KR20080025067A - 6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산의유도체 - Google Patents

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매그너스 칼 아르네 에릭슨
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르네 마크 르뮈에
샤오-쥔 왕
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 세포 부착 분자(CAM) 및 류코인테그린의 상호작용에 대하여 억제 효과가 양호하므로, 염증 질환 치료에 유용한 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산의 유도체를 제공한다.
6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산의 유도체, 세포 부착 분자, 류코인테그린, 염증 질환

Description

6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-ａ]이미다졸-3-설폰산의 유도체 {Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid}
본 출원은 2005년 5월 19일자로 출원한 미국 가출원 제60/682,462호에 대한 이점을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산의 유도체 부류, 이들 화합물의 합성, 염증 질환 치료에서 이들의 용도 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지난 10년간의 연구는 체내에서 세포-세포 상호작용에 수반된 분자 사건(molecular event), 특히 면역계에서 세포의 이동 및 활성화에 포함된 사건을 설명하는데 기여해 왔다[참조: Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434]. 세포 표면 단백질, 및 특히 세포 부착 분자("CAM") 및 "류코인테그린", 예를 들면, LFA-1, MAC-1 및 p150,95(WHO 명명으로 각각 CD18/CD11a, CD18/CD11b 및 CD18/CD11c라 함)는 상응하게는 약제학적 연구 및 개발의 과제이며, 이의 목적은 손상 부위로의 백 혈구 분출 및 상이한 표적으로의 백혈구 이동 과정에서의 중재이다. 예를 들면, 염증 반응의 필수 성분인 백혈구 분출 전에, 백혈구상에 구조적으로 발현된 인테그린의 활성화가 일어난 다음, 인테그린(예: LFA-1) 및 혈관 내피 세포 표면 및 기타 백혈구상에 발현된 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 또는 ICAM-4로 지정된 하나 또는 수개의 상이한 세포내 부착 분자(ICAM) 사이의 단단한 리간드/수용체 상호작용이 나타나는 것으로 현재 여겨진다. CAM와 류코인테그린과의 상호작용은 정상적인 면역계 기능에서 생명 유지에 필요한 단계이다. 면역 과정, 예를 들면, 항원 표시, T-세포 매개 세포독성 및 백혈구 분출은 모두 류코인테그린과의 ICAM 상호작용에 의해 매개된 세포 부착을 필요로 한다[참조: Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 and Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-517].
적절한 류코인테그린 발현이 결여된 개체 그룹이 확인되었으며, 이러한 상태를 "백혈구 부착 결함"이라 한다(참조: Anderson, D. C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 and Anderson, D. C.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). 이들 개체는 세포 기재 부착에 대한 이들 세포의 불능으로 인해 정상적인 염증 및/또는 면역 반응(들)을 개시할 수 없다. 이들 데이타는 림프구가 CD18 계열의 작용성 부착 분자의 결여로 인해 정상적인 방식으로 부착할 수 없는 경우, 면역 반응이 진정됨을 보여준다. CD18이 결여된 LAD 환자가 염증 반응을 개시할 수 없으므로, CD18, CD11/ICAM 상호작용의 길항작용이 또한 염증 반응을 억제할 것으로 여겨진다.
CAM 및 류코인테그린 사이의 상호작용의 길항작용이 어느 한 성분에 대하여 지시된 제제에 의해 실현될 수 있음이 입증되었다. 구체적으로, CAM 및 류코인테그린 분자 중 어느 하나 또는 둘 다에 대하여 지시된 항체에 의해 CAM, 예를 들면, ICAM-1, 또는 류코인테그린, 예를 들면, LFA-1을 차단하면 염증 반응이 효과적으로 억제된다. CAM 또는 류코인테그린에 대한 항체에 의해 억제된 염증 및 면역 반응의 시험관내 모델은 항원 또는 미토젠-유도 림프구 증식, 림프구의 상동 유형 응집, T-세포 매개 세포분해 및 항원-특이적 유도 내성을 포함한다. 시험관내 연구의 관련성은 ICAM-1 또는 LFA-1에 대한 항체를 사용한 생체내 연구에 의해 지지된다. 예를 들면, LFA-1에 대한 항체는 마우스에서 타이로이드 그래프트 거부를 예방하고, 심장 동종이식 생존을 연장시킬 수 있다(참조: Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255). 특히 중요한 것은, ICAM-1에 대한 항체는 사람 질환, 예를 들면, 신장 동종이식 거부 및 류마티스성 관절염에서 소염제로서 생체내 효능을 나타내고(참조: Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules, Wegner, C. D., Ed., 1994, 1-8; Cosimi, C. B., et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 and Kavanaugh, A. et al., Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004), LFA-1에 대한 항체는 골수 이식 및 신장 동종이식의 초기 거부 예방에서 면역억제 효과가 입증되었다(참조: Fischer, A.; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 and Le Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295). 또한, ICAM-1의 재조합체 가용성 형태는 LFA-1과의 ICAM-1 상호작용 억제제로서 작용할 수 있음이 입증되었다. 가용성 ICAM-1은 세포 상에서 CD18,CD11/ICAM-1 상호작용의 직접 길항 제로서 작용하고, 도세포(islet cell) 반응에서 당뇨병 환자로부터 사람 혼합 림프구 반응, 세포독성 T 세포 반응 및 T 세포 증식과 같은 면역 반응의 시험관내 모델에서 억제 활성을 보인다(참조: Becker, J. C.; et al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 and Roep, B. O.; et al., Lancet, 1994, 343, 1590).
따라서, 선행 기술은 CAM의 류코인테그린 결합을 길항하는 대형 단백질 분자가 많은 자가 면역 또는 염증 질환의 발병과 종종 관련된 염증 및 면역학적 반응을 진정시키는데 있어 치료학적 가능성이 있음을 입증하였다. 그러나, 단백질은 치료제로서 중요 결함, 예를 들면, 경구 투여 불능 및 만성 투여시 이들 분자의 유용성을 제한하는 잠재적 면역 반응성이 있다. 또한, 단백질계 치료제는 일반적으로 제조하기에 값비싸다.
CAM이 류코인테그린에 결합하는 것을 직접 및 선택적으로 길항하는 대형 단백질 분자와 유사한 능력을 갖는 소형 분가가 바람직한 치료제일 수 있다.
CAM 및 류코인테그린의 상호작용에 영향을 미치는 몇몇 소형 분자는 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,355,664호 및 상응하는 국제공개공보 제WO 98/39303호에는 LFA-1 및 ICAM-1의 상호작용의 억제제인 하이단토인 코어를 갖는 소형 분자 부류가 기술되어 있다. 본 발명에 특히 관련된 것은 미국 특허 제6,492,408호이며, 이에는 상기 코어 대신 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸 코어를 갖는 화합물이 기술되어 있다. 미국 특허 제6,492,408호에 구체적으로 기술된 화합물은 미국 특허 제6,355,664호 및 상응하는 국제공개공보 제WO 9839303호의 하이단토인보다 CAM 및 류코인테그린의 상호작용에 대하여 보다 강력 한 억제 효과를 나타내나, 이들은 대사 속도가 바람직하지 않게 높아 이상적인 치료제가 아니다. 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸 코어 구조를 갖는 LFA-1 및 ICAM-1의 상호작용의 추가 억제제는 미국 특허 제6,844,360호 및 제6,852,748호에 기술되어 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 허용되는 대사 프로파일을 가지면서 CAM 및 류코인테그린의 상호작용에 대하여 억제 효과가 양호한 추가의 소형 분자를 개발하는 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명의 화합물은 미국 특허 제6,492,408호에 일반적으로 기술되어 있으나 구체적으로 기술되지 않은 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸의 서브셋 또는 선택이다. 본 발명의 화합물은 LFA-1 및 ICAM-1의 상호작용의 강력한 억제제이므로, 염증 질환 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 대표적인 화합물은 개선된 대사 프로파일, 예를 들면, 개선된 대사 안정성을 갖거나, 갖는 것으로 예상된다. 본 발명의 특정 양태는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염; 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 본원에 기술된 염증 상태 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
Figure 112007090629063-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R1은 OH 또는 NH2이고,
R2는 (A) 피리딜 및 피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이고, 여기서, 아릴 그룹의 하나 이상의 수소 원자는 (i) 시아노, (ii) 할로겐 및 (iii) 화학식 -NR13R14의 그룹으로부터 선택된 잔기에 의해 독립적으로 치환되고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
R4a는 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬이고,
R4b는 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬이고,
X는 -CH= 또는 -N=이고,
Y는 산소 또는 황 원자이다.
화학식 I의 화합물에서 각종 변수 그룹의 몇몇 바람직한 양태는 다음과 같다:
(A) R1의 정의:
(Ai) R1은 OH이다.
(Aii) R1은 NH2이다.
(B) R2의 정의:
(Bi) R2는 (A) 3-피리딜 및 5-피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이고, 여기서, 아릴은 (i) 시아노, (ii) 할로겐 또는 (iii) NH2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
(Bii) R2는 (A) 3-피리딜 및 5-피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이고, 여기서, 아릴은 (i) 시아노 또 는 (ii) NH2에 의해 일치환된다.
(Biii) R2는 (A) NH2에 의해 일치환된 5-피리미딜, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이다.
(C) R3의 정의:
(Ci) R3은 메틸 또는 에틸이다.
(Cii) R3은 메틸이다.
(D) R4a의 정의:
(Di) R4a는 Cl 또는 CF3이다.
(Dii) R4a는 Cl이다.
(Diii) R4a는 CF3이다.
(E) R4b의 정의:
(Ei) R4b는 Cl 또는 CF3이다.
(Eii) R4b는 Cl이다.
(Eiii) R4b는 CF3이다.
(F) X의 정의:
(Fi) X는 -CH-이다.
(Fii) X는 -N=이다.
(G) Y의 정의:
(Gi) Y는 산소이다.
(Gii) Y는 황이다.
각각 및 임의 상기 정의 (Ai) 내지 (Gii)는 화학식 I의 화합물의 특정 서브그룹 정의를 수득하기 위해 배합하여 각각 합해질 수 있다.
다음 표는 화학식 I의 화합물의 추가의 서브 그룹 양태 I-1 내지 I-45를 나타내며, 여기서, 표에서 변수 그룹은 상기 정의 (Ai) 내지 (Gii)에 따라 정의된다:
양태 R1 R2 R3 R4a R4b X Y
I-1 Ai 또는 Aii Bi Ci Di Ei Fi Gi
I-2 Ai 또는 Aii Bii Ci Di Ei Fi Gi
I-3 Ai 또는 Aii Bii Cii Di Ei Fi Gi
I-4 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eii Fi Gi
I-5 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eii Fi Gii
I-6 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eii Fii Gi
I-7 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eii Fii Gii
I-8 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eiii Fi Gi
I-9 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eiii Fi Gii
I-10 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eiii Fii Gi
I-11 Ai 또는 Aii Bii Cii Dii Eiii Fii Gii
I-12 Ai 또는 Aii Biii Ci Di Ei Fi Gi
I-13 Ai 또는 Aii Biii Cii Di Ei Fi Gi
I-14 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eii Fi Gi
I-15 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eii Fi Gii
I-16 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eii Fii Gi
I-17 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eii Fii Gii
I-18 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eiii Fi Gi
I-19 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eiii Fi Gii
I-20 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eiii Fii Gi
I-21 Ai 또는 Aii Biii Cii Dii Eiii Fii Gii
I-22 Ai Bi Ci Di Ei Fi Gi
I-23 Ai Bii Ci Di Ei Fi Gi
I-24 Ai Biii Ci Di Ei Fi Gi
I-25 Ai Biii Cii Di Ei Fi Gi
I-26 Ai Biii Cii Dii Eii Fi Gi
I-27 Ai Biii Cii Dii Eii Fi Gii
I-28 Ai Biii Cii Dii Eii Fii Gi
I-29 Ai Biii Cii Dii Eii Fii Gii
I-30 Ai Biii Cii Dii Eiii Fi Gi
I-31 Ai Biii Cii Dii Eiii Fi Gii
I-32 Ai Biii Cii Dii Eiii Fii Gi
I-33 Ai Biii Cii Dii Eiii Fii Gii
I-34 Aii Bi Ci Di Ei Fi Gi
I-35 Aii Bii Ci Di Ei Fi Gi
I-36 Aii Biii Ci Di Ei Fi Gi
I-37 Aii Biii Cii Di Ei Fi Gi
I-38 Aii Biii Cii Dii Eii Fi Gi
I-39 Aii Biii Cii Dii Eii Fi Gii
I-40 Aii Biii Cii Dii Eii Fii Gi
I-41 Aii Biii Cii Dii Eii Fii Gii
I-42 Aii Biii Cii Dii Eiii Fi Gi
I-43 Aii Biii Cii Dii Eiii Fi Gii
I-44 Aii Biii Cii Dii Eiii Fii Gi
I-45 Aii Biii Cii Dii Eiii Fii Gii
화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 갖는다는 것이 자명하다.
궁극적으로 바람직한 일반적인 측면에서, 본 발명은, 하기 화학식 I*로 나타 낸 절대 입체 화학을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
[화학식 I*]
Figure 112007090629063-PCT00002
다음 표 I의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
화합물 번호 구조 명명
1
Figure 112007090629063-PCT00003
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
2
Figure 112007090629063-PCT00004
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
3
Figure 112007090629063-PCT00005
 (R)-5-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
4
Figure 112007090629063-PCT00006
 (R)-5-[4-(2-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
5
Figure 112007090629063-PCT00007
 (R)-5-[4-(4-시아노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
6
Figure 112007090629063-PCT00008
 (R)-5-[4-(4-시아노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
7
Figure 112007090629063-PCT00009
 (R)-5-[4-(2-시아노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
8
Figure 112007090629063-PCT00010
 (R)-5-[4-(2-시아노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
9
Figure 112007090629063-PCT00011
 (R)-5-[4-(2-아미노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
10
Figure 112007090629063-PCT00012
 (R)-5-[4-(2-아미노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
11
Figure 112007090629063-PCT00013
 (R)-5-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
12
Figure 112007090629063-PCT00014
 (R)-5-[4-(6-아미노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
13
Figure 112007090629063-PCT00015
 (R)-5-[4-(2-시아노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
14
Figure 112007090629063-PCT00016
 (R)-5-[4-(2-시아노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
15
Figure 112007090629063-PCT00017
 (R)-5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
16
Figure 112007090629063-PCT00018
 (R)-5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
17
Figure 112007090629063-PCT00019
 (R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
18
Figure 112007090629063-PCT00020
 (R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
19
Figure 112007090629063-PCT00021
 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
20
Figure 112007090629063-PCT00022
 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
21
Figure 112007090629063-PCT00023
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
22
Figure 112007090629063-PCT00024
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(2,6-디클로로-피리딘-4-일)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
23
Figure 112007090629063-PCT00025
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산
24
Figure 112007090629063-PCT00026
 (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 모두를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 임의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이의 유기 염기 또는 산, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 또한 구체적으로 명시하거나 제시하지 않더라도 이의 구조에서 산화 황 원자 또는 4급 질소 원자, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 토우토머 형태로 존재할 수 있으므로, 본 발명은 모든 이러한 토우토머를 포함한다. 일반적으로, 특정 입체 화학 또는 이성체 형태가 화합물명 또는 구조로 구체적으로 지시되지 않는 한, 개개 기하 이성체 또는 입체 이성체 또는 이성체, 화학 구조 또는 화합물의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 포함하는 모든 토우토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 포함된다.
또한, 이의 서브 그룹 및 특정 양태를 포함하는 사실상 순수한 형태의 화학식 I의 화합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명에서 용어 "사실상 순수한"은 기타 화합물 또는 불순물을 약 5% 미만, 보다 바람직하게는 약 1% 미만으로 함유하는 분리된 형태의 화학식 I의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 조 생성물을 본원에 기술된 합성 방법에 따라 수득한 경우, 이러한 분리된 형태는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상의 분리 및 정제 기술을 사용하여 용이하게 수득할 수 있다. 이러한 통상의 분리 및 정제 기술은, 예를 들면, 재결정화, 여과, 세척, 실리카 겔 상 크로마토그래피 또는 HPLC 등을 포함한다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 기술된 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 각각 개개 단계의 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물에 따라 다양할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 방법은 합성 실시예 부분에 제공된다. 전형적으로, 반응 진행은 경우에 따라 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링할 수 있다. 경우에 따라, 중간체 및 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제하고, 하나 이상의 다음 기술로 특징화할 수 있다: NMR, 질량 분광 및 융점. 출발 물질 및 시약은 시판되거나 화학 문헌에 기술된 방법을 사용하여 시판되는 물질로부터 당해 분야의 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이후 방법에 의해 중간체 II로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007090629063-PCT00027
중간체 II의 제조 방법
중간체 II는 이의 방법이 또한 미국 특허 제6,844,360호에 기술된 다음 반응식 I에 예시된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112007090629063-PCT00028
상기 예시된 바와 같이, 중간체 III를 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 약 -20 내지 -30℃에서 탈양자화하고, 치환된 벤질 할라이드, 바람직하게는 벤질 브로마이드(IV)로 알킬화하여 화합물 V를 수득한다. 화합물 V의 트리플루오로아세트아미드 그룹을, 예를 들면, 디옥산/50% NaOH 중의 40% 수성 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드로 처리한 다음, 산, 예를 들면, HCl로 처리하여 가수분해시켜 화합물 VI를 수득한다. 화합물 VI을 염기, 예를 들 면, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘의 존재하에 티오카보닐디이미다졸로 처리하여 화합물 VII을 수득한다. 화합물 VII을 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈 및 t-부틸하이드로퍼옥사이드 용액으로 처리한 다음, 중간체 아세탈을 산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산으로 처리하여 화합물 VIII을 수득한다. 화합물 VIII을 할로겐화제, 예를 들면, N-요오도석신이미드로 처리하여 할로겐화시켜 화합물 II을 수득한다.
중간체 III를 제조하고, N-Boc-D-알라닌 및 3,5-디클로로아닐린으로부터 형성된 아미드를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc-그룹을 제거한 다음, 피발알데하이드로 처리하고, 생성된 이미다졸로돈을 트리플루오로아세트산 무수물로 아실화시키는데 사용된 방법은 상기 인용된 미국 특허 제6,414,161호 및 화학 문헌(참조: N.Yee, Org. Lett., 2000, 2, 2781-2783)에 기술되어 있다.
중간체 II의 추가 제조 방법
중간체 II의 합성은 또한 미국 특허 제6,492,408호(Wu 등), 미국 특허 제6,414,161호(Frutos 등) 및 미국 특허원 제2006/0025447 A1호(Wang 등)에 기술되어 있다.
R1이 NH2인 화학식 I의 화합물의 합성
중간체 II로부터 R1이 NH2인 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 II에 나타 내었다.
Figure 112007090629063-PCT00029
상기 나타낸 바와 같이, 화합물 II을 화학식 RdMgY의 그리나드 시약 화합물(여기서, Rd는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, Y는 할라이드이다)로 처리한 다음, 생성된 마그네슘 염을 SO2에 이어 N-클로로석신이미드로 처리하여 설포닐 클로라이드 IX를 수득한다. 화합물 IX을 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 암모니아로 처리하여(예: 수산화암모늄을 첨가하여) 화학식 I의 목적 생성물을 수득한다. 또는, 이러한 2단계 공정을 중간체 생성물 IX의 분리 없이 원-포트로 효율적으로 수행할 수 있다. 이러한 원-포트 변형은 화학식 II의 화합물을 화학식 RdMgY의 화합물(여기서, Rd 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다), 이산화황 및 N-클로 로석신이미드와 반응시킨 다음 적합한 용매 중에서 적합한 염기 및 암모니아와 반응(예: 수산화암모늄을 첨가하여)시켜 중간체의 분리 없이 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함한다.
적합한 RdMgY는, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 사이클로펜틸마그네슘 클로라이드 및 사이클로펜틸마그네슘 브로마이드를 포함한다.
R2 그룹이 5-피리미딜인 경우, 유기 염기, 예를 들면, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 RdMgY와 예비 혼합하여 화학식 II의 화합물과 반응시킬 필요가 있다. 이는 RdMgY의 5-피리미딜 그룹으로의 첨가를 예방한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란을 포함한다.
이러한 반응의 제2 단계에서 사용된 적합한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산나트륨을 포함한다.
RdMgY의 첨가는 약 -40 내지 약 -15℃, 바람직하게는 약 -25 내지 약 -15℃의 온도에서 수행한다. 이산화황 및 N-클로로석신이미드의 첨가는 약 -40 내지 약 -5℃, 바람직하게는 약 -15 내지 약 -5℃의 온도에서 수행한다.
R1이 OH인 화학식 I의 화합물의 합성
중간체 IX(반응식 II에서와 같이 제조)로부터 R1이 OH인 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 III에 나타내었다.
Figure 112007090629063-PCT00030
화학식 IX의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면, DMSO 또는 디옥산 중에서 물과 반응시키고, 가열하여 화학식 I의 설폰산 화합물을 수득한다.
R1이 OH인 화학식 I의 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 III'에 나타내었다.
[반응식 III']
Figure 112007090629063-PCT00031
화학식 VIII의 화합물(반응식 I)은 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에서 적 합한 설폰화제, 예를 들면, SO3·피리딘 착물과 반응시킨 다음, 가열하여 화학식 I의 설폰화 화합물을 수득한다.
R2 그룹 변형
화학식 I의 화합물에서 목적하는 R2는 반응식 I에서 적절하게 치환된 중간체 IV를 선택하여 수득할 수 있다. 또는, R2가 반응식 I에 따라 Br인 중간체 VIII(VIIIa)를 제조할 수 있으며, 이를, 예를 들면, 반응식 IV에 나타낸 방법으로 R2가 CN 또는 치환된 5-피리미딜 그룹인 중간체로 전환시킬 수 있다.
Figure 112007090629063-PCT00032
상기 나타낸 바와 같이, 아릴 브로마이드 VIIIa를 시아나이드 염, 바람직하 게는 CuCN으로 처리하고, 적합한 용매, 예를 들면, DMF에서 가열하여 시아노-중간체 VIIIb를 수득한다. 화합물 VIIIa을 팔라듐 촉매, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·CH2Cl2(PdCl2(dppf)·CH2Cl2) 및 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매(스즈키 반응), 예를 들면, 디메톡시에탄에서 피리미딘 보로네이트 에스테르, 예를 들면, 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘으로 처리하여 피리미딘 중간체 VIIIc를 수득한다. 중간체 VIIIb 및 VIIIc를 상기 기술된 방법으로 화학식 I의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. R2가 Br인 화합물을 R2가 임의로 치환된 피리미딘인 화합물로 전환시키는 스즈키 반응은 또한 R2가 Br인 화학식 I의 화합물(화합물 Ia) 상에서 수행할 수 있다. 스즈키 반응은 또한 역 방법으로 수행할 수 있다. 브로마이드 VIIIa(또는 R2가 Br인 화학식 I의 화합물)을, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, PdCl2(dppf)의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리한 다음, 목적하는 피리미딜 브로마이드와 반응시켜 보로네이트 에스테르로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 최초 생성물은 당해 분야에 공지된 방법으로 추가로 변형시켜 본 발명의 추가 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 기타 특징 및 이점은 본 발명을 예시하기 위한 다음 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
합성 실시예
실시예 1: (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산(1)의 합성
Figure 112007090629063-PCT00033
화합물(25)의 합성은 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제6,492,408호(Wu 등) 및 미국 특허원 제2006/0025447 A1호(Wang 등)에 기술되어 있다.
THF(0.12M) 중의 (R)-3-(4-브로모-벤질)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온(25)의 용액을 N-요오도석신이미드(1.05당량) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.1당량)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10% Na2S2O3 용액 및 물로 세척한다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 요오다이 드(26)를 수득한다.
THF(0.12M) 중의 상기 요오다이드(26)의 용액을 -40℃로 냉각시키면서 c-펜틸 마그네슘 클로라이드(1.05당량)을 10분에 걸쳐 적가한다. -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 표면 바로 위에 유입 니들을 위치시켜 SO2(g)를 1.5분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃로 1시간에 걸쳐 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. N2(g)를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시키고, 농축하고, 고진공하에 12시간 동안 펌핑한다. 생성된 발포체를 THF(0.1M)에 용해시키고, -20℃로 냉각하면서, THF(0.3M) 중의 N-클로로석신이미드(1.2당량)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 2부분의 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 빙냉 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 설포닐 클로라이드(27)를 고체로서 수득한다.
설포닐 클로라이드(27)(727mg)을 DMSO(4.4mL) 및 물(0.7mL) 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 균일한 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 15mL로 희석하여 침전물을 형성시킨다. 고체를 진공 여과를 통해 수집하고, 밤새 공기 건조시켜 정량 수율의 설폰산(28)을 수득한다.
설폰산(28)(826mg)을 무수 디옥산(15.6mL)에 용해시키고, N2를 용액을 통해 20분 동안 버블링시킨다. 비스(피나콜레이토)디보론(474mg), PdCl2(dppf)· CH2Cl2(127mg) 및 KOAc(610mg)을 고체 혼합물로서 함께 첨가한다. 반응물을 N2로 플러싱하고, 80℃에서 16시간 동안 N2 대기 하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고, 10% EtOAc/헥산으로 추출하여 극성이 덜한 물질을 제거한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4로 건조하고, 농축하여 피나콜 보로네이트(29) 953mg을 암색 발포체로서 수득하고, 추가 정제없이 사용한다.
디옥산(5.2mL) 물(2.6mL) 혼합물 중의 피나콜 보로네이트(29)(506mg), 4-아미노-5-브로모피리미딘(189mg) 및 Na2CO3(123mg)의 현탁액을 N2로 20분 동안 탈기시킨다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(59mg)을 가하고, 반응 혼합물을 N2로 플러싱한다. 반응물을 80℃로 15시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 다음, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 수득된 물질을 역상 HPLC로 정제한다. 용매를 동결건조를 통해 제거하여 표제 화합물(1) 120mg을 백새 고체로서 수득한다. (MS 544.95 M+1)
실시예 2: (R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드(2)의 합성
Figure 112007090629063-PCT00034
설포닐 클로라이드(27)(750mg)을 THF(2.5mL) 및 DMF(0.5mL) 혼합물에 실온에서 용해시킨다. CsCO3(667mg)을 1부분으로 첨가하고, 농축 NH4OH(0.6mL)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 설폰아미드(30) 495mg을 수득한다.
설폰아미드(30)(495mg)를 스크류 캡 바이알에서 무수 디옥산(9.3mL)에 용해시킨다. 용액을 동결시키고, 진공하에 25분 동안 방치하여 부분적으로 해동시킨다. 용액을 N2하에 방치하고, 비스(피나콜레이토)디보론(284mg), Pd 촉매(38mg) 및 KOAc(275mg)을 고체 혼합물로서 함께 첨가한다. 반응물을 N2로 플러싱하고, 캡 및 파라필름으로 밀봉하고, 80℃에서 20시간 동안 가열한다. 용매를 동결건조시키고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 피나콜 보로네이트(31) 407mg을 발포체로서 수득한다.
피나콜 보로네이트(31)(204mg), 4-아미노-5-브로모피리미딘(92mg) 및 Na2CO3(52mg)를 바이알에서 디옥산(2.2mL) 및 물(1.1mL)에 현탁시킨다. N2를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시킨다. Pd 촉매(2.9mg)를 첨가하고, 바이알을 N2로 플러싱하고, 캡핑하고, 파라필름으로 밀봉한다. 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(8mL)로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 49.0mg을 수득한다. 이러한 물질을 추가로 역상 HPLC로 정제한다. 용매를 동결건조시켜 제거하여 목적 아미노 피리미딘(2)의 트리플루오로아세트산 염 44.3mg을 백색 분말로서 수득한다. (MS 544.23 M+1)
표 I에서 화합물(3)-(16)은 상기 화합물(1) 및 (2)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
표 I에서 화합물(21)-(24)은 필요한 시약을 사용하여 상기 화합물(1) 및 (2)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 3: (R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산(17)의 합성
Figure 112007090629063-PCT00035
화합물(32)은 화합물(25)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
THF(30mL) 중의 (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온(32)(1.54g)의 용액을 N-요오도석신이미드(0.846g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.086g)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 10% Na2S2O3 용액 및 물로 세척한다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(33) 1.27g을 오일로서 수득한다. (MS 582.0, M+1)
THF(16mL) 중의 요오다이드(33)(1.24g)의 용액을 -40℃에서 냉각하면서 사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드(1.17mL, 디에틸 에테르 중의 2M)을 10분에 걸쳐 적가한다. -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 표면 바로 위에 유입 니들을 위치시켜 SO2(g)를 1.5분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃로 1시간에 걸쳐 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. N2(g)를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시키고, 농축하고, 고진공하에 12시간 동안 펌핑한다. 생성된 발포체를 THF(16mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각하면서, THF(8mL) 중의 N-클로로석신이미드(0.341g)의 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 빙냉 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물(34) 0.975g을 농후한 오일로서 수득한다. (MS 554.2, M+1)
설포닐 클로라이드(34)(500mg)을 DMSO(4.4mL) 및 물(0.7mL) 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 균일한 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 15mL로 희석하여 침전물을 형성시킨다. 고체를 진공 여과로 수집하고, 밤새 공기 건조시켜 설폰산(17) 462mg을 수득한다. (MS 535.9 M+1)
실시예 4: (R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드(18)의 합성
Figure 112007090629063-PCT00036
THF 및 DMF 혼합물(4.0ml, 5:1, 용적 기준) 중의 설포닐 클로라이드(34)(1.0g)의 용액에 Cs2CO3(0.89g)를 첨가하고, 수산화암모늄(0.9ml, 물 중의 28% 용액)을 실온에서 첨가한다. 30분 후, 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 설폰아미드(18) 647mg을 수득한다. (MS 534 M+1)
실시예 5: (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산(19)
Figure 112007090629063-PCT00037
DMF(200mL) 중의 (R)-3-(4-브로모-벤질)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-2-온(25)(10.0g)의 용액에 Zn(CN2)(1.58g)을 첨가한다. 생성된 용액을 N2 스트림으로 2시간 동안 탈기시킨다. Pd2dba3(1.02g) 및 dppf(1.48g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 잔류물을 Florisil 상에서 정제하여 화합물(35) 7.0g을 수득한다.
CH2Cl2(80mL) 중의 화합물(35)(4.0g)의 차가운(-30℃) 교반 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.25g) 및 N-요오도석신이미드(2.9g)을 30분에 걸쳐 분량으로 첨가한다. 욕의 온도를 실온으로 서서히 승온시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 10% NaHSO3 및 물로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 농축한다. 생성된 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 요오다이드(36) 3.5g을 수득한다.
THF(10mL) 중의 요오다이드(36)(1.0g)의 차가운(-40℃) 용액에 c-펜틸-마그네슘 클로라이드(1.5mL, Et2O 중의 2M)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물 표면 바로 위에 유입 니들을 위치시켜 SO2(g)을 1분 동안 첨가한다. 생성된 용액을 -20℃로 1시간에 걸쳐 가온하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반한다. N2(g)를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링시키고, 농축하고, 고진공하에 12시간 동안 펌핑한다. 생성된 발포체를 THF(10mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시키면서 THF(10mL) 중의 N-클로로석신이미드(0.3g)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 얼음/물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 설포닐 클로라이드(37) 0.65g을 수득한다.
설포닐 클로라이드(37)(70mg)을 DMSO(1mL) 및 물(0.2mL) 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 생성된 균일한 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 설폰산(19) 58mg을 수득한다. (MS 477 M+1)
실시예 6: (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-a]이미다졸-3-설폰산 아미드(20)
Figure 112007090629063-PCT00038
THF(1mL) 및 DMF(0.2mL) 혼합물 중의 설포닐 클로라이드(37)(495mg)의 용액에 CsCO3(0.24g)을 첨가하고, NH4OH(0.24mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 처리한다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 100mg을 수득한다. (MS 475.9 M+1)
생물학적 특성의 설명
화학식 I의 화합물의 생물학적 특성은 하기 기술된 실험 프로토콜에 의해 조사할 수 있다.
LFA-1의 ICAM-1에 대한 결합 억제 측정 분석
분석 목적:
이러한 분석 프로토콜은 시험 화합물에 의한 CAM, ICAM-1과 류코인테그린 CD18/CD11a(LFA-1)과의 상호작용의 직접 길항을 연구하기 위해 고안된다.
분석 프로토콜 설명:
LFA-1을 문헌[참조: Dustin, M. J.; et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660]에 기술된 프로토콜을 사용하여 사람 JY 또는 SKW3 세포의 20g 펠릿으로부터 TS2/4 항체를 사용하여 면역 정제한다. LFA-1을 TS2/4 LFA-1 mAb 세파로즈 상에서 면역 친화성 크로마토그래피로 SKW3 용해물로부터 정제하고, pH 11.5에서 2mM MgCl2 및 1% 옥틸글리코시드의 존재하에 용출한다. TS2/4 컬럼으로부터 분획을 수집하고 중화시킨 후, 샘플을 풀링하고, 단백질 G 아가로즈로 사전 승인한다(precleared).
가용성 형태의 ICAM-1을 문헌(참조: Marlin, S.; et al., Nature, 1990, 344, 70-72 and Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192)에 기술된 바와 같이 작제하고, 발현시키고, 정제하고, 특징화한다. 간단하게는, 엑토도메인(ectodomain) 및 트랜스막 도메인의 도메인 5 사이의 추정 경계에서 위치하는 이소류신 454을 표준 올리고뉴클레이티드-관련 돌연변이 발생을 사용하여 스톱 코돈으로 변경시킨다. 이러한 작제는 막 결합 ICAM-1의 처음 453 아미노산과 동일한 분자를 제공한다. 발현 벡터를 프로모터, 연결(splice) 시그날 및 SV40 얼리(early) 영역의 폴리아데화 시그날과 함께 상기 기술한 sICAM-1 작제 물의 코딩 영역, 햄스터 디하이드로폴레이트 리덕타제 유전자, 네오마이신-내성 마커를 사용하여 생성시킨다. 재조합체 플라스미드를 표준 인산칼슘 방법을 사용하여 CHO DUX 세포로 감염시킨다. 세포를 선택 매질(G418)에 통과시키고, sICAM-1을 분비하는 콜로니를 메토트렉세이트를 사용하여 증폭시킨다. sICAM-1을 혈청 무함유 매질로부터 이온 교환 및 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는 통상의 비-친화성 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제한다.
LFA-1의 ICAM-1에 대한 결합을 우선 sICAM-1을 40㎍/mL로 칼슘 및 마그네슘을 함유하고, 추가로 2mM MgCl2 및 0.1mM PMSF을 함유하는 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수(희석 완충액)에서 96-웰 플레이트에서 30분 동안 실온에서 항온처리하여 모니터링한다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 희석 완충액 중의 2%(w/v) 소 혈청 알부민을 첨가하여 블록킹한다. 블록킹 용액을 웰로부터 제거하고, 시험 화합물을 희석하고, 대략 25ng의 면역 친화성 정제 LFA-1을 첨가한다. LFA-1을 시험 화합물 및 ICAM-1의 존재하에 37℃에서 1시간 동안 항온처리한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척한다. 희석 완충액 및 1% BSA로 1:100 희석액으로 CD18 세포질 테일에 상응하는 펩타이드에 대한 폴리클로날 항체를 첨가하여 결합된 LFA-1을 검출하고, 45분 동안 37℃에서 항온처리한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척하고, 래빗 면역글로불린에 대한 염소 면역글로불린에 컨쥬게이트된 양고추냉이 퍼옥시다제의 1:4000 희석물을 첨가하여 결합된 폴리클로날 항체를 검출한다. 이러한 시약을 20분 동안 37℃에서 항온처리하고, 웰을 상기한 바와 같이 세척하고, 양고추냉이 퍼옥시다제에 대한 기재를 각각의 웰에 첨가하여 sICAM-1에 결합한 LFA-1의 양에 비례하는 정량 비색 시그날을 전개시킨다. 가용성 ICAM-1(60㎍/mL)을 LFA-1/ICAM-1 상호작용의 억제에 대한 포지티브 대조군으로서 사용한다. 결합 분석에 LFA-1 첨가 결여는 모든 샘플에 대하여 바탕 대조군으로서 사용된다. 용량 반응 곡선을 시험 화합물에 대하여 수득한다.
상기 표 I에 나타낸 화합물로부터 선택된 화학식 I의 대표적인 화합물은 이러한 분석에서 시험하고, 각각 Kd가 10μM 미만이었다.
치료학적 용도의 설명
본 발명에 의해 제공된 화학식 I의 신규한 소형 분자는 ICAM-1에 대한 사람 림프구(들) 부착의 ICAM-1/LFA-1 의존성 동질 유형 응집을 억제한다. 이들 화합물은 면역 세포 활성화/증식의 변형에서, 예를 들면, CAM 및 류코인테그린을 수반하는 세포내 리간드/수용체 결합 반응의 경쟁 억제제로서 치료학적 유용성을 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 특정 염증 상태, 예를 들면, 포유동물에서 비-특이적 면역계의 반응으로부터 초래되는 상태(예: 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증에 부수적인 다중 장기 손상 증후군, 외상에 부수적인 다중 장기 손상 증후군, 심폐 바이패스로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색 또는 혈전용해제와 함께 사용, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증 성분을 갖는 피부염, 발작(stroke), 열 손상, 혈액투석, 백혈구분리반출술(leukapheresis), 궤양성 대장염, 괴사성 장염 및 과립구 수혈 관련 증후군) 및 포유동물에서 특정 면역계의 반응으로부터 초래되는 상태(예: 건선, 장기/조직 이 식 거부, 그래프트 대 숙주 반응 및 자가 면역 질환, 예를 들면, 레이노드 증후군, 자가 면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 포도막염, 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염, 및 전신성 홍반성 루푸스)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 천식 치료에 사용되거나 암의 치료시 사이토킨 치료에서 독성을 최소화하기 위한 보조제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 현재 스테로이드 치료를 통해 치료할 수 있는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 치료학적 또는 예방학적 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 방법에 따라, 화학식 I의 신규한 화합물은 단독으로 또는 기타 면역 억제제 또는 소염제와 함께 예방 또는 치료 목적으로 투여될 수 있다. 예방적으로 제공되는 경우, 면역 억제 화합물(들)은 임의 염증 반응 또는 증후에 앞서(예: 장기 또는 조직 이식 전, 이식시 또는 이식 직후이나 장기 거부의 임의 증후에 앞서) 제공된다. 화학식 I의 화합물의 예방적 투여는 임의 후속 염증 반응(예: 이식된 장기 또는 조직의 거부 등)을 예방하거나 약화시킨다. 화학식 I의 화합물의 치료적 투여는 실제 염증(예: 이식된 장기 또는 조직의 거부)을 약화시킨다. 따라서, 본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 염증 개시 전(예상된 염증을 억제하도록) 또는 염증 개시 후에 투여될 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물은 본 발명에 따라 경구, 비경구 또는 국소 경로로 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 경구 용량은 1일당 약 0.1mg 내지 10g 범위이다. 비경구 제형에서, 적합한 용량 단위는 상기 화합물을 0.1 내지 250mg 함유하며, 국소 투여의 경우, 0.01 내지 1% 활성 성분을 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나, 환자마다 투여 용량은 다양할 수 있으며, 특정 환자에 대한 용량은 적절한 용량을 고정하기 위한 기준으로서 임상의의 판단, 환자의 크기 및 상태 뿐만 아니라 약물에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 추가로 함유하는 이의 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물이 경구 경로로 투여되는 경우, 이들은 하나 이상의 혼화성 약제학적 담체 물질과 함께 이들을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 약제로서 투여될 수 있다. 이러한 담체 물질은 경구 투여에 적합한 불활성 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예는 물, 젤라틴, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜 또는 석유 젤리 등이다.
약제학적 조성물은 통상의 방법으로 제조되며, 완성된 용량 형태는 고체 용량 형태, 예를 들면, 정제, 당의정제, 캡슐제 등, 또는 액체 용량 형태, 예를 들면, 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 처리, 예를 들면, 멸균화 처리될 수 있다. 추가로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 통상의 보조제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 유화제, 향-개선제, 습윤제, 완충제, 삼투압 조절 염 등을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 고체 담체 물질은, 예를 들면, 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 탈크, 실리카, 이염기성 인산칼슘 및 고분자량 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)을 포함한다.
비경구용으로, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 오일 또는 액체의 혼합물 중의 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여될 수 있으며, 정균제, 산화방지제, 방부제, 완충제 또는 혈액과 용액이 등장성이도록 하는 기타 용질, 증점제, 현탁제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 형태의 첨가제는, 예를 들면, 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충액, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 착물 형성제(예: EDTA), 산화방지제(예: 중아황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트 및 아스코르브산), 점도 조절을 위한 고분자량 중합체(예: 액체 폴리에틸렌 옥사이드) 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체를 포함한다. 방부제, 예를 들면, 벤조산, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 기타 4급 암모늄 화합물은 필요에 따라 첨가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비강 용액으로서 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물 이외에 수성 비이클 중의 적합한 완충액, 강장 조절제, 미생물 방부제, 산화방지제 및 점도 증가제를 함유할 수 있다. 점도를 증가시키기 위해 사용되는 제제의 예는 폴리비닐 알코올, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이다. 첨가된 미생물 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로-부탄올 또는 페닐에틸 알코올을 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명에 의해 제공된 화합물은 국소적으로 또는 좌제에 이해 투여될 수 있다.
제형
화학식 I의 화합물은 다수의 방법으로 치료적 투여를 위해 제형화될 수 있다. 몇몇 예시적인 제형의 설명이 다음에 주어진다.
실시예 A
캡슐제 또는 정제
실시예 A-1 실시예 A-2
성분 양 성분 양
화학식 I의 화합물 250mg 화학식 I의 화합물 50mg
전분 160mg 전분 160mg
미정질 셀룰로즈 90mg 미정질 셀룰로즈 90mg
나트륨 전분 글리콜레이트 10mg 스테아르산 5mg
마그네슘 스테아레이트 2mg 나트륨 전분 글리콜레이트 10mg
흄드 콜로이드성 실리카 1mg 흄드 콜로이드성 실리카 1mg
화학식 I의 화합물을 윤활제만 제외하고는 상기 예비 혼합된 부형제 물질과 분말 혼합물로 블렌딩한다. 윤활제를 블렌딩하고, 생성된 블렌드를 정제로 압착하거나 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 B
비경구 용액
성분 양
화학식 I의 화합물 500mg
PEG 400 40용적%
에틸 알코올 5용적%
염수 55용적%
부형제 물질을 혼합하고, 용해에 필요한 용적으로 화학식 I의 화합물 중의 하나에 첨가한다. 용액이 투명해질때까지 계속 혼합한다. 용액을 적절한 바이얼 또는 앰플로 여과하고, 오토클레이빙하여 멸균시킨다.
실시예 C
현탁액
성분 양
화학식 I의 화합물 100mg
시트르산 1.92g
벤즈알코늄 클로라이드 0.025중량%
EDTA 0.1중량%
폴리비닐 알코올 10중량%
물 100ml가 되게 하는 양
부형제 물질을 물과 혼합하고, 화학식 I의 화합물 중의 하나를 첨가하고, 현탁액이 균일해질때까지 계속 혼합한다. 현탁액을 적절한 바이알 또는 앰플로 옮긴다.
실시예 D
국소 제형
성분 양
화학식 I의 화합물 5중량%
테포스(Tefos) 63 13중량%
라브라필(Labrafil) M 1944 CS 3중량%
파라핀 오일 8중량%
메틸파라벤(MP) 0.15중량%
프로필파라벤(PP) 0.05중량%
탈이온수 100이 되게 하는 양
적절한 양의 테포스 63, 라브라필 M 1944 CS, 파라핀 오일 및 물을 혼합하고, 모든 성분이 용융될때까지 75℃로 가열한다. 혼합물을 계속 교반하면서 50℃로 냉각한다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 혼합하면서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각한다. 화학식 I의 화합물을 혼합물에 첨가하고, 잘 블렌딩한다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007090629063-PCT00039
    위의 화학식 I에서,
    R1은 OH 또는 NH2이고,
    R2는 (A) 피리딜 및 피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이고, 여기서, 아릴 그룹의 하나 이상의 수소 원자는 (i) 시아노, (ii) 할로겐 및 (iii) 화학식 -NR13R14의 그룹으로부터 선택된 잔기에 의해 독립적으로 치환되고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    R4a는 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬이고,
    R4b는 할로겐, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬이고,
    X는 -CH= 또는 -N=이고,
    Y는 산소 또는 황 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 OH인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 NH2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 (A) 3-피리딜 및 5-피리미딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노이고, 여기서, 아릴 그룹이 (i) 시아노, (ii) 할로겐 또는 (iii) NH2에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 (A) NH2에 의해 일치환된 5-피리미딜, (B) 트리플루오로메톡시 또는 (C) 시아노인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3이 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 Cl 및 CF3로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 -CH-인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 -N=인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112007090629063-PCT00040
    Figure 112007090629063-PCT00041
    Figure 112007090629063-PCT00042
    Figure 112007090629063-PCT00043
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 염증 또는 염증 상태 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어 느 하나의 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 치료할 상태가 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증에 부수적인 다중 장기 손상 증후군, 외상에 부수적인 다중 장기 손상 증후군, 심폐 바이패스로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색 또는 혈전용해제와 함께 사용, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증 성분을 갖는 피부염, 발작(stroke), 열 손상, 혈액투석, 백혈구분리반출술(leukapheresis), 궤양성 대장염, 괴사성 장염 또는 과립구 수혈 관련 증후군, 건선, 장기/조직 이식 거부, 그래프트 대 숙주 반응, 자가 면역 질환, 레이노드 증후군, 자가 면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 포도막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염 또는 전신성 홍반성 루푸스, 천식 또는 사이토킨 치료의 독성 효과인 용도.
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