)-CO2 R9 ，k)-OPO(OH)2 ，及l)-OSO2 (OH)；(C)C3-6 環烷基，(D)雜芳基，及(E)苯基，視情況被鹵素、-OR9 、-CN或-CF3 取代；R3 為H或C1-3 烷基；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成3至7個碳原子之飽和烴環，且其中在該烴環中之一個碳原子可視情況被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2 -、-NC(O)R9 -或-NR9 -置換；R4 係選自：(A)C1-5 烷基，被一或兩個選自以下之基團取代：a)-CF3 ，b)-C(O)OR9 ，c)-C(O)NR9 R10 ，d)-C(S)NR9 R10 ，e)-NR9 R10 ，f)-N(R9 )C(O)R10 ，g)-C(O)NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH，h)-OR9 ，i)苯基，視情況被鹵素、-NR9 R10 、-OR9 、C3-5 環烷基或C1-5 烷基取代，其中該C1-5 烷基係視情況被-F、-NR9 R10 或-OR9 取代，j)雜芳基，視情況被鹵素、-NR9 R10 、-OR9 、C3-5 環烷基或C1-5 烷基取代，其中該C1-5 烷基係視情況被-F、-NR9 R10 或-OR9 取代，k)-SO2 NR9 R10 ，l)-SO2 R9 ，及m)-SO2 Het，其中Het係選自雜環基與雜芳基；(B)C3-6 環烷基，被一或兩個選自以下之基團取代：a)-C(O)OR9 ，b)-C(O)NR9 R10 ，c)-C(S)NR9 R10 ，d)-OR9 ，e)苯基，視情況被鹵素、-NR9 R10 、-OR9 、C3-5 環烷基或C1-5 烷基取代，其中該C1-5 烷基係視情況被-F、-CF3 、-NR9 R10 或-OR9 取代，及f)雜芳基，視情況被以下取代：1)-NR9 R10 ，2)-NHC(O)R9 ，3)-NHSO2 R9 ，4)-OR9 ，5)-C1-2 烷基NR9 R10 ，6)-C1-2 烷基NR10 (CO)NR9 R10 ，7)-C1-2 烷基NR10 (CO)R9 ，8)-C1-2 烷基OR9 ，9)-C1-2 烷基NHSO2 R9 ，10)-CO2 R9 ， 11)-COCH3 ，12)鹵素，13)-SO2 R9 ，14)-C3-5 環烷基，15)-氰基，及16)C1-5 烷基，其中該C1-5 烷基係視情況被鹵素、-CF3 、-NR9 R10 或-OR9 取代；(C)雜芳基，視情況被一至二個選自以下之基團取代：a)-R9 ，視情況被鹵素或-OH取代，b)-CF3 ，c)-OR9 ，d)-NR9 R10 ，e)鹵素，f)-C(O)NR9 R10 ，g)-C(O)NH(CH2 )2 OH，h)-C1-3 烷基NR9 R10 ；(D)-C0-5 烷基雜環基，其中雜環係視情況被-C(O)CH3 、酮基或-C1-3 C(S)NH2 取代，R5 係選自H、C1-3 烷基、-(CH2 )2 OH及-(CH2 )2 OCH3 ；或R4 與R5 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，且其中：a)在該雜環中之一或兩個碳原子係被R8 單或二取代，與b)在該雜環中之一個碳原子係視情況被-O-、-S-、-S(O)-、-SO2 -或-NC(O)CH3 -置換；R6 為H或鹵素；R7 為鹵素或-CF3 ； R8 係選自C1-3 烷基、鹵素、-OH、-CH2 OH、-C(O)R9 、-SO2 R9 、-C(O)CH2 CO2 R9 、-NR9 R10 、-C(O)NR9 R10 、-CN、-C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)R10 、雜環基及雜芳基，其中該雜環基與雜芳基係視情況被C1-4 烷基、-OH或-CF3 取代；R9 為H或C1-5 烷基或C3-4 環烷基，該C1-5 烷基係視情況被-OH取代；R10 為-H或-CH3 ；或R9 與R10 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-OH單取代，或其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-O-、-S-、-SO-、-SO2 -、-NH-、-NCH3 -或-NC(O)CH3 -置換；或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，係為式I化合物(優先性4或較高；Kd<1000nM)，其中：R1 係選自-CN、-OCF3 、-CF3 、-Cl、-Br及苯基、嘧啶基及三唑基，其中該苯環係視情況被-F取代；R2 係選自：(A)H，(B)C1-2 烷基，視情況被一或兩個選自以下之基團取代：a)-OR9 ，b)-S(O)R9 ，c)-SO2 R9 ，d)-C(O)NH2 ，e)-CO2 R9 ，f)-OPO(OH)2 ，g)-OSO2 (OH)，h)三唑基， i)咪唑基，視情況被C1-2 烷基取代，及j)-NR9 R10 ；R3 為H或-CH3 ；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成3至6個碳原子之飽和烴環，且其中在該烴環中之一個碳原子可視情況被-O-、-SO2 -、-NC(O)R9 -或-NR9 -置換；R4 係選自：(A)C1-5 烷基，被一或兩個選自以下之基團取代：a)-CF3 ，b)-C(O)OR9 ，c)-C(O)NR9 R10 ，d)-C(S)NH2 ，e)-NR9 R10 ，f)-N(R9 )C(O)R10 ，g)-C(O)NH(CH2 )2 O(CH2 )2 OH，h)-OR9 ，i)苯基，及j)雜芳基，視情況被-OH取代；(B)C3-5 環烷基，被一個選自以下之基團取代：a)-C(O)OR9 ，b)-C(O)NR9 R10 ，c)-C(S)NR9 R10 ，及d)雜芳基，視情況被以下取代：1)-NR9 R10 ，2)-NHC(O)R9 ，3)-NHSO2 R9 ， 4)-OR9 ，5)-C1-2 烷基NR9 R10 ，6)-C1-2 烷基NR10 (CO)NR9 R10 ，7)-C1-2 烷基NR10 (CO)R9 ，8)-C1-2 烷基OR9 ，9)-C1-2 烷基NHSO2 R9 ，10)-CO2 R9 ，11)-COCH3 ，12)鹵素，13)-SO2 R9 ，14)-C1-2 烷基，視情況被鹵素取代，15)-氰基，及16)-C3-5 環烷基；(C)雜芳基，視情況被一至二個選自以下之基團取代：a)-R9 ，視情況被鹵素或-OH取代，b)-C(O)NR9 R10 ，c)-C(O)NH(CH2 )2 OH，d)-NR9 R10 ，e)-C1-3 烷基NR9 R10 ，及f)鹵素；(D)-C0-5 烷基雜環基，其中雜環係視情況被-C(O)CH3 、酮基或-C1-3 C(S)NH2 取代；R5 係選自H與C1-3 烷基；或R4 與R5 構成3至5個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，且其中：a)在該雜環中之一或兩個碳原子係被R8 單或二取代，與 b)在該雜環中之一個碳原子可視情況被-NC(O)CH3 -置換；R6 為H、-F或-Cl；R7 為-Cl；R8 係選自-CH3 、-F、-OH、-CH2 OH、-SO2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NR9 R10 、-C(O)CH2 CO2 Et、-CN、-C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)R10 、雜環基及雜芳基，其中該雜芳基係視情況被C1-4 烷基或-OH取代；R9 為H、C1-5 烷基或C3-4 環烷基，該C1-5 烷基係視情況被-OH取代；且R10 為H或-CH3 ；或R9 與R10 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-OH單取代，或其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-O-、-NCH3 -或-NC(O)CH3 -置換；或其藥學上可接受之鹽。
於進一步具體實施例中，係為式I化合物(優先性3或較高；Kd<100nM)，其中：R1 係選自-CN、-OCF3 、-CF3 、-Cl、-Br、苯基、嘧啶基及三唑基，其中該苯環係視情況被-F取代；R2 係選自：(A)H，(B)C1-2 烷基，視情況被一或兩個選自以下之基團取代：a)-OH，b)-OCH3 ，c)-S(O)R9 ，d)-SO2 R9 ，e)-C(O)NH2 ， f)-CO2 R9 ，g)-OPO(OH)2 ，h)-OSO2 (OH)，h')三唑基，i)咪唑基，視情況被C1-2 烷基取代，及j)-NR9 R10 ；R3 為H或-CH3 ；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成3至6個碳原子之飽和烴環，且其中在該烴環中之一個碳原子可視情況被-O-、-SO2 -、-NC(O)R9 -或-NR9 -置換；R4 係選自：(A)C1-3 烷基，被一或兩個選自以下之基團取代：a)-CF3 ，b)-C(O)OR9 ，c)-C(O)NH2 ，d)-C(S)NH2 ，e)-NHC(O)CH3 ，f)-OR9 ，g)苯基，及h)雜芳基，視情況被-OH取代，(B)C3-5 環烷基，被一個選自以下之基團取代：a)-CO2 CH3 ，b)-CONH2 ，c)-CSNH2 ，及d)雜芳基，視情況被以下取代：1)-NR9 R10 ， 2)-NHC(O)R9 ，3)-NHSO2 R9 ，4)-OR9 ，5)-C1-2 烷基NR9 R10 ，6)-C1-2 烷基NR10 (CO)NR9 R10 ，7)-C1-2 烷基NR10 (CO)R9 ，8)-C1-2 烷基OR9 ，9)-C1-2 烷基NHSO2 R9 ，10)-CO2 R9 ，11)-COCH3 ，12)鹵素，13)-SO2 R9 ，14)-C1-2 烷基，視情況被鹵素取代，15)-氰基，及16)-C3-5 環烷基；(C)雜芳基，視情況被一至二個選自以下之基團取代：a)-R9 ，視情況被-F或-OH取代，b)-C(O)NR9 R10 ，c)-C(O)NH(CH2 )2 OH，d)-NR9 R10 ，e)-C1-3 烷基NR9 R10 ，及f)鹵素；(D)-C0-3 烷基雜環基，其中雜環係視情況被-C(O)CH3 或酮基取代；R5 係選自H與-CH3 ；或R4 與R5 構成3至5個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一 起形成雜環，且其中：a)在該雜環中之一或兩個碳原子係被R8 單或二取代，與b)在該雜環中之一個碳原子係視情況被-NC(O)CH3 -置換；R6 為H、-F或-Cl；R7 為-Cl；R8 係選自-CH3 、-F、-OH、-CH2 OH、-SO2 CH3 、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)N(CH3 )2 、-CN、-C(O)OR9 、-N(R9 )C(O)CH3 、雜環基及雜芳基，其中該雜芳基係視情況被C1-4 烷基或-OH取代；R9 為H、C1-4 烷基或C3-4 環烷基，該C1-4 烷基係視情況被-OH取代；且R10 為H或-CH3 ；或R9 與R10 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-OH單取代，或其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-O-或-NCH3 -置換；或其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項具體實施例中，係為式I化合物(優先性2或較高；WB>5x)，其中：R1 係選自-CN、-OCF3 、-CF3 、-Cl、苯基、嘧啶基及三唑基；R2 係選自：(A)C1-2 烷基，視情況被一或兩個選自以下之基團取代：a)-OH，b)-OCH3 ，c)-S(O)R9 ，d)-SO2 R9 ，e)-C(O)NH2 ，f)-CO2 R9 ， g)-OPO(OH)2 ，h)-OSO2 (OH)，i)三唑基，j)咪唑基，視情況被C1-2 烷基取代，及k)-NR9 R10 ；R3 為H；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成3至6個碳原子之飽和烴環，且其中在該烴環中之一個碳原子可視情況被-O-、-SO2 -或-NC(O)R9 -置換；R4 係選自：(A)C2-3 烷基，被吡啶基、噻唑基或吡咯并吡啶基取代，與(B)C3-5 環烷基，被一個選自以下之基團取代：a)-C(O)NH2 ，b)吡啶基，視情況被以下取代：1)-NR9 R10 ，2)-NHC(O)R9 ，3)-NHSO2 R9 ，4)-OR9 ，5)-C1-2 烷基NR9 R10 ，6)-C1-2 烷基NR10 (CO)NR9 R10 ，7)-C1-2 烷基NR10 (CO)R9 ，8)-C1-2 烷基OR9 ，9)-C1-2 烷基NHSO2 R9 ，10)-CO2 R9 ，11)-COCH3 ，12)鹵素， 13)-SO2 R9 ，14)-C1-2 烷基，視情況被鹵素取代，及15)-氰基；c)二唑基，視情況被-NR9 R10 或R9 取代，其中R9 係視情況被-F或-OH取代，d)咪唑基，視情況被R9 或-CF3 取代，e)三唑基，視情況被R9 取代，f)唑基，視情況被R9 或-CONH2 取代，g)噻唑基，視情況被R9 取代，h)噻二唑基，i)嘧啶基，視情況被-NR9 R10 取代，j)吡啶并嘧啶基，k)吡基，視情況被C1-2 烷基取代，l)嗒基，視情況被C1-3 烷基NR9 R10 取代，m)啶基，n)喹唑啉基，視情況被鹵素取代，o)吡咯并吡啶-6-基，p)喹啉基，q)三基，被-NH2 單-或二-取代，r)唑并吡啶基，s)苯并唑基，t)四唑基，及u)異唑基；R5 為H；或R4 與R5 構成3至5個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，且其中在該雜環中之一個碳原子係被R8 單或二取代； R6 為H或-F；R7 為-Cl；R8 係選自-F、-OH、-CH2 OH、-NHC(O)CH3 、-C(O)NH2 、-CN、-CO2 Et、-CO2 H、3-羥基-1H-吡唑-5-基、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基及四唑基，其中該四唑基係視情況被C1-4 烷基取代；R9 為H、C1-4 烷基或C3-4 環烷基，且R10 為H或-CH3 ；或R9 與R10 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，其中在該雜環中之一個碳原子係視情況被-OH單取代，或其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-O-置換；或其藥學上可接受之鹽。
於又再進一步具體實施例中，係為式I化合物(優先性1；WB>10x)，其中：R1 係選自-CN與-OCF3 、-CF3 、嘧啶-5-基或三唑基；R2 係選自：(A)C1-2 烷基，視情況被一或兩個選自以下之基團取代：a)-OH，b)-OCH3 ，c)-SO2 R9 ，d)-C(O)NH2 ，e)-CO2 R9 ，及f)-OPO(OH)2 ，g)-OSO2 (OH)，及h)雜芳基，選自三唑-2-基或咪唑-4-基，該咪唑-4-基係視情況被C1-2 烷基取代； R3 為H；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成3至6個碳原子之飽和烴環，且其中在該烴環中之一個碳原子係視情況被-O-、-SO2 -或-NC(O)R9 -置換；R4 係選自：(A)C2 烷基，被吡啶-2-基取代，與(B)環丙基，被一個選自以下之基團取代：a)-C(O)NH2 ，b)吡啶-2-基，視情況被以下取代：1)-NR9 R10 ，2)-NHC(O)R9 ，3)-OR9 ，4)-C1-2 烷基NR9 R10 ，5)-C1-2 烷基NR10 (CO)NR9 R10 ，6)-C1-2 烷基NR10 (CO)R9 ，7)-C1-2 烷基OR9 ，8)-CO2 R9 ，9)-COCH3 ，10)鹵素，11)-C1-2 烷基NHSO2 R9 ，12)-SO2 R9 ，13)-C1-2 烷基；c)1,2,4-二唑基，被R9 、-CHF2 、C1-2 烷基OH或-NR9 R10 取代，d)咪唑基，視情況被R9 或-CF3 取代，e)1,2,4-三唑-3-基，視情況被R9 取代， f)唑基，視情況被R9 或-CONH2 取代，g)噻唑-2-基，視情況被R9 取代，h)噻唑-4-基，視情況被-CH3 取代，i)1,3,4-噻二唑-2-基，j)嘧啶基，視情況被-NH2 取代，k)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基，l)吡-2-基，視情況被C1-2 烷基取代，m)嗒-3-基，n)啶-2-基，o)喹唑啉-2-基，視情況被鹵素取代，p)1H-吡咯并[2,3-β]吡啶-6-基，q)喹啉-2-基，r)唑并吡啶-2-基，及s)苯并唑-2-基；R5 為H；或R4 與R5 構成3至5個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，且其中在該雜環中之一個碳原子係被R8 單或二取代；R6 為H或F；R7 為Cl；R8 係選自-F、-OH、-NHC(O)CH3 、-C(O)NH2 、-CN、-CO2 H、5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基及四唑基，其中四唑基係視情況被C1-4 烷基取代；R9 為H、C1-4 烷基或C3-4 環烷基，且R10 為H或-CH3 ；或R9 與R10 構成3至6個碳原子之飽和烴橋基，其和彼等所結合之N一起形成雜環，其中在該雜環中之一個碳原子係視情況被-OH單取代， 或其中在該雜環中之一個碳原子可視情況被-O-置換；或其藥學上可接受之鹽。
於更進一步具體實施例中，係為式I化合物(WB>50x)，其中：R1 係選自-CN與-OCF3 或嘧啶-5-基；R2 係選自：(A)C1-2 烷基，視情況被一個選自以下之基團取代：a)-OH，b)-CO2 H，c)-CONH2 ，d)-OPO(OH)2 ，及e)-OSO2 (OH)；R3 為H；或R2 與R3 和彼等所結合之碳一起形成環丙基或環己基環，其中在該環己基環中之一個碳原子係被-NC(O)R9 -或-SO2 -置換；R4 為環丙基，被一個選自以下之基團取代：(A)吡啶-2-基，視情況被以下取代：a)-NHC(O)R9 ，b)-CH2 NH2 ，b')-CH2 NHC(O)R9 ，c)-CH2 NHSO2 R9 ，d)-CO2 H，e)-NR9 R10 ，或f)-OR9 ；(B)嗒-3-基，(C)嘧啶-2-基，(D)啶-2-基， (E)喹唑啉-2-基，視情況被氯取代，(F)1H-吡咯并[2,3-β]吡啶-6-基，(G)2-異丙基-唑-4-基，(H)1-異丙基-1H-咪唑-4-基，或(I)噻唑-2-基；R5 為H；R6 為H或F；R7 為Cl；R9 為H、-CH3 或環丙基；R10 為H或-CH3 ；或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，係提供下表中之化合物及其藥學上可接受之鹽：
一般合成方法
本發明化合物可藉由下文所述之方法製成。於下文各圖式中，基團R1 -R10 均如上文關於通式I之定義，除非另有指出。最適宜反應條件與反應時間可依所使用之特定反應物而改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。特定程序係提供於合成實例段落中。典型上，若需要，則反應進展可藉薄層層析法(TLC)或HPLC-MS監控。中間物與產物可於矽膠上藉層 析、再結晶作用及/或逆相HPLC純化。HPLC純化方法係於任何位置使用，從0至100%乙腈，在含有0.1%甲酸或0.1% TFA之水中，且使用下列管柱之一：
a)Waters Sunfire OBD C18 5μM 30x 150毫米管柱
b)Waters XBridge OBD C18 5μM 30x 150毫米管柱
c)Waters ODB C8 5μM 19x 150毫米管柱。
d)Waters Atlantis ODB C18 5μM 19x 50毫米管柱。
e)Waters Atlantis T3 OBD 5μM 30x 100毫米管柱
f)Phenomenex Gemini Axia C18 5μM 30x 100毫米管柱
起始物質與試劑係為無論是市購可得，或可藉由熟諳此藝者使用化學文獻中所述之方法製成。
式I化合物可如圖式I中所示製自中間物II。中間物II之合成係藉由下列美國專利報告：6,492,408、6,414,161、6,844,360、6,852,748以及美國專利申請案公報2006/0025447與2007/0173517。於式II化合物上之所要R1 可藉由選擇經適當取代之試劑而獲得，如Wu等人，美國專利6,492,408與Frutos等人，U.S.6,414,161中所述者。
式I化合物自中間物II之合成係示於圖式I中。
如上文所示，II係在Grignard條件下，及以CO2 捕獲或Pd催化之羧化作用，被轉變成III。羧酸III係以下述方式提供I，無論是以經適當官能基化之中間物V之醯胺形成，或三步驟程序，其係在最後醯胺形成反應之前形成中間物IV。中間物(V、VI及VII)係為無論是市購可得，容易地藉此項技藝中已知或本文中所揭示之方法，製自市購可得之起始物質。式I之最初產物可進一步藉此項技藝中已知之方法而被改質，以提供本發明之其他化合物。數種實例係提供於合成實例段落中。
合成實例
中間物之合成
(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-吡唑-3-醇：
於(R)-四氫吡咯-1,3-二羧酸1-第三-丁酯(1克，4.65毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加CDI(0.9克，5.58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時，而產生(R)-3-(咪唑-1-羰基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之粗製溶液。
於N2 下，使丙二酸酯(0.92克，6.97毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液冷卻至0℃。添加異丙基氯化鎂(6.97毫升，2.0M)，並將反應物在0℃下攪拌30分鐘，於室溫下30分鐘，及在40℃下30分鐘。然後，使溶液冷卻至0℃，且經由套管添加(R)-3-(咪唑-1-羰基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之粗製溶液。形成濃厚沉澱物。使反應物溫熱至室溫，並於N2 下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至0℃，且將冰冷1.0M H3 PO4 (20毫升)添加至混合物中。5分鐘後，以EtOAc(3 x 20毫升)萃取反應物。將合併之有機萃液以飽和NaHCO3 (15毫升)與鹽水(15毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製(R)-3-(2-乙氧羰基-乙醯基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.91克，粗製69%)。使用此物質無需進一步純化。
於(R)-3-(2-乙氧羰基-乙醯基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(150毫克，0.53毫莫耳)在乙醇(3毫升)中之溶液內，添加肼(18微升，0.58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5小時。在真空中蒸發溶劑，並將殘留物於矽膠上使用急驟式層析純化(1-5% MeOH/CH2 Cl2 )，而得(R)-3-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(70毫克，53%)，為白色固體。
於(R)-3-(5-羥基-1H-吡唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(44毫克，0.17毫莫耳)在CH2 Cl2 (1毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之HCl(0.2毫升，4.0M)。將反應混合物攪拌48小時。於減壓下移除溶劑，而得粗製(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-吡唑-3-醇，為白色固體。使用此物質無需進一步純化。
(R)-5-六氫吡啶-3-基-2H-吡唑-3-醇係使用類似上文所述之程序製成。
(1S,3R)-3-胺基-環戊烷羧酸甲酯：
於(1S,3R)-3-胺基環戊烷羧酸(1.0克，7.4毫莫耳)在無水MeOH(10毫升)中之溶液內，在N2 及0℃下，逐滴添加二氯化亞硫醯(2.7毫升，36.8毫莫耳)。使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應物在真空中濃縮。將所形成之殘留物以無水乙醚(3 x 30毫升)洗滌，及在高真空下乾燥，而得1.87克(1S,3R)-3-胺基-環戊烷羧酸甲酯，為HCl鹽，使用之而無需進一步純化。
(R)-3-四氫吡咯-3-基-4H-1,2,4- 二唑-5-酮：
將(R)-3-氰基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.02克，5.2毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(396毫克，5.7毫莫耳)及NaHCO3 (487毫克，5.8毫莫耳)添加至MeOH(12毫升)中，並將溶液加熱至回流。4小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於EtOAc與鹽水之間作分液處理。分離液層，且使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生927毫克粗製(R)-3-(N-羥基碳胺基亞胺基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，為黃色泡沫物。
使粗製(R)-3-(N-羥基碳胺基亞胺基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(887毫克，3.86毫莫耳)與CDI(94毫克，5.8毫莫耳)溶於二氧陸圜(30毫升)中，並加熱至回流。1小時後，在真空中濃縮反應物。使粗製反應混合物溶於CH2 Cl2 中，且藉由將1M HCl添加至溶液中，調整pH值至3。分離液層，並以CH2 Cl2 萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生872毫克粗製 (R)-3-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯。
將粗製(R)-3-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(872毫克，3.41毫莫耳)、CH2 Cl2 (5毫升)及硫酚(0.7毫升，6.8毫莫耳)合併，且以TFA(5毫升)稀釋。24小時後，在真空中濃縮反應物。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。分離液層，並以水萃取CH2 Cl2 層。使合併之水層在真空中濃縮。逆相HPLC純化，產生482毫克(R)-3-四氫吡咯-3-基-4H-1,2,4-二唑-5-酮，為黃褐色油(~50%純)，使用之而無需進一步純化。
2-(1H-四唑-5-基)-乙胺甲酸酯：
使胺基丙腈反丁烯二酸鹽(6.6克，53.4毫莫耳)溶於水中，並以固體NaOH鹼化至pH 10。然後添加氯甲酸苄酯(8.0毫升，53.4毫莫耳)在Et2 O(15毫升)中之溶液，且激烈攪拌。藉由添加2M NaOH，將pH連續地調整至pH 10。2小時後，將反應物以Et2 O稀釋，並分離液層。以Et2 O萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之固體溶於熱Et2 O中，並過濾，而產生1克(2-氰基-乙基)-胺甲基酸苄基酯，為白色固體。另外3.35克(2-氰基-乙基)-胺甲基酸苄基酯係藉由母液自Et2 O之重複結晶化作用而得。
將(2-氰基-乙基)-胺甲基酸苄基酯(2.6克，12.7毫莫耳)、疊氮化鈉(2.48克，38毫莫耳)及三乙胺鹽酸鹽(2.62克，19毫莫耳)在NMP(96毫升)中之混合物，於Ar及100℃下攪拌。24小時後，使反應物冷卻至室溫。將另外之疊氮化鈉(1.24克，19毫莫耳)與三乙胺鹽酸鹽(1.3克，9.5毫莫耳)添加至反應混合物中，並將溶液於Ar下加熱至100℃。18小時後，將反應物以水(100毫升)稀釋。逐滴添加1M HCl，直到pH值為稍 微酸性(~pH 4)止。以EtOAc(3 x 100毫升)萃取溶液。將合併之有機層以水(3 x 100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生褐色油。於矽膠上急驟式層析(0-15% MeOH在CH2 Cl2 中)，產生1.1克粗製2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-胺甲基酸苄基酯(~70%純)。
使粗製2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-胺甲基酸苄基酯(1.0克，4.04毫莫耳)溶於MeOH(35毫升)中。將燒瓶以Ar滌氣，然後添加10% Pd/C(100毫克)。將燒瓶以H2 (氣瓶)滌氣。6小時後，將反應物以Ar滌氣，並使不均勻溶液經過矽藻土過濾。以MeOH洗滌Pd/C。使濾液在真空中濃縮，而產生470毫克黃色固體。使固體經由逆相HPLC純化，產生310毫克2-(1H-四唑-5-基)-乙胺甲酸酯，為無色油，其係在靜置時固化。
(R)-3-四氫吡咯-3-基-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮：
將(R)-3-氰基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(2.04克，10.4毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(0.79克，11.4毫莫耳)及NaHCO3 (0.97克，11.6毫莫耳)添加至MeOH(24毫升)中，並將溶液加熱至回流。4小時後，使反應物冷卻至室溫，且經過燒結漏斗過濾。在真空中濃縮溶液。使殘留物藉逆相HPLC純化，而得(R)-3-(N-羥基碳胺基亞胺基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.28克，5.58毫莫耳，54%)，為黃色泡沫物。
使(R)-3-(N-羥基碳胺基亞胺基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.54克，2.36毫莫耳)與二-咪唑-1-基-甲烷硫酮(0.70克，3.53毫莫耳)溶於 THF(15毫升)中，並攪拌30分鐘。將反應物以水(50毫升)稀釋，且以EtOAc(50毫升x 3)萃取。使合併之有機層藉MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於THF(20毫升)中，並逐滴添加BF3 . Et2 O(0.89毫升，7.06毫莫耳)。於攪拌1小時後，將反應物以水(50毫升)稀釋，且以EtOAc(50毫升x 3)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質在矽膠上藉急驟式層析純化(20-50% EtOAc/己烷)，獲得(R)-3-(5-酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噻二唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(0.42克，1.55毫莫耳，66%)，為白色固體。
使(R)-3-(5-酮基-4,5-二氫-[1,2,4]噻二唑-3-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(420毫克，1.55毫莫耳)溶於甲醇(15毫升)中。然後添加二氧陸圜中之4M HCl(0.70毫升，2.80毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。在真空中濃縮反應物。使殘留物藉逆相HPLC純化，而得(R)-3-四氫吡咯-3-基-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮(220毫克，1.28毫莫耳，83%)，為白色固體。
(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-四唑：
將(R)-3-氰基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(1.0克，5.10毫莫耳)、疊氮化鈉(0.99克，15.3毫莫耳)及三乙胺鹽酸鹽(1.05克，7.64毫莫耳)在NMP(40毫升)中之混合物，於Ar及140℃下攪拌6小時。使反應物冷卻至室溫，並以水(50毫升)稀釋。逐滴添加1M HCl，直到溶液之pH值為稍微酸性(約pH 4)止。接著，以EtOAc(3 x 100毫升)萃取溶液。將合併之有機層以鹽水(50毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生3克黃褐色油。逆相HPLC純化，獲得(R)-3-(2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(620毫克，2.59毫莫耳，51%)，為黃色油。
使(R)-3-(2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(600毫克，2.51毫莫耳)溶於甲醇(20毫升)中，然後逐滴添加二氧陸圜中之4M HCl(1.13毫升，4.52毫莫耳)。將溶液攪拌過夜。在真空中濃縮反應物。使殘留物藉逆相HPLC純化，而得(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-四唑(220毫克，1.58毫莫耳，63%)，為白色固體。
下列四唑係使用類似上文所述之程序合成： (S)-5-四氫吡咯-3-基-2H-四唑、5-(3-甲基-四氫吡咯-3-基)-2H-四唑、3-(2H-四唑-5-基)-六氫吡啶、(S)-3-(2H-四唑-5-基)-六氫吡啶、(R)-3-(2H-四唑-5-基)-六氫吡啶
2-甲基-5-(R)-四氫吡咯-3-基-2H-四唑三氟醋酸鹽：
使(R)-3-(2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(500毫克，2.1毫莫耳)溶於丙酮(20毫升)中。相繼添加K2 CO3 (579毫克，4.2毫莫耳)與MeI(0.14毫升，2.19毫莫耳)。8小時後，過濾粗製反應物，並濃縮濾液。使殘留物經由逆相HPLC純化，且產生145毫克(R)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，為白色固體(首先溶離)與243毫克(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯，為淡黃色油。
使(R)-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯溶於CH2 Cl2 (3.5毫升)中，並以TFA(3.5毫升)稀釋。18小時後，在真空中濃縮反應物，且產生260毫克2-甲基-5-(R)-四氫吡咯-3-基-2H-四唑三氟醋酸鹽，為黃褐色油。
2-第三-丁基-5-(R)-四氫吡咯-3-基-2H-四唑三氟醋酸鹽：
使(R)-3-(2H-四唑-5-基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(840毫克，3.51毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，並逐滴添加TFA(4毫升)。將反應物於25℃下攪拌過夜。在真空中濃縮溶液，獲得粗產物。其係測定混合物含有2-第三-丁基-5-(R)-四氫吡咯-3-基-2H-四唑與(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-四唑(3：1)，為三氟醋酸鹽。使用混合物無需進一步純化。
(1-胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯：
於2-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基-丙酸(1.00克，4.92毫莫耳)與三乙胺(686微升，4.92毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中之經冷卻(-10℃)溶液內，添加氯甲酸乙酯(470微升，4.92毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。添加氫氧化銨(1.20毫升，19.7毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌16小時。然後，使產物經過布氏漏斗過濾，及在真空中乾燥，而得945毫克標題化合物，為白色固體，m/z 203.3[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成： (1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯，m/z 201.2[M+1]+
2-胺基-2-甲基-丙醯胺三氟醋酸鹽：
於(1-胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(945毫克，4.67毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(10.0毫升，64毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後，使反應混合物在 真空中濃縮，而得882毫克標題化合物，為白色固體，單離成TFA鹽，m/z 103.2[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成： 1-胺基-環丙烷羧酸醯胺，m/z 101.1[M+1]+
(R)-2-胺基-硫基丙醯胺鹽酸鹽：
於((R)-1-胺硫甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁基酯(600毫克，2.94毫莫耳)在10毫升CH2 Cl2 中之懸浮液內，添加二氧陸圜中之HCl(4M，3.67毫升，14.7毫莫耳)。在數分鐘內，反應混合物變成透明，接著形成白色沉澱物。將混濁反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後以25毫升Et2 O稀釋，並過濾，以Et2 O洗滌。於高真空下乾燥後，獲得(R)-2-胺基-硫基丙醯胺鹽酸鹽，為膠黏性白色固體，393毫克(95%)。使用此物質而無需進一步純化。
1 Xia,Z.；Smith,C.D.J.Org.Chem. 2001 ,66 ,3459-3466.
1-胺基-環丙烷碳硫代酸醯胺鹽酸鹽：
於1-第三-丁氧羰基胺基-環丙烷羧酸(2.00克，9.94毫莫耳)、Boc酐(2.82克，12.9毫莫耳)、碳酸氫銨(0.982克，12.4毫莫耳)在30毫升乙腈中之混合物內，在室溫下添加吡啶(0.482毫升，5.96毫莫耳)。將混濁無色反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後在減壓下濃縮。使殘留 物於100毫升醋酸乙酯與30毫升1M HCl之間作分液處理。將有機相以30毫升飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得1.80克(90%)(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。
於(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.00克，4.99毫莫耳)在6毫升THF中之懸浮液內，添加Lawesson氏試劑(1.01克，2.50毫莫耳)。將淡黃色混濁反應混合物於室溫下攪拌6小時，然後，於40毫升醋酸乙酯與15毫升0.5M NaOH溶液之間作分液處理。將有機相各以15毫升水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純化，以20-60% EtOAc/己烷溶離，獲得864毫克(80%)(1-胺硫甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體。
於(1-胺硫甲醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(864毫克，3.99毫莫耳)在15毫升CH2 Cl2 中之懸浮液內，添加二氧陸圜中之HCl(4M，5.00毫升，20.0毫莫耳)。在數分鐘內，反應混合物變成透明，接著形成白色沉澱物。將混濁反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後以40毫升Et2 O稀釋，並過濾，以Et2 O洗滌。於高真空下乾燥後，獲得1-胺基-環丙烷碳硫代酸醯胺鹽酸鹽，為灰白色固體，597毫克(98%)。使用此物質而無需進一步純化。
1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環丙基胺：
於6-甲氧基-吡啶-2-羧酸醯胺(300毫克，1.97毫莫耳)在THF(3毫升)中之冰冷溶液內，添加三乙胺(1.25毫升，8.68毫莫耳)，並逐滴添加TFAA(0.61毫升，4.34毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。在真空中濃縮揮發性物質，及將液體殘留物逐滴添加至經激烈 攪拌、冰冷之pH 7磷酸鹽緩衝溶液(5毫升)中。再攪拌15分鐘後，過濾帶黃色固體，並風乾1小時，而產生250毫克(95%)6-甲氧基-吡啶-2-甲腈，為帶黃色固體，m/z 135.4[M+1]+ 。
於6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1.50克，11.2毫莫耳)在THF(75毫升)中之溶液內，在室溫下添加Ti(OiPr)4 (7.21毫升，24.6毫莫耳)。逐滴添加EtMgBr(14.9毫升，44.7毫莫耳)，且透明褐色溶液變成不均勻。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以水(10毫升)稀釋反應物，以EtOAc(3 x 25毫升)萃取，並以MgSO4 脫水乾燥。在過濾後，於真空中移除溶劑。使殘留物藉逆相HPLC純化，而得380毫克(22%)1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-環丙基胺，m/z 166.3[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-環丙基胺(33%)，m/z 165.4[M+1]+
1-1,3,4-噻二唑-2-基-環丙基胺氫溴酸鹽：
於1-苯甲醯胺基-環丙烷羧酸(5.0克，21.3毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，添加Et3 N(2.94毫升，21.3毫莫耳)與HATU(8.08克，21.3毫莫耳)。將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加肼羧酸第三-丁酯(2.81克，21.3毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜。以水稀釋混合物，並以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 、2N HCl、 鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，在真空中濃縮，及藉矽膠層析純化(25-100% EtOAc在己烷中)，獲得N'-(1-苄氧基-羰基胺基-環丙基)-肼羧酸第三-丁酯(6.2克，17.7毫莫耳)，為白色固體，m/z 250.6[M-101]+ 。
於N'-(1-苄氧羰基胺基-環丙基)-肼羧酸第三-丁酯(2.0克，5.72毫莫耳)在甲苯(20毫升)中之溶液內，添加Lawesson氏試劑(2.31克，5.72毫莫耳)，並將反應混合物在90℃下加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，且以2N NaOH稀釋。將混合物以EtOAc(3 x 100毫升)萃取，及將合併之萃液以水、鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，在真空中濃縮，及藉矽膠層析純化(12-100% EtOAc在己烷中)，獲得N'-(1-苄氧基硫代羰基-胺基-環丙基)-肼羧酸第三-丁酯(0.8克，2.19毫莫耳)，為白色固體，m/z 310.6[M-57]+ 。
使N'-(1-苄氧基硫代羰基胺基-環丙基)-肼羧酸第三-丁酯(0.25克，0.684毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4N HCl(4毫升)內，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以Et2 O研製混合物，且藉過濾收集所形成之沉澱物。將沉澱物以Et2 O洗滌，獲得(1-肼基環丙基)-硫代胺基甲酸O-苄基酯鹽酸鹽(0.15克，0.48毫莫耳)，為白色固體，m/z 266.5[M+H]+ 。
於(1-肼基環丙基)-硫代胺基甲酸O-苄基酯鹽酸鹽(0.3克，0.99毫莫耳)之懸浮液中，添加氯代磷酸二乙酯(0.14毫升，0.99毫莫耳)與Et3 N(0.14毫升，0.99毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後以MeOH稀釋。接著，使粗製反應混合物藉逆相HPLC直接純化，獲得(1-1,3,4-噻二唑-2-基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(0.24克，0.87毫莫耳)，為透明油，m/z 276.3[M+H]+ 。
使(1-1,3,4-噻二唑-2-基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(0.2克，0.73毫莫耳)溶於醋酸中之48% HBr(5毫升)內，並將其攪拌30分鐘。然後添加Et2 O，且傾析出大部份液體。使其餘殘留物在減壓下濃縮，獲得1,3,4-噻 二唑-2-基-環丙基胺氫溴酸鹽(0.12克，0.54毫莫耳)，為橘色膠質，m/z 142.4[M+H]+ 。
N-羥基-嗎福啉-4-羧甲脒：
將羥胺(4.0毫升，65毫莫耳)與嗎福啉-4-甲腈(5.00克，44.6毫莫耳)之混合物在80℃下加熱24小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以MeOH與Et2 O稀釋，然後，使其在室溫下靜置2天。藉過濾收集所形成之沉澱物，獲得9.02克所要之產物，為白色固體。
3,N-二羥基-丁脒：
於3-羥基丁腈(1.00克，11.8毫莫耳)與K2 CO3 (3.25克，23.5毫莫耳)在15毫升乙醇中之漿液內，添加羥胺鹽酸鹽(1.63克，23.5毫莫耳)。將反應混合物於回流下攪拌20小時，然後冷卻至室溫，並過濾，以40毫升EtOH洗滌。使濾液濃縮成油狀白色固體，將其以30毫升EtOH處理。過濾沉澱物，以30毫升乙醇洗滌，且使濾液濃縮成黃色油性固體。將粗產物以30毫升10% MeOH/二氯甲烷研製，及過濾，以10毫升10% MeOH/二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，而得1.32克產物，為淡黃色油。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：3,N-二羥基-丙脒、N-羥基-丙脒、3,3,3-三氟-N-羥基-丙脒、N-羥基-二甲胺-1-羧甲脒、[1-(N-羥基-碳胺基亞胺基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯；(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯係根據文獻程序(Demko,Z.P.；Sharpless,K.B.Org.Lett. 2002 ,4 ,2525)，製自1-第三-丁氧羰基胺基-環丙烷羧酸。
1-(3-甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽：
於N-boc-胺基-環丙烷羧酸(1.01克，5.00毫莫耳)在2毫升DMF中之溶液內，添加羰基二咪唑(0.812克，5.01毫莫耳)。將此反應混合物於室溫下攪拌6小時。添加N-羥基-乙脒(0.374克，5.05毫莫耳)。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在100℃下加熱16小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以水稀釋。藉過濾收集所形成之沉澱物，以乙腈與水洗滌，風乾，獲得[1-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為1.05克白色固體，m/z 240[M+1]+ 。使[1-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(80毫克，0.33毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜中之HCl(4.0M，1.0毫升，4.0毫莫耳)內。在室溫下靜置1小時後，藉由氮氣流移除溶劑。單離標題化合物，且使用之而無需進一步純化。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：1-(3-嗎福啉-4-基-[1,2,4]二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽；1-(3-環丁基-[1,2,4]二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽；1-(3-第三-丁基-[1,2,4]二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽；1-(3-二氟甲基-[1,2,4]二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽1-(3-環丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽；1-[5-(1-胺基-環丙基)-1,2,4- 二唑-3-基]-丙-2-醇鹽酸鹽：
於N-boc-胺基-環丙烷羧酸(500毫克，2.49毫莫耳)在2毫升DMF中之溶液內，在0℃下添加羰基二咪唑(403毫克，2.49毫莫耳)。將反應混 合物在室溫下攪拌30分鐘，並添加在2毫升DMF中作成溶液之3,N-二羥基-丁脒(480毫克，4.06毫莫耳)。將淡黃色輕微混濁反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後在100℃下加熱15小時。於冷卻至室溫後，以15毫升水稀釋反應混合物，且以50毫升醋酸乙酯萃取。將有機物質以2 x 15毫升水與15毫升鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純化(0-8% MeOH/CH2 Cl2 )，而得242毫克(34%){1-[3-(2-羥基-丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯，為淡黃色油。
在室溫下，於{1-[3-(2-羥基-丙基)-1,2,4-二唑-5-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯(242毫克，0.854毫莫耳)在5毫升二氯甲烷中之溶液內，添加二氧陸圜中之HCl(1.07毫升，4M，4.27毫莫耳)。在數分鐘後，白色沉澱物形成。將混濁反應混合物於室溫下攪拌17小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於10% MeOH/CH2 Cl2 中，及濃縮(2x)，而得217毫克產物，為橘色油。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：[5-(1-胺基-環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-二甲基-胺鹽酸鹽、2-[5-(1-胺基-環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-乙醇鹽酸鹽、1-[3-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-二唑-5-基]-環丙基胺鹽酸鹽、1-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽、1-(3-異丙基-1,2,4-二唑-5-基)-環丙基胺鹽酸鹽、1-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基胺鹽酸鹽、1-(5-異丙基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基胺鹽酸鹽、1-(5-環丙基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基胺鹽酸鹽。
6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基胺：
於5-胺基-2-氰基吡啶(1.0克，8.06毫莫耳)在無水THF(50毫升)中 之溶液內，添加異丙醇鈦(IV)(5.2毫升，17.7毫莫耳)。然後逐滴添加EtMgBr(3.0M，在Et2 O中，10.7毫升，32.2毫莫耳)。將反應混合物攪拌23小時，接著以水(100毫升)與1N HCl(5毫升)稀釋，並攪拌5分鐘。過濾混合物，且使濾液在真空中濃縮，而得6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基胺，為褐色油(10克)，使用之而無需進一步純化。
下列化合物係使用類似上文所述之程序製成：[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-二甲基-胺、1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-環丙基胺、1-(2-甲基-噻唑-4-基)-環丙基胺，m/z 155.5[M+1]+ 、1-唑-4-基-環丙基胺m/z 125.5[M+1]+ 、1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺、1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺、1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺；
5-碘-吡啶-2-甲腈：
在5升燒瓶中，於TsOH. H2 O(287克，1.51莫耳)在2升CH3 CN中之溶液內，添加5-胺基-吡啶-2-甲腈(60克，504毫莫耳)。使所形成之懸浮液冷卻至5℃。以少量分次慢慢添加NaNO2 (69.5克，1.01莫耳)與KI(209克，1.30莫耳)在300毫升水中之溶液。激烈氣體釋出，且在添加期間，發現起泡。將所形成之褐色/黑色混合物攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫，並攪拌4小時。將反應物以水與NaHCO3 溶液(飽和)稀釋，直到達成pH 9-10為止。添加硫代硫酸鈉溶液(飽和，800毫升)，直到溶液於顏色上，從深紅色改變成淡橘色為止，及將溶液攪拌30分鐘。以EtOAc稀釋溶液，以使固體溶解。分離液層，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機物質以飽和NaHCO3 溶液(2x)與鹽水(1x)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 中，且將橘色懸浮液於室 溫下攪拌，以使大粒子破碎。過濾混合物，及使濾液濃縮，而得84克5-碘-吡啶-2-甲腈(73%)，為橘色油。產物係被單離成94：6混合物，具有得自產物腈之水解作用之其相應羧酸。
環丙烷羧酸[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-醯胺二鹽酸鹽：
將1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺(1.0克，3.9毫莫耳)、Boc2O(839毫克，3.9毫莫耳)及三乙胺(0.5毫升，3.9毫莫耳)在THF(20毫升)中合併，且將其在室溫下攪拌3小時。以水稀釋混合物，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，而產生1.45克[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為黃色固體，m/z=361.6[M+1]+ 。
將0.20克(0.56毫莫耳)[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯、22毫克(0.12毫莫耳)CuI、0.035毫升(0.22毫莫耳)1,2-反式-二(甲胺基)環己烷、0.090毫克(1.1毫莫耳)環丙烷羧醯胺及0.24毫克(1.1毫莫耳)K3 PO4 在1毫升1,4-二氧陸圜中之混合物，於N2 大氣及110℃下加熱過夜。使混合物冷卻，以10毫升EtOAc稀釋，並以NH4 Cl/NH4 OH(pH 8)水溶液，接著以NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物以乙腈研製，提供98毫克(56%){1-[5-(環丙烷羰基-胺基)-吡啶-2-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯，為灰白色粉末。
標題化合物之合成係藉由1-[5-(1-胺基-環丙基)-1,2,4-二唑-3-基]-丙-2-醇鹽酸鹽之合成中所使用之HCl去除保護方法完成。
[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-2-基]-雙-(4-甲氧基-苄基)-胺：
於6-[雙-(4-甲氧基-苄基)-胺基]-吡啶-2-甲腈(1.83克，5.09毫莫耳)在無水THF(64毫升)中之溶液內，以一份慢慢添加Ti(Oi-Pr)4 (1.79毫升，6.11毫莫耳)，接著為EtMgBr(在THF中之3.0M溶液，4.07毫升，12.2毫莫耳)，歷經5分鐘。將反應物在室溫下攪拌過夜。添加另外之Ti(Oi-Pr)4 (0.5毫升，1.7毫莫耳)與EtMgBr(1.2毫升，3.60毫莫耳)，並持續攪拌2小時。添加另外之Ti(Oi-Pr)4 (1.8毫升，6.1毫莫耳)與EtMgBr(3M，4.1毫升，12毫莫耳)，且持續攪拌3小時。將水(12毫升)添加至反應混合物中，造成沉澱物之形成。使混合物經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮濾液，獲得橘色/紅色油。使濃縮物再溶於CH2 Cl2 中，造成白色固體之沉澱作用。在過濾後，於真空中濃縮濾液，並在矽膠上經由重複急驟式層析純化(1→10% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得381毫克標題化合物，為淡橘色黏稠油，m/z 391.08[M+2]+ 。
(6-溴-吡啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-苄基)-胺：
於6-溴-吡啶-2-基胺(1.00克，5.78毫莫耳)之溶液中，在氮大氣及室溫下，以一份添加4-甲氧基氯化苄(1.96毫升，14.5毫莫耳)。於此混合物中，以一份添加NaH(在礦油中之60%懸浮液，694毫克，17.3毫莫耳)。將反應物攪拌2小時，然後於NaHCO3 水溶液與CH2 Cl2 之間作分液 處理。分離液層，並進一步以CH2 Cl2 萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得淡黃色油。使此油在矽膠上藉急驟式層析純化(1→15% EtOAc/己烷)，獲得2.55克標題化合物，為無色油，m/z 413.9[M+H]+ 。
6-[雙-(4-甲氧基-苄基)-胺基]-吡啶-2-甲腈：
於小玻瓶中，將聚苯乙烯承載之三苯膦(250毫克，0.544毫莫耳)與Pd(OAc)2 (57毫克，0.25毫莫耳)伴隨著DMF(5.5毫升)一起合併。以氬沖洗小玻瓶，並固定隔片。將此懸浮液在室溫下攪拌1小時。然後添加固體Zn(CN)2 (426毫克，3.63毫莫耳)與(6-溴-吡啶-2-基)-雙-(4-甲氧基-苄基)-胺(1.50克，3.63毫莫耳)在DMF(5.5毫升)中之溶液。以氬沖洗小玻瓶，密封，且在微波中，於140℃下加熱30分鐘。過濾反應混合物，及在真空中移除揮發性物質。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(10→50% EtOAc/己烷)，而得標題化合物，為無色油，m/z 361.0[M+2]+ 。
5-二甲胺基-吡啶-2-甲腈：
於5-胺基-2-氰基吡啶(15克，121毫莫耳)在無水1,4-二氧陸圜(200毫升)中之溶液內，在0℃下添加NaH(9.162克，362.6毫莫耳)。將此反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後在室溫下30分鐘。慢慢添加MeI(53.3 毫升，846毫莫耳)，並將所形成之反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。將冷凝器加在反應燒瓶上，且將反應混合物加熱至80℃。將反應混合物在該溫度下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫。於冷卻至0℃後，藉由慢慢添加MeOH(100毫升)使反應淬滅。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，及經過矽膠墊片過濾。在真空中濃縮濾液，並使所形成之粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，使用1-5% MeOH/CH2 Cl2 作為梯度液，而得6.5克5-二甲胺基-吡啶-2-甲腈，為褐色固體。
1-甲基-1H-咪唑-4-甲腈：
於微波管件中，添加DMA(12毫升)中之4-碘基-1-甲基-1H-咪唑(2.00克，9.62毫莫耳)與CuCN(1.03克，11.5毫莫耳)。將反應混合物在微波反應器中，於180℃下加熱45分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物懸浮於EtOAc/飽和NH4 Cl/NH4 OH(將NH4 OH添加至飽和NH4 Cl中，至pH=9)中，並攪拌30分鐘。分離有機相，以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得580毫克標題化合物，為淡褐色固體。
[1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯：
於小玻瓶中，添加DMF(10毫升)中之Cbz-1-胺基環丙烷-1-羧酸 (1.00克，4.25毫莫耳)，接著添加DIPEA(137克，10.6毫莫耳)與HATU(1.80克，4.73毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後添加NH4 OH(4毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物。使黃色固體殘留物溶於EtOAc/H2 O中。分離有機相，以水、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥，而得935毫克(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯，為淡黃色固體，m/z 235.8[M+1]+ 。
於圓底燒瓶中，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(15毫升)中之(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(935毫克，4毫莫耳)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。在真空中濃縮溶劑。使殘留物溶於EtOAc/飽和NaHCO3 中。分離有機相，以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥，而得1.11克(1-{[1-二甲胺基-亞甲-(E)-基]-胺甲醯基}-環丙基)-胺甲基酸苄基酯為淡褐色油，m/z 290.9[M+1]+ 。
於(1-{[1-二甲胺基-亞甲-(E)-基]-胺甲醯基}-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(1.11克，3.83毫莫耳)在AcOH(6毫升)中之溶液內，添加肼二鹽酸鹽(803毫克，7.65毫莫耳)。將反應混合物在90℃下攪拌1.5小時。將反應混合物倒入EtOAc/水中。分離有機相，以水、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥，而得677毫克[1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯，為灰白色固體，m/z 259.6[M+1]+ 。
1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基胺：
於[1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(60毫克， 0.23毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(60毫克)。將反應混合物在H2 大氣(氣瓶)下攪拌1.5小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在真空中濃縮溶劑，及在高真空下乾燥，而得28毫克標題化合物，m/z 125.5[M+1]+ 。
[2-(1-胺基-環丙基)-吡啶-4-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯：
於(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.2克，5.1毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，添加溴化乙基鎂(3M，3.3毫升，10毫莫耳)與異丙醇鈦(2.3毫升，7.7毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(5毫升)，並濾出所形成之固體。濃縮有機物質，然後，在矽膠上藉急驟式層析，使用5-10% MeOH/CH2 Cl2 純化，而得[2-(1-胺基-環丙基)-吡啶-4-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯，為固體，m/z 264.4[M+1]+ 。
下列化合物係經由類似上文所述之方法製成：1-(2-異丙基唑-4-基)環丙基胺；1-(2-環丙基唑-4-基)環丙基胺；1-(5-甲基異唑-3-基)環丙基胺；1-(5-甲基吡啶-2-基)環丙基胺；[6-(1-胺基環丙基)吡啶-3-基甲基]胺甲基酸第三-丁酯；1-(5-二甲胺基甲基吡啶-2-基)環丙基胺；1-[5-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基甲基)吡啶-2-基]環丙基胺(甲腈先質係根據文獻程序：LecClerc等人J.Het.Chem. 1993 ,30 ,631合成)；1-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-環丙基胺(甲腈先質係根據文獻程序：LecClerc等人J.Het.Chem. 1993 ,30 ,631合成)；1-(5-溴-吡啶-2-基)-環丙基胺；1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺；[6-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-二甲基-胺；1-(2-甲基-噻唑-4-基)-環丙基胺：
1-[1,8] 啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
將Boc-1-胺基環丙烷-1-羧酸(25.0克，124.2毫莫耳)、HATU(56.7克，149.1毫莫耳)及N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(13.3克，136.7毫莫耳)在DMF(200毫升)中合併。於此溶液中，添加二異丙基乙胺(108.2毫升，621.3毫莫耳)。將反應物攪拌2小時，以EtOAc稀釋，並倒入1N NaOH中。分離水相，且以EtOAc再萃取兩次。合併有機層，並以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及在真空中濃縮。使所形成之固體經由SiO2 急驟式層析純化(10-50% EtOAc-己烷)，而得所要之Weinreb醯胺，為白色固體(30.4克，81%)。
於Weinreb醯胺(24.6克，100.7毫莫耳)在THF(300毫升)中之溶液內，在0℃下，慢慢添加在醚中作成3.0M溶液之溴化甲基鎂(100.7毫升，302.1毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至25℃，並攪拌24小時，接著藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(100毫升)使反應淬滅。添加EtOAc(200毫升)，且分離液層。以EtOAc再萃取水相兩次。合併有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及濃縮，而得固體。使固體經由SiO2 急驟式層析純化(10-50% EtOAc-庚烷)，而得所要之酮，為白色固體(11.0克，55%)。
使剛磨碎之NaOH(1.98克，49.5毫莫耳)溶於無水EtOH(250毫升)中。於此溶液中，同時添加在EtOH(250毫升)中作成溶液之酮(4.2克，21.1毫莫耳)與2-胺基吡啶-3-羧醛(2.57克，21.1毫莫耳)。將反應物攪拌72小時，並在真空中移除揮發性物質。於所形成之粗製固體中，添加 CH2 Cl2 (50毫升)，且過濾此懸浮液。使濾液吸附至SiO2 上，及經由SiO2 急驟式層析純化(20-75% EtOAc-己烷，接著為2-10% MeOH-CH2 Cl2 )，而得所要之Boc-保護之1,8-啶，為白色固體(5.50克，91%)。
使Boc-保護之1-[1,8]啶-2-基-環丙基胺(5.50克，19.3毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(30毫升)中，並於此溶液中，添加二氧陸圜中之4N HCl(70毫升，280毫莫耳)。將溶液攪拌2小時。沉澱物形成，及在真空中移除揮發性物質，而得1-[1,8]啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽，為灰白色固體(4.92克，99%)。
下列胺二鹽酸鹽係藉由類似關於1-[1,8]啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法，經由採用適當胺基-羧醛受質而製成：1-(1-喹啉-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-[1,7]啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-[1,6]啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-[1,5]啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-(1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基-環胺二鹽酸鹽
使Boc-1-胺基環丙烷-1-羧酸(1.00克，4.97毫莫耳)溶於1,2-DME(5.0毫升)中，並冷卻至-15℃。於此溶液中，添加N-甲基嗎福啉(0.552 毫升，5.02毫莫耳)，接著為氯甲酸異丁酯(0.651毫升，5.02毫莫耳)。將溶液攪拌5分鐘，然後，經由真空過濾移除已沉澱之N-甲基嗎福啉鹽酸鹽，以2 x 5毫升1,2-DME洗滌，且將洗液與濾液一起合併。使此異丁基混合酐之溶液保持在惰性大氣下，及直接使用。
於異丁基混合酐(1.50克，4.98毫莫耳)在1,2-DME(15毫升)中之溶液內，添加2-胺基-3-吡啶羧醛(0.669克，5.48毫莫耳)，並將反應物在微波反應器中加熱至140℃，歷經2小時，接著，在100℃下另外之熱處理18小時。使反應物冷卻至25℃，及在真空中移除揮發性物質，而得黃色油。使粗製油經由SiO2 急驟式層析純化(25-100% EtOAc-己烷)，而得所要之吡啶醯胺-醛，為黃褐色固體(0.601克，40%)。
使氨(1.00毫升)凝結於已浸沒在N2 (液體)中之容器內。於此冷液態氨中，添加吡啶醯胺-醛(601毫克，1.97毫莫耳)在無水EtOH(10毫升)中之溶液。將反應容器密封，並加熱至80℃，歷經18小時。使容器冷卻至25℃，及在真空中移除揮發性物質。使所形成之粗製殘留物經由SiO2 急驟式層析純化(25-100% EtOAc-己烷)，而得Boc-保護之1-(1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基-環胺，為黃褐色固體(0.263克，47%)。
使Boc-保護之1-(1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基-環胺(0.263克，0.920毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(0.5毫升)中，並於此溶液中，添加二氧陸圜中之4N HCl(4.00毫升，17.4毫莫耳)。將溶液攪拌2小時。沉澱物形成，及在真空中移除揮發性物質，而得1-(1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽，為白色固體(0.063克，27%)。
下列胺二鹽酸鹽係藉由類似關於1-(1-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法，經由採用適當胺基羧醛受質而製成：1-(1-喹啉-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-[1-(6-氯-喹唑啉-2-基)-環丙基胺二鹽酸鹽
1-1,6- 啶-2-基-環丙基胺
1-(1- 唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環丙基胺鹽酸鹽
使Boc-1-胺基環丙烷-1-羧酸(5.0克，24.9毫莫耳)溶於1,2-DME(25毫升)中，並冷卻至-15℃。於此溶液中，添加N-甲基嗎福啉(2.76毫升，25.1毫莫耳)，接著為氯甲酸異丁酯(3.26毫升，25.1毫莫耳)。將溶液攪拌5分鐘。然後經由真空過濾移除已沉澱之NMM鹽酸鹽，以2 x 5毫升DME洗滌，且在燒瓶中，將洗液與濾液一起合併，及在冰鹽浴中冷卻。將硼氫化鈉水溶液(4.01克，37.5毫莫耳，10毫升H2 O)迅速地添加至燒瓶中。氣體激烈釋出，並將反應物再攪拌10分鐘，接著藉由添加水使反應淬滅。然後，將反應物以EtOAc稀釋，及分離水相，並以EtOAc再萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及濃縮，而得所要之醇，使用之而無需進一步純化(3.61克，78%)。
於氯化草醯(2.01毫升，23.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液內，在-55℃下，逐滴添加DMSO(1.64毫升，23.1毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液。在添加完成時，將反應物攪拌5分鐘，然後添加在CH2 Cl2 (10毫升)中作成溶液之Boc-保護之胺基醇(3.6克，19.2毫莫耳)，並持續攪拌15分鐘。添加三乙胺(13.9毫升，99.9毫莫耳)，且將反應物攪拌5分鐘，然後，使其慢慢溫熱至室溫。1小時後，添加H2 O(50毫升)，及將反應物倒入CH2 Cl2 中。分離水相，並以CH2 Cl2 再萃取兩次。合併 有機層，且以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及濃縮。使所形成之殘留物經由SiO2 急驟式層析純化(10-40% EtOAc-己烷)，而得Boc-1-胺基環丙烷-1-羧醛，為白色固體(2.5克，70%)。
將Boc-1-胺基環丙烷-1-羧醛(0.150克，0.81毫莫耳)與2-胺基-3-羥基吡啶(0.094克，0.85毫莫耳)在無水甲醇(2.5毫升)中合併。於此溶液中，添加剛活化之3Å分子篩(~25珠粒)。將反應容器密封，並加熱至45℃，歷經18小時。在真空中移除揮發性物質，且使所形成之殘留物溶於CH2 Cl2 (2.5毫升)中。於此溶液中，添加DDQ(0.202克，0.89毫莫耳)，並將反應物攪拌1小時。以飽和NH4 Cl水溶液稀釋反應物，及倒入分液漏斗中。添加另外15毫升CH2 Cl2 。分離水相，並以CH2 Cl2 再萃取兩次。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及濃縮。使粗製殘留物吸附至SiO2 上，及經由SiO2 急驟式層析純化(25-75% EtOAc-己烷)，而得Boc-保護之1-(1-唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環丙基胺，為黃褐色固體(0.044毫克，20%)。
使Boc-保護之1-(1-唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環丙基胺(0.044克，0.160毫莫耳)溶於1,4-二氧陸圜(0.5毫升)中，並於此溶液中，添加二氧陸圜中之4N HCl(2.50毫升，10.9毫莫耳)。將溶液攪拌2小時。沉澱物形成，及在真空中移除揮發性物質，而得1-(1-唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽，為黃褐色固體(0.023克，69%)。
下列胺二鹽酸鹽係藉由類似關於1-(1-唑并[4,5-b]吡啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法，經由採用2-胺基酚作為受質，而製成：1-(1-苯并唑-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽
1-(1H-四唑-5-基)-環丙基胺：
於圓底燒瓶中，添加DMF(4毫升)中之(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(500毫克，2.31毫莫耳)，接著添加NaN3 (195毫克，3毫莫耳)與NH4 Cl(161毫克，3毫莫耳)。將反應混合物在110℃下攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於EtOAc/水中。分離有機層，以鹽水洗滌，於無水Na2 SO4 下脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得380毫克[1-(1H-四唑-5-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯，為灰白色固體，m/z 260.8[M+1]+ 。
使[1-(1H-四唑-5-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯溶於MeOH(5毫升)中。於0巴，30℃及1毫升/分鐘下，使用10% Pd/C作為觸媒，使溶液通過H-Cube氫化器。使溶離物濃縮，而得48毫克1-(1H-四唑-5-基)-環丙基胺，為固體產物，m/z 126.5[M+1]+ 。
1-胺基-環丙烷羧酸(1- 唑-4-基-環丙基)-醯胺
於圓底燒瓶中，添加DMF(10毫升)中之Z-1-胺基環丙烷-1-羧酸(150毫克，0.638毫莫耳)，接著添加Hunig氏鹼(207毫克，1.6毫莫耳)與HATU(270毫克，0.71毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後添加1-唑-4-基-環丙基胺(200毫克，1.6毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得70毫克[1-(1-唑-4-基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯，m/z 343[M+1]+ 。
使[1-(1-唑-4-基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(70 毫克，0.21毫莫耳)溶於MeOH(10毫升)中，接著添加10% Pd/C(35毫克)。將溶液混合物於H2 氣瓶下攪拌1小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，而得42毫克1-胺基-環丙烷羧酸(1-唑-4-基-環丙基)-醯胺，為灰白色固體產物，m/z 208.8[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用適當起始物質製成：4-胺基-4-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
1-異丙基-1H-咪唑-4-甲腈：
於圓底燒瓶中，添加DMF(9毫升)中之1H-咪唑-4-甲腈(300毫克，3.22毫莫耳)、2-溴丙烷(794毫克，6.44毫莫耳)及K2 CO3 (890毫克，6.44毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。過濾反應混合物。在真空中濃縮溶劑。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得310毫克1-異丙基-1H-咪唑-4-甲腈TFA鹽與71毫克3-異丙基-3H-咪唑-4-甲腈TFA鹽區域-異構物。
使1-異丙基-1H-咪唑-4-甲腈TFA鹽溶於EtOAc中，以飽和NaHCO3 鹽水洗滌，於無水Na2 SO4 下脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得200毫克1-異丙基-1H-咪唑-4-甲腈，為無色油，m/z 136.5[M+1]+ 。
1-(1H-咪唑-4-基)-環丙基胺：
於圓底燒瓶中，添加無水THF(12毫升)中之NaH(60%，在礦油中)(200毫克，5.22毫莫耳)，接著添加1H-咪唑-4-甲腈(400毫克，4.3毫莫耳)、SEMCl(1433毫克，8.6毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於EtOAc/飽和NaHCO3 中。分離有機相，以水、鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(0-3% MeOH/CH2 Cl2 )。收集產物溶離份，及濃縮，而得355毫克1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈，m/z 224.6[M+1]+ 。
於圓底燒瓶中，添加THF(10毫升)中之1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(310毫克，3.19毫莫耳)，接著添加Ti(OiPr)4 (0.9毫升，3.05毫莫耳)。隨後，慢慢添加EtMgBr(3.0M，在醚中)(1.85毫升，5.55毫莫耳)。透明溶液改變成暗色，且已發現氣體釋出。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物以水(10毫升)添加。經過矽藻土過濾固體沉澱物。將濾餅以THF(10毫升)、EtOAc(10毫升)洗滌。濃縮合併之溶劑，而得400毫克1-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-環丙基胺，m/z 254.6[M+1]+ 。
於圓底燒瓶中，添加EtOH(20毫升)與3N HCl(15毫升)中之1-[1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-環丙基胺(400毫克，1.58毫莫耳)。將反應混合物在90℃下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物藉預備之HPLC，經由以0.5%乙腈/水溶離而純化，獲得267毫克1-(1H-咪唑-4-基)-環丙基胺，為甲酸鹽，m/z 124 [M+1]+ 。
1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基胺：
於小玻瓶中，添加甲苯(8毫升)中之(1-肼基羰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯HCl鹽(300毫克，1.05毫莫耳)、乙醯亞胺酸乙酯HCl鹽(195毫克，1.58毫莫耳)及三乙胺(320毫克，3.16毫莫耳)。將反應混合物在120℃下攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物。使殘留物溶於EtOAc/飽和NaHCO3 中。分離有機相，以鹽水洗滌，於無水Na2 SO4 下脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化，而得57毫克[1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯，m/z 273.6[M+1]+ 。
使[1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(57毫克，0.21毫莫耳)溶於MeOH(5毫升)中，接著添加10% Pd/C(20毫克)。將反應混合物於H2 氣瓶下攪拌1.5小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，而得30毫克1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基胺，m/z 139.6[M+1]+ 。
((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基-醋酸甲酯與(S)-2-胺基-N-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙醯胺
於吡啶-2-基-醋酸甲酯(8.9毫升，0.66毫莫耳)在AcOH(16毫升)中之溶液內，在0℃下，分次添加亞硝酸鈉水溶液(4.67克，0.66毫莫耳，在14毫升中)，並攪拌。於添加完成後，在室溫下持續攪拌40分鐘。添加水(30毫升)，且將混合物再攪拌1小時。使混合物濃縮，以移除大部份AcOH，並以Na2 CO3 水溶液鹼化至pH 8~9，以EtOAc萃取(3x)。使合併之有機物質以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。在真空烘箱中乾燥，獲得羥亞胺基-吡啶-2-基-醋酸甲酯(11.6克，97%)，為灰白色固體，m/z 181.6[M+1]+ 。
將羥亞胺基-吡啶-2-基-醋酸甲酯(2.0克，11.1毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液置於圓底燒瓶中。將燒瓶在真空下抽氣，並充填Ar2 三次。然後以一份添加200毫克10% Pd/碳。將燒瓶在真空下再一次抽氣，且充填氫三次。將反應物在室溫下，於含有H2 之氣瓶下攪拌16小時。使混合物經過矽藻土墊過濾，及以DCM沖洗三次。使合併之有機物質濃縮，獲得胺基-吡啶-2-基-醋酸甲酯(1.8克)，為黃色油，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化，m/z 167.55[M+1]+ 。
於(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸(1.54克，8.12毫莫耳)、胺基-吡啶-2-基-醋酸甲酯(1.35克，8.12毫莫耳)及HATU(3.1克，8.12毫莫耳) 中，添加DMF(20毫升)與Et3 N(2.26毫升，16.20毫莫耳)，並將溶液攪拌2小時。使混合物濃縮，以移除大部份DMF。使所形成之油溶於EtOAc中，以水、0.1N HCl水溶液、1N NaHCO3 水溶液、接著鹽水洗滌。使合併之有機物質以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，提供((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基-醋酸甲酯(2.7克，98%)，為黃色油，m/z 338.61[M+1]+ 。
於((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基-醋酸甲酯(337毫克，1.00毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(1.00毫升，4.00毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，提供標題化合物((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基-醋酸甲酯(270毫克)，為HCl鹽，m/z 210.96[M+1]+ 。
於((S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙醯基胺基)-吡啶-2-基-醋酸甲酯(1.12克，3.32毫莫耳)在15毫升THF中之懸浮液內，逐滴添加LiBH4 (2M，在THF中，1.66毫升，3.32毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。藉由水小心地使反應淬滅，以0.1N HCl水溶液中和，以EtOAc萃取，以NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌。以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得[(S)-1-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(770毫克，77%)，為白色泡沫物，m/z 310.60[M+1]+ 。
於[(S)-1-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(556毫克，1.79毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(2.24毫升，8.95毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，提供標題化合物(S)-2-胺基-N-(2-羥基-1-吡啶-2-基-乙基)-丙醯胺(580毫克)，為HCl鹽。m/z 210.96[M+1]+
1-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-環丙基胺
使(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.44克，13.40毫莫耳)溶於無水EtOH(33毫升)中。添加乙醇鈉(21重量%，在EtOH溶液中，10.70毫升，22.80毫莫耳)，並將反應物在室溫及乾燥氬大氣下攪拌1小時。於淡黃色溶液中，添加固體NH4 Cl(2.94克，55毫莫耳)，接著為MeOH中之7M NH3 (8.08毫升，56.60毫莫耳)。將反應物加蓋，且將其攪拌16小時。過濾混濁懸浮液，使用MeOH沖洗。在真空中濃縮濾液，及使固體殘留物再懸浮於無水EtOH中。濾出固體，以EtOH沖洗。使濾液濃縮，獲得2.91克(1-碳胺基亞胺基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯，為淡黃色固體。m/z 200.48[M+1]+
於(1-碳胺基亞胺基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(488毫克，2.45毫莫耳)與K2 CO3 (676毫克，4.90毫莫耳)在MeCN(14毫升)中之懸浮液內，在85℃下逐滴添加3-溴基-1,1,1-三氟-丙-2-酮(400毫克，2.09毫莫耳)在MeCN(10毫升)中之溶液，歷經30分鐘。將稀反應混合物(0.1N)在85℃下攪拌3小時，然後冷卻至室溫。以EtOAc稀釋，並萃取三次，以水與鹽水洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮下降。使混合物藉逆相預備HPLC純化，獲得32毫克[1-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為黃色固體，m/z 292.42[M+1]+ 。
於[1-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(32毫克，0.11毫莫耳)在DCM(1毫升)中之溶液內，添加TFA(500微升)。將透明溶液於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使所形成之物質再懸浮 於甲苯(15毫升)中，及濃縮下降至乾涸，以提供標題化合物1-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-環丙基胺，為TFA鹽，m/z 192.41[M+1]+ 。
1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-環丙基胺
1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-丙胺
於1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(500毫克，3.49毫莫耳)在THF(80毫升)中之溶液內，逐滴添加異丙醇鈦(IV)(2.05毫升，6.98毫莫耳)，接著為EtMgBr(4.66毫升，13.97毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌3小時。以10毫升H2 O使暗色反應混合物淬滅，並有效地攪拌30分鐘。使所形成之黃色懸浮液經過矽藻土填充柱過濾，以EtOAc，接著以10% MeOH/CH2 Cl2 洗滌矽藻土餅。移除溶劑，並使所形成之褐色油懸浮於甲苯(2 x 10毫升)中，以移除殘留水。於蒸發溶劑後，獲得粗製胺產物，為褐色固體。於此等粗製胺類與DIEA(801微升，4.60毫莫耳)在DCM(15毫升)中之混合物內，添加Boc2 O(810毫克，3.71毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌16小時。以DCM稀釋反應物，且以水，接著以鹽水洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮下降，提供粗製物質，使其藉矽膠層析純化(5%至50% EtOAc在己烷中)，獲得80毫克[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(m/z 274.40[M+1]+ )與230毫克[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯m/z 276.41[M+1]+ 。
於[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(80毫克，0.32毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(500微升，2.00毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使所形成之褐色油懸浮於甲苯(3毫升x 2)中。溶劑之移除至乾涸，獲得79毫克標題化合物1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-環丙基胺，為HCl鹽，m/z 174.40[M+1]+ 。
於[1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(230毫克，0.84毫莫耳)在二氧陸圜(2毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4N HCl(500微升，2.00毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使所形成之褐色油懸浮於甲苯(3毫升x 2)中。溶劑之移除至乾涸，獲得197毫克標題化合物1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-丙胺，為HCl鹽，m/z 176.40[M+1]+ 。
5-甲基-異 唑-3-甲腈
於5-甲基-3-異唑羧醛(1.00克，9.00毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，接著添加吡啶(0.73毫升，9.00毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(0.63克，9.00毫莫耳)。於室溫下攪拌12小時後，將反應混合物以二氯甲烷(50毫升)稀釋，並以水(2 x 50毫升)萃取。使有機萃液脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，提供白色固體。獲得粗產物，為同側-與對側-肟類之混合物，使用於下一反應，無需進一步純化。
使5-甲基-異唑-3-羧甲醛肟(0.89克，7.07毫莫耳)溶於二氧陸圜(25毫升)與無水吡啶(18毫升)中。使溶液冷卻至0℃，然後逐滴添加三氟醋酸酐(1.08毫升，7.78毫莫耳)，以致使反應溫度不會上升高於7℃。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。反應並未完成(~50%轉化率)，因此使混合物冷卻至0℃，且添加另一當量之TFA-酐。將混合物在室溫下攪拌12小時，接著添加100毫升二氯甲烷，並以8 x 35毫升水洗滌。將有機萃液以鹽水(35毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮，提供5-甲基-異唑-3-甲腈，為黃色固體(514毫克，>90%純)。
2-環丙基 唑-4-甲腈
經過環丙基甲腈(10克，0.15毫莫耳)在50毫升乙醇中之溶液，使HCl-氣體起泡15分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在冷藏室中放置24小時。於蒸發溶劑後，獲得產物，為灰白色固體(6.00克)。
於環丙基乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(6.0克，53毫莫耳)在醚(50毫升)中之懸浮液內，添加無水碳酸鉀(7.3克，53毫莫耳)。在攪拌5分鐘後，添加胺基乙腈鹽酸鹽(4.9克，53毫莫耳)在水(40毫升)中之溶液，並將混合物再攪拌90分鐘。以水(100毫升)稀釋反應物，且以醚(2 x 300毫升)萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得N-氰基甲基-環丙烷羧醯亞胺酸乙酯，為液體(4.54克)。
於N-氰基甲基-環丙烷羧醯亞胺酸乙酯(4.54克，14.9毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液內，在-10℃下，連續添加第三-丁醇鉀(1.67克，14.9毫莫耳)與甲酸乙酯(1.2毫升，14.9毫莫耳)。於-10℃下攪拌3小時後，將反應混合物在冷藏室中留置過夜，接著以醚稀釋。過濾已沉澱之褐色固體，及在真空下乾燥。將經真空乾燥之固體添加至煮沸之醋酸(45毫升)中，並回流2分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且藉由添加1N氫氧化鈉調整至pH 7。將反應混合物以醚(2 x 1升)萃 取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使粗製褐色固體層析(矽膠，0-50% EtOAc在己烷中，偵測KMnO4 噴霧，Rf =0.3，在10% EtOAc/己烷中)，獲得2-環丙基-唑-4-甲腈，為無色液體(463毫克)。
2-異丙基唑-4-甲腈係使用相同程序，自異丙基甲腈開始而製成。
(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
於1-胺基-環丙基甲腈. HCl(4.50克，38.0毫莫耳)在CH2 Cl2 (50毫升)中之懸浮液內，添加DIPEA(20毫升，114.8毫莫耳)，接著為(Boc)2 O(13.0克，59.6毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌88小時，然後以EtOAc(300毫升)稀釋。將溶液以HCl(水溶液)(1N，120毫升)、接著NaHCO3 (飽和水溶液)(100毫升)、然後鹽水(100毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得黃色液體，使其藉急驟式層析純化(矽膠，15→100% EtOAc/己烷)，獲得3.0克標題化合物，為白色結晶性固體，m/z 183.46[M+1]+ 。
(1-碳胺基亞胺基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯鹽酸鹽
使(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.12克，11.6毫莫耳)溶於無水EtOH(29毫升)中，並經由注射器以一份添加NaOEt(21重量%，在EtOH中，6.5毫升，17.5毫莫耳)。將黃色溶液於室溫下攪拌1小時。添加另外量之NaOEt(21重量%，在EtOH中，2.2毫升，2.9毫莫耳)，並持續攪拌2小時。於反應物中，添加固體NH4 Cl(2.5克，47毫莫耳)，接著為NH3 (7N，在MeOH中，1.7毫升，12毫莫耳)。將燒瓶密封，且將此 懸浮液攪拌88小時。濾出固體，使用無水EtOH沖洗。使濾液濃縮，及再懸浮於EtOAc(10毫升)中。將此混合物加熱至回流，歷經30分鐘，然後，使其冷卻至室溫。藉過濾收集固體，獲得2.22克標題化合物，為白色粉末，m/z 200.44[M+1]+ 。
(1-嘧啶-2-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
於(1-碳胺基亞胺基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯鹽酸鹽(3.62克，15.4毫莫耳)在無水EtOH(62毫升)中之溶液內，添加二甲胺基丙烯醛(3.6毫升，36毫莫耳)與二甲胺(2M，在THF中，10毫升，20毫莫耳)。將反應物在70℃下加熱18小時。於真空中移除EtOH，並使殘留物溶於EtOAc(150毫升)中，且以水(3 x 100毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得紅色油。將產物使用溫熱己烷(30毫升)自此油結晶，及藉過濾收集淡橘色固體。將濾液以相同方式再處理另外兩次。總計2.23克標題化合物係被單離成淡橘色粉末，m/z 236.40[M+1]+ 。
1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽(BI00659181,Kd=>1000nM,WB IC50>10000)
使(1-嘧啶-2-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(1.60克，6.80毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (10毫升)中。經由注射器以一份添加HCl溶液(4M，在1,4-二氧陸圜中，17毫升，68毫莫耳)，且此溶液立即變成混濁。將反應物攪拌3小時。在真空中移除溶劑，產生固體物質，使其在真空下乾燥，而得1.12克標題化合物，為淡黃色固體，m/z 136.32[M+1]+ 。
(1-1,2,4-三 -3-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
使(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(50毫克，0.27毫莫耳)溶於無水EtOH(1.1毫升)中，並經由注射器以一份添加NaOEt(21重量%，在EtOH中，0.22毫升，0.59毫莫耳)。將黃色溶液於室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物懸浮於CHCl3 (4毫升)與無水肼(0.06毫升，2毫莫耳)中。於攪拌3分鐘後，過濾反應物，以移除白色沉澱物，並將濾液攪拌87小時。於N2 氣流下移除溶劑，獲得粗製脒型中間物，為白色固體，m/z 215.60[M+1]+ 。
於粗製中間物在EtOH中之溶液(0.5毫升)內，添加乙二醛(40%，在水中，0.5毫升，4毫莫耳)。將混合物攪拌20小時，並於N2 氣流下移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析(矽膠，50→80% EtOAc/己烷)，然後藉由逆相HPLC(20→95% MeCN/H2 O+0.1% TFA)純化，獲得9毫克標題化合物，為橘色固體，m/z 181.38[M-t-Bu]+ 。
1-1,2,4-三 -3-基-環丙基胺二鹽酸鹽 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得，m/z 137.12[M+1]+ 。
1-吡 -2-基-環丙烷甲腈(BI00659114,Kd=NA,WB IC50>10000)
於乾燥燒瓶中，在氬氣下，使2-氟基吡(1.95克，19.9毫莫耳)與環丙烷甲腈(1.5毫升，20毫莫耳)溶於無水甲苯(25毫升)中。使溶液冷卻至0℃，並經由注射器慢慢添加鉀雙(三甲基矽烷基)胺(1.0M，在THF中，20毫升，20毫莫耳)，歷經5分鐘。使黑色不透明反應混合物溫熱 至室溫，且攪拌4小時。將反應物以H2 O(200毫升)與EtOAc(200毫升)稀釋，並分離液層。將水層以EtOAc(2 x 100毫升)逆萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得黑色油。使此油藉急驟式層析純化(矽膠，20→60% EtOAc/己烷)，獲得849毫克標題化合物，為淡黃色油，m/z 146.17[M+1]+ 。
1-吡 -2-基-環丙烷羧酸
使1-吡-2-基-環丙烷甲腈(849毫克，5.85毫莫耳)溶於MeOH(7毫升)中，並經由注射器以一份添加NaOH溶液(20重量%，在水中，2.0毫升，10毫莫耳)。將橘色混合物加熱至75℃，歷經22小時，冷卻至室溫，且以6N HCl酸化至pH 2-3。使用MeOH，使混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。使殘留物懸浮於EtOAc中，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得111毫克標題化合物，為橘色固體，m/z 165.28[M+1]+ 。
(1-吡 -2-基-環丙基)-胺甲基酸烯丙基酯
於1-吡-2-基-環丙烷羧酸(111毫克，0.676毫莫耳)在無水甲苯(1.5毫升)中之溶液內，添加TEA(0.11毫升，0.81毫莫耳)，接著為疊氮化二苯基磷醯(DPPA，0.16毫升，0.74毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。經由注射器添加烯丙醇(0.2毫升)，並將反應物加熱至90℃，歷經3小時。於冷卻至室溫後，將反應物以水(6毫升)與EtOAc(4毫升)稀釋。分離液層，且以EtOAc(3 x 4毫升)萃取水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得黑色殘留物，使其藉急驟式層析純化(矽膠，40→50% EtOAc/己烷)，獲得67毫克標題化合物，為淡橘色油，m/z 220.52[M+1]+ 。
1-吡 -2-基-環丙基胺
於(1-吡-2-基-環丙基)-胺甲基酸烯丙基酯(67毫克，0.31毫莫耳)與嗎福啉(0.31毫升，3.1毫莫耳)在THF(3毫升)中之溶液內，添加Pd(PPh3 )4 (27毫克，0.02毫莫耳)，並將黃色混合物在50℃下攪拌3小時。於N2 氣流下移除溶劑，及使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，4→7% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得6毫克標題化合物，為橘色油，m/z 136.04[M+1]+ 。
(1-呋喃-2-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
於室溫下，將Ti(O-i-Pr)4 (97.4毫升，322毫莫耳)添加至2-呋喃甲腈(25克，269毫莫耳)在無水Et2 O(150毫升)中之溶液內。經由添液漏斗逐滴添加溴化乙基鎂(3M，在Et2 O中，215毫升，645毫莫耳)，歷經1.5小時。將反應物攪拌2小時，然後，經由添液漏斗慢慢添加BF3 醚化物(52毫升，403毫莫耳)，歷經20分鐘。使反應物冷卻0℃，並添加水(250毫升)。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，以CH2 Cl2 沖洗，及在真空中濃縮濾液，獲得紅色液體。於所形成之油在THF中之溶液(150毫升)內，添加TEA(75毫升，537毫莫耳)，接著為Boc2 O(41.0克，188毫莫耳)，並將混合物攪拌20小時。在真空中濃縮反應混合物，且以HCl水溶液(1N，1升)稀釋。將其以EtOAc(1 x 1.5升)萃取。以飽和NaHCO3 溶液(1 x 1升)洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得紅色液體。使其藉由重複急驟式層析純化(矽膠，0→20% EtOAc/己烷)，獲得7.0克標題化合物，為白色固體，將其最良好儲存於冷凍庫中，m/z 224.53[M+1]+ 。
(1-嗒 -3-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
使(1-呋喃-2-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(50毫克，0.22毫莫耳)溶於丙酮(2毫升)與水(0.2毫升)之混合物中，並冷卻至-20℃。於此溶液中，添加固體NaHCO3 (38毫克，0.45毫莫耳)與NBS(52毫克，0.29毫莫耳)，且持續攪拌2小時。經由注射器添加呋喃(100微升)，及使反應物溫熱至0℃，歷經30分鐘。於N2 氣流下移除揮發性物質，並於殘留物中，添加i-PrOH(2毫升)與肼水合物(300微升)。將混合物攪拌18小時，然後於N2 氣流下移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，0→3% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得10毫克標題化合物，為黃色油狀殘留物，m/z 236.46[M+1]+ 。
1-嗒 -3-基-環丙基胺二鹽酸鹽 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得，m/z 136.23[M+1]+ 。
1-(6-氯-吡啶-2-基)-環丙基胺
於6-氯-吡啶-2-甲腈(500毫克，3.61毫莫耳)在THF(45毫升)中之溶液內，以一份慢慢添加異丙醇鈦(1.59毫升，5.41毫莫耳)，接著為溴化乙基鎂(3M，在Et2 O中，3.6毫升，11毫莫耳)，歷經5分鐘。將反應物攪拌4小時，然後藉由添加水(5毫升)使反應淬滅。使混合物經過矽藻土墊過濾，及濃縮濾液。首先，使所形成之物質藉急驟式層析(矽膠，5→10% MeOH/CH2 Cl2 )，接著藉逆相HPLC(1→95% MeCN/H2 O+0.1% TFA)純化，獲得86毫克標題化合物，假定為雙-TFA鹽，m/z 169.59[M+1]+ 。
[1-(5-甲基-吡 -2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
於室溫下，將Ti(O-i-Pr)4 (14.8毫升，50.4毫莫耳)添加至5-甲基-吡-2-甲腈(5.0克，42毫莫耳)在無水THF(66毫升)中之溶液內。經由注射器逐滴添加溴化乙基鎂(3M，在Et2 O中，28.7毫升，86.0毫莫耳)，歷經10分鐘。將反應物攪拌19小時，然後添加水(15毫升)。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，以CH2 Cl2 沖洗，及在真空中濃縮濾液，獲得紅色泥狀物。於所形成之泥狀物在THF中之溶液(100毫升)內，添加DIPEA(14.6毫升，83.9毫莫耳)，接著為Boc2 O(11.5克，52.5毫莫耳)，並將混合物攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物，且以EtOAc(200毫升)稀釋。將其以檸檬酸水溶液(10重量%，2 x 200毫升)，然後以鹽水(1 x 100毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得黑色油。使其藉急驟式層析(矽膠，0→2.5% MeOH/CH2 Cl2 )，接著藉逆相HPLC純化，獲得416毫克標題化合物，為紅色固體，m/z 250.48[M+1]+ 。
1-(5-甲基-吡 -2-基)-環丙基胺 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得，m/z 150.34[M+1]+ 。
[1-(4-胺基-嘧啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使3-二甲胺基-丙烯腈(0.05毫升，0.50毫莫耳)溶於EtOH(1毫升)中，並添加NaOEt溶液(21重量%，在EtOH中，0.19毫升，0.50毫莫耳)。將其攪拌1小時，然後添加(1-碳胺基亞胺基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯鹽酸鹽(50毫克，0.25毫莫耳)。將反應物於60℃下攪拌1.5小時，接 著添加固體NH4 Cl(27毫克，0.50毫莫耳)與NH3 (7M，在MeOH中，0.50毫升，3.5毫莫耳)，並在60℃下持續攪拌1小時，然後在100℃下17小時。將另外之3-二甲胺基-丙烯腈(0.1毫升，0.87毫莫耳)添加至反應物中，且在100℃下持續攪拌22小時。於N2 氣流下移除溶劑，及使殘留物藉由逆相HPLC直接純化(20% MeCN/H2 O+0.1% TFA)，獲得紅色半固體，藉由溶於EtOAc(5毫升)中使其中和，並以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 5毫升)洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得29毫克標題化合物，為紅色半固體，m/z 251.44[M+1]+ 。
2-(1-胺基-環丙基)-嘧啶-4-基胺二鹽酸鹽 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得。
[1-(5-氰基-呋喃-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使(1-呋喃-2-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(765毫克，3.43毫莫耳)溶於MeCN(7.7毫升)中，並在丙酮/乾冰浴中冷卻至-40℃。經由注射器以一份添加異氰酸氯基磺醯酯(0.45毫升，5.1毫莫耳)，並將反應物在-40與-30℃間之溫度下攪拌45分鐘。然後添加無水DMF(1.2毫升)，且在室溫下持續攪拌30分鐘。將反應物以飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機層濃縮成紅色液體，及層析(矽膠，5→25% EtOAc/己烷)，獲得400毫克標題化合物，為白色固體，m/z 234.35[M-t-Bu+MeCN]+ 。
{1-[5-(1-苄氧羰基胺基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯
於經烘箱乾燥燒瓶中，在N2 下添加無水氯化鈰(III)(2.00克，8.04毫莫耳)與無水THF(10毫升)。使混合物音振(1分鐘)，以幫助破碎CeCl3 之塊狀物，然後於室溫下攪拌30分鐘。使反應物冷卻-78℃，並經由注射器以一份添加甲基鋰(1.6M，在Et2 O中，5.0毫升，8.0毫莫耳)。將混合物於-78℃下攪拌30分鐘，接著經由注射器以一份添加無水THF(10毫升)中之[1-(5-氰基-呋喃-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(399毫克，1.61毫莫耳)。將反應物在-78℃下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫，且再攪拌2.25小時。使燒瓶冷卻至-40℃，及經由注射器添加NH4 OH(30重量%，在水中，1.8毫升)。於溫熱至室溫後，使濃稠混合物經過矽藻土短墊片過濾，使用CH2 Cl2 沖洗。使濾液以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得451毫克粗製{1-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯，為橘色油，m/z 264.51[M-NH2 ]+ 。
於粗製{1-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯(451毫克，1.61毫莫耳)在THF(8.0毫升)與水(1.6毫升)之混合物中之溶液內，添加Li2 CO3 (297毫克，4.02毫莫耳)，接著為氯甲酸苄酯(0.57毫升，4.0毫莫耳)。將其攪拌2.5小時，然後以水(50毫升)稀釋，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得紅色殘留物。使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，20→40% EtOAc/己烷)，獲得324毫克標題化合物，為黃色油，m/z 437.64[M+Na]+ .
{1-[6-(1-苄氧羰基胺基-1-甲基-乙基)-嗒 -3-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯
使{1-[5-(1-苄氧羰基胺基-1-甲基-乙基)-呋喃-2-基]-環丙基}-胺甲基酸第三-丁酯(324毫克，0.782毫莫耳)溶於THF(13.5毫升)與水(1.4毫升)中，並在乾冰/丙酮浴中冷卻至-40℃。於此漿液中，以一份固體添加NBS(153毫克，0.860毫克)。將反應物在此溫度下攪拌15分鐘，然後經由注射器以一份添加無水肼(0.2毫升，6毫莫耳)。移除冰浴，且將反應物在室溫下攪拌49小時。於真空中移除THF，及將所形成之液體以水(150毫升)稀釋，並以EtOAc(3 x 60毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及藉急驟式層析純化(矽膠，1→3.5% MeOH/CH2 Cl2 )。收集32毫克標題化合物，為淡黃色油，m/z 427.63[M+1]+ 。
{1-[6-(1-胺基-環丙基)-嗒 -3-基]-1-甲基-乙基}-胺甲基酸苄基酯二鹽酸鹽 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得，m/z 327.65[M+1]+ 。
(1-丙炔醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯
於[1-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(5.0克，20毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之溶液內，在-78℃下慢慢添加(三甲基矽烷基)乙炔化鋰(0.5M，在THF中，81毫升，41毫莫耳)。將反應 物在此溫度下攪拌2小時，然後添加另外量之(三甲基矽烷基)乙炔化鋰(0.5M，在THF中，81毫升，41毫莫耳)，並在-78℃下持續攪拌3小時。將反應物以飽和NH4 Cl水溶液稀釋，且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此物質藉急驟式層析純化(矽膠，15% EtOAc/石油醚)，獲得550毫克標題化合物，為褐色漿液，m/z 154.18[M-t-Bu]+ 。
[1-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
於0℃下，使(1-丙炔醯基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.2克，10.5毫莫耳)溶於Me2 NH溶液(2M，在THF中，21毫升，42毫莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中移除揮發性物質，獲得粗製固體。使固體藉由以正-戊烷與Et2 O洗滌而純化，獲得1.8克標題化合物，為黃色固體，m/z 255.36[M+1]+ 。
(1-嘧啶-4-基-環丙基)-胺甲基酸第三-丁酯(並非可得)
在室溫下，於[1-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(600毫克，2.4毫莫耳)之溶液中，添加三乙胺(1.3毫升，9.4毫莫耳)與甲脒鹽酸鹽(570毫克，7.1毫莫耳)。將反應物在75-80℃下攪拌14小時。在真空中移除揮發性物質，獲得粗製固體物質，使其藉預備逆相HPLC純化，獲得115毫克標題化合物，為淡黃色固體，m/z 236.36[M+1]+ 。
1-嘧啶-4-基-環丙基胺二鹽酸鹽 係藉由類似關於1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽所述之方法獲得，m/z 136.02[M+1]+ 。
1-(5-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基胺
使N'-(1-苄氧羰基胺基-環丙烷羰基)-肼羧酸第三-丁酯(450毫克，1.29毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4N HCl(8毫升，32毫莫耳)內。
將混合物在室溫下攪拌2小時。以Et2 O(20毫升)稀釋，及使混合物在高真空下濃縮，獲得(1-肼基羰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯；鹽酸鹽(340毫克，1.19毫莫耳，92.4%)，為白色固體。
將(1-肼基羰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯；鹽酸鹽(916毫克，3.2毫莫耳)與環丙烷羧醯亞胺酸乙酯；鹽酸鹽(480毫克，3.2毫莫耳)及三乙胺(0.89毫升，6.4毫莫耳)在DMF(10毫升)中合併，且在120℃下之油浴中加熱45分鐘。LCMS顯示~50%轉化成產物。將反應物直接裝載至預備HPLC(質量觸發之Waters，管柱：Sunfire C18 30 x 150毫米，流動相：95%水至65%水，產物之滯留時間=15.4分鐘)上，及在真空中濃縮後，產生[1-(5-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(220毫克，0.74毫莫耳，23.0%)，為白色固體。
使[1-(5-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(220毫克，0.74毫莫耳)溶於MeOH(40毫升)中，接著添加10% Pd/C。將溶液混合物於H2 氣瓶下攪拌1.5小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在高真空泵下濃縮溶劑，而得1-(5-環丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-環丙基胺(120毫克，0.73毫莫耳，99.1%)，為灰白色固體。
1-吡啶-2-基-環丁基胺
於乾燥燒瓶中，在Ar下，使2-氟基吡啶(3.18毫升，37毫莫耳)與環丁烷甲腈(3.0克，37毫莫耳)溶於甲苯(55毫升)中。使溶液冷卻至0℃。慢慢添加鈉雙(三甲基矽烷基)胺在THF中之1M溶液(40.7毫升，40.7毫莫耳)，歷經5分鐘。1小時後，使溶液溫熱至室溫。再19小時後，將反應物以NH4 Cl(水溶液)與DCM稀釋。分離液層。以DCM萃取水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生4.68克(80%)1-吡啶-2-基-環丁烷甲腈，為淡黃色油，m/z=159.7[M+1]+ 。
將1-吡啶-2-基-環丁烷甲腈(4.92克，31.1毫莫耳)與水(5毫升)、AcOH(5毫升)及硫酸(5毫升)合併。將均勻溶液加熱至回流。2.5小時後，使溶液冷卻至室溫，並倒入水(20毫升)與Et2 O中。分離液層，且拋棄Et2 O層。以10% NaOH使水層鹼化至pH 4.5-5，並以DCM(2 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生3.28克(59%)1-吡啶-2-基-環丁烷羧酸，為淡黃色固體，m/z=178.5[M+1]+ 。
將1-吡啶-2-基-環丁烷羧酸(2.0克，11.3毫莫耳)與t-BuOH(50毫升)、Et3 N(1.78毫升，12.4毫莫耳)及疊氮化二苯基磷醯(2.7毫升，12.4毫莫耳)合併。將反應物加熱至回流，歷經1.5小時。於真空中移除t-BuOH，而產生7.0克粗製(1-吡啶-2-基-環丁基)-胺甲基酸第三-丁酯，為粉紅色-黑色油。將此粗產物使用於後續反應，無需進一步純化。
使粗製(1-吡啶-2-基-環丁基)-胺甲基酸第三-丁酯(7.0克，5.64毫莫耳)溶於DCM(20毫升)中，並逐滴添加TFA(20毫升)。6小時後，在真空中濃縮反應物，且於DCM(100毫升)與水(20毫升)之間作分液處理。以DCM(2 x 50毫升)萃取水層。然後在真空中濃縮水層。使褐色油溶於水(3毫升)中，及經由質量導引之逆相HPLC純化法純化，其產生322毫克1-吡啶-2-基-環丁基胺，為甲酸鹽(黃色固體)，m/z=149.5[M+1]+ 。
1-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-環丙基胺
於Biotage微波小玻瓶中，放置[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(500毫克，1.39毫莫耳)、硫代甲醇鈉(292毫克，4.17毫莫耳)及黃磷(xantphos)(80毫克，0.14毫莫耳)。以Ar沖洗小玻瓶。添加1,4-二氧陸圜(7.5毫升)與Et3 N(0.48毫升，2.78毫莫耳)。使Ar起泡經過反應溶液，歷經15分鐘。添加Pd2 (dba)3 (65毫克，0.07毫莫耳)，且將反應物以熱方式加熱至100℃。8小時後，將反應物轉移至分液漏斗，以飽和NaHCO3 與鹽水稀釋，並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得黑色油。急驟式層析(10克矽膠，0-10% MeOH在DCM中)，產生300毫克[1-(5-甲硫基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為暗色油。
使[1-(5-甲硫基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(150毫克，0.54毫莫耳)溶於DCM(5毫升)中，並以一份添加間-氯過苯甲酸(253毫克，1.1毫莫耳)。4小時後，添加1克TBD-聚甲基苯乙烯(裝填量：2.5毫莫耳/克)，並使反應物振盪2小時。過濾反應物，且將樹脂以DCM中 之10% MeOH洗滌。使濾液濃縮，而產生148毫克(89%)[1-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為淡黃色固體，m/z=313.6[M+1]+ 。
使[1-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(148毫克，0.47毫莫耳)溶於DCM(4毫升)中。逐滴添加TFA(2毫升)。4小時後，使反應物在真空中濃縮，而產生250毫克粗製1-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-環丙基胺，為TFA鹽(暗色油)，m/z=213.3[M+1]+ 。將產物使用於後續反應，無需進一步純化。
2-(1-胺基-環丙基)- 唑-4-羧酸醯胺氫溴酸鹽
於1-苄氧羰基胺基-環丙烷羧酸(7.0克，29.8毫莫耳)在DMF(30毫升)中之溶液內，添加HATU(11.3克，29.8毫莫耳)與Et3 N(4.3毫升，29.8毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後以一份添加碳酸氫銨(7.06克，89.3毫莫耳)。將反應物在60℃下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以EtOAc(2 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 、水、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及移除溶劑，獲得(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(5.5克，24.5毫莫耳)，為白色固體。
於(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(3.0克，8.1毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，添加NaHCO3 (9.7克，120毫莫耳)與3-溴基-2- 酮基-丙酸乙酯(8.1毫升，64.0毫莫耳)。將反應物在70℃下加熱15小時。使所形成之橘色懸浮液經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之橘色油溶於THF(10毫升)中，並於其中添加三氟醋酸酐(1毫升)。將混合物於室溫下攪拌24小時。以飽和NaHCO3 使反應淬滅，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，濃縮，並藉逆相HPLC純化。將合併之HPLC溶離份以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。以水、鹽水洗滌萃液，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及濃縮，而得2-(1-苄氧羰基胺基-環丙基)-唑-4-羧酸乙酯(1.3克，3.9毫莫耳)，為白色固體。
使2-(1-苄氧羰基胺基-環丙基)-唑-4-羧酸乙酯(0.44克，1.3毫莫耳)溶於THF(10毫升)中，並於此溶液中，添加2N NaOH(2.0毫升，4.0毫莫耳)。將混合物在70℃下加熱17小時。以2N HCl使混合物中和，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及濃縮，而得2-(1-苄氧羰基胺基-環丙基)-唑-4-羧酸(0.22克，0.73毫莫耳)，為褐色固體。
於2-(1-苄氧羰基胺基-環丙基)-唑-4-羧酸(0.20克，0.66毫莫耳)在DMF(3毫升)中之溶液內，添加HATU(0.25克，0.66毫莫耳)與Et3 N(0.16克，2.0毫莫耳)。然後添加碳酸氫銨，並將反應容器密封。將混合物在60℃下加熱18小時。使反應物冷卻至室溫，且以水稀釋。以EtOAc(3 x 100毫升)萃取混合物，及將合併之萃液以水、鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及濃縮，而得[1-(4-胺甲醯基-唑-2-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.17克，0.55毫莫耳)。
使1-(4-胺甲醯基-唑-2-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.14克，0.47毫莫耳)溶於醋酸中之33% HBr(3.0毫升)內，並將其在室溫下攪拌30分鐘。以Et2 O稀釋溶液，造成白色固體之沉澱作用。傾析出大部份液體，且在減壓下濃縮殘留物。將此物質以Et2 O處理，及再一次濃縮， 獲得2-(1-胺基-環丙基)-唑-4-羧酸醯胺氫溴酸鹽(0.11克，0.44毫莫耳)，為橘色固體。
1-(5-三氟甲基-1,2,4- 二唑-3-基)-環丙基胺氫溴酸鹽
於(1-胺甲醯基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(1.8克，7.7毫莫耳)在DMF(20毫升)中之0℃溶液內，以一份添加三聚氯化氰。使反應物溫熱至室溫過夜。以水使反應淬滅，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水(3 x 50毫升)、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及濃縮。使所形成之粗製殘留物溶於己烷中之30% EtOAc(90毫升)內，並經過矽膠充填柱過濾。使濾液濃縮，獲得(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(1.4克，6.5毫莫耳)，為白色泡沫物。
於(1-氰基-環丙基)-胺甲基酸苄基酯(3.7克，17.11毫莫耳)在EtOH(40毫升)中之溶液內，添加羥胺鹽酸鹽(3.6克，51毫莫耳)與K2 CO3 (9.5克，68毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱24小時。使所形成之白色懸浮液冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。以水稀釋殘留物，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得[1-(N-羥基碳胺基亞胺基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.68克，2.7毫莫耳)，為白色固體。
於[1-(N-羥基碳胺基亞胺基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.30克，1.0毫莫耳)在二氧陸圜(10毫升)中之溶液內，添加Et3 N(0.33毫升，2.4毫莫耳)與TFAA(0.14毫升，1.0毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，添加然後BF3 . OEt2 (0.4毫升)，並將反應物在110℃下加熱20小時。使所 形成之黃色溶液冷卻至室溫，以水稀釋，並以EtOAc(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，濃縮，及使殘留物藉矽膠層析純化(0-100% EtOAc在己烷中)，獲得[1-(5-三氟甲基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.24克，0.73毫莫耳)，為黃色油。
使[1-(5-三氟甲基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基]-胺甲基酸苄基酯(0.22克，0.67毫莫耳)溶於醋酸中之33% HBr(0.5毫升)內，並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。以Et2 O稀釋混合物，造成白色沉澱物形成。傾析出大部份液體，及使殘留物於減壓下濃縮，獲得1-(5-三氟甲基-1,2,4-二唑-3-基)-環丙基胺氫溴酸鹽(0.19克，0.69毫莫耳)，為橘色固體。
(2S,3R)-2-胺基-3-第三-丁氧基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-丁醯胺三氟醋酸
於(2S,3R)-3-第三-丁氧基-2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸(0.20克，0.72毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加HATU(0.27克，0.72毫莫耳)、Et3 N(0.30毫升，2.2毫莫耳)與1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽(0.15克，0.72毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌24小時。以水稀釋混合物，並以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 、2N HCl、水及鹽水洗滌。使溶液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得[(1S,2R)-2-第三-丁氧基-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.23克，0.59毫莫耳)。
使[(1S,2R)-2-第三-丁氧基-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.17克，0.45毫莫耳)溶於DCM(1毫升)中，並 於其中添加TFA(0.2毫升)。將反應物在室溫下攪拌24小時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物以Et2 O研製，獲得(2S,3R)-2-胺基-3-第三-丁氧基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-丁醯胺三氟醋酸(0.16克，0.45毫莫耳)，為白色固體。
[1-(5-乙醯基-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
於[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(100毫克，0.278毫莫耳)在無水DMF(1毫升)中之溶液內，添加三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-錫烷(0.103毫升，0.305毫莫耳)，接著為肆(三苯基磷烷)鈀(0)(32.1毫克，0.028毫莫耳)。將混合物在100℃及氬大氣下攪拌。16小時後，添加對-甲苯磺酸吡錠(77.0毫克，0.306毫莫耳)，伴隨著0.5毫升水，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以10毫升10%檸檬酸稀釋反應物，且以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使產物藉管柱層析純化(10克biotage SNAP管柱，5-40% EtOAc在己烷中)，而得標題化合物，為黃色固體(74.7毫克，97%)。
2-胺基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-4-1,2,3-三唑-2-基-丁醯胺三氟醋酸鹽之製備：
將30% HBr中之α-胺基-γ-丁內酯氫溴酸鹽在HOAc內之懸浮液，於密封管中，在100℃下加熱5天。使混合物濃縮，獲得白色固體，將其以Et2 O洗滌，提供23.1克(64%)2-胺基-4-溴-丁酸氫溴酸鹽。
於0℃下，將氯化乙醯(61毫升，860毫莫耳)逐滴添加至200毫升MeOH中。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並添加22.5克(124毫莫耳)2-胺基-4-溴-丁酸氫溴酸鹽。將混合物攪拌過夜，及濃縮。以Et2 O洗滌殘留物，提供23.5克(82%)4-溴基-2-胺基-丁酸甲酯鹽酸鹽。在0℃下，將27.7克(330毫莫耳)NaHCO3 在100毫升水中之溶液，伴隨著140毫升1,4-二氧陸圜中之21.6克(99.0毫莫耳)Boc2 O慢慢添加至19.2克(82.5毫莫耳)此物質中。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(5毫升)添加至混合物中，且持續攪拌20分鐘。以水稀釋混合物，接著以EtOAc萃取兩次。將萃液以水、1M NaHSO4 及鹽水洗滌，然後合併，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供21.5克(88%)4-溴基-2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸甲酯，為白色固體。
於0.87克(8.4毫莫耳)2-氯基咪唑在14毫升DMF中之溶液內，添加0.40克(10毫莫耳)礦油中之60% NaH。於攪拌20分鐘後，添加5毫升DMF中之2.5克(8.4毫莫耳)4-溴基-2-第三-丁氧羰基胺基-丁酸甲酯。將反應混合物加熱至80℃，歷經1小時。以EtOAc(150毫升)稀釋混合物，以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉急 驟式層析純化(0-5% MeOH在CH2 Cl2 中)，提供2.1克(78%)2-第三-丁氧羰基胺基-4-1,2,3-三唑-2-基-丁酸甲酯。
將0.50克(1.6毫莫耳)2-第三-丁氧羰基胺基-4-1,2,3-三唑-2-基-丁酸甲酯在1.0毫升MeOH與3.0毫升(9.0毫莫耳)3M NaOH水溶液中之混合物，於80℃下攪拌60分鐘。使混合物冷卻至室溫，並以EtOAc(1 x 10毫升)洗滌。在以3M HCl調整pH至4後，以EtOAc萃取(3x)混合物，且將萃液以鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供0.42克(87%)2-第三-丁氧羰基胺基-4-1,2,3-三唑-2-基-丁酸，為白色固體。
於2-第三-丁氧羰基胺基-4-1,2,3-三唑-2-基-丁酸(0.1克0.37毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽(50毫克，0.24毫莫耳)，接著為Et3 N(0.1毫升，0.74毫莫耳)與HATU(211毫克，0.55毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時。以水與EtOAc稀釋混合物。分離液層，並將有機層以水(3 x 30毫升)、鹽水(2 x 30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生粗製[1-(1-嘧啶-2-基-環丙基-胺甲醯基)-3-1,2,3-三唑-2-基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯。產物並未經純化，且使用於後續反應中。
於[1-(1-嘧啶-2-基-環丙基-胺甲醯基)-3-1,2,3-三唑-2-基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(143毫克，0.37毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加TFA(0.14毫升，1.85毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物在真空中濃縮，且獲得106毫克粗製2-胺基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-4-1,2,3-三唑-2-基-丁醯胺三氟醋酸鹽。將標題化合物使用於後續反應，無需進一步純化。
1-胺基-環丙烷羧酸[1-(4-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基)-環丙基]-醯胺：
使1-苄氧羰基胺基-環丙烷羧酸(1.251克，5.316毫莫耳)與HATU(2.527克，6.645毫莫耳)溶於無水DMF(15毫升)中，並攪拌5分鐘。將此溶液添加至[2-(1-胺基-環丙基)-吡啶-4-基甲基]-胺甲基酸第三-丁酯(2.8克，10.633毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中之溶液內。然後添加TEA(2.2毫升，16毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌25分鐘。以EtOAc(450毫升)稀釋反應物，然後以1N HCl(20毫升)酸化至pH 1。未使用液層之分離，以飽和NaHCO3 (140毫升)使混合物鹼化至pH 8.5。分離液層。將有機層進一步以水(3 x 350毫升)洗滌。使有機物質以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得3.73克粗產物，使其藉由Biotage急驟式管柱純化，使用0-2% MeOH/DCM作為梯度液，而得1.447克(1-{1-[4-(第三-丁氧羰基胺基-甲基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-胺甲基酸苄基酯，為淡褐色泡沫物。
將1,4-二氧陸圜中之4M HCl溶液(15毫升)添加至(1-{1-[4-(第三-丁氧羰基胺基-甲基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-胺甲基酸 苄基酯(1.403克，2.92毫莫耳)中。將所形成之混合物在室溫下攪拌6小時。使混合物濃縮，獲得淡褐色固體。將此固體以乙醚洗滌，及在真空中乾燥，而得1.271克{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺甲基酸苄基酯二-鹽酸鹽。
使{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺甲基酸苄基酯二鹽酸鹽(200毫克，0.441毫莫耳)溶於無水DMA(5毫升)中。添加1,4-二溴基丁烷(0.264毫升，2.206毫莫耳)，接著為Na2 CO3 (0.234克，2.206毫莫耳)。將反應混合物在微波反應器中，於80℃下加熱20分鐘。以MeCN(4毫升)與水(1毫升)稀釋反應混合物，及過濾。使所形成之粗產物藉由質量觸發之LCMS純化，使用5-35% MeCN/水作為梯度液，而得67毫克{1-[1-(4-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺甲基酸苄基酯。
於100毫升一頸圓底燒瓶中，使{1-[1-(4-四氫吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-胺甲基酸苄基酯(67毫克，0.154毫莫耳)溶於MeOH(10毫升)中。然後添加10重量% Pd/C(15毫克)。使氮氣起泡經過此懸浮液，歷經10分鐘。將反應燒瓶抽氣，接著充填H2 。重複此滌氣方法兩次，然後，將反應物於H2 (1大氣壓)下攪拌16小時。使反應混合物經過矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，而得39.3毫克標題化合物，為白色固體。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：1-胺基-環丙烷羧酸[1-(4-嗎福啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-環丙基]-醯胺
3,5-二氯-4-氟苯基胺 (BI00631856,Kd=NA,WB NA)：
於1,3-二氯-2-氟基-5-硝基-苯(71.4克，340毫莫耳)在甲醇(1.5升)中之溶液內，添加甲酸銨(180.2克，2.86莫耳)在水(300毫升)中之溶液。然後以四等份添加鋅粉(93.4克，1.43莫耳)，歷經20分鐘。將反應物攪拌1小時，接著，使其冷卻至室溫。使反應混合物經過矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。添加醋酸乙酯(300毫升)與水(300毫升)，且使混合物再一次經過矽藻土過濾。分離液層，並將水層進一步以醋酸乙酯(350毫升)萃取。將合併之有機物質以500毫升鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得56.4克標題化合物，為褐色固體，m/z 180.2[M+H]+ 。使用此物質，未進行任何進一步純化。
[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁基酯 (無資訊可得)：
於(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸(57.2克，302毫莫耳)在無水THF(582毫升)中之經冷卻(-20℃)溶液內，在保持內部溫度於-15℃下之速率下，添加N-甲基-嗎福啉(34.9毫升，317毫莫耳)。然後添加氯甲酸異丁酯(42.0毫升，317毫莫耳)，歷經20分鐘期間，並將所形成之混合物攪拌30分鐘。接著添加3,5-二氯-4-氟苯基胺(54.4克，302毫莫耳)在THF(160毫升)中之溶液，歷經40分鐘。使反應混合物溫熱至20℃，且攪拌20小時。過濾反應混合物，及在真空中濃縮。於所形成之油中，添加MeOH(200毫升)，並使溶液濃縮，提供標題化合物，為黃褐色固體，m/z 295.3[M-t-Bu]+ 。使用此物質而無需進一步純化。
(R)-2-胺基-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-丙醯胺 (BI00631722,Kd=NA,WB NA)：
於鹽酸(12M，266毫升，3.19莫耳)在水(272毫升)與MeOH(135毫升)中之溶液內，經由添液漏斗添加粗製[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(208.6克，最高594毫莫耳)在MeOH(600毫升)中之溶液，歷經30分鐘。然後添加CH2 Cl2 (300毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加另一份之HCl(12M，100毫升)，且再持續攪拌20小時。在真空中移除揮發性溶劑，及使殘留含水混合物冷卻至-15到-20℃。添加甲苯(400毫升)，接著添加NaOH溶液(50%水溶液，300毫升)，其係在保持內部溫度低於25℃下之速率下添加。分離液層，並將水層以甲苯(2 x 1升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得158.3克標題化合物，為深褐色油，其係在冷凍庫中慢慢固化，m/z 251.1[M+H]+ 。使用此粗製物質，無需進一步純化。
(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-四氫咪唑-4-酮(BI00631750,Kd=NA,WB NA)：
於(R)-2-胺基-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-丙醯胺(149.1克粗製，最高594毫莫耳)在甲苯(743毫升)中之溶液內，在40℃下以一份添加三甲基乙醛(67.1毫升，618毫莫耳)。將反應物在50℃下攪拌22小時，然後於真空中移除所有揮發性物質，獲得黏稠褐色油。添加己烷(500毫升)，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，且以冷己烷沖洗固體。在真空中濃縮濾液，及以類似方式再處理，獲得另外之沉澱物。將殘留濾液以己烷稀釋，直到黑色油自溶液分離為止。將己烷層自此黑色油傾析，並在真空中濃縮。使殘留物再溶於溫熱乙醚(300 毫升)中，且於冷凍庫中儲存1.5小時，歷經此段時間，發現晶體生長。過濾固體，及將濾液以類似方式再處理，獲得另外之結晶。合併所有已收集之固體，獲得112.2克(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-四氫咪唑-4-酮，為黃褐色固體。於此固體在甲苯中之溶液(639毫升)內，在0℃下以一份添加三乙胺(73.5毫升，527毫莫耳)。在保持內部溫度低於5℃下之速率下，將三氟醋酸酐(58.6毫升，422毫莫耳)添加至反應混合物中，歷經1小時。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著溫熱至20℃，歷經1小時。然後，使混合物冷卻至10℃，並添加水(1.2升)。分離液層，且將有機層以水(1.2升，接著為0.6升)洗滌。以甲苯(0.6升)萃取合併之水層。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得149.4克標題化合物，為黃褐色固體，m/z 456.4[M+MeCN+H]+ 。
4-[(2R,4R)-2-第三-丁基-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-四氫咪唑-4-基甲基]-苯甲腈 (BI00631756,Kd=NA,WB NA)：
於(2S,5R)-2-第三-丁基-3-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-四氫咪唑-4-酮(158.4克，0.382莫耳)在無水THF(382毫升)中之溶液內，在氮大氣及-20℃下，添加LiHMDS溶液(1.0M，在THF中，401毫升，0.401莫耳)，歷經50分鐘。在此添加期間內，內部溫度增加至-5℃。於此溫度下再持續攪拌一小時。使反應物冷卻至-10℃，並添加4-氰基溴化苄(78.5克，401毫莫耳)在無水THF(400毫升)中之溶液，歷經50分鐘。在此添加期間內，反應溫度已增加至0℃。持續攪拌2小 時，同時使反應物溫熱至10℃。於反應混合物中，添加飽和NH4 Cl水溶液(200毫升)、水(800毫升)及EtOAc(1升)。分離液層，且將水層以EtOAc(1升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得214.2克標題化合物，為黃褐色/褐色固體，m/z 571.3[M+MeCN+H]+ 。
(R)-2-(4-氰基-苯基)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基胺甲醯基)-1-甲基-乙基-銨甲苯-4-磺酸鹽 (BI00631760，為自由態鹼，Kd=NA,WB NA)：
於4-[(2R,4R)-2-第三-丁基-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-酮基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基)-四氫咪唑-4-基甲基]-苯甲腈(121.3克，228.7毫莫耳)在THF(457毫升)中之溶液內，在0℃下添加BnMe3 NOH水溶液(40重量%，在水中，135.3毫升，343.1毫莫耳)，歷經30分鐘，接著為NaOH水溶液(50重量%，21.5毫升，407.4毫莫耳)。在足以保持內部溫度於0℃下之速率下，添加兩種試劑。將反應混合物在此溫度下攪拌6.5小時。然後，在足以保持內部溫度低於15℃下之速率下，將HCl溶液(6N，234毫升，1.40莫耳)添加至反應混合物中。將反應物加熱至50℃，並於此溫度下攪拌1.5小時。於真空中移除一部份溶劑(~350毫升)，且添加CH2 Cl2 (300毫升)。使混合物於冰浴中冷卻，及在保持內部溫度低於20℃下之速率下，添加NaOH溶液(2N)，直到水層之pH值達成14為止。將混合物轉移至分液漏斗，使用CH2 Cl2 與H2 O，以確保轉移所有固體物質。分離液層，並以CH2 Cl2 (2 x 500毫升)萃取水層。將合併之有機層以鹽水(300毫升)洗滌一次，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得83.8克紅色/黑色黏稠油。使此物質溶於MeCN(600毫升)中，並加 熱至60℃，且攪拌。將對-甲苯磺酸單水合物(50.1克，263毫莫耳)添加至溶液中，造成沉澱物形成。添加另外之MeCN(200毫升)，及過濾混合物，以收集固體。將濾餅以600毫升MeCN洗滌，並乾燥，獲得106克標題化合物，為白色固體，m/z 366.6[M]+ 。
(R)-3-(4-氰基-苯基)-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙醯胺 (BI00659012,Kd=NA,WB NA)：
於(R)-2-(4-氰基-苯基)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基胺甲醯基)-1-甲基-乙基-銨甲苯-4-磺酸鹽(87.7克，162.9毫莫耳)與(2,2-二甲氧基-乙基)-胺甲基酸苯酯(40.4克，179毫莫耳)在DMSO(162毫升)中之溶液內，添加Na3 PO4 (29.4克，179毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(3.04毫升，27.7毫莫耳)。將溶液加熱至65℃，並攪拌6小時。使溶液冷卻至20℃，且以Na2 CO3 水溶液(3重量%，500毫升)與EtOAc(500毫升)轉移至分液漏斗，於振盪後，形成三相系統，移除底部兩層。將上方有機層以3% NaCl(500毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，保持內部溫度低於40℃。添加庚烷與EtOAc之混合物(10：1庚烷：EtOAc，20毫升)，並將所形成之漿液於22℃下攪拌16小時。過濾漿液，且將固體以庚烷/EtOAc之10：1混合物(2 x 100毫升)洗滌，獲得61.6克標題化合物，為白色固體，m/z 497.7[M+H]+ 。
4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈 (BI00631846,Kd=87nM,WB-11.5x)：
於(R)-3-(4-氰基-苯基)-N-(3,5-二氯-4-氟苯基)-2-[3-(2,2-二甲氧基-乙基)-脲基]-2-甲基-丙醯胺(62.6克，125.9毫莫耳)、PPh3 (51.98克，198.17毫莫耳)及Et3 N(29.35毫升，210.6毫莫耳)在MeCN(250毫升)中之室溫懸浮液內，以一份添加CCl4 (20.3毫升，210.6毫莫耳)。將反應物攪拌2小時，然後冷卻至0℃。於此溶液中，添加對-甲苯磺酸單水合物(37.7克，198.2毫莫耳)，並將反應物在70℃下加熱2小時。使揮發性物質在真空中蒸發，且將殘留物以醋酸異丙酯(i-PrOAc)(500毫升)與水(500毫升)稀釋。移除水層，並將有機層以Na2 CO3 水溶液(5重量%，500毫升)接著以NaCl水溶液(3重量%，500毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得油性固體。添加庚烷/i-PrOAc之混合物(150毫升，80：20庚烷：i-PrOAc)，造成固體之沉澱作用。將所形成之漿液攪拌過夜，然後過濾。在真空中蒸發濾液，而得褐色油。將此油使用相同條件再處理另外3次。接著，使得自濾液之殘留褐色油在矽膠上藉急驟式層析純化(20-50% EtOAc/己烷)，獲得48.0克標題化合物，為白色固體，m/z 415.7[M+H]+ 。
4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-碘基-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈 (BI00631789,Kd=NA,WB NA)：
將含有4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈(48.8克，117.5毫莫耳)在 CH2 Cl2 (900毫升)中之溶液之鋁箔覆蓋之燒瓶部份浸沒於冰水浴中。於此溶液中，以個別四份添加N-碘基琥珀醯亞胺(29.1克，129毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡錠(2.95克，11.7毫莫耳)之固體混合物，歷經30分鐘期間。將反應物在解凍之冰浴中攪拌1小時，接著移除浴液。持續攪拌過夜。將飽和Na2 S2 O3 水溶液(300毫升)添加至反應物中，並將混合物轉移至分液漏斗，使用CH2 Cl2 (200毫升)與水(1升)。分離液層，並將水層進一步以CH2 Cl2 (2 x 500毫升)與EtOAc(500毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得黃色油。使此油在矽膠上藉急驟式層析純化(0-2.5% EtOAc/甲苯)，獲得52克標題化合物，為白色固體，m/z 541.3[M+H]+ 。
(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸 (BI00631818,Kd=160nM,WB IC50>10000)：
於1000毫升上方螺旋玻璃壓力容器中，使醋酸酐(14.01毫升，148毫莫耳)、甲酸鈉(15.1克，222毫莫耳)及Hunig氏鹼(25.8毫升，148毫莫耳)懸浮於無水DMF(50毫升)中。將其以螺帽密封，並將其在室溫下攪拌45分鐘。於此混合物中，添加4-[(R)-1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-碘基-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-基甲基]-苯甲腈(40.0克，73.9毫莫耳)在無水DMF(200毫升)中之溶液，接著為Pd(OAc)2 (830毫克，3.70毫莫耳)與無水LiCl(9.40克，221毫莫耳)。將容器緊密地加蓋，並將其在80℃下攪拌20小時。於良好通氣之煙霧通風櫥中，使反應物冷卻至室溫，且慢慢移除螺帽，允許氣體釋出。將反應物轉移至 含有HCl水溶液(2N，1升)之分液漏斗，使用EtOAc(1升)。分離液層，並將有機相以2N HCl水溶液(1升)洗滌。以EtOAc(2 x 1升)萃取合併之水相。使合併之有機相以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將甲苯添加至暗色殘留物中，造成固體之沉澱作用。過濾固體，及以1：1甲苯：己烷，然後以己烷洗滌。使濾液濃縮，並以類似方式再處理，獲得另外之固體。獲得總計29.4克標題化合物，為灰白色固體，m/z.459.4[M+H]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序製成：(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸
(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸
(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-α]咪唑-3-羧酸，m/z 484.5[M+1]+ (BI00666223)
1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸：
使CH2 Cl2 (160毫升)中之1-苄氧羰基胺基-環丙烷羧酸(10克，42.5毫莫耳)、第三-丁醇(4.78毫升，50.0毫莫耳)及DMAP(2.60克，21.2毫 莫耳)冷卻至0℃。接著，將EDCI(9.20克，48.0毫莫耳)添加至混合物中。將反應物在0℃下攪拌2小時，然後於室溫下過夜。使溶液在真空中乾燥，並使殘留物溶於EtOAc(200毫升)與水(50毫升)中。分離有機層，且藉由飽和NaHCO3 水溶液(1 x 100毫升)與鹽水(1 x 100毫升)洗滌。在真空中濃縮有機離份，及使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(20% EtOAc/己烷)。單離1-苄氧基-羰基胺基-環丙烷羧酸第三-丁酯(5.3克，17.5毫莫耳，41%)。
使1-苄氧羰基胺基-環丙烷羧酸第三-丁酯(5.1克，17.5毫莫耳)溶於MeOH(50毫升)中。使溶液以Ar脫氣15分鐘。然後，將Pd/C(370毫克)添加至溶液中。使混合物再一次以Ar脫氣。以H2 沖洗燒瓶。3小時後，接著，使反應物經過矽藻土過濾，並收集1-胺基-環丙烷羧酸第三-丁酯(2.3克，14.6毫莫耳，84%)，為淡黃色油。
使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(3.3克，7.48毫莫耳)、1-胺基-環丙烷-羧酸第三-丁酯(1.8克，11.4毫莫耳)及HATU(4.27克，11.2毫莫耳)溶於無水DMF(20毫升)中。將混合物攪拌15分鐘。然後，將Et3 N(2.95毫升，20.4毫莫耳)添加至反應物中。30分鐘後，在真空中濃縮粗製反應物。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(10%至30% EtOAc/己烷)，獲得1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸第三-丁酯(3.8克，6.55毫莫耳，87.5%)，為白色固體，m/z 580.5[M+1]+ 。
使1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸第三-丁酯(3.8克，6.55毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (100毫升)中，然後，將TFA(20毫升)逐滴添加至溶液中。將混合物攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑後，使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(5% MeOH/CH2 Cl2 )，獲得1-{[(R)-5-(4-氰 基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(3.4克，6.48毫莫耳，99.0%)，為白色固體，m/z 524.3[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸、(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質而製成：
(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸
(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸
1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸
1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸
(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸
下列兩種中間物係使用類似實例12之程序，使用無論是1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸或1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸作為起始物質而製成： (R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-{6-[雙-(4-甲氧基-苄基)-胺 基]-吡啶-2-基}-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(BI00659181,Kd=>1000nM,WB IC50>10000)m/z 956.21[M+2]+
(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-{6-[雙-(4-甲氧基-苄基)-胺基]-吡啶-2-基}-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(BI00659194,Kd=NA,WB IC50>10000)m/z 897.2[M+3]+
最後化合物之合成：
實例1. (3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631464,Kd=2.8nM,WB 43)
在0℃下，於(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(60毫克，0.117毫莫耳)與(R)-3-(2H-四唑-5-基)-六氫吡啶(35.8毫克，0.234毫莫耳)在無水DMF(1毫升)中之溶液內，添加Et3 N(33.8微升，0.234毫莫耳)。然後，將HOAt(47.8毫克，0.351毫莫耳)添加至反應物中。在0℃下攪拌10分鐘後，添加HATU(53.4毫克，0.140毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至25℃，並攪拌過夜。使粗製反應物藉逆相HPLC純化，而得55毫克(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基-2,3-二氫 -1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺，為白色固體，m/z 647.5[M+1]+ 。
實例2. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-((R)-1-胺硫甲醯基-乙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(BI00631778,Kd=83nM,WB 1.3)
將(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(129毫克，0.25毫莫耳)、(R)-2-胺基-硫基丙醯胺鹽酸鹽(53毫克，0.38毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.175毫升，1.01毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘。於冷卻至0℃後，添加HOAt(69毫克，0.50毫莫耳)與HATU(105毫克，0.25毫莫耳)。使透明黃色反應混合物慢慢溫熱至室溫過夜。使反應混合物於醋酸乙酯(35毫升)與1M HCl(10毫升)之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(0-10% MeOH在二氯甲烷中)，而得154毫克標題化合物，為白色泡沫物，m/z 598.4[M+1]+ 。
實例3. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(BI00631251,Kd=49nM,WB-3.4 x)
於(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(40毫克，0.078毫莫耳)在二氯甲烷(1毫升)中之溶液內，添加SiliaBond碳化二亞胺(205毫克，0.234毫莫耳，Silicycle-R70530B，裝填1.14毫莫耳/克)與HOBt(16毫克，0.117毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並添加5-甲基-1,3,4-二唑-2-基胺(31毫克，0.312毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，使反應混合物經過玻料過濾，及在真空中濃縮溶液。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化，而得10毫克標題化合物，為白色固體，m/z 593.4[M+1]+ 。
實例4. (3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-2-酮基乙基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺與(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{(1R)-1-甲基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-2-酮基乙基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631456,Kd=9.6nM,WB 1.9 x；BI00631457,Kd=45nM,WB-2.3 x)
於(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(100毫克，0.195毫莫耳)、[二甲胺基-(1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(111毫克，0.293毫莫耳)及2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(75毫克，0.781毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加三乙胺(136微升，0.976毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後，以水稀釋反應混合物，並以二氯甲烷萃取(x3)。接著，將合併之有機層以水洗滌(x3)。使有機相以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之非對映異構物純化，及藉逆相HPLC分離，個別獲得22毫克與21毫克標題化合物，為白色固體，m/z 591.5[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸、(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三 氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸、1-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸或(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸作為起始物質而製成：化合物243,(BI00631465,Kd=88nM,WB-3.5)m/z 647.5[M+1]+
化合物168,(BI00631466,Kd=11nM,WB 1.3)m/z 647.5[M+1]+
化合物226,(BI00631467,Kd=53nM,WB-3.9)m/z 647.5[M+1]+
化合物7,(BI00631473,Kd=17nM,WB 32)m/z 706.5[M+1]+
化合物227,(BI00631474,Kd=54nM,WB NA)m/z 706.5[M+1]+
化合物167,(BI00631476,Kd=10nM,WB 2.3)m/z 706.5[M+1]+
化合物206,(BI00631477,Kd=32nM,WB-1.5)m/z 706.5[M+1]+
化合物276,(BI00631751,Kd=110nM,WB NA)m/z 647.6[M+1]+
化合物219,(BI00631752,Kd=41nM,WB NA)m/z 647.6[M+1]+
化合物230,(BI00631753,Kd=58nM,WB NA)m/z 706.6[M+1]+
化合物197,(BI00631346,Kd=26nM,WB 1.2)m/z 633.5[M+1]+
化合物169,(BI00631348,Kd=11nM,WB 2.1)m/z 692.6[M+1]+
化合物191,(BI00631042,Kd=23nM,WB 1.2)m/z 608.4[M+1]+
化合物217,(BI00631056,Kd=40nM,WB-1.8)m/z 608.4[M+1]+
化合物285,(BI00631781,Kd=140nM)m/z 634.4[M+1]+
化合物251,(BI00631782,Kd=41nM,WB 1.3)m/z 607.4[M+1]+
化合物261,(BI00631568,Kd=130nM,NO WB)m/z 752.1[M+1]+
化合物131,(BI00631388,Kd=46nM,WB-2.5x)m/z 608[M+1]+
化合物139,(BI00631387,Kd=50nM,WB-2x)m/z 593[M+1]+
化合物170,(BI00631653,Kd=11nM,WB 4.0x)m/z 595.6[M+1]+
化合物179,(BI00631654,Kd=18nM,WB 3.0x)m/z 595.6[M+1]+
化合物180,(BI00631664,Kd=29nM,WB 2x)m/z 636.6[M+1]+
化合物188,(BI00631662,Kd=32nM,WB 3x)m/z 587.4[M+1]+
化合物193,(BI00631663,Kd=37nM,WB 3x)m/z 636.5[M+1]+
化合物203,(BI00631661,Kd=54nM,WB 1x)m/z 622.5[M+1]+
化合物212,(BI00631579,Kd=37nM,WB 2x)m/z 681.5[M+1]+
化合物218,(BI00631584,Kd=41nM,WB 4x)m/z 695.6[M+1]+
化合物233,(BI00631666,Kd=99nM,WB 1x)m/z 695.6[M+1]+
化合物235,(BI00631582,Kd=74nM,WB ntx)m/z 646.5[M+1]+
化合物240,(BI00631578,Kd=82nM,WB ntx)m/z 681.5[M+1]+
化合物239,(BI00631650,Kd=70nM,WB-2x)m/z 622.5[M+1]+
化合物103,(BI00631405,Kd=21nM,WB 1.1x)m/z 582.4[M+1]+
化合物120,(BI00631508,Kd=38nM,WB-1.7x)m/z 596.4[M+1]+
化合物127,(BI00631395,Kd=44nM,WB-4.8x)m/z 637.0[M+1]+
化合物95,(BI00631396,Kd=12.5nM,WB-2.0x)m/z 636.9[M+1]+
化合物115,(BI00631397,Kd=34nM,WB-1.3x)m/z 637.2[M+1]+
化合物87,(BI00631398,Kd=5.2nM,WB 2.5x)m/z 637.2[M+1]+
化合物146,(BI00631252,Kd=61nM,WB-5.8x)m/z 595.5[M+1]+
化合物113,(BI00631336,Kd=30nM,WB-4x)m/z 582.4[M+1]+
化合物90,(BI00631337,Kd=8.8nM,WB 1.2x)m/z 582.4[M+1]+
化合物111,(BI00631458,Kd=29nM,WB-2.5x)m/z 594.5[M+1]+
化合物286,(BI00631459,Kd=100nM,WB>10K nM)m/z 594.5[M+1]+
化合物107(BI00631426,Kd=27.5nM,WB 1.2x),m/z 595.4[M+1]+
化合物122(BI00631427,Kd=40nM,WB-1.4x),m/z 595.4[M+1]+
化合物132,(BI00631460,Kd=46nM,WB---x)m/z 597.6[M+1]+
化合物135,(BI00631461,Kd=48nM,WB---x)m/z 597.6[M+1]+
化合物2,(BI00631529,Kd=8.9nM,WB 18x),m/z 616.5[M+1]+
化合物114,(BI00630925,Kd=32nM,WB-1.03x)m/z 622.5[M+1]+
化合物21,(BI00630948,Kd=9nM,WB 13.7x)m/z 622.6[M+1]+
化合物82,(BI00631046,Kd=7nM,WB 5.9x)m/z 609.4[M+1]+
化合物88,(BI00631050,Kd=5.6nM,WB 4.9x)m/z 602.4[M+1]+
化合物166,(BI00631048,Kd=10.2nM,WB 2.8x)m/z 609.4[M+1]+
化合物97,(BI00631052,Kd=15nM,WB 1.6x)m/z 602.4[M+1]+
化合物100,(BI00631051,Kd=16.5nM,WB 1.3x)m/z 603.4[M+2]+
化合物102,(BI00630945,Kd=21nM,WB 1.56x)m/z 591.5[M+1]+
化合物182,(BI00630938,Kd=21nM,WB-2.7x)m/z 608.2[M+1]+
化合物190,(BI00630947,Kd=23nM,WB 1.53x)m/z 622.6 [M+1]+
化合物195,(BI00630967,Kd=25nM,WB 1.67x)m/z 567.5[M+1]+
化合物106,(BI00630934,Kd=25nM,WB-1.08x)m/z 609.2[M+3]+
化合物205,(BI00630932,Kd=31nM,WB 1.05x)m/z 595.3[M+1]+
化合物117,(BI00631455,Kd=35nM,WB nd)m/z 596.4[M+1]+
化合物215,(BI00630937,Kd=39nM,WB-1.24)m/z 596.9[M+2]+
化合物138,(BI00630930,Kd=49nM,WB nd)m/z 611.4[M+1]+
化合物229,(BI00630971,Kd=57nM,WB 2.05x)m/z 636.6[M+1]+
化合物149,(BI00630946,Kd=65nM,WB-1.12x)m/z 568.4[M+1]+
化合物150,(BI00630944,Kd=67nM,WB-1.71x)m/z 598.9[M+1]+
化合物157,(BI00630928,Kd=98nM,WB-1.28x)m/z 636.2[M+1]+
化合物158,(BI00630941,Kd=98nM,WB-2.68x)m/z 596.2[M+1]+
化合物259,(BI00631049,Kd=120nM,WB nd)m/z 624.4[M+1]+
化合物277,(BI00630966,Kd=130nM,WB nd)m/z 647.5[M+1]+
化合物266,(BI00630936,Kd=200nM,WB-3.85x)m/z 620.2[M+2]+
化合物75,(BI00631134,Kd=4.6nM,WB 9.1x)m/z 651.3[M+1]+
化合物181,(BI00631133,Kd=20nM,WB 1.84x)m/z 651.3[M+1]+
化合物141(BI00631737,Kd=51nM,WB-2.4x),m/z 660.5[M+1]+
化合物148,(BI00631738,Kd=61nM,WB-1.6x)m/z 674.5[M+1]+
化合物130,(BI00631739,Kd=45nM,WB-3.0x)m/z 674.5[M+1]+
化合物118,(BI00631740,Kd=36nM,WB-3.6x)m/z 688.5[M+1]+
化合物66,(BI00631772,Kd=94nM,WB 27x)m/z 675.5[M+1]+
化合物282,(BI00631773,Kd=320nM,WB-1.7x)m/z 675.5[M+1]+
化合物67,(BI00631774,Kd=84nM,WB 19X)m/z 687.5[M+1]+
化合物283,(BI00631775,Kd=160nM,WB 4.4x)m/z 675.5[M+1]+
化合物252,(BI00631784,Kd=66nM,WB 4.8x)m/z 661.5[M+1]+
化合物204,(BI00631363,Kd=30nM,WB 1.4)m/z 689.2[M+1]+
化合物245,(BI00631365,Kd=95nM,WB 1.0)m/z 748.0[M+1]+
化合物145,(BI00631541,Kd=59nM)m/z 607.5[M+1]+
化合物140,(BI00631540,Kd=51)m/z 621.5[M+1]+
化合物65,(BI00631580,Kd=30,WB 24)m/z 658.1[M+1]+
化合物198,(BI00631462,Kd=26,WB 1)m/z 665.6[M+1]+
化合物336,m/z 669.9[M+1]+ (BI00659275,Kd=？,WB=24x)
化合物337,m/z 697.9[M+1]+ (BI00659276,Kd=？,WB=6.6x)
化合物338,m/z 670.5[M+1]+ (BI00659400,Kd=？,WB=28x)
化合物339,m/z 654.5[M+1]+ (BI00659402,Kd=？,WB=6.3x)
化合物340,m/z 670.5[M+1]+ (BI00659403,Kd=？,WB=38x)
化合物341,m/z 672.5[M+1]+ (BI00659404,Kd=？,WB=19x)
化合物342,m/z 690.5[M+1]+ (BI00659419,Kd=？,WB=80x)
化合物343,m/z 688.4[M+1]+ (BI00659420,Kd=？,WB=74x)
化合物344,m/z 644.4[M+1]+ (BI00659486,Kd=？,WB=8.6x)
化合物61,m/z 665.7[M+1]+ (BI00659119,WB=19x)
化合物400,m/z 673.6[M+1]+ (BI00659466,WB=14x)
化合物401,m/z 717.6[M+1]+ (BI00666266,WB=8.7)
化合物405,m/z 677.5[M+1]+ (BI00666330,WB=36x)
化合物299,m/z 766.4[M+1]+ (BI00666254,WB 3.7x)
化合物413,m/z 670.4[M+1]+ (BI00659413,Kd=3.0nM,WB 45x)
化合物414,m/z 736.2[M+1]+ (BI00666031,Kd=22nM,WB 19x)
化合物320,m/z 741.5[M+1]+ (BI00666580,WB=1800x)
化合物408,m/z 720[M+1]+ (BI00666062,WB=16x)
化合物407,m/z 691.7[M+1]+ (BI00659324,WB=19x)
實例5. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-噻唑-2-基-乙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(BI00631780,Kd=23nM,WB 12)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫 -5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-((R)-1-胺硫甲醯基-乙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(132毫克，0.22毫莫耳)在1毫升丙酮中之溶液內，添加溴基乙醛二乙基縮醛(0.166毫升，1.10毫莫耳)與二氧陸圜中之HCl(4M，0.003毫升，0.01毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱5小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物溶於25毫升醋酸乙酯中，並以10毫升飽和NaHCO3 溶液洗滌。將有機相以水與鹽水(各10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成淡褐色油。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以CH2 Cl2 中之0-5% MeOH溶離，提供122毫克(89%)標題化合物，為淡褐色泡沫物，以噻唑α-甲基非對映異構物之1：1混合物獲得，m/z 622.3[M+1]+ 。
實例6. (3R)-1-(3,5-二氯苯基)-N-{2-[(3R)-3-(3-羥基-1H-吡唑-5-基)六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-3-甲基-2-酮基-3-[4-(三氟甲氧基)-苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631593,Kd=57nM,WB 3)
於3-[(R)-1-((S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙醯基)-六氫吡啶-3-基]-3-酮基-丙酸乙酯(40毫克，0.05毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，添加肼(8.5微升，0.26毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並將殘留物使用逆相HPLC純化，而得標題化合物(27毫克，71%)，為白色固體，m/z 720.6[M+1]+ 。
實例7. (3R)-1-(3,5-二氯苯基)-N-{2-[(3R)-3-(3-羥基異 唑-5-基)六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-3-甲基-2-酮基-3-[4-(三氟甲氧基)-苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631594,Kd=44nM,WB 1x)與(3R)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(5-酮基-4,5-二氫異 唑-3-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基-3-[4-(三氟-甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631595,Kd=33nM,WB 1)
在0℃下，於3-[(R)-1-((S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙醯基)-六氫吡啶-3-基]-3-酮基-丙酸乙酯(70毫克，0.09毫莫耳)在1毫升THF中之溶液內，添加NaOH(60毫克，在0.5毫升H2 O中)，並攪拌10分鐘。於0℃下，將上述溶液逐滴添加至羥胺-HCl(20毫克，0.28毫莫耳)在THF(1毫升)中之預冷卻溶液內。將反應混合物之pH值從7~8調整至10~11。30分鐘後，在0℃下，將反應混合物倒入濃HCl(0.5毫升)中，且攪拌過夜。將粗製混合物使用逆相HPLC純化，而得標題化合物：(3R)-1-(3,5-二氯苯基)-N-{2-[(3R)-3-(3-羥基異唑-5-基)六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-3-甲基-2-酮基-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(20毫克，30%)，為白色固體，m/z 721.0[M+1]+ 與(3R)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(5-酮基-4,5-二氫異唑-3-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基 -3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(22毫克，33%)，為白色固體，m/z 721.0[M+1]+ 。
實例8. (3R)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-胺甲醯基六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631162,Kd=2.4nM,WB 26.7x)
使(R)-1-((S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙醯基)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯溶於MeOH中之7N NH3 (5毫升)內，並加熱至70℃，歷經48小時。在真空中移除揮發性物質，且使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而得0.049克標題化合物，為白色泡沫物，m/z 622.3[M+1]+ 。
下列化合物係藉由類似上文所述之程序製成：化合物83,(BI00631161,Kd=7.4nM,WB 5.47x)m/z 622.4[M+1]+
化合物159,m/z 622.0[M+1]+ (BI00631414,Kd=5.1nM,WB 3.5x)
化合物92,m/z 622.2[M+1]+ (BI00631412,Kd=9.4nM,WB1.5x)
化合物104,m/z 622.1[M+1]+ (BI00631413,Kd=21nM,WB-1.1x)
化合物121,m/z 622.2[M+1]+ (BI00631411,Kd=39.5nM,WB-2.4x)
實例9. (1R,3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯 基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙醯基胺基)-環戊烷羧酸(BI00631445,Kd=16nM,WB-1.0)
於(1R,3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙醯基胺基)-環戊烷羧酸甲酯(35.1毫克，0.055毫莫耳)中，添加1,4-二氧陸圜中之1N HCl(1毫升，1毫莫耳)與1N HCl(0.5毫升，0.5毫莫耳)。將反應管件密封，並將反應溶液在100℃下攪拌1小時。然後，使反應溶液冷卻至室溫，過濾，及藉逆相HPLC純化，而得21毫克標題化合物，為白色固體，m/z 623.1[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序製成：化合物265,m/z 623.1[M+1]+ (BI00631443,Kd=190nM,WB>10μM)
化合物270,m/z 623.5[M+1]+ (BI00631442,Kd=420nM,WB>10μM)
化合物177,m/z 623.1[M+1]+ (BI00631188,Kd=17nM,WB 1.3x)
化合物278,m/z 623.0[M+1]+ (BI00631189,Kd=150nM,WB並未測試)
實例10. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸((S)-1-苄基胺甲醯基-乙基)-醯胺(BI00631733,Kd=28nM,WB-1.9x)
於(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸4-硝基-苯酯(200毫克，0.645毫莫耳)與MP-碳酸酯(664毫克，1.93毫莫耳，Biotage，部件#：800268)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之溶液內，添加苄胺(70毫克，0.645毫莫耳)。將反應混合物攪拌1小時。然後過濾反應混合物，及在真空中濃縮，而得((S)-1-苄基胺甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯，m/z 279.4[M+1]+ 。
於((S)-1-苄基胺甲醯基-乙基)-胺甲基酸第三-丁酯(180毫克，0.645毫莫耳)在二氯甲烷(1.0毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(0.500毫升，6.73毫莫耳)。將反應混合物攪拌4小時。然後在真空中濃縮反應混合物，而得(S)-1-苄基胺甲醯基-乙基-銨三氟醋酸鹽，m/z 179.2[M+1]+ 。
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(100毫克，0.227毫莫耳)與[二甲胺基-(1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(95毫克，0.249毫莫耳)之溶液中，添加THF(1毫升)中之(S)-1-苄基胺甲醯基-乙基-銨三氟醋酸鹽(94毫克，0.322毫莫耳)與三乙胺(126微升，0.906毫莫耳)。將反應混合物攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化，而得121毫克標題化合物之三氟 醋酸鹽，為白色固體，m/z 601.5[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質而製成：化合物124,(BI00631734,Kd=42nM,WB-1.4x)m/z 615.5[M+1]+
化合物147,(BI00631735,Kd=61nM,WB-3.8x)m/z 615.5[M+1]+
化合物262,(BI00631736,Kd=150nM)m/z 629.5[M+1]+
化合物247,(BI00631769,Kd=72nM,WB 1.1x)m/z 616.5[M+1]+
化合物248,(BI00631771,Kd=27nM,WB 4.9X)m/z 616.5[M+1]+
化合物249,(BI00631776,Kd=77nM,WB 3.2)m/z 605.4[M+1]+
化合物284,(BI00631777,Kd=110nM,WB2.0)m/z 621.4[M+1]+
化合物32,(BI00659001,Kd=17nM,WB 13x)m/z 628.7[M+1]+
化合物46,(BI00659154,Kd=25nM,WB 13x)m/z 671.8[M+1]+
化合物47,(BI00659155,Kd=59nM,WB 11x)m/z 730.8[M+1]+
化合物346,m/z 644.08[M+2]+ (BI00659224,Kd=？,WB=8.7x)
化合物354,m/z 662.57[M+1]+ (BI00666210,WB=13x)
化合物422,m/z 782.8[M+1]+ (BI00659316,Kd=24；WB=21x)
化合物423,m/z 739.8[M+1]+ (BI00659373,Kd=4；WB=25x)
實例11. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(BI00631950,Kd=11nM,WB 51x)
於Boc-Ala(100毫克，0.53毫莫耳)、HATU(261毫克，0.69毫莫耳)及三乙胺(0.15毫升，1.1毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加1-吡啶-2-基-環丙基胺(80毫克，0.60毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液。將混合物攪拌1.5小時，然後以EtOAc(30毫升)稀釋，以水(3 x 30毫升)、鹽水(1 x 25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製固體。使粗製物質在矽膠上藉急驟式層析純化，以己烷/EtOAc(50/50至75/25)溶離，而得[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(120毫克，74%)，為白色固體。
於[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(120毫克，0.39毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4M HCl(0.98毫升，3.9毫莫耳)。將溶液攪拌4小時，然後在真空中濃縮，而得粗製(S)-2-胺基-N-(1-吡啶-2-基-環丙基)-丙醯胺二鹽酸鹽(100毫克，0.36毫莫耳)。
使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(300毫克，0.65毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (4毫升)中。於此溶液中，添加氯化草醯(0.11毫升，1.3毫莫耳)，接著為DMF(0.05毫升)。將反應物攪拌2小時。在真空中移除揮發性物質，而產生粗製氯化醯(300毫克)。
使粗製氯化醯(100毫克，0.21毫莫耳)溶於無水THF(2毫升)中。於 此溶液中，添加已溶於DMF(0.5毫升)中之(S)-2-胺基-N-(1-吡啶-2-基-環丙基)-丙醯胺二鹽酸鹽(70毫克，0.25毫莫耳)之溶液。然後添加三乙胺(0.11毫升，0.63毫莫耳)。將反應物攪拌2小時。在真空中移除揮發性物質，並將所形成之殘留物以EtOAc(20毫升)稀釋，且倒入飽和NaCl水溶液：10% NaHCO3 (1：1)(30毫升)中。分離水相，及進一步以EtOAc(2 x 20毫升)萃取。合併有機層，脫水乾燥(Na2 SO4 )，傾析，及濃縮。使粗製殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化，以CH2 Cl2 中之1-5% MeOH溶離，提供130毫克(96%)(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺，為淡黃色固體，m/z 646.6[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序製成：化合物300,m/z 646.4[M+1]+ (BI00659414,Kd=10nM,WB 4.3)
化合物329,m/z 690.43[M+1]+ (BI00659299,Kd=？,WB=6.1x)
化合物351,m/z 659.64[M+1]+ (BI00659487,WB=43x)
化合物385,m/z 676.8[M+1]+ (BI00659408,WB=14x)
化合物383,m/z 618.9[M+1]+ (BI00659269,WB=5.9x)
化合物394,m/z 711.6[M+1]+ (BI00666143,WB=680x)
化合物352,m/z 647.3[M+1]+ (BI00659083,WB=31x)
實例12. (3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-N-(1-{[2-(2H-四唑-5-基)乙基]胺甲醯基}環丙基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631538,Kd=160nM)
將1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(50毫克，0.09毫莫耳)和HATU(57毫克，0.15毫莫耳)與2-(1H-四唑-5-基)-乙胺甲酸酯(45毫克，0.26毫莫耳)在無水DMF(1毫升)中之不均勻溶液一起合併，且冷卻至0℃。將Et3 N(0.043毫升，0.3毫莫耳)添加至反應物中。18小時後，使反應物慢慢溫熱至室溫。過濾粗製反應溶液，並經由逆HPLC純化，而產生45毫克標題化合物，為白色固體，m/z 619.5[M+1]+ )。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸或1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸作為起始物質而製成：化合物41,(BI00659103,Kd=？,WB=30x)m/z=644.64[M+2]+
化合物48,(BI00659160,Kd=？,WB=40x)m/z=661.66[M+2]+
化合物301,(BI00659166,Kd=？,WB=6.1)m/z=532.63[M+2]+
化合物49,(BI00659184,Kd=？,WB=12x)m/z=690.69[M+2]+
化合物62,(BI00659264,Kd=？,WB=29x)m/z=649.65[M+2]+
化合物305,(BI00659282,Kd=？,WB=74x)m/z=690.69[M+2]+
化合物306,(BI00659283,Kd=？,WB=18x)m/z=645.65[M+2]+
化合物307,(BI00659285,Kd=？,WB=21x)m/z=663.67[M+2]+
化合物308,(BI00659467,Kd=？,WB=16x)m/z=648.65[M+2]+
化合物324,m/z=708.7[M+1]+ (BI00666181,Kd=？,WB=10x)
化合物328,m/z 660.55[M+1]+ (BI00659230,Kd=？,WB=-2.7x)
化合物330,m/z 632.52[M+1]+ (BI00659342,Kd=？,WB=-1.4x)
化合物331,m/z 697.36[M+1]+ (BI00659475,Kd=？,WB=33x)
化合物332,m/z 681.34[M+1]+ 。
此化合物係藉由分離(經由HPLC)，得自其非對映異構物，其係由外消旋-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-丙胺與1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸之偶合而形成(BI00666122,Kd=？,WB=8.9x)。
化合物333,m/z 697.39[M+1]+ (BI00666212,Kd=？,WB=190x)
化合物348,m/z 641.8[M+1]+ (BI00659311,Kd=？,WB=13x)
化合物347,m/z 642.8[M+1]+ (BI00659303,Kd=？,WB=9.3x)
化合物349,m/z 641.73[M+1]+ (BI00659318,Kd=？,WB=20x)
化合物350,m/z 641.61[M+1]+ (BI00659485,WB=120x)
化合物353,m/z 659.62[M+1]+ (BI00666187,WB=160x)
化合物355,m/z 655.68[M+1]+ (BI00666211,WB=36x)
化合物356,m/z 656.70[M+1]+ (BI00666253,WB=13x)
[1-(6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-嗒-3-基)-1-甲基-乙基]-胺甲基酸苄基酯，m/z 850.88[M+1]+
化合物411,m/z 641.66[M+1]+ (BI00666437,WB=21x)
化合物389,m/z 669.9[M+1]+ (BI00659231,WB=23x)
化合物409,m/z 728.4[M+1]+ (BI00666375,WB=24x)
化合物50,m/z 631.6[M+1]+ (BI00659190,Kd=8.8,WB=23x)
實例13. (R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟-甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-四氫吡咯-3-羧酸(BI00631790,Kd=20nM,WB 12.2)
於1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷-羧酸(0.10克，0.17毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加EDC(0.059克，0.26毫莫耳)，並將混合物攪拌10分鐘。在個別反應容器中，使四氫吡咯3-羧酸(0.039克，0.34毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，並於其中添加Et3 N(0.049毫升，0.34毫莫耳)。然後，將胺溶液慢慢添加至酸混合物中，且將反應物在室溫下攪拌12小時。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化，獲得54毫克標題化合物，為白色固體，m/z 680.5[M+]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸或1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基 -5-(4-1,2,4-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,3-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,3-三唑-2-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸、1-{[(R)-5-(4-氯-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸作為起始物質而製成：化合物81,(BI00631501,Kd=8.5nM,WB 6.4)m/z 621.4[M+1]+
化合物232,(BI00631502,Kd=66nM,WB-1.3)m/z 621.4[M+1]+
化合物91,(BI00631158,Kd=9.0nM,WB 2.7)m/z 614.5[M+1]+
化合物176,(BI00631136,Kd=16nM,WB 2.0)m/z 621.5[M+1]+
化合物196,(BI00631094,Kd=26nM,WB 1.4)m/z 634.5[M+1]+
化合物200,(BI00631224,Kd=28nM,WB 1.8)m/z 634.5[M+1]+
化合物133,(BI00631226,Kd=48nM,WB-1.3)m/z 608.5[M+1]+
化合物164,(BI00631080,Kd=8.3nM,WB 4.8)m/z 620.4[M+1]+
化合物192,(BI00631135,Kd=23nM,WB-2.5)m/z 620.5[M+1]+
化合物79,(BI00631517,Kd=11nM,WB 7.4)m/z 676.9[M+1]+
化合物8,(BI00631301,Kd=4.5nM,WB 32)m/z 645.5[M+1]+
化合物76,(BI00631454,Kd=7.8nM,WB8.0)m/z 645.5[M+1]+
化合物173,(BI00631696,Kd=13nM,WB 4.3)m/z 659.6[M+1]+
化合物225,(BI00631316,Kd=52nM,WB-1.7)m/z 658.9[M+1]+
化合物18,(BI00631364,Kd=46nM,WB 18)m/z 760.2[M+1]+
化合物6,(BI00631644,Kd=9nM,WB 38x)m/z 599.5[M+1]+
化合物12,(BI00631534,Kd=5nM,WB 27x)m/z 634.6[M+1]+
化合物14,(BI00631533,Kd=9nM,WB 25x)m/z 634.6[M+1]+
化合物17,(BI00631668,Kd=16nM,WB 19x)m/z 613.5[M+1]+
化合物160,(BI00631710,Kd=6nM,WB 14x)m/z 592.8[M+1]+
化合物162,(BI00631669,Kd=11nM,WB 16x)m/z 663.6[M+1]+
化合物174,(BI00631709,Kd=22nM,WB 4x)m/z 593.0[M+1]+
化合物185,(BI00631670,Kd=24nM,WB 3x)m/z 656.6[M+1]+
化合物189,(BI00631646,Kd=25nM,WB 2x)m/z 648.6[M+1]+
化合物201,(BI00631645,Kd=34nM,WB-1x)m/z 648.5[M+1]+
化合物143,(BI00631713,Kd=71nM,WB-1x)m/z 647.9[M+1]+
化合物234,(BI00631688,Kd=82nM,WB-1x)m/z 621.6[M+1]+
化合物241,(BI00631667,Kd=82nM,WB ntx)m/z 620.6[M+1]+
化合物9,(BI00631428,Kd=1.7nM,WB 31x)m/z 661.5[M+1]+
化合物152,(BI00631539,Kd=77nM)m/z 633.5[M+1]+
化合物15,(BI00631651,Kd=36nM,WB=19x)m/z 718.6[M+1]+
化合物22,(BI00631652,Kd=12nM,WB=12x)m/z 659.6[M+1]+
化合物74,(BI00631430,Kd=3.4nM,WB 9.6x)m/z 602.5[M+1]+
化合物94,(BI00631547,Kd=11nM,WB 3X)m/z 594.5[M+1]+
化合物108,(BI00631548,Kd=28nM,WB 1.2x)m/z 608.5[M+1]+
化合物72,(BI00631602,Kd=8.5nM,WB 8.7x)m/z 606.5[M+1]+
化合物3,(BI00631530,Kd=3.7nM,WB 22x)m/z 628.5[M+1]+
化合物220,(BI00631532,Kd=42nM,WB-2.6x)m/z 660.5[M+1]+
化合物268,(BI00631603,Kd=210nM,WB---x)m/z 632.5[M+1]+
化合物267,(BI00631604,Kd=200nM)m/z 646.6[M+1]+
化合物126,(BI00631605,Kd=44nM,WB-4.6x)m/z 646.5[M+1]+
化合物154,(BI00631606,Kd=91nM)m/z 632.5[M+1]+
化合物137,(BI00631607,Kd=49nM,WB-5.6x)m/z 707.6[M+1]+
化合物101,(BI00631616,Kd=17nM,WB 1.9x)m/z 646.5[M+1]+
化合物272,(BI00631625,Kd=550nM)m/z 647.5[M+1]+
化合物151,(BI00631636,Kd=72nM,WB-5.9X)m/z 663.5[M+1]+
化合物31,(BI00631873,Kd=11nM,WB 39X)m/z 640.6[M+1]+
化合物254,(BI00631874,Kd=20nM,WB 1.7x)m/z 642.5[M+1]+
化合物255,(BI00631875,Kd=99nM,WB-1.9x)m/z 682.5[M+1]+
化合物109,(BI00631403,Kd=28nM,WB-1.8x)m/z 649.21[M+1]+
化合物89,m/z 649.01[M+1]+ (BI00631404,Kd=6.5nM,WB 4.5x)
化合物98,m/z 649.01[M+1]+ (BI00631400,Kd=15nM,WB-1.3x)
化合物156,m/z 649.15[M+1]+ (BI00631399,Kd=95.5nM,WB-7.5X).
化合物125,(BI00631353,Kd=43nM,WB-1.8x)m/z 620.4[M+1]+
化合物123,(BI00631356,Kd=41nM,WB-1.6x)m/z 605[M+1]+
化合物80,(BI00631523,Kd=8.7nM,WB 7x)m/z 659.1[M+1]+
化合物77,(BI00631518,Kd=16nM,WB8.0)m/z 735.9[M+1]+
化合物19,(BI00631453,Kd=5.6nM,WB 17)m/z 704.6[M+1]+
化合物171,(BI00631697,Kd=11nM,WB 6.0)m/z 718.6[M+1]+
化合物199,(BI00631317,Kd=28nM,WB-1.7)m/z 718.2[M+1]+
化合物10,(BI00631577,Kd=12nM,WB 31x)m/z 693.4[M+1]+
化合物11,(BI00631683,Kd=23nM,WB 29x)m/z 653.5[M+1]+
化合物16,(BI00631575,Kd=15nM,WB 19x)m/z 693.1[M+1]+
化合物20,(BI00631682,Kd=30nM,WB 16x)m/z 673.4[M+1]+
化合物84,(BI00631690,Kd=29nM,WB 5x)m/z 653.5[M+1]+
化合物187,(BI00631685,Kd=22nM,WB 12x)m/z 722.7[M+1]+
化合物194,(BI00631643,Kd=19nM,WB 2x)m/z 707.5[M+1]+
化合物207,(BI00631583,Kd=33nM,WB 2x)m/z 707.1[M+1]+
化合物211,(BI00631684,Kd=60nM,WB(nt)m/z 715.5[M+1]+
化合物214,(BI00631714,Kd=51nM,WB-1x)m/z 706.8[M+1]+
化合物221,(BI00631689,Kd=60nM,WB 1x)m/z 679.6[M+1]+
化合物231,(BI00631681,Kd=75nM,WB ntx)m/z 679.6[M+1]+
化合物4,(BI00631450,Kd=4.5nM,WB 48x)m/z 720.6[M+1]+
化合物5,(BI00631347,Kd=3.1nM,WB 48x)m/z 704.2[M+1]+
化合物23,(BI00631472,Kd=10nM,WB 10x)m/z 661.5[M+1]+
化合物253,(BI00631785,Kd=31nM,WB 3.8x)m/z 673.5[M+1]+
化合物68,(BI00631786,Kd=46nM,WB 36x)m/z 699.5[M+1]+
化合物69,(BI00631787,Kd=21nM,WB 12X)m/z 665.5[M+1]+
化合物30,(BI00631872,Kd=29nM,WB 22x)m/z 687.5[M+1]+
化合物58,(BI00659026,Kd=10nM,WB 52X)m/z 689.7[M+1]+
化合物33,(BI00659017,Kd=12nM,WB 24x)m/z 670.7[M+1]+
化合物34,(BI00659027,Kd=18nM,WB 27x)m/z 670.7[M+1]+
化合物59,(BI00659028,Kd=15nM,WB 74x)m/z 688.7[M+1]+
化合物36,(BI00659036,Kd=13nM,WB=11x)m/z 647.7[M+1]+
化合物56,(BI00659000,Kd=9nM,WB=108x)m/z 659.0[M+1]+
化合物64,(BI00659369,Kd=6.1nM,WB=11x)m/z 663.7[M+1]+
化合物37,(BI00659054,Kd=7nM,WB=12x)m/z 646.00[M+1]+
化合物38,(BI00659085,Kd=8.2nM,WB=48x)m/z 717.06[M+1]+
化合物57,(BI00659025,Kd=7.6nM,WB 119x)m/z 673.1[M+1]+
化合物40,(BI00659100,Kd=22nM,WB 21.4x)m/z 683.4[M+1]+
化合物39,(BI00659095,Kd=28nM,WB 25.9x)m/z 742.8[M+1]+
化合物41,(BI00659103,Kd=12nM,WB 30x)m/z 644[M+1]+
化合物48,(BI00659160,Kd=10nM,WB 40x)m/z 661[M+1]+
化合物50,(BI00659190,Kd=9nM,WB 23x)m/z 631.1[M+1]+
化合物42,(BI00659104,Kd=8nM,WB 15x)m/z 631[M+1]+
化合物256,(BI00659013,Kd=27nM,WB 2x)m/z 622.7[M+1]+
化合物257,(BI00659003,Kd=17nM,WB 4x)m/z 640.7[M+1]+
化合物288,(BI00659440,Kd=？,WB=25x)m/z=686.53[M+1]+
化合物289,(BI00666128,Kd=？,WB=30x)m/z=687.69[M+1]+
化合物290,(BI00666129,Kd=？,WB=23x)m/z=681.64[M+1]+
化合物321,m/z=732.8[M+1]+ (BI00659307,Kd=？,WB=29x)
化合物322,m/z=689.7[M+1]+ (BI00659382,Kd=？,WB=31x)
化合物323,m/z=730.7[M+1]+ (BI00659383,Kd=？,WB=20x)
化合物325,m/z=683.7[M+1]+ (BI00666298,Kd=？,WB=13x)
化合物326,m/z=684.5[M+1]+ (BI00666342,Kd=？,WB=7.7x)
化合物327,m/z=700.6[M+1]+ (BI00666357,Kd=？,WB=24x)
化合物365,m/z 671.7[M+1]+ (BI00659226,WB=22x)
化合物366,m/z 675.8[M+1]+ (BI00659227,WB=9.7X)
化合物367,m/z 645.7[M+1]+ (BI00659233,WB=11x)
化合物368,m/z 673.8[M+1]+ (BI00659234,WB=35x)
化合物369,m/z 713.6[M+1]+ (BI00659279,WB=10x)
化合物370,m/z 659.8[M+1]+ (BI00659337,WB=15x)
化合物371,m/z 689.8[M+1]+ (BI00659365,WB=6.6x)
化合物372,m/z 674.8[M+1]+ (BI00659415,WB=14x)
化合物374,m/z 682.7[M+1]+ (BI00666171,WB=19x)
化合物375,m/z 649.6[M+1]+ (BI00666204,WB=9.3x)
化合物376,m/z 682.7[M+1]+ (BI00666205,WB=27x)
化合物377,m/z 682.5[M+1]+ (BI00666206,WB=6.8x)
化合物379,m/z 784.7[M+1]+ (BI00666359,WB=24x)
化合物384,m/z 688.8[M+1]+ (BI00659399,WB=34x)
化合物386,m/z 654.7[M+1]+ (BI00666104,WB=14x)
化合物387,m/z 720.5[M+1]+ (BI00666163,WB=33x)
化合物393,m/z 653.2[M]+ (BI00659169,WB=4x)
化合物396,m/z 777.8[M+1]+ (BI00666429,WB=13x)
實例14. (3R)-3-(4-溴基苄基)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-氰基六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631630,Kd=94.5nM,WB-2.4x)與(3R)-3-(4-溴基苄基)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-氰基六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631629,Kd=335nM)
使(R)-3-(4-溴-苄基)-1-(3,5-二氯-苯基)-5-碘基-3-甲基-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2-酮(4.5克，7.8毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液冷卻至-40℃。於其中，慢慢添加異丙基溴化鎂(1M，在THF中，15.6毫升，15.6毫莫耳)，歷經30分鐘。將反應混合物在-40℃下攪拌1小時，然後，使CO2 氣體通過溶液，歷經1小時。在減壓下濃縮反應混合物，並以水稀釋。以1N HCl使混合物酸化，且以CH2 Cl2 (3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以水、鹽水洗滌，及以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，並在真空中濃縮。使殘留物溶於甲苯(40毫升)中，且添加己烷(100毫升)。過濾所形成之沉澱物，及以己烷洗滌，而得2.6克(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸，為紫色固體，m/z 495.5[M+]+ 。
於(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(2.5克，5.0毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，添加(S)-2-胺基-丙酸第三-丁酯鹽酸鹽(0.92克，5.0毫莫耳)、HOBt(0.68克，5.0毫莫耳)、EDC(0.97克，5.0毫莫耳)及DMAP(0.061克，0.50毫莫耳)。將反應混合物在80℃下加熱12小時。使混合物冷卻至室溫，並以水(100毫升)稀釋。以EtOAc(3 x 100毫升)萃取混合物， 且將合併之有機層以水、鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及在真空中濃縮，獲得2.5克(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸第三-丁酯，為黃色固體，m/z 623.5[M+1]+ 。
於(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸第三-丁酯(3.0克，4.8毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)中之溶液內，添加TFA(1毫升)。將反應物攪拌30分鐘，然後在真空中移除溶劑，而得2.2克(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，為白色固體，m/z 442.2[M+]+ 。
於(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(2.7克，4.8毫莫耳)在DMF(5毫升)與Et3 N(2毫升)中之溶液內，添加(R)-六氫吡啶-3-甲腈三氟醋酸(1.1克，4.8毫莫耳)、HOBt(0.64克，4.8毫莫耳)、EDC(0.91克，4.8毫莫耳)及DMAP(0.010克，0.082毫莫耳)。將反應物在80℃下加熱5小時。使混合物冷卻至室溫，並以水(100毫升)稀釋。以EtOAc(3 x 100毫升)萃取混合物，且將合併之萃液以水、鹽水(2 x 100毫升)洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，在真空中濃縮，及在矽膠上藉急驟式層析純化。使所形成之殘留物(200毫克)溶於MeOH中，並藉逆相HPLC純化，獲得12毫克(3R)-3-(4-溴基苄基)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-氰基六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(首先溶離)，m/z 659.3[M+1]+ 與15毫克(3R)-3-(4-溴基苄基)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-氰基六氫吡啶-1-基]-1-甲基-2-酮基乙基}-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺，m/z 659.3[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序製成： 化合物373,m/z 683.5[M+1]+ (BI00666090,WB=2.5x)
實例15. (3R)-3-(4-溴基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631695,Kd=8.9nM,WB 12x)
於(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(0.050克，0.088毫莫耳)在DMF(1毫升)中之冷(0℃)溶液內，添加(R)-3-(1H-四唑-5-基)-六氫吡啶三氟醋酸鹽(0.047克，0.18毫莫耳)、HATU(0.040克，0.11毫莫耳)及Et3 N(0.026毫升，0.18毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，並添加HOAt(0.024克，0.18毫莫耳)，且使混合物溫熱至室溫過夜。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化，獲得10毫克標題化合物，為白色固體，m/z 701.4[M]+ .
實例16. (3R)-1-(3,5-二氯苯基)-3-[(4'-氟基聯苯-4-基)甲基]-3-甲基-N-{(1S)-1-甲基-2-酮基-2-[(3R)-3-(1H-四唑-5-基)六氫吡啶-1-基]乙基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631720,Kd=27.5nM,WB 2.5x)
使(S)-2-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸第三-丁酯(0.20克，0.32毫莫耳)、4-氟苯基二羥基硼烷(0.059克，0.43毫莫耳)及K2 CO3 (0.15克，1.1毫莫耳)在DME(5毫升)中之溶液，於N2 下脫氣10分鐘。於其中添加PdCl2 (dppf)(5毫克)，並將混合物在80℃下加熱12小時。使所形成之黑色混合物冷卻至室溫，以飽和NH4 Cl稀釋，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，而得150毫克(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯苯-4-基甲基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸第三-丁酯，為白色固體，m/z 637.5[M+]+ 。
於(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯苯-4-基甲基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸第三-丁酯(0.15克，0.24毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，添加TFA(4毫升)，並將混合物於室溫下攪拌12小時。以水(50毫升)稀釋混合物，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，並以 MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及濃縮，而得120毫克(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯苯-4-基甲基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸，為白色固體，m/z 581.3[M]+ 。
於(S)-2-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4'-氟-聯苯-4-基甲基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丙酸(0.12克，0.21毫莫耳)在DMF(1毫升)中之冷(0℃)溶液內，添加(R)-3-(1H-四唑-5-基)-六氫吡啶三氟醋酸鹽(0.055克，0.21毫莫耳)、HATU(0.093毫克，0.25毫莫耳)及Et3 N(0.059毫升，0.41毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，然後添加HOAt(0.056克，0.41毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫過夜。使粗製反應混合物藉逆相HPLC純化，獲得35毫克標題化合物，為白色固體，m/z 716.6[M]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物86(BI00631749,Kd=46nM,WB 6.4x),m/z 698.2[M+]+
實例17. (3R)-N-{(1S)-4-胺基-1-[(3-胺甲醯基六氫吡啶-1-基)羰基]-4-酮基丁基}-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631176,Kd=9.6nM,WB 7.4x)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1.0克，2.3毫莫耳)在DMF(25毫升)中之溶液內，添加(3-二甲胺基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(652毫克，3.4毫莫耳)、苯并三唑-1-醇(459毫克，3.4毫莫耳)及三乙胺(1.2毫升，10.9毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，並添加(S)-2-胺基-4-胺甲醯基-丁酸第三-丁酯鹽酸鹽(811毫克，3.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌64小時，接著以水稀釋，及經過玻料過濾。然後，將溶液以二氯甲烷萃取(x3)。接著，以水洗滌(x3)合併之有機層。使有機相以無水Na2 SO脫水乾燥，傾析，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(40至100%醋酸乙酯在己烷中)，而得999毫克(S)-4-胺甲醯基-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丁酸第三-丁酯， 為白色固體，m/z 625.5[M+1]+ 。
於(S)-4-胺甲醯基-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丁酸第三-丁酯(970毫克，1.5毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(5.0毫升，28毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後在真空中濃縮反應混合物，而得882毫克(S)-4-胺甲醯基-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丁酸，為白色固體，m/z 569.4[M+1]+ 。
於(S)-4-胺甲醯基-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-丁酸(50毫克，0.088毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加(3-二甲胺基-丙基)-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽(25毫克，0.132毫莫耳)、苯并三唑-1-醇(18毫克，0.132毫莫耳)及三乙胺(47微升，0.395毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後添加六氫吡啶-3-羧酸醯胺(17毫克，0.132毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌64小時。接著，以水稀釋反應混合物，並經過玻料過濾。然後，以CH2 Cl2 萃取(x3)溶液。接著，將合併之有機層以水洗滌(x3)。使有機相以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物經由逆相HPLC純化，而得60毫克標題化合物，為白色固體，m/z 679.6[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物71,(BI00631180,Kd=6.2nM,WB 9.5x)m/z 659.5[M+1]+
實例18. (3R)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-N-{2-酮基-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)四氫吡咯-1-基]乙基}-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00622329,Kd=37nM,WB nd)
於(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(0.500克，1.0毫莫耳)在CH2 Cl2 (15毫升)中之溶液內，添加氯化草醯(0.194毫升，2.2毫莫耳)，接著緩慢添加DMF(0.05毫升)。將反應物攪拌90分鐘。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於THF(15毫升)中。於此混濁溶液中，添加二異丙基乙胺(0.88毫升，5.0毫莫耳)，接著為甘胺酸第三-丁酯(0.30毫升，2.2毫莫耳)。將反應物再攪拌14小時。於40℃下，在真空中移除揮發性物質。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，且以1N HCl水溶液(x2)、10%水溶液Na2 CO3 (x2)及鹽水(x2)洗滌。使有機相以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-醋酸第三-丁酯(0.483克)，為無色泡沫物。
使{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-醋酸第三-丁酯(0.061克，0.1毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (0.5毫升)中，並添加4N HCl/二氧陸圜(1毫升)。將溶液在軌道振盪器上攪拌14小時，然後在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於DMA(2毫升)中，且添加(R)-5-四氫吡咯-3-基-2H-四唑(0.21克，0.15毫莫耳)、HOAt(0.041克，0.3毫莫耳)、三乙胺(0.09毫升，0.6毫莫耳)及HATU(0.057克，0.15毫莫耳)。將反應混合物攪拌14小時，接著在真空中濃縮。使殘留物溶於DMSO(1毫升)與水(0.1毫升)中，及經由逆相HPLC純化法純化，而得0.045克(3R)-1-(3,5-二氯 苯基)-3-甲基-2-酮基-N-{2-酮基-2-[(3R)-3-(2H-四唑-5-基)四氫吡咯-1-基]乙基}-3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺，為白色固體，m/z 680.1[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物274,(BI00622328,Kd=110nM,WB nd)m/z 621.1[M+1]+
化合物175,(BI00622330,Kd=14nM,WB nd)m/z 649.1[M+1]+
化合物161,(BI00622331,Kd=7.3nM,WB nd)m/z 706.3[M+1]+
化合物236,(BI00622332,Kd=76nM,WB-1.84)m/z 635.0[M+1]+
化合物209,(BI00622333,Kd=34nM,WB-1.3)m/z 694.0[M+1]+
化合物280,(BI00622334,Kd=250nM,WB nd)m/z 621.1[M+1]+
化合物223,(BI00622335,Kd=47nM,WB nd)m/z 680.0[M+1]+
化合物186,(BI00622337,Kd=22nM,WB 2.1)m/z 708.1[M+1]+
化合物242,(BI00622338,Kd=87nM,WB-3.23)m/z 635.1[M+1]+
化合物210,(BI00622339,Kd=34nM,WB-2.08)m/z 694.0[M+1]+
化合物264,(BI00622340,Kd=180nM,WB nd)m/z 595.0[M+1]+
化合物134,(BI00622341,Kd=48nM,WB nd)m/z 654.0[M+1]+
化合物153,(BI00622342,Kd=89nM,WB-2.39)m/z 623.1[M+1]+
化合物116,(BI00622343,Kd=35nM,WB-2.26)m/z 682.0[M+1]+
化合物144,(BI00622344,Kd=54nM,WB-1.79)m/z 609.1[M+1]+
化合物112,(BI00622345,Kd=30nM,WB-1.58)m/z 668.0 [M+1]+
化合物271,(BI00622346,Kd=520nM,WB nd)m/z 609.1[M+1]+
化合物155,(BI00622347,Kd=92nM,WB nd)m/z 668.0[M+1]+
化合物158,(BI00622348,Kd=120nM,WB nd)m/z 637.1[M+1]+
化合物128,(BI00622349,Kd=44nM,WB nd)m/z 696.1[M+1]+
化合物287,(BI00622350,Kd=120nM,WB-2.4)m/z 623.1[M+1]+
化合物119,(BI00622351,Kd=38nM,WB-1.53)m/z 682.0[M+1]+
化合物183,(BI00622352,Kd=21nM,WB nd)m/z 635.1[M+1]+
化合物163,(BI00622353,Kd=8.1nM,WB 3.34)m/z 694.1[M+1]+
化合物237,(BI00622354,Kd=76nM,WB nd)m/z 663.0[M+1]+
化合物202,(BI00622355,Kd=28nM,WB nd)m/z 722.1[M+1]+
化合物279,(BI00622358,Kd=200nM,WB nd)m/z 635.1[M+1]+
化合物238,(BI00622359,Kd=77nM,WB nd)m/z 694.1[M+1]+
化合物275,(BI00622360,Kd=110nM,WB nd)m/z 663.0[M+1]+
化合物224,(BI00622361,Kd=50nM,WB nd)m/z 722.1[M+1]+
實例19. 4-乙醯基-1-{[1-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基]羰基}胺基)-環丙基]羰基}六氫吡 -2-羧酸(BI00631315,Kd=11nM,WB 4.9x)
使1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(100毫克，0.19毫莫耳)、六氫吡-1,3-二羧酸二-第三-丁酯(109毫克，0.38毫莫耳)及EDC(46毫克，0.24毫莫耳)溶於DMF(1毫升)中，並添加三乙胺(0.07毫升，0.38毫莫耳)。20小時後，將反應物以CH2 Cl2 與水稀釋。分離液層，且以CH2 Cl2 萃取(2x)水層。將合併之有機層以水洗滌(2x)，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生無色油。於矽膠上藉急驟式層析純化(0-15% MeOH在CH2 Cl2 中)，產生51毫克黃褐色固體，為4-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-六氫吡-1,3-二羧酸二-第三-丁酯(大約75%純)，使用之而無需進一步純化。
使4-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-六氫吡-1,3-二羧酸二-第三-丁酯(256毫克，0.32毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (2毫升)中，並逐滴添加TFA(2毫升)。16小時後，在真空中濃縮反應物。使 粗製橘色油溶於DMSO(1.5毫升)中，經由逆相HPLC純化，而得64毫克1-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環-丙烷羰基)-六氫吡-2-羧酸三氟醋酸鹽，為白色固體。
使1-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-六氫吡-2-羧酸三氟醋酸鹽(40毫克，0.05毫莫耳)溶於吡啶(1毫升)中，並逐滴添加醋酸酐(0.01毫升，0.11毫莫耳)。30分鐘後，使反應物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，且以1M HCl使水層酸化至pH2。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (2x)與CHCl3 (1x)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生35毫克白色固體。使粗產物溶於DMSO(1.3毫升)中，並經由逆相HPLC純化，而產生23毫克標題化合物，m/z 678.5[M+1]+ 。
實例20. 1-乙醯基-4-{[1-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基]羰基}胺基)-環丙基]羰基}六氫吡 -2-羧酸(BI00631331,Kd=40nM,WB 2.1x)
將1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(200毫克，0.38毫莫耳)與EDC(81毫克，0.42毫莫耳)合併，且溶於DMF(1毫升)中，及攪拌15分鐘。於另一個小玻瓶中，以4M NaOH溶液(0.65毫升，2.6 毫莫耳)使六氫吡-2-羧酸二鹽酸鹽(132毫克，0.65毫莫耳)中和。將胺水溶液逐滴添加至羧酸與EDC之DMF溶液中。2小時後，以1M HCl(10滴)使非均相反應物酸化。使粗製溶液經由逆相HPLC純化，而產生110毫克4-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-六氫吡-2-羧酸三氟醋酸鹽，為無色油。
使4-(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-六氫吡-2-羧酸三氟醋酸鹽(60毫克，0.08毫莫耳)溶於吡啶(1毫升)中，並逐滴添加醋酸酐(0.015毫升，0.16毫莫耳)。30分鐘後，使反應物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，且以1M HCl使水層酸化至pH 2。分離液層，並將水層以CH2 Cl2 (2x)與CHCl3 (1x)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生50毫克白色固體。使粗產物溶於DMSO(1.3毫升)中，並經由逆相HPLC純化，而產生21毫克標題化合物，為無色油，其係慢慢固化，m/z 678.6[M+1]+ 。
實例21. (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基]羰基}胺基)-環丙基]羰基}胺基)環戊烷羧酸(4)(BI00631448,Kd=320nM,WB>10μM)
將1,4-二氧陸圜中之1N HCl(1毫升，1毫莫耳)與1N HCl(水溶液) (0.5毫升，0.5毫莫耳)添加至(1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基]羰基}胺基)環丙基]-羰基}胺基)環戊羧酸甲酯(35毫克，0.054毫莫耳)中。將反應管件密封，並將反應溶液在100℃下攪拌1小時。然後，使反應溶液冷卻至室溫，過濾，及經由逆相HPLC純化。標題化合物(23.1毫克)係被單離成白色固體，m/z 635.1[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物260,m/ z635.2[M+1]+ (BI00631449,Kd=130nM,WB nd)
化合物273,m/z 635.0[M+1]+ (BI00631447,Kd=730nM,WB nd)
實例22. (3R)-N-(1-{[(1R,3S)-3-胺甲醯基環戊基]胺甲醯基}環丙基)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并-[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631417,Kd=24nM,WB-2.1x)
於(1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-氰基苄基)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基]羰基}胺基)環丙基]-羰基}胺基)環戊羧酸甲酯(109.2毫克，0.168毫莫耳)中，添加氨(7N，在甲醇中，4毫升，28毫莫耳)，並將反應管件密封。將反應溶液在80℃下攪拌65小時。然後，使反應溶液冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物經由逆相HPLC純化，而得58.6毫克標題化合物，為白色固體，m/z 634.2[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物96,m/z 634.2[M+1]+ (BI00631416,Kd=14nM,WB 1.0x).
化合物73,m/z 634.2[M+1]+ (BI00631418,Kd=3.25nM,WB 6.7x).
化合物142,m/z 634.2[M+1]+ (BI00631415,Kd=53nM,WB-5.3x).
實例23. (3R)-1-(3,5-二氯苯基)-N-(1-{[(3R)-3-(3-羥基-1H-吡唑-5-基)四氫吡咯-1-基]羰基}環丙基)-3-甲基-2-酮基-3-[4-(三氟甲氧基)-苄基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-羧醯胺(BI00631522,Kd=18nM,WB 3x)
於3-[(R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-四氫吡咯-3-基]-3-酮基-丙酸乙酯(35毫克，0.05毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，添加肼(7.0微升，0.23毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，及使殘留物經由逆相HPLC純化，而得標題化合物(20毫克，60%)，為白色固體，m/z 718.1[M+1]+ 。
實例24. (R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-乙醯基-4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-4-基]-醯胺(BI00659116,Kd=.10nM,WB 16.2x)
於4-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-六氫吡啶-1,4-二羧酸單-第三-丁酯(100毫克，0.21毫莫耳)與1-吡啶-2-基-環丙基胺(35毫克，0.26毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液內，添加HATU(98毫克，0.26毫莫耳)，接著為二異丙基乙胺(0.5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將粗製反應混合物使用於下一步驟。
於粗製4-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)-4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯在DMF中之溶液(0.5毫升)內，添加六氫吡啶(0.2毫升)。將混合物於室溫下攪拌。1小時後，以EtOAc(20毫升)稀釋溶液，並以水(4 x 20毫升)洗滌。使有機相以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於 矽膠上經由急驟式層析純化(10% MeOH在CH2 Cl2 中，含有0.1% NH4 OH)，而得74毫克4-胺基-4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色固體。
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(80毫克，0.18毫莫耳)與4-胺基-4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(74毫克，0.20毫莫耳)在DMF(1毫升)中之混合物內，添加HATU(76毫克，0.19毫莫耳)與二異丙基乙胺(47毫克，0.36毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌7小時。於添加水(10毫升)後，以EtOAc(2 x 15毫升)萃取混合物。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，及使其餘殘留物經由逆相HPLC純化，而得4-{[(R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-4-(1-吡啶-2-基-環丙基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為白色固體(140毫克)，m/z 784.9[M+1]+ 。
於4-{[(R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-4-(1-吡啶-2-基-環丙基-胺甲醯基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(140毫克，0.18毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.5毫升)中之溶液內，添加TFA(0.5毫升)，並於室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，而得(R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-4-基]-醯胺為白色固體(120毫克)，m/z 683.8[M+1]+ 。
於(R)-5-(4-氰基苄基)-7-(3,5-二氯苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[4-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-六氫吡啶-4-基]-醯胺(20毫克，0.03毫莫耳)在吡啶(0.5毫升)中之溶液內，添加醋酸酐(0.5毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，並使其餘殘留物溶於水中，且以CH2 Cl2 (3 x 10毫升)萃取。將有 機層以鹽水洗滌，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑後，獲得標題化合物，為白色固體(21毫克)，m/z 725.5[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸、(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質而製成：化合物310,m/z=744.3[M+1]+ (BI00666340,Kd=？,WB=36x)
化合物314,m/z=770.4[M+1]+ (BI00666356,Kd=？,WB=110x)
化合物317,m/z=726.5[M+1]+ (BI00666524,Kd=？,WB=5.9x)
化合物316,m/z=740.7[M+1]+ (BI00666521,Kd=？,WB=7.7x)
化合物318,m/z=754.5[M+1]+ (BI00666525,Kd=？,WB=7.4x)
化合物335,m/z 711.9[M+1]+ (BI00659274,Kd=？,WB=18x)
化合物303,m/z 819.9[M+1]+ (BI00666457,WB=1.7x)
化合物445,m/z 643.5[M+1]+ (BI00659117,Kd=26,WB=6.6x)
化合物446,m/z 726.6[M+1]+ (BI00659246,Kd=30,WB=1.3x)
化合物447,m/z 708.6[M+1]+ (BI00659384,Kd=10,WB=7.8x)
化合物448,m/z 662.4[M+1]+ (BI00659422,Kd=11,WB=22x)
化合物450,m/z 760.4[M+1]+ (BI00666089,Kd=39,WB=11x)
化合物451,m/z 704.7[M+1]+ (BI00666106,Kd=7.2,WB=240x)
化合物302,m/z 657.4[M+1]+ (BI00659069,WB=5.8x)
[(S)-3-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-3-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯，m/z 776.5[M+1]+
實例25. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基 -6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[3-(1-吡啶-2-基-環-丙基胺甲醯基)-環氧丙烷-3-基]-醯胺(BI00659191,Kd=10nM,WB=10x)
3-苄胺基-環氧丙烷-3-羧酸(200毫克，0.97毫莫耳)係根據Kozikowski與Fauq之程序(Kozikowski,A.P.；Fauq,A.H.Synlett 1991 ,783-784)，製自環氧丙烷-3-酮(Wuitschik,G.W.等人Angew.Chem.Int.Ed. 2006 ,7736-7739)，使其懸浮於MeOH(10毫升)中。添加氫氧化鈀(20%/碳，50重量%水，100毫克)，並將混合物於1大氣壓之氫下攪拌30小時。將所形成之懸浮液加熱至60℃，歷經5分鐘，且經過0.45微米PTFE注射濾器過濾。於此溶液中，添加Boc2 O(421毫克，1.93毫莫耳)與三乙胺(274微升，1.93毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌48小時。於真空中移除溶劑，及使所形成之油藉逆相HPLC純化，於凍乾後，獲得3-第三-丁氧羰基胺基-環氧丙烷-3-羧酸，為白色固體(82毫克，39%)，m/z 218.5[M+1]+ 。
將3-第三-丁氧羰基胺基-環氧丙烷-3-羧酸(82毫克，0.38毫莫耳)、1-吡啶-2-基-環丙基胺(56毫克，0.42毫莫耳)、HATU(215毫克，0.57毫莫耳)及三乙胺(77微升，0.57毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液，於 室溫下攪拌29小時。添加水(0.2毫升)與MeOH(1毫升)，並使所形成之透明溶液藉逆相HPLC直接純化，於凍乾後，獲得[3-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-環氧丙烷-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯，為黃褐色固體(132毫克，>100%)，m/z 334.8[M+1]+ ，使其繼續進行，無需進一步純化。
於[3-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-環氧丙烷-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(100毫克，0.30毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之溶液內，添加TFA(1毫升)。將溶液於室溫下攪拌17小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化，於凍乾後，獲得3-胺基-環氧丙烷-3-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺甲酸酯，為白色粉末(72毫克，86%)，m/z 234(自由態鹼)[M+1]+ 。
將(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(66毫克，0.15毫莫耳)與HATU(71毫克，0.19毫莫耳)在DMF(0.5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌2小時。於此溶液中，添加三乙胺(27微升，0.19毫莫耳)與3-羧酸(1-吡啶-2-基-環丙基)-醯胺甲酸酯(35毫克，0.13毫莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌15小時，接著經由逆相HPLC純化，於凍乾後，獲得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[3-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-環氧丙烷-3-基]-醯胺，為白色粉末(32毫克，39%)，m/z 656.7[M+1]+ 。
下列化合物係使用類似上文所述之程序，使用無論是(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸、(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸、(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸或(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸作為起始物質而製成：
化合物309,m/z=751.1[M+1]+ (BI00666339,Kd=？,WB=50x)
化合物311,m/z=704.4[M+1]+ (BI00666345,Kd=？,WB=88x)
化合物312,m/z=727.5[M+1]+ (BI00666354,Kd=？,WB=12x)
化合物313,m/z=727.4[M+1]+ (BI00666355,Kd=？,WB=17x)
化合物319,m/z=726.6[M+1]+ (BI00666561,Kd=？,WB=19x)
化合物378,m/z 676.7[M+1]+ (BI00666358,WB=84x)
化合物410,m/z 682.46[M+1]+ (BI00666430,WB=40x)
實例26. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(R)-1-胺甲醯基甲基-2-(3,3-二氟-一氮四圜-1-基)-2-酮基-乙基]-醯胺(BI00623805,Kd=20,WB 3x)
將2-氯基三苯甲基樹脂(0.536克，0.75毫莫耳/克)置於乾燥玻璃燒結振盪器燒瓶中。於樹脂中，添加CH2 Cl2 (10毫升)、二異丙基乙胺(0.522毫升)及Fmoc-L-天冬素(0.265克，0.75毫莫耳)，並將反應物在軌道振盪器上攪拌14小時。使反應溶液排乾，且將樹脂以CH2 Cl2 /MeOH/DIEA(17：2：1；3 x 10毫升)、CH2 Cl2 (3 x 10毫升)、DMF(3 x 10毫升)及CH2 Cl2 (3 x 10毫升)洗滌。使樹脂以DMF(2毫升)膨脹，及使溶劑排乾。將50%六氫吡啶在DMF中之溶液(10毫升)添加至樹脂中，並將反應物在軌道振盪器上攪拌90分鐘。使反應溶液排乾，且將樹脂以DMF(2 x 10毫升)、CH2 Cl2 (2 x 10毫升)、DMF(2 x 10毫升)、CH2 Cl2 (2 x 10毫升)及DMA(1 x 2毫升)洗滌。使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(0.132克，0.30毫莫耳)與HATU(0.285克，0.75毫莫耳)溶於DMA(2毫升)中，並將所形成之溶液添加至樹脂中。添加二異丙基乙胺(0.130毫升，0.75毫莫耳)，且將反應物在軌道振盪器上攪拌48小時。使反應溶液排乾，及按上述洗滌。將樹脂以CH2 Cl2 中之10% TFA處理，並在軌道振盪器上攪拌90分鐘。收集反應溶液，且將樹脂以CH2 Cl2 (4 x 3毫升)洗滌。合併濾液與上層清液，及在40℃下，於真空中移除揮發性物質。使殘留物溶於CH2 Cl2 (5毫升)中，並以水(2 x 5毫升)與鹽水(5毫升)洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，將溶液傾析，及在真空中移除溶劑，而得0.122克(73%)(R)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-醯胺丁酸，為橘色泡沫物。
將所形成之中間物(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-醯胺丁酸(0.039克，0.070毫莫耳)在DMA(0.5毫升)中之溶液添加至3,3-二氟一氮四圜鹽酸鹽(0.014克，0.135毫莫耳)在DMA(0.5毫升)中之溶液內。將HOAt(0.015克，0.110毫莫耳)在DMA(0.5毫升)中之溶液添加至反應混合物中，接著為0.5毫升DMA中之HATU(0.04克，0.105毫莫耳)。將反應混合物在軌道振盪器上攪拌3小時。添加二異丙基乙胺(0.036毫升，0.207毫莫耳)，並將所形成之溶液在軌道振盪器上攪拌14小時。在40℃下，於真空中移除揮發性物質，且使粗產物溶於DMSO(1毫升)與水(0.1毫升)中，及經由逆相HPLC純化，而得0.020克(45%) (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-胺甲醯基甲基-2-(3,3-二氟-一氮四圜-1-基)-2-酮基-乙基]-醯胺，為白色固體，m/z 632.3[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物24,(BI00623796,Kd=17.5nM,WB 17)m/z 646.27[M+1]+
化合物25,(BI00623798,Kd=18.5nM,WB 13.7)m/z 660.34[M+1]+
化合物26,(BI00623802,Kd=22nM,WB 13.3)m/z 734.31[M+1]+
化合物27(BI00623804,Kd=20nM,WB 19.5)m/z 687.34[M+1]+
化合物28,(BI00623810,Kd=34nM,WB 14.7)m/z 722.32[M+1]+
化合物29,(BI00623818,Kd=21.5nM,WB 18.8)m/z 660.35[M+1]+
化合物360,m/z 672.73[M+1]+ (BI00624052,WB=71.x)
化合物361,m/z 697.74[M+1]+ (BI00624054,WB=8x)
化合物362,m/z 686.8[M+1]+ (BI00624056,WB=7.7x)
化合物363 m/z 684.82[M+1]+ (BI00624058,WB=1x)
化合物54,m/z 670.8[M+1]+ (BI00659245,WB=12x)
實例27. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00659245,Kd=？nM,WB=12x)
使N'-(1-苄氧基硫代羰基胺基-環丙基)-肼羧酸第三-丁酯(2.0克，5.72毫莫耳)溶於MeOH(20毫升)中，並於其中懸浮20% Pd(OH)2 (0.1克)。將反應燒瓶以隔片密封，且以H2 滌氣。在H2 大氣下3天後，使混合物經過矽藻土填充柱過濾，及在真空中濃縮，獲得N'-(1-胺基-環丙烷羰基)-肼羧酸第三-丁酯(1.21克，98%)，為透明無色油，m/z 215.5[M+1]+ 。
於1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸(0.25克，0.48毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加HOAt(0.065克，0.48毫莫耳)、EDC(0.092克，0.48毫莫耳)、DMAP(0.005克，0.041毫莫耳)、Et3 N(0.066毫升，0.48毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘。於此混合物中，添加N'-(1-胺基-環丙烷羰基)-肼羧酸第三-丁酯(0.10克，0.48毫莫耳)，並將反應物在70℃下加熱15小時。使混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 、2N HCl、 鹽水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾混合物，及在真空中濃縮，獲得N'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙烷羰基}-肼羧酸第三-丁酯(0.33克，96%)，為黃色固體，m/z 721.9[M+1]+ 。
使N'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙烷羰基}-肼羧酸第三-丁酯(0.30克，0.42毫莫耳)溶於二氧陸圜中之4N HCl(3毫升)內，並將其在室溫下攪拌40分鐘。以Et2 O稀釋所形成之白色懸浮液，且藉過濾收集沉澱物。將固體以Et2 O洗滌兩次，獲得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-肼基羰基-環丙基-胺甲醯基)-環丙基]-醯胺鹽酸鹽(0.15克，52%)，為白色粉末，m/z 621.7[M+1]+ 。
使環丙烷甲腈(0.56毫升，7.5毫莫耳)溶於以HCl(20毫升)剛飽和之EtOH中，並將反應物在室溫下攪拌12小時。於減壓下移除溶劑，獲得環丙烷羧醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.55克)，為白色固體。
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-肼基羰基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺鹽酸鹽(0.080克，0.12毫莫耳)與環丙烷羧醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.018克，0.12毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加Et3 N(0.051毫升，0.37毫莫耳)。將反應物在微波中，於140℃下加熱45分鐘，然後在180℃下1.5小時。使混合物冷卻至室溫，及經由逆相HPLC純化，獲得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-環丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(0.022克，28%)，為白色固體，m/z 670.8[M+1]+ 。
實例28. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-噻唑-2-基-環-丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(BI00659029,Kd=14nM,WB 21x)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-胺硫甲醯基-環-丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(92毫克，0.15毫莫耳)在1.5毫升丙酮中之溶液內，添加溴基乙醛二乙基縮醛(0.089毫升，0.59毫莫耳)與二氧陸圜中之HCl(4M，0.002毫升，0.01毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱15小時，然後冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使殘留物溶於25毫升醋酸乙酯中，並以10毫升飽和NaHCO3 溶液洗滌。將有機相以水與鹽水(各10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生淡褐色油。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化(1-5% MeOH在CH2 Cl2 中)，提供30毫克(31%)標題化合物，為淡褐色泡沫物，m/z 646.7[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物60,(BI00659034,Kd=13nM,WB 56x)m/z 664.7[M+1]+
實例29. (R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(6-胺基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00659196,Kd=49,WB 19)
將(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-{6-[雙-(4-甲氧基-苄基)-胺基]-吡啶-2-基}-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(80毫克，0.084毫莫耳)在三氟醋酸(2毫升)中之溶液，於室溫下攪拌4小時。於N2 氣流下移除溶劑，並使殘留物於EtOAc(4毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(4毫升)之間作分液處理。分離液層，且將水層進一步以EtOAc(2 x 4毫升)萃取。使合併之有機物質在真空中蒸發，及使殘留物經由逆相HPLC純化。然後，使經純化之物質通過鹼性胺基官能基化固相萃取藥筒，獲得31毫克(51%)標題化合物，為白色固體，m/z 715.0[M+2]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物53,(BI00659222,Kd=7.9,WB 25)m/z 656.1[M+2]+
實例30. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00659124,Kd=11nM,WB 30x)
於(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷-羰基)-胺基]-環丙基}-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯(45毫克，0.22毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之溶液內，添加TFA(1毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(10毫升)，並將所形成之溶液以5% MeOH/CH2 Cl2 (3 x 20毫升)萃取。合併有機物質，脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物經由逆相HPLC純化，而得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺，為固體，m/z 669.5[M]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物43,m/z 728.5[M]+ (BI00659107,Kd=42nM,WB 35x)
化合物63,m/z 687.7[M+1]+ (BI00659363,WB 1.2x)
(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯，m/z 769.6[M]+ 、(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯及(2-{1-[(1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并 [1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯係使用如實例12中之類似程序製成。
實例31. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(BI00659196,Kd=NA,WB 19(n=4))
於(S)-2-第三-丁氧羰基胺基-丙酸(43毫克，0.23毫莫耳)、HATU(99毫克，0.26毫莫耳)及1-嘧啶-2-基-環丙基胺二鹽酸鹽(45毫克，0.22毫莫耳)在CH2 Cl2 (1.5毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(0.12毫升，0.87毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌22小時，以CH2 Cl2 (7毫升)稀釋，然後以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 6毫升)與鹽水(1 x 6毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得54毫克[(S)-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體，m/z 307.56[M+1]+ 。
使[(S)-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(54毫克，0.18毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (1毫升)中。經由注射器以一份添加HCl溶液(4M，在1,4-二氧陸圜中，1.5毫升，6.0毫莫耳)，並將反應物攪拌1.5小時。在真空中移除溶劑，產生(S)-2-胺基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-丙醯胺，為白色粉末m/z 207.41[M+1]+ 。
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7- 二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(85毫克，0.19毫莫耳)與(S)-2-胺基-N-(1-嘧啶-2-基-環丙基)-丙醯胺(49毫克，0.18毫莫耳)在THF(1.0毫升)與DMF(0.7毫升)中之溶液內，添加HATU(80毫克，0.21毫莫耳)，接著為DIPEA(0.15毫升，0.88毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌20小時。於N2 氣流下移除THF，且使反應混合物藉逆相HPLC純化。然後，使經純化之物質通過鹼性胺基官能基化固相萃取藥筒，獲得80毫克標題化合物，為固體，m/z 647.34[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物441,m/z 768.7[M+1]+ (BI00666627,Kd=nM,WB 206x)
化合物419,m/z 727.8[M+1]+ (BI00666619,Kd=nM,WB 780x)
化合物420,m/z 713.9[M+1]+ (BI00666620,Kd=nM,WB 273x)
化合物439,m/z 698.8[M+1]+ (BI00666575,WB=43x)
化合物440,m/z 697.7[M+1]+ (BI00666626,WB=230x)
化合物442,m/z 697.8[M+1]+ (BI00666648,WB=19x)
化合物443,m/z 768.8[M+1]+ (BI00666672,WB=42x)
化合物291,m/z 699.6[M+1]+ (BI00666396,WB=17x)
化合物292,m/z 698.6[M+1]+ (BI00666397,WB=17x)
化合物293,m/z 710.6[M+1]+ (BI00666516,WB=45x)
化合物294,m/z 709.7[M+1]+ (BI00666546,WB=380x)
化合物295,m/z 708.7[M+1]+ (BI00666569,WB=27x)
化合物296,m/z 709.7[M+1]+ (BI00666570,WB=260x)
化合物297,m/z 709.7[M+1]+ (BI00666571,WB=94x)
化合物298,m/z 745.6[M+1]+ (BI00666572,WB=64)
化合物388,m/z 709.6[M+1]+ (BI00666635,WB=468)
化合物397,m/z 709.7[M+1]+ (BI00666621,WB=109)
化合物402,m/z 739.6[M+1]+ (BI00666327,Kd=8,WB=28)
化合物403,m/z 663.3[M+1]+ (BI00666328,Kd=13,WB=25)
化合物404,m/z 677.6[M+1]+ (BI00666329,Kd=15,WB=22)
實例32. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(1-氧基-嗒 -3-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00666388,WB=27x)
於0℃下，在冰浴中，使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-嗒-3-基-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(10毫克，0.015毫莫耳)溶於CH2 Cl2 中。以一份固體添加mCPBA(7毫克，0.03毫莫耳)。40分鐘後，於N2 氣流下移除溶劑，並使所形成之固體藉由逆相HPLC純化(30→95% MeCN/H2 O+0.1% TFA)，獲得7毫克標題化合物，為灰白色粉末，m/z 675.64[M+1]+ 。
實例33. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[6-(1-胺基-1-甲基-乙基)-嗒 -3-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺三氟醋酸鹽(BI00666415,WB=6.4x)
使[1-(6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-嗒-3-基)-1-甲基-乙基]-胺甲基酸苄基酯(64毫克，0.075毫莫耳)溶於MeOH(0.32毫升)與CH2 Cl2 (3.2毫升)之混合物中。添加Pd/C(10重量%，3毫克，0.002毫莫耳)，並將H2 氣瓶固定至反應燒瓶。將反應物抽氣，且以H2 沖洗三次，接著於H2 (1大氣壓)下攪拌6小時。使此懸浮液經過矽藻土填充柱過濾，及濃縮，而得淡黃色油狀殘留物。使殘留物藉由逆相HPLC純化(30→60% MeCN/H2 O+0.1% TFA)，於凍乾後，提供10毫克標題化合物，為白色粉末，m/z 716.72[M+1]+ 。
實例34. 1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4-碘-苄基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯：
於(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1.00克，2.02毫莫耳)與1-胺基-環丙烷羧酸烯丙基酯鹽酸鹽(430毫克，2.42毫莫耳)在6毫升DMF中之懸浮液內，在室溫下添加二異丙基乙胺(1.05毫升，6.06毫莫耳)，並將反應混合物(變成大部份透明)攪拌10分鐘。然後添加HATU(845毫克，2.22毫莫耳)，且將透明黃色反應混合物於室溫下攪拌21小時。使反應混合物於150毫升醋酸乙酯與50毫升1M HCl之間作分液處理。將有機相以飽和NaHCO3 溶液、水(2x)及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純化(50克，10-30% EtOAc在己烷中)，提供1.16克1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(93%)，為無色泡沫物。
於8毫升小玻瓶中，添加1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(350毫克，0.566毫莫耳)、碘化鈉(170毫克，1.13毫莫耳)、CuI(16毫克，0.08毫莫耳)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(24毫克，0.17毫莫耳)及0.5毫升甲苯，並將小玻瓶以N2 滌氣。將反應混合物於回流下加熱18小時。使反應混合物經過頂部具有矽藻土 之矽膠充填柱過濾，以醋酸乙酯洗滌，然後濃縮成深綠色油。使殘留物溶於CH2 Cl2 中，且經過小矽膠充填柱過濾，以CH2 Cl2 洗滌。使透明橘色濾液濃縮成淡橘色/黃色泡沫物。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純化(20克，15-40% EtOAc/己烷)，提供271毫克(72%)1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4-碘-苄基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯，為無色泡沫物。
實例35. 1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,4-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷-羧酸：
於8毫升小玻瓶中，添加1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-(4-碘-苄基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(251毫克，0.377毫莫耳)、1,2,4-三唑(39毫克，0.57毫莫耳)與(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(16毫克，0.11毫莫耳)、K3 PO4 (160毫克，0.76毫莫耳)及0.5毫升DMF。將小玻瓶以N2 滌氣，並以螺帽密封。將綠色反應混合物於回流下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室溫，以3毫升EtOAc稀釋，且經過小矽藻土填充柱過濾，以20毫升醋酸乙酯洗滌。將濾液以3 x 10毫升水與10毫升鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純 化(20克，0-3% MeOH/CH2 Cl2 )，提供109毫克(48%)1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,4-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯，為淡橘色泡沫物。
於1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,4-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(109毫克，0.18毫莫耳)與嗎福啉(0.157毫升，1.80毫莫耳)在1毫升THF中之溶液內，添加Pd(Ph3 P)4 (10毫克，0.009毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後，以30毫升EtOAc稀釋反應混合物，並各以10毫升10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得114毫克1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,4-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸，為橘色油性固體，使其進行至下一步驟，無需進一步純化。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,3-三唑-1-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸
1-{[(R)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-1,2,3-三唑-2-基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸
實例36. 1-{[(R)-5-(4-氯-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸：
於微波小玻瓶中，添加1-{[(R)-5-(4-溴-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸烯丙基酯(400毫克，0.647毫莫耳)、NiCl2 . 6H2 O(231毫克，1.22毫莫耳)及1.5毫升DMF。將小玻瓶密封，並在微波中，於170℃下加熱40分鐘，然後為1小時。將粗製反應混合物以30毫升EtOAc與15毫升水稀釋(固體並非可溶性)。以10毫升EtOAc萃取水相。將合併之有機物質以5% NaCl溶液(2 x 15毫升)與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得299毫克混濁綠色油，單離成產物對起始物質之~1：1混合物。
於粗製烯丙基酯類(299毫克，~0.25毫莫耳)與嗎福啉(0.436毫升，5.0毫莫耳)在3毫升THF中之溶液內，添加Pd(Ph3 P)4 (29毫克，0.0259毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後，以30毫升EtOAc稀釋反應混合物，並各以10毫升10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。粗產物係被單離成氯基對溴基酸類之~1：1混合物，且繼續進行至下一步驟，無需進一步純化。
於微波小玻瓶中，使粗製溴化/氯化酸混合物(~0.25毫莫耳)濃縮。於此混合物中，添加3-吡啶基二羥基硼烷(45毫克，0.37毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(20毫克，0.024毫莫耳)、4毫升DME/H2 O/EtOH(7/3/2)及K3 PO4 水溶液(0.730毫升，1M，0.73毫莫耳)。將小玻瓶密封，並在微波中，於100℃下加熱15分鐘，接著於130℃下再加熱30分鐘。然後，使反應混合物經過矽膠充填柱過濾，以10毫升MeOH洗滌，及濃縮。將殘留物以30毫升EtOAc稀釋，且各以10毫升10% HCl溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製油溶於DMSO/CH3 CN/H2 O(1：2：1，1.2毫升)中，並藉逆相HPLC純化(40-95% CH3 CN/H2 O，0.1% TFA)。產物溶離份藉由Genevac之濃縮，獲得52毫克(~40%)1-{[(R)-5-(4-氯-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羧酸。
實例37. 磷酸單-[(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-2-(1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基胺甲醯基)-乙基]酯(BI00666441,Kd=xx nM,WB 58x)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-2-羥基-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(99毫克，0.15毫莫耳)與磷醯胺酸二-第三-丁基-N,N-二乙酯(0.107毫升，0.359毫莫耳)在1毫升THF中之溶液內，在0℃下添加1H-四唑(21毫克，0.30毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，然後，迅速地逐滴添加m-CPBA(60毫克，0.27毫莫耳)在1毫升二氯甲烷中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌3小時。以4毫升10% NaHSO3 溶液使反應混合物淬滅，及攪拌10分鐘，接著以40毫升EtOAc萃取。將有機相各以10毫升飽和NaHCO3 溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供透明油。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純化(10克，1-6% MeOH/CH2 Cl2 )，而得產物101158-038-a。經單離之產物係被未反應之磷醯胺酸酯污染，及藉逆相HPLC再純化(50-100% CH3 CN/H2 O，0.1% TFA)，獲得磷酸二-第三-丁酯(S)-2-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯 -4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-2-(1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基胺甲醯基)-乙酯，為無色油。
將磷酸酯(~0.15毫莫耳)在1毫升CH2 Cl2 中之溶液，以二氧陸圜中之HCl(0.100毫升，4M，0.400毫莫耳)處理。添加數滴MeOH，以幫助溶解度。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。添加醚(4毫升)，且白色沉澱物形成。過濾反應混合物，以10毫升醚洗滌，提供67毫克淡黃色固體。使產物藉逆相HPLC純化(40% CH3 CN/H2 O，0.1% TFA)，獲得33毫克(26%，兩個步驟)標題化合物，為白色固體，單離成TFA鹽，m/z 742.9[M+1]+ 。
實例38. (S)-4-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-4-(1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基胺甲醯基)-丁酸(BI00666492,Kd=xx nM,WB 46)
於(S)-4-{[(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-4-(1-甲基-1-吡啶-2-基-丙基胺甲醯基)-丁酸第三-丁酯(116毫克，0.142毫莫耳)在2毫升CH2 Cl2 中之溶液內，添加二氧陸圜中之HCl(0.177毫升，0.708毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加另一份之二氧陸圜中之HCl(0.177毫升，0.708毫莫耳)，並將反應混合物攪拌4小時，然 後濃縮成無色油。使殘留物藉逆相HPLC純化(20-90% CH3 CN/H2 O，0.1% TFA)，獲得45毫克(42%)標題化合物，單離成TFA鹽，m/z 763.8[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物451,(BI00666106,Kd=xx nM,WB 240)m/z 704.7[M+1]+
實例39. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-甲烷磺醯基胺基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00666264,Kd=nd,WB=7.2x)
於Biotage微波管件中，將(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(50毫克，0.065毫莫耳)、甲烷磺醯胺(7.4毫克，0.078毫莫耳)、肌胺酸(1.2毫克，0.13毫莫耳)、碘化銅(I)(0.76毫克，0.004毫莫耳)及磷酸鉀(33.9毫克，0.126毫莫耳)合併，且以Ar沖洗。以DMF稀釋反應物，並密封。將反應物在Biotage微波中，於100℃下加熱1.5小時。以EtOAc與水稀釋反應物。分離液層，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生36毫克無色油。使此油溶於DMSO(1.0毫升)中，並經由逆相HPLC純化，且產生13毫克標題化合物，為白色固體，m/z 733.6[M+1]+ 。
實例40. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-氰基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00666387,WB=5x)
使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(0.1克，0.13毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液，以N2 氣流脫氣1小時。添加ZnCN2 (0.015克，0.13毫莫耳)，接著為Pd2 dba3 (0.0012克，0.013毫莫耳)及dppf(0.0072克，0.13毫莫耳)。將反應物在120℃下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。使殘留物於EtOAc(400毫升)與水(300毫升)之間作分液處理。將有機物質以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。過濾混合物，濃縮，及藉逆相HPLC純化，獲得(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-氰基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(0.051克，0.077毫莫耳)，為褐色固體，m/z 665.7[M+1]+ 。
實例41. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-一氮四圜-1-基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00659495,WB=29x)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺二鹽酸鹽(60毫克，0.081毫莫耳)在無水DMA(5毫升)中之溶液內，添加DIPEA(0.071毫升，0.405毫莫耳)，接著為1,3-二溴丙烷(0.0415毫升，0.405毫莫耳)。將反應混合物在微波中，於100℃下加熱2 x 10分鐘。以EtOAc(50毫升)稀釋。以飽和NaHCO3 (2 x 25毫升)洗滌。分離液層。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之粗產物藉預備-TLC純化，使用5% MeOH/DCM作為溶離劑。預備TLC板看起來污穢，假定此係由於DMA之顯著存在所致。收集產物溶離份，並再溶於EtOAc(50毫升)中，以水(3 x 15毫升)洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉預備-TLC純化，使用5% MeOH/DCM作為溶離劑，而得7.5毫克標題化合物，為淡黃色固體，m/z 709.8[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物425,m/z 725.7[M+1]+ (BI00659496,WB=34x)
實例42. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(1-{1-[4-(乙醯胺基-甲基)-吡啶-2-基]-環丙基胺甲醯基}-環丙基)-醯胺(BI00666008,Kd=3.7,WB=64x)
使(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺二鹽酸鹽(40毫克，0.0539毫莫耳)懸浮於DCM(1毫升)中。然後添加TEA(0.038毫升，0.269毫莫耳)，且反應混合物變成均勻。接著添加醋酸酐(0.00624毫升，0.0646毫莫耳)。攪拌5分鐘。蒸發溶劑。使所形成之粗產物藉逆相HPLC純化，使用30-100% ACN/水作為梯度液。蒸發溶劑。使產物再溶於10% MeOH/DCM中，及經過鹼性(NH2 )藥筒過濾，蒸發溶劑，而得24毫克標題化合物，為白色固體，m/z 711.7[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物431,m/z 711.7[M+1]+ (BI00666244,WB=21x)
化合物427,m/z 747.6[M+1]+ (BI00666009,WB=96x)
化合物433,m/z 747.6[M+1]+ (BI00666268,WB=100x)
化合物436,m/z 773.6[M+1]+ (BI00666346,WB=140x)
化合物437,m/z 765.7[M+1]+ (BI00666349,WB=150x)
化合物438,m/z 791.7[M+1]+ (BI00666460,WB=52x)
化合物432,m/z 712.7[M+1]+ (BI00666245,WB=50x)
化合物428,m/z 712.7[M+1]+ (BI00666024,Kd=4.6；WB=43x)
實例43. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-{4-[(環丙烷羰基-胺基)- 甲基]-吡啶-2-基}-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(BI00666058,Kd=6.6,WB=32x)
使環丙烷羧酸(0.00903毫升，0.108毫莫耳)與HATU(25.605毫克，0.0673毫莫耳)溶於無水DMF(1毫升)中。攪拌5分鐘。於此溶液中，添加(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺二鹽酸鹽(40毫克，0.0539毫莫耳)，接著為DIPEA(0.038毫升，0.215毫莫耳)。於室溫下攪拌30分鐘。以ACN(1毫升)與水(1毫升)稀釋，並過濾。使粗產物藉逆相HPLC純化，使用20-95% ACN/水作為梯度液。蒸發溶劑。使所形成產物再溶於10% MeOH/DCM中，及經過鹼性(NH2 )藥筒過濾。蒸發溶劑，而得28.1毫克標題化合物，為白色固體，m/z 737.7[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物430,m/z 753.7[M+1]+ (BI00666059,Kd=7；WB=21x)
化合物434,m/z 737.6[M+1]+ (BI00666272,WB=12x)
化合物435,m/z 753.7[M+1]+ (BI00666274,WB=8.1x)
實例44. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[1-(1-{4-[(環丙烷羰基-胺基)-甲基]-吡啶-2-基}-環丙基胺甲醯基)-環丙基]-醯胺(BI00659434,WB=110x)
於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-2-羥基-1-(1-吡啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-乙基]-醯胺(4.6毫克，0.007毫莫耳)在DMF(0.2毫升)中之溶液內，添加三氧化硫三甲胺複合物(3.06毫克，0.021毫莫耳)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。將反應物倒入冰水(20毫升)中，並以EtOAc(3 x 5毫升)萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑後，使其餘殘留物於矽膠上純化，使用DCM中之10% MeOH作為溶離劑，而得標題化合物，為白色固體(5毫克)，m/z 742.4[M+1]+ 。
實例45. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸[(S)-3-二甲胺基-1-(1-嘧啶-2-基-環丙基胺甲醯基)-丙基]-醯胺(BI00666377,WB=8.5x)
使[(S)-3-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-3-(1-嘧啶-2-基-環 丙基胺甲醯基)-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(109毫克，0.14毫莫耳)懸浮於1毫升CH2 Cl2 中，並添加3毫升在二氧陸圜中之4M HCl。將混合物攪拌2.5小時。使混合物於N2 流動下濃縮，以提供白色粉末，其中一部份係自燒瓶吹送出。
使殘留物溶於3毫升EtOH中之1% HOAc內，並添加NaOAc(24毫克，0.29毫莫耳)，接著為甲醛(0.1毫升，37%溶液)，及最後為NaCNBH3 (36毫克，0.57毫莫耳)。將混合物攪拌2.5小時。將混合物倒入NaHCO3 中，並以EtOAc萃取。將萃液以水與鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化。將純溶離份在NaHCO3 中稀釋，且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌萃液，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，或提供31毫克標題化合物，為無色玻璃物質，m/z 704.5[M+1]+ 。
下列化合物係使用如上文所述之類似程序製成：化合物334,m/z 685.9[M+1]+ (BI00659121,Kd=28,WB=5.2x)
實例46. (R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-胺基甲基-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺(BI00659124,Kd=8.8,WB=30)
將(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羰基]-胺基}-環丙烷羰基)-胺基]-環丙基}-吡啶-4-基甲基)-胺甲基酸第三-丁酯(45毫克，0.06毫莫耳)置於具有CH2 Cl2 之RBF中，並添加TFA。將反應物以10毫升10% MeOH/CH2 Cl2 稀釋，且以水(2 x 5毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。逆相HPLC純化(30-100% CH3 CN/H2O作為梯度液)，產生66毫克標題化合物，為雙-TFA鹽，m/z=669.5[M+1]+ 。
下列化合物係以如關於(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸所述之類似方式，自無論是(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(4-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺、(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺、(R)-5-(4-氰基-苄基)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺或(R)-7-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-甲基-6-酮基-5-(4-三氟甲氧基-苄基)-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a]咪唑-3-羧酸{1-[1-(5-碘-吡啶-2-基)-環丙基胺甲醯基]-環丙基}-醯胺合成：化合物415,m/z 684.6[M+1]+ (BI00666318,Kd=7.9nM,WB 36x)
化合物416,m/z 684.7[M+1]+ (BI00666319,Kd=nM,WB 75x)
化合物417,m/z 702.9[M+1]+ (BI00666408,Kd=nM,WB 120x)
化合物418,m/z 761.9[M+1]+ (BI00666615,Kd=nM,WB 93x)
生物學性質之描述
代表性式I化合物之生物學性質係藉由下文所述之實驗擬案進行研究。
檢測以測定LFA-1結合至ICAM-1之抑制
檢測之目的：
此項檢測擬案係經設計，以藉由待測化合物研究ICAM-1與白整合素CD18/CD11a(LFA-1)之交互作用之直接拮抗作用。
檢測擬案之描述：
LFA-1係使用得自人類JY或SKW3細胞之20克丸粒之TS2/4抗體，利用先前所述擬案(Dustin,M.J.等人，J.Immunol. 1992 ,148 ,2654-2660)進行免疫純化。LFA-1係自SKW3溶胞產物，藉由在TS2/4 LFA-1 mAb瓊脂糖上之免疫親和力層析純化，且在pH 11.5下，於2mM MgCl2 與1%辛基葡萄糖苷存在下溶離。在溶離份自TS2/4管柱之收集與中和作用之後，匯集試樣，並以蛋白質G瓊脂糖預澄清。
ICAM-1之可溶性形式係按先前所述(Marlin,S.等人，Nature ,1990 ,344 ,70-72，且參閱Arruda,A.等人，Antimicrob.Agents Chemother. 1992 ,36 ,1186-1192)建構、表現、純化及特徵鑒定。簡言之，異白胺酸454，其係位於外功能部位與跨膜功能部位之功能部位5間之推斷邊界上，係使用標準寡核苷酸導引之致突變，被改變成終止密碼子。此建構係產生與細胞膜結合之ICAM-1之最初453個胺基酸相同之分子。表現載體係以大頰鼠二氫葉酸鹽還原酶基因，一種新黴素抗藥性標記物，與上述sICAM-1構造物之密碼區域，伴隨著SV40早期區域之啟動子、疊接訊息及聚腺苷酸化作用訊息而產生。重組質粒係使用標準磷酸鈣方法，被轉染至CHO DUX細胞中。細胞係在選擇性培養基(G418)中產生繼代，且分泌sICAM-1之菌落係使用胺甲喋呤而被放大。sICAM-1係自不含血清之培養基純化，使用傳統非親和力層析技術，包括離子交換與尺寸排阻層析。
LFA-1結合至ICAM-1係以下述方式監測，首先將sICAM-1在40微克/毫升下，於具有鈣與鎂之Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水、其他2mM MgCl2 及0.1mM PMSF(稀釋緩衝劑)中，在96-井板中，於室溫下培養30分鐘。然後，板係藉由添加稀釋緩衝劑中之2%(w/v)牛血清白蛋白，在37℃下歷經1小時而被阻斷。自井移除阻斷溶液，並稀釋待測化合物，然後添加大約25毫微克之免疫親和力純化之LFA-1。將LFA-1於待 測化合物與ICAM-1存在下，在37℃下培養1小時。將井以稀釋緩衝劑洗滌3次。經結合之LFA-1係藉由添加經導引針對相應於CD18細胞質尾之肽之多株抗體，在具有稀釋緩衝劑與1% BSA之1：100稀釋液中偵測，並允許在37℃下培養45分鐘。將井以稀釋緩衝劑洗滌3次，且經結合之多株抗體係藉由添加共軛至經導引針對兔子免疫球蛋白之山羊免疫球蛋白之辣根過氧化酶之1：4000稀釋液而被檢出。允許此試劑在37℃下培養20分鐘，將井按上述洗滌，且將關於辣根過氧化酶之受質添加至各井中，以發展與經結合至sICAM-1之LFA-1量成正比之定量比色信號。可溶性ICAM-1(60微克/毫升)係作為關於抑制LFA-1/ICAM-1交互作用之正對照組使用。未添加LFA-1至結合檢測中係作為關於所有試樣之背景對照組使用。劑量回應曲線係針對所有待測化合物獲得。
於上文實例中所製成之代表性化合物係在此項檢測中測試，且發現每一個具有Kd <1μM。關於某些代表性化合物，得自此項檢測之數據係示於下文：
檢測以測定間白血球活素-2生產在全血液中之抑制
檢測之目的：
SEB人類全血液間白血球活素2(SEB-HWB-IL2)檢測係度量待測化合物抑制IL-2被人類全血液精巧地進行之能力，其係在以得自活體之葡萄球菌腸毒素B(SEB)刺激後，經過ICAM-1與白整合素CD18/CD11a(LFA-1)之交互作用所媒介。
檢測擬案之描述：
將待測化合物(15微升，在人類血清中稀釋至11x最後檢測濃度)添加至96-井聚丙烯板中，接著添加140微升剛取出之肝燐脂化人類全血液。於37℃下30分鐘之後，添加10微升SEB，提供最後檢測濃度為300毫微克/毫升，並將板放置在軌道振盪器上，歷經30秒，以確保混
合，然後於37℃下培養18-24小時。在培養之後，添加100微升PBS-EDTA，使板離心以形成細胞丸粒，並移除經稀釋之血漿，以供藉由標準ECL、DELFIA或ELISA方法之IL-2定量。化合物IC50值係藉由得自11-點濃度-作用曲線之數據之非線性曲線吻合測定。
於上文實例中所製成之大部份化合物係在此項檢測中測試，且發現具有IC50 <10μM，而較佳化合物具有IC50 <1μM。
治療用途之描述
藉由本發明所提供式I之新穎小分子係抑制人類淋巴細胞之ICAM-1/LFA-1依賴性同型聚集，及人類淋巴細胞黏連至ICAM-1。此等化合物在免疫細胞活化作用/增生之調制上具有治療利用性，例如作為涉及CAM與白整合素之胞間配位體/受體結合反應之競爭性抑制劑。更特定言之，本發明化合物可用以治療某些炎性症狀，包括由於特定免疫系統在哺乳動物中之回應所造成之症狀(例如氣喘、牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植物對宿主反應，及自身免疫疾病，包括雷諾氏徵候簇、自身免疫甲狀腺炎、皮膚炎、多發性硬化、風濕性關節炎、胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎，炎性腸疾病，包括克隆氏病與潰瘍性結腸炎及系統性紅斑狼瘡)與由於非專一性免疫系統在哺乳動物中之回應所造成之症狀(例如成人呼吸困難徵候簇、休克、氧毒性、敗血病所續發之多重器官損傷徵候簇、創傷所續發之多重器官損傷徵候簇、由於心肺分流所致之組織之再灌注損傷、心肌梗塞、急性絲球體性腎炎、脈管炎、反應性關節炎、具有急性炎性成份之皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白血球電泳、壞死性小腸結腸炎及粒性細胞輸血有關聯之徵候簇)。本發明化合物較佳可用以治療牛皮癬與多發性硬化。
因此，本發明之另一方面係針對式I化合物，作為藥劑使用，且在特定方面，作為用於治療發炎或炎性症狀之藥劑使用。於另一特定方 面，本發明係針對式I化合物，作為用於治療任何列示於前文段落中之疾病或症狀之藥劑使用。於另一方面，本發明係針對式I化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療任何列示於前文段落中之疾病或症狀。
因此，本發明之另一方面係為提供一種經過投予治療或預防量之一或多種式I化合物而治療或預防上述症狀之方法。
根據藉由本發明所提供之方法，新穎式I化合物可針對無論是預防或治療目的，無論是單獨或伴隨著其他免疫壓抑或消炎劑一起投予。當以預防方式提供時，免疫壓抑化合物係在任何炎性回應或病徵之前提供(例如在多發性硬化中之復發時間之前、當下或之後不久)。式I化合物之預防投藥係用以防止或減弱任何後續炎性回應(例如在多發性硬化中之復發)。式I化合物之治療投藥係用以減弱任何實際發炎(例如在多發性硬化中之復發)。因此，根據本發明，式I化合物可無論是在發炎展開之前(以致能夠壓抑所預期之發炎)或在發炎引發之後投予。
新穎式I化合物可根據本發明，在單一或分離劑量中，藉由口腔、非經腸或局部途徑投藥。關於式I化合物之適當口服劑量係在每天約0.1毫克至10克之範圍內，較佳係在每天1毫克至100毫克之範圍內。於非經腸配方中，適當劑量單位可含有0.1至250毫克該化合物，然而對於局部投藥，含有0.01至1%活性成份之配方係為較佳。但應明瞭的是，病患間之劑量投藥將會改變，且對任何特定病患之劑量係依臨床家之判斷而定，其將利用病患之大小與狀態以及病患對藥物之回應作為關於固定適當劑量之標準。
當本發明化合物係欲藉由口腔途徑投予時，其可以藥劑投予，呈醫藥製劑形式，其含有彼等伴隨著可相容之醫藥載劑物質。此種載劑物質可為適於口服投藥之惰性有機或無機載劑物質。此種載劑物質之實例為水、明膠、滑石、澱粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚烷 二醇類、石油凍等。
醫藥製劑可以習用方式製成，且最後完成之劑型可為固體劑型，例如片劑、糖衣錠、膠囊等，或液體劑型，例如溶液、懸浮液、乳化液等。可使醫藥製劑接受習用醫藥操作，譬如滅菌。再者，醫藥製劑可含有習用佐劑，譬如防腐劑、安定劑、乳化劑、味道改質劑、潤濕劑、緩衝劑、用以改變滲透壓之鹽等。可使用之固體載劑物質包括例如澱粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、微晶性纖維素、滑石、矽石、二鹽基性磷酸鈣及高分子量聚合體(譬如聚乙二醇)。
對於非經腸用途而言，式I化合物可以水性或非水性溶液、懸浮液或乳化液投予，在藥學上可接受之油或液體之混合物中，其可含有制菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩衝劑，或賦與溶液與血液具有等滲性之其他溶質，增稠劑、懸浮劑或其他藥學上可接受之添加劑。此類型之添加劑包括例如酒石酸鹽、檸檬酸鹽與醋酸鹽緩衝劑、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、錯合物形成劑(譬如EDTA)、抗氧化劑(譬如亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及抗壞血酸)、供黏度調節用之高分子量聚合體(譬如液體聚氧化乙烯)及花楸醇酐類之聚乙烯衍生物。若必要，則亦可添加防腐劑，譬如苯甲酸、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、氯化苄烷氧銨及其他四級銨化合物。
本發明化合物亦可以供鼻施用之溶液投予，且除了本發明化合物以外可含有適當緩衝劑、滲透性調節劑、微生物防腐劑、抗氧化劑及黏度增加劑在水性媒劑中。用以增加黏度之作用劑之實例係為聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚花楸酸酯或甘油。所添加之微生物防腐劑可包括氯化苄烷氧銨、硫柳汞、氯-丁醇或苯基乙醇。
此外，藉本發明所提供之化合物可以局部方式或藉由栓劑投予。

Claims (10)

  1. 一種式I化合物： 其係選自如下表所示者： 及其藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，及至少一種藥學上可接受之載劑或佐劑。
  3. 如請求項1之化合物，其係作為藥劑使用。
  4. 如請求項1之化合物，其係作為用於治療發炎或炎性症狀之藥劑使用。
  5. 如請求項1之化合物，其係作為藥劑使用，以治療成人呼吸困難徵候簇、休克、氧毒性、敗血病所續發之多重器官損傷徵候簇、創傷所續發之多重器官損傷徵候簇、由於心肺分流所致之組織再灌注損傷、心肌梗塞、急性絲球體性腎炎、脈管炎、反應性關節炎、具有急性炎性成份之皮膚病、中風、熱損傷、血液透析、白血球電泳、壞死性小腸結腸炎或粒性細胞輸血有關聯之徵候簇、牛皮癬、器官/組織移植排斥、移植物對宿主反應、雷諾氏徵候簇、自身免疫甲狀腺炎、皮膚炎、多發性硬化、風濕性關節炎、胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸疾病、系統性紅斑狼瘡或氣喘。
  6. 如請求項5之化合物，其係作為治療多發性硬化之藥劑。
  7. 如請求項5之化合物，其係作為治療牛皮癬之藥劑。
  8. 如請求項5之化合物，其係作為治療器官/組織移植排斥之藥劑。
  9. 如請求項5之化合物，其係作為治療移植物對宿主反應之藥劑。
  10. 如請求項5之化合物，其係作為治療系統性紅斑狼瘡之藥劑。
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