KR20070102751A - β-세크레타제 억제제로서의 아졸릴아실구아니딘 - Google Patents

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KR20070102751A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아졸릴아실구아니딘 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 β-세크레타제(BACE)를 억제하고, β-아밀로이드 침착 및 신경원섬유의 다발성 병변을 치료하기 위한 상기 화합물의 이용 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112007065925019-PCT00103
아졸릴아실구아니딘, β-세크레타제

Description

β-세크레타제 억제제로서의 아졸릴아실구아니딘{AZOLYLACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE INHIBITORS}
본 발명은 피롤, 이미다졸 및 트리아졸 아실구아니딘 화합물, 및 β-세크레타제(BACE)를 억제하고, β-아밀로이드 침착(β-amyloid depposit) 및 신경원섬유의 다발성 병변(neurofibrillary tangle)을 치료하기 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
β-아밀로이드 침착 및 신경원섬유의 다발성 병변은 알츠하이머병(AD)과 관련된 주요 2가지 병리학적 특징이다. 임상적으로, AD는 기억, 인지, 추리, 판단, 및 방향 감각 상실을 특징으로 한다. 또한, 상기 장애가 진행됨에 따라 다수의 인지 기능이 전체적으로 손상될 때까지 운동 능력, 감각 능력 및 언어 능력이 손상된다. 이러한 인지 상실은 서서히 일어나나, 전형적으로는 4 내지 12년 내에 심각한 손상이 일어나 궁극적으로 사망에 이르게 된다.
아밀로이드 형성 플라크 및 혈관 아밀로이드 맥관병증도 또한 21번 삼염색체(다운증후군), 더치 타입 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈(HCHWA-D: Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type), 및 다른 신경퇴행성 장애를 갖는 환자의 뇌에 특징적으로 나타난다. 신경원섬유의 다발성 병변도 역시 치매 유도 장애를 포함한 다른 신경퇴행성 장애에서 발생한다. (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
β-아밀로이드 침착은 주로 Aβ 펩티드의 응집물이며, 이 응집물은 아밀로이드 전구단백질(APP)의 단백질 분해의 생성물이다. 더욱 구체적으로, Aβ 펩티드는, β-아밀로이드 형성 경로의 부분으로서, 하나 이상의 β-세크레타제에 의해 C-말단에서 APP이 절단되고, 아스파르틸 프로테아제로도 알려진 β-세크레타제 효소(BACE)에 의해 N-말단에서 절단됨으로써 생성된다.
BACE 활성은 APP로부터의 Aβ 펩티드 생성에 직접적으로 연관이 있고(Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), β-BACE의 억제가 A-β 펩티드의 생산을 억제함을 제시하는 연구가 증가하고 있다(Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324).
그러므로, 본 발명의 한 목적은 β-세크레타제의 억제제이고, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 경감에 있어 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 경감에 유용한 치료 방법 및 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 특징은 제공되는 화합물이 또한 향후 β-세크레타제 효소를 연구하고 밝혀내는데 유용할 수 있다는 점이다.
본 발명의 상기 목적과 특징 및 다른 목적과 특징은 후술하는 상세한 설명에 의해 더욱 명백해질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007065925019-PCT00001
상기 식 중에서,
X는 N 또는 CR5이고;
Y는 N 또는 CR6이며;
Z는 CO 또는 (CH2)n이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R은 H, 알킬 또는 아릴이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테 로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알카노일, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이다.
본 발명은 또한 β-아밀로이드 침착 및 신경원섬유의 다발성 병변의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
노화와 주로 관련된 뇌의 진행성 퇴행성 질병인 알츠하이머병(AD)은 거의 1세기 전 처음 설명된 이후, 더욱 중요한 보건 문제가 되었다(Alzheimer, A. Centralhlatt fur Nervenheikunde und Psychiatrie, 1907, 30, 117-179). 예를 들어, 우세한 AD 발병건의 수가 일본에서 매년 5% 초과의 놀라운 속도로 계속해서 증가하고 있다(Citron, M. J. Neuroscience Research, 2002, 70, 373-379). 임상적으로, AD는 기억, 인지, 추리, 판단, 및 방향 감각 상실을 그 특징으로 한다. 또한, 상기 장애가 진행됨에 따라 다수의 인지 기능이 전체적으로 손상될 때까지 운동 능력, 감각 능력, 및 언어 능력이 손상된다. 이러한 인지 상실은 서서히 일어나나, 전형적으로 4 내지 12년 내에 심각한 손상이 일어나 궁극적으로 사망에 이르게 된 다. 궁극적으로, 알츠하이머병의 중지, 예방 또는 역전시킬 수 있는 약학 제제가 시급히 필요하다.
β-아밀로이드 플라크(주로 Aβ로 알려진 펩티드 단편의 응집물임) 및 신경원섬유의 다발성 병변은 알츠하이머병(AD)과 관련된 주요 2가지 병리학적 특징이다. AD 환자는 신경원섬유의 다발성 병변뿐만 아니라, 뇌에서의 특징적인 β-아밀로이드 침착, 및 대뇌 혈관에서의 특징적인 β-아밀로이드 침착(β-아밀로이드 맥관병증)을 나타낸다. 또한, 아밀로이드 형성 플라크와 혈관 아밀로이드 맥관병증도 역시 21번의 삼염색체(다운증후군), 더치 타입 아밀로이드증과 관련된 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 및 다른 신경퇴행성 장애를 갖는 환자의 뇌에 특징적으로 나타난다. 신경원섬유의 다발성 병변도 역시 다른 치매 유도 장애에서 발생한다.
Aβ 펩티드는, 세크레타제라고도 불리는 수가지 프로테아제에 의한 아밀로이드 전구단백질(APP: amyloid precusor protein)의 단백질 분해의 생성물이다. 그것은 β-세크레타제에 의해 N-말단에서, 또한 하나 이상의 β-세크레타제에 의해 C-말단에서 APP가 절단됨으로써, 즉 β-아밀로이드 형성 경로에 의해 생성된다. BACE(Asp, Memapsin)라고도 칭해지는 아스파르틸 프로테아제는 β-세크레타제 절단 부위에 있어 APP의 처리에 기여하는 효소로 확인되었다(Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-554). 따라서, 이 효소의 활성, 즉 BACE 활성의 억제는 AD, 다운증후군, HCHWA-D 및 기타 신경퇴행성 및 치매 유도 장애의 치료에 바람직하다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 아졸릴아실구아니딘 화합물은 효과적으로 β-세크레타제를 억제하고, 선택적으로 BACE1을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게도, 상기 아실구아니딘 화합물은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 경감에 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112007065925019-PCT00002
상기 식 중에서,
X는 N 또는 CR5이고;
Y는 N 또는 CR6이며;
Z는 CO 또는 (CH2)n이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R은 H, 알킬 또는 아릴이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테 로아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알카노일, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는 상기 화합물이다.
Figure 112007065925019-PCT00003
상기 식 중에서,
X, Y, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬,
시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR11, COR11, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 또는 NR14CONR16R17이며;
R11은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12, R13, R16 및 R17는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R12 및 R13 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R14는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R15은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
청구범위는 모든 가능한 입체 이성체 및 프로드럭을 포괄하는 것으로 이해하도록 한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환되는 것으로 파악된다.
임의로 치환된 부분은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 임의로 존재하는 치환기는 약학적 화합물의 개발 또는 상기 화합물의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 다른 이로운 특성에 영향을 끼치는 그러한 화합물의 변형에 통상적으로 사용되는 치환기들 중 하나 이상일 수 있다. 상기 치환기의 구체예에는 할 로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로시클릴(예컨대, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬) 또는 시클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기가 포함된다. 달리 특정되지 않는 한, 전형적으로, 0 내지 4개의 치환기가 존재할 수 있다. 전술한 치환기들 중 임의의 것이 알킬 치환기를 나타내거나 그것을 포함할 때, 이는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 탄소 원자를 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 더 바람직하게는 4개 이하 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 (달리 정의되지 않는 한) (C1-C12) 직쇄형 및 (C3-C12) 분지쇄형의 1가 포화된 탄화수소 부분 모두를 포함한다. 포화된 탄화수소 알킬 부분의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대 n-펜틸, n-헥실 등과 같은 화학기가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 구체적으로 "알킬"의 정의 내에 임의로 치환된 알킬기가 포함된다. 적당한 알킬 치환에는 CN, OH, 할로겐, 페닐, 카르바모일, 카르보닐, 알콕시 또는 아릴옥시가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "할로알킬"은 상호 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 CnH2n +1 기를 나타낸다. 할로알킬기의 예에는 CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 (C2-C10) 직쇄형 또는 (C3-C10) 분지쇄형의 1가 탄화수소 부분을 지칭한다. 그러한 탄화수소 알케닐 부분은 단일- 또는 다중-불포화될 수 있고, E 또는 Z 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 형태를 포함한다는 것을 의미한다. 단일- 또는 다중-불포화된 탄화수소 알케닐 부분의 예에는, 비닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 부타디에닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 및 고급 동족체, 이성체 등과 같은 화학기가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "시클로알킬"은, 달리 특정되지 않는 한, 탄소수 3 내지 10의 단환식, 이환식, 삼환식의 융합, 가교 또는 스피로 단가 포화된 탄화수소 부분을 지칭한다. 시클로알킬 부분의 임의의 적당한 환 부분은 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 시클로알킬 부분의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐, 및 동족체, 이성체 등과 같은 화학기가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "시클로헤테로알킬"은 N, O 또는 S로부터 선택된, 상호 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 이종 원자를 포함하고 임의로 하나의 이중 결합을 포함하는 5- 내지 7-원 시클로알킬 환계를 가리킨다. 본원에 나타낸 본 용어에 포함되는 시클로헤테로알킬 환계의 예에는, 식 중에서 X1가 NR', O 또는 S이고, R이 H 또는 하기 정의된 바와 같은 임의 치환기인 하기 환들이다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 함께 융합되거나 공유 결합하여 방향족인 하나 이상의 환을 제공하는 단일 환(단환식) 또는 다중 환(이환식, 3개 이하의 환)일 수 있는, 탄소수 20 이하, 예컨대 탄소수 6 내지 20의 방향족 카르복시클릭 부분을 지칭한다. 아릴 부분의 임의의 적당한 환 부분은 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 아릴 부분의 예에는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등과 같은 화학기가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 용어 "아릴"에는 비치환된 카르보시클릭기, 및 1 내지 5개 치환을 포함하는 카르보시클릭기 모두를 추가로 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 함께 융합되거나 공유 결합한, 예컨대 5- 내지 20-원 환을 갖는, 단일 환(단환식) 또는 다중 환(이환식, 3개 이하의 환)일 수 있는 방향족 헤테로시클릭 환계를 의미한다. 바람직하게, 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 환이다. 환은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개 이종 원자를 함유할 수 있고, 여기서 질소 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되거나, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된 것이다. 헤테로아릴 부분의 임의의 적당한 환 부분은 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예에는 헤테로사이클, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1H-테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1H-1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 티안트렌, 디벤조[b,d]푸란, 디벤조[b,d]티오펜, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 푸린, 프테리딘, 9H-카르바졸, α-카르볼린 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 알킬 치환된 헤테로아릴의 예에는 N-메틸피롤, N-메틸피라졸, N-메틸이미다졸, 1-메틸테트라졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,3,4-트리아졸 및 N-메틸벤즈이미다졸이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 당업계에 인식된 절차를 이용하여, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 염기와의 적당한 염은 예를 들어, 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-C1-C6 알킬아민, 예를 들어 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 C1-C6 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민과의 염이다. 내부 염(internal salt)이 또한 형성될 수 있다. 약학적 용도에 부적당하나 예를 들어 유리 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단리 또 는 정제하는데 이용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 함유하는 경우, 유기산 및 무기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나르탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 캄포술폰산 및 유사 공지된 허용가능한 산으로부터 유래된 염을 지칭한다. 염은 또한 유기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있으며, 바람직하게 본 발명의 화합물이 카르복실레이트 또는 페놀계 부분, 또는 염기 부가 염을 형성할 수 있는 유사 부분을 함유할 경우, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨, 리튬 또는 칼륨 염이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 본 발명의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 광학 이성체 및 부분입체 이성체가 생긴다. 화학식 I에 있어 입체 화학에 관한 것으로 나타내어지지 않는 한, 본 발명은 그러한 광학 이성체 및 부분입체 이성체; 및 라세믹 및 분할된, 거울상 이성체상으로 순수한 R 및 S 입체 이성체; 및 R 및 S 입체 이성체의 기타 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체 이성체가 바람직한 경우, 그것은 일부 실시양태에서 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없이 제공될 수 있다. 따라서, 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없는 거울상 이성체는 분리 기술을 통해 단리 또는 분리되거나, 상응하는 거울상 이성체 없이 제조되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용되는 "실질적으로 없는"은, 화합물이 상당히 더 큰 분율, 바람직하게는 약 50% 미만, 더욱 바람직하게는 약 75% 미만, 더 욱 더 바람직하게는 약 90% 미만의 부분입체 이성체로 이루어진다는 것을 의미한다.
R의 한 예는 H이다. 다른 예에는 C1-C6 알킬, 예컨대 프로필, 이소부틸; 또는 예컨대 COOH, COO알킬, S알킬 또는 아릴에 의해 치환된 알킬이 포함된다.
R1은 예를 들어 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐 또는 이속사졸릴일 수 있고, 예컨대 이 때 할로겐, 알킬, 알콕시, CN, CF3 및 페닐로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의한 임의의 치환이 이루어질 수 있다.
Z는 예를 들어 (CH2)n(여기서, n은 0임)이거나, Z는 CO일 수 있다.
R2의 예는 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실, 아다만틸이다. 다른 예에는 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 인돌릴 또는 시클로헥실이 포함되고; 예컨대 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, CN, 시아노알킬, CF3, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR11, COR11, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 또는 NR14CONR16R17로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의한 임의적 치환이 이루어질 수 있다.
R11의 예는 H, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
R12, R13, R16 및/또는 R17의 예는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R12 및 R13 또는 R16 및 R17는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 알킬, 아릴알킬, OH, 알콕시알킬로 임의로 치환될 수 있다.
R14는 예를 들어 H, 알킬 또는 시클로알킬일 수 있고;
R15는 예를 들어 알킬, 할로알킬, 페녹시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
R8 및 R10의 예는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 OR11이다.
상기 예들에서, 임의의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 그 자체가 예를 들어 할로겐, 알킬, 알콕시, CN, OH, 알카노일, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐, CF3O 및 CF3을 비롯한, 본원에 정의된 치환기들 중에서 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
X 및 Y는 독립적으로 예를 들어 CR5일 수 있고, 예컨대 X 및 Y는 양자 모두 CH일 수 있다.
R3의 예는 H, 또는 알킬, C3-C7 시클로알킬, 시클로헥실알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬 기이며, 이들은 각각 임의로 치환 될 수 있다.
R4는 H이다.
결합되어 있는 원자와 함께 조합되는, R3 및 R4의 예는 O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환이다.
R3 및/또는 R4에 대한 임의적 치환의 예는, 다음의 것들을 비롯한 본원에 정의된 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기이다: 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시, COOH, COO알킬, OCO알킬, 알카노일, CF3, CF3O, 시아노, 페닐, 할로페닐, 벤질.
화학식 I의 바람직한 화합물은 식 중에서 X가 CR5이고; Y가 CR6이며; R가 H인 화합물이다. 바람직한 화합물의 또 다른 군은 식 중에서 R가 H이고; R1가 페닐이며, R2가 시클로알킬인 화학식 I의 화합물이다. 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다:
[화학식 Ia]
Figure 112007065925019-PCT00005
상기 식 중에서,
X, Y, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR11, COR11, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 또는 NR14CONR16R17이고;
R11은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R12, R13, R16 및 R17는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R12 및 R13 또는 R16 및 R17는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
R14는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R15는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 식 중에서 X 및 Y가 CH이고; R이 H이며; Z는 (CH2)n이고; n는 O이며; R2가 아다만틸인 화학식 I의 상기 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 또 다른 군은 식 중에서 X 및 Y는 CH이고; R, R7 및 R9가 H인 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물의 다른 군은 식 중에서 X 및 Y가 CH이고; R, R7 및 R9가 H이며; R8 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 OR11인 화학식 Ia의 상기 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 하기 화합물:
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2-클로로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-플루오로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2,5-디메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-2,4-디클로로벤즈아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-4-브로모벤즈아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-메톡시벤즈아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-메틸벤즈아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-2-페녹시아세트아미드;
N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-브로모벤즈아미드;
2-{2-[4-(알릴옥시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐)옥시]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-{2-[4-(부트-3-에닐옥시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-에톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-{2-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세트아미드;
N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-{[(2S)-2-메틸부틸]옥시}페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-{(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
메틸 (2R)-3-{[(Z)-아미노({[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)메틸]아미노}-2-메틸프로파노에이트;
2-{[(Z)-아미노({[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)메틸]아미노}에틸 아세테이트;
2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(펜트-4-에닐옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(4-시아노부톡시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(헥스-5-에닐옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-(2-(2-클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-1H-피롤-1-일)-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(펜틸옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-[2-(4-시아노페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-페닐-1H-피1-일]아세트아미드;
N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-페닐-5-(4-프로필페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-이소부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-펜틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-[2-(4-브로모페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-[2-(4-시클로헥실페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
2-[2-(4-시아노페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}-2-[2-페닐-5-(4-프로필페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
2-[2-(4-시클로헥실페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(에틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(프로필아미노)메틸렌]아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-{[(Z)-({[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)(아미노)메틸]아미노}에틸 아세테이트;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-히드록시에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-시아노에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1E)-아미노{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(4-히드록시부틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(2S)-2-히드록시프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(이소부틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
에틸 4-{[(Z)-({[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)(아미노)메틸]아미노}부타노에이트;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1E)-아미노(시클로프로필아미노)메틸렌]아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(시클로헥실메틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(트랜스-4-히드록시시클로헥실아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1E)-아미노{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(3-메톡시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(2-메톡시에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1E)-아미노(시클로헵틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-티엔-2-일에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-아미노벤질)아미노]메틸렌}아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-티엔-3-일에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
N-알릴-4-(1-{2-[((1Z)-아미노{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아미노]-2-옥소에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)벤즈아미드;
N-알릴-4-(1-{2-[((1Z)-아미노{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아미노]-2-옥소에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)벤즈아미드;
N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(2-티엔-2-일에틸)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-아미노벤질)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(에틸술포닐)아미노]메틸렌}아세트아미드;
N-(3-시아노프로필)-N'-[2-(2-시클로헥실-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘;
N"-{[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}구아니딘;
N"-{[2-(2,5-디메틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}구아니딘;
N"-({2-[3-(시아노메틸)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세틸)구아니딘;
N"-({2-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세틸)구아니딘;
N"-[(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-에틸벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로프로필벤즈아미드;
N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-시아노에틸)벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-프로필벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(sec-부틸)벤즈아미드;
N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2- 옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-메틸벤즈아미드;
4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2,2,3l3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드;
N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-페닐-5-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
또는 이들의 호변 이성체, 이들의 입체 이성체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 시약 및 출발 물질을 이용하는 통상적 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 시약은 시중 입수가능하거나, 문헌에 기재된 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적 본 발명의 대표적 화합물은 하기 합성 반응식을 이용하여 제조될 수 있다. 당업자라면 자체로 당업계에 공지되어 있는 이 반응 순서의 변형 형태를 이용하는 방법을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 화학식 II의 아졸을 화학식 V의 t-부틸 브로모아세테이트 유도체와 반응시켜 화학식 III의 아졸릴 에스테르를 수득하고, 상기 화학식 III의 에스테르를 화학식 IV의 아미노구아니딘과 반응시켜, 화학식 I의 원하는 화합물을 수득함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 하기 흐름도 I에 도시되어 있다.
흐름도 I
Figure 112007065925019-PCT00006
또한 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 커플링제의 존재 하에 화학식 VI의 아졸릴산과 화학식 IV의 아미노구아니딘을 반응시킴으로써, 화학식 I(식 중, R은 H임)(I')의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 하기 흐름도 II에 도시되어 있어 있다.
흐름도 II
Figure 112007065925019-PCT00007
p-톨루엔술폰산(ptsa)과 같은 산 촉매 하에 화학식 VII의 디케톤을 1-아미노아세트산과 반응시킴으로써, 화학식 VI(식 중에서, R1 및 R2은 각각 독립적으로 페닐이고; Z는 (CH2)n이며; n은 0임)(VIa)의 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 VIa의 화합물을 흐름도 I에서 상기 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia의 상응하는 화 합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 하기 흐름도 III에 도시되어 있다.
흐름도 III
Figure 112007065925019-PCT00008
대안으로, 화학식 VIII의 2-페닐아졸을 t-부틸 1-브로모아세테이트와 반응시켜 화학식 IX의 상응하는 2-페닐아졸릴 에스테르를 수득하고; 화학식 IX의 에스테르를 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 브롬화제로 브롬화하여 화학식 X의 5-브로모아졸 유도체를 수득하며; 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 에스테르 또는 붕소산과 커플링하여 화학식 IIIa의 중간 화합물을 수득함으로써, 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 흐름도 I에서 상기 기재된 바와 같이, 상기 화학식 IIIa의 중간체를 화학식 Ia의 원하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 하기 흐름도 IV(식 중에서, R1은 H 또는 알킬임)에 도시되어 있다.
흐름도 IV
Figure 112007065925019-PCT00009
화학식 XII의 치환된 아졸 화합물을 화학식 XIII의 피리디닐카로보티오에이트와 반응시켜 화학식 XIV의 아졸을 수득하고; 화학식 XIV의 아졸을 화학식 V의 t-부틸 1-브로모아세테이트 유도체로 알킬화한 후, 흐름도 I에서 상기 기재된 바와 같이, 원하는 화학식 Ib의 생성물로 전환시킴으로써, 화학식 I(식 중에서, Z는 CO임)(Ib)의 화합물을 제조할 수 있다. 대안으로, 화학식 XIV의 화합물을 NaBH4와 같은 환원제로 환원시켜 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있고, 상기 화학식 XV의 화합물을 화학식 V의 브로모아세테이트로 알킬화한 후, 화학식 I(식 중에서, Z는 CH2임)(Ic)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 하기 흐름도 V에 도시되어 있다.
흐름도 V
Figure 112007065925019-PCT00010
유리하게도, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병, 다운증후군, 더치 타입 아밀로이드증으로 인한 유전성 뇌출혈 및 다른 신경퇴행성 장애 또는 치매 유도 장애를 포함하는, 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 장애의 치료, 예방 또는 경감에 유용하다. 따라서, 본 발명은 환자 체내의 증가된 β-아밀로이드 침착 또는 β-아밀로이드 수준을 특징으로 하는 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법으로서, 상기 환자에게 상기 기재된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 화합물은 당 처리를 필요로 하는 환자에게 경구 또는 비경구 투여로, 또는 치료제의 효과적인 투여법으로 알려진 임의의 통상의 방법으로 제공할 수 있다.
본 발명에 의해 포괄되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것과 관련하여 본 명 세서에 사용된 용어 "제공하는 것"은 그러한 화합물 또는 물질을 직접적으로 투여하는 것, 또는 신체 내에서 동등한 양의 화합물 또는 물질을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것 중 어느 하나를 나타낸다.
본원에 기재되는 본 발명의 화합물의 치료 또는 예방에 유용한 양은 예를 들면 AD와 같은 질병의 증상을 경감키거나, 또는 증상의 발병 또는 더 심각한 증상의 발병을 예방하는 화합물의 양이다. 화합물의 유용한 양은 제형 및 전달 경로에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여시에는 상기 화합물이 주사제 또는 흡입제로 제형될 때보다, 생물학적으로 동등한 양의 약물을 전달시키기 위해 더 많은 양을 전달할 수 있다. 적절하게는, 본 발명의 화합물의 개별 투여량(즉, 단위당)의 범위는 약 1 ㎍/kg 내지 약 10 g/kg의 범위 내이다. 바람직하게는, 상기 양은 매일 단위로 제공된다. 그러나, 특정 인지 결함 또는 다른 상태의 치료 또는 예방에서 사용되는 투여량은 담당 의사에 의해 주관적으로 결정될 수 있다. 관련 변수에는 환자의 특정 인지 결함 및 체격, 연령, 반응 패턴을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 활성 프로파일과 효능에 기초하여, 최초 1일 투여량을 1일당 약 375 내지 500 mg으로 하고, 이를 1일당 약 1000 mg까지 점차 증가시킴으로써, 인간에게서 원하는 투여량 수준을 제공할 수 있다.
실제 사용시, 본 발명의 화합물은 화합물 또는 그 전구체를 고체 또는 액체 형태로, 순수하게 또는 하나 이상의 통상적인 약학적 담체 또는 부형제와 조합하여 투여함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 고체 담체는 착향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제 붕괴제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 분제의 경우, 상기 담체는 화학식 I의 미분된 화합물과의 혼합되는 미분된 고체일 수 있다. 정제의 경우, 상기 화학식 I의 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적절한 분율로 혼합될 수 있고, 원하는 모양과 크기로 압축될 수 있다. 상기 분제와 정제는 화학식 I의 화합물을 99 중량%까지 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 고체 담체는 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탤크, 당, 락토오스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 조성물에는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서를 제조하는데 적절한 임의의 약학적으로 허용가능한 액체 담체를 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 물, 유기 용매, 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 담체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 조성물은 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 착향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조정제, 안정제, 삼투 조정제 등과 같은 다른 적절한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적절한 액체 담체의 예에는 물(특히, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 전술한 첨가제를 포함하는 물), 알코올(1가 알코올과 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함하는 알코올) 또는 그 유도체, 또는 오일(예를 들어, 분별 증류한 코코넛 오일 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여에 있어서, 담체는 또한 에틸 올리에이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 적절하다. 멸균 용액은 또한 정맥 주사로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태 중 어느 하나일 수 있다.
대안으로, 지속 전달 장치의 사용이 매일 단위로 환자가 약을 섭취할 필요성을 덜어주기 위해 바람직할 수 있다. "지속 전달"은 활성제, 즉 본 발명의 화합물의 방출 지연, 즉 전달 환경에 배치된 후, 이어서 활성제가 지속적으로 방출되는 것으로서 정의된다. 당업자는 적절한 지속 전달 장치를 알고 있다. 적절한 지속 전달 장치의 예에는 예를 들면, 무엇보다도 히드로겔(예를 들어, 미국 특허 제5,266,325호; 동 제4,959,217호; 및 동 제5,292,515호 참고), 알자(Alza)(미국 특허 제4,295,987호 및 동 제5,273,752 호) 또는 머크(Merck)(유럽 특허 제314,206호)에 의해 기재된 바와 같은 삼투 펌프; 에틸렌메타크릴레이트(EMA)와 에틸렌비닐아세테이트(EVA)와 같은 소수성 막 물질; 생체 흡수성 중합체 시스템(예를 들어, 국제 특허 공개공보 WO 98/44964(비옥시드(Bioxid) 및 셀로메다(Cellomeda)); 미국 특허 제5,756,127호 및 동 제5,854,388호 참고)이 포함되며; 다른 생체 흡수성 이식 장치는 예를 들어 폴리에스테르, 폴리무수물 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 구성된 것으로 기재되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,817,343호(알케르메스 인코포레이티드(Alkermes Inc.) 참고). 상기 지속 전달 장치에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 제형할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생성물의 전달을 위한 약학적 키트를 제공한다. 적절하게는, 키트는 원하는 전달 경로를 위해 제형된 화합물과 함께 포장재 또는 용기를 포함한다. 예를 들면, 만약 상기 키트가 흡입 투여용으로 고안된 경우, 흡입에 의한 소정의 투여량의 에어로졸 또는 스프레이 전달용으로 제형된 본 발명의 화합물을 포함하는 현탁액을 포함할 수 있다. 적절하게는, 상기 키트는 복용 방법에 관한 설명서 및 활성제에 관한 삽입물을 포함한다. 임의로, 키트는 생성물의 순환 농도를 모니터하는 방법에 관한 설명서 및 예를 들어, 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 라벨을 비롯하여 이러한 검정을 수행하는데 사용되는 재료를 더 포함할 수 있다. 그러한 키트는 원하는 징후의 치료를 위해 적절한 방식으로 용이하게 포장된다. 예를 들면, 상기 키트는 또한 스프레이 펌프 또는 다른 전달 장치의 사용에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
그러한 키트의 다른 적절한 구성 요소는 원하는 징후와 전달 경로를 고려할 때, 당업자에게 자명할 것이다. 상기 투여량은 소정의 시간 동안 또는 처방에 따라 매일, 매주, 또는 매달 반복 투여될 수 있다.
더 명백한 이해를 위해, 또한 더 명확하게 본 발명을 예시하기 위해, 그 구체적인 실시예를 이하에서 설명한다. 하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 어떤 식으로든 본 발명의 사상과 기초 원리를 제한하지 것으로 이해되어서는 안된다. 실제로, 당업자라면, 본 명세서에 나타내고 기재된 내용 이외에도, 후술하는 실시예와 전술한 상세한 설명으로부터 본 발명의 다양한 변형예가 가능함을 명백하게 이해할 것이다. 또한, 상기 변형예도 역시 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 한 다.
달리 언급되지 않으면, 모든 부는 중량부이다. 용어 HNMR 및 HPLC는 각각 양성자핵 자기공명 및 고성능 액체 크로마토그래피를 가리킨다. 용어 DMSO 및 DMF는 각각 디메틸술폭시드 및 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다. MS는 질량 분광법을 나타내고, 여기서 (+)는 일반적으로 M+1 (또는 M+H)(여기서, M은 분자 질량을 나타냄) 흡수를 제공하는 양성 모드를 가리킨다. 최소한, 모든 화합물을 HPLC, MS 및/또는 HNMR에 의해 분석한다.
시중 입수가능한 시약 및 용매를 입수한 그대로 직접 사용하였으며, 다만 예외로 N-브로모숙신이미드는 물로 재결정화하였다. 공기- 및/또는 수분-민감성 시약을 이용하는 모든 절차를 적절한 경우에 화염-건조 유리 기구에서 불활성 대기 하에 수행하였다. HNMR 스펙트럼은 달리 지시되지 않는 한, 500 MHz에서의 배리언 이노바(Varian Inova) 분광계에서 DMSO-d6로 기록하였다.
실시예 1
(N-( 디아미노메틸렌 )-2,4- 디페닐 -1H-피롤-1- 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00011
단계 1
에탄올 중 1,4-디페닐-부탄-1,4-디온(1 당량), 글리신(3 당량) 및 pTSA(0.05 당량)의 용액을 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, EtOH을 진공 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 희석하고, NaOH(1 N)로 세정하였다. 수성상을 농축 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하며, MgSO4로 건조시키고 농축하였다.
단계 2
DMF 중 (2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세트산(1당량)의 용액에 CDI(1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 중 구아니딘 HCl(3 당량) 및 트리에틸아민(3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하며, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 ml 총량)에 용해시키고, 길슨(Gilson) 분취 HPLC 시스템으로 정제하였다. 다음의 길슨 분취 HPLC 조건을 참고하였다: 길슨 분취 HPLC 시스템; YMC Pro C18, 20 mm×50 mm 내경, 5 μM 칼럼; 2 mL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B: 0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 시간 0: 95% A; 2 분: 95% A; 14 분: 10% A, 15 분: 10% A, 16 분: 95% A; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD.
실시예 2 내지 7
(N-( 디아미노메틸렌 )-2,4- 디페닐 -1H-피롤-1- 아세트아미드 )의 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00012
실시예 1에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 아미노산을 사용하여, 표 1에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스(Waters) Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 μm 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00013
실시예 8 내지 10
2,5- 디페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00014
실시예 1에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 적절한 치환된 구아니딘을 사용하여, 표 II에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 μm 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: -2.O mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00015
실시예 11 내지 159
2,5- 디아릴피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00016
단계 1
톨루엔 중 디에틸아민(1.5 당량) 및 t-BuOH(1.5 당량)의 용액에 ZnCl2(알드리히(Aldrich), 무수 분말 또는 비이드)을 첨가하였다. 혼합물이 대부분 용해될 때까지 그것을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토페논(1.5 당량) 및 브로모아세토페논(1 당량)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 3 내지 5일 동안 교반하였다. 이어서, 5% 수성 황산을 첨가하였다. 생성물이 석출될 수 있는데, 이를 여과해야 한다. 그와 다르게는, 상을 분리하고, 유기물을 수성 염화나트륨으로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. [Kulinkovich, Synthesis 2000, 9, 1259-1262]을 참고하였다.
단계 2
에탄올 중 1,4-디아릴-부탄-1,4-디온(1 당량), 글리신(3 당량) 및 pTSA(0.05 당량)의 용액을 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, EtOH을 진공 건조시켰다. 잔류물을 DCM로 희석하고, NaOH(1 N)로 세정하였다. 수성상을 농축 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하며, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다.
단계 3
DMF 중 (2,5-디아릴-피롤-1-일)-아세트산(1당량)의 용액에 CDI(1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF 중 구아니딘 HCl(3 당량) 및 트리에틸아민(3 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하며, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. 하기의 길슨 분취 HPLC 조건을 참고하였다: 길슨 분취 HPLC 시스템; YMC Pro C18, 20 mm×50 mm 내경, 5 uM 칼럼; 2 mL 주입; 용매 A: 0.02% TFA/물; 용매 B:0.02% TFA/아세토니트릴; 구배: 시간 0: 95% A; 2 분: 95% A; 14 분: 10% A, 15 분: 10% A, 16 분: 95% A; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 uL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
단계 1 내지 3에서의 상기 기재된 절차를 이용하여, 표 III에 기재된 화합물을 수득하고, HPLC, MS 및 NMR 분석에 의해 확인하였다. 표 III에서, 용어 Ph는 페닐을 나타내고, 용어 AC는 아세틸을 나타내며, 용어 Me는 메틸을 나타내었다.
Figure 112007065925019-PCT00017
Figure 112007065925019-PCT00018
Figure 112007065925019-PCT00019
Figure 112007065925019-PCT00020
Figure 112007065925019-PCT00021
Figure 112007065925019-PCT00022
Figure 112007065925019-PCT00023
실시예 160
4-[1-(2-{[아미노( 이미노 ) 메틸 ]아미노)-2- 옥소에틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-2-일]-N-벤질-N- 메틸벤즈아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00024
단계 1: 4-(4-옥소-4- 페닐 - 부티릴 )-벤조산 에틸 에스테르
브로모아세토페논 및 에틸 4-아세틸-벤조에이트로부터, 실시예 11의 단계 1에서의 절차에 따라, 4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산 에틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 4-(4-옥소-4- 페닐 - 부티릴 )-벤조산
4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산 에틸 에스테르(3.22 g, 10.4 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시키고, KOH(50 mL 중 15.6 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 교반하고, 가열(65℃)시키며, 이 때 HPLC 분석은 디케톤 소비에 의한 단일 생성물의 형성을 나타내었다. 반응물을 수성 HCl로 중성화하고, THF를 진공 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 건조시키며(Na2SO4), 여과시키고, 농축하여 2.93 g(>99%)의 원하는 카르복실산(RT = 0.90)을 수득하였다. LCMS에 의해 생성물의 실체를 확인하였다(ES+ 정밀 질량: 282.09, 관찰 질량: 283.48). 이 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-(4-옥소-4- 페닐 - 부티릴 )- 벤조일 클로라이드
CH2Cl2(30 mL) 중 산의 교반된 슬러리(1.98 g, 7 mmol)에 염화옥살릴(1.84 mL, 21 mmol)를 첨가한 후, 촉매량의 DMF(~20 μL)를 첨가하였다. 염화옥살릴의 첨가 시, 반응물은 균질해졌다. 반응물을 회수하여, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물로부터의 분취량을 농축하고, 피페리딘으로 처리하였는데, 이에 단일 생성물이 관찰되고, 이는 산이 완전히 산 염화물로 활성화됨을 나타낸 것이다. 반응물을 농축 건조시켜, 황색 고체를 수득하였다. 고체를 CHCl3에 용해시키고, 농축 건조시키며, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: N-벤질-N- 메틸 -4-(4-옥소-4- 페닐 - 부티릴 )- 벤즈아미드
벤질메틸아민(220 μmol)을 2-드램 바이얼에 넣고, CH2Cl2(2 mL)에 용해시킨 후, TEA(40 μl)를 첨가하였다. 산 염화물 코어(200 μmol)를 CH2Cl2(1 mL)에 용해시키고, 용액을 아민에 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 교반 없이 실온에 방치하였다. 물을 첨가하고, 제거하며(2×1 mL), 최종 물 세정 시에 유기상을 깨끗한 바이얼에 옮겨 농축하였다.
단계 5: {2-[4-(벤질- 메틸 - 카르바모일 )- 페닐 ]-5- 페닐 -피롤-1-일}-아세트산
생성된 잔류물을 빙초산(1 mL)에 용해시키고, 고체 분산기를 이용하여 고체로서 글리신(30 mg, 400 μmol)을 1회분으로 첨가하였다. 바이얼을 봉하고, 3시간 동안 가열(105 내지 11O℃)하였다. LCMS 분석은 피롤 형성이 완전함을 나타내었다. 반응물을 12시간 동안 감압 하(35℃)에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc(2ml)에 용해시키고, H2O(3×1 mL)로 세정하였다. 유기상을 깨끗한 바이얼에 옮겨 농축하였다.
단계 6: {2-[4-(벤질- 메틸 - 카르바모일 )- 페닐 ]-5- 페닐 -피롤-1-일}-아세트산 에틸 에스테르
생성된 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해시키고, 메탄올성 HCl 용액(교반 하에 MeOH(35 mL)에 첨가된 TMSCl(1 mL))을 첨가하였다. 바이얼을 봉하고, 16시간 동안 가열(65℃)하였다. LCMS 분석은 에스테르가 주된 생성물임을 나타내었다. 반응물을 진공 농축하였다.
단계 7: 4-[1-(2-{[아미노( 이미노 ) 메틸 ]아미노}-2- 옥소에틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-2-일]-N-벤질-N- 메틸벤즈아미드
단계 6으로부터의 에스테르(200 μmol)를 DMSO(1 mL)에 용해시키고, DMSO 중 중화된 구아니딘의 용액(500 μL, DMSO 중 2 M)을 첨가하고, 16시간 동안 실온에 방치하였다. 반응물을 빙 AcOH(100 μL) 및 증류수(200 μL)의 첨가로 켄칭하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
실시예 161 내지 185
5- 페닐 -2-(4- 아미도페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00025
실시예 160에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 4에서의 적절한 아민을 이용하여, 표 IV에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스(Micromass)) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스(Zorbax) SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스(SEDEX) 55); UV 253 검출(시마즈(Schimadzu))
Figure 112007065925019-PCT00026
Figure 112007065925019-PCT00027
실시예 186
(N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-[2- 페닐 -5-(4-피페리딘-1- 일페닐 )-1H-피롤-1-일]아세트아미드)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00028
단계 1: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 페닐 -부탄-1,4- 디온
디에틸아민(55 mmol, 5.69 mL) 및 t-부탄올(55 mmol, 5.26 mL)을 무수 톨루엔(10O mL) 중 염화아연(74 mmol, 10g)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 염화아연을 완전히 용해시켰다. 1-(4-플루오로페닐)-에탄온(40 mmol, 4.90 mL)을 첨가한 후, 브로모아세토페논(37 mmol, 7.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 황산의 5% 수용액(75 mL)을 첨가하고, 유기상을 수성상으로부터 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 2개 유기상을 조합하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 LCMS에 의해 확인되는 1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-부탄-1,4-디온(5.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1- 페닐 -4-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-부탄-1,4- 디온
1-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-부탄-1,4-디온(390 umol, 100 mg) 및 피페리딘(3.9 mmol, 0.34 mL)을 바이얼 내에서 DMSO(100 uL)에 용해시켰다. 바이얼을 봉하고, 밤새 동안 110℃에서 가열/진탕시켰다. 그 시간 후, 반응물을 HPLC로 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 500 uL의 물을 첨가하였다. 생성물을 석출시켜, 여과하였다. 74 mg을 수집하고, LCMS에 의해 확인하였다.
단계 3: [2- 페닐 -5-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-피롤-1-일]-아세트산
아세트산(251 umol, 15 mg)을 1-페닐-4-(4-피페리딘-1-일-페닐)-부탄-1,4-디온(228 umol, 74 mg)에 첨가하고, 100 uL의 DMSO에 용해시켰다. 반응물을 봉하고, 밤새 동안 110℃에서 가열/진탕시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(2×2 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 LCMS에 의해 확인하였다.
단계 4: [2- 페닐 -5-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
클로로트리메틸실란(275 umol, 35 uL)을 메탄올(무수, 150 uL) 중 [2-페닐-5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피롤-1-일]-아세트산(228 umol)의 냉각된(O℃) 용액에 적가하였다. 반응물을 봉하고, 밤새 동안 65℃에서 가열/진탕시켰다. 반응물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(3:1 메탄올: 메틸렌 클로라이드)에 의해 농축 정제하였다. 64 mg의 단리된 생성물을 LCMS에 의해 확인하였다.
단계 5: N-{2-[2- 페닐 -5-(4-피페리딘-1-일- 페닐 )-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘
구아니딘 HCl(700 umol, 66.5 mg)을 1 mL의 0.5 M NaOMe/메탄올 용액에 용해시키고, 회전 건조시켰다. 후속하여, 잔류물을 400 uL의 건조 DMSO에 용해시켰다. 백색 NaCl 석출물을 유지시키고, 상등액(용액 중 유리 구아니딘 염기)을 [2-페닐-5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(170 umol, 64 mg)를 함유하는 바이얼에 첨가하였다. 용액을 실온에서 진탕기에서 교반하였다. 반응물을 과량의 AcOH(75 uL)으로 켄칭시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
실시예 187 및 188
5- 페닐 -2-(4- 아미노페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00029
실시예 186에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 적절한 아민을 사용하여, 표 V에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3,5 um 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 uL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00030
실시예 189
(N-{3-[1-(2-{[아미노( 이미노 ) 메틸 }아미노)-2- 옥소에틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-2-일] 페닐 }-5- 메틸이속사졸 -3- 카르복사미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00031
단계 1: [2-(3-니트로- 페닐 )-5- 페닐 -피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
1-(3-니트로-페닐)-4-페닐-부탄-1,4-디온(2.58 g, 9.1 mmol)을 20 ml 빙초산 중 글리신(1.37g, 18.2 mmol)의 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 4.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 후속하여, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물(crude product)을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물 중 5% 황산으로 2회 추출하였다. 조합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜, 유리 산을 갈색 고체로서 수득하였다(순도 > 90%, TLC). 잔류물을 20 ml 메탄올 중 3 ml 트리메틸실릴 클로라이드의 용액에 용해시키고, 갈색 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후속하여, 용매를 진공 하에 제거하고, 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하였다. 더욱 많은 생성물을 함유한 모액을, 용리를 위해 에틸아세테이트 5→20% 중 헥산을 이용하여, 실리카 겔 60 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가 정제하였다. 생성물 함유 분획을 조합하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 상기 기재된 바와 같이 재결정화하였다. 총, 1.8 g의 생성물이 수득되었다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 9 : 1, Rf = 0.35; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) 3.7(s, 3H, CH3), 4.6(s, 2H, CH2), 6.4(d, 1H, CH), 6.5(d, 1H, CH), 7.45(m, 5H, C6H5), 7.6 - 8.3(m, 4H, C6H4NO2); MS(ES+) 337(M+1 ).
단계 2: [2-(3-아미노- 페닐 )-5- 페닐 -피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
[2-(3-니트로-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(2.74 g, 8.1 mmol)을 메탄올 및 테트라히드로푸란(160 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 팔라듐/활성탄(10%, 800 mg)을 질소 하에 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 1 내지 2 바 수소로 파르-진탕기(Parr-shaker)에서 가압하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 수소를 질소로 치환하고, 팔라듐 촉매를 여과 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, [2-(4-아미노-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(2.32 g, 7.6 mmol)를 투명 오일로서 단리하였다(94 % 수율). TLC: 에틸 아세테이트/헥산 1 : 1, Rf = 0.67; MS:(ES+) 307(M+1).
단계 3:(2-{3-[(5- 메틸 - 이속사졸 -3-카르보닐)-아미노]- 페닐 }-5- 페닐 -피롤-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
DCM(2 mL) 중 [2-(3-아미노-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.1 mmol)의 용액에 5-메틸-이속사졸-3-카르보닐 클로라이드(0.1 mmol) 및 트리에틸아민(0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 후속하여 2시간 동안 5O℃에서 고진공 하에 건조시켰다.
단계 4: 5- 메틸 - 이속사졸 -5- 카르복실산 {3-[1-(2- 구아니디노 -2-옥소-에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]- 페닐 }-아미드
500 μmol 구아니딘 히드로클로라이드를 나트륨 메톡시드 용액(1 ml, 0.5 M)에 용해시킴으로써 유리 구아니딘의 용액을 제조하여, 회전 건조시켰다. 백색 석출물(염화나트륨)을 함유하는 유성 잔류물을 2시간 동안 50℃에서 추가로 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 후속하여 300 μl의 건조 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 백색 염화나트륨 석출물을 유지시키고, 상등액(용액 중 유리 구아니딘 염기)을 구아니딘분해를 위해 사용하였다.
단계 3으로부터의 잔류물을 디메틸술폭시드(500 μmol) 중 300 μl 구아니딘에 용해시키고, 1 내지 4시간 동안 실온에서 진탕기에서 교반하였다. 반응물을 과량의 아세트산(약 1 mmol), DMSO(200 uL) 및 물(100 uL)로 켄칭시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간, 0.76 분, M+H 443)에 의해 정제하였다.
실시예 190 내지 211
5- 페닐 -2-(3- 아미도페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00032
실시예 189에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 3에서의 적절한 산 염화물을 사용하여, 표 VI에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈)
하기 약어들이 표 VI에 사용되고, Ph는 페닐이고; Me는 메틸이며; Et는 에틸이고; Bn은 벤질이다.
Figure 112007065925019-PCT00033
실시예 212 내지 227
5- 페닐 -2-(3- 술폰아미도페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00034
실시예 189에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 3에서의 적절한 염화술포닐을 사용하여, 표 VII에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. 3HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1 % TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈).
Figure 112007065925019-PCT00035
Figure 112007065925019-PCT00036
실시예 228 내지 248
5- 페닐 -2-(4- 아미도페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00037
실시예 189에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 1-(4-니트로페닐)-4-페닐부탄-1,4-디온 및 단계 3에서의 적절한 산 염화물을 사용하여, 표 VIII에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈).
Figure 112007065925019-PCT00038
HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 uL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
실시예 249 내지 264
5- 페닐 -2-(4- 술폰아미도페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00039
실시예 189에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 1-(4-니트로페닐)-4-페닐부탄-1,4-디온 및 단계 3에서의 적절한 술포닐 클로라이드를 사용하여, 표 IX에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 시간 0; 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈).
Figure 112007065925019-PCT00040
Figure 112007065925019-PCT00041
실시예 265
(N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-{2- 페닐 -5-[4-(2- 페닐에톡시 ) 페닐 ]-1H-피롤-1-일} 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00042
단계 1: 1-(4- 메톡시 - 페닐 )-4- 페닐 -부탄-1,4- 디온
아르곤 하에 무수 톨루엔(200 mL) 중 염화아연(5 g, 36.6 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 디에틸아민(2.82 mL, 27.5 mmol) 및 t-BuOH(2.61 mL, 27.5 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 1시간 후, 4'-메톡시아세토페논(4.12 g, 27.45 mmol) 및 2-브로모아세토페논 1(3.64 g, 18.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 5% H2SO4(200 mL)로 세정하고, 유기물을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세정하였다(2×100 mL). 유기물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 진공 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트(5→15%))로, LCMS(관찰치: 269.09, 계산치 268.11) 및 1H NMR에 의해 특징화되는 1-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-부탄-1,4-디온(1.8 g)을 수득하였다.
단계 2: [2-(4- 메톡시 - 페닐 )-5- 페닐 -피롤-1-일]-아세트산
100 mL의 빙초산 중 1-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-부탄-1,4-디온(2.90 g, 10.8 mmol) 및 글리신 4(1.62 g, 21.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터하고, 출발 물질이 소비될 때, 혼합물을 5% H2SO4(200 mL)로 세정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×200 mL). 유기물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며 농축하여 LCMS(관찰치: 308.54, 계산치 307.34)에 의해 특징화되는 [2-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산을 녹색 고체(3.40 g, 조질)로서 수득하였다.
단계 3: (2,5- 디페닐 -피롤-1-일)-아세트산 메틸 에스테르
무수 MeOH(200 mL) 중에 용해되고 O℃로 냉각된 [2-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산(3.4 g, 11.0 mmol)에 클로로트리메틸실란(1.40 mL, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 ~12시간 동안 환류시켰다. 내용물을 진공 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔(10% 헥산/에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, LCMS(관찰치: 322.56, 계산치 321.14) 및 1H NMR에 의해 특징화되는 (2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체(2.68 g)로서 수득하였다..
단계 4: [2-(4-히드록시- 페닐 )-5- 페닐 -피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
아르곤 하에 -78℃로 냉각된, 무수 CH2Cl2(250 mL) 중 (2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세트산 메틸 에스테르(2.68 g, 8.36 mmol)의 교반된 용액에 BBr3(41.8 mL, 41.8 mmol, 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 반응이 완전할 때까지(~5시간), TLC에 의해 모니터하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 MeOH로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 진공 농축하여, 적색 오일로서 [2-(4-히드록시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 실리카 겔(5->20% 헥산/에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, LCMS(관찰치: 308.25, 계산치 307.34) 및 1H NMR에 의해 특징화되는 [2-(4-히드록시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(1.25 g, 48.8% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: [2-(4- 페네틸옥시 - 페닐 )-5- 페닐 -피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
DMF(1 mL) 중 [2-(4-히드록시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.1 mmol)의 용액에 브롬화페네틸(0.2 mmol)을 첨가한 후, K2CO3(80 mg, 578 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 동안 교반 없이 가열하고, TLC에 의해 모니터하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(2 mL) 및 CH2Cl2(2 mL)을 첨가하며, 보어텍싱하고, 원심분리하며, 유기물을 분리하였다. 공정을 단독의 CH2Cl2(1 mL)을 이용하여 반복하였다. 유기물을 조합하고, 진공 농축하여, N-{2-[2-(4-페네틸옥시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘을 수득하였다.
단계 4로부터의 잔류물에 구아니딘(500 μL, DMSO 중 1 M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙 AcOH(50 μL) 및 증류수(100 μL)를 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간 0.95 분, M+H 439.2)에 의해 정제하였다.
실시예 266 내지 284
5- 페닐 -2-(4- 알콕시페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00043
실시예 265에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 5에서의 적절한 알킬 할로겐화물(Hal-R)을 사용하여, 표 X에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1 % TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈).
Figure 112007065925019-PCT00044
Figure 112007065925019-PCT00045
실시예 285 내지 303
5- 페닐 -2-(3- 알콕시페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00046
실시예 265에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 1에서의 3'-메톡시아세토페논 및 단계 5에서의 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여, 표 XI에 기재된 화합물을 제조하고, 3HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: ZMD(워터스) 또는 플랫폼(마이크로매스) 또는 LCZ(마이크로매스) HPLC 시스템: 조르박스 SB-C8; 유속 3.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.1% TFA; 용매 B: ACN 중 0.1% TFA; 구배: 시간 0: 15% B; 2.5 분 95% B; 검출: ELSD 검출(세덱스 55); UV 253 검출(시마즈)
Figure 112007065925019-PCT00047
Figure 112007065925019-PCT00048
실시예 304
(N-[2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)-아세틸]- N' - 페네틸 -구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00049
단계 1: Boc 보호 N-[2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘
CH2Cl2(50 mL) 중 N-[2-(2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘(2.59 g, 8.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(2.83 mL, 16.2 mmol) 및 Boc2O(2.13 g, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC/HPLC 분석에 의해 모니터하였다. 2일 후, 반응이 불완전하고, 부가적 Boc2O(4 mmol)을 첨가하였다. 부가적 24시간 후, 반응이 완전하게 나타나고, 혼합물을 진공 농축하며, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 LCMS(정밀 질량: 418.2, 관찰치: 419.23)에 의해 확인하였다.
단계 2: Boc 보호 N-[2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)-아세틸]- N' - 페네틸 -구아니딘
Boc 보호 N-[2-(2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘(47 mg, 0.11 mmol)을 1시간 동안 무수 DMF(10 mL) 중 과량의 NaH(12 mg, 0.3 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 이용하여 탈양성자화하였다. 페네틸 브로마이드(200-250 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반 없이 6O℃에서 가열하였다. 물(2 mL) 및 CH2Cl2(1.5 mL)을 첨가하고, 내용물을 보어텍싱하고, 원심분리하며, 유기물을 수집하였다. 부가량의 CH2Cl2(1.5 mL)을 이용하여 추출을 반복하고, 유기물을 조합하며, 진공 농축하였다.
단계 3: N-[2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)-아세틸]- N' - 페네틸 -구아니딘
단계 2로부터의 잔류물에 TFA(500 μL, CH2Cl2 중 1 M) 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반 없이 실온에서 밤새 동안 반응시켰다. 내용물을 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 1HPLC 시스템으로 정제하여, 표제 화합물(체류 시간 2.51 분, M+H 423)을 수득하였다.
실시예 305 내지 312
2,5- 디페닐 아실 구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00050
실시예 304에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 2에서의 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여, 표 XII에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 uL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00051
실시예 313
(2-{2-(2- 클로로페닐 )-5-[4-( 펜트 -4- 에닐옥시 ) 페닐 ]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노]( 이미노 ) 메틸 ] 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00052
단계 1.
메탄올(500 mL) 중 [2-(4-메톡시페닐)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산(44.33 g, 130 mmol)의 빙냉 용액에 클로로트리에틸실란(21.8 mL, 130 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, HPLC 및 MS에 의해 확인되는 40 g(95% 수율)을 수득하였다.
단계 2.
-78℃에서 DCM 중 [2-(4-메톡시페닐)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(7.1 g, 20 mmol)의 용액에 삼불화붕소(100 mL, DCM 중 1 M 용액, 100 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하고, -78℃로 재냉각시키며, 메탄온을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 헥산 중 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, HPLC 및 MS에 의해 확인되는 표제 생성물 2.0 g(30% 수율)을 수득하였다.
단계 3.
DMF(2 mL) 중 [2-(4-히드록시페닐)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(68 mg, 0.2 mmol)의 용액에 5-브로모-1-펜텐(89 mg, 0.6 mmol), 요오드화나트륨(5 mg, 촉매량) 및 탄산세슘(195 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 6O℃에서 교반한 후, DCM(10 mL)로 희석하고, 물로 세정하며(2×5 mL), MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여, HPLC 및 MS에 의해 확인되는 표제 생성물을 수득하였다.
단계 4.
에탄올(2 mL) 중 [2-(4-펜트-4-에닐옥시페닐)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.2 mmol)의 용액에 수산화나트륨(24 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 75℃에서 교반한 후, 진공 농축하여, HPLC 및 MS에 의해 확인되는 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5.
DCM(2 mL) 중 [2-(4-펜트-4-에닐옥시페닐)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(162 mg, 1.0 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드(146 mg, 1 mmol) 트리에틸아민(0.278 mL, 2 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(5 mg, 촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM로 세정하였다. 이어서, 여과물을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 농축하여, HPLC 및 MS에 의해 확인되는 표제 생성물을 수득하였다.
단계 6.
DCM 중 N-(아미노-피라졸-1-일-메틸렌)-2-[2-(4-펜트-4-에닐옥시-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트아미드(0.2 mmol), 아미노프로파놀(45 uL, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(104 μL, 0.2 mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 건조시키고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 1HPLC 시스템에 의해 정제하였다.
실시예 314 내지 317
(2-{2-(2- 클로로페닐 )-5-[4-(알콕시) 페닐 ]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노] 이미노 ) 메틸 ) 아세트아미드 ) 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00053
실시예 313에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 3에서의 적절한 알킬 할로겐화물을 사용하여, 표 XIII에 기재된 화합물을 제조하고, 2HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 o: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μl; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00054
실시예 318 내지 338
2,5- 디페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00055
실시예 11 및 313에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 브로모아세토페논 및 아민을 사용하여, 표 XIV에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 5O℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 O: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 uL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00056
실시예 339 내지 367
2-(2- 클로로페닐 )-5-(4- 알콕시페닐 )피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00057
실시예 313에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 브로모아세토페논 및 아민을 사용하여, 표 XV에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
Figure 112007065925019-PCT00058
Figure 112007065925019-PCT00059
실시예 368
(N-[아미노-(3-벤질- 유레이도 )-메틸렌]-2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)- 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00060
DMSO(0.5 mL) 중 Boc 보호 N-[2-(2,5-디페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘(48 mg, 0.11 mmol)의 용액에 벤질아민(140 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 가열한 후(110℃), 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고 및 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간 1.28 분, M+H 452.37)에 의해 정제하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18, 2 mm(내경)×50 mm(길이), 3.5 um 칼럼, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.02% 포름산; 용매 B: ACN 중 0.02% 포름산; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분 90% B; 3 분 90% B; 샘플 농도: ~2.O mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 220 nm, 254 nm DAD.
실시예 369 내지 388
(N-[아미노-(3- 유레이도 )-메틸렌]-2-(2,5- 디페닐 -피롤-1-일)- 아세트아미드 ) 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00061
실시예 368에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 아민을 이용하여, 표 XVI에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건은 실시예 368에 사용된 것과 동일하였다.
Figure 112007065925019-PCT00062
Figure 112007065925019-PCT00063
실시예 389
(N"-{[2-(2- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]아세틸}구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00064
단계 1.
0℃에서 N2 하에 26 mL의 무수 THF 중 1.08 g(27.08 mmol, 60%)의 NaH의 슬러리에 5.00 g(26.01 mmol)의 에틸 벤조일 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙-염조에서 0℃로 냉각시키고, 8.69 g(33.79 mmol)의 1-아다만틸 브로모에틸 케톤을 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50 내지 70 mL 10% 시트르산을 첨가하였다. 용액을 80 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 농축하여 황색 오일을 수득하였다: m/z 369(M+H).
단계 2.
30 mL의 에탄올 중 단계 1로부터의 12.04 g의 4-아다만탄-1-일-2-벤조일-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르에 30 mL의 3M 수성 NaOH를 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 농축하여 점성 갈색 오일을 수득하였다: m/z 297(M+H).
단계 3.
62 mL 아세트산 중 단계 2로부터의 5.54 g(18.69 mmol)의 1-아다만탄-1-일-4-페닐-부탄-1,4-디온 및 2.80 g(37.38 mmol) 글리신의 용액을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하여, 미분해 고체를 여과 제거하였다. 여과물을 5% 수성 H2SO4로 세정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 밤새 동안 진공 하에 건조시켰다: m/z 336(M+H).
단계 4.
N2 하에 89 mL의 무수 DM 중 3.00 g(8.94 mmol)의 2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세트산의 용액에 7.25 g(44.71 mmol) N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이 때 8.05 g(44.71 mmol)의 구아니딘 카르보네이트, 12.46 mL(89.43 mmol)의 트리에틸아민 및 0.10 g(0.8 mmol)의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 3x, 포화 수성 NaCl로 1x 추출하고, MgSO4로 건조시켰으며, 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 밤새 동안 진공 하에 건조시켰다: m/z 377(M+H).
실시예 390
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노( 에틸아미노메틸렌 ) 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00065
단계 1. 0℃에서 N2 하에 27 mL의 무수 THF 중 1.04 g(2.77 mmol)의 N-[2-(2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘의 용액에 1.25 mL(1.25 mmol)의 디-tert-부틸디카르보네이트를 적가하였다. 반응물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세정하고, MgSO4로 건조시켰으며, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 길슨 분취 4HPLC에 의해 정제하여, 427 mg의 N-[2-(2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르 [2LC-MS 데이터 분자 이온 및 체류 시간): m/z 477(M+H); 3.86 분]를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2. N-[2-(2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘 카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2.0 mL의 무수 DMF에 용해시켰고, N2 하에 1 당량(60%) NaH를 함유하는 유리 마이크로파 반응관에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 1 당량의 알킬 브로마이드를 첨가하였다. 반응물에 540초 동안 180℃에서 마이크로파를 조사하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물 CH2Cl2에서 취하고, 물로 세정하였다. CH2Cl2 층을 TFA로 희석하여 20% 용액을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시켰고, 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간 2.1, M+H 405.4)에 의해 정제하였다. HPLC 조건: YMC Pro C18 칼럼, 20 mm×50 mm 내경, 5 μM; 2 mL 주입; 용매 A: 물(0.05% NH4OH 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.05% NH4OH 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 2 분: 5% B; 12 분: 95% b, 홀드 95% B 3 분; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD.
실시예 391 내지 395
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노( 에틸아미노메틸렌 ) 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00066
실시예 390에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 알킬 또는 아릴 할로겐화물을 사용하여, 표 XVII에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(내경)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터(fragmentor) 70 mV.
Figure 112007065925019-PCT00067
실시예 396
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-((1E)- 아미노[(2-히드록시에틸)-아미노)메틸렌 ] 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00068
단계 1. 2.0 mL의 DMF 중 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 HCl의 용액에 1 당량의 DIEA를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1 당량의 에탄올 아민을 함유하는 20 mL 유리 섬멸 바이얼에 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 실온에서 혼합하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2로 적정하며, CH2Cl2 층을 피펫으로 제거하였다. 나머지 잔류물을 밤새 동안 진공 하에 건조시켰다.
단계 2. 2.0 mL의 DMF 중 1 당량의 2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세트산의 용액에 5 당량의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 때 단계 1로부터의 5 당량의 알킬 구아니딘, 10 당량의 트리에틸아민, 및 10 mol% DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간 2.59, M+H 433)에 의해 정제하였다. HPLC 조건: YMC Pro C18 칼럼, 20 mm×50 mm 내경, 5 μM; 2 mL 주입; 용매 A: 물(0.05% NH4OH 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.05 μM NH4OH 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 2 분: 5% B; 12 분: 95% b, 홀드 95% B 3 분; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD.
실시예 397 내지 399
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00069
실시예 396 에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 아민, R3NH2을 사용하여, 표 XVIII에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(Ld.)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 7O mV.
Figure 112007065925019-PCT00070
실시예 400
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(4- 히드록시부틸 )아미노]-메틸렌} 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00071
단계 1. 1.3 mL의 N-메틸피롤리디논 중 (2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세트산(1당량)의 용액에 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1.2 당량의 히드록시부틸 구아니딘 및 2.9 당량의 DIEA를 함유하는 20 mL 유리 섬멸 바이얼에 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 실온에서 혼합하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시켰으며, 길슨 분취 4HPLC 시스템(체류 시간 2.75, M+H 449.5)에 의해 정제하였다. HPLC 조건: YMC Pro C18 칼럼, 20 mm×50 mm 내경, 5 μM; 2 mL 주입; 용매 A: 물(0.05% NH4OH 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.05% NH4OH 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 2 분: 5% B; 12 분: 95% b, 홀드 95% B 3 분; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD.
실시예 401 내지 417
2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00072
실시예 400에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 구아니딘 유도체를 사용하여, 표 XIX에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
Figure 112007065925019-PCT00073
1HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(내경)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 70 mV.
2HPLC 조건(언급된 바대로 예외): 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 MSD(켐스테이 소프트웨어(ChemStation Software)); 키스톤 아쿠아실(Keystone Aquasil) C18 칼럼, 50 mm×2 mm, 5 μ 입자 크기, 40℃에 설정; 용매 A: 10 mM NH4OAc; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 시간 0: 5% B; 2.5 분 95% B; 홀드 95% B 4 분; 유속 0.8 mL/분; 검출: 254 nm DAD; API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 70 mV.
실시예 418
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(5- 메틸 -1,3,4-옥사디아졸-2-일) 메틸 ]아미노}메틸렌) 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00074
단계 1. 수소화 병에서 60 mL의 MeOH 중 NH3의 1 M 용액 내 1 당량의 니트릴의 용액에 80 mL의 MeOH 중 5.0 g의 라니 니켈의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 대략 5시간 동안 50 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 취하며, 1.0 N NaOH 용액으로 세정하였다. 혼합물을 여과하여 에멀션을 제거하였다. 유기층 및 수성층을 분리하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 원하는 아민을 수득하였다.
단계 2. 4.0 mL의 CH2Cl2 중 1 당량의 페닐피롤 아세트산의 용액에 5 당량의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다 . 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이 때 5 당량의 1-H-피라졸-1-카르복사미딘 HCl, 10 당량의 트리에틸아민 및 10 mol% DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 2 1/2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 유기층을 물로 세정하며, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다.
단계 3. 단계 2로부터의 잔류물을 CH2Cl2에 취하여, 3 당량의 DIEA 및 아민을 첨가하였다. 반응물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템(체류 시간 2.32, M+H 473)에 의해 정제하였다. HPLC 조건: YMC Pro C18 칼럼, 20 mm×50 mm 내경, 5 μM; 2 mL 주입; 용매 A: 물(0.05% NH4OH 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.05% NH4OH 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 2 분: 5% B; 12 분: 95% b, 홀드 95% B 3 분; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD.
실시예 419 내지 430
2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00075
실시예 418에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 아미노산을 사용하여, 표 XX에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(내경)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 70 mV.
Figure 112007065925019-PCT00076
실시예 431
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[( 에틸술포닐 )아미노]메틸렌} 아세트아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00077
2.0 mL의 CH2Cl2 중 1 당량의 N-[2-(2-아다만탄-1-일-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘의 용액을 7℃로 냉각시켰다. 용액에 1.0 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 10 내지 15분 동안 교반한 후, 에틸술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 DMSO, MeOH 및 물의 혼합물(1.5 mL 총량)에 용해시키고, 길슨 분취 HPLC 시스템에 의해 정제하였다. HPLC 조건: YMC Pro C18 칼럼, 20 mm×50 mm 내경, 5 uM; 2 mL 주입; 용매 A: 물(0.05% NH4OH 완충액); 용매 B: 아세토니트릴(0.05% NH4OH 완충액); 구배: 시간 0: 5% B; 2 분: 5% B; 12 분: 95% b, 홀드 95% B 3 분; 유속 22.5 mL/분; 검출: 254 nm DAD. [M+H] 469, 체류 시간 2.7 분
실시예 432 내지 434
(2-[2-(1- 아다만틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[( 알킬술포닐 )아미노)메틸렌} 아세트아미드 ) 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00078
실시예 431에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 알킬술포닐 클로라이드, R'SO2Cl를 사용하여, 표 XXI에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(내경)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 70 mV.
Figure 112007065925019-PCT00079
실시예 435
(N"-({2-[5-( 히드록시메틸 )-1- 나프틸 ]-5- 페닐 -1H-피롤-1-일}아세틸)구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00080
단계 1: 1-(t-부톡시카르보닐)피롤-2-붕소산(프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 15.2731 g, 72.38 mmol)을 K3PO4(18.4967 g, 87.13 mmol), 브로모벤젠(9 mL, 85.6 mmol), DMF(570 mL) 및 ~10 mL MeOH와 조합하였다. 이 이질성 혼합물을 3회 냉동-해동 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(941.0 mg, 0.812 mmol)을 첨가하였다. 생성된 이질성 혼합물을 3일 동안 60℃에서 가열한 후, EtOAc(800 mL)와 조합하고, 물(500 mL)로 세정한 후, 식염수(2×500 mL)로 세정하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하며, 정제하여(15% EtOAc/헥산), 백색 고체(60%, 6.2175 g, 43.42 mmol)로서 생성물을 수득하였다.
단계 2: 2-페닐-1H-피롤(1.9071 g, 9.036 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 DMF(15 mL) 중 NaH(810.1 mg, 20.3 mmol)의 냉각된 (빙/H2O) 교반 슬러리에 적가하였다. 버블링이 가라앉은 후, DMF(10 mL) 중 tert-부틸 브로모아세테이트(8 mL, 54.2 mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 30분 후, 분홍색 이질성 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 켄칭시키고, EtOAc(250 mL)에 투입하며, 식염수(3×250 mL)로 세정하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시킨 후(Na2SO4), 정제하여(5% EtOAc/헥산, 실리카 겔), 황색 오일(75%, 2.573O g, 10.00 mmol)로서 생성물을 수득하였다.
단계 3: 건조 플라스크에 N-(t-부톡시카르보닐)메틸-2-페닐피롤(131 mg) 및 무수 DMF(2.5 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 빙조를 이용하여 냉각한 후, DMF(1.0 mL) 중 NBS(1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 반응을 완료하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 (헥산 용리) 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물(142 mg)을 톨루엔 중 용액으로 유지시켰다.
단계 4: 건조 삼목 둥근 바닥 플라스크에 1-나프토산(17.22 g, 0.1 mol) 및 아세트산(40 mL)을 첨가하였다. 용액을 90℃로 가열한 후, 브롬(5.3 mL)을 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 90℃에서 교반하고, 가열을 중단하였다. 이어서, 혼합물을 워크업 전 밤새 동안 실온에서 교반하였다.
단계 5: 건조 플라스크에 무수 메탄올(100 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 빙조를 이용하여 냉각시키고, 아세틸 클로라이드(10 mL)를 플라스크에 천천히 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상기 브롬화 생성물(7.50 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시켰고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 용액을 4시간 동안 탄산나트륨 포화 수용액으로 4회 세정한 후, 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용액을 농축하여, 메틸 5-브로모-1-나프테이트(7.90 g)를 수득하였다.
단계 6: 상기 수득된 생성물(6.84 g)을 THF-메탄올(3:1)(50 mL)에 용해시켰다. 용액을 수조를 이용하여 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드(과량)을 첨가하며, 반응 혼합물을 밤새 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 생성물로서 5-브로모-1-히드록시메틸나프탈렌(5.10 g)을 수득하였다.
단계 7: 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1-히드록시메틸나프탈렌(1.02 g, 4.3 mmol), 비스피나콜라토보론(1.1 당량), Pd(dppf)Cl2(0.03 당량), dppf(0.03 당량), 아세트산칼륨(3.0 당량) 및 DMSO(6 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤 하에 80℃로 가열하였다. 반응을 밤새 동안 아르곤 하에 80℃에서 진행시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 붕소산 에스테르 생성물(0.53 g)을 수득하였다.
단계 8: 톨루엔(2 mL), MeOH(0.5 mL) 및 2 M NaHCO3(1 mL) 중 피롤 브로마이드(0.3 mmol)의 용액에 붕소산(0.06 g, 1.3 당량) 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.02 g)을 첨가하였다. 주: 모든 용매들을 개별적으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하고, 식염수/EtOAc로 워크업하고, 건조시켰으며(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카, EtOAc/헥산)에 의해 원하는 생성물(40 내지 70 %)을 수득하였다.
단계 9: MeOH(0.1 mL) 중 N-2-[2-(5-히드록시메틸-나프탈렌-1-일)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산 t-부틸 에스테르(0.14 mmol)의 용액에 활성화 3 옴스트롱 분자체를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. (분자체를 통해 건조되고 탈기한 2 mL의) MeOH 중 구아니딘 HCl(3 mmol) 및 NaOMe(2 mmol)의 용액을 제조하였다. 0.55 mL(~0.55 mmoL)의 용액을 첨가하고, 밤새 동안 55℃에서 교반하였다. 반응물을 식염수/EtOAc로 워크업하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하여 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트 - 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(32.5 mg, 수율 29%)을 수득하였다. LC-MS MH+(m/z) 399.4.
실시예 436
(N-{[2-(6-히드록시-1- 벤조푸란 -3-일)-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]아세틸}-구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00081
단계 1: 건조 둥근 바닥 플라스크에 6-히드록시벤조푸란-3-온(5.03 g, 33.5 mmol), 디클로로메탄(30 mL) 및 피리딘(3.2 mL, 40 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시킨 후, 아세트산 무수물(3.42 g, 1.0 당량)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응을 밤새 동안 실온에서 진행시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL) 및 염화암모늄(30 mL)의 포화 수용액으로 희석하였다. 유기층 및 수성층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수로 1회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 증발로 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 2회 적정하여 정제함으로써, 순수 생성물(5.18 g)을 80%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 건조 둥근 바닥 플라스크에 6-아세톡시벤조푸란-3-온(1.91 g, 10.0 mmol), 무수 디클로로메탄(30 mL) 및 탄산세슘(30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 건조 빙/아세톤 조를 이용하여 냉각시킨 후, 무수 트리플레이트(1.68 mL, 1.0 당량)를 첨가하였다. 건조 빙조를 제거하고, 온도를 실온으로 천천히 가온하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 완료시켰고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 2.35 g(72%)의 순수 생성물을 수득하였다.
단계 3: 건조 둥근 바닥 플라스크에 6-아세톡시-3-히드록시-벤조푸란 트리플레이트(2.35 g, 7.25 mmol), 아세트산칼륨(2.14 g, 21.8 mmol), 비스피나콜라토보론(1.1 당량), Pd(dppf)Cl2(0.03 당량), dppf(0.03 당량) 및 디옥산(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤 하에 80℃로 가열하였다. 반응을 20시간 동안 아르곤 하에 80℃에서 진행하도록 한 후, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(15 mL)로 희석하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 붕소산 에스테르 생성물(1.51 g, 수율 69%)을 수득하였다.
단계 4: 건조 둥근 바닥 플라스크에 6-아세톡시벤조푸란-3-일 피나콜라토보로네이트(780 mg, 2.58 mmol), 톨루엔(3.0 mL), 2.0 M 탄산세슘(4.0 mL) 수용액, 메탄올(2 ml) 및 Pd(PPh3)4(0.077 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 톨루엔(2.58 mmol, 1.0 당량) 중 t-부틸 2-브로모-5-페닐피롤릴-N-아세테이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 진공 탈기시키고, 아르곤 하에 80℃로 가열하였다. 반응을 밤새 동안 아르곤 하에 80℃에서 진행시킨 후, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 커플링된 생성물 N-{2-[2-(6-히드록시벤조푸란-3-일)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 t-부틸 에스테르(150 mg, 수율 15%)를 수득하였다.
단계 5: N-{2-[2-(6-히드록시벤조푸란-3-일)-5-페닐피롤-1-일]-아세트산 t-부틸 에스테르를 이용하여, 표준 구아니딘분해 절차에 의해, N-{2-[2-(6-히드록시-벤조푸란-3-일)-5-페닐-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘을 수득하였다. 조 물질을 HPLC에 의해 정제하여, 원하는 생성물(15 mg, 수율 35%)을 수득하였다. LC-MS M-H-(m/z) 373.4.
실시예 437 내지 454
2-아릴-5- 페닐피롤 아실구아니딘 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00082
상기 실시예 435 및 436에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 붕소산, R2-B(OH)2을 이용하여, 표 XXII에 기재된 화합물을 제조하고, HNMR 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
Figure 112007065925019-PCT00083
실시예 455
(N"-[(2- 벤조일 -5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00084
단계 1. 페닐 -(5- 페닐 -1H-피롤-2-일) 메타논
실온에서 2-페닐-1H-피롤(354 mg, 2.48 mmol)의 교반된 용액에 THF(4 ml) 중 EtMgBr(0.81 ml, 2.43 mmol, Et2O 중 3.0 M)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰고, THF(5 ml) 중 S-피리딘-2-일 벤젠카르보티오에이트(533 mg, 2.48 mmol)의 용액으로 처리하였다. -78도에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭시키고, 수성 2 N HCl(2.5 ml)로 산성화하였다. 2개 층을 분리하고, 유기층을 수성 2 N HCl로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 5/50)에 의해 정제하여, 표제 화합물(290 mg, 48%)을 고체로서 수득하였다: mp, 159-162℃; MS(+) ES, 248(M+H)+.
단계 2. tert -부틸(2- 벤조일 -5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세테이트
실온에서 THF(5 ml) 중 페닐(5-페닐-1H-피롤-2-일)메타논(399 mg, 1.62 mmol)의 교반된 용액에 NaH(78 mg, 1.95 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 테트라-부틸 브로모아세테이트(0.52 ml, 3.23 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 빙수(25 ml)로 켄칭시켰다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x50 ml). 조합된 유기 추출물을 H2O(50 ml), 식염수(50 ml)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 3/50)에 의해 정제하여, 표제 화합물(333 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 85-87℃; MS(+) EI, 362(M+H)+).
단계 3. N-[ 아미노(이미노)메틸 )]-2-(2- 벤조일 -5- 페닐 -1H-피롤-1-일) 아세트아미드
트리플루오로아세트산 중 tert-부틸(2-벤조일-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세테이트(148 mg, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2(10 ml), MeOH(1 ml) 및 H2O(10 ml)로 처리하였다. 2개 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(3x10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 H2O(10 ml), 식염수(10 ml)로 세정하고, 건조시키며(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산/HCO2H: 10/40/0.1)에 의해 정제하여, (2-벤조일-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트산(125 mg, 100%)을 오일로서 수득하였다. 실온에서 DMF(2.0 ml) 중 (2-벤조일-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트산(260 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(166 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 트리에틸아민(0.54 ml, 2.55 mmol) 및 DMF(2.5 ml) 중 구아니딘 히드로클로라이드(244 mg, 2.55 mmol)의 용액으로 처리하였다. 밤새 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(30 ml)로 켄칭시켰다. 수성층을 Et2O(3x30 ml), EtOAc(10 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시켰고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc/헥산/MeOH 중 2 M NH3: 65/35/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(169 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 201-203℃; MS(-) ES, 345(M-H)-.
실시예 456 및 457
(N"-[(2- 헤테로아로일 -5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘) 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00085
실시예 455에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 적절한 S-피리딘-2-일 헤테로아릴카르보티오에이트를 사용하여, 표 XXIII에 기재된 화합물을 제조하고, HNMR 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다.
Figure 112007065925019-PCT00086
실시예 458
N-[(2-벤질-5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00087
단계 1. 2-벤질-5- 페닐 -1H-피롤
실온에서 iPrOH(50 ml) 중 페닐(5-페닐-1H-피롤-2-일)메타논(670 mg, 2.7 mmol)의 용액에 NaBH4(1.08 g, 27.0 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 냉각시켰고, 냉각수(100 ml)에 주입하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다(2x100 ml). 조합된 유기 추출물을 H2O(80 ml), 식염수(80 ml)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 5/95)에 의해 정제하여, 표제 화합물(561 mg, 81%)을 고체로서 수득하였다: mp 82-84℃; MS(+) ES, 233(M+H)+
단계 2. 메틸(2-벤질-5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세테이트
실온에서 DMF(5 ml) 중 2-벤질-5-페닐-1H-피롤(467 mg, 2.0 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 240 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 메틸 브로모아세테이트(0.57 ml, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 수성 1N HCl(30 ml)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3x30 ml). 조합된 유기 추출물을 수성 1 N HCl(30 ml), H2O(30 ml), 식염수(30 ml)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(EtOAc/헥산: 3/97)에 의해 정제하여,표제 화합물(240 mg, 39%)을 오일로서 수득하였다: MS(+) ES, 306(M+H)+.
단계 3. (2-벤질-5- 페닐 -1H-피롤-1-일)아세트산
실온에서 THF(1 ml) 중 메틸(2-벤질-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세테이트(203 mg, 0.66 mmol)의 용액에 수성 1 N LiOH(1 ml)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O(10 ml)로 켄칭시켰다. 수성층을 Et2O(2x10 ml)로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로써 pH ~3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다(3x15 ml). 조합된 유기 추출물을 H2O(15 ml), 식염수(15 ml)로 세정하고, 건조시켰으며(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(EtOAc/MeOH: 95/5)에 의해 정제하여, 표제 화합물(185 mg, 96%)을 고체로서 수득하였다: mp 137-139℃; MS(+) ES, 292(M+H)+.
단계 4. N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-(2-벤질-5- 페닐 -1H-피롤-1-일) 아세트아미드
실온에서 DMF(1.0 ml) 중 (2-벤질-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트산(155 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(172 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 트리에틸아민(0.22 ml, 1.59 mmol) 및 DMF(2.0 ml) 중 구아니딘 카르보네이트(286 mg, 1.59 mmol)의 용액으로 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O(10 ml)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다(3x30 ml). 조합된 유기 추출물을 H2O(2x30 ml), 식염수(30 ml)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc/MeOH 중 2 M NH3: 97/3)에 의해 정제하여, 표제 화합물(130 mg, 74%)을 고체로서 수득하였다: mp 155-158℃; MS(+) ES, 333(M+H)+.
실시예 459
N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-[2-(2- 푸릴메틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일] 아세트아미드의 제조
Figure 112007065925019-PCT00088
단계 1. 2-(2- 푸릴메틸 )-5- 페닐 -1H-피롤
실시예 458의 단계 1과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 2-(2-푸릴메틸)-5-페닐-1H-피롤을 고체(91%)로서 수득하였다: mp 79-80℃; MS(+) ES, 224(M+H)+.
단계 2. tert -부틸 [2-(2- 푸릴메틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일]아세테이트
실시예 458의 단계 2와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여,tert-부틸 [2-(2-푸릴메틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세테이트를 백색 고체(76%)로서 제조하였다: mp 59-60℃; MS(+) ES, 338(M+H)+.
단계 3. N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-[2-(2- 푸릴메틸 )-5- 페닐 -1H-피롤-1-일] 아세트아미드
무수 MeOH(1.5 ml) 중 구아니딘 히드로클로라이드의 용액에 분말 NaOEt(80 mg. 1.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 tert-부틸 [2-(2-푸릴메틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세테이트로 처리하였다. 55℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(5 ml)로 켄칭시키며, EtOAc(15 ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다(2x15 ml). 조합된 유기 추출물을 H2O(15 ml), 식염수(15 ml)로 세정하고, 건조시키며(Na2SO4), 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔; EtOAc/MeOH 중 2 M NH3: 97/3)에 의해 정제하여, 표제 화합물(73 mg, 57%)을 고체로서 수득하였다: mp 80-82℃; MS(-) ES, 321(M-H)-.
실시예 460
N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-[2- 페닐 -5-(티엔-2- 일메틸 )-1H-피롤-1-일] 아세트아미드의 제조
Figure 112007065925019-PCT00089
단계 1. 2- 페닐 -5-(티엔-2- 일메틸 )-1H-피롤
실시예 458의 단계 1과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 1HNMR에 의해 확인되는 화합물인 2-페닐-5-(티엔-2-일메틸)-1H-피롤을 고체(83%)로서 수득하였다.
단계 2. tert -부틸 [2- 페닐 -5-(티엔-2- 일메틸 )-1H-피롤-1-일]아세테이트
실시예 458의 단계 2와 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, 1HNMR에 의해 확인되는 화합물인 tert-부틸 [2-페닐-5-(티엔-2-일메틸)-1H-피롤-1-일]아세테이트를 오일(83%)로서 수득하였다.
단계 3. N-[아미노( 이미노 ) 메틸 ]-2-[2- 페닐 -5-(티엔-2- 일메틸 )-1H-피롤-1-일] 아세트아미드
실시예 459의 단계 3과 본질적으로 동일한 절차를 이용하여, N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-페닐-5-(티엔-2-일메틸)-1H-피롤-1-일]아세트아미드를 고체(28%)로서 수득하였다: mp 99-120℃; MS(+) EI, 339(M+H)+.
실시예 461
(N-에틸-4-(1-{2-{ N' -(3-히드록시-프로필)- 구아니디노 ]-2-옥소-에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)- 벤즈아미드 )의 제조
Figure 112007065925019-PCT00090
단계 1: 5.0 g(36.6 mmol)의 무수 염화아연(II), 2.8 mL(27 mmol)의 디에틸아민, 및 2.0 g의 t-부틸 알코올의 혼합물을 10 mL의 무수 벤젠로 처리하고, 1.5시간 동안 교반하며, 5.26 g(27 mmol)의 에틸(4-아세틸) 벤조일 아세테이트 및 3.58 g(18 mmol)의 브로모아세토페논으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 125 mL의 5% 수성 H2SO4에 주입하고, 에틸 아세테이트로 2x 추출하였다. 유기 추출물을 1 N HCl로 세정하고, MgSO4로 건조시키며, 증발시켜 탠(tan) 고체를 수득하였다. 1H NMR에 의해, 조 생성물이 순 동등 분율의 원하는 4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산 에틸 에스테르 및 복귀된 출발 물질인 에틸(4-아세틸) 벤조일 아세테이트의 혼합물임이 확인되었다. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에 이용하였다.
단계 2: 10O mL의 THF 중 단계 1로부터의 6.17 g의 4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산 에틸 에스테르의 용액에 110 mL의 물 중 3.86 g(69 mmol) 수산화칼륨의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4.5시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시켰다. 반응물을 엘렌마이어(Ehrlenmeyer) 플라스크에 옮기고, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 고체가 석출될 때까지 농축된 염산을 적가하였다. 고체를 여과 수집하고, 건조시켜, 2.59 g(9.1 mmol)의 4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산을 수득하였다.
단계 3: 22 mL의 CH2Cl2 중 1.93 g(8 mmol)의 4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤조산의 교반된 슬러리에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 8 ml의 2.0 M 용액을 첨가한 후, 3 소적의 디메틸포름아미드(DMF)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후 부가 소적의 DMF의 첨가로는 추가적 기체 진화가 나타나지 않았다. 반응물을 농축하고, 조 산 염화물(탠 고체)을 벤젠에서 취하여, 2회 농축하였다. 20 mL 유리 섬멸 바이얼에 에틸 아민(1.0 mmol, THF 중 2.0 M 용액으로 수득됨) 및 0.18 mL(1.3 mmol) 트리에틸아민을 충전하였다. 조 산 염화물을 32 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 4 mL(1.0 mmol)을 아민에 적가하며, 그 직후 석출물이 형성되었다. 부가적 2 mL의 CH2Cl2를 첨가하여, 석출물을 슬러리화하고, 반응물을 3일 밤 동안 실온에서 혼합하였다. 반응물을 5 mL의 0.5 M 수성 염산으로 켄칭시켰다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 건조시켜, 0.159 g의 조 N-에틸-4-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-벤즈아미드를 수득하였다: m/z 310(M+H).
단계 4: 3 mL 아세트산 중 단계 3으로부터의 ~1.0 mmol 에틸 벤즈아미드의 슬러리에 0.15 g(2.0 mmol)의 글리신을 첨가하였다. 반응물을 5.5시간 동안 90 내지 102℃에서 혼합하고, 냉각시켰다. 용액을 농축시켰고, 잔류물을 6길슨 분취 HPLC에 의해 정제하여, 120 mg의 [2-(4-에틸카르바모일-페닐)-5-페닐-피롤-1-일]-아세트산[5LC-MS 데이터 분자 이온 및 체류 시간): m/z 349(M+H); 2.36분]을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 단계 4로부터의 120 mg의 피롤릴 아세트산에 97 mg(0.6 mmol, 5 당량)의 카르보닐디이미다졸 및 2 mL의 CH2Cl2을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 혼합하고, 이 때 88 mg(5 당량)의 1H-피라졸-1-카르복사미딘 히드로클로라이드, 0.16 mL(10 당량)의 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 혼합하고, 여과하여, 형성된 임의의 석출물을 제거하며, 물로 세정하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하여, 농축하여 59 mg의 조 N-에틸-4-(1-{[(이미노-피라졸-1-일-메틸)-카르바모일]-메틸}-5-페닐-7H-피롤-2-일)-벤즈아미드를 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 6: 2 mL CH2Cl2 중 단계 5로부터의 ~0.12 mmol의 에틸 벤즈아미드의 슬러리에 27 mg(0.36 mmol, 3 당량)의 3-아미노프로파놀 및 62 μL(0.36 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 동안 혼합하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취 6HPLC에 의해 정제하여, 15.8 mg의 표제 화합물 [5LC-MS 데이터(분자 이온 및 체류 시간): m/z 448(M+H); 1.90분]을 오일로서 수득하였다.
실시예 462 내지 472
(N- 알킬 -4-(1-{2-[ N' -(3-히드록시-프로필)- 구아니디노 ]-2-옥소-에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)- 벤즈아미드 ) 유도체의 제조
Figure 112007065925019-PCT00091
실시예 461에 기재된 절차와 본질적으로 동일한 절차를 이용하고, 단계 3에서의 적절한 아민 HNR'R"을 사용하여, 표 XXIV에 기재된 화합물을 제조하고, HPLC 및 질량 분광 분석에 의해 확인하였다. HPLC 조건: HP 1100 HPLC 시스템; 워터스 Xterra MS C18 칼럼, 2 mm(내경)×50 mm×2 mm, 3.5 μ 입자 크기, 50℃로 설정; 유속 1.0 mL/분; 용매 A: 물 중 0.05% NH4OH; 용매 B: ACN 중 0.05% NH4OH; 구배: 시간 0: 10% B; 2.5 분: 90% B; 3 분: 90% B; 샘플 농도: ~2.0 mM; 주입 부피: 5 μL; 검출: 254 nm DAD, API-ES 스캐닝 모드 네가티브 150-700; 프래그먼터 70 mV.
Figure 112007065925019-PCT00092
실시예 473
N-{(1E)-아미노[(3- 시아노프로필 )아미노]메틸렌}-2-[2- 페닐 -5-(트랜스-4- 프로필시클로헥실 )-1H-피롤-1-일] 아세트아미드의 제조
Figure 112007065925019-PCT00093
단계 1: 2.5 mL의 무수 EtOH 및 0.25 mL 사염화탄소에 1.2 g(50 mmol)의 마그네슘 터닝(turning)을 첨가하였다. 8.0 g(50 mmol)의 디에틸 말로네이트를 5 mL의 무수 EtOH 및 20 mL 무수 톨루엔의 혼합물에 용해시켰고, 1.5시간 동안 적은 분량씩 마그네슘 터닝에 첨가하여, 온화한 환류를 유지시켰다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙내 0℃로 냉각시켰다. 4-프로필-시클로헥산카르보닐 클로라이드(50 mmol)를 적가하고, 반응물을 밤새 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 반응물을 교반 하에 4시간 동안 55℃로 가열하고, 주변 온도로 냉각시키며, 분쇄 얼음 및 10% H2SO4의 슬러리에 주입하였다. 용액을 식염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 10.71 g(34.28 mmol) 2-(4-프로필-시클로헥산카르보닐)-말론산 디에틸 에스테르를 투명하고 깨끗한 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 30 mL의 물 중 3.0 g(9.6 mmol)의 2-(4-프로필-시클로헥산카르보닐)-말론산 디에틸 에스테르 및 0.3 g의 p-톨루엔술폰산의 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 3일 밤 동안 실온에 방치하였다. 반응물을 식염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 1.92 g(7.98 mmol)의 3-옥소-3-(4-프로필-시클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르를 투명한 오일로 수득하였다.
단계 3: 빙내 0℃로 냉각된, 30 mL의 무수 THF 중 미네랄 오일 중 0.92 g(23 mmol) NaH 60% 분산액의 교반된 슬러리에 5.12 g(21.3 mmol)의 3-옥소-3-(4-프로필-시클로헥실)-프로피온산 에틸 에스테르를 60분간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 12 mL 무수 THF 중 2-브로모아세토페논(5.57 g, 28 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 5일에 걸쳐 실온에 방치하였다. 반응물을 식염수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, MgSO4로 건조시키고 농축하여 8.85 g(24.6 mmol, 115% 수율)의 4-옥소-4-페닐-2-(4-프로필-시클로헥산카르보닐)-부티르산 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: 66 mL의 톨루엔 중 7.63 g(21.3 mmol)의 4-옥소-4-페닐-2-(4-프로필-시클로헥산카르보닐)-부티르산 에틸 에스테르의 용액에 36 ml의 3 M 수성 수산화나트륨 및 0.32 g(0.96 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 수소 술페이트를 첨가하였다. 반응물을 16시간에 걸쳐 가열 환시키고, 냉각시키며, 식염수에 주입하였다. 용액을 에테르로 2회 추출하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에 크로마토그래피하여, 1.44 g의 1-페닐-4-(4-프로필-시클로헥실)-부탄-1,4-디온을 적색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 16 mL의 아세트산 중 1.43 g(5 mmol)의 1-페닐-4-(4-프로필-시클로헥실)-부탄-1,4-디온 및 0.75 g(10 mmol)의 글리신의 용액을 100분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 농축하고, 5% 수성 H2SO4에 재용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시켰고, 농축하여 0.91 g의 [2-페닐- 5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세트산을 탠 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에 이용하였다.
단계 6: 28 mL의 무수 DMF 중 0.91 g(2.8 mmol)의 [2-페닐-5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세트산의 용액에 2.27 g(14 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 반응물을 50분 동안 실온에서 교반하고, 이 때 2.52 g(14 mmol)의 구아니딘 카르보네이트, 0.17 g(1.4 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘, 및 2.83 g(28 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하여, 형성된 석출물을 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 식염수로 3회 세정하였다. MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 1.49 g의 N-{2-[2-페닐-5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘을 황갈색 오일로서 수득하였다. 생성물은 1HMR에 의해 DMF를 함유하는 것으로 관찰되었다. 그러나, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 이용하였다.
단계 7: 36 mL의 무수 THF 중 단계 6으로부터의 1.34 g(3.6 mmol)의 N-{2-[2-페닐-5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘의 용액을 빙내 0℃로 냉각시켰다. 1.62 mL(1.62 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트(THF 중 1.0 M 용액)를 적가하고, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 25 mL의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 식염수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 길슨 분취 4HPLC에 의해 정제하여, 오일로서 0.23 g의 회수된 구아니딘 및 0.133 g(0.28 mmol)의 N-Boc-N'-{2-[2-페닐-5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘[2LC-MS 데이터; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 466.7(M+H); 3.91분]을 수득하였다.
단계 8: 질소 하의 10 mL 유리 마이크로파 반응 용기에서, 17 mg(0.425 mmol)의 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액으로 수득됨)을, 41 mg(0.28 mmol)의 3-브로모프로피오닐니트릴 및 4 ml의 무수 DMF 중 단계 8로부터의 0.133 g(0.28 mmol)의 N-Boc-N'-{2-[2-페닐-5-(4-프로필-시클로헥실)-피롤-1-일]-아세틸}-구아니딘의 용액으로 슬러리화하고, 반응 용기를 봉하여 마이크로파 반응기에서 460초 동안 150℃에서 마이크로파 처리하였다 (EmrysTM 마이크로파 합성장치(Microwave Synthesizer), 퍼스널 케미스트리 인코포레이티드(Personal Chemistry Inc.)(미국 메사츄세츠주 폭스보로 소재)) 반응물을 농축하고, 2 mL의 CH2Cl2에 재용해시켰다. 0.66 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 반응물을 농축하고, DMSO:MeCN(4:1)에 재용해시키고, 길슨 분취 4HPLC에 의해 정제하여, 34.5 mg의 표제 화합물 [2LC-MS 데이터; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 434(M+H); 2.77분]을 오일로서 수득하였다.
실시예 474
(N-(3- 시아노 -프로필)- N' -[2-(2- 시클로헥실 -5- 페닐 -피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘)의 제조
Figure 112007065925019-PCT00094
단계 1: 27 mL의 무수 메탄올 중 5.67 g(45 mmol)의 시클로헥실 메틸 케톤의 용액을 빙조에서 +10℃로 냉각시키고, 모두 한 번에 9.58 g(60 mmol)의 브롬을 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 +10℃에서 교반하고, 이 때 7.5 mL의 물을 첨가하였다. 반응물을 추가 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 에테르에 취하여, 식염수로 세정하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 조 2-브로모-1-시클로헥실-에탄온을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 45 mL 무수 THF 중, 미네랄 오일 중 60% 분산액으로 수득된, 1.44 g(36 mmol)의 수소화나트륨의 교반된 슬러리에 6.48 g(33.75 mmol) 에틸 벤조일 아세테이트를 적가하였다. 생성된 슬러리를 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 이 때 단계 1에서 수득된 2-브로모-1-시클로헥실-에탄온의 전체 샘플을 적가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 0.4 L 식염수에 주입하였다. 식염수를 에틸 아세테이트로 2회 진탕하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 농축하여, 14.37 g(45.4 mmol, >100% 수율)의 2-벤조일-4-시클로헥실-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 3 및 4: 실시예 473의 단계 5 및 6에 제시된 절차에 따라, 2-벤조일-4-시클로헥실-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 백색 고체로서의 N-[(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘으로 전환시켰다[LC/MS 데이터; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 325(M+H); 2.43분].
단계 5: 실시예 473의 단계 7 및 8에 제시된 절차에 따라, N"-[(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘을 오일로서의 N-(3-시아노-프로필)-N'-[2-(2-시클로헥실-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘으로 전환시켰다[LC/MS 데이터; 분자 이온 및 체류 시간): m/z 392(M+H); 2.47분].
실시예 475
시험 화합물의 BACE -1 결합 친화도의 평가
1. 형광 역학 검정
최종 검정 조건: 10 nM 인간 BACE1 (또는 10 nM 쥐 BACE1, 1.5 nM 인간 BACE2), 25 μM 기질(WABC-6, MW 1549.6, 아나스펙(AnaSpec) 제품); 완충액: 50 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% PBS; 실온, Na-아세테이트: 알드리히(Aldrich) 제품, Cat.# 24,124-5 CHAPS: 리서치 오르가닉스(Research Organics) 제품, Cat. # 1304C 1X PBS: 메디아테크(Mediatech)(Cellgro) 제품, Cat# 21-031-CV; 펩티드 기질 AbzSEVNLDAEFRDpa: 아나스펙의 제품, 펩티드 명: WABC-6
저장액 기질( AbzSEVNLDAEFRDpa ) 농도의 결정: DMSO 중 ~25 mM 저장 용액(stock solution)을 펩티드 중량 및 MW를 사용하여 제조하고, ~25 μM로 희석하였다. 농도는 18172 M-1cm-1의 흡광 계수 ε를 사용하여 354 nm의 흡광도에 의해 결정하고, 저장액 기질의 농도를 보정하며, 기질 저장액을 소량으로 분액하여 -80℃에 저장하였다.
[기질 저장액] = ABS354 nm × 106 / 18172(단위: mM)
흡광 계수 ε354 nm를 동일한 켄처-형광단 쌍을 갖는 TACE 펩티드 기질로부터 적합화하였다.
저장액 효소 농도의 결정: 6 M 구아니디늄 히드로클로라이드(리서치 오르가닉스 제품, Cat. # 5134G-2), pH ~6에서 hBACE1 및 MuBACE1에 대해서는 64150 M-1cm-1, hBACE2에 있어서는 62870 M-1cm-1의 ε을 사용하여 280 nm에서의 흡광도에 의해 각각의 효소의 저장 농도를 결정하였다. 각각의 효소에 대한 흡광 계수 ε280 nm는 Trp(5.69 M-1cm-1) 및 Tyr(1.28 M-1 cm-1) 잔기에 대해 공지된 아미노산 조성 및 공개된 흡광 계수에 기초하여 계산하였다(Anal. Biochem. 182, 319-326).
희석 및 혼합 단계: 총 반응 부피: 100 μL
완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 2× 억제제 희석액을 제조하고,
완충액 A(66.7 mM Na-아세테이트, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) 중 4× 효소 희석액을 제조하고,
1×PBS 중 100 μM 기질 희석액을 제조하고,
50 μL의 2×억제제 및 25 μL의 100 μM 기질을 96-웰 플레이트(다이넥스 테크놀로지(DYNEX Technologies) 제품, VWR #: 11311-046)의 각각의 웰에 첨가하고, 즉시 억제제와 기질 혼합물에 첨가된 4× 효소 25 μL를 첨가하고, 형광값 판독을 개시하였다.
형광값 판독: λex 320 nm 및 λem 420 nm에서의 판독값을 실온에서 30분동안 40초마다 취하여 기질 분해율(vi)에 대한 직선 기울기를 결정하였다.
억제율(%)의 계산:
억제율(%) = 100 × (1- vi/v0)
(vi = 억제제의 존재 하에서의 기질 분해율,
v0 = 억제제의 부재 하에서의 기질 분해율)
IC 50 결정:
억제율(%) = [(B × IC50 n) + (100 × I0 n)] / (IC50 n + I0 n).
(엑셀에서 LSW 툴바로부터의 모델 # 39(여기서, B는 효소 대조군으로부터의 억제율 %이고, 이는 0에 근접함)). 억제율(%)을 억제제 농도(I0) 대비 플로팅하고, 데이터를 상기 방정식에 대입하여, 각 화합물에 대해 IC50 값 및 힐수(Hill number)(n)를 수득하였다. 10가지 이상의 상이한 억제제 농도에서의 시험이 바람직하다. 수득된 데이터가 하기 표 XXV에 기재하였다.
표 XXV 에 있어서,
A = 0.01 μM - 0.10 μM
B = 0.11 μM - 1.00 μM
C = 1.10 μM - 5.0 μM
D = > 5.0 μM
Figure 112007065925019-PCT00095
Figure 112007065925019-PCT00096
Figure 112007065925019-PCT00097
Figure 112007065925019-PCT00098
Figure 112007065925019-PCT00099
Figure 112007065925019-PCT00100

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112007065925019-PCT00101
    상기 식 중에서,
    X는 N 또는 CR5이고;
    Y는 N 또는 CR6이며;
    Z는 CO 또는 (CH2)n이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R은 H, 알킬 또는 아릴이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알카노일, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐 또는 이속사졸릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 할로겐, 알킬, 알콕시, CN, CF3 및 페닐로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (CH2)n(여기서, n은 0임)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시클로알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 아다만틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 인돌릴 또는 시클로헥실인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R2는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, CN, 시아노알킬, CF3, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR11, COR11, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 또는 NR14CONR16R17로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11은 H, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R12, R13, R16 및 R17은 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R12 및 R13 또는 R16 및 R17는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며, 이 환은 알킬, 아릴알킬, OH, 알콕시알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R14는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R15는 알킬, 할로알킬, 페녹시알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    여기서, 임의의 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 그 자체가 할로겐, 알킬, 알콕시, CN, OH, 알카노일, 알카노일아미노, 알콕시카르보닐, CF3O 및 CF3으로부터 선택되는, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 호변 이성체, 이의 입체 이성체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure 112007065925019-PCT00102
    상기 식 중에서,
    X, Y, R3 및 R4는 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR11, COR11, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 또는 NR14CONR16R17이며;
    R11은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R12, R13, R16 및 R17는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R12 및 R13 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자를 임의로 포함하는 5- 내지 7-원 환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R15은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
  11. 제10항에 있어서, R8 및 R10이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 OR11인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR5인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CR6인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 CH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H, 또는 각각 임의로 치환될 수 있는 알킬, C3-C7 시클로알킬, 시클로헥실알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬 또는 시클로헤테로알킬알킬 기이고, R4는 H이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 조합되어, O, N 또는 S로부터 선택되는 부가적 이종 원자 를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 임의의 치환은 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 히드록시, COOH, COO알킬, OCO알킬, 알카노일, CF3, CF3O, 시아노, 페닐, 할로페닐 및 벤질 중 동일하거나 상이한 하나 이상에 의해 이루어지는 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2-클로로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-플루오로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(3-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2-메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(3-메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(2,5-디메톡시페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-(2,5-디메톡시페닐)-1H-피롤-1-일]-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-2,4-디클로로벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-4-브로모벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-메톡시벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-메틸벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-2-페녹시아세트아미드;
    N-{4-[1-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2-옥소에틸)-5-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-3-브로모벤즈아미드;
    2-{2-[4-(알릴옥시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[아미노(이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(2-메틸프로프-2-에닐)옥시]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-{2-[4-(부트-3-에닐옥시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-(2-{4-[(4-시아노벤질)옥시]페닐}-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-에톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-{2-[4-(3-시아노프로폭시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세트아미드;
    N-[아미노(이미노)메틸]-2-[2-(4-{[(2S)-2-메틸부틸]옥시}페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-{(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    메틸 (2R)-3-{[(Z)-아미노({[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)메틸]아미노}-2-메틸프로파노에이트;
    2-{[(Z)-아미노({[2-(2-클로로페닐)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)메틸]아미노}에틸 아세테이트;
    2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(펜트-4-에닐옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(4-시아노부톡시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(헥스-5-에닐옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-(2-(2-클로로페닐)-5-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]페닐}-1H-피롤-1-일)-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-{2-(2-클로로페닐)-5-[4-(펜틸옥시)페닐]-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-[2-(4-시아노페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-이소프로필페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-페닐-5-(4-프로필페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-이소부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-펜틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-[2-(1,1'-비페닐-4-일)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-[2-(4-브로모페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-[2-(4-시클로헥실페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-[[(3-히드록시프로필)아미노](이미노)메틸]아세트아미드;
    2-[2-(4-시아노페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
    N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}-2-[2-페닐-5-(4-프로필페닐)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-부톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-시클로헥실페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
    N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}-2-[2-(4-페녹시페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    2-{2-[4-(4-아세틸페녹시)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}-N-{이미노[(2,3,4-트리플루오로벤질)아미노]메틸}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(에틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(프로필아미노)메틸렌]아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-{[(Z)-({[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)(아미노)메틸]아미노}에틸 아세테이트;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-히드록시에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-시아노에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1E)-아미노{[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(4-히드록시부틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(2R)-2-히드록시프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{(2R)-2-히드록시프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1Z)-아미노(이소부틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    에틸 4-{[(Z)-({[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}이미노)(아미노)메틸]아미노}부타노에이트;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1E)-아미노(시클로프로필아미노)메틸렌]아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(시클로헥실메틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1E)-아미노{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(3-메톡시프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(2-메톡시에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-[(1E)-아미노(시클로헵틸아미노)메틸렌]아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-((1Z)-아미노{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-티엔-2-일에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(3-아미노벤질)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1E)-아미노[(2-티엔-3-일에틸)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    N-알릴-4-(1-{2-[((1Z)-아미노{[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아미노]-2-옥소에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)벤즈아미드;
    N-알릴-4-(1-{2-[((1Z)-아미노{[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]아미노}메틸렌)아미노]-2-옥소에틸}-5-페닐-1H-피롤-2-일)벤즈아미드;
    N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(2-티엔-2-일에틸)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
    N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-아미노벤질)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
    2-[2-(1-아다만틸)-5-페닐-1H-피롤-1-일]-N-{(1Z)-아미노[(에틸술포닐)아미노]메틸렌}아세트아미드;
    N-(3-시아노프로필)-N'-[2-(2-시클로헥실-5-페닐-피롤-1-일)-아세틸]-구아니딘;
    N"-{[2-(4-부틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}구아니딘;
    N"-{[2-(2,5-디메틸페닐)-5-페닐-1H-피롤-1-일]아세틸}구아니딘;
    N"-({2-[3-(시아노메틸)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세틸)구아니딘;
    N"-({2-[4-(2-시아노에틸)페닐]-5-페닐-1H-피롤-1-일}아세틸)구아니딘;
    N"-[(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세틸]구아니딘;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-에틸벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-시클로프로필)벤즈아미드;
    N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-시아노에틸)벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-프로필벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(sec-부틸)벤즈아미드;
    N-알릴-4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-메틸벤즈아미드;
    4-{1-[2-({(1E)-아미노[(3-히드록시프로필)아미노]메틸렌}아미노)-2-옥소에 틸]-5-페닐-1H-피롤-2-일}-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)벤즈아미드;
    N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-[2-페닐-5-(트랜스-4-프로필시클로헥실)-1H-피롤-1-일]아세트아미드;
    N-{(1E)-아미노[(3-시아노프로필)아미노]메틸렌}-2-(2-시클로헥실-5-페닐-1H-피롤-1-일)아세트아미드;
    이들의 호변 이성체;
    이들의 입체 이성체; 및
    이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 과다 BACE 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에 있어 상기 과다 BACE 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법으로서,
    유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 알츠하이머병; 인지 손상; 다운증후군; HCHWA-D; 인지 감퇴; 노인성 치매; 대뇌 아밀로이드 맥관병증; 및 신경퇴행성 장애로 이루어진 군으로부터 선택하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 β-아밀로이드 침착 또는 신경원섬유의 다발성 병변을 특징으로 하는 것인 방법.
  22. BACE의 활성을 조절하는 방법으로서,
    그 수용체를 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  23. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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