JP2003505460A - 抗炎症剤としてのイミダゾイミダゾール及びトリアゾール - Google Patents

抗炎症剤としてのイミダゾイミダゾール及びトリアゾール

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Abstract

(57)【要約】 炎症性疾患及び免疫細胞媒介疾患を治療又は予防するのに有益である式(I)の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は一般に一連の新規な小分子、それらの合成及び炎症性疾患の治療にお
けるそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 過去10年にわたる研究は生体内の細胞間相互作用に付随する分子イベント、特
に免疫系における細胞の移動及び活性化に関係するこれらのイベントを解明する
ことを助けていた。一般に、Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434を参照
のこと。細胞表面タンパク質、特にLFA-1、MAC-1及びgp150.95（WHO命名法では
夫々CD18/CD11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと称される）を含む、細胞接着分
子（“CAM”）及び“ロイコインテグリン”がそれに従ってその目標として損傷
の部位への白血球遊出及び特有の標的への白血球移動のプロセスにおける介入を
有する医薬研究及び開発の主題であった。例えば、白血球遊出（これは炎症応答
の必須の成分である）の前に、白血球で構成的に発現されたインテグリンの活性
化が起こり、続いてインテグリン（例えば、LFA-1）とICAM-1、ICAM-2、ICAM-3
又はICAM-4（これらは血管内皮細胞表面及びその他の白血球で発現される）と称
される一種又は数種の異なる細胞内接着分子(ICAM)のタイトなリガンド／受容体
相互作用が起こると現在考えられている。CAMとロイコインテグリンの相互作用
は免疫系の正常な機能における重要な工程である。免疫プロセス、例えば、抗原
提示、Ｔ細胞媒介細胞傷害及び白血球遊出は全てロイコインテグリンと相互作用
するICAMにより媒介される細胞接着を必要とする。一般に、Kishimoto, T.K.; R
othlein; R.R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138及びDiamond, M.; Springer
, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照のこと。
【０００３】 ロイコインテグリンの適当な発現を欠如する個体のグループ、“白血球接着欠
損”と称される症状が同定されていた（Anderson, D.C.ら, Fed. Proc. 1985, 4
4, 2671-2677及びAnderson, D.C.ら, J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689）。
これらの個体はそれらの細胞が細胞基質に付着できないことのために正常な炎症
応答及び／又は免疫応答をとることができない。これらのデータはリンパ球がCD
18ファミリーの機能性接着分子の欠如のために正常な様式で接着することができ
ない場合に免疫反応が軽減されることを示す。CD18を欠如するLAD患者が炎症応
答をとることができないという事実のために、CD18、CD11/ICAM相互作用の拮抗
作用がまた炎症応答を抑制すると考えられる。
【０００４】 CAMとロイコインテグリンの相互作用の拮抗作用は両方の成分に対し誘導され
た薬剤により実現し得ることが実証されていた。詳しくは、これらの分子のいず
れか又は両方に対し誘導された抗体によるCAM、例えば、ICAM-1、又はロイコイ
ンテグリン、例えば、LFA-1のブロッキングが炎症応答を有効に抑制する。CAM又
はロイコインテグリンの抗体により抑制された炎症及び免疫応答のin vitroモデ
ルとして、抗原又はマイトジェン誘導リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプ凝集
、Ｔ細胞媒介細胞分解及び抗原特異的に誘導されたトレランスが挙げられる。そ
のin vitro研究の妥当性がICAM-1又はLFA-1に対し誘導された抗体によるin vivo
研究により支持される。例えば、LFA-1に対し誘導された抗体は甲状腺移植片拒
絶を阻止し、マウスの心臓同種移植片生存を延長することができる（Gorski, A.
; Immunology Today, 1994, 15, 251-255）。大いに重要なことに、ICAM-1に対
し誘導された抗体は腎臓同種移植片拒絶及び慢性関節リウマチの如きヒト疾患で
抗炎症剤としてのin vivoの効力を示し（Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L.: A
dhesion Molecules; Wegner, C.D.編集; 1994, 1-38, Cosimi, C.B.ら, J. Immu
nol. 1990, 144, 4604-4612及びKavanaugh, A.ら, Arthritis Rheum. 1994, 37,
992-1004）、LFA-1に対し誘導された抗体は骨髄移植及び腎臓同種移植片の早期
拒絶の阻止に免疫抑制効果を示した（Fischer, A.ら, Lancet, 1989, 2, 1058-1
060及びLe Mauff, B.ら, Transplantation, 1991, 52, 291-295）。
【０００５】 また、ICAM-1の組換え可溶性形態はLFA-1とのICAM-1相互作用のインヒビター
として作用し得ることが実証されていた。可溶性ICAM-1は細胞でCD18,CD11/ICAM
-1の直接アンタゴニストとして作用し、免疫応答、例えば、ヒト混合リンパ球応
答、細胞傷害性Ｔ細胞応答及び膵島細胞に応答する糖尿病患者からのＴ細胞増殖
のin vitroモデルで抑制活性を示す（Becker, J.C.ら, J. Immunol. 1993, 151,
7224及びRoep, B.O.ら, Lancet, 1994, 343, 1590）。 こうして、従来技術はロイコインテグリンへのCAMの結合を拮抗作用する大タ
ンパク質分子が多くの自己免疫疾患又は炎症性疾患の病因としばしば関連する炎
症応答及び免疫応答を軽減するのに治療上の潜在性を有することを実証していた
。しかしながら、タンパク質は経口送出し得ないこと及び潜在的な免疫反応性を
含む治療薬としての重大な欠陥を有し、これが慢性投与についてのこれらの分子
の実用性を制限する。更に、タンパク質をベースとする治療薬は一般に製造する
のに高価である。
【０００６】 CAMとロイコインテグリンの相互作用に影響する幾つかの小分子が文献に記載
されていた。トリチリア・ルブラ（Trichilia rubra）の根から単離された天然
産物がin vitro細胞結合アッセイで抑制性であることが知られていた（Musza, L
.L.ら, Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378）。一連の分子（Boschelli, D.H.
ら, J. Med. Chem. 1994, 37, 717及びBoschelli, D.H.ら, J. Med. Chem. 1995
, 38, 4597-4614）が好中球蓄積を特徴とする炎症の誘導モデルである逆受身ア
ルサス反応で経口活性であることが知られていた（Chang, Y.H.ら, Eur. J. Pha
rmacol. 1992, 69, 155-164）。また、別の一連の化合物がラットで遅延型過敏
症反応に経口活性であることが知られていた（Sanfilippo, P.J.ら, J. Med. Ch
em. 1995, 38, 1057-1059）。これらの分子の全てがその他のタンパク質と一緒
のICAM-1の転写を抑制することにより非特異的に作用し、又は未知のメカニズム
によりロイコインテグリンの活性化を抑制するように細胞内で作用することが明
らかである。これらの分子のいずれもがロイコインテグリンとのCAMの相互作用
を直接に拮抗作用しない。効力の欠如、選択性の欠如及び作用の特異なメカニズ
ムの欠如のために、記載された小分子はおそらく治療上の使用に満足ではない。 それ故、ロイコインテグリンへのCAMの結合を直接かつ選択的に拮抗作用する
のに大タンパク質分子と同様の能力を有する小分子が好ましい治療薬をつくるで
あろう。WO9839303はLFA-1とICAM-1の相互作用の小分子インヒビターのクラスを
開示している。WO9911258は菌類代謝産物メビノリン及び誘導体がLFA-1に結合し
、LFA-1とICAM-1の相互作用を分断することを開示している。WO9949856はLFA-1
及びMac-1へのICAM結合のペプチド擬態インヒビターのクラスを開示している。
【０００７】 （発明の開示） 本発明の第一局面は或る種の新規な小分子の投与による炎症性疾患及び免疫細
胞媒介疾患の治療又は予防方法を含む。これらの化合物は特にロイコインテグリ
ン（特にCD18/CD11a）へのヒト細胞内接着分子（ICAM-1、ICAM-2及びICAM-3を含
む）の結合を拮抗作用することにより細胞接着分子の相互作用を抑制することに
より作用する。本発明の第二局面は上記治療活性を有する新規な小分子を含む。
本発明の第三局面はこれらの新規化合物の製造方法を含む。本発明の最後の局面
は炎症性症状及び免疫細胞媒介症状の予防又は治療に適した上記化合物を含む医
薬組成物を含む。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 第一の最も広い局面において、本発明は式Ｉ
【０００９】
【化３６】
【００１０】 の化合物及びその医薬上許される塩を含む。 式中、 A1は=N-又は=C(H)-であり、 A2は=N-、=C(H)-、又は=C(R')-（式中、R'はハロゲン、-CN、-Oアルキル、-CO 2 アルキル又は-SO2アルキルであり、上記アルキル部分は１〜３個の炭素原子の
アルキル部分である）であり、 Ｄは=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(S(O)R1)-、=C(C(O)R1)-、=C(C(O
)H)-、=C(SR1a)-、=C(OR1a)-又は=C(NHR1a)-であり、 R1は (A)-R100（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)ハロゲン、 (ii)オキソ、 (iii)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水
素原子は必要により、また独立に
【００１１】 (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
てもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式
【００１２】
【化３７】
【００１３】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい）、 (l)ハロゲン、 (m)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、 (n)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
により置換されていてもよい）、 (iv)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (v)-CN、 (vi)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
の炭素原子が必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換さ
れていてもよい）、 (vii)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
１個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
個の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
た基により置換されていてもよい）、
【００１４】 (viii)式-SR22の基（式中、R22は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
ル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水素原
子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子であ
る）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置換さ
れていてもよい）、 (ix)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (x)式
【００１５】
【化３８】
【００１６】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、 (xi)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和、又は部分不飽
和複素環基（前記複素環基は必要によりオキソにより一置換又は多置換されてい
てもよい）、及び (xii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式
【００１７】
【化３９】
【００１８】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式
【００１９】
【化４０】
【００２０】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水素
原子は必要により、また独立に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、
【００２１】 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR3 9 及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
てもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式
【００２２】
【化４１】
【００２３】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 であり、R100は先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和又は不飽和複素
環基、又はＮ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた８〜11個の原子からなる二環式複素環
基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、
【００２４】 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子、又は１〜７個
の原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒にな
って複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前
記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-
NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-に
より置換されていてもよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、
【００２５】 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、
【００２６】 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環、及び (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【００２７】 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、
【００２８】 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R1 20 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は
分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、
【００２９】 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれる） からなるクラスから選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよい）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、かつ R1aはR100であり、 Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、
【００３０】 R3は (A)水素原子、又は (B)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
シクロアルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により (i)式-OR48の基（式中、R48は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、又は (ii)式-NR49R50の基（式中、R49及びR50は夫々独立に水素原子、１〜２個の炭
素原子のアルキル、又は１〜２個の炭素原子のアシルである） により置換されていてもよい） であり、 R4は式-(CR51R52)x(CR53R54)yR55の基であり（式中、 xは０又は１であり、 yは０又は１であり、 R51、R52及びR53は夫々独立に (A)水素原子、 (B)式-OR56の基（式中、R56は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、又は (C)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
シクロアルキル であり、
【００３１】 R54は (A)式R57の基（式中、R57は独立にR1と同じクラスから選ばれる）、又は (B)式-OR58の基（式中、R58は独立にR1と同じクラスから選ばれる） であり、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以上の水
素原子は必要により、かつ独立に (A)R59（これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、
ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
ソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジ
ニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、イン
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナ
フチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリ
ール又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以
上の水素原子は必要により、かつ独立に
【００３２】 (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)式-COOR60の基（式中、R60は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-NR61R62の基（式中、R61及びR62は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR61及びR62はそれらの間の窒素
原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ
ジを構成する）、 (iv)式-CONR63R64の基（式中、R63及びR64は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルであり、又はR63及びR64はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (v)式-OR65の基（式中、R65は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vi)式-SR66の基（式中、R66は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vii)-CN、 (viii)ニトロ、又は (ix)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により一置換又は多置換されていて
もよく、更に必要によりR59により一置換されていてもよい）、
【００３３】 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-NR68R69の基（式中、R68及びR69は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル
又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR68及びR69はそれらの間の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成し、またR68及びR69の一つは基R59により更に置換されていてもよい）、 (F)式-CONR70R71の基（式中、R70及びR71は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルであり、又はR70及びR71はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR70及びR71の
一つは基R59により更に置換されていてもよい）、 (G)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59である）、 (H)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59である）、 (I)式-SR74の基（式中、R74は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59である）、 (J)-CN、
【００３４】 (K)ニトロ、又は (L)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5はCl又はトリフルオロメチルであり、 Ｚは=N-又は=C(R6)-（式中、R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
もしくはヨウ素原子、メチル又はトリフルオロメチルである）であり、かつ R7は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル
、-CN、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、但し、Ｚが=N-又は=C(H)-である
場合、R7は塩素、トリフルオロメチル、-CN又はニトロであることを条件とする
。 本明細書に使用される“医薬上許される対イオン”という用語は医薬上許され
ると医薬技術の当業者により一般に考えられるあらゆる対イオンである。何が医
薬上許される対イオンであるかの説明について、Stephen M. Bergle, Lyle D. B
ighley及びDonald C. Monkhouse,“Pharmaceutical Salts”, Juornal of Pharm
aceutical Sciences, 66 (1977), 1-19が参考にされてもよい。非限定例として
、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、及び硫酸イオンが医薬上許される
対イオンである。
【００３５】 A1が=N-又は=C(H)-であり、 A2が=N-、=C(H)-、又は=C(R')-（式中、R'はハロゲン、-CN、-Oアルキル、-CO 2 アルキル又は-SO2アルキルであり、上記アルキル部分は１〜３個の炭素原子の
アルキル部分である）であり、 Ｄが=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(S(O)R1)-、=C(C(O)R1)-、=C(C(O
)H)-、=C(SR1a)-、=C(OR1a)-又は=C(NHR1a)-であり、 R1が (A)-R100a（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)ハロゲン、 (ii)オキソ、
【００３６】 (iii)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水
素原子は必要により、また独立に (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００３７】 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
てもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式
【００３８】
【化４２】
【００３９】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい）、 (l)ハロゲン、 (m)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、 (n)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
により置換されていてもよい）、 (iv)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (v)-CN、 (vi)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
の炭素原子が必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換さ
れていてもよい）、
【００４０】 (vii)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
１個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
個の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
た基により置換されていてもよい）、 (viii)式-SR22の基（式中、R22は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
１個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
個の炭素原子である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
た基により置換されていてもよい）、 (ix)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (x)式
【００４１】
【化４３】
【００４２】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、 (xi)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和、又は部分不飽
和複素環基（前記複素環基は必要によりオキソにより一置換又は多置換されてい
てもよい）、及び (xii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式
【００４３】
【化４４】
【００４４】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式
【００４５】
【化４５】
【００４６】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水素
原子は必要により、また独立に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
分岐アルキル又は３〜５個のシクロアルキルである）、
【００４７】 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換され
ていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式
【００４８】
【化４６】
【００４９】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 a であり、R100aは先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和又は不飽和複素
環基、又はＮ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた８〜11個の原子からなる二環式複素環
基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、
【００５０】 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH
-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-に
より置換されていてもよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、
【００５１】 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【００５２】 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環、及び
【００５３】 (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【００５４】 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
）、又は
【００５５】 (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R1 20 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は
分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）により置換されていてもよい）、又は
【００５６】 (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
い）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、かつ R1aがR100aであり、
【００５７】 Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、 R3が (A)水素原子、又は (B)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
シクロアルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により (i)式-OR48の基（式中、R48は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、又は (ii)式-NR49R50の基（式中、R49及びR50は夫々独立に水素原子、１〜２個の炭
素原子のアルキル、又は１〜２個の炭素原子のアシルである） により置換されていてもよい） であり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以上の水
素原子は必要により、かつ独立に
【００５８】 (A)R59（これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、
ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
ソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジ
ニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、イン
ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナ
フチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリ
ール又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以
上の水素原子は必要により、かつ独立に (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)式-COOR60の基（式中、R60は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-NR61R62の基（式中、R61及びR62は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR61及びR62はそれらの間の窒素
原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ
ジを構成する）、 (iv)式-CONR63R64の基（式中、R63及びR64は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルであり、又はR63及びR64はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００５９】 (v)式-OR65の基（式中、R65は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vi)式-SR66の基（式中、R66は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vii)-CN、 (viii)ニトロ、又は (ix)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により一置換又は多置換されていて
もよく、更に必要によりR59aにより一置換されていてもよい）、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-NR68R69の基（式中、R68及びR69は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル
又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR68及びR69はそれらの間の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成し、またR68及びR69の一つは基R59aにより更に置換されていてもよい）、
【００６０】 (F)式-CONR70R71の基（式中、R70及びR71は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルであり、又はR70及びR71はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR70及びR71の
一つは更に基R59aであってもよい）、 (G)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59aである）、 (H)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59aである）、 (I)式-SR74の基（式中、R74は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59aである）、 (J)-CN、
【００６１】 (K)ニトロ、又は (L)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がCl又はトリフルオロメチルであり、 Ｚが=N-又は=C(R6)-（式中、R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
もしくはヨウ素原子、メチル又はトリフルオロメチルである）であり、かつ R7が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル
、-CN、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、但し、Ｚが=N-又は=C(H)-である
場合、R7は塩素、トリフルオロメチル、-CN又はニトロであることを条件とする
式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が好ましい。
【００６２】 A1が=N-又は=C(H)-であり、 A2が=N-又は=C(H)-であり、 Ｄが=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(C(O)H)-又は=C(C(O)R1)-であり
、 R1が (A)-R100b（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)フェニル（前記フェニル基の１個の水素原子は必要により (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００６３】 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式
【００６４】
【化４７】
【００６５】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい）、 (l)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、 (m)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
により置換されていてもよい）、 (iii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iv)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (v)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
基により置換されていてもよい）、
【００６６】 (vi)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vii)式
【００６７】
【化４８】
【００６８】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (viii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式
【００６９】
【化４９】
【００７０】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式
【００７１】
【化５０】
【００７２】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)フェニル（前記フェニル基の１個以上の水素原子は必要により、また独立
に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
分岐アルキル又は３〜５個のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００７３】 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式
【００７４】
【化５１】
【００７５】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 b であり、R100bは先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた飽和
又は不飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、
【００７６】 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、
【００７７】 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【００７８】 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環、及び
【００７９】 (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、
【００８０】 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R1 20 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、
【００８１】 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は
分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキ
ルである）により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
なるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
い）、
【００８２】 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ピリジル、及びピリミ
ジニルからなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ
以上の水素原子は必要により、かつ独立に (A)R59b（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル
、ピロリル、オキサゾリル、及びチアゾリルからなるクラスから選ばれたアリー
ル又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の水素原子
の一つは必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、
【００８３】 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により三置換されていてもよく、又
は必要によりR59bにより一置換されていてもよい）、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59bである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59bである）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が更に好ましい。
【００８４】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(C(O)H)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100c（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)フェニル（前記フェニル基の１個の水素原子は必要により (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００８５】 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式
【００８６】
【化５２】
【００８７】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい）、 (l)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
、 (m)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
により置換されていてもよい）、 (iii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iv)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (v)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
基により置換されていてもよい）、
【００８８】 (vi)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vii)式
【００８９】
【化５３】
【００９０】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (viii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式
【００９１】
【化５４】
【００９２】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式
【００９３】
【化５５】
【００９４】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)フェニル（前記フェニル基の１個以上の水素原子は必要により、また独立
に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、
【００９５】 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式
【００９６】
【化５６】
【００９７】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100cであり、R 100c は先に定義されたとおりである）、 (I)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
置換されていてもよい）、又は
【００９８】 (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、
【００９９】 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【０１００】 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
からなる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R1 17 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
からなるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要に
よりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中
、R120は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選
ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい）、
【０１０１】 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、
イソオキサゾリル及びイミダゾリルからなるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
い）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、
【０１０２】 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59c（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
ル基又はヘテロアリール基の一つの水素原子は必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換されていてもよい）、
【０１０３】 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
アルキル、又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
もしくはフルオロアルキル基又はアシル基である）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が更に好ましい。
【０１０４】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(H)-、=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100d（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
基により置換されていてもよい）、
【０１０５】 (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vi)式
【０１０６】
【化５７】
【０１０７】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (vii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式
【０１０８】
【化５８】
【０１０９】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式
【０１１０】
【化５９】
【０１１１】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100dであり、R 100d は先に定義されたとおりである）、 (H)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
置換されていてもよい）、又は
【０１１２】 (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、
【０１１３】 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【０１１４】 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
からなる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R1 17 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
からなるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要に
よりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中
、R120は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選
ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい）、
【０１１５】 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、
イソオキサゾリル及びイミダゾリルからなるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
い）、及び (I)ハロゲン原子 からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、
【０１１６】 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59d（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、
【０１１７】 (B)メチル、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
はオキソにより一置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
アルキル、又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
もしくはフルオロアルキル基又はアシル基である）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が更に好ましい。
【０１１８】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100e（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
１個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
基により置換されていてもよい）、
【０１１９】 (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である） により置換されていてもよい）、 (B)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100eであり、R 100e は先に定義されたとおりである）、 (C)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、
【０１２０】 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、
【０１２１】 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【０１２２】 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は水素又は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換さ
れていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は水素又は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換さ
れていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
い）、又は
【０１２３】 (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
い） からなるクラスから選ばれ、
【０１２４】 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)メチル、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)-CN、 (D)ニトロ、又は (E)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が特に好ましい。
【０１２５】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100e（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキルであり、そのアルキル基、又はシクロアルキル基中の１個〜３個の水素
原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
くは分岐アルキル基もしくはアシル基である）、又は (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
７個の炭素原子のシクロアルキル、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、
【０１２６】 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である） により置換されていてもよい）、及び (B)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基の１個の水素原子は必要によ
り-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基の１個の水素原子は必要により-OH
、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-N
HMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、
【０１２７】 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により-OH、-OR123（式中、R 123 は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-NHMe、-NMe2、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルにより一置換されてい
てもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の炭素のシクロ
アルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基の１個〜３個の水素原子は必要
により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【０１２８】 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個又は２個の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は水素又は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されて
いてもよい）、
【０１２９】 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
つの部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つの部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は水素又は１〜６個の炭素原
子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されて
いてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つの
ハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は
水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよい）
、又は
【０１３０】 (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
た一つの部分により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は二置換されていてもよ
い） からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、
【０１３１】 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)メチル、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)-CN、 (D)ニトロ、又は (E)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が更に特に好ましい。
【０１３２】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-であり、 R1が (A)メチル、及び (B)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
ラスから選ばれた飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基の１個の水素原子は必要によ
り-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基の１個の水素原子は必要により-OH
、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-N
HMe又は-NMe2により置換されていてもよい） である） (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
キル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により-OH、-OR123（式中、R 123 は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-NHMe、-NMe2、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルにより一置換されてい
てもよい）であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複
素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化
水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換
されていてもよい）、
【０１３３】 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル基の１個又は
２個の水素原子は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、
【０１３４】 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
、また前記アシル基の１個又は２個の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
ラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要により１〜６個の炭素の直鎖又
は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアル
キルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されていてもよ
い） である）、
【０１３５】 (viii)-COR109（式中、R109は (a)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
ラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つのハロゲン、１〜６個
の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の
炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は二置換されていてもよ
い） からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3がメチルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなるクラスから
選ばれたアリール又はヘテロアリールである）、 (B)-CN、 (C)ニトロ、又は (D)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである式Ｉの化合物及びその医薬上許される塩が最後から２番目に好ま
しい。
【０１３６】 式Ｉの化合物は少なくとも一つのキラル中心を有することが理解されるであろ
う。下記の式II
【０１３７】
【化６０】
【０１３８】 に示される絶対立体化学を有する式Ｉのこれらの化合物が最後に好ましい。 また、下記の特別な化合物及びそれらの医薬上許される塩が好ましい。
【０１３９】
【化６１】
【０１４０】
【化６２】
【０１４１】
【化６３】
【０１４２】
【化６４】
【０１４３】
【化６５】
【０１４４】
【化６６】
【０１４５】 更に、或る種の化合物が本発明の上記化合物の合成における中間体として有益
であることが注目されるであろう。特に式
【０１４６】
【化６７】
【０１４７】 （式中、 R1は (A)水素、 (B)ハロゲン原子、及び (C)SO2 -M+（式中、M+は (i)Li+、 (ii)Na+、 (iii)K+、又は (iv)MgX+（式中、Ｘはハロゲンである）である） からなるクラスから選ばれ、かつ R2は (A)ハロゲン原子、 (B)(i)フェニル、 (ii)ピリジル、及び (iii)ピリミジル のクラスから選ばれたアリール、及び (C) CN からなるクラスから選ばれる） の化合物が有益である。
【０１４８】本発明の化合物の合成 本発明の化合物は以下に記載される一般的な方法により調製し得る。典型的に
は、反応の進行が所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し得る。
所望により、中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又
は再結晶により精製され、下記の技術の一つ以上により特性決定されてもよい：
NMR、質量スペクトル分析及び融点。出発物質及び試薬は市販されており、又は
化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。 式Ｉの化合物の調製に使用される中間体は以下に記載され、スキームＩに概説
される方法により調製し得る。 スキームＩ
【０１４９】
【化６８】
【０１５０】 適当なアミノ酸(III)を水性塩基（例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO 3 又はKHCO3）に溶解し、約20〜90℃に温める。適当なイソシアネート(IV)をこの
混合物に添加し、反応が実質的に完結に達するまで、得られる溶液を撹拌する。
冷却後に、その混合物を酸性にし、得られるウレイド酢酸を濾過又は有機溶媒中
の抽出により単離する。溶媒を除去して中間体ウレイド酢酸を生成する。Sauli
（米国特許第4,099,008号）により報告された様式で、中間体ウレイド酢酸を有
機溶媒又は水性溶媒中で触媒量の酸（例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸又は塩酸）の存在下で加熱することにより環化して所望のヒダント
イン(V)を生成する。処理は濾過及び、例えば、シリカゲルクロマトグラフィー
又は再結晶による精製によるヒダントインの回収からなる。 チオカルボニルVIIが所望される場合、カルボニルをチオカルボニルに変換す
る幾つかの試薬が文献に知られている。典型的な順序は基質をテトラリンの如き
高沸点溶媒中でP2S3の如き試薬とともに１〜48時間加熱することを伴う。生成物
の単離は比較的通常の条件、例えば、EtOAcの如き有機溶媒中の混合物の希釈及
び水と飽和NaCl水溶液によるこの混合物の洗浄、続いて乾燥及び濃縮に従う。精
製をシリカゲルクロマトグラフィー又は再結晶により行なってVIを得る。
【０１５１】 条件の選択に応じて、中間体VIは所望のモノチオカルボニル化合物に選択的に
加水分解し得る。一般に、その環の４位のチオカルボニルは求核性条件に一層受
け易い。それは水性エタノールアミンによる処理、続いて酸加水分解により4-オ
キソ種(VII)に変換し得る。精製はシリカゲルによるクロマトグラフィー又は再
結晶により容易に行なわれる。 また、IIIのメチルエステル又はエチルエステルを1,4-ジオキサンの如き好適
な溶媒中で不活性雰囲気下で約50-100℃で約1-24時間にわたってアリールチオイ
ソシアネート（IV：-NCOに代えて-NCS）と反応させてVIIを得てもよい。 ラセミ体のIII又はIIIのエステルを使用する場合、生成物（Ｖ又はVII）は不
斉炭素でラセミである。III又はIIIのエステルの単一鏡像体で開始することによ
り、Ｖ又はVIIの単一鏡像体を得る。 式Ｉの化合物（式中、A1=N、A2=CHかつD=CH）はスキームIIに示され、以下に
記載されるように合成し得る。 スキームII
【０１５２】
【化６９】
【０１５３】 アジドVIIIを不活性雰囲気下でトルエンの如き好適な溶媒中のPPh3の溶液に添
加し、周囲温度で約12-24時間撹拌する。次いで適当なチオヒダントインVIIを添
加し、反応液を不活性雰囲気下で、好ましくはシールした管中で約130-140℃で
約1-4日加熱して濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後にIXを得
る。トリフルオロ酢酸の如き酸をジクロロメタンの如き溶媒中のIXの溶液に添加
し、不活性雰囲気下で約50-100℃で約12-24時間加熱して通常の処理及び精製後
にＩ（A1=N、A2=CH、D=CH）を得る。 Ｄが種々の基、例えば、ハロゲン、CN、CHO、アルキル基、アルキルスルフィ
ドもしくはアリールスルフィド、スルホキシド又はスルホンで置換された炭素で
あるＩの類似体（A1=N、A2=CH）は以下に記載され、スキームIIIに概説されるよ
うに調製し得る。 スキームIII
【０１５４】
【化７０】
【０１５５】 スキームIII中、Ｍは金属原子、例えば、Li又はMgであり、HalはCl、Br又はＩ
であり、かつＥは親電子試薬により変換可能な官能基であり、Cl、Br、Ｉ、CN、
アルキル、CHO、SO2M、SO2R又はCO2R（式中、Ｒはアルキル又はアリールである
）であってもよいが、これらに限定されない。 所望のN-ハロスクシンイミド（約１モル当量）を塩化メチレンの如き好適な溶
媒中のＩ（A1=N、A2=CH、D=CH）の溶液に約-10℃〜周囲温度、好ましくは約０℃
で少しずつ添加し、約２〜15時間撹拌する。処理及び精製後に、Ｉ（A1=N、A2=C
H、D=C-Cl、C-Br、C-I）を得る。
【０１５６】 ハロゲン置換化合物Ｉ（A1=N、A2=CH、D=C-Cl、C-Br、C-I）を有機金属試薬、
例えば、アルキルリチウムもしくはアリールリチウム又はグリニヤール試薬によ
る処理により有機金属中間体Ｉ（A1=N、A2=CH、D=C-M（式中、Ｍは金属原子、例
えば、Li又はMgである））に変換してもよい。この有機金属中間体を親電子試薬
、例えば、N-クロロ-、ブロモ-又はヨード-スクシンイミド、トシルシアニド、
アルキル又はアリールスルホニルクロリド、アルキル又はアリールジスルフィド
、アルキル又はアリールチオスルホネート、アルキル又はアリールクロロホルメ
ート、アルキルハライド、N,N-ジメチルホルムアミド又は二酸化硫黄と反応させ
てＤが種々の基、例えば、Cl、Br、Ｉ、CN、アルキル基、アルキル又はアリール
スルホン、アルキル又はアリールスルフィド、CHO、又はスルフィネート塩で置
換された炭素であるＩ（A1=N、A2=CH）の類似体を生成し得る。スルフィドをカ
リウムペルオキシモノスルフェート、又はm-クロロ安息香酸の如き試薬で更に酸
化してスルホキシド又はスルホンを得てもよい。以下に記載されるように、スル
フィネート塩を更に変換してスルホン及びスルホンアミドを生成してもよい。
【０１５７】 更に詳しくは、THFの如き溶媒中の相当するハライド、好ましくはヨージドＩ
（A1=N、A2=CH、D=C-I）の溶液を約-78〜０℃、好ましくは約-30〜-40℃で不活
性雰囲気下で約１〜５時間にわたってアルキルマグネシウム試薬、例えば、シク
ロペンチルマグネシウムブロミドで処理して有機マグネシウム種Ｉ（A1=N、A2=C
H、D=C-Mg）を生成することにより、ＤがCNである化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得
てもよい。次いでトシルシアニドを添加し、反応液を周囲温度に徐々に温め、約
１〜約24時間にわたって反応を進行させる。処理及び精製後に、Ｉ（A1=N、A2=C
H、D=C-CN）を得る。 先に生成した有機マグネシウム種Ｉ（A1=N、A2=CH、D=C-Mg）をアルキル又は
アリールスルホニルクロリドで処理することにより、化合物Ｉ（A1=N、A2=CH、D
=C-SO2R（式中、Ｒ＝アルキル又はアリール））を得てもよい。また、アルキル
もしくはアリールジスルフィド、又はアルキルもしくはアリールチオスルホネー
ト（相当するアルキル又はアリールジスルフィドを塩化メチレンの如き好適な溶
媒中で、例えば、m-クロロペルオキシ安息香酸で酸化することにより調製した）
を添加し、次いで反応液を溶媒のほぼ還流温度で約１〜３時間加熱して処理及び
精製後にＩ（A1=N、A2=CH、D=C-SR（式中、Ｒ＝アルキル又はアリール））を得
てもよい。得られる生成物を好適な酸化剤、例えば、カリウムペルオキシモノス
ルフェート又はm-クロロペルオキシ安息香酸で相当するスルホキシド又はスルホ
ンに酸化してもよい。
【０１５８】 先に生成した有機マグネシウム種をTHFの如き溶媒中で約-20〜-78℃、好まし
くは約-40℃で不活性雰囲気下で約15分〜１時間にわたって適当なアルキル又は
アリールクロロホルメートで処理し、その後に反応液を約30分〜１時間にわたっ
て室温に温めることにより、D=C-CO2R（Ｒはアルキル基又はアリール基である）
を有する化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得てもよい。例えば、重炭酸ナトリウム水
溶液による反応停止、処理及び精製後に、Ｉ（A1=N、A2=CH、D=C-CO2R）を得る
。 THFの如き溶媒中の相当するハライド、好ましくはヨージド（Ｉ：A1=N、A2=CH
、D=C-I）の溶液を約-50〜-120℃、好ましくは約-100℃で不活性雰囲気下で約15
分〜１時間にわたってアルキルリチウム、例えば、n-BuLiで処理することにより
、D=C-CHOを有する化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得てもよい。N,N-ジメチルホルム
アミドを添加し、反応液を約０℃に徐々に温め、約１時間撹拌する。例えば、塩
化アンモニウム水溶液による反応停止、処理及び精製後に、Ｉ（A1=N、A2=CH、D
=C-CHO）を得る。
【０１５９】 また、先に生成した有機マグネシウム中間体を二酸化硫黄で処理して中間体マ
グネシウムスルフィネート塩を生成することにより、本発明の或る種の化合物を
合成してもよい。この中間体をアルキル化試薬、例えば、アルキルハライドで処
理してD=C-SO2R（Ｒ＝アルキル）を有する式Ｉの付加的な化合物（A1=N、A2=CH
）を生成してもよい。また、中間体マグネシウムスルフィネート塩をN-クロロス
クシンイミドで処理してスルホニルクロリドＩ（A1=N、A2=CH、D=C-SO2Cl）を生
成してもよい。スルホニルクロリドを順にアミンで処理して所望のスルホンアミ
ドＩ（A1=N、A2=CH、D=C-SO2NRR'（Ｒ及びR'は水素原子、アルキル基もしくはア
リール基であり、又は一緒になって複素環の一部を構成する）を生成し得る。 D=C-SO2NRR'（式中、Ｒ及びR'は一緒になって複素環の一部を構成し、またＲ
及び／又はR'は第二の窒素、例えば、ピペラジンを含む）を有するＩ（A1=N、A2 =CH）の類似体は以下に記載され、スキームIVに概説されるように第二の窒素の
位置で、例えば、アシル、アルキル、アリール、カルバミル又はスルホニルによ
り更に置換し得る。 スキームIV
【０１６０】
【化７１】
【０１６１】 スキームIV中、R"は親電子試薬により置換可能な官能基であり、アルキル基、
COR、CONRR'、CO2R、又はSO2R（式中、Ｒ又はR'はアルキル又はアリールである
）であってもよいが、これらに限定されない。 ヘテロ原子を有する化合物をアルカノイル又はアロイルクロリド、アルカノイ
ル又はアロイル酸無水物、アルキルハライド、アルキル又はアリールスルホニル
クロリド或いはアルキル又はアリールイソシアネートの如き試薬で処理してＤが
スルホンアミド（これはそれ自体が更に種々の基、例えば、アルキル又はアリー
ルアミド、アルキルアミン、アルキル又はアリールスルホンアミド、及びアルキ
ル又はアリール尿素で置換される）で置換された炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2 =CH）を生成し得る。
【０１６２】 更に詳しくは、N,N-ジメチルホルムアミドの如き溶媒中の相当するピペラジン
スルホンアミドの溶液をカップリング剤、例えば、ポリスチレン樹脂結合カルボ
ジイミドの存在下で約20℃で約2-24時間にわたって適当なカルボン酸で処理する
ことにより、Ｄがピペラジンスルホンアミド（これはそれ自体が更にN-アシル化
される）で置換された炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得てもよい。処理
及び精製後に、Ｄがアシル化されたピペラジンスルホンアミドで置換された炭素
である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）が得られる。 また、ジクロロメタンの如き溶媒中の相当するピペラジンスルホンアミドの溶
液をトリエチルアミンの如き塩基の存在下で約-20〜20℃、好ましくは０℃で約1
5分〜２時間にわたって適当なアルカノイル又はアロイルクロリドで処理するこ
とにより、これらの化合物を得てもよい。例えば、重炭酸ナトリウム水溶液によ
る反応停止、処理及び精製後に、所望のアシル化ピペラジンスルホンアミドが得
られる。
【０１６３】 ジクロロメタンの如き溶媒中の相当するピペラジンスルホンアミドの溶液を約
0-40℃、好ましくは約20℃で約2-24時間にわたって適当なイソシアネートで処理
することにより、Ｄがピペラジンスルホンアミド（これはそれ自体が更に尿素結
合に関与する）で置換された炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得てもよい
。処理及び精製後に、Ｄが尿素官能化ピペラジンスルホンアミドにより置換され
た炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）が得られる。 また、ジクロロメタンの如き溶媒中の相当するピペラジンスルホンアミドの溶
液をトリエチルアミンの如き塩基の存在下で約-20〜20℃、好ましくは約０℃で
約15分間〜２時間にわたって適当な塩化スルホニルで処理することにより、Ｄが
ピペラジンスルホンアミド（これはそれ自体が更にN-スルホニル化される）で置
換された炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）を得てもよい。例えば、重炭酸ナ
トリウム水溶液による反応停止、処理及び精製後に、Ｄがスルホニル化ピペラジ
ンスルホンアミドで置換された炭素である化合物Ｉ（A1=N、A2=CH）が得られる
。 当業界で公知の官能基変換が上記のＤの置換基を変更して本発明の付加的な化
合物を得るのに使用されてもよい。 A2が種々の基、例えば、ハロゲン、CN、CHO、アルキル基、アルキル又はアリ
ールスルフィド、スルホキシド又はスルホンで置換された炭素であるＩの類似体
（A1=N、D=CH）は以下に記載され、スキームＶに概説されるように調製し得る。
スキームＶ中、Ｍは金属原子、例えば、Li又はMgであり、HalはCl、Br又はＩで
あり、かつＥは親電子試薬により変換し得る官能基であり、Cl、Br、Ｉ、CN、ア
ルキル、CHO、SO2M、SO2R又はCO2R（式中、Ｒはアルキル又はアリールである）
であってもよいが、これらに限定されない。 スキームＶ
【０１６４】
【化７２】
【０１６５】 所望のN-ハロスクシンイミド（Ｉに対し約２モル当量）を約-10℃〜周囲温度
、好ましくは約０℃で塩化メチレンの如き好適な溶媒中のＩ（A1=N、A2=CH、D=C
H）の溶液に少しずつ添加し、約2-15時間撹拌する。処理及び精製後に、Ｉ（A1=
N、A2=D=C-Cl、C-Br又はC-I）が得られる。 化合物Ｉ（A1=N、A2=D=C-Cl、C-Br又はC-I）をTHFの如き溶媒中で約-78〜０℃
、好ましくは約-30〜-40℃で不活性雰囲気下で約1-5時間にわたってアルキルマ
グネシウムブロミド、例えば、シクロペンチルマグネシウムブロミドで処理して
もよい。次いで酸水溶液、例えば、1N塩化水素又は飽和NH4Cl溶液を添加する。
処理及び精製後に、Ｉ（A1=N、A2=C-Cl、C-Br又はC-I、かつD=CH）が得られる。
【０１６６】 ハロゲン置換化合物Ｉ（A1=N、A2=C-Cl、C-Br又はC-I、かつD=CH）は有機金属
試薬、例えば、アルキル又はアリールリチウム又はマグネシウム試薬による処理
により有機金属中間体Ｉ（A1=N、A2=C-M、D=CH（式中、Ｍは金属原子、例えば、
Li又はMgである））に変換し得る。この有機金属中間体を親電子試薬、例えば、
N-クロロ-、ブロモ-又はヨード-スクシンイミド、トシルシアニド、アルキルハ
ライド、アルキル又はアリールスルホニルクロリド、アルキル又はアリールジス
ルフィド、アルキル又はアリールチオスルホネート、アルキル又はアリールクロ
ロホルメート、N,N-ジメチルホルムアミド又は二酸化硫黄と反応させて、A2が種
々の基、例えば、Cl、Br、Ｉ、CN、アルキル基、アルキル又はアリールスルホン
、アルキル又はアリールスルフィド、CHO、又はスルフィネート塩で置換された
炭素であるＩの類似体（A1=N、D=CH）を生成してもよい。スルフィドをカリウム
ペルオキシモノスルフェート、又はm-クロロ安息香酸の如き試薬でスルホキシド
又はスルホンに酸化してもよい。また、スルフィネート塩をアルキル化試薬、例
えば、アルキルブロミド又はヨージドと反応させてスルホンを生成してもよい。
また、スルフィネート塩を塩素化試薬、例えば、NCSでスルホニルクロリドに変
換してもよい。スルホニルクロリドをアミンと反応させてスルホンアミドＩ（A1 =N、A2=C-SO2NR1R2、D=CH）を生成してもよい。
【０１６７】 更に詳しくは、A2=C-CN、C-SO2R又はCO2R（式中、Ｒはアルキル又はアリール
である）、C-CHO、C-SO2Cl及びC-SO2NRR'を有する化合物Ｉ（A1=N、D=CH）はＤ
について上記されたような相当するハライド又は有機マグネシウム種（スキーム
III）から調製し得る。 当業界で公知の官能基変換が先に示されたA2の置換基を変更して本発明の付加
的な化合物を得るのに使用されてもよい。 また、官能基変換はR4の誘導体化を可能にする。特に、R4が臭化ベンジル基又
はヨウ化ベンジル基である場合、これらのハロゲンはしばしば当業界で知られて
いる技術により、例えば、ハロゲン化ベンジル基の溶液をトルエンとエタノール
の混合物の如き溶媒中で炭酸ナトリウム水溶液の如き塩基の存在下で金属触媒、
例えば、Pd(PPh3)4を用いて約75-110℃、好ましくは約85℃で約2-24時間にわた
って有機金属試薬、例えば、アリールボロネート、ホウ酸又はスタネートで処理
することによりアリール基で置換し得る。処理及び精製後に、Ｉ（R4=CH2C4H6Ar
）が得られ、式中、Arはフリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル及びチオフェ
ニルであってもよいが、これらに限定されない。 A1=A2=D=Nを有する式Ｉの化合物はスキームVIに示され、以下に記載されるよ
うに調製し得る。 スキームVI
【０１６８】
【化７３】
【０１６９】 中間体VIIを塩基水溶液及びTHFの如き好適な溶媒中で硫酸ジエチルの如きアル
キル化剤で処理する。処理及び精製後に、中間体をカリウムペルオキシモノスル
フェートの如き好適な酸化剤で処理してスルホキシドＸを得る。次いでＸの溶液
を周囲温度で約12-24時間にわたってNaN3で処理する。処理及び精製後に、カル
ボン酸XIを得る。次いで中間体XIを通常のペプチドカップリング条件、例えば、
DMFの如き好適な溶媒中で約5-24時間にわたって周囲温度で1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(HOBT)及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンによる処理のもと
に反応させる。処理及び精製後に、Ｉ（A1=A2=D=N）が得られる。 式Ｉの化合物（式中、A1=N、A2=N、かつD=CH）はスキームVIIに示され、以下
に記載されるように調製し得る。 スキームVII
【０１７０】
【化７４】
【０１７１】 中間体Ｘ（スキームVI）をDMSOの如き好適な溶媒中で不活性雰囲気下で約50-1
00℃で約5-24時間にわたってギ酸ヒドラジドで処理して、処理及び精製後にXII
を得る。中間体XIIをトルエンの如き好適な溶媒中で触媒量の酸、例えば、p-ト
ルエンスルホン酸で処理する。反応中に生成された水を回収するためのモレキュ
ラーシーブ又はトラップが使用されてもよい。その反応液を還流温度で約3-12時
間加熱する。式Ｉの所望の化合物（A1=N、A2=N、かつD=CH）が精製後に得られる
。 Ｄが種々の基で置換された炭素であるＩの類似体（A1=N、A2=N）はＩの類似体
（A1=N、A2=CH）について上記されたように調製し得る。 本発明が以下の合成実施例により更に説明される。
【０１７２】 （実施例）合成実施例 実施例１
【０１７３】
【化７５】
【０１７４】 1,4-ジオキサン中のアミノ-エステルXIII及び3,5-ジクロロフェニルイソチオ
シアネート（1:1のモル比）の溶液を90℃で窒素雰囲気下で10時間加熱した。混
合物を濃縮してチオヒダントイン誘導体XIVを得た。生成物を1HNMR及び質量スペ
クトル分析により特性決定した。 窒素雰囲気下のトルエン(20ml)中のPPh3（9.0ミリモル）の溶液に、アジドXV
（9.0ミリモル）を添加した。室温で一夜撹拌した後、チオヒダントインXIV（4.
5ミリモル）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で加圧管中でシールし、130-140
℃で3-4日間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生
成物XVIを得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 ジクロロエタン中のXVIの溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA、5-6当量）を添加
した。混合物を窒素雰囲気下で90℃で一夜加熱した。残渣をEtOAcに吸収させ、
飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して標題化合物１、融点36-37.5℃を得た。生成物を1HN
MR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例２
【０１７５】
【化７６】
【０１７６】 ０℃に冷却したCH2Cl2（20ml）中の化合物１（1.82g、4.04ミリモル）の溶液
に、N-ヨードスクシンイミド（1.43g、6.04ミリモル）を少しずつ添加した。ピ
リジニウムp-トルエンスルホネート（100mg、0.40ミリモル）を添加し、その混
合物を０℃で３時間撹拌し、その時間中に、追加のN-ヨードスクシンイミド（40
0mg、1.68ミリモル）を添加して反応を完結した。その混合物をCH2Cl2で希釈し
、10％Na2SO3溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製して標題化合物２（1.86g）及び2a（0.53g）の混合物を得た
。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 また、上記と同じ操作で２モル当量より多いN-ヨードスクシンイミドを使用す
ることにより、ジヨージド2aを１から唯一の生成物として得てもよい。 実施例３
【０１７７】
【化７７】
【０１７８】 THF中の化合物２（33mg、0.0572ミリモル）の溶液を-30℃で窒素雰囲気下でシ
クロペンチルマグネシウムブロミドの2.0M溶液（57μL、0.114ミリモル）で処理
した。その混合物を-30℃で２時間撹拌し、その後にTHF（0.5ml）中のトシルシ
アニド（70mg、0.367ミリモル）の溶液を添加した。その混合物を-30℃で１時間
次いで室温で一夜撹拌した。その反応を０℃で飽和NH4Cl溶液で停止した。EtOAc
で抽出し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物３をフォーム（
9.5mg、35％）として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決
定した。 実施例４
【０１７９】
【化７８】
【０１８０】 THF中の化合物２（32mg、0.055ミリモル）の溶液を-100℃で窒素雰囲気下でn-
BuLi（44μL、1.5M、0.067ミリモル）で処理した。その混合物を-100℃で15分間
撹拌し、その後にDMF（50μL）を添加した。その混合物を-100℃で15分間、次い
で０℃で１時間撹拌し、その後に飽和NH4Cl溶液（1ml）を添加した。EtOAcで抽
出し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物４を油（3.0mg、11
％）として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例５
【０１８１】
【化７９】
【０１８２】 THF25ml中の化合物２（2.5g、4.33ミリモル）の溶液を-40℃でアルゴン雰囲気
下でシクロペンチルマグネシウムブロミド（2.6ml、2M、5.2ミリモル）で処理し
た。その混合物を-40℃で40分間撹拌し、次いでSO2を１分間以上吹き込んだ。そ
の混合物を-40℃で15分間、次いで室温で１時間撹拌し、その後に真空下で乾燥T
HFから２回濃縮して固体マグネシウム塩５を生成した。 実施例６
【０１８３】
【化８０】
【０１８４】 マグネシウム塩５（1.00g、1.62ミリモル）を乾燥DMF5mlに溶解し、室温で1.5
時間にわたってMeI（0.5ml、８ミリモル）で処理した。次いでそれを１時間にわ
たって40-50℃に加熱して反応を完結した。その反応混合物を水で希釈して反応
を停止した。EtOAcで抽出し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて６
（3.66g、66％）を得た。融点92-93℃。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析
により特性決定した。 実施例７
【０１８５】
【化８１】
【０１８６】 この実施例について、ラセミヨージド2bを出発物質として使用した。ラセミ体
１を使用して、化合物2bを化合物２と同じ操作により調製した。 -20℃に冷却したTHF（0.2ml）中の無水LiCl（10.0mg、0.236ミリモル）及びCu
CN（10.5mg、0.117ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下でCH3MgBr（THF中1.4M、0
.21ml、0.294ミリモル）を添加した。その溶液を-20℃で15分間撹拌した。THF（
0.5ml）中の化合物2b（34mg、0.059ミリモル）の溶液を添加した。その反応混合
物を-20℃で２時間、次いで室温で一夜撹拌し、その後に０℃で飽和NH4Cl水溶液
で反応停止した。その混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
残渣を分取薄層クロマトグラフィー（prep-TLC）により精製して２mg（収率６％
）の７を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例８
【０１８７】
【化８２】
【０１８８】 この実施例について、ラセミジヨージド2cを出発物質として使用した。ラセミ
体１を使用して、化合物2cを化合物2aと同じ操作により調製した。 -30℃のTHF（10ml）中の化合物2c（766mg、1.09ミリモル）の溶液に、窒素雰
囲気下でシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中2.0M、1.36ml、2.72
ミリモル）を添加した。その溶液を-30℃で1.5時間撹拌し、その後に飽和NH4Cl
水溶液を添加した。その混合物を室温に温め、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO 4 で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより濃縮して
ヨージド８を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した
。 実施例９（9.BIRT0938XX）
【０１８９】
【化８３】
【０１９０】 -40℃のTHF（1ml）中のヨージド８（113mg、0.196ミリモル）の溶液に、窒素
雰囲気下でシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中2.0M、0.293ml、0
.586ミリモル）を添加した。その溶液を-35℃で90分間撹拌し、その後にメチル
クロロホルメート（0.1ml、1.47ミリモル）を添加した。その混合物を-35℃で30
分間、次いで室温で１時間撹拌し、その後にNH4Clの飽和水溶液を添加した。そ
の混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物９（16mg）を得た。生成物を1H
NMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例10（10.BIRT0937XX）
【０１９１】
【化８４】
【０１９２】 THF（0.8ml）中のヨージド８（32mg、0.055ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下
で-30℃でシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中2.0M、83μL、0.16
6ミリモル）で処理した。その混合物を-30℃で１時間撹拌し、その後にTHF（0.2
ml）中のトシルシアニド（53mg、0.28ミリモル）の溶液を添加した。その混合物
を-30℃で10分間、次いで室温で１時間撹拌した。その反応を０℃で飽和NH4Cl溶
液で停止した。EtOAcで抽出し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて
化合物10をフォーム（10mg）として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分
析により特性決定した。 実施例11
【０１９３】
【化８５】
【０１９４】 THF（1ml）中のヨージド８（88mg、0.152ミリモル）の溶液を-30℃で窒素雰囲
気下でシクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中2.0M、230μL、0.46ミ
リモル）で処理した。その混合物を-30℃で１時間撹拌し、その後にメタンスル
ホニルクロリド（60μL、0.775ミリモル）を添加した。その混合物を-30℃で１
時間、次いで室温で１時間撹拌した。その反応を０℃で飽和NaHCO3溶液で停止し
た。EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物11（18mg、3
5％）を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例12
【０１９５】
【化８６】
【０１９６】 トルエン2ml中の化合物６（0.1g、0.19ミリモル）の溶液を5-トリメチルスタ
ニルピリミジン（0.07g、0.28ミリモル）及びPd(PPh3)4（22mg、0.02ミリモル）
で処理し、その混合物を一夜にわたって加熱、還流した。冷却後、溶媒を回転蒸
発により除去し、残渣を分取TLCにより精製した。これは50.4mgの化合物12を生
じた。融点139-141℃。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定し
た。 実施例13
【０１９７】
【化８７】
【０１９８】 トルエン2ml、EtOH1ml及び2MのNaHCO30.8ml中の化合物６（90mg、0.17ミリモ
ル）の溶液をピリジン-3-ホウ酸（37mg、0.22ミリモル）及びPd(PPh3)4（20mg、
0.02ミリモル）で処理した。その混合物を1.5時間にわたって加熱、還流した。
冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した。これは50.4mgの化合物13を生じた。融点80-82℃。生成物を1HNMR
及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例14
【０１９９】
【化８８】
【０２００】 THF2.5ml中の化合物２（100mg、0.17ミリモル）の溶液を-40℃でアルゴン雰囲
気下でシクロペンチルマグネシウムブロミド（0.14ml、エーテル中2M、0.28ミリ
モル）で処理した。その混合物を-40℃で40分間撹拌し、次いでSO2を１分以上に
わたって吹き込んだ。その混合物を-40℃で15分間、次いで室温で１時間、最後
に45℃で撹拌し、その後に真空下で乾燥THFから２回濃縮して固体マグネシウム
塩を生成した。そのマグネシウム塩をトリエチルアミン（0.035ml、0.36ミリモ
ル）及びN-クロロスクシンイミド（71mg、0.53ミリモル）の混合物で処理した。
15分後に、過剰のピペラジン（119mg、1.38ミリモル）を添加し、その反応液を
室温で３時間撹拌した。次いでその混合物を飽和NH4Clの溶液の添加により反応
停止し、EtOAcで抽出した。濃縮後に、分取TLCを使用して粗生成物を精製して化
合物14（26mg）を油として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により
特性決定した。 実施例15
【０２０１】
【化８９】
【０２０２】 1NのNaOH2.00mlを氷浴中で撹拌するTHF8.5ml中のXIV0.85g（1.91ミリモル）及
び硫酸ジエチル0.30ml（0.35g、2.30ミリモル）の溶液に添加した。冷却して10
分後に、反応液を室温に温め、3.5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添
加し、反応液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して油（0.98g
）を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけてXVII0.77g（85
％）を透明な油として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性
決定した。
【０２０３】 4x10-4MのEDTA2.5ml中のカリウムペルオキシモノスルフェート0.69g（1.13ミ
リモル）の溶液をアセトン7.5ml及びH2O2.5ml中のXVII0.76g（1.61ミリモル）及
びNaHCO30.68g（8.05ミリモル）の撹拌溶液に添加した。５時間撹拌した後、反
応液をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3水溶液及び食塩水で洗浄した。合わせた水相
をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮してXVIII0.8
2gを透明な油として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決
定した。 この油に、ギ酸ヒドラジド0.48g（8.05ミリモル）及び乾燥DMSO3.8mlを添加し
、反応液を60℃でアルゴン雰囲気下で10時間加熱した。水を添加して白色沈殿を
得、これをEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して固
体生成物0.72gを得た。これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにか
けてXIX0.31g（41％）を白色の固体として得た。 トルエン3ml中のXIX0.15g（0.319ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸15mg並
びに４Åのモレキュラーシーブ0.30gの混合物を5.5時間還流した。その反応液を
シリカゲルカラムに直接適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して
0.12g（82％）の15を黄色のフォーム状樹脂として得た。生成物を1HNMR及び質量
スペクトル分析により特性決定した。 実施例16
【０２０４】
【化９０】
【０２０５】 DMF（1ml）中のXVIII（実施例15）（130mg、0.266ミリモル）の溶液を室温で2
0時間にわたってNaN3（140mg、2.15ミリモル）で処理した。その混合物をH2Oで
希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物XX（80mg、64％）を得た。生
成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 DMF（0.5ml）中のXX（28mg、0.060ミリモル）の溶液に、HOBT（16mg、0.118ミ
リモル）及びEDC（23mg、0.120ミリモル）を添加した。その混合物を室温で２時
間撹拌し、その後にジイソプロピルエチルアミン（31ml、0.18ミリモル）を添加
した。その混合物を室温で10時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した
。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して16
（15mg、56％）を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定
した。 実施例17
【０２０６】
【化９１】
【０２０７】 乾燥DMF1.5ml中の375mg（0.709ミリモル）の化合物６及びシアン化銅(I)70mg
（0.779ミリモル）の混合物を乾燥DMF中で撹拌し、アルゴン雰囲気下で160℃で
４時間加熱した。冷却後、水及びEtOAcを添加し、反応液を濾過し、固体をEtOAc
で洗浄して緑色の固体90mgを得た。濾液をEtOAcで抽出し、水洗し、乾燥させ、
減圧で濃縮して樹脂335mgを得た。固体をEtOAc2ml中で懸濁させ、16mlのSOCl2と
ともに一夜撹拌した。H2O及びEtOAcを添加し、反応液を濾過し、濾液をEtOAcで
抽出し、水洗し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、真空下で60℃で乾燥させた後に、234m
g（69％）の化合物17を白色の樹脂として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクト
ル分析により特性決定した。 実施例18
【０２０８】
【化９２】
【０２０９】 乾燥DMF8ml中の2.50g（5.54ミリモル）の化合物１及びシアン化銅(I)650mg（7
.20ミリモル）の混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で160℃で５時間加熱した。
冷却後、混合物を水に注ぎ、EtOAcを添加し、反応液を濾過し、固体をEtOAcで洗
浄して灰色の固体1.82gを得た。濾液を分離し、有機相を水洗し、減圧で濃縮し
て油1.35gを得た。灰色の固体（1.4g）をEtOAc15ml中のSOCl20.27mlとともに0.5
時間還流した。冷却後、H2O及びEtOAcを添加し、反応液を濾過し、固体をEtOAc
で洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧で濃縮した。粗生
成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して890mg（36％）の
未反応の１、960mg（46％）のXXI、並びに混合画分310mgを得た。 N-ヨードスクシンイミド（580mg、0.256ミリモル）を０℃の塩化メチレン10ml
中のXXI960mg（2.44ミリモル）及びピリジニウムp-トルエンスルホネート61mg（
0.244ミリモル）の溶液に添加した。その反応液を室温に温め、一夜撹拌した。
その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和Na2S2O3水溶液で洗
浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。混合画分310mgを上記と同様に処理した。単
離後、二つの残渣を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合
物XXII1.08g（64％）を樹脂として得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析
により特性決定した。 Et2O中の2Mのシクロペンチルマグネシウムブロミドの溶液（1.24ml、2.48ミリ
モル）を-50℃の20mlの乾燥Et2O中のXXII1.08g（2.06ミリモル）の溶液に添加し
て、白色の懸濁液を得た。反応液を-50℃で15分間撹拌し、次いでSO2を２分間吹
き込んだ。その反応混合物をその温度で更に15分間撹拌し、次いで室温で１時間
撹拌した。反応液を濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、真空下で室温で0.5時間乾燥
させて1.44gの化合物18をベージュ色の固体として得た。 実施例19
【０２１０】
【化９３】
【０２１１】 乾燥THF10ml中のN-クロロスクシンイミド177mg（1.33ミリモル）の撹拌溶液に
、500mg（0.709ミリモル）の18を添加して黄色の溶液を得、これを10分間撹拌し
た。ピペラジン（760mg、8.86ミリモル）を添加して淡色の懸濁液を得、これを0
.5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水及び2NのNaOHで連続して洗浄し、乾
燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
225mg（58％）の19を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決
定した。 実施例20-22
【０２１２】
【化９４】
【０２１３】 実施例20 乾燥THF4ml中のN-クロロスクシンイミド71mg（0.532ミリモル）の撹拌溶液に
、200mg（0.283ミリモル）の18を添加して黄色の溶液を得、これを10分間撹拌し
た。メチルイソニペコテート（479ml、3.54ミリモル）を添加してベージュ色の
懸濁液を得、これを0.5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水次いで2NのNaO
Hで連続して洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。この残渣を分取TLCによ
り精製して87mg（51％）の20を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析に
より特性決定した。 実施例21 酢酸中30％のHBr0.35ml中の70mgの20の撹拌溶液を50℃で3.5時間撹拌した。水
を添加し、反応液を濾過し、固体を水洗した。固体をアルコールに溶解し、水で
沈殿させ、濾過し、次いで真空下で50℃で乾燥させてベージュ色の粉末43mgを得
た。水性濾液をEtOAcで抽出して更に17mgを得、合計60mg（88％）の21を得た。
生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した。
【０２１４】 実施例22 CH2Cl2１ml中の1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド
塩酸塩(EDC)13mg（0.069ミリモル）及び34mg（0.058ミリモル）の21の溶液を０
℃で0.5時間撹拌した。アンモニアガスを１分以上吹き込み、０℃で15分間、次
いで室温で7.5時間撹拌した。EDC更に13mgを反応液に添加し、次いでこれをNH3
で飽和し、シールし、一夜撹拌した。その反応混合物を減圧で濃縮、乾燥させ、
残渣を分取TLCにより精製して13mg（38％）の22を樹脂として得た。生成物を1HN
MR及び質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例23
【０２１５】
【化９５】
【０２１６】 乾燥THF2ml中のN-クロロスクシンイミド27mg（0.201ミリモル）及び76mg（純
度80％と推定して0.107ミリモル）の18の撹拌溶液を室温で５分間撹拌した。N-
アセチルピペラジン（86mg、0.67ミリモル）を添加し、得られる白色の懸濁液を
１時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を2NのHCl、2N
のNaOH及びH2Oで連続して洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣を分取TLCに
より精製して33.5mg（53％）の23を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分
析により特性決定した。 実施例24 この実施例は実施例18の中間体XXIの別の合成を記載する。
【０２１７】
【化９６】
【０２１８】 THF中の1Mのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド15.1ml（0.0151モル）
の溶液を-10℃の乾燥テトラヒドロフラン50ml中のXXIII5.00g（0.0126モル）に
添加し、そのオレンジ色の溶液を0.5時間撹拌した。THF15ml中の-ブロモ-4-トル
オニトリル2.96g（0.151モル）の混合物を滴下して添加し、得られる懸濁液を-1
0〜０℃で５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層をエーテル
で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、続いてCH2Cl2-石油エーテルで再結晶して白色の固体5.0
4g（78％）を得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特性決定した
。 1,4-ジオキサン25ml中のXXIV5.00g（9.67ミリモル）及びH2O中40％の水酸化ベ
ンジルトリメチルアンモニウム5.78ml（14.6ミリモル）及び10Nの水酸化ナトリ
ウム1.95mlの混合物を室温で15時間撹拌し、次いで40℃で１時間加熱した。その
混合物を室温に冷却し、次いで6NのHCl 16.3ml（96.7ミリモル）を添加し、その
混合物を一夜撹拌した。飽和Na2CO3水溶液及びその水層の溶液をEtOAcで抽出し
た。有機層を乾燥させ、減圧で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
より精製してXXV2.78g（82％）を油として得た。生成物を1HNMR及び質量スペク
トル分析により特性決定した。
【０２１９】 チオホスゲン（0.723ml、9.48ミリモル）を０℃のCH2Cl228ml中のXXV2.75g（7
.90ミリモル）の溶液に添加して、オレンジ色の溶液を得た。トリエチルアミン
（4.40ml、31.6ミリモル）を添加し、暗色の溶液を室温に温め、一夜撹拌した。
反応液をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、EtOAcで２回再度抽出し、
次いで乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して回収した不純なXXV1.35g並びに不純なXXVI1.08gを得た。回収したXXVを
上記と同様の反応条件にかけ、単離及び精製後に追加の不純なXXVI0.28gを得た
。二つのサンプルを合わせ、再度フラッシュクロマトグラフィーにより精製して
純粋な化合物XXVI0.92gを得た。生成物を1HNMR及び質量スペクトル分析により特
性決定した。 トリフェニルホスフィン（1.18g、4.51ミリモル）をキシレン10ml中のXXVII58
0mg（4.51ミリモル）の溶液に滴下して添加し、室温で２時間撹拌した。キシレ
ン2ml中のXXVI880mg（2.25ミリモル）の溶液を添加し、反応液を３日間にわたっ
て加熱、還流し、次いで減圧で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
により精製して不純なXXVI420mg、及びトリフェニルホスフィンオキシドで汚染
された不純なXXVIII290mgを得た。XXVIIIのサンプルをアルゴンでパージした加
圧管中で1,2-ジクロロエタン4ml中のトリフルオロ酢酸0.49ml（6.3ミリモル）で
処理し、110℃で一夜加熱した。次いで反応液を飽和Na2CO3水溶液で処理し、エ
ーテルで抽出し、次いで乾燥させ、減圧で濃縮した。不純なXXVI420mgを上記と
同様の条件下で処理した。単離後、両方の残渣を合わせ、フラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製してXXI120mg（13％）を油として得た。生成物を1HNMR及び
質量スペクトル分析により特性決定した。 実施例25
【０２２０】
【化９７】
【０２２１】 THF（50ml）中のマグネシウム塩５（2.61g、4.22ミリモル）の撹拌溶液に、N-
クロロスクシンイミド（0.79g、5.94ミリモル）を添加した。得られる混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出液
を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1.77g（76％）の25をフォームと
して得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例26
【０２２２】
【化９８】
【０２２３】 室温のTHF（18ml）中のN-クロロスクシンイミド（155mg、1.2ミリモル）の撹
拌溶液に、５（600mg、0.97ミリモル）を添加した。得られる黄色の反応混合物
を30分間撹拌し、次いでピペラジノン（214mg、2.1ミリモル）を一度に添加し、
続いて数滴のDMSOを添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し
、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して240mg（40％）の化合物26をフォ
ームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例27
【０２２４】
【化９９】
【０２２５】 -20℃のTHF（12ml）中の５（308mg、0.50ミリモル）の撹拌溶液に、N-クロロ
スクシンイミド（77.6mg、0.58ミリモル）を添加した。得られる混合物を10分間
撹拌し、０℃に温め、次いで逆に-30℃に冷却した。L-プロリンメチルエステル
塩酸塩（50mg、0.81ミリモル）を添加し、続いてトリエチルアミン（0.12ml）を
添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液で処理し、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、残渣を分取TLCにより精製して127mg（65％）の化合物27をフォーム
として得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例28
【０２２６】
【化１００】
【０２２７】 THF（10ml）中のN-クロロスクシンイミド（325mg、2.4ミリモル）の撹拌溶液
に、５（1.0g、1.6ミリモル）を室温で少しずつ添加した。得られる黄色の混合
物を５分間撹拌し、次いで4-アセチルピペラジン（830mg、6.5ミリモル）を添加
した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで食塩水で処理し、水層をEtOAｃで
抽出した。有機層を1MのHCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続し
て洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して650mg（63％）の化合物28を固体（
融点153-155℃）として得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。また、化合
物14（実施例14）を使用して、化合物28をまた下記の方法により調製し得る。０
℃のTHF（20ml）中の14（200mg、0.33ミリモル）の撹拌溶液に塩化アセチル（0.
23ml、3.3ミリモル）及びトリエチルアミン（0.23ml、1.65ミリモル）を添加し
た。その反応混合物を１時間以上にわたって室温に温め、その温度で更に１時間
撹拌した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水層をEtOAcで抽
出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分
取TLCにより精製して193mg（90％）の化合物28を固体として得、これは前記方法
により調製した標題化合物のスペクトル特性と同じスペクトル特性を示した。 実施例29
【０２２８】
【化１０１】
【０２２９】 ジクロロメタン（10ml）中の25（900mg、1.6ミリモル）の撹拌溶液に、０℃の
ジクロロメタン中の1-Boc-ピペラジン（670mg、3.6ミリモル）の溶液を滴下して
添加した。その反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。その混合物をEtOAc
で希釈し、0.1MのHCl、水及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過
し、溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て931mg（82％）の化合物29をフォームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性
決定した。 実施例30
【０２３０】
【化１０２】
【０２３１】 この実施例は化合物14（実施例14）の別の合成を記載する。ジクロロメタン（
30ml）中の29（3.43g、4.9ミリモル）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（5ml、6
5ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで1MのNaO
Hに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒
を減圧で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2.20g
（75％）の14をフォームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例31
【０２３２】
【化１０３】
【０２３３】 ジクロロメタン（1.5ml）中の14（154mg、0.26ミリモル）の撹拌溶液に、メチ
ルイソシアネート（0.024ml、0.39ミリモル）を添加した。その混合物を0.5時間
撹拌し、次いでメチルイソシアネートの追加量（0.024ml、0.39ミリモル）を添
加した。その反応混合物を更に0.5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧で除去して定
量的収率の31を得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例32
【０２３４】
【化１０４】
【０２３５】 N,N-ジメチルホルムアミド（10ml）中の3-ヒドロキシピコリン酸（138mg、0.9
9ミリモル）の撹拌溶液に、PS-CDI樹脂（1.86g、1.65ミリモル）を添加した。１
時間後に、14（200mg、0.33ミリモル）を添加し、その反応混合物を一夜撹拌し
た。その樹脂を濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を水に
注いだ。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、MgSO 4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取TLCにより精製して89
mg（37％）の化合物32をフォームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性決定
した。 実施例33
【０２３６】
【化１０５】
【０２３７】 N,N-ジメチルホルムアミド（8ml）中のモルホリノ酢酸（35mg、0.24ミリモル
）の撹拌溶液に、PS-CDI樹脂（425mg、0.48ミリモル）を添加した。１時間後、1
4（50mg、0.08ミリモル）を添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。樹脂を濾
過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を水に注いだ。水層をジ
クロロメタンで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取TLCにより精製して59mg（98％）の化
合物33をフォームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例34
【０２３８】
【化１０６】
【０２３９】 トルエン（2ml）及びEtOH（1ml）の混合物中の28（29mg、0.045ミリモル）、3
,5-ジフルオロフェニルホウ酸（0.026ml、THF/H2O中50％wt/wt；0.09ミリモル）
及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2（1.8mg、0.0022ミリモル）の溶液に、水（0.5ml）中
のK2CO3（25mg、0.18ミリモル）の溶液を添加した。その反応混合物を４時間に
わたって加熱、還流し、次いでトルエンで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取TLCにより精製して18.3mg
（60％）の化合物34をフォームとして得、これを1HNMR及びMSにより特性決定し
た。 実施例35
【０２４０】
【化１０７】
【０２４１】 トルエン（10ml）中の28（300mg、0.47ミリモル）及び5-(トリメチルスタニル
)ピリミジン（180mg、0.74ミリモル）の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4（120mg、0.11ミ
リモル）を添加し、その反応混合物を15時間にわたって加熱、還流した。脱色木
炭を混合物に添加し、これを撹拌し、次いで濾過し、溶媒を減圧で除去した。残
渣を分取TLCにより精製して78mg（26％）の化合物35をフォームとして得、これ
を1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例36
【０２４２】
【化１０８】
【０２４３】 トルエン（3ml）、エタノール（1.5ml）及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液（1.25
ml）の混合物中の31（168mg、0.26ミリモル）及びピリジン-3-ホウ酸プロパンジ
オールエステル（59mg、0.36ミリモル）の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4（59mg、0.05
ミリモル）を添加した。その反応混合物を１時間にわたって加熱、還流した。次
いでその混合物を濾過し、有機層をEtOAcで希釈し、水洗し、次いでMgSO4で乾燥
させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣を分取TLCにより精製して90mg（32
％）の化合物36を固体として得、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例37
【０２４４】
【化１０９】
【０２４５】 トルエン（4.4ml）、エタノール（2.2ml）及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液（0.
55ml）の混合物中の６（195mg、0.37ミリモル）及び3-チオフェンホウ酸（94mg
、0.74ミリモル）の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4（43mg、0.037ミリモル）を添加した
。その反応混合物を３時間にわたって加熱、還流し、次いでEtOAcで希釈し、水
及び食塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去し
た。残渣を分取TLCにより精製して123mg（63％）の化合物37をフォームとして得
、これを1HNMR及びMSにより特性決定した。 実施例38
【０２４６】
【化１１０】
【０２４７】 トルエン（7ml）、エタノール（3.5ml）及び2Mの炭酸ナトリウム（1.7ml）の
混合物中の29（860mg、1.23ミリモル）及びピリミジン-5-ホウ酸ピナコールエス
テル（506mg、2.46ミリモル）の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4（142mg、0.12ミリモル
）を添加し、その反応混合物を２時間にわたって加熱、還流した。その混合物を
EtOAcで希釈し、水及び食塩水で連続して希釈し、次いで乾燥させ、濾過し、溶
媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して790m
g（92％）のBoc保護38をフォームとして得た。室温のジクロロメタン（15ml）中
のBoc保護38（704mg、1.0ミリモル）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（3ml）を
添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで1Mの水酸化ナトリウムに注ぎ
、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して447mg（64％）の化合物38をフォームとして得、これを1HNMR及びMSに
より特性決定した。 下記の本発明の付加的な化合物を上記方法と同様の方法により調製した。下記
の化合物の夫々をNMR及びMSにより特性決定した。
【０２４８】
【化１１１】
【０２４９】
【化１１２】
【０２５０】
【化１１３】
【０２５１】
【化１１４】
【０２５２】
【化１１５】
【０２５３】
【化１１６】
【０２５４】
【化１１７】
【０２５５】
【化１１８】
【０２５６】
【化１１９】
【０２５７】
【化１２０】
【０２５８】
【化１２１】
【０２５９】
【化１２２】
【０２６０】
【化１２３】
【０２６１】
【化１２４】
【０２６２】
【化１２５】
【０２６３】
【化１２６】
【０２６４】
【化１２７】
【０２６５】
【化１２８】
【０２６６】
【化１２９】
【０２６７】
【化１３０】
【０２６８】
【化１３１】
【０２６９】
【化１３２】
【０２７０】
【化１３３】
【０２７１】
【化１３４】
【０２７２】
【化１３５】
【０２７３】
【化１３６】
【０２７４】
【化１３７】
【０２７５】
【化１３８】
【０２７６】
【化１３９】
【０２７７】
【化１４０】
【０２７８】
【化１４１】
【０２７９】
【化１４２】
【０２８０】
【化１４３】
【０２８１】
【化１４４】
【０２８２】
【化１４５】
【０２８３】
【化１４６】
【０２８４】
【化１４７】
【０２８５】
【化１４８】
【０２８６】
【化１４９】
【０２８７】
【化１５０】
【０２８８】
【化１５１】
【０２８９】
【化１５２】
【０２９０】
【化１５３】
【０２９１】
【化１５４】
【０２９２】
【化１５５】
【０２９３】
【化１５６】
【０２９４】
【化１５７】
【０２９５】
【化１５８】
【０２９６】
【化１５９】
【０２９７】
【化１６０】
【０２９８】
【化１６１】
【０２９９】
【化１６２】
【０３００】
【化１６３】
【０３０１】
【化１６４】
【０３０２】
【化１６５】
【０３０３】
【化１６６】
【０３０４】
【化１６７】
【０３０５】
【化１６８】
【０３０６】
【化１６９】
【０３０７】
【化１７０】
【０３０８】
【化１７１】
【０３０９】
【化１７２】
【０３１０】
【化１７３】
【０３１１】
【化１７４】
【０３１２】
【化１７５】
【０３１３】
【化１７６】
【０３１４】
【化１７７】
【０３１５】
【化１７８】
【０３１６】
【化１７９】
【０３１７】
【化１８０】
【０３１８】
【化１８１】
【０３１９】
【化１８２】
【０３２０】
【化１８３】
【０３２１】
【化１８４】
【０３２２】
【化１８５】
【０３２３】
【化１８６】
【０３２４】
【化１８７】
【０３２５】
【化１８８】
【０３２６】
【化１８９】
【０３２７】
【化１９０】
【０３２８】
【化１９１】
【０３２９】
【化１９２】
【０３３０】
【化１９３】
【０３３１】
【化１９４】
【０３３２】
【化１９５】
【０３３３】
【化１９６】
【０３３４】
【化１９７】
【０３３５】
【化１９８】
【０３３６】
【化１９９】
【０３３７】
【化２００】
【０３３８】
【化２０１】
【０３３９】
【化２０２】
【０３４０】
【化２０３】
【０３４１】
【化２０４】
【０３４２】
【化２０５】
【０３４３】
【化２０６】
【０３４４】
【化２０７】
【０３４５】
【化２０８】
【０３４６】
【化２０９】
【０３４７】
【化２１０】
【０３４８】
【化２１１】
【０３４９】
【化２１２】
【０３５０】
【化２１３】
【０３５１】
【化２１４】
【０３５２】
【化２１５】
【０３５３】
【化２１６】
【０３５４】
【化２１７】
【０３５５】
【化２１８】
【０３５６】
【化２１９】
【０３５７】
【化２２０】
【０３５８】
【化２２１】
【０３５９】
【化２２２】
【０３６０】
【化２２３】
【０３６１】
【化２２４】
【０３６２】
【化２２５】
【０３６３】
【化２２６】
【０３６４】
【化２２７】
【０３６５】
【化２２８】
【０３６６】
【化２２９】
【０３６７】
【化２３０】
【０３６８】
【化２３１】
【０３６９】
【化２３２】
【０３７０】
【化２３３】
【０３７１】
【化２３４】
【０３７２】
【化２３５】
【０３７３】
【化２３６】
【０３７４】
【化２３７】
【０３７５】
【化２３８】
【０３７６】
【化２３９】
【０３７７】
【化２４０】
【０３７８】
【化２４１】
【０３７９】
【化２４２】
【０３８０】生物学的性質の記載 式Ｉの代表的な化合物の生物学的性質を下記の実験プロトコルにより調べた。
ICAM-1へのLFA-1結合の抑制を測定するためのアッセイ アッセイの目的： このアッセイプロトコルはロイコインテグリンCD18/CD11a（LFA-1）とのCAM、
ICAM-1の相互作用の試験化合物による直接の拮抗作用を研究するために設計され
る。 アッセイプロトコルの記載： 既に記載されたプロトコル（Dustin, M.J.ら, J. Immunol. 1992, 148, 2654-
2660）を利用して、ヒトJY細胞又はSKW3細胞のペレット20gからのTS2/4抗体を使
用して、LFA-1を免疫精製する。LFA-1をTS2/4 LFA-1 mAbセファロースによるイ
ムノアフィニティークロマトグラフィーによりSKW3溶解産物から精製し、pH 11.
5で2mM MgCl2及び１％オクチルグルコシドの存在下で溶離する。TS2/4カラムか
らの画分の回収及び中和後に、サンプルを溜め、プロテインＧアガロースで予備
浄化する。
【０３８１】 ICAM-1の可溶性形態を既に記載されたようにして構築し、発現し、精製し、特
性決定する（Marlin, S.ら, Nature, 1990, 344, 70-72及びArruda, A.ら, Anti
microb. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192を参照のこと）。簡単に言え
ば、エクトドメインのドメイン５と膜貫通ドメインの間の推定境界に配置される
イソロイシン454を、通常のオリゴヌクレオチド誘導突然変異誘発を使用して停
止コドンに変化する。この構築は膜結合ICAM-1の最初の453アミノ酸と同じ分子
を生じる。発現ベクターをプロモーター、スプライスシグナル、及びSV40早期領
域のポリアデニル化シグナルとともにハムスタージヒドロフォレート還元酵素遺
伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上記sICAM-1構築物のコーディング領域
でつくる。通常のリン酸カルシウム方法を使用して、組換えプラスミドをCHO DU
X細胞にトランスフェクトする。細胞を選択培地（G418）中で継代し、メトトレ
キセートを使用してsICAM-1を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換及びサ
イズ排除クロマトグラフィーを含む、従来の非アフィニティークロマトグラフィ
ー技術を使用して、sICAM-1を無血清培地から精製する。
【０３８２】 最初にsICAM-1 40μg/mlをカルシウム及びマグネシウム、付加的な2 mM MgCl2 及び0.1 mM PMSF（希釈緩衝液）を含むダルベッコ食塩加リン酸緩衝液中で96ウ
ェルプレート中で30分間にわたって室温でインキュベートすることによりICAM-1
へのLFA-1結合を監視する。次いでプレートを37℃で１時間にわたって希釈緩衝
液中の２％（w/v）ウシ血清アルブミンの添加によりブロックする。ブロッキン
グ溶液をウェルから除去し、試験化合物を希釈し、次いで添加し、続いてイムノ
アフィニティー精製LFA-1約25ngを添加する。LFA-1を試験化合物及びICAM-1の存
在下で37℃で１時間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄する。
結合されたLFA-1を希釈緩衝液及び１％BSAによる1:100希釈のCD18細胞質テール
に相当するペプチドに対して誘導されたポリクローナル抗体の添加により検出し
、37℃で45分間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄し、結合さ
れたポリクローナル抗体をウサギ免疫グロブリンに対して誘導されたヤギ免疫グ
ロブリンに結合されたホースラディッシュペルオキシダーゼの1:4000希釈液の添
加により検出する。この試薬を37℃で20分間インキュベートし、ウェルを上記の
ように洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼの基質を夫々のウェルに添
加してsICAM-1に結合されたLFA-1の量に比例する定量的比色シグナルを発生させ
る。可溶性ICAM-1（60μg/ml）をLFA-1/ICAM-1相互作用の抑制の陽性対照として
使用する。結合アッセイへのLFA-1の添加の欠如を全てのサンプルのバックグラ
ウンド対照として使用する。用量-応答曲線を全ての試験化合物について得る。 上記実施例で製造された全ての化合物をこのアッセイで試験して、夫々がKd＜
10μMを有することがわかった。
【０３８３】治療上の使用の記載 本発明により提供された式Ｉの新規な小分子はヒトリンパ球のICAM-1/LFA-1依
存性ホモタイプ凝集及びICAM-1へのヒトリンパ球接着を抑制する。これらの化合
物は、例えば、CAM及びロイコインテグリンを伴う細胞間のリガンド／受容体結
合反応の競合インヒビターとして、免疫細胞活性化／増殖のモジュレーションに
治療上の実用性を有する。更に詳しくは、本発明の化合物は哺乳類の非特異的免
疫系の応答から生じる症状（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素中毒
、敗血症に二次的な多発性臓器損傷症候群、トラウマに二次的な多発性臓器損傷
症候群、心肺バイパス、心筋梗塞又は血栓崩壊剤と一緒の使用のための組織の再
潅流損傷、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒
中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎及び顆粒細胞
輸注関連症候群）及び哺乳類の特異的免疫系の応答から生じる症状（例えば、乾
癬、臓器／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応並びにレイノー症候群、自己免疫
甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖
尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎症性膀胱疾患及び潰瘍性大腸炎を含む自
己免疫疾患、並びに全身性エリテマトーデス）を含む、或る種の炎症性症状を治
療するのに使用し得る。また、本発明の化合物は喘息を治療するのに使用されて
もよく、又は癌の治療におけるサイトカイン療法による毒性を最小にするための
佐剤として使用し得る。一般に、これらの化合物はステロイド療法により現在治
療できるこれらの疾患の治療に使用し得る。
【０３８４】 こうして、本発明の別の局面は治療量又は予防量の式Ｉの一種以上の化合物の
投与による上記症状の治療又は予防方法の提供である。 本発明により提供された方法によれば、式Ｉの新規化合物は単独又はその他の
免疫抑制剤もしくは抗炎症薬と一緒に予防目的又は治療目的のために投与し得る
。予防で提供される場合、一種以上の免疫抑制化合物が炎症応答又は症候の前に
（例えば、臓器又は組織移植の時点の前、その時点又は直後であるが、臓器拒絶
の症候の前に）与えられる。式Ｉの化合物の予防投与はその後の炎症応答（例え
ば、移植された臓器又は組織の拒絶等）を予防又は軽減するのに利用できる。式
Ｉの化合物の治療投与はあらゆる実際の炎症（例えば、移植された臓器又は組織
の拒絶）を軽減するのに利用できる。こうして、本発明によれば、式Ｉの化合物
は炎症の開始の前（予想された炎症を抑制するように）又は炎症の開始後に投与
し得る。 式Ｉの新規化合物は、本発明によれば、経口経路、非経口経路又は局所経路に
より単一投薬又は分割投薬で投与し得る。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日
約0.1mg〜10gの範囲であろう。非経口製剤では、好適な用量単位は前記化合物0.
1〜250mgを含んでもよく、一方、局所投与について、0.01〜１％の活性成分を含
む製剤が好ましい。しかしながら、投与用量は患者によって変化し、特別な患者
に関する用量は臨床医の判断に依存し、彼は適切な用量を定めるための基準とし
て患者のサイズ及び状態並びにその薬物に対する患者の応答を使用することが理
解されるべきである。
【０３８５】 本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性医薬担体物
質と混在してそれらを含む医薬製剤の形態の薬物として投与し得る。このような
担体物質は経口投与に適した不活性有機又は無機担体物質であってもよい。この
ような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム
、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。 医薬製剤は通常の様式で調製され、完成投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠
剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルショ
ン等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられても
よい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤
、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含んでもよい。使
用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチ
ルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウ
ム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０３８６】 非経口使用について、式Ｉの化合物は医薬上許される油又は液体の混合物（こ
れらは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張にするための
その他の溶質、増粘剤、懸濁剤又はその他の医薬上許される添加剤を含んでもよ
い）中の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルション中で投与し得る。この
型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝液、エタノー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA
）、酸化防止剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、
及びアスコルビン酸）、粘度調節のための高分子量ポリマー（例えば、液体ポリ
エチレンオキサイド）及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げら
れる。また、防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン
、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物が必要により
添加されてもよい。 また、本発明の化合物は鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、水性
ビヒクル中に本発明の化合物に加えて好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤
、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。粘度を増大するのに使用される薬剤の
例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソ
ルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニ
ウムクロリド、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコー
ルが挙げられる。 更に、本発明により提供された化合物は局所投与され、又は座薬により投与し
得る。 製剤 式Ｉの化合物は幾つかの方法で治療投与のために製剤化し得る。幾つかの例示
の製剤の記載が以下に示される。実施例Ａ カプセル又は錠剤
【０３８７】
【表１】
【０３８８】 式Ｉの化合物を滑剤以外の上記の予備混合された賦形剤物質とともに粉末混合
物にブレンドする。次いで滑剤をブレンドし、得られるブレンドを錠剤に圧縮し
、又は硬質ゼラチンカプセルに入れる。実施例Ｂ 非経口溶液
【０３８９】
【表２】
【０３９０】 賦形剤物質を混合し、次いで溶解に必要な容積で式Ｉの化合物の一種に添加す
る。溶液が透明になるまで、混合を続ける。次いでその溶液を適当なバイアル又
はアンプル中に濾過し、オートクレーブ処理により滅菌する。実施例Ｃ 懸濁液
【０３９１】
【表３】
【０３９２】 賦形剤を水と混合し、その後に式Ｉの化合物の一種を添加し、懸濁液が均一に
なるまで混合を続ける。次いで懸濁液を適当なバイアル又はアンプルに移す。実施例Ｄ 局所製剤
【０３９３】
【表４】
【０３９４】 適当な量のテフォース63、ラブラフィルM1944CS、パラフィンオイル及び水を
混合し、全ての成分が融解するまで75℃で加熱する。次いで混合物を連続撹拌し
ながら50℃に冷却する。メチルパラベン及びプロピルパラベンを混合しながら添
加し、混合物を周囲温度に冷却する。式Ｉの化合物を混合物に添加し、良くブレ
ンドする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/506 31/506 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/551 31/551 31/675 31/675 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/10 3/10 7/08 7/08 11/00 11/00 17/06 17/06 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 39/06 39/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３１１ ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケリー テレンス アルフレッド アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド オーヴァールック ドライヴ 66 (72)発明者 ラミューア ラネイ エム アメリカ合衆国 コネチカット州 06479 プランツヴィル オールド ターンパイ ク ロード 1193 (72)発明者 ゴールドバーグ ダニエル アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06840 ニュー ケイナン メイン ストリート 284 (72)発明者 エメイ ジョナサン エミリアン アメリカ合衆国 コネチカット州 06810 ダンバリー ケンメア ブールヴァード ６ (72)発明者 ソーセック ロナルド ジェイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06801 ベゼル ビーチ ストリート ８ディー Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC05 EE03 FF02 FF03 GG02 GG03 GG05 GG06 HH02 HH04 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA33 ZA59 ZA66 ZA89 ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 ZC35 ZC37

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩。 【化１】 〔式中、 A1は=N-又は=C(H)-であり、 A2は=N-、=C(H)-、又は=C(R')-（式中、R'はハロゲン、-CN、-Oアルキル、-CO 2 アルキル又は-SO2アルキルであり、上記アルキル部分は１〜３個の炭素原子の
    アルキル部分である）であり、 Ｄは=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(S(O)R1)-、=C(C(O)R1)-、=C(C(O
    )H)-、=C(SR1a)-、=C(OR1a)-又は=C(NHR1a)-であり、 R1は (A)-R100（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)ハロゲン、 (ii)オキソ、 (iii)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
    、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
    オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
    、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
    ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
    ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
    らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水
    素原子は必要により、また独立に (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
    岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
    原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
    のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
    を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
    及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
    素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
    原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
    てもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式 【化２】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい）、 (l)ハロゲン、 (m)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    、 (n)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    により置換されていてもよい）、 (iv)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (v)-CN、 (vi)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
    R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
    の炭素原子が必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換さ
    れていてもよい）、 (vii)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
    しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
    １個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
    個の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
    た基により置換されていてもよい）、 (viii)式-SR22の基（式中、R22は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
    ル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水素原
    子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子であ
    る）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置換さ
    れていてもよい）、 (ix)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (x)式 【化３】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
    ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、 (xi)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
    、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和、又は部分不飽
    和複素環基（前記複素環基は必要によりオキソにより一置換又は多置換されてい
    てもよい）、及び (xii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式 【化４】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
    素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
    はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式 【化５】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
    立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
    びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水素
    原子は必要により、また独立に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
    分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
    子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
    環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR3 9 及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
    素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
    原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
    てもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
    ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式 【化６】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 であり、R100は先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
    、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和又は不飽和複素
    環基、又はＮ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた８〜11個の原子からなる二環式複素環
    基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子、又は１〜７個
    の原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒にな
    って複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前
    記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-
    NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-に
    より置換されていてもよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素原子のシクロアルキル（前記ア
    ルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素
    原子は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環、及び (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
    ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
    リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
    ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
    インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
    ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
    ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
    ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
    テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
    アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
    ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
    ）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R1 20 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖
    又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のア
    ルキルである）により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれる） からなるクラスから選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよい）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、かつ R1aはR100であり、 Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、 R3は (A)水素原子、又は (B)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
    シクロアルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により (i)式-OR48の基（式中、R48は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、又は (ii)式-NR49R50の基（式中、R49及びR50は夫々独立に水素原子、１〜２個の炭
    素原子のアルキル、又は１〜２個の炭素原子のアシルである） により置換されていてもよい） であり、 R4は式-(CR51R52)x(CR53R54)yR55の基であり（式中、 xは０又は１であり、 yは０又は１であり、 R51、R52及びR53は夫々独立に (A)水素原子、 (B)式-OR56の基（式中、R56は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、又は (C)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
    シクロアルキル であり、 R54は (A)式R57の基（式中、R57は独立にR1と同じクラスから選ばれる）、又は (B)式-OR58の基（式中、R58は独立にR1と同じクラスから選ばれる） であり、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
    、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
    オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
    、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
    ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
    ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
    らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以上の水
    素原子は必要により、かつ独立に (A)R59（これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、
    ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
    ソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
    リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジ
    ニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、イン
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナ
    フチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリ
    ール又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以
    上の水素原子は必要により、かつ独立に (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)式-COOR60の基（式中、R60は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-NR61R62の基（式中、R61及びR62は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR61及びR62はそれらの間の窒素
    原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ
    ジを構成する）、 (iv)式-CONR63R64の基（式中、R63及びR64は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
    キルであり、又はR63及びR64はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
    成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (v)式-OR65の基（式中、R65は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vi)式-SR66の基（式中、R66は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vii)-CN、 (viii)ニトロ、又は (ix)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により一置換又は多置換されていて
    もよく、更に必要によりR59により一置換されていてもよい）、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-NR68R69の基（式中、R68及びR69は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR68及びR69はそれらの間の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成し、またR68及びR69の一つは基R59により更に置換されていてもよい）、 (F)式-CONR70R71の基（式中、R70及びR71は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
    キルであり、又はR70及びR71はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
    成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR70及びR71の
    一つは基R59により更に置換されていてもよい）、 (G)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
    アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59である）、 (H)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59である）、 (I)式-SR74の基（式中、R74は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59である）、 (J)-CN、 (K)ニトロ、又は (L)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5はCl又はトリフルオロメチルであり、 Ｚは=N-又は=C(R6)-（式中、R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
    もしくはヨウ素原子、メチル又はトリフルオロメチルである）であり、かつ R7は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル
    、-CN、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、但し、Ｚが=N-又は=C(H)-である
    場合、R7は塩素、トリフルオロメチル、-CN又はニトロであることを条件とする
    〕
  2. 【請求項２】 A1が=N-又は=C(H)-であり、 A2が=N-、=C(H)-、又は=C(R')-（式中、R'はハロゲン、-CN、-Oアルキル、-CO 2 アルキル又は-SO2アルキルであり、上記アルキル部分は１〜３個の炭素原子の
    アルキル部分である）であり、 Ｄが=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(S(O)R1)-、=C(C(O)R1)-、=C(C(O
    )H)-、=C(SR1a)-、=C(OR1a)-又は=C(NHR1a)-であり、 R1が (A)-R100a（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)ハロゲン、 (ii)オキソ、 (iii)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
    、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
    オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
    、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
    ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
    ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
    らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水
    素原子は必要により、また独立に (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
    岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
    原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
    のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
    を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
    及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
    素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
    原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換されてい
    てもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式 【化７】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい）、 (l)ハロゲン、 (m)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    、 (n)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    により置換されていてもよい）、 (iv)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (v)-CN、 (vi)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
    R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
    の炭素原子が必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換さ
    れていてもよい）、 (vii)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
    しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
    １個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
    個の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
    た基により置換されていてもよい）、 (viii)式-SR22の基（式中、R22は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖も
    しくは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の
    １個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６
    個の炭素原子である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれ
    た基により置換されていてもよい）、 (ix)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (x)式 【化８】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
    ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、 (xi)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
    、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和、又は部分不飽
    和複素環基（前記複素環基は必要によりオキソにより一置換又は多置換されてい
    てもよい）、及び (xii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式 【化９】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
    素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
    はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式 【化１０】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
    立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
    びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の１個以上の水素
    原子は必要により、また独立に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
    分岐アルキル又は３〜５個のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
    子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
    環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
    炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-により置換され
    ていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
    ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式 【化１１】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 a であり、R100aは先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルを含むが、これらに限定されない
    、Ｎ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた３〜７個の環原子からなる飽和又は不飽和複素
    環基、又はＮ、Ｏ、Ｃ及びＳから選ばれた８〜11個の原子からなる二環式複素環
    基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH
    -、又は-NMe-により置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-S-、S(O)-、SO2-、-NH-、又は-NMe-に
    より置換されていてもよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
    は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環、及び (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
    ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
    リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
    ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
    インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
    ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
    ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
    ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
    テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
    アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
    ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
    ）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は
    分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルである）により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれる） からなるクラスから選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよい）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、かつ R1aがR100aであり、 Ｘが酸素原子又は硫黄原子であり、 R3が (A)水素原子、又は (B)１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子の
    シクロアルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により (i)式-OR48の基（式中、R48は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、又は (ii)式-NR49R50の基（式中、R49及びR50は夫々独立に水素原子、１〜２個の炭
    素原子のアルキル、又は１〜２個の炭素原子のアシルである） により置換されていてもよい） であり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル
    、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、
    チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、
    オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル
    、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベ
    ンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタ
    ラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルか
    らなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以上の水
    素原子は必要により、かつ独立に (A)R59（これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、
    ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イ
    ソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
    リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジ
    ニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、イン
    ダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ
    ル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナ
    フチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリ
    ール又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ以
    上の水素原子は必要により、かつ独立に (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)式-COOR60の基（式中、R60は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-NR61R62の基（式中、R61及びR62は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR61及びR62はそれらの間の窒素
    原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ
    ジを構成する）、 (iv)式-CONR63R64の基（式中、R63及びR64は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
    キルであり、又はR63及びR64はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
    成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (v)式-OR65の基（式中、R65は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vi)式-SR66の基（式中、R66は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基、フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (vii)-CN、 (viii)ニトロ、又は (ix)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により一置換又は多置換されていて
    もよく、更に必要によりR59aにより一置換されていてもよい）、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-NR68R69の基（式中、R68及びR69は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル又はフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル
    又は１〜７個の炭素原子のアシルであり、又はR68及びR69はそれらの間の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成し、またR68及びR69の一つは基R59aにより更に置換されていてもよい）、 (F)式-CONR70R71の基（式中、R70及びR71は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又はフルオロアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアル
    キルであり、又はR70及びR71はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形
    成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR70及びR71の
    一つは更に基R59aであってもよい）、 (G)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
    アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59aである）、 (H)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59aである）、 (I)式-SR74の基（式中、R74は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59aである）、 (J)-CN、 (K)ニトロ、又は (L)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がCl又はトリフルオロメチルであり、 Ｚが=N-又は=C(R6)-（式中、R6は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
    もしくはヨウ素原子、メチル又はトリフルオロメチルである）であり、かつ R7が水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、メチル
    、-CN、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、但し、Ｚが=N-又は=C(H)-である
    場合、R7は塩素、トリフルオロメチル、-CN又はニトロであることを条件とする
    請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩。
  3. 【請求項３】 A1が=N-又は=C(H)-であり、 A2が=N-又は=C(H)-であり、 Ｄが=N-、=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(C(O)H)-又は=C(C(O)R1)-であり
    、 R1が (A)-R100b（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)フェニル（前記フェニル基の１個の水素原子は必要により (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
    岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
    原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
    のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
    を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
    及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
    素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
    原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式 【化１２】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい）、 (l)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    、 (m)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    により置換されていてもよい）、 (iii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iv)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
    R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
    の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (v)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
    くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
    個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
    の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
    基により置換されていてもよい）、 (vi)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vii)式 【化１３】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
    ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (viii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式 【化１４】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
    素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
    はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式 【化１５】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
    立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
    びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)フェニル（前記フェニル基の１個以上の水素原子は必要により、また独立
    に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
    分岐アルキル又は３〜５個のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
    子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
    環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
    炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
    ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式 【化１６】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよい）、又はR100 b であり、R100bは先に定義されたとおりである）、 (I)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた飽和
    又は不飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
    置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
    もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
    は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環、及び (l)フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニ
    ル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾ
    リル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チア
    ジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソ
    インドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベンゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、
    ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニ
    ル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニ
    ル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘ
    テロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環基は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐
    アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルで
    ある）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい
    ）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ア
    ゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル
    、テトラヒドロチオフェニル及びスルホラニルからなるクラスから選ばれた複素
    環基（前記複素環は必要により一つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は
    分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキ
    ルである）により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ナフチル、インドリル、
    チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ
    アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オ
    キサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、
    トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ〔b〕フラニル、ベン
    ゾ〔b〕チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル
    、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ
    ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルから
    なるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
    い）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はアリール又はヘテロアリール（これはフェニル、ピリジル、及びピリミ
    ジニルからなるクラスから選ばれ、前記アリール基又はヘテロアリール基の一つ
    以上の水素原子は必要により、かつ独立に (A)R59b（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル
    、ピロリル、オキサゾリル、及びチアゾリルからなるクラスから選ばれたアリー
    ル又はヘテロアリールであり、前記アリール基又はヘテロアリール基の水素原子
    の一つは必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル（これは必要によりフッ素原子により三置換されていてもよく、又
    は必要によりR59bにより一置換されていてもよい）、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
    アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル又はR59bである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基、又はR59bである）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  4. 【請求項４】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(R1)-、=C(H)-、=C(SO2R1)-、=C(C(O)H)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100c（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)フェニル（前記フェニル基の１個の水素原子は必要により (a)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (b)-COOH、 (c)-SO2OH、 (d)-PO(OH)2、 (e)式-COOR8の基（式中、R8は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは分
    岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (f)式-NR9R10の基（式中、R9及びR10は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭素
    原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原子
    のアシルであり、又はR9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環
    を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g)式-CONR11R12の基（式中、R11及びR12は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又はR11
    及びR12はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭
    素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の炭素
    原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (h)式-OR13の基（式中、R13は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (i)式-SR14の基（式中、R14は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (j)-CN、又は (k)式 【化１７】 のアミジノ基 （式中、R15、R16及びR17は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR15、R16及びR17の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい）、 (l)式-NHCONHアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    、 (m)式-NHCOOアルキルの基（そのアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含む）
    により置換されていてもよい）、 (iii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iv)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個の
    炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又は
    R19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１個
    の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (v)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
    くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
    個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
    の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
    基により置換されていてもよい）、 (vi)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vii)式 【化１８】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
    ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (viii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式 【化１９】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
    素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
    はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式 【化２０】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
    立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
    びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)フェニル（前記フェニル基の１個以上の水素原子は必要により、また独立
    に (i)１〜３個の炭素原子のアルキル、 (ii)-COOH、 (iii)-SO2OH、 (iv)-PO(OH)2、 (v)式-COOR36の基（式中、R36は１〜５個の炭素原子の直鎖アルキルもしくは
    分岐アルキル又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (vi)式-NR37R38の基（式中、R37及びR38は夫々独立に水素原子、１〜６個の炭
    素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル又は１〜７個の炭素原
    子のアシルであり、又はR37及びR38はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素
    環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii)式-CONR39R40の基（式中、R39及びR40は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR39及びR40はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッジ中の１個の
    炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）、 (viii)式-OR41の基（式中、R41は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキ
    ル基もしくはアシル基である）、 (ix)式-SR42の基（式中、R42は水素原子、又は１〜７個の炭素原子のアルキル
    基もしくはアシル基である）、 (x)-CN、又は (xi)式 【化２１】 のアミジノ基 （式中、R43、R44及びR45は夫々独立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアル
    キルであり、またR43、R44及びR45の二つが更にそれらの間の１個以上の窒素原
    子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ
    を構成してもよい） により置換されていてもよい）、 (H)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100cであり、R 100c は先に定義されたとおりである）、 (I)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
    及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
    記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
    置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
    もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
    は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素原子のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
    びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
    からなる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R1 17 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
    からなるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要に
    よりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中
    、R120は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選
    ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
    上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
    い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、
    イソオキサゾリル及びイミダゾリルからなるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
    い）、 (J)ハロゲン原子、及び (K)-CN からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59c（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
    ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
    ル基又はヘテロアリール基の一つの水素原子は必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
    アルキル、又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    フルオロアルキル基もしくはアシル基である）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  5. 【請求項５】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(H)-、=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100d（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
    個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
    、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
    くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
    個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
    の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
    基により置換されていてもよい）、 (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である）、 (vi)式 【化２２】 の四級基 （式中、R26、R27及びR28は夫々独立に１〜７個の炭素原子の分岐又は非分岐ア
    ルキル基であり、かつQ-は医薬上許される対イオンである）、又は (vii)３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基 により置換されていてもよい）、 (B)３〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐カルボン酸基、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐ホスホン酸基、 (D)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐スルホン酸基、 (E)式 【化２３】 のアミジノ基 （式中、rは２、３、４、５又は６であり、かつR29、R30及びR31は夫々独立に水
    素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR29、R30及びR31の二つ
    はそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個の
    炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (F)式 【化２４】 のグアニジノ基 （式中、sは２、３、４、５又は６であり、かつR32、R33、R34及びR35は夫々独
    立に水素原子又は１〜３個の炭素原子のアルキルであり、更にR32、R33、R34及
    びR35の二つはそれらの間の１個以上の窒素原子と一緒になって複素環を形成す
    る３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成してもよい）、 (G)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100dであり、R 100d は先に定義されたとおりである）、 (H)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
    及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
    記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
    置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル、 (c)ベンゾイル、 (d)ベンジル又は (e)フェニル（前記フェニル環は必要により-OR112（式中、R112は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により一置換又は多置換されていてもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
    もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
    は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
    びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
    からなる群から選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R1 17 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリル
    からなるクラスから選ばれ、前記アリール部分又はヘテロアリール部分は必要に
    よりハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中
    、R120は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選
    ばれた一つ以上の部分により置換されていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
    上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
    い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (ix)-CHO、 (x)ハロゲン原子、及び (xi)アリール又はヘテロアリール（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル
    、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、
    イソオキサゾリル及びイミダゾリルからなるクラスから選ばれる） からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
    い）、及び (I)ハロゲン原子 からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59d（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
    ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
    ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)１〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換又は多置換されていてもよい）、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)２〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子の
    シクロアルキル（そのアルキル基又はシクロアルキル基は必要によりハロゲン又
    はオキソにより一置換されていてもよい）、 (D)式-COOR67の基（式中、R67は１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (E)式-COR72の基（式中、R72は水素原子、１〜５個の炭素原子の直鎖又は分岐
    アルキル、又は３〜５個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (F)式-OR73の基（式中、R73は水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキル基、
    もしくはフルオロアルキル基又はアシル基である）、 (G)-CN、 (H)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  6. 【請求項６】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100e（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニ
    ル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルもしくはシクロアルケニルであり、
    そのアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中の
    １個以上の水素原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
    個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
    、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
    くは分岐アルキル基もしくはアシル基であり、前記アルキル基又はアシル基の１
    個以上の水素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個
    の炭素原子を含む）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた
    基により置換されていてもよい）、 (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル（前記アルキル基又はアシル基の１個以上の水
    素原子は必要により-OH、-Oアルキル（そのアルキル部分は１〜６個の炭素原子
    である）、-NH2、-NHMe及び-NMe2からなるクラスから独立に選ばれた基により置
    換されていてもよい）、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である） により置換されていてもよい）、 (B)式-NR46R47の基（式中、R46及びR47は夫々独立に水素原子、フェニル（こ
    れは必要によりハロゲンにより一置換されていてもよい）、又はR100eであり、R 100e は先に定義されたとおりである）、 (C)ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル
    及びチオモルホリニルからなるクラスから選ばれた飽和又は不飽和複素環基（前
    記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基のいずれかの水素原子は必要
    により-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）
    、-NH2、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基のいずれかの水素原子は必要によ
    り-OH、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
    置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
    もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、２〜７個の炭素原子のアル
    ケニルもしくはアルキニル、又は３〜７個の炭素のシクロアルキル（前記アルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はシクロアルキル基の１個以上の水素原子
    は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個以上の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
    びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
    の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は水素又は１〜６個の炭素原
    子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換さ
    れていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つ以上の部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
    の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は水素又は１〜６個の炭素原
    子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つ以上の部分により置換さ
    れていてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つ以
    上のハロゲン、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
    い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つ以上の部分により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は多置換されていてもよ
    い） からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
    ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
    ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)メチル、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)-CN、 (D)ニトロ、又は (I)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  7. 【請求項７】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-又は=C(C(O)R1)-であり、 R1が (A)-R100e（これは １〜６個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキルであり、そのアルキル基、又はシクロアルキル基中の１個〜３個の水素
    原子は必要により、また独立に (i)オキソ、 (ii)式-COOR18の基（式中、R18は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
    又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、 (iii)式-CONR19R20の基（式中、R19及びR20は夫々独立に水素原子、１〜６個
    の炭素原子のアルキルもしくは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、又
    はR19及びR20はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する３〜５個
    の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、また前記炭化水素ブリッジ中の１
    個の炭素原子が必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていてもよい）
    、 (iv)式-OR21の基（式中、R21は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖もし
    くは分岐アルキル基もしくはアシル基である）、又は (v)式-NR23R24の基（式中、R23及びR24は夫々独立に (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素原子の直鎖もしくは分岐アルキルもしくはアシル又は３〜
    ７個の炭素原子のシクロアルキル、 (c)式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは０、１又は２である）、 (d)式-(CH2)nCOOR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６個
    の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）、又は (e)式-(CH2)nCONHR25の基（式中、nは０、１又は２であり、かつR25は１〜６
    個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである） である） により置換されていてもよい）、及び (B)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基の１個の水素原子は必要によ
    り-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基の１個の水素原子は必要により-OH
    、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-N
    HMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、 (d)-CONR102R103（式中、R102及びR103は夫々独立に水素原子又は１〜７個の
    原子のアルキルであり、又はR102及びR103はそれらの間の窒素原子と一緒になっ
    て複素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記
    炭化水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により
    置換されていてもよい）、又は (e)-COOR104（式中、R104は１〜７個の原子のアルキルである） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により-OH、-OR123（式中、R 123 は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-NHMe、-NMe2、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルにより一置換されてい
    てもよい） であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成
    する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化水素ブリッ
    ジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換されていて
    もよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の炭素のシクロ
    アルキル（前記アルキル基又はシクロアルキル基の１個〜３個の水素原子は必要
    により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個又は２個の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
    びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
    の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR117（式中、R117は水素又は１〜６個の炭素原
    子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されて
    いてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要によりハロ
    ゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は
    水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一
    つの部分により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR119（式中、R1 19 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つの部分により置換されていてもよい） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)フェニル（前記フェニル部分は必要によりハロゲン原子、１〜６個の炭素
    の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR120（式中、R120は水素又は１〜６個の炭素原
    子のアルキルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されて
    いてもよい）、 (b)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つの
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R1 21 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよ
    い）、又は (c)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル部分は必要により
    ハロゲン原子、１〜６個の炭素の直鎖又は分岐アルキル、及び-OR122（式中、R1 22 は水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）からなるクラスから選ばれ
    た一つの部分により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は二置換されていてもよ
    い） からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3が１〜３個の炭素原子の分岐又は非分岐アルキルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びフリ
    ルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリールであり、前記アリー
    ル基又はヘテロアリール基の水素原子の一つは必要により (i)メチル、 (ii)-CN、 (iii)ニトロ、又は (iv)ハロゲン により置換されていてもよい）、 (B)メチル、 (C)-CN、 (D)ニトロ、又は (E)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  8. 【請求項８】 A1が=N-であり、 A2が=C(H)-であり、 Ｄが=C(SO2R1)-であり、 R1が (A)メチル、及び (B)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
    ラスから選ばれた飽和複素環基（前記複素環基は必要により (i)オキソ、 (ii)-OR101（式中、R101は (a)水素原子、 (b)１〜７個の炭素のアルキル（前記アルキル基の１個の水素原子は必要によ
    り-OH、-OR110（式中、R110は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH 2 、-NHMe又は-NMe2により置換されていてもよい）、又は (c)１〜７個の炭素のアシル（前記アシル基の１個の水素原子は必要により-OH
    、-OR111（式中、R111は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-N
    HMe又は-NMe2により置換されていてもよい） である）、 (iii)-CONR105R106（式中、R105及びR106は夫々独立に (a)水素原子、又は (b)１〜７個の原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜７個の原子のシクロアル
    キル（前記アルキル基又はシクロアルキル基は必要により-OH、-OR123（式中、R 123 は１〜６個の炭素原子のアルキル部分である）、-NH2、-NHMe、-NMe2、ピロ
    リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルにより一置換されてい
    てもよい）であり、又はR105及びR106はそれらの間の窒素原子と一緒になって複
    素環を形成する３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、前記炭化
    水素ブリッジ中の１個の炭素原子は必要により-O-、-NH-、又は-NMe-により置換
    されていてもよい）、 (iv)-COOR107（式中、R107は水素原子、又は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分
    岐アルキルである）、 (v)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル（前記アルキル基の１個又は
    ２個の水素原子は必要により (a)オキソ、 (b)-OH、 (c)-OR113（式中、R113は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (d)-OCOCH3、 (e)-NH2、 (f)-NHMe、 (g)-NMe2、 (h)-CO2H、及び (i)-CO2R114（式中、R114は１〜３個の炭素原子のアルキル、又は３〜７個の
    炭素のシクロアルキルである） からなるクラスから独立に選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vi)１〜７個の炭素原子のアシル（これは直鎖、分岐又は環状であってもよく
    、また前記アシル基の１個又は２個の水素原子は必要により (a)-OH、 (b)-OR115（式中、R115は１〜６個の炭素原子のアルキルである）、 (c)-NH2、 (d)-NHMe、 (e)-NMe2、 (f)-NHCOMe、 (g)オキソ、 (h)-CO2R116（式中、R116は１〜３個の炭素原子のアルキルである）、 (i)-CN、 (j)ハロゲン原子、 (k)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモル
    ホリニルからなるクラスから選ばれた複素環、及び (l)フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル及
    びオキサゾリルからなるクラスから選ばれたアリール又はヘテロアリール からなるクラスから選ばれた部分により置換されていてもよい）、 (vii)-SO2R108（式中、R108は (a)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
    ラスから選ばれた複素環基（前記複素環基は必要により１〜６個の炭素の直鎖又
    は分岐アルキル、及び-OR118（式中、R118は水素又は１〜６個の炭素原子のアル
    キルである）からなるクラスから選ばれた一つの部分により置換されていてもよ
    い） である）、 (viii)-COR109（式中、R109は (a)ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなるク
    ラスから選ばれた複素環基（前記複素環は必要により一つのハロゲン、１〜６個
    の炭素の直鎖又は分岐アルキル、又は-OR121（式中、R121は水素又は１〜６個の
    炭素原子のアルキルである）により置換されていてもよい） である）、及び (ix)-CHO からなるクラスから独立に選ばれた部分により一置換又は二置換されていてもよ
    い） からなるクラスから選ばれ、 Ｘが酸素原子であり、 R3がメチルであり、 R4が式-CH2R55の基であり（式中、 R55はフェニル（これは必要により４位で (A)R59e（これはフェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなるクラスから
    選ばれたアリール又はヘテロアリールである）、 (B)-CN、 (C)ニトロ、又は (D)ハロゲン により置換されていてもよい）である）、 R5がClであり、 Ｚが=C(H)-であり、かつ R7がClである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩
    。
  9. 【請求項９】 式II（下記） 【化２５】 に示される絶対立体化学を有する請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、
    第５項、第６項、第７項又は第８項記載の式Ｉの化合物。
  10. 【請求項１０】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 からなる群から選ばれた請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許
    される塩。
  11. 【請求項１１】 炎症性疾患又は免疫細胞媒介疾患の治療又は予防を要する
    宿主に治療又は予防量の請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、
    第６項、第７項、第８項、第９項又は第１０項記載の化合物を投与することを特
    徴とするこのような疾患の治療又は予防方法。
  12. 【請求項１２】 疾患又は症状が成人呼吸困難症候群、ショック、酸素中毒
    、敗血症に二次的な多発性臓器損傷症候群、トラウマに二次的な多発性臓器損傷
    症候群、心肺バイパス、心筋梗塞又は血栓崩壊剤と一緒の使用のための組織の再
    潅流損傷、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒
    中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎及び顆粒細胞
    輸注関連症候群からなる群から選ばれる請求の範囲第１１項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 疾患又は症状が乾癬、臓器／組織移植片拒絶、移植片対宿
    主反応並びにレイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性
    関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病を含む炎
    症性膀胱疾患及び潰瘍性大腸炎を含む自己免疫疾患、並びに全身性エリテマトー
    デスからなる群から選ばれる請求の範囲第１１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 疾患又は症状が喘息である請求の範囲第１１項記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 症状がサイトカイン療法と関連する毒性である請求の範囲
    第１１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 疾患又は症状が乾癬である請求の範囲第１１項記載の方法
    。
  17. 【請求項１７】 請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第
    ６項、第７項、第８項、第９項又は第１０項記載の化合物を含むことを特徴とす
    る医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 式 【化３２】 の化合物。 （式中、 R1は (A)水素、 (B)ハロゲン原子、及び (C)SO2 -M+（式中、M+は (i)Li+、 (ii)Na+、 (iii)K+、又は (iv)MgX+（式中、Ｘはハロゲンである）である） からなるクラスから選ばれ、かつ R2は (A)ハロゲン原子、 (B)(i)フェニル、 (ii)ピリジル、及び (iii)ピリミジル のクラスから選ばれたアリール、及び (C) CN からなるクラスから選ばれる）
  19. 【請求項１９】 下記の式 【化３３】 の化合物である請求の範囲第１８項記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 下記の式 【化３４】 の化合物である請求の範囲第１８項記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 下記の式 【化３５】 の化合物である請求の範囲第１８項記載の化合物。
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