ES2316374T3 - Imidazoimidazoles y triazoles en calidad de agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Imidazoimidazoles y triazoles en calidad de agentes antiinflamatorios. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **ver fórmula ** en la que A1 es =N- o=C(H)-; A 2 es =N-, =C(H)-, o =C(R'')-, donde R'' es halógeno, -CN, -O-alquilo, -CO2-alquilo o -SO2-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen de 1 a 3 átomos de carbono; D es =N-, =C(R 1 )-, =C(H)-, =C(SO2R 1 )-, =C(S(O)R 1 )-, =C(C(O)R 1 )-, =C(C(O)H)-, =C(SR 1a )-, =C(OR 1a )- o =C(NHR 1a )-, donde R 1 se selecciona de la clase constituida por: (A) -R 100 , que es: alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos .
Description
Imidazoimidazoles y triazoles en calidad de
agentes antiinflamatorios.
La presente invención se refiere, en general, a
una serie de nuevas moléculas pequeñas, su síntesis y su uso en el
tratamiento de las enfermedades inflamatorias.
Las investigaciones desarrolladas a lo largo de
la última década han ayudado a dilucidar los sucesos moleculares
que acompañan a las interacciones intercelulares en el cuerpo,
especialmente los sucesos implicados en el movimiento y la
activación de las células del sistema inmune. Véase, en general,
Springer, T. Nature, 1990, 346,
425-434. Las proteínas de superficie de la célula, y
especialmente las moléculas de adhesión celular ("CAM", del
inglés Cellular Adhesion Molecules) y las "leucointegrinas",
incluyendo LFA-1, MAC-1 y gp150.95
(cuyos nombres, según la nomenclatura de la OMS, son CD18/CD11a,
CD18/CD11b y CD18/CD11c, respectivamente), han sido todas y cada
una de ellas objeto de investigaciones y desarrollos farmacéuticos
que tienen como meta la intervención en los procesos de
extravasación de los leucocitos al centro de una lesión y movimiento
de los leucocitos a destinos inequívocos. Por ejemplo, se cree
actualmente que antes de la extravasación de los leucocitos, que es
un componente básico de la respuesta inflamatoria, ocurre la
activación de las integrinas expresadas constitutivamente sobre los
leucocitos y va seguida por una sólida interacción ligando/receptor
entre las integrinas (p. ej., LFA-1) y una o varias
moléculas de adhesión intercelular (ICAM) distintas, designadas
ICAM-1, ICAM-2,
ICAM-3 o ICAM-4, que se expresan
sobre la superficie de las células endoteliales de los vasos
sanguíneos y sobre otros leucocitos. La interacción de las CAM con
las leucointegrinas es una etapa vital en el funcionamiento normal
del sistema inmune. Ciertos procesos inmunes tales como la
presentación del antígeno, la citotoxicidad mediada por las células
T y la extravasación de los leucocitos, requieren todos ellos una
adhesión celular mediada por la interacción de las ICAM con las
leucointegrinas. Véase, generalmente Kishimoto, T. K.;
Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532.
Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532.
Se ha identificado un grupo de individuos que
carecen de la expresión apropiada de leucointegrinas, un proceso
denominado "Deficiencia en la adhesión de los leucocitos"
(Anderson, D. C.; y col., Fed. Proc. 1985, 44,
2671-2677 y Anderson, D. C.; y col., J. Infect.
Dis. 1985, 152, 668-689). Estos
individuos son incapaces de montar una respuesta inflamatoria y/o
inmune normal debido a una incapacidad de sus células para
adherirse a substratos celulares. Estos datos indican que las
reacciones inmunes son mitigadas cuando los linfocitos son
incapaces de adherirse de un modo normal debido a la falta de
moléculas de adhesión funcionales de la familia CD18. En virtud del
hecho de que los enfermos de LAD que carecen de CD18 no pueden
montar una respuesta inflamatoria, se cree que el antagonismo de
las interacciones entre CD18, CD11 e ICAM también inhibirá una
respuesta inflamatoria.
Se ha demostrado que el antagonismo de la
interacción entre las CAM y las leucointegrinas puede ser realizado
por agentes dirigidos contra cualquiera de los componentes.
Concretamente, el bloqueo de las CAM, tal como por ejemplo
ICAM-1, o de las leucointegrinas, tal como por
ejemplo LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra una
cualquiera o ambas de estas moléculas inhibe de forma eficaz las
respuestas inflamatorias. Los modelos in vitro de
inflamación y respuesta inmune inhibida por anticuerpos frente a CAM
o leucointegrinas incluyen la proliferación de linfocitos inducida
por un antígeno o mitógeno, la agregación homotípica de linfocitos,
la citólisis mediada por células T y la tolerancia inducida
específica de un antígeno. La importancia de los estudios in
vitro está avalada por estudios in vivo con anticuerpos
dirigidos contra ICAM-1 o LFA-1.
Por ejemplo, los anticuerpos dirigidos contra LFA-1
pueden evitar el rechazo de un injerto de tiroides y prolongar la
supervivencia de un aloinjerto de corazón en ratones (Gorski, A.;
Immunology Today, 1994, 15,
251-255). De mayor importancia es el hecho de que
los anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 han mostrado
eficacia in vivo como agentes antiinflamatorios en
enfermedades humanas tales como el rechazo de aloinjerto de riñón y
la artritis reumatoide (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., en:
Adhesion Molecules; Ed. Wegner, C. D.; 1994,
1-38, Cosimi, C. B.; y col., J. Immunol.
1990, 144, 4604-4612 y Kavanaugh, A.;
y col., Arthritis Rheum. 1994, 37,
992-1004) y los anticuerpos dirigidos contra
LFA-1 han demostrado efectos inmunosupresores en
trasplante de médula ósea y en la prevención del rechazo precoz de
aloinjertos de riñón (Fischer, A.; y col., Lancet,
1989, 2, 1058-1060 y Le Mauff, B.;
y col., Transplantation, 1991, 52,
291-295).
También se ha demostrado que una forma soluble
recombinante de ICAM-1 puede actuar como inhibidor
de la interacción de ICAM-1 con
LFA-1. La ICAM-1 soluble actúa como
antagonista directo de las interacciones entre CD18, CD11 e
ICAM-1 sobre las células y presenta actividad
inhibidora en modelos in vitro de respuesta inmune, tales
como la respuesta mixta de linfocitos humanos, la respuesta de las
células T citotóxicas y la proliferación de células T en pacientes
diabéticos en respuesta a las células insulares (Becker, J. C.; y
col., J. Immunol. 1993, 151, 7224 y Roep, B. O.;
y col., Lancet, 1994, 343, 1590).
Así, la técnica anterior ha demostrado que las
moléculas proteicas grandes que antagonizan la unión de las CAM a
las leucointegrinas tienen potencial terapéutico en la mitigación de
las respuestas inflamatorias e inmunológicas asociadas
frecuentemente con la patogénesis de muchas enfermedades autoinmunes
o inflamatorias. Sin embargo, las proteínas tienen deficiencias
significativas como agentes terapéuticos, incluyendo la incapacidad
de ser administradas oralmente y la inmunorreactividad potencial que
limita la utilidad de estas moléculas para administración crónica.
Además, las terapias basadas en proteínas son, por lo general, caras
de producir.
Se han descrito en la bibliografía varias
moléculas pequeñas que afectan a la interacción de las CAM y las
leucointegrinas. Se encontró que un producto natural aislado de la
raíz de Trichilia rubra era inhibidor en una prueba de unión
celular in vitro (Musza, L. L.; y col., Tetrahedron,
1994, 50, 11369-11378). Se encontró
que una serie de moléculas (Boschelli, D. H.; y col., J. Med.
Chem. 1994, 37, 717 y Boschelli, D. H.; y
col., J. Med. Chem. 1995, 38,
4597-4614) eran oralmente activas en una reacción
de Arthus pasiva inversa, un modelo inducido de inflamación que se
caracteriza por la acumulación de neutrófilos (Chang, Y. H.; y
col., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69,
155-164). También se encontró otra serie de
moléculas que eran oralmente activas en una reacción de
hipersensibilidad de tipo retardado en ratas (Sanfilippo, P. J.;
y col., J. Med. Chem. 1995, 38,
1057-1059). Parece ser que todas estas moléculas
actúan de manera no específica, ya sea inhibiendo la transcripción
de ICAM-1 junto con otras proteínas o actuando
intracelularmente para inhibir la activación de las leucointegrinas
por un mecanismo desconocido. Ninguna de las moléculas antagoniza
directamente la interacción de las CAM con las leucointegrinas.
Debido a la falta de potencia, la falta de selectividad y la falta
de un mecanismo específico de acción, no es probable que las
moléculas pequeñas descritas sean satisfactorias para uso
terapéutico.
Resulta que las moléculas pequeñas con actividad
similar a la de las moléculas proteicas grandes de antagonizar
directa y selectivamente la unión de las CAM a las leucointegrinas
serían agentes terapéuticos preferibles. El documento WO9839303
describe una clase de inhibidores de molécula pequeña de la
interacción de LFA-1 e ICAM-1. El
documento WO9911258 describe que el metabolito fúngico mevinolina y
sus derivados se unen a LFA-1 y destruyen la
interacción de LFA-1 e ICAM-1. El
documento WO9949856 describe una clase de inhibidores
peptidomiméticos de la unión de ICAM-1 a
LFA-1 y Mac-1.
Un primer aspecto de la invención comprende un
método para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o mediadas
por las células inmunes, que comprende la administración de ciertas
moléculas pequeñas nuevas. Estos compuestos actúan inhibiendo la
interacción de las moléculas de adhesión celular, específicamente
antagonizando la unión de las moléculas de adhesión intercelular
(incluyendo ICAM-1, ICAM-2 e
ICAM-3) a las leucointegrinas (especialmente
CD18/CD11a). Un segundo aspecto de la invención comprende nuevas
moléculas pequeñas que tienen las actividades terapéuticas
indicadas anteriormente. Un tercer aspecto de la invención comprende
métodos para preparar estos nuevos compuestos. Un aspecto final de
la invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos mencionados anteriormente, que son adecuadas para la
prevención o el tratamiento de procesos inflamatorios o mediados por
las células inmunes.
En su primer y más amplio aspecto, la invención
comprende compuestos de fórmula I
en la
que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, =C(H)-, o =C(R')-, donde R' es halógeno, -CN, -O-alquilo, -CO_{2}-alquilo o -SO_{2}-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen de 1 a 3 átomos de carbono;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(S(O)R^{1})-, =C(C(O)R^{1})-, =C(C(O)H)-, =C(SR^{1a})-, =C(OR^{1a})- o =C(NHR^{1a})-,
- \quad
- donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- oxo,
- (iii)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH-, o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de la fórmula
- \quad
- en la que R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- halógeno,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (n)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (v)
- -CN,
- (vi)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH-, o -NMe-,
- (vii)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (viii)
- un grupo de fórmula -SR^{22}, donde R^{22} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (ix)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, en donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (x)
- un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable,
- (xi)
- un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetra-hidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y
- (xii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos, forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100}, donde R^{100} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2} -, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- un alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto independientemente seleccionado de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno, y
- (K)
- -CN, y
- \quad
- donde R^{1a} es R^{100};
- X
- es un átomo de oxígeno o azufre;
- R^{3}
- es:
- (A)
- un átomo de hidrógeno, o
- (B)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- un grupo de la fórmula -OR^{48}, donde R^{48} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (ii)
- un grupo de la fórmula -NR^{49}R^{50}, donde R^{49} y R^{50} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -(CR^{51}R^{52})_{x}(CR^{53}R^{54})_{y}R^{55}, donde
- x
- es 0 ó 1,
- y
- es 0 ó 1,
R^{51}, R^{52} y R^{53} son
cada uno,
independientemente:
- (A)
- un átomo de hidrógeno,
- (B)
- un grupo de fórmula -OR^{56}, donde R^{56} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- R^{54}
- es:
- (A)
- un grupo de fórmula R^{57}, donde R^{57} se selecciona independientemente de la misma clase que R^{1}, o
- (B)
- un grupo de fórmula -OR^{58}, donde R^{58} se selecciona independientemente de la misma clase que R^{1};
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{60}, donde R^{60} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -NR^{61}R^{62}, donde R^{61} y R^{62} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{61} y R^{62} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{63}R^{64}, donde R^{63} y R^{64} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{63} y R^{64} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{65}, donde R^{65} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -SR^{66}, donde R^{66} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vii)
- -CN,
- (viii)
- nitro, o
- (ix)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R^{59},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -NR^{68}R^{69}, donde R^{68} y R^{69} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{68} y R^{69} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{68} y R^{69} puede ser adicionalmente el grupo R^{59},
- (F)
- un grupo de fórmula -CONR^{70}R^{71}, donde R^{70} y R^{71} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{70} y R^{71} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{70} y R^{71} puede ser además el grupo R^{59},
- (G)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59},
- (H)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59},
- (I)
- un grupo de fórmula -SR^{74}, donde R^{74} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59},
- (J)
- -CN,
- (K)
- nitro, o
- (L)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl o trifluorometilo;
- Z
- es =N- o =C(R^{6})-, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y
- R^{7}
- es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R^{7} sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se utiliza aquí el término "ion
contrario farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ion
contrario generalmente considerado por los expertos en la técnica
farmacéutica como farmacéuticamente aceptable. Para una discusión de
cuáles son los iones contrarios farmacéuticamente aceptables, se
puede hacer referencia a Stephen M. Bergle, Lyle D. Bighley y Donald
C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts", Journal of
Pharmaceutical Sciences, 66 (1977), 1-19. A modo
de ejemplo no limitativo, los iones cloruro, bromuro, acetato y
sulfato son iones contrarios farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos los compuestos de fórmula I en la
que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, =C(H)- o =C(R')-, donde R' es halógeno, CN, -O-alquilo, -CO_{2}-alquilo o SO_{2}-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen 1 a 3 átomos de carbono;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(S(O)R^{1})-, =C(C(O)R^{1})-, =C(C(O)H)-, =C(SR^{1a})-, =C(OR^{1a})- o =C(NHR^{1a})-,
- \quad
- donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100a}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- oxo,
- (iii)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]-furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- halógeno,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (n)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (v)
- -CN,
- (vi)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (vii)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (viii)
- un grupo de fórmula -SR^{22}, donde R^{22} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (ix)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (x)
- un grupo cuaternario de fórmula
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable,
- (xi)
- un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y
- (xii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de la fórmula
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} con cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula:
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100a}, donde R^{100a} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, y
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SOR^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados a partir de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno, y
- (K)
- -CN y,
- \quad
- donde R^{1a} es R^{100a};
\global\parskip0.950000\baselineskip
- X
- es un átomo de oxígeno o azufre;
- R^{3}
- es:
- (A)
- un átomo de hidrógeno, o
- (B)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- un grupo de fórmula -OR^{48}, donde R^{48} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (ii)
- un grupo de fórmula -NR^{49}R^{50}, donde R^{49} y R^{50} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59a}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{60}, donde R^{60} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -NR^{61}R^{62}, donde R^{61} y R^{62} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{61} y R^{62} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{63}R^{64}, donde R^{63} y R^{64} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{63} y R^{64} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{65}, donde R^{65} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -SR^{66}, donde R^{66} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vii)
- -CN,
- (viii)
- nitro, o
- (ix)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R^{59a},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -NR^{68}R^{69}, donde R^{68} y R^{69} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o donde R^{68} y R^{69} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{68} y R^{69} puede ser adicionalmente el grupo R^{59a},
- (F)
- un grupo de fórmula -CONR^{70}R^{71}, donde R^{70} y R^{71} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{70} y R^{71} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{70} y R^{71} pueden ser además el grupo R^{59a},
- (G)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59a},
- (H)
- un grupo de fórmula -O^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59a},
- (I)
- un grupo de fórmula -SR^{74}, donde R^{74} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59a},
- (J)
- -CN,
- (K)
- nitro, o
- (L)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl o trifluorometilo;
- Z
- es =N- o =C(R^{6})-, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y
- R^{7}
- es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R^{7} sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más preferidos los compuestos de fórmula I
en la que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, o =C(H)-;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(C(O)H)- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100b}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -O^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
\newpage
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (v)
- un grupo de fórmula -O^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (vii)
- un grupo cuaternario de fórmula
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (viii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100b}, donde R^{100b} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]-furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno,
- (K)
- -CN,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59b}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente trisustituido con átomos de flúor o está opcionalmente monosustituido con R^{59b},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59b},
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59b},
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferidos son los compuestos de
fórmula I, en la que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(C(O)H)- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100c}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN,
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (vii)
- un grupo cuaternario de fórmula
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (viii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 0átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -O^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100c}, donde R^{100c} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -O^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo,
- (J)
- los átomos de halógeno, y
- (K)
- -CN,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59c}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son adicionalmente preferidos los compuestos de
fórmula I en la que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100d}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
\newpage
- (vi)
- un grupo cuaternario de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (vii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100d}, donde R^{100d} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (H)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -O^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, y
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, y
- (I)
- los átomos de halógeno,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59d}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula I en la que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100e}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2}, o
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (B)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100e}, donde R^{100e} es como se ha definido aquí anteriormente, y
- (C)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- metilo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- -CN,
- (D)
- nitro, o
- (E)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Son más especialmente preferidos los compuestos
de fórmula I en la que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100e}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo o cicloalquilo uno a tres átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y
- (B)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con OH, -OR^{123} (donde R^{123} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno a tres átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -O^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
\newpage
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- metilo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- -CN,
- (D)
- nitro, o
- (E)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En penúltimo lugar se prefieren los compuestos
de fórmula I en la que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- metilo, y
- (B)
- grupos heterocíclicos saturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2}, o
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con -OH, -OR^{123} (donde R^{123} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están opcionalmente sustituidos por restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -O^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
\newpage
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es metilo;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo,
- (B)
- -CN,
- (B)
- nitro, o
- (C)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará que los compuestos de fórmula I
tienen al menos un centro quiral. Los compuestos preferidos en
último lugar son los compuestos de fórmula I con estereoquímica
absoluta dibujada a continuación en la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
También se prefieren los siguientes compuestos
específicos:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, se observará que ciertos
compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de los
compuestos anteriores de la invención. En particular, los compuestos
de fórmula
en la
que
- R^{1}
- se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- hidrógeno.
- (B)
- los átomos de halógeno, y
- (C)
- SO_{2}^{-}M^{+}, donde M^{+} es
- (i)
- Li^{+},
- (ii)
- Na^{+},
- (iii)
- K^{+} o
- (iv)
- MgX^{+}, donde X es un halógeno; y
- R^{2}
- se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- los átomos de halógeno,
- (B)
- arilo, seleccionado de la clase de
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- piridilo, y
- (iii)
- pirimidilo, y
- (C)
- CN.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
preparar por los métodos generales descritos a continuación.
Típicamente, el avance de la reacción se puede vigilar por
cromatografía en capa fina (TLC) si se desea. Si se desea, los
intermedios y productos se pueden purificar por cromatografía sobre
gel de sílice y/o recristalización, y caracterizar por una o más de
las siguientes técnicas: NMR, espectroscopia de masas y punto de
fusión. Los materiales de partida y los reactivos o bien son
asequibles en el mercado o pueden ser preparados por un experto en
la técnica utilizando métodos descritos en la bibliografía
química.
Los intermedios utilizados en la preparación de
los compuestos de fórmula I se pueden preparar por el método
descrito a continuación y representado en el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
Un aminoácido (III) apropiado se disuelve en una
base acuosa (tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, K_{2}CO_{3} o KHCO_{3}) y se calienta entre
aproximadamente 20 y 90ºC. Se añade un isocianato (IV) a esta mezcla
y la solución resultante se agita hasta que la reacción es
esencialmente completa. Después en enfriar, la mezcla se acidula y
el ácido ureidoacético resultante se aísla por filtración o por
extracción en un disolvente orgánico. La separación del disolvente
produce el ácido ureidoacético intermedio. De la manera descrita por
Sauli (Patente de EE.UU. 4.099.008), el ácido ureidoacético
intermedio se cicla calentándolo en presencia de una cantidad
catalítica de ácido (tal como, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido clorhídrico) en un
disolvente orgánico o acuoso, para producir la hidantoína deseada
(V). El aislamiento del producto se hace recogiendo la hidantoína
por filtración y purificándola, por ejemplo, por cromatografía sobre
gel de sílice o recristalización.
Si se desea el tiocarbonilo VII, se conocen en
la bibliografía varios reactivos que convertirán carbonilos en
tiocarbonilos. Una secuencia típica implica calentar el substrato
con un reactivo tal como P_{2}S_{3} en un disolvente de alto
punto de ebullición tal como tetralina por un período de tiempo
comprendido entre 1 y 48 horas. El aislamiento del producto se hace
en condiciones relativamente clásicas tales como diluyendo la mezcla
en un disolvente orgánico como EtOAc y lavando esta mezcla con agua
y NaCl acuoso saturado seguido por secado y concentración. La
purificación se efectúa por cromatografía en gel de sílice o
recristalización, para dar VI.
El intermedio VI se puede hidrolizar
selectivamente para producir el compuesto monotiocarbonílico deseado
según las condiciones elegidas. El general, el tiocarbonilo en la
posición IV del anillo es más susceptible a las condiciones
nucleofílicas. Éste se puede convertir en la especie
4-oxo (VII) por tratamiento con etanolamina acuosa
seguido de hidrólisis ácida. La purificación se realiza fácilmente
por cromatografía en gel de sílice o recristalización.
Alternativamente, el éster metílico o etílico de
III puede hacerse reaccionar con un tioisocianato de arilo (IV: -NCS
en lugar de -NCO) en un disolvente adecuado, tal como
1,4-dioxano, en una atmósfera inerte a
aproximadamente 50-100ºC durante aproximadamente
1-24 h para proporcionar VII.
Si se utiliza el producto racémico III o el
éster de III, el producto (V o VII) es racémico en el carbono
asimétrico. Partiendo de un solo enantiómero de III o éster de III,
se obtiene un solo enantiómero de V o VII.
Los compuestos de fórmula I en la que A^{1} =
N, A^{2} = CH y D = CH se pueden sintetizar como se ilustra en el
Esquema II y se describe a continuación.
\newpage
Esquema
II
Se añade azida VIII a una solución de PPh_{3}
en un disolvente adecuado tal como tolueno, en atmósfera inerte y
se deja con agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente
12-24 h. Después se añade la tiohidantoína VII
apropiada y la reacción se calienta en atmósfera inerte,
preferiblemente en un tubo sellado a aproximadamente
130-140ºC durante aproximadamente
1-4 días para proporcionar IX después de concentrar
y purificar por cromatografía en gel de sílice. Se añade un ácido,
tal como ácido trifluoroacético, a una solución de IX en un
disolvente tal como dicloroetano y se calienta en atmósfera inerte
a aproximadamente 50-100ºC durante aproximadamente
12-24 h para proporcionar I (A^{1} = N, A^{2} =
CH, D = CH) después del aislamiento y la purificación clásicos.
Los análogos de I (A^{1} = N, A^{2} = CH) en
los que D es un carbono sustituido con varios grupos, tal como
halógeno, CN, CHO, un grupo alquilo, un alquil- o
aril-sulfuro, sulfóxido o sulfona, se pueden
preparar como se describe a continuación y se representa en el
Esquema III.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
En el Esquema III, M es un átomo de un metal tal
como Li o Mg, Hal es Cl, Br o I y E es un grupo funcional
transferible por un reactivo electrófilo y puede ser, pero sin
limitarse a los citados, Cl, Br, I, CN, alquilo, CHO, SO_{2}M,
SO_{2}R o CO_{2}R, donde R es alquilo o arilo.
La N-halosuccinimida deseada
(aproximadamente 1 equivalente en moles) se añade en porciones a una
solución de 1 (A^{1} = N, A^{2} = CH, D = CH), en un disolvente
adecuado tal como cloruro de metileno a una temperatura de
aproximadamente -10ºC a la temperatura ambiente, preferiblemente
aproximadamente 0ºC, y se agita durante aproximadamente 2 a 15 h.
Después del tratamiento y la purificación, se obtiene I (A^{1} =
N, A^{2} = CH, D = C-Cl, C-Br,
C-I).
El compuesto sustituido con halógeno (A^{1} =
N, A^{2} = CH, D = C-Cl, C-Br,
C-I) se puede transformar en un intermedio
organometálico I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-M, donde M es un átomo metálico, tal como Li o Mg)
por tratamiento con un reactivo organometálico, tal como un alquil-
o aril-litio o un reactivo de Grignard. Este
intermedio organometálico puede hacerse reaccionar con un
electrófilo, tal como una N-cloro-, bromo- o
yodo-succinimida, cianuro de tosilo, un cloruro de
alquil- o aril-sulfonilo, un disulfuro de alquilo o
arilo, un tiosulfonato alquilo o arilo, un cloroformiato de alquilo
o arilo, un haluro de alquilo, N,N-dimetilformamida
o dióxido de azufre, para producir el análogo de I (A^{1} = N,
A^{2} = CH) donde D es un carbono sustituido con varios grupos,
como Cl, Br, I, CN, un grupo alquilo, una alquil- o
aril-sulfona, un alquil- o
aril-sulfuro, CHO, o una sal de sulfinato. Los
sulfuros pueden ser oxidados además con un reactivo tal como
peroximonosulfato de potasio, o ácido
m-cloroperbenzoico, para proporcionar sulfóxidos o
sulfonas. Las sales de sulfinato pueden ser transformadas
adicionalmente para producir sulfonas y sulfonamidas como se
describe a continuación.
Más específicamente, los compuestos I (A^{1} =
N, A^{2} = CH) con D = CN pueden obtenerse por tratamiento de una
solución del haluro correspondiente, preferiblemente el yoduro I
(A^{1} = N, A^{2} = CH, D = C-I), en un
disolvente tal como THF con un reactivo de
alquil-magnesio, tal como bromuro de
ciclopentilmagnesio, a una temperatura de aproximadamente -78 a
0ºC, preferiblemente aproximadamente -30 a -40ºC, en una atmósfera
inerte, durante aproximadamente 1 a 5 h para generar una especie de
organomagnesio I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-Mg). Después se añade cianuro de tosilo y la
reacción se deja calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente
y se deja transcurrir durante aproximadamente 1 a 24 h. Después del
aislamiento y la purificación, se obtiene I (A^{1} = N, A^{2} =
CH, D = C-CN).
Los compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-SO_{2}R donde R = alquilo o arilo) pueden
obtenerse por tratamiento de la especie de organomagnesio I
(A^{1} = N, A^{2} = CH, D = C-Mg) que se ha
generado anteriormente, con un cloruro de alquil- o
aril-sulfonilo. Alternativamente, se puede añadir un
disulfuro de alquilo o arilo, o un tiosulfonato de alquilo o arilo
(preparado por oxidación del correspondiente disulfuro de alquilo o
arilo, por ejemplo con ácido m-cloroperoxibenzoico
en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno) y después
calentar la reacción aproximadamente a la temperatura de reflujo
del disolvente durante aproximadamente 1 a 3 h para obtener I
(A^{1} = N, A^{2} = CH, D = C-SR, donde R =
alquilo o arilo), seguida de aislamiento y purificación del
producto. El producto resultante puede oxidarse al correspondiente
sulfóxido o sulfona con un agente oxidante adecuado tal como
peroximonosulfato de potasio o ácido metacloroperbenzoico.
Los compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH) con
D = C-CO_{2}R, donde R es un grupo alquilo o
arilo, pueden obtenerse por tratamiento de la especie de
organomagnesio que se ha generado anteriormente con un cloroformiato
de alquilo o arilo apropiado, en un disolvente tal como THF, a una
temperatura de aproximadamente -20 a -78ºC, preferiblemente
aproximadamente -40ºC, en una atmósfera inerte durante
aproximadamente 15 min a 1 h antes de dejar que la reacción alcance
la temperatura ambiente a lo largo de un período de aproximadamente
30 min a 1 h. Después de la extinción de la reacción, por ejemplo
con bicarbonato de sodio acuoso, el aislamiento y la purificación,
se obtiene I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-CO_{2}R).
Los compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH) con
D = C-CHO pueden obtenerse por tratamiento de una
solución del correspondiente haluro, preferiblemente yoduro (I:
A^{1} = N, A^{2} = CH, D = C-I), en un
disolvente tal como THF con un alquil-litio, como
n-BuLi a una temperatura de aproximadamente -50 a
-120ºC, preferiblemente aproximadamente -100ºC, en una atmósfera
inerte durante aproximadamente 15 min a 1 h. Se añade
N,N-dimetilformamida y la reacción se deja calentar
gradualmente hasta aproximadamente 0ºC y se agita durante
aproximadamente 1 h. Después de escindir la reacción, por ejemplo
con cloruro de amonio acuoso, el aislamiento y la purificación, se
obtiene I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-CHO).
También se pueden sintetizar ciertos compuestos
de la invención por tratamiento del intermedio organomagnésico que
se ha generado anteriormente con dióxido de azufre para generar una
sal de sulfinato de magnesio intermedia. Este intermedio se puede
tratar con reactivos alquilantes, tales como haluros de alquilo para
producir compuestos adicionales de fórmula I (A^{1} = N, A^{2}
= CH) con D = C-SO_{2}R (R = alquilo). La sal de
sulfinato de magnesio intermedia también puede tratarse con
N-clorosuccinimida para generar el cloruro de
sulfonilo I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D =
C-SO_{2}Cl). A su vez el cloruro de sulfonilo
puede tratarse con aminas para producir sulfonamidas deseadas I
(A^{1} = N, A^{2} = CH, D = C-SO_{2}NRR' donde
R y R' son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, o juntos
constituyen parte de un anillo heterocíclico).
Los análogos de I (A^{1} = N, A^{2} = CH)
con D = C-SO_{2}NRR' donde R y R' juntos
constituyen parte de un anillo heterocíclico y donde R y/o R'
contiene un segundo nitrógeno, por ejemplo piperazina, pueden
sustituirse además en el segundo nitrógeno, por ejemplo con acilo,
alquilo, arilo, carbamilo o sulfonilo como se describe a
continuación y se representa en el Esquema IV.
Esquema
IV
En el Esquema IV, R'' es un grupo funcional
transferible por un reactivo electrófilo y puede ser, sin limitarse
a los enunciados a continuación, un grupo alquilo, COR, CONRR',
CO_{2}R o SO_{2}R, donde R o R' es alquilo o arilo.
El compuesto que lleva el heteroátomo puede
tratarse con reactivos tales como un cloruro de alcanoílo o aroílo,
un anhídrido de alcanoílo o aroílo, haluro de alquilo, cloruro de
alquil- o aril-sulfonilo o isocianato de alquilo o
arilo para producir compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH) y donde
D es un carbono sustituido con una sulfonamida que está sustituido
a su vez con varios grupos tales como alquil- o
aril-amidas, alquilaminas, alquil- o
aril-sulfonamidas y alquil- o
aril-ureas.
De modo más concreto, los compuestos I (A^{1}
= N, A^{2} = CH) y donde D es un carbono sustituido con una
piperazinasulfonamida que a su vez está N-acilada,
pueden obtenerse por tratamiento de una solución de la
correspondiente piperazinasulfonamida, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida con un ácido carboxílico
apropiado, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como
carbodiimida unida a resina de poliestireno, a aproximadamente 20ºC
durante aproximadamente 2 a 24 h. Después del aislamiento y la
purificación, se obtienen los compuestos I (A^{1} = N, A^{2} =
CH) y donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida
acilada.
Alternativamente, estos compuestos se pueden
obtener por tratamiento de una solución de la correspondiente
piperazinasulfonamida, en un disolvente tal como diclorometano con
un cloruro de alcanoílo o aroílo apropiado, en presencia de una
base, tal como trietilamina, a una temperatura de aproximadamente
-20 a 20ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente 15 min a 2 h. Después de extinguir la reacción, por
ejemplo con bicarbonato de sodio acuoso, el aislamiento y la
purificación, se obtienen las piperazinasulfonamidas aciladas
deseadas.
Los compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH) y
donde D es un carbono sustituido con una piperazinasulfonamida que a
su vez participa adicionalmente en un enlace urea pueden obtenerse
por tratamiento de una solución de la correspondiente
piperazinasulfonamida en un disolvente tal como diclorometano con un
isocianato apropiado, aproximadamente a una temperatura de 0 a
40ºC, preferiblemente aproximadamente 20ºC durante aproximadamente 2
a 24 h. Después del aislamiento y la purificación, se obtienen
compuestos I (A^{1} = N, A^{2} = CH) y donde D es un carbono
sustituido con una piperazinasulfonamida con una funcionalidad
urea.
Alternativamente, los compuestos I (A^{1} = N,
A^{2} = CH) y donde D es un carbono sustituido con una
piperazinasulfonamida que a su vez está
N-sulfonilada, pueden obtenerse por tratamiento de
una solución de la correspondiente piperazinasulfonamida, en un
disolvente tal como diclorometano con un cloruro de sulfonilo
apropiado, en presencia de una base, tal como trietilamina,
aproximadamente a una temperatura de -20 a 20ºC, preferiblemente
aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 15 min a 2 h. Después
la extinción de la reacción, por ejemplo con bicarbonato de sodio
acuoso, el aislamiento y la purificación, se obtienen compuestos I
(A^{1} = N, A^{2} = CH) y donde D es un carbono sustituido con
un piperazinasulfonamida sulfonilada.
Se pueden emplear transformaciones de grupos
funcionales, bien conocidas en la técnica, para modificar los
sustituyentes en D ilustrados anteriormente para obtener compuestos
adicionales de la invención.
Los análogos de I (A^{1} = N, D = CH) donde
A^{2} es un carbono sustituido con varios grupos, tales como
halógeno, CN, CHO, un grupo alquilo, un alquil- o
aril-sulfuro, sulfóxido o sulfona, pueden prepararse
como se describe a continuación y se representa en el Esquema V. En
el Esquema V, M es un átomo de metal, tal como Li o Mg, Hal es Cl,
Br o I, y E es un grupo funcional transferible por un reactivo
electrófilo y puede ser, sin limitarse a los enunciados a
continuación, Cl, Br, I, CN, alquilo, CHO, SO_{2}M, SO_{2}R o
CO_{2}R, donde R es alquilo o arilo.
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Esquema
V
La N-halosuccinimida deseada
(aproximadamente 2 equivalentes en moles respecto de I) se añade en
porciones a una solución de I (A^{1} = N, A^{2} = CH, D = CH),
en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno a una
temperatura de aproximadamente -10ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente aproximadamente 0ºC, y se agita durante
aproximadamente 2 a 15 h. Después del aislamiento y la purificación,
se obtiene I (A^{1} = N, A^{2} = D = C-Cl,
C-Br o C-I).
El compuesto I (A^{1} = N, A^{2} = D =
C-Cl, C-Br o C-I)
puede tratarse en un disolvente tal como THF con un bromuro de
alquilmagnesio, tal como bromuro de
ciclo-pentilmagnesio, a una temperatura de
aproximadamente -78 a 0ºC, preferiblemente aproximadamente -30 a
-40ºC, en una atmósfera inerte, durante aproximadamente 1 a 5 h.
Después se añade un ácido acuoso, tal como cloruro de hidrógeno 1 N
o una solución saturada de NH_{4}Cl. Después del aislamiento y la
purificación, se obtiene I (A^{1} = N, A^{2} =
C-Cl, C-Br o C-I y D
= CH).
El compuesto sustituido con halógeno, I (A^{1}
= N, A^{2} = C-Cl, C-Br o
C-I y D = CH) puede transformarse en un intermedio
organometálico I (A^{1} = N, A^{2} = C-M, D =
CH, donde M es un átomo metálico, tal como Li o Mg) por tratamiento
con un reactivo organometálico, tal como un reactivo de alquil- o
aril-litio o magnesio. Este intermedio
organometálico puede hacerse reaccionar con un electrófilo, tal como
una N-cloro-, bromo- o
yodo-succinimida, cianuro de tosilo, un haluro de
alquilo, un cloruro de alquil- o aril-sulfonilo, un
disulfuro de alquilo o arilo, un tiosulfonato de alquilo o arilo,
un cloroformiato de alquilo o arilo,
N,N-dimetilformamida o dióxido de azufre para
producir el análogo de I (A^{1} = N, D = CH) donde A^{2} es un
carbono sustituido con diversos grupos, tales como Cl, Br, I, CN,
un grupo alquilo, un alquil- o aril-sulfona, un
sulfuro de alquilo o arilo, CHO o una sal de sulfinato. Los
sulfuros se pueden oxidar además con un reactivo tal como
peroximonosulfato de potasio, o ácido
m-clorobenzoico, para producir sulfóxidos o
sulfonas. Las sales de sulfinato también pueden hacerse reaccionar
con un reactivo alquilante, tal como bromuro o yoduro de alquilo
para producir sulfonas. Alternativamente, las sales de sulfinato
pueden transformarse en los cloruros de sulfonilo con un reactivo
clorante, tal como NCS. Los cloruros de sulfonilo pueden hacerse
reaccionar con una amina para producir sulfonamidas I (A^{1} = N,
A^{2} = C-SO_{2}NR^{1}R^{2}, D = CH).
Más específicamente, los compuestos I (A^{1} =
N, D = CH) con A^{2} = C-CN,
C-SO_{2}R o CO_{2}R, donde R es alquilo o arilo,
C-CHO, C-SO_{2}Cl y
C-SO_{2}NRR' pueden prepararse a partir del haluro
a especie organomagnésica correspondiente como se ha descrito
anteriormente (Esquema III) para D.
Pueden emplearse transformaciones de grupos
funcionales, bien conocidas en la técnica, para modificar los
sustituyentes en A^{2} que se han ilustrado anteriormente para
obtener compuestos adicionales de la invención.
Las transformaciones de los grupos funcionales
también permiten la modificación de R^{4}. En particular, cuando
R^{4} es un grupo bencilo bromado o yodado, estos halógenos a
menudo pueden sustituirse por grupos arilo mediante técnicas
conocidas en este campo, por ejemplo por tratamiento de una solución
del grupo bencilo halogenado con un reactivo organometálico tal
como un boronato de arilo, ácido borónico o estannano, en un
disolvente tal como una mezcla de tolueno y etanol, en presencia de
una base, tal como carbonato de sodio acuoso, con un catalizador
metálico, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, a una
temperatura de aproximadamente 75 a 100ºC, preferiblemente
aproximadamente 85ºC durante aproximadamente 2 a 24 h. Después del
aislamiento y la purificación, se obtiene I (R^{4} =
CH_{2}C_{4}H_{6}Ar), donde Ar puede ser, pero sin limitarse a
los enunciados a continuación, furilo, fenilo, piridilo, pirimidilo
y tiofenilo.
Los compuestos de fórmula I con A^{1} =
A^{2} = D = N pueden prepararse como se ilustra en el Esquema VI y
se describe a continuación.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
VI
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El intermedio VII se trata con un agente
alquilante tal como sulfato de dietilo, en un disolvente adecuado
tal como una base acuosa y THF. Después del aislamiento y la
purificación, el intermedio se trata con un agente oxidante
adecuado tal como peroximonosulfonato de potasio para dar el
sulfóxido X. Una solución de X se trata luego con NaN_{3} a
temperatura ambiente durante aproximadamente 12-24
h. Tras el aislamiento y la purificación, se obtiene el ácido
carboxílico XI. El intermedio XI se hace reaccionar luego en
condiciones clásicas de acoplamiento de péptidos, por ejemplo por
tratamiento con hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una base,
tal como diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como
DMF durante aproximadamente 5 a 24 h a temperatura ambiente. Después
del tratamiento y la purificación, se obtiene I (A^{1} = A^{2} =
D = N).
Los compuestos de fórmula I donde A^{1} = N,
A^{2} = N y D = CH pueden prepararse como se ilustra en el Esquema
VII y se describe a continuación.
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Esquema
VII
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El intermedio X (Esquema VI) se trata con
hidrazida fórmica en un disolvente adecuado tal como DMSO, en una
atmósfera inerte a una temperatura de aproximadamente 50 a 100ºC
durante aproximadamente 5 a 24 h para proporcionar XII después del
aislamiento y la purificación. El intermedio XII se trata con una
cantidad catalítica de un ácido, tal como ácido
p-toluenosulfónico en un disolvente adecuado, tal
como tolueno. Se puede emplear tamiz molecular o una trampa para
recoger el agua formada en la reacción. La reacción se calienta a la
temperatura de reflujo durante aproximadamente 3 a 12 h. Se obtiene
el compuesto deseado de fórmula I (A^{1} = N, A^{2} = N y D =
CH) después de la purificación.
Los análogos de I (A^{1} = N, A^{2} = N)
donde D = C sustituido con diversos grupos se puede preparar como se
ha descrito anteriormente para los análogos de I (A^{1} = N,
A^{2} = CH).
La invención se describe además mediante los
siguientes Ejemplos sintéticos.
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Una solución del amino-éster XIII e
isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (relación molar
1:1) en 1,4-dioxano se calentó a 90ºC en N_{2}
durante 10 h. La mezcla se concentró para dar el derivado de
tiohidantoína XIV. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
A una solución de PPh_{3} (9,0 mmol) en
tolueno (20 ml) en N_{2} se añadió azida XV (9,0 mmol). Después de
agitar a temperatura ambiente durante una noche, se añadió la
tiohidantoína XIV (4,5 mmol). La mezcla se encerró herméticamente
en una atmósfera de N_{2} en un tubo a presión y se calentó a
130-140ºC durante 3-4 días, se
concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar
el producto XVI. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
A una solución de XVI en dicloroetano se añadió
ácido trifluoroacético (TFA, 5-6 eq.). La mezcla se
calentó en N_{2} a 90ºC durante una noche. El residuo se recogió
en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título 1,
p.f. 36-37,5ºC. El producto se caracterizó por
^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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A una solución de compuesto 1 (1,82 g, 4,04
mmol), en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), enfriada a 0ºC, se añadió en
pequeñas porciones N-yodosuccinimida (1,43 g, 6,04
mmol). Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio
(100 mg, 0,40 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h, durante
las cuales se añadió N-yodosuccinimida adicional
(400 mg, 1,68 mmol) para completar la reacción. La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con solución al 10% de
Na_{2}SO_{3}, se secó y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice para dar una mezcla de los
compuestos del título 2 (1,86 g) y 2a (0,53 g). Los productos se
caracterizaron por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
También puede producirse el diyoduro 2a a partir
de 1 como el producto en solitario utilizando más de 2 equivalentes
en moles de N-yodosuccinimida en el mismo
procedimiento que se ha descrito anteriormente.
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Una solución del compuesto 2 (33 mg, 0,0572
mmol) en THF se trató con una solución 2,0 M de bromuro de
ciclopentilmagnesio (57 \mul, 0,114 mmol) a -30ºC en nitrógeno.
La mezcla se agitó a -30ºC durante 2 h antes de añadir una solución
de cianuro de tosilo (70 mg, 0,367 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla
se agitó a -30ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente
durante una noche. La reacción se extinguió con una solución
saturada de NH_{4}Cl a 0ºC. La extracción con EtOAc seguida de
cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 3 como una espuma
(9,5 mg, 35%). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
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Una solución del compuesto 2 (32 mg, 0,055 mmol)
en THF se trató con n-BuLi (44 \mul, 1,5 M, 0,067
mmol) a -100ºC en nitrógeno. La mezcla se agitó a -100ºC durante 15
min antes de añadir DMF (50 : 1). La mezcla se agitó a
-100ºC durante 15 min, después a 0ºC durante 1 h antes de añadir una solución saturada de NH_{4}Cl (1 ml). La extracción con EtOAc seguida por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 4 como un aceite (3,0 mg, 11%). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
-100ºC durante 15 min, después a 0ºC durante 1 h antes de añadir una solución saturada de NH_{4}Cl (1 ml). La extracción con EtOAc seguida por cromatografía en gel de sílice dio el compuesto 4 como un aceite (3,0 mg, 11%). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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Una solución del compuesto 2 (2,5 g, 4,33 mmol)
en 25 ml de THF se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,6
ml, 2 M, 5,2 mmol) a -40ºC en argón. La mezcla se agitó a -40ºC
durante 40 min y después se burbujeó SO_{2} a lo largo de 1 min.
La mezcla se agitó a -40ºC durante 15 min y después a temperatura
ambiente durante 1 h antes de ser concentrada dos veces a vacío
previa adición de THF seco para producir la sal de magnesio sólida
5.
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La sal de magnesio 5 (1,00 g, 1,62 mmol) se
disolvió en 5 ml de DMF seca y se trató con MeI (0,5 ml, 8 mmol) a
temperatura ambiente durante 1,5 h. Después se calentó entre 40 y
50ºC durante 1 h para completar la reacción. La mezcla de reacción
se diluyó con agua para detener la reacción. La extracción con EtOAc
seguida por cromatografía sobre gel de sílice dio 6 (3,66 g, 66%).
P.f. = 92-93ºC. El producto se caracterizó por
^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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Para este Ejemplo, se utilizó el yoduro racémico
2b como material de partida. El compuesto 2b se preparó por el mismo
procedimiento que el compuesto 2, utilizando el producto racémico
1.
A una solución de LiCl anhidro (10,0 mg, 0,236
mmol) en CuCN (10,5 mg, 0,117 mmol) en THF (0,2 ml), enfriada a
-20ºC se añadió CH_{3}MgBr (1,4 M en THF, 0,21 ml, 0,294 mmol) en
N_{2}. La solución se agitó a -20ºC durante 15 min. Se añadió una
solución del compuesto 2b (34 mg, 0,059 mmol) en THF (0,5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante una noche antes de ser extinguida con
NH_{4}Cl acuoso saturado a 0ºC. La mezcla se extrajo con EtOAc, se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en capa fina preparativa
(prep-TLC) para dar 2 mg (rendimiento: 6%) de 7. El
producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de
masas.
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Para este Ejemplo, se utilizó el diyoduro
racémico 2c como material de partida. El compuesto 2c se preparó por
el mismo procedimiento que el compuesto 2a, utilizando el producto
racémico 1.
A una solución de compuesto 2c (766 mg, 1,09
mmol) en THF (10 ml) a -30ºC se añadió bromuro de
ciclopentilmagnesio (2,0 M en éter, 1,36 ml, 2,72 mmol) en
nitrógeno. La solución se agitó a -30ºC durante 1,5 h antes de
añadir una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se
calentó hasta la temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el
yoduro 8. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
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Ejemplo 9 (9.
BIRT0938XX)
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A una solución del yoduro 8 (113 mg, 0,196 mmol)
en THF (1 ml) a -40ºC se añadió bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0
M en éter, 0,293 ml, 0,586 mmol) en nitrógeno. La solución se agitó
a -35ºC durante 90 min antes de añadir cloroformiato de metilo (0,1
ml, 1,47 mmol). La mezcla se agitó a -35ºC durante 30 min y después
a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con EtOAc y la
capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el
producto 9 (16 mg). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
\newpage
Ejemplo 10 (10.
BIRT0937XX)
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Una solución del yoduro 8 (32 mg, 0,055 mmol) en
THF (0,8 ml) se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en
éter, 83 \mul, 0,166 mmol) a -30ºC en nitrógeno. La mezcla se
agitó a -30ºC durante 1 h antes de añadir una solución de cianuro
de tosilo (53 mg, 0,28 mmol) en THF (0,2 ml). La mezcla se agitó a
-30ºC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 1 h.
La reacción se extinguió con una solución saturada de NH_{4}Cl a
0ºC. La extracción con EtOAc seguida por cromatografía en gel de
sílice dio el compuesto 10 como una espuma (10 mg). El producto se
caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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Una solución del yoduro 8 (88 mg, 0,152 ml) en
THF (1 ml) se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (2,0 M en
éter, 230 \mul, 0,46 mmol) a -30ºC en nitrógeno. La mezcla se
agitó a -30ºC durante 1 h antes de añadir cloruro de
metanosulfonilo (60 \mul, 0,775 mmol). La mezcla se agitó a -30ºC
durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h. La
reacción se extinguió con una solución saturada de NaHCO_{3} a
0ºC. La extracción con EtOAc seguida por cromatografía sobre gel de
sílice dio el compuesto 11 (18 mg, 35%). El producto se caracterizó
por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Una solución de compuesto 6 (0,1 g, 0,19 mmol)
en 2 ml de tolueno se trató con
5-trimetilestannilpirimidina (0,07 g, 0,28 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (22 mg, 0,02 mmol) y la mezcla se
calentó a reflujo durante una noche. Tras enfriarse, el disolvente
se separó por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por TLC
preparativa. Esto produjo 50,4 mg del compuesto 12. P.f. =
139-141ºC. El producto se caracterizó por ^{1}H
NMR y espectroscopia de masas.
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Una solución de compuesto 6 (90 mg, 0,17 mmol)
en 2 ml de tolueno, 1 ml de EtOH y 0,8 ml de NaHCO_{3} 2 M se
trató con ácido piridina-3-borónico
(37 mg, 0,22 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,02
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Tras enfriarse,
el disolvente se separó por evaporación rotatoria y el residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Esto produjo 50,4 mg
de compuesto 13. P.f. = 80-82ºC. El producto se
caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto 2 (100 mg, 0,17 mmol)
en 2,5 ml de THF se trató con bromuro de ciclopentilmagnesio (0,14
ml, 2 M en éter, 0,28 mmol) a -40ºC en argón. La mezcla se agitó a
-40ºC durante 40 min y después se burbujeó SO_{2} en ella a lo
largo de 1 min. La mezcla se agitó a -40ºC durante 15 min y después
a temperatura ambiente durante 1 h y finalmente a 45ºC antes de ser
concentrada dos veces a vacío previa adición de THF seco para
producir la sal de magnesio sólida. La sal de magnesio se trató con
una mezcla de trietilamina (0,035 ml, 0,36 mmol) y
N-clorosuccinimida (71 mg, 0,53 mmol). Después de 15
min, se añadió un exceso de piperazina (119 mg, 1,38 mmol) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la
reacción se extinguió por adición de una solución de NH_{4}Cl
saturado a la mezcla y se extrajo en EtOAc. Tras concentrar, el
producto bruto se purificó utilizando TLC preparativa para dar el
compuesto 14 (26 mg) con aceite. El producto se caracterizó por
^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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Se añadieron 2,00 ml de NaOH 1 N a una solución
de 0,85 g (1,91 mmol) de XIV y 0,30 ml (0,35 g, 2,30 mmol) de
sulfato de dietilo en 8,5 ml de THF agitando en un baño de hielo.
Después de 10 minutos en frío, la reacción se calentó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. Se añadió cloruro de
amonio acuoso y la reacción se extrajo con EtOAc, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar un aceite (0,98 g). La
cromatografía instantánea sobre gel de sílice proporcionó 0,77 g
(85%) de XVII como un aceite claro. El producto se caracterizó por
^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Una solución de 0,69 g (1,13 mmol) de
peroximonosulfato de potasio en 2,5 ml de EDTA 4 x 10^{-4} M se
añadió a una suspensión agitada de 0,76 g (1,61 mmol) de XVII y
0,68 g (8,05 mmol) de NaHCO_{3} en 7,5 ml de acetona y 2,5 ml de
H_{2}O. Después de agitar durante 5 h, la reacción se diluyó con
EtOAc y se lavó con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado y salmuera.
Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
a vacío para dar 0,82 g de XVIII como un aceite claro. El producto
se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
A este aceite se añadieron 0,48 g (8,05 mmol) de
hidrazida fórmica y 3,8 ml de DMSO seco y la reacción se calentó a
60ºC en Ar durante 10 h. Se añadió agua dando un precipitado blanco
que se extrajo en EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar 0,72 g de producto
sólido. Éste se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de
sílice para dar 0,31 g (41%) de XIX como un sólido blanco.
Una mezcla de 0,15 g (0,319 mmol) de XIX y 15 mg
de ácido p-toluenosulfónico y 0,30 g de tamiz
molecular de 4 \ring{A} en 3 ml de tolueno se mantuvo a reflujo
durante 5,5 h. La reacción se aplicó directamente a una columna de
gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea, para dar
0,12 g (82%) de 15 como una resina espumosa amarilla. El producto se
caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
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Una solución de XVIII (Ejemplo 15) (130 mg,
0,266 mmol) en DMF (1 ml) se trató con NaN_{3} (140 mg, 2,15 mmol)
a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto XX (80 mg,
64%). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de
masas.
A una solución de XX (28 mg, 0,060 ml) en DMF
(0,5 ml) se añadieron HOBT (16 mg, 0,118 mmol) y EDC (23 mg, 0,120
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes
de añadir diisopropiletilamina (31 ml, 0,18 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 10 h, se diluyó con agua, y se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó, se
concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para
dar 16 (15 mg, 56%). El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
Una mezcla de 375 mg (0,709 mmol) de compuesto 6
y 70 mg (0,779 mmol) de cianuro de cobre (I) en 1,5 ml se agitó en
DMF seca y se calentó durante 4 h a 160ºC en Ar. Después de enfriar,
se añadieron agua y EtOAc y la reacción se filtró, los sólidos se
lavaron con EtOAc, para dar 90 mg de un sólido verde. El filtrado se
extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó y se concentró a
presión reducida hasta obtener 335 mg de resina. Los sólidos se
suspendieron en 2 ml de EtOAc y se agitaron durante una noche con 16
ml de SOCl_{2}. Se añadieron H_{2}O y EtOAc, la reacción se
filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y se
secó, y después se concentró a presión reducida. Los productos
brutos combinados se purificaron por cromatografía instantánea para
dar 234 mg (69%) de compuesto 17 como una resina blanca, después de
secar a vacío a 60ºC. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
Una mezcla de 2,50 g (5,54 mmol) de compuesto 1
y 650 mg (7,20 mmol) de cianuro de cobre (I) en 8 ml de DMF seca se
agitó y calentó durante 5 h a 160ºC en Ar. Después de enfriar, la
mezcla se vertió en agua y se añadió EtOAc y la reacción se filtró,
y los sólidos se lavaron con EtOAc, para dar 1,82 g de sólido gris.
El filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con H_{2}O y se
concentró a presión reducida para dar 1,35 g de un aceite. Los
sólidos grises (1,4 g) se mantuvieron a reflujo con 0,27 ml de
SOCl_{2} en 15 ml de EtOAc durante 0,5 h. Después de enfriar, se
añadieron H_{2}O y EtOAc, la reacción se filtró y los sólidos se
lavaron con EtOAc. El filtrado se extrajo con EtOAc, la capa
orgánica se secó y se concentró a presión reducida. Los productos
brutos se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea
para dar 890 mg (36%) de compuesto 1 sin reaccionar, 960 mg (46%) de
XXI, así como 310 mg de fracciones mixtas.
Se añadió N-yodosuccinimida (580
mg, 0,256 mmol) a una solución de 960 mg (2,44 mmol) de XXI y 61 mg
(0,244 mmol) de p-toluenosulfonato de piridinio en
10 ml de cloruro de metileno a 0ºC. La reacción se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se
diluyó con EtOAc, se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso
saturado, se secó y se concentró a presión reducida. Los 310 mg de
fracción mezclada se trataron de manera similar a la descrita
anteriormente. Después del aislamiento, los dos residuos se
combinaron y se purificaron por cromatografía instantánea para dar
1,08 g (64%) del compuesto XXII como una resina. El producto se
caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Una solución de bromuro de ciclopentilmagnesio 2
M (1,24 ml, 24,8 mmol) en Et_{2}O se añadió a una suspensión de
1,08 g (2,06 mmol) de XXII en 20 ml de Et_{2}O seco a -50ºC, dando
como resultado una suspensión blanca. La reacción se agitó durante
15 min a -50ºC y después se burbujeó SO_{2} en ella durante 2 min.
La mezcla de reacción se agitó durante 15 min adicionales a esa
temperatura, y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
La reacción se filtró, los sólidos se lavaron con Et_{2}O y se
secaron a vacío durante 0,5 h a temperatura ambiente para dar 1,44 g
de compuesto 18 como un sólido beige.
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A una solución agitada de 177 mg (1,33 mmol) de
N-clorosuccinimida en 10 ml de THF seco, se
añadieron 500 mg (0,709 mmol) de 18 dando una solución amarilla que
se agitó durante 10 min. Se añadió piperazina (760 mg, 8,86 mmol)
dando una suspensión pálida que se agitó durante 0,5 h. La reacción
se filtró, el filtrado se lavó sucesivamente con agua y NaOH 2 N,
se secó y se concentró a presión reducida. La purificación del
residuo por cromatografía instantánea dio 225 mg (58%) de 19. El
producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de
masas.
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Ejemplos
20-22
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Ejemplo
20
A una solución agitada de 71 mg (0,532 mmol) de
N-clorosuccinimida en 4 ml de THF seco, se añadieron
200 mg (0,283 mmol) de 18 dando una solución amarilla que se agitó
durante 10 min. Se añadió isonipecotato de metilo (479 ml, 3,54
mmol) dando una suspensión beige que se agitó durante 0,5 h. La
reacción se filtró, el filtrado se lavó sucesivamente con agua y
después con NaOH 2 N, se secó y luego se concentró a presión
reducida. Este residuo se purificó por TLC preparativa para dar 87
mg (51%) de 20. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y
espectroscopia de masas.
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Ejemplo
21
Una solución agitada de 70 mg de 20 en 0,35 ml
de HBr al 30% en ácido acético se agitó durante 3,5 h a 50ºC. Se
añadió agua, la reacción se filtró y los sólidos se lavaron con
H_{2}O. Los sólidos se disolvieron en alcohol, se precipitaron con
agua y se filtraron y después se secaron a vacío a 50ºC para dar 43
mg de un polvo beige. Los filtrados acuosos se extrajeron con EtOAc
para dar otros 17 mg, haciendo un total de 60 mg (88%) de 21. El
producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de
masas.
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Ejemplo
22
Una solución de 13 mg (0,069 mmol) de
hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida
(EDC) y 34 mg (0,058 mmol) de 21 en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se
agitó durante 0,5 h a 0ºC. Se burbujeó gas amoníaco en ella a lo
largo de 1 min y se agitó durante 15 min a 0ºC y luego a temperatura
ambiente durante 7,5 h. Se añadieron 13 mg más de EDC a la
reacción, que después se saturó con NH_{3}, se selló y se dejó
agitando durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a
sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por TLC
preparativa para dar 13 mg (38%) de 22 como una resina. El producto
se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Una solución agitada de 27 mg (0,201 mmol) de
N-clorosuccinimida y 76 mg (0,107 mmol suponiendo
una pureza del 80%) de 18 en 2 ml de THF seco se agitó durante 5
min a temperatura ambiente. Se añadió
N-acetilpiperazina (86 mg, 0,67 mmol), y la
suspensión blanca resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc, se filtró y el filtrado se lavó
sucesivamente con HCl 2 N, NaOH 2 N y H_{2}O, se agitó y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC
preparativa para dar 33,5 mg (53%) de 23. El producto se caracterizó
por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Este Ejemplo describe una síntesis alternativa
del intermedio XXI del Ejemplo 18.
Una solución de 15,1 ml (0,0151 mol) de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en THF se
añadió a 5,00 g (0,0126 mol) de XXIII en 50 ml de tetrahidrofurano
seco a -10ºC y la solución anaranjada se agitó durante 0,5 h. Se
añadió gota a gota una mezcla de 2,96 g (0,151 mol) de
a-bromo-4-toluonitrilo
en 15 ml de THF y la suspensión resultante se agitó durante 5 h
entre -10 y 0ºC. Se añadió cloruro de amonio acuoso, y la capa
acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica se secó y concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea y subsiguientemente se recristalizó en
CH_{2}Cl_{2}-éter de petróleo para dar 5,04 g (78%) de un sólido
blanco. El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia
de masas.
Una mezcla de 5,00 g (9,67 mmol) de XXIV y 5,78
ml (14,6 mmol) de hidróxido de benciltrimetilamonio al 40% en
H_{2}O y 1,95 ml de hidróxido de sodio 10 N en 25 ml de
1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante
15 h, y después se calentó a 40ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, después se añadieron 16,3 ml (96,7 mmol) de
HCl 6 N y la mezcla se dejó con agitación durante una noche. Se
añadió una solución de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó y concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía
instantánea para dar 2,78 g (82%) de XXV como un aceite. El producto
se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de masas.
Se añadió tiofosgeno (0,723 ml, 9,48 mmol) a una
solución de 2,75 g (7,90 mmol) de XXV en 28 ml de CH_{2}Cl_{2}
a 0ºC, dando como resultado una solución anaranjada. Se añadió
trietilamina (4,40 ml, 31,6 mmol) y la solución oscura se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH_{4}Cl acuoso
saturado, se re-extrajo dos veces con EtOAc, luego
se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía instantánea para dar 1,35 g de XXV impuro
recuperado así como 1,08 g de XXVI impuro. El XXV recuperado se
sometió a condiciones de reacción similares a las anteriores y
después de aislarlo y purificarlo, se obtuvieron 0,28 g más de XXVI
impuro. Las dos muestras se combinaron y purificaron de nuevo por
cromatografía instantánea, para dar 0,92 g de compuesto XXVI puro.
El producto se caracterizó por ^{1}H NMR y espectroscopia de
masas.
Se añadió trifenilfosfina (1,18 g, 4,51 mmol) en
porciones a una solución de 580 mg (4,51 mmol) de XXVII en 10 ml de
xilenos y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió una
solución de 880 mg (2,25 mmol) de XXVI en 2 ml de xileno y la
reacción se calentó a reflujo durante 3 días y después se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea para dar 420 mg de XXVI impuro y 290 mg de XXVIII
impuro contaminado con óxido de trifenilfosfina. La muestra de
XXVIII se trató con 0,49 ml (6,3 mmol) de ácido trifluoroacético en
4 ml de 1,2-dicloroetano en un tubo a presión, se
purgó con Ar, y se calentó a 110ºC durante una noche. Luego la
reacción se trató con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado, se extrajo
con éter, se secó y se concentró a presión reducida. Los 420 mg de
XXVI impuro se trataron en condiciones similares a las descritas
anteriormente. Después del aislamiento, ambos residuos se combinaron
y se purificaron por cromatografía instantánea para dar 120 mg
(13%) de XXI como un aceite. El producto se caracterizó por ^{1}H
NMR y espectroscopia de masas.
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A una solución agitada de sal de magnesio 5
(2,61 g, 4,22 mmol) en THF (50 ml) se añadió
N-clorosuccinimida (0,79 g, 5,94 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se
vertió en salmuera y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron
y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice para dar 1,77 g (76%) de 25 como
una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
A una solución agitada de
N-clorosuccinimida (155 mg, 1,2 mmol) en THF (18 ml)
a temperatura ambiente se añadió 5 (600 mg, 0,97 mmol). La mezcla
de reacción amarilla resultante se agitó durante 30 min, después se
añadió piperazinona (214 mg, 2,1 mmol) en una porción, seguida por
unas gotas de DMSO. La mezcla de reacción se agitó durante una
noche, después se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se separó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice para dar 240 mg (40%) de compuesto 26 como una espuma que se
caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
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A una solución agitada de 5 (308 mg, 0,50 mmol)
en THF (12 ml) a -20ºC se añadió N-clorosuccinimida
(77,6 mg, 0,58 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min,
se calentó a 0ºC y después se enfrió nuevamente a -30ºC. Se añadió
hidrocloruro del éster metílico de L-prolina (50 mg,
0,81 mmol) seguido por trietilamina (0,12 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se trató con cloruro de
amonio acuoso saturado y después se extrajo con éter dietílico. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el residuo se
purificó por TLC preparativa para dar 127 mg (65%) de compuesto 27
como una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
A una solución agitada de
N-clorosuccinimida (325 mg, 2,4 mmol) en THF (10 ml)
se añadió 5 (1,0 g, 1,6 mmol) en porciones, a temperatura ambiente.
La mezcla amarilla resultante se agitó durante 5 min, y luego se
añadió 4-acetilpiperazina (830 mg, 6,5 mmol). La
mezcla de reacción se dejó con agitación durante 1 h, después se
trató con salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó sucesivamente con HCl 1 M, bicarbonato de sodio
acuoso saturado y salmuera, y después se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró, y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 650 mg
(63%) de compuesto 28 como un sólido (p.f.
153-155ºC) que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
Alternativamente, el compuesto 28 también se puede preparar por el
método siguiente utilizando el compuesto 14 (Ejemplo 14): a una
solución agitada de 14 (200 mg, 0,33 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se
añadió cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,3 mmol) y trietilamina (0,23
ml, 1,65 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 1 h y se agitó 1 h más a esa
temperatura. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio acuoso
saturado y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó a través de TLC preparativa
para dar 193 mg (90%) de compuesto 28 como un sólido que exhibió
idénticas características espectrales a las del compuesto del título
preparado por el método anterior.
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A una solución agitada de 25 (900 mg, 1,6 mmol)
en diclorometano (10 ml) se añadió una solución de
1-Boc-piperazina (670 mg, 3,6 mmol)
en diclorometano gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó
a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 h. La mezcla se
diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con HCl 0,1 M, agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice para dar 931 mg (82%) de compuesto 29 como un
espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
Este Ejemplo describe una síntesis alternativa
del compuesto 14 (Ejemplo 14).
A una solución agitada de 29 (3,43 g, 4,9 mmol)
en diclorometano (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml, 65
mmol). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a temperatura
ambiente durante 2 h, después se vertió en NaOH 1 M y se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2,20 g (75%)
de 14 como una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
A una solución agitada de 14 (154 mg, 0,26 mmol)
en diclorometano (1,5 ml) se añadió isocianato de metilo (0,024 ml,
0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, y después
se añadió una cantidad adicional (0,024 ml, 0,39 mmol) de
isocianato de metilo. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h
más, y luego el disolvente se separó a presión reducida para dar un
rendimiento cuantitativo de 31 que se caracterizó por ^{1}H NMR y
MS.
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A una solución agitada de ácido
3-hidroxipicolínico (138 mg, 0,99 mmol) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió la resina
PS-CDI (1,86 g, 1,65 mmol). Después de 1 h, se
añadió 14 (200 mg, 0,33 mmol) y la mezcla de reacción se dejó con
agitación durante una noche. La resina se filtró y después se lavó
con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se vertieron en
agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, después la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró
y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se
purificó por TLC preparativa para dar 89 mg (37%) de compuesto 32
como una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
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A una solución agitada de ácido morfolinoacético
(35 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se
añadió la resina PS-CDI (425 mg, 0,48 mmol).
Después de 1 h, se añadió 14 (50 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de
reacción se mantuvo con agitación durante una noche. La resina se
filtró y después se lavó con diclorometano y las capas orgánicas
combinadas se vertieron en agua. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano, después la capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para
dar 59 mg (98%) de compuesto 33 como una espuma que se caracterizó
por ^{1}H NMR y MS.
A una solución de 28 (29 mg, 0,045 mmol), ácido
3,5-difluorofenilborónico (0,026 ml, 50% peso/peso
en THF/H_{2}O; 0,09 mmol) y
PdCl_{2}(dppf)XCH_{2}Cl_{2} (1,8 mg, 0,0022
mmol) en una mezcla de tolueno (2 ml) en EtOH (1 ml) se añadió una
solución de K_{2}CO_{3} (25 mg, 0,18 mmol) en agua (0,5 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se
diluyó con tolueno y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}
y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó por TLC preparativa para dar 18,3 mg (60%) de
compuesto 34 como una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y
MS.
A una solución agitada de 28 (300 mg, 0,47 mmol)
y 5-(trimetilestannil)pirimidina (180 mg, 0,74 mmol) en
tolueno (10 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (120
mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
15 h. Se añadió carbón vegetal decolorante a la mezcla, que se agitó
y luego se filtró, y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó por TLC preparativa para dar 78 mg (26%) de
compuesto 35 como una espuma que se caracterizó por ^{1}H NMR y
MS.
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A una solución agitada de 31 (168 mg, 0,26 mmol)
y éster de ácido piridina-3-borónico
con propanodiol (59 mg, 0,36 mmol) en una mezcla de tolueno (3 ml),
etanol (1,5 ml) y carbonato de sodio acuoso 2 M (1,25 ml) se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (59 mg, 0,05 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después la mezcla se
filtró y la capa orgánica se diluyó con EtOAc, se lavó con agua,
después se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC
preparativa para dar 90 mg (32%) de compuesto 36 como un sólido que
se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
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A una solución agitada de 6 (195 mg, 0,37 mmol)
ácido 3-tiofenoborónico (94 mg, 0,74 mmol) en una
mezcla de tolueno (4,4 ml), etanol (2,2 ml) y carbonato de sodio
acuoso 2 M (0,55 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (43
mg, 0,037 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
3 h, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC
preparativa para dar 123 mg (63%) de compuesto 37 como una espuma
que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
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A una solución agitada de 29 (860 mg, 1,23 mmol)
y éster de ácido
pirimidina-5-borónico con pinacol
(506 mg, 2,46 mmol) en una mezcla de tolueno (7 ml), etanol (3,5
ml) y carbonato de sodio 2 M (1,7 ml) se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (142 mg, 0,12 mmol) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluyó
con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, después se
secó y se filtró y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar
790 mg (92%) de 38 protegido con Boc como una espuma. A una
solución agitada de 38 protegido con Boc (704 mg, 1,0 mmol) en
diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido
trifluoroacético (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
h, después se vertió en hidróxido de sodio 1 M y la capa acuosa se
extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se separó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice para dar 447 mg (64%) del compuesto 3 como una espuma
que se caracterizó por ^{1}H NMR y MS.
Los siguientes compuestos adicionales se
prepararon por métodos análogos a los descritos anteriormente. Cada
uno de los compuestos siguientes se caracterizó por NMR y MS.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Las propiedades biológicas de compuestos
representativos de la fórmula I se investigaron por medio del
protocolo experimental descrito a continuación.
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El protocolo de esta prueba está diseñado para
estudiar el antagonismo directo, por un compuesto de ensayo, de la
interacción del CAM, ICAM-1 con la leucointegrina
CD18/CD11A (LFA-1).
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Se inmunopurifica LFA-1
utilizando el anticuerpo TS2/4 de un pelet de 20 g de células JY o
SKW3 humanas, utilizando un protocolo previamente descrito (Dustin,
M. J.; y col., J. Immunol. 1992, 148,
2654-2660). La LFA-1 se purifica a
partir de lisados de SKW3 por cromatografía de inmunoafinidad sobre
TS2/4 LFA-1 mAB Sepharose y se eluye a pH 11,5 en
presencia de MgCl_{2} 2 mM y 1% de octilglucósido. Después de
recoger y neutralizar las fracciones de la columna de TS2/4, las
muestras se reúnen y preaclaran con proteína
G-agarosa.
Se construye una forma soluble de
ICAM-1, y se expresa, purifica y caracteriza como se
ha descrito previamente (Marlin, S.; y col., Nature,
1990, 344, 70-72 y véase Arruda, A.;
y col., Antimicrob. Agents Chemother. 1992,
36, 1186-1192). En pocas palabras, la
isoleucina 454 que está ubicada en la presente frontera entre el
dominio 5 del ectodominio y el dominio de transmembrana, se cambia a
un codón de parada utilizando mutagénesis clásica dirigida a un
oligonucleótido. Esta construcción produce una molécula idéntica a
los primeros 453 aminoácidos de ICAM-1 unido a la
membrana. Se crea un vector de expresión con un gen de
dihidrofolato-reductasa de hámster, un marcador de
resistencia a neomicina, y la región codificante de la construcción
sICAM-1 descrita anteriormente, junto con el
promotor, las señales de corte y empalme y la señal de
poliadenilación de la región precoz de SV40. El plásmido
recombinante se transfecta en células CHO DUX utilizando métodos
clásicos que emplean fosfato de calcio. Las células se someten a
pases en medios selectivos (G418) y las colonias que secretan
s-ICAM-1 se amplifican utilizando
metotrexato. s-ICAM-1 se purifica a
partir de medio exento de suero utilizando las técnicas
cromatográficas tradicionales de no afinidad, incluyendo la
cromatografía de intercambio iónico y de exclusión de tamaños.
La unión de LFA-1 a
ICAM-1 se vigila primero incubando
s-ICAM-1 a 40 \mug/ml en solución
salina tamponada con fosfato de Dulbecco con calcio y magnesio,
MgCl_{2} 2 mM adicional y PMSF 0,1 mM (tampón diluyente) en una
placa de 96 pocillos durante 30 min a temperatura ambiente. Después
las placas se bloquean por adición de albúmina de suero bovino al
2% (peso/volumen) en tampón diluyente a 37ºC durante 1 h. Se retira
la solución bloqueante de los pocillos, y los compuestos de ensayo
se diluyen y se añaden después, seguido por adición de
aproximadamente 25 ng de LFA-1 purificada por
inmunoafinidad. La LFA-1 se incuba en presencia de
compuesto de ensayo e ICAM-1 a 37ºC durante 1 h.
Los pocillos se lavan 3 veces con tampón diluyente. La
LFA-1 unida se detecta por adición de un anticuerpo
policlonal dirigido contra un péptido que corresponde a la cola
citoplásmica de CD18 en una dilución 1:100 con tampón diluyente y
1% de BSA y se deja incubar durante 45 min a 37ºC. Los pocillos de
lavan 3 veces con tampón diluyente y el anticuerpo policlonal unido
se detecta por adición de una dilución 1:4.000 de peroxidasa de
rábano picante conjugada a inmunoglobulina de cabra dirigida contra
inmunoglobulina de conejo. Este reactivo se deja incubar durante 20
min a 37ºC, los pocillos se lavan como antes y el substrato para la
peroxidasa de rábano picante se añade a cada pocillo para
desarrollar una señal colorimétrica cuantitativa proporcional a la
cantidad de LFA-1 unida a sICAM-1.
Se utiliza ICAM-1 soluble (60 \mug/ml) como un
testigo positivo para la inhibición de la interacción de la
LFA-1/ICAM-1. La ausencia de
adición de LFA-1 a la prueba de unión se utiliza
como testigo de fondo para todas las muestras. Se obtiene una curva
de dosis y respuesta para todos los compuestos de ensayo.
Todos los compuestos preparados en los Ejemplos
anteriores se ensayaron en esta prueba y se encontró que todos
tenían una Kd < 10 \muM.
Las nuevas moléculas pequeñas de fórmula I
proporcionadas por la invención inhiben la agregación homotípica
dependiente de ICAM-1/LFA-1 de los
linfocitos humanos y la adherencia de los linfocitos humanos a
ICAM-1. Estos compuestos tienen utilidad
terapéutica en la modulación de la activación/proliferación de las
células inmunes, por ejemplo, como inhibidores competitivos de las
reacciones de unión de ligandos intercelulares/receptores que
implican a las CAM y a las leucointegrinas. Para ser más concretos,
los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar
ciertos procesos inflamatorios, incluyendo procesos que son el
resultado de una respuesta del sistema inmune no específico en un
mamífero (p. ej., síndrome disneico agudo del adulto, choque,
toxicidad por oxígeno, lesiones multiorgánicas secundarias a
septicemia, lesiones multiorgánicas secundarias a traumatismo,
lesión por revascularización de tejido después de circulación
extracorpórea, infarto de miocardio o uso con agentes
trombolíticos, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis
reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos,
apoplejía, lesiones térmicas, hemodiálisis, leucocitaféresis,
colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y síndrome asociado a
la transfusión de granulocitos) y procesos que son el resultado de
una respuesta del sistema inmune específico en un mamífero (p. ej.,
psoriasis, rechazo de trasplantes de órganos o tejidos, rechazo
inverso y enfermedades autoinmunes incluyendo el síndrome de
Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina,
uveítis, enfermedades del intestino inflamado incluyendo enfermedad
de Crohn y colitis ulcerosa, y lupus eritematoso sistémico). Los
compuestos de la invención también se pueden utilizar en el
tratamiento de asma o como un agente auxiliar para minimizar la
toxicidad de la terapia con citoquinas en el tratamiento de
cánceres. En general, estos compuestos se pueden emplear en el
tratamiento de las enfermedades que normalmente son tratables
mediante terapia con esteroides.
Así, otro aspecto de la invención es
proporcionar un método para el tratamiento o profilaxis de los
procesos descritos anteriormente mediante la administración de
cantidades terapéuticas o profilácticas de uno o más compuestos de
fórmula I.
De acuerdo con el método proporcionado por la
invención, los nuevos compuestos de fórmula I pueden administrarse
o bien para uso profiláctico o terapéutico ya sea a solas o con
otros agentes inmunosupresores o antiinflamatorios. Cuando se
proporcionan profilácticamente, los compuestos inmunosupresores se
administran antes de que aparezca cualquier respuesta o síntoma
inflamatorio (por ejemplo, antes, en el momento, o poco después de
un trasplante de órgano o tejido pero antes de que aparezcan los
síntomas de rechazo del órgano). La administración profiláctica de
un compuesto de fórmula I sirve para prevenir o atenuar cualquier
respuesta inflamatoria subsiguiente (tal como, por ejemplo, el
rechazo de un órgano o tejido trasplantado, etc.). La administración
terapéutica de un compuesto de fórmula I sirve para atenuar
cualquier inflamación real (tal como, por ejemplo, el rechazo de un
órgano o tejido trasplantado). Así, de acuerdo con la invención, un
compuesto de fórmula I puede administrarse o bien antes del
comienzo de la inflamación (con el fin de suprimir una inflamación
anticipada) o después de la iniciación de la inflamación.
Los nuevos compuestos de fórmula I pueden, de
acuerdo con la invención, administrarse en dosis individuales o
fraccionadas por ruta oral, parenteral o tópica. Una dosis oral
adecuada para un compuesto de fórmula I estaría en el intervalo de
aproximadamente 0,1 mg a 10 g al día. En formulaciones parenterales,
una unidad de dosificación adecuada puede contener de 0,1 a 250 mg
de dichos compuestos, mientras que para administración tópica, se
prefieren las formulaciones que contienen de 0,01 a 1% de
ingrediente activo. Sin embargo, hay que entender que la pauta de
administración variará de un paciente a otro y que la dosificación
para un paciente en particular dependerá del juicio del médico, que
utilizará como criterios para fijar una dosis conveniente el tamaño
y el proceso del paciente así como la respuesta del paciente al
fármaco.
Cuando los compuestos de la presente invención
se van a administrar por ruta oral, pueden administrarse como
medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que los
contendrán en asociación con un excipiente farmacéutico compatible.
Dicho excipiente puede ser un excipiente orgánico o inorgánico
inerte, adecuado para administración oral. Ejemplos de tales
excipientes son agua, gelatina, talco, almidón, estearato de
magnesio, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles,
jalea de petróleo y similares.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden
producir de cualquier manera convencional y las presentaciones
acabadas pueden ser presentaciones sólidas, por ejemplo
comprimidos, grageas, cápsulas y similares, o presentaciones
líquidas, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones y
similares. Las preparaciones farmacéuticas se pueden someter a
operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener
coadyuvantes convencionales tales como conservantes, estabilizantes,
emulsionantes, mejoradores del aroma, agentes humectantes,
tampones, sales para modificar la presión osmótica y similares. El
excipiente sólido que se puede utilizar incluye, por ejemplo,
almidón, lactosa, manitol, metil-celulosa, celulosa
microcristalina, talco, sílice, fosfato de calcio dibásico y
polímeros de alto peso molecular (tales como
polietilen-glicol).
Para uso parenteral, un compuesto de fórmula I
se puede administrar en una solución, suspensión o emulsión acuosa
o no acuosa en un aceite farmacéuticamente aceptable o una mezcla de
líquidos, que puede contener agentes bacteriostáticos,
antioxidantes, conservantes, tampones u otros solutos que hagan a la
solución isotónica con la sangre, agentes espesantes, agentes de
suspensión u otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Los
aditivos de este tipo incluyen, por ejemplo, los tampones tartrato,
citrato y acetato, etanol, propilenglicol, polietilenglicol,
formadores de complejos (tales como EDTA), antioxidantes (tales como
bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y ácido ascórbico),
polímeros de alto peso molecular (tales como polióxidos de etileno
líquidos) para regular la viscosidad y derivados polietilénicos de
anhídridos de sorbitol. Si es necesario también se pueden añadir
conservantes, tales como ácido benzoico, metil- o
propil-parabenos, cloruro de benzalconio y otros
compuestos de amonio cuaternario.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar como soluciones para aplicación nasal y pueden
contener además de los compuestos de esta invención tampones
adecuados, agentes para ajustar la tonicidad, conservantes
microbianos, antioxidantes y agentes para incrementar la viscosidad
en un vehículo acuoso. Ejemplos de agentes utilizados para
incrementar la viscosidad son poli(alcohol vinílico),
derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, polisorbatos o
glicerina. Los conservantes microbianos añadidos pueden incluir
cloruro de benzalconio, timerosal, cloro-butanol y
alcohol feniletílico.
Adicionalmente, los compuestos proporcionados
por la invención se pueden administrar tópicamente o como
supositorios.
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Los compuestos de fórmula I se pueden formular
para administración terapéutica de diversas formas. Se dan a
continuación descripciones de varias formulaciones ilustrativas.
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El compuesto de fórmula I se mezcla con los
excipientes premezclados que se han identificado anteriormente
excepto el lubricante, formando una mezcla en polvo. Después se
añade el lubricante y la mezcla resultante se prensa para formar
comprimidos o se introduce en cápsulas de gelatina dura.
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Los materiales excipientes se mezclan y después
se añaden a uno de los compuestos de fórmula I en el volumen
necesario para producir disolución. Se continúa mezclando hasta que
la solución es clara. Luego la solución se filtra dentro de los
viales apropiados o ampollas y se esteriliza en autoclave.
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Los materiales excipientes se mezclan con el
agua y después de ello se añade uno de los compuestos de fórmula I y
se continúa mezclando hasta que la suspensión es homogénea. Después
se transfiere la solución a los viales o ampollas apropiados.
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Se mezclan y calientan a 75ºC las cantidades
apropiadas de Tefose 63, Labrafil M 1994 CS, aceite de parafina y
agua hasta que se han fundido todos los componentes. Después la
mezcla se enfría a 50ºC con agitación continua. Se añaden el
metilparabeno y el propilparabeno removiendo y la mezcla se enfría a
temperatura ambiente. Se añade el compuesto de fórmula I a la mezcla
y se remueve bien.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula I
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en la
que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, =C(H)-, o =C(R')-, donde R' es halógeno, -CN, -O-alquilo, -CO_{2}-alquilo o -SO_{2}-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen de 1 a 3 átomos de carbono;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(S(O)R^{1})-, =C(C(O)R^{1})-, =C(C(O)H)-, =C(SR^{1a})-, =C(OR^{1a})- o =C(NHR^{1a})-,
- \quad
- donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- oxo,
- (iii)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH-, o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de la fórmula
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- \quad
- en la que R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- halógeno,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (n)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (v)
- -CN,
- (vi)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH-, o -NMe-,
- (vii)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (viii)
- un grupo de fórmula -SR^{22}, donde R^{22} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
\newpage
- (ix)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, en donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (x)
- un grupo cuaternario de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable,
- (xi)
- un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetra-hidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y
- (xii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6 y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
\newpage
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que, junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos, forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100}, donde R^{100} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto independientemente seleccionado de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con no o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno, y
- (K)
- -CN, y
- \quad
- donde R^{1a} es R^{100};
- X
- es un átomo de oxígeno o azufre;
- R^{3}
- es:
- (A)
- un átomo de hidrógeno, o
- (B)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- un grupo de la fórmula -OR^{48}, donde R^{48} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (ii)
- un grupo de la fórmula -NR^{49}R^{50}, donde R^{49} y R^{50} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -(CR^{51}R^{52})_{x}(CR^{53}R^{54})_{y}R^{55}, donde
- x
- es 0 ó 1,
- y
- es 0 ó 1,
R^{51}, R^{52} y R^{53} son
cada uno,
independientemente:
- (A)
- un átomo de hidrógeno,
- (B)
- un grupo de fórmula -OR^{56}, donde R^{56} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- R^{54}
- es:
- (A)
- un grupo de fórmula R^{57}, donde R^{57} se selecciona independientemente de la misma clase que R^{1}, o
- (B)
- un grupo de fórmula -OR^{58}, donde R^{58} se selecciona independientemente de la misma clase que R^{1};
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{60}, donde R^{60} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -NR^{61}R^{62}, donde R^{61} y R^{62} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{61} y R^{62} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{63}R^{64}, donde R^{63} y R^{64} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{63} y R^{64} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{65}, donde R^{65} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -SR^{66}, donde R^{66} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vii)
- -CN,
- (viii)
- nitro, o
- (ix)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R^{59},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -NR^{68}R^{69}, donde R^{68} y R^{69} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{68} y R^{69} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{68} y R^{69} puede ser adicionalmente el grupo R^{59},
- (F)
- un grupo de fórmula -CONR^{70}R^{71}, donde R^{70} y R^{71} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{70} y R^{71} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{70} y R^{71} puede ser además el grupo R^{59},
- (G)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59},
- (H)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59},
- (I)
- un grupo de fórmula -SR^{74}, donde R^{74} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59},
- (J)
- -CN,
- (K)
- nitro, o
- (L)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl o trifluorometilo;
- Z
- es =C(R^{6})-, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y
- R^{7}
- es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =C(H)-, R^{7} sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
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2. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, =C(H)- o =C(R')-, donde R' es halógeno, CN, -O-alquilo, -CO_{2}-alquilo o SO_{2}-alquilo, donde los restos alquilo anteriores tienen 1 a 3 átomos de carbono;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(S(O)R^{1})-, =C(C(O)R^{1})-, =C(C(O)H)-, =C(SR^{1a})-, =C(OR^{1a})- o =C(NHR^{1a})-,
- \quad
- donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100a}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- halógeno,
- (ii)
- oxo,
- (iii)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- halógeno,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (n)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (v)
- -CN,
- (vi)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (vii)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo está opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (viii)
- un grupo de fórmula -SR^{22}, donde R^{22} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (ix)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (x)
- un grupo cuaternario de fórmula
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- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable,
- (xi)
- un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con oxo, y
- (xii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de la fórmula
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- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula:
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- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos por
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
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- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100a}, donde R^{100a} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados que contienen de 3 a 7 átomos en el anillo seleccionados entre N, O, C y S, o grupos heterocíclicos bicíclicos que contienen de 8 a 11 átomos seleccionados entre N, O, C y S, incluyendo pero sin limitarse a ellos, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -S-, S(O)-, SO_{2}-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, y
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SOR^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados a partir de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno, y
- (K)
- -CN y,
- \quad
- donde R^{1a} es R^{100a};
- X
- es un átomo de oxígeno o azufre;
- R^{3}
- es:
- (A)
- un átomo de hidrógeno, o
- (B)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- un grupo de fórmula -OR^{48}, donde R^{48} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (ii)
- un grupo de fórmula -NR^{49}R^{50}, donde R^{49} y R^{50} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o acilo de 1 a 2 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59a}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{60}, donde R^{60} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -NR^{61}R^{62}, donde R^{61} y R^{62} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{61} y R^{62} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{63}R^{64}, donde R^{63} y R^{64} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{63} y R^{64} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{65}, donde R^{65} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -SR^{66}, donde R^{66} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (vii)
- -CN,
- (viii)
- nitro, o
- (ix)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con átomos de flúor y además está opcionalmente monosustituido con R^{59a},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -NR^{68}R^{69}, donde R^{68} y R^{69} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono o donde R^{68} y R^{69} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{68} y R^{69} puede ser adicionalmente el grupo R^{59a},
- (F)
- un grupo de fórmula -CONR^{70}R^{71}, donde R^{70} y R^{71} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo o fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{70} y R^{71} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde uno de R^{70} y R^{71} puede ser además el grupo R^{59a},
- (G)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59a},
- (H)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59a},
- (I)
- un grupo de fórmula -SR^{74}, donde R^{74} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59a},
- (J)
- -CN,
- (K)
- nitro, o
- (L)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl o trifluorometilo;
- Z
- es =C(R^{6})-, donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo o trifluorometilo; y
- R^{7}
- es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, metilo, -CN, nitro o trifluorometilo, con la condición de que cuando Z es =N- o =C(H)-, R^{7} sea cloro, trifluorometilo, -CN o nitro;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
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3. Un compuesto de fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N- o =C(H)-;
- A^{2}
- es =N-, o =C(H)-;
- D
- es =N-, =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(C(O)H)- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100b}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (v)
- un grupo de fórmula -O^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (vii)
- un grupo cuaternario de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (viii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -O^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno, o R^{100b}, donde R^{100b} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente mono- o poli-sustituido con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -O^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, azepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidrotiofenilo y sulfolanilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, naftilo, indolilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, quinolizinilo, cinolinilo, ftalaninilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y quinazolinilo,
- (J)
- los átomos de halógeno,
- (K)
- -CN,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo, donde uno o más de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcional e independientemente sustituido por:
- (A)
- R^{59b}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo y tiazolilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo, que está opcionalmente trisustituido con átomos de flúor o está opcionalmente monosustituido con R^{59b},
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o R^{59b},
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o R^{59b},
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
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4. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(R^{1})-, =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})-, =C(C(O)H)- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100c}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- fenilo, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por:
- (a)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (b)
- -COOH,
- (c)
- -SO_{2}OH,
- (d)
- -PO(OH)_{2},
- (e)
- un grupo de fórmula -COOR^{8}, donde R^{8} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (f)
- un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{9} y R^{10} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (g)
- un grupo de fórmula -CONR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{11} y R^{12} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (h)
- un grupo de fórmula -OR^{13}, donde R^{13} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (i)
- un grupo de fórmula -SR^{14}, donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (j)
- -CN, o
- (k)
- un grupo amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- donde R^{15}, R^{16} y R^{17} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y donde dos de R^{15}, R^{16} y R^{17} pueden constituir además un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (l)
- un grupo de fórmula -NHCONH-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (m)
- un grupo de fórmula -NHCOO-alquilo, donde el resto alquilo contiene 1 a 3 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iv)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (v)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (vii)
- un grupo cuaternario de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (viii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- fenilo, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo fenilo están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (ii)
- -COOH,
- (iii)
- -SO_{2}OH,
- (iv)
- -PO(OH)_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -COOR^{36}, donde R^{36} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (vi)
- un grupo de fórmula -NR^{37}R^{38}, donde R^{37} y R^{38} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o acilo de 1 a 7 átomos de carbono, o donde R^{37} y R^{38} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (vii)
- un grupo de fórmula -CONR^{39}R^{40}, donde R^{39} y R^{40} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{39} y R^{40} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (viii)
- un grupo de fórmula -OR^{41}, donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (ix)
- un grupo de fórmula -SR^{42}, donde R^{42} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (x)
- -CN, o
- (xi)
- un grupo amidino de fórmula
- \quad
- donde R^{43}, R^{44} y R^{45} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{43}, R^{44} y R^{45} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (H)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100c}, donde R^{100c} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (I)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo,
- (J)
- los átomos de halógeno,
- (K)
- -CN,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59c}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, donde:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(H)-, =C(SO_{2}R^{1})- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100d}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
\newpage
- (vi)
- un grupo cuaternario de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{26}, R^{27} y R^{28} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 7 átomos de carbono y Q^{-} es un ion contrario farmacéuticamente aceptable, o
- (vii)
- un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (B)
- grupos ácido carboxílico ramificados o no ramificados de 3 a 6 átomos de carbono,
- (C)
- grupos ácido fosfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (D)
- grupos ácido sulfónico ramificados o no ramificados de 2 a 6 átomos de carbono,
- (E)
- grupos amidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde r es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{29}, R^{30} y R^{31} pueden además constituir un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomo(s) de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (F)
- grupos guanidino de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde s es 2, 3, 4, 5 ó 6, y R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y donde dos de R^{32}, R^{33}, R^{34} y R^{35} pueden constituir adicionalmente un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el o los átomos de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico,
- (G)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100d}, donde R^{100d} es como se ha definido aquí anteriormente,
- (H)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- (c)
- benzoílo,
- (d)
- bencilo o
- (e)
- fenilo, donde dicho anillo de fenilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con -OR^{112}, donde R^{112} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, y
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona del grupo constituido por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo y pirazolilo, donde dicho resto arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (ix)
- -CHO,
- (x)
- los átomos de halógeno, y
- (xi)
- arilo o heteroarilo que se selecciona de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo e imidazolilo, y
- (I)
- los átomos de halógeno,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59d}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por:
- (i)
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente mono- o poli-sustituido con halógeno u oxo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- alquilo ramificado o no ramificado de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con halógeno u oxo,
- (D)
- un grupo de fórmula -COOR^{67}, donde R^{67} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (E)
- un grupo de fórmula -COR^{72}, donde R^{72} es un átomo de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 5 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono,
- (F)
- un grupo de fórmula -OR^{73}, donde R^{73} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o fluoroalquilo o acilo de 1 a 7 átomos de carbono,
- (G)
- -CN,
- (H)
- nitro, o
- (I)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
6. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100e}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo o cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo uno o más átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo contiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2}, o
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho o dichos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o acilo están opcionalmente sustituidos por un grupo seleccionado independientemente de la clase constituida por -OH, -O-alquilo (donde el resto alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe y -NMe_{2},
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
- (B)
- grupos de fórmula -NR^{46}R^{47}, donde R^{46} y R^{47} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, fenilo que está opcionalmente monosustituido con halógeno, o R^{100e}, donde R^{100e} es como se ha definido aquí anteriormente, y
- (C)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o poli-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
\newpage
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde cualquier átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo o alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o más átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto de fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilos lineales o ramificados de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- metilo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- -CN,
- (D)
- nitro, o
- (E)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})- o =C(C(O)R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- -R^{100e}, que es:
- \quad
- alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo alquilo o cicloalquilo uno a tres átomos de hidrógeno están opcional e independientemente sustituidos por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- un grupo de fórmula -COOR^{18}, donde R^{18} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
- (iii)
- un grupo de fórmula -CONR^{19}R^{20}, donde R^{19} y R^{20} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o donde R^{19} y R^{20} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- un grupo de fórmula -OR^{21}, donde R^{21} es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, o
- (v)
- un grupo de fórmula -NR^{23}R^{24}, donde R^{23} y R^{24} son cada uno, independientemente,
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo o acilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
- (c)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}COOH, donde m es 0, 1 ó 2,
- (d)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}COOR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o
- (e)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{n}CONHR^{25}, donde n es 0, 1 ó 2, y donde R^{25} es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y
- (B)
- grupos heterocíclicos saturados o insaturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
- (d)
- -CONR^{102}R^{103}, donde R^{102} y R^{103} son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos, o donde R^{102} y R^{103} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está sustituido opcionalmente por -O-, -NH- o -NMe-, o
- (e)
- -COOR^{104}, donde R^{104} es alquilo de 1 a 7 átomos,
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con OH, -OR^{123} (donde R^{123} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono en dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, donde uno a tres átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -OR^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN,
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{117} (donde R^{117} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{119} (donde R^{119} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- fenilo, donde dicho resto fenilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{120} (donde R^{120} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (b)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o
- (c)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos, donde dicho resto alquilo está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por los átomos de halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, y -OR^{122} (donde R^{122} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es alquilo ramificado o no ramificado de 1 a 3 átomos de carbono;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo y furilo, donde uno de los átomos de hidrógeno de dicho grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con:
- (i)
- metilo,
- (ii)
- -CN,
- (iii)
- nitro, o
- (iv)
- halógeno,
- (B)
- metilo,
- (C)
- -CN,
- (D)
- nitro, o
- (E)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que:
- A^{1}
- es =N-;
- A^{2}
- es =C(H)-;
- D
- es =C(SO_{2}R^{1})-, donde R^{1} se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- metilo, y
- (B)
- grupos heterocíclicos saturados seleccionados a partir de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dichos grupos heterocíclicos están opcionalmente mono- o di-sustituidos con restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (i)
- oxo,
- (ii)
- -OR^{101}, donde R^{101} es:
- (a)
- un átomo de hidrógeno,
- (b)
- alquilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{110} (donde R^{110} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2}, o
- (c)
- acilo de 1 a 7 carbonos, donde un átomo de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por -OH, -OR^{111} (donde R^{111} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH_{2}, -NHMe o -NMe_{2},
\newpage
- (iii)
- -CONR^{105}R^{106}, donde R^{105} y R^{106} son cada uno, independientemente:
- (a)
- un átomo de hidrógeno, o
- (b)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos o cicloalquilo de 3 a 7 átomos, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo está opcionalmente monosustituido con -OH, -OR^{123} (donde R^{123} es un resto alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH_{2}, -NHMe, -NMe_{2}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
- \quad
- o, donde R^{105} y R^{106} constituyen un puente hidrocarbonado saturado de 3 a 5 átomos de carbono que junto con el átomo de nitrógeno que hay entre ellos forman un anillo heterocíclico, y donde un átomo de carbono de dicho puente hidrocarbonado está opcionalmente sustituido por -O-, -NH- o -NMe-,
- (iv)
- -COOR^{107}, donde R^{107} es un átomo de hidrógeno, o alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono,
- (v)
- alquilo lineal o ramificado de 1 a 7 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo alquilo están opcionalmente sustituidos por restos seleccionados independientemente de la clase constituida por:
- (a)
- oxo,
- (b)
- -OH,
- (c)
- -O^{113}, donde R^{113} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
- (d)
- -OCOCH_{3},
- (e)
- -NH_{2},
- (f)
- -NHMe,
- (g)
- -NMe_{2},
- (h)
- -CO_{2}H, e
- (i)
- -CO_{2}R^{114}, donde R^{114} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 7 carbonos,
- (vi)
- acilo de 1 a 7 átomos de carbono, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, y donde uno o dos átomos de hidrógeno de dicho grupo acilo está opcionalmente sustituido por un resto seleccionado de la clase constituida por:
- (a)
- -OH,
- (b)
- -OR^{115}, donde R^{115} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- (c)
- -NH_{2},
- (d)
- -NHMe,
- (e)
- -NMe_{2},
- (f)
- -NHCOMe,
- (g)
- oxo,
- (h)
- -CO_{2}R^{116}, donde R^{116} es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
- (i)
- -CN
- (j)
- los átomos de halógeno,
- (k)
- heterociclos seleccionados de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, y
- (l)
- arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo y oxazolilo,
- (vii)
- -SO_{2}R^{108}, donde R^{108} es:
- (a)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un resto seleccionado de la clase constituida por alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos y -OR^{118} (donde R^{118} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono),
- (viii)
- -COR^{109}, donde R^{109} es:
- (a)
- un grupo heterocíclico seleccionado de la clase constituida por pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con un halógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, u -OR^{121} (donde R^{121} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y
- (ix)
- -CHO,
- X
- es un átomo de oxígeno;
- R^{3}
- es metilo;
- R^{4}
- es un grupo de fórmula -CH_{2}R^{55}, donde:
- R^{55}
- es:
- \quad
- fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4 con:
- (A)
- R^{59e}, que es arilo o heteroarilo seleccionado de la clase constituida por fenilo, piridilo y pirimidinilo,
- (B)
- -CN,
- (B)
- nitro, o
- (C)
- halógeno;
- R^{5}
- es Cl;
- Z
- es =C(H)-; y
- R^{7}
- es Cl;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con
la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8, con la estereoquímica
absoluta dibujada a continuación en la fórmula II (siguiente):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
10. Un compuesto de fórmula I, según la
reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de
enfermedades inflamatorias o mediadas por las células inmunes.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado que se
selecciona del grupo constituido por síndrome disneico agudo del
adulto, choque, toxicidad por oxígeno, síndrome de lesiones
multiorgánicas secundarias a septicemia, síndrome de lesiones
multiorgánicas secundarias a traumatismo, lesión por reperfusión de
tejido debida a una derivación cardiopulmonar, infarto de miocardio
o uso con agentes trombolíticos, glomerulonefritis aguda,
vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes
inflamatorios agudos, apoplejía, lesiones térmicas, hemodiálisis,
leucocitaféresis, colitis ulcerosa, enterocolitis necrotizante y
síndrome asociado a la transfusión de granulocitos.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado que se
selecciona del grupo constituido por psoriasis, rechazo de
trasplantes de órganos/tejidos, reacciones de injerto frente a
hospedante y enfermedades autoinmunes incluyendo el síndrome de
Raynaud, tiroiditis autoinmune, dermatitis, esclerosis múltiple,
artritis reumatoide, diabetes mellitus dependiente de insulina,
uveítis, enfermedades del intestino inflamado incluyendo enfermedad
de Crohn y colitis ulcerosa; y lupus eritematoso sistémico.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis del asma.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de un estado que es toxicidad asociada
con terapia citoquínica.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de la psoriasis.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó
10.
18. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- hidrógeno,
- (B)
- los átomos de halógeno, y
- (C)
- SO_{2}^{-}M^{+}, donde M^{+} es
- (i)
- Li^{+},
- (ii)
- Na^{+},
- (iii)
- K^{+} o
- (iv)
- MgX^{+}, donde X es un halógeno; y
- R^{2}
- se selecciona de la clase constituida por:
- (A)
- los átomos de halógeno,
- (B)
- arilo, seleccionado de la clase de
- (i)
- fenilo,
- (ii)
- piridilo, y
- (iii)
- pirimidilo, y
- (C)
- CN.
\newpage
19. De acuerdo con la reivindicación 18, el
compuesto de la fórmula siguiente:
20. De acuerdo con la reivindicación 18, el
compuesto de la fórmula siguiente:
21. De acuerdo con la reivindicación 18, el
compuesto de la fórmula siguiente:
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