MX2007009864A - Azolilacilguanidinas como inhibidores de (-secretasa. - Google Patents

Azolilacilguanidinas como inhibidores de (-secretasa.

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Derek Cecil Cole
Eric Steven Manas
Joseph Raymond Stock
Ping Zhou
William Jay Moore
Koi Michele Morris
Frank Eldridge Lovering
Jeffrey Scott Condon
Lee Dalton Jennings
Mohani Nirmala Sukhdeo
Junjun Wu
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Abstract

La presente invencion suministra un compuesto de azolilacilquanidina de formula (ver formula (I)) La presente invencion tambien suministra metodos para el uso de este para inhibir (-secretasa (BACE) y tratar depositos (-amiloides y ovillos neurofibrilares.

Description

AZOLILACILGUANIDINAS COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos pirrol, imidazol y triazol acilguanidina y con métodos para utilizarlos para inhibir la ß-secretasa (BACE) y para tratar depósitos ß-amiloides y ovillos neurofibrilares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los depósitos ß-amiloides y ovillos neurofibrilares son las dos caracterizaciones patológicas principales asociadas con la enfermedad de Alzheimer (AD). Clínicamente, el AD se caracteriza por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. También se afectan las habilidades motoras, sensitivas y lingüísticas según el progreso de la enfermedad hasta que ocurre la deficiencia global de múltiples funciones cognitívas. Estas pérdidas cognitivas toman lugar gradualmente, pero conducen típicamente aún deterioro severo y muerte eventual en 4 a 12 años.
Las placas amiloidogénicas y angiopatía amiloide vascular también caracterizan los cerebros de pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los ovillos neurofibrilares también ocurren en otros trastornos neurodegenerativos que incluyen trastornos que inducen demencia (Varghese, J., et al, Journal de Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630).
Los depósitos ß-amiloides son predominantemente un agregado de péptido Aß, que es en cambio un producto de la proteólisis de proteína precursora amiloide (APP).
Más específicamente, el péptido Aß resulta del clivaje de APP en el terminal C por una o más ß-secretasas, y en el terminal N por la enzima ß-secretasa (BACE), también conocida como proteasa aspartilo, como parte de la ruta ß-amiloidogénica.
La actividad BACE se correlaciona directamente con la generación de péptido Aß a partir de APP (Sinha, et al., Nature, 1999, 402:537-540), y el incremento en los estudios indican que la inhibición de BACE inhibe la producción de péptido Aß (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001 , 10, 1317-1324).
Por lo tanto, es un objeto de esta invención suministrar compuestos que son inhibidores de la ß-secretasa y su utilidad como agentes terapéuticos en el tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente.
Es otro objeto de esta invención suministrar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloides o niveles ß-amiloides elevados en un paciente.
Es una característica de esta invención que los compuestos suministrados pueden también ser útiles para estudio adicional y elucidar la enzima ß-secretasa.
Estos y otros objetos y características de la presente invención serán evidentes por la descripción detallada establecida adelante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra un compuesto de I (O en donde X es N o CR5; Y es N o CR6; Z es CO o (CH2)n; n es O, 1 , 2 o 3; R es H, alquilo o arilo; Ri y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; y R5 y R6 son cada uno independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; o un tautómero de estos, un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención también suministra composiciones y métodos para el tratamiento de depósitos ß-amiloides y ovillos neurofibrilares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD), una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con envejecimiento, ha llegado a ser un problema más grave de asistencia sanitaria desde su descripción inicial hace casi un siglo (Alzheimer, A. Centralblatt fur Nervenheikunde und Psychiatrie, 1907, 30, 117-179). Por ejemplo, el número de casos predominantes de AD continua creciendo a una tasa alarmante de más del 5% Anual en Japón (Citrón, M. J. Neuroscience Research, 2002, 70, 373-379). Clínicamente, AD se presenta por caracterización de pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y orientación. También se afectan las habilidades motoras, sensitivas y lingüísticas según el progreso de la enfermedad hasta que ocurre deficiencia global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas toman lugar gradualmente, pero conducen típicamente aún deterioro severo y muerte eventual en 4 a 12 años. Por consiguiente, subsiste una urgente necesidad de agentes farmacéuticas capaces de detener, prevenir o reversar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Las placas ß-Amiloide (predominantemente un agregado de un fragmento de péptido conocido como Aß) y ovillos neurofibrilares son las dos mayores caracterizaciones patológicas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con AD exhiben depósitos ß-amiloides característicos (placas ß-amiloide) en el cerebro y vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía ß-amiloide) así como también ovillos neurofibrilares. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloide vascular también caracteriza los cerebros de los pacientes con Trisomía 21 (Síndrome de Down), Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés (HCHWA-D), y otros trastornos neurodegenerativos. Los ovillos neurofibrilares también ocurren en otros trastornos que inducen demencia. Un péptido es un producto de la proteólisis de la proteína precursora amiloide (APP) por varias proteasas llamadas secretasas. Esto resulta del clivaje del APP en el terminal N por la ß-secretasa y en el Terminal C por una o más ß-secretasas, es decir la ruta ß-amoloidogénica. Una proteasa aspartílo, designada como BACE, Asp, Memapsin, ha sido identificada como la enzima responsable para el procesamiento de APP en el sitio de clivaje de la ß-secretasa (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-554). Así, la inhibición de la actividad de enzima, es decir, actividad BACE, es deseable para el tratamiento de AD, Síndrome de Down, HCHWA-D y otras enfe rmedades neurodegenerativos y que inducen demencia. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los compuestos azolillacilguanidina de fórmula I inhiben efectivamente la ß-secretasa e inhiben selectivamente el BACE1. Ventajosamente, dichos compuestos de acilguanidina se pueden utilizar como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastornos caracterizado por depósitos de ß-amiloide o niveles de ß-amiloide elevados en un paciente. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un compuesto de de fórmula I (I) en donde X es N o CR5; Y es N o CR6; Z es CO o (CH2)n; n es 0, 1 , 2 o 3; R es H, alquilo o arilo; R y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; y R5 y R6 son cada uno independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; o un tautómero de estos, un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos que tienen la estructura de fórmula la fla) en donde X, Y, R3 y R4 son como se definió para la fórmula I anteriormente; R7, R8, R9 y Río son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, ORn, CORn, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R15 o NR14CONR16R17; Rn es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R?2> R?3, R?6 y R17 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R12 y R13 o R?6 y R17 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R14 es H, alquilo o cicloalquilo; y R15 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo.
Se entiende que las reivindicaciones abarcan todos los posibles estereoisómeros y prodrogas. Más aún, a menos que se establezca de otra forma, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo se contempla como opcionalmente sustituido.
Una porción opcionalmente sustituida se puede sustituir con uno o más sustituyentes. Los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más de aquellos empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de tales compuestos para influenciar su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen átomos de halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (por ejemplo heteroarilo, cicioheteroalquilo) o grupos cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógenos o grupos alquilo inferiores o alcoxi inferiores. A menos que se especifique de otra forma, típicamente, entre 0 a 4 sustituyentes pueden estar presentes. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representan o contienen un grupo sustituyente alquilo, este puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí el término "alquilo" incluye porción de hidrocarburo monovalente saturado de cadena recta y (C C?2) y de cadena ramificada (C3-C?2) (a menos que se defina de otra manera). Ejemplos de porciones de hidrocarburos de alquilo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, rere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos mayores tales como n-pentilo, n-hexilo, y similares. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" están aquellos grupos alquilo que está opcionalmente sustituidos. Las sustituciones del alquilo adecuadas incluyen, pero no se limitan a, CN, OH, halógeno, fenilo, carbamoilo, carbonilo, alcoxi o ariloxi.
Como se utiliza aquí el término "haloalquilo" designa un grupo CnH2n+? que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, CH2CI, C2H3BrCI, C3H5F2, o similares.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, se refiere a porción de hidrocarburo monovalente de cadena recta (C2-C10) o cadena ramificada (C3-C?o) que contiene al menos un enlace doble. Tales porciones de hidrocarburo alquenilo pueden ser mono o polinsaturadas, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de esta invención significan que incluyen todas las posibles configuraciones E y Z. Ejemplos de porciones de hidrocarburo alquenilo mono o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienílo, 3-(1 ,4-pentadienilo), y homólogos mayores, isómeros, o similares El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción de hidrocarburo monovalente saturado monocíclico, bicíclico, tricíclíco, fusionado, puenteado, o espiro de 3 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra forma. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción cicloalquilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y homólogos, isómeros, o similares.
El término "cicioheteroalquilo" como se utiliza aquí designa un sistema de anillo cicloalquilo de cinco a siete miembros que contiene 1 , 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S y opcionalmente contiene un enlace doble. Ejemplos de los sistemas de anillo cicioheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos en donde Xi es NR', O o S y R es H o un sustituyente opcional como se definió aquí anteriormente.
El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a una porción carbocíclica aromática de hasta 20 átomos de carbonos, por ejemplo 6-20 átomos de carbono, que pueden ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente que suministran al menos un anillo que es aromático. Cualquier posición de anillo adecuada de la porción arilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenílenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, y similares. El término "arilo" incluye adicionalmente grupos carbocíclicos no sustituidos y grupos carbocíclicos que contienen 1 a 5 sustituciones.
El término "heteroarilo" como se utiliza aquí significa un sistema de anillo heterocíclico aromático, que puede ser un anillo único (monocíclico) o anillos múltiples (bicíclíco, hasta tres anillos) fusionados juntos o ligados covalentemente, por ejemplo, de 5 a 20 miembros de anillo. Preferiblemente, el heteroarilo es un anillo de 5- a 6-míembros. Los anillos pueden contener entre uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el átomo de nitrógeno o de azufre se oxidan opcionalmente, o el o los átomo de nitrógeno se cuatemizan opcionalmente. Cualquier posición del anillo adecuada de la porción heteroarilo puede ser ligada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de porciones heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 H-tetrazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 H-1 ,2,4-triazol, 1 ,3,4-triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo[b,d]furano, dibenzo[b,d]tiofeno, bencimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, a-carbolina, o similares. Ejemplos de heteroarilo sustituido con alquilo incluyen N-metilpirrol, N-metilpirazol, N-metílimidazol, 1-metiltetrazol, 1-metil-1 ,2,4-triazol, 1 -metil-1 , 3,4-triazol y N-metilbencimidazol.
El término "halógeno", como se utiliza aquí, designa flúor, cloro, bromo, y yodo.
Los compuestos de la presente invención se pueden convertir a sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables utilizando procedimientos reconocidos en la técnica. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquílamina C^Ce, por ejemplo etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetílpropilamina, o una mono-, di-, o trihidroxi alquilamina CrC6, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Las sales internas se pueden formar adicionalmente. También se incluyen, las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos pero que pueden ser empleadas, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canforsulfónico, y ácidos similarmente conocidos aceptables cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal álcali, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción carboxílato o una fenólica, o una porción similar capaz de formar sales de adición básica.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar origen a isómeros ópticos y diaestereómeros. Mientras se muestra con respecto a la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diaestereómeros; así como también estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y redisueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Cuando un estereoisómero se prefiere, este puede en algunas modalidades ser suministrado sustancialmente libre del correspondiente enantiómero. Así, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o separa por vía de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre" como se utiliza aquí, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de un estereoisómero, preferiblemente menos de aproximadamente 50%, más preferiblemente menos de aproximadamente 75%, y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 90%.
Un ejemplo de R es H. Otros ejemplos incluyen alquilo tales como propilo, isobutilo; o alquilo sustituido por ejemplo por COOH, COOalquilo, Salquilo o arilo.
RT puede ser por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, benzotiofenilo o isoxazolilo, por ejemplo cuando la sustitución opcional es mediante uno o más sustituyentes los mismos o diferentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, alcoxi, CN, CF3 y fenilo.
Z puede ser por ejemplo (CH2)n en donde n es 0 o Z puede ser CO.
Ejemplos de R2 son cicloalquilo, por ejemplo ciciohexilo, adamantlilo. Otros ejemplos incluyen fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, tienilo, furilo, indolilo o ciciohexilo; por ejemplo, cuando la sustitución opcional es mediante uno o más sustituyentes, los mismos o diferentes, se seleccionan entre halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, CN, cianoalquilo, CF3, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, ORn, CORn, CONR12R?3, NR?2R 3l NR1 COR15, NR1 SO2R15 o NR14CONR16R17; Ejemplos de Rn son H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo.
Ejemplos de R12, R13, R16 y/o R? son independientemente H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo o R12 y R13 o R 6 y R17 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, cuyo anillo se puede sustituir opcionalmente con alquilo, arilalquilo, OH, alcoxialquilo.
R1 puede ser por ejemplo H, alquilo o cicloalquilo; R15 puede ser por ejemplo alquilo, haloalquilo, fenoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilo o heteroarilo.
Ejemplos de R8 y Río son cada uno independientemente H, halógeno o ORn- En los ejemplos anteriores cualquier grupo arilo, cicloalquilo o heteroarilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los mismos o diferentes, seleccionados de por ejemplo sustituyentes definidos aquí que incluyen halógeno, alquilo, alcoxi, CN, OH, alcanoilo, alcanoilamino, alcoxicarbonilo, CF3O y CF3.
X y Y pueden ser independientemente por ejemplo CR5, por ejemplo X y Y pueden ambos ser CH.
Ejemplos de R3 son H, o un grupo alquilo, cicloalquilo C3-C7, ciclohexilalquilo, fenilo, fenil alquilo, heteroarilalquilo o cicioheteroalquilalquilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.
R4 es H; Ejemplos de R3 y R4 tomados juntos con el átomo al cual ellos están adheridos son un anillo de 5- o 6- miembros opcionalmente sustituido que contiene opcíonalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S.
Ejemplos de sustitución opcional para R3 y/o R4 es uno o más sustituyentes como se define aquí que incluyen los siguientes, los mismos o diferentes: alquilo, alcoxi, halógeno, amino, hidroxi, COOH, COOalquilo, OCOalquilo, alcanoilo, CF3, CF3O, ciano, fenilo, halofenilo, bencilo.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos en donde X es CR5; Y es CR6; y R es H. Otro grupo de compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en donde R es H; R, es fenilo y R2 es cicloalquilo. También preferidos son aquellos compuestos de fórmula I que tienen la estructura de fórmula la (la) en donde X, Y, R3 y R son como se definió para la fórmula I anteriormente; R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, OR11 t CORn, CONR12R13, NRi2R13, NR14COR15, NR14SO2R15 o NR14CONR?6R?7; Rn es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R?2, R13, Ríe y R17 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R12 y R13 o R1ß y R17 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R14 es H, alquilo o cicloalquilo; y R15 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo.
Compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I en donde X y Y son CH; R es H; Z es (CH2)„; n es 0; y R2 es adamantilo. Otro grupo de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde X y Y son CH; y R, R7 y R9 son H. Un grupo adicional de compuestos más preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula la en donde X y Y son CH; R, R7 y Rg son H; R8 y Río son cada uno independientemente H, halógeno o ORn.
Compuestos preferidos de la invención incluyen: N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; 2-{2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-[amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2-clorofen¡l)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡rrol-1-il]acetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2-clorofenil)-1 H-pírrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imíno)metil]-2-[2-(3-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(3-fluorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2-metoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-1 -il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(3-metoxifenil)-5-(4-fenoxifeníl)-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirrol-1-¡l]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-fluorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)feníl]-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2,5-dimetoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2,5-dimetoxífenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-(2-{4-[(4-metilpiperidin-1 -il)carbonil]fenil}-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acetamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-feníl-1 H-pirrol-2-il]fenil}-2,4-diclorobenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-feníl-1 H-pirrol-2-il]fenil}-4-bromobenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-3-metoxibenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1H-pirrol-2-il]fenil}-3-metilbenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(ímino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-2-fenoxiacetamida; N-{4-[1 -(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-3-bromobenzamida; 2-{2-[4-(aliloxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-[amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-(2-{4-[(2-metilprop-2-enil)oxi]fenil}-5-fenil-1 H-pirrol-1-il)acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-{2-[4-(but-3-eniloxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-[amino(imino)metil]-2-(2-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-5-fenil-1H-pirrol-1-il)acetamida; N-[amino(ímino)metil]-2-[2-(4-etoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; N-[amino(imino)metíl]-2-{2-[4-(3-cianopropoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-{[(2S)-2-metilbutil]oxi}fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-iljacetamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-{(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}-2-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; (2R)-3-{[(Z)-amino({[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetíl}imino)metil]amino}-2-metilpropanoato de metilo; Acetato de 2-{[(Z)-amino({[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)metil]amino}etilo; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(pent-4-eniloxi)fenil]-1 H-pirrol-1-ilJ-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(4-cianobutoxi)fenil]-1 H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(hex-5-eniloxi)fenil]-1 H-pirrol-1-ilJ-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-(2-(2-clorofenil)-5-{4-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etoxi]fenilJ-1 H-pirrol-1-il)-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofeníl)-5-[4-(pentiloxi)fenil]-1 H-pirrol-1 -il}-N-[[(3-hidroxipropil)amíno](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-cíanofenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amíno](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-(4-isopropilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-iljacetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-fenil-5-(4-propilfenil)-1 H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-(4-butilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amíno](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-(4-isobutilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-(4-pentilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(1 , 1 '-bifenil-4-il)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-bromofenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)am¡no](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-ciclohexilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hídroxipropil)amino](imino)metíl]-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1H-pirrol-1-iljacetamida; 2-{2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il}-N-[[(3-hidroxipropíl)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-cianofenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metíl}-2-[2-fenil-5-(4-propilfenil)-1H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-(4-butílfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metíl}acetamida; 2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; 2-[2-(4-ciclohexilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-iljacetamida; 2-{2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1Z)-amino(etilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1Z)-amino(propilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)aminoJmetileno}acetamida; Acetato de 2-{[(Z)-({[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)(amino)metil]amíno}etilo; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amíno[(2-hidroxietil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2-cianoetil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1 E)-amino{[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-il]-N-{(1E)-amino[(4-hidroxibutil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1Z)-amino{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-feníl-1 H-pirrol-1-il]-N-((1Z)-amino{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N- (1 E)-amino[(2,3-dihídroxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1Z)-amino(isobutilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metileno}acetamida; 4-{[(Z)-({[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)(amino)metil]amino}butanoato de etilo; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1 E)-amino(ciclopropilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(ciclohexilmetil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-íl]-N-{(1 E)-amino[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1 E)-amino{[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1Z)-amino[(3-metoxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1Z)-amino[(2-metoxietil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amíno[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1 E)-amino(cicloheptilamino)metileno]acetamída; 2-[2-(1-adamantil)-5-feníl-1 H-pírrol-1-il]-N-((1Z)-am¡no{[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-((1 Z)-amino{[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2-tien-2- ¡letil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 E)-amino[(3-aminobencil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2-tien-3-iletil)amino]metileno}acetamida; N-alil-4-(1-{2-[((1Z)-amino{[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metileno)amino]- 2-oxoetil}-5-fenil-1 H-pirrol-2-il)benzamída; N-alil-4-(1-{2-[((1Z)-amino{[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]amino}metileno)amino]-2-oxoetil}-5-fenil-1 H-pírrol-2-il)benzamida; N-alil-4-{1 -[2-({(1 E)-amino[(2-tien-2-iletil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-amínobencil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil- 1 H-pirrol-2-il}benzamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1Z)-amino[(etilsulfonil)amino]metileno}acetamida; N-(3-ciano-propil)-N'-[2-(2-ciclohexil-5-fenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina; N"-{[2-(4-butilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}guanidina; N"-{[2-(2,5-dimetilfen¡l)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}guanid¡na; N"-({2-[3-(cianometil)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}acetil)guanidina; N"-({2-[4-(2-cianoetil)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il}acetil)guanidina; N"-[(2-ciclohexil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acetil]guanidina; 4-{1 -[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-etilbenzamida; 4-{1 -[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-ciclopropilbenzam¡da; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-feníl- 1 H-pirrol-2-il}benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-feníl-1 H-pirrol-2-il}-N-(2-hidroxiet¡l)benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H- pirrol-2-il}-N-(2-cianoetii)benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H- pirrol-2-il}-N-prop¡lbenzam¡da; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetíl]-5-fen¡l-1 H- pirrol-2-il}-N-(2-metoxietil)benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-feníl-1 H- pirrol-2-il}-N-(sec-butil)benzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil- 1 H-pirrol-2-il}-N-metilbenzamida; 4-{1 -[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H- pirrol-2-il}-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-[2-fenil-5-(trans-4-propilciclohexil)- 1 H-pirrol-1 -iljacetamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-(2-ciclohexil-5-fenil-1 H-pirrol-1 - il)acetamida; o los tautómeros de estos, los estereoisómeros de estos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar empleando métodos convencionales que utilizan materiales de partida y reactivos disponibles fácilmente. Los reactivos utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por procedimientos estándar descritos en la literatura. Compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar utilizando los siguientes esquemas sintéticos. El practicante experto conocerá como hacer uso de las variantes de estas secuencias de reacción, que en sí mismas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I se pueden preparar al hacer reaccionar un azol de fórmula II con un derivado de bromoacetato de t-butilo de fórmula V para dar el azoliéster de fórmula lll y hacer reaccionar dicho éster de fórmula lll con una aminoguanidina de fórmula IV para dar el compuesto deseado de fórmula I. La reacción se muestra en el diagrama de flujo I.
DIAGRAMA DE FLUJO I (II) (III) (i) Los compuestos de fórmula I en donde R es H (I1) también se pueden preparar al hacer reaccionar un azolilácido de fórmula VI con una aminoguanidina de fórmula IV en la presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 ,1'-carbonildiimidazol (CDI). La reacción se muestra en el diagrama de flujo II.
DIAGRAMA DE FLUJO II (VI) (IV) (T) Los compuestos de fórmula VI en donde y R2 son cada uno independientemente fenilo; Z es (CH2)n; y n es 0 (Via) se pueden preparar al hacer reaccionar una dicetona de fórmula Vil con ácido 1-aminoacético en la presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico (ptsa). El compuesto de fórmula Via luego se puede convertir a los compuestos de fórmula la correspondientes como se mostró aquí anteriormente en el diagrama de flujo I. Las reacciones se ilustran en el diagrama de flujo lll.
DIAGRAMA DE FLUJO (la) Alternativamente, los compuestos de fórmula la se pueden preparar al hacer reaccionar un 2-fenilazol de fórmula VIII con 1-bromoacetato de t-butilo para dar el éster de 2-fenilazolilo correspondiente de fórmula IX; la brominación del éster de fórmula IX con un agente de brominación tal como N-bromosuccinimida (NBS) para; dar el derivado 5-bromoazol de fórmula X; y acoplar el compuesto de fórmula X con un ácido borónico o éster de fórmula XI para dar el compuesto intermediario de fórmula Illa. Dicha fórmula Illa intermedia se puede convertir a los compuestos de fórmula la deseados como se describió anteriormente en el diagrama de flujo I. Las reacciones se ilustran en el diagrama de flujo IV en donde R' representa H o alquilo.
DIAGRAMA DE FLUJO IV (VIII) (IX) (X) Los compuestos de fórmula I en donde Z es CO (Ib) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto azol sustituto de fórmula XII con un pírídinílcarbotioato de fórmula XIII para dar el azol de fórmula XIV; la fórmula de azol XIV se puede alquilatar con un derivado de 1 -bromoacetato de t-butilo de fórmula V y y luego convertir al producto de fórmula Ib deseado como se mostró aquí anteriormente en el diagrama de flujo I. Alternativamente, el compuesto de fórmula XIV se puede reducir con un agente de reducción tal como NaBH4 para dar el compuesto de fórmula XV y dicho compuesto de fórmula XV se puede alquilatar con el bromoacetato de fórmula V y luego convertir al compuesto de fórmula I en donde Z es CH2 (le). Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo V.
DIAGRAMA DE FLUJO V Ventajosamente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento, prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloíde elevados en un paciente, que incluye enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis del tipo Holandés u otros trastornos neurodegenerativos o que inducen demencia. De acuerdo con esto, la presente invención suministra un método para el tratamiento prevención o mejoramiento de una enfermedad o trastorno caracterizado por los depósitos ß-amiloide o niveles ß-amiloide elevados en un paciente que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió anteriormente. El compuesto se puede suministrar por administración oral o parenteral o en cualquier forma conocida para ser una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente en necesidad de este.
El término "suministrar", como se utiliza aquí con respecto a suministrar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, significa administrar directamente tal un compuesto o sustancia, o administrar una prodroga, derivado o análogo que forma una cantidad efectiva del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
Como se describe aquí, una cantidad útil terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto de la invención es aquella cantidad de un compuesto que alivia los síntomas de la enfermedad, por ejemplo AD, o que evita el inicio de los síntomas, o el inicio de síntomas más severos. Las cantidades útiles de un compuesto pueden variar dependiendo de la formulación y ruta de administración. Por ejemplo, cantidades mayores se pueden suministrar oralmente cuando el compuesto se formula para inyecciones o inhalación, con el fin de suministrar una cantidad biológicamente equivalente de la droga. En forma adecuada, una dosis individual (es decir por unidad), de un compuesto de la invención está en el rango de aproximadamente 1 µg/Kg a aproximadamente 10 g/Kg. De forma deseable, estas cantidades se suministran sobre una base diaria. Sin embargo, la dosis a ser utilizada en el tratamiento o prevención de un déficit cognitivo específico u otra condición se puede determinar subjetivamente por el medico encargado. Las variables involucradas incluyen el déficit cognitivo específico y el patrón de respuesta, tamaño y edad del paciente. Por ejemplo, basado en el perfil de actividad y potencia de los compuestos de esta invención, una dosis de partida de aproximada de 375 a 500 mg por día con incremento gradual en la dosis diaria hasta aproximadamente 1000 mg por día puede suministrar el nivel de dosis deseado en el humano.
En la práctica actual, los compuestos de la invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor de este en una forma sólida o líquida, pura o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos convencionales. De acuerdo con esto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente.
Los portadores sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen una o mas sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de relleno, agentes de deslizamiento, auxiliares de compresión ligadores, agentes desintegrantes de comprimidos o materiales de encarcelación. En los polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que esta en una mezcla con un compuesto finamente dividido de la formula I. en los comprimidos, el compuesto de fórmula I se puede mezclar con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en el tamaño y forma deseada. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta el 99% en peso del compuesto de formula I. los portadores sólidos adecuados para uso en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, esterado de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de Ion.
Cualquier portador líquido farmacéuticamente aceptable, adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires, se puede emplear en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver o suspender en un portador liquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico o un aceite farmacéuticamente aceptable o grasa, o una, mezcla de estos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tal como solubilizantes, emulsificadores, amortiguadores, preservativos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes, osmoreguladores, o similares. Ejemplos de portadores líquidos adecuados para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como se mostró anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximeltilcelulosa de sodio), alcoholes (que incluye alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) o sus derivados, o aceites, (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son suspensiones o soluciones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de composición líquida o sólida.
Alternativamente, el uso de dispositivos de suministro sostenidos puede ser deseable, con el fin de evitar la necesidad de que el paciente tome medicaciones en una base diaria, "suministro sostenido" se define como el retraso de la liberación de un agente activo, es decir un compuesto de la invención, hasta después que se coloca en un ambiente de entrega, seguido por una liberación sostenida del agente en un tiempo posterior. Aquellos expertos en la técnica conocen los dispositivos de suministro sostenido adecuados. Ejemplos de dispositivos de suministro sostenido adecuados incluyen , por ejemplo, hidrogeles (ver, por ejemplo, patente estadounidense, numero 5,266,325; 4,959,217; y 5,292,515), una bomba osmótica, tal como se describe con alza (patentes estadounidenses numero 4,295,987 y 5,273,752) o Merck (patente europea No. 314,206), entre otras; los materiales de membrana hidrófoba, tal como etilenometacrilato (EMA) y etilenovínilacetato (EVA); sistemas de polímero bioabsorvible (ver, por ejemplo, publicación de patente internacional No. WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; patente estadounidense Nos. 5,756,127 y 5,854,388); otros dispositivos de implante bioabsorvibles se han descrito por estar compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (por ejemplo patente estadounidense No. 5,817,343 (Alkermes Inc.)). Para uso en tales dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la invención se pueden formular como se describe aquí.
En otro aspecto la invención suministra un kit farmacéutico para el suministro de un producto. De forma adecuada, el kit contiene empaque o un contenedor con el compuesto formulado para la ruta de suministro deseado. Por ejemplo, si el kit se diseña para administración por inhalación, este kit, este puede contener una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulada para suministro por rociado o aerosol de una dosis predeterminada por inhalación. De forma adecuada, el kit contiene instrucciones sobre la dosificación y un inserto que se relaciona con el agente activo. Opcionalmente el kít puede contener adicionalmente instrucciones para monitorear niveles de circulación de materiales y producto para desarrollar tales ensayos que incluyen, por ejemplo, reactivos, placas de pozos, contenedores, marcadores o etiquetas y similares. Tales kits se empacan fácilmente en una forma adecuada para tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, un kit también puede contener instrucciones para uso de la bomba de rociado u otro dispositivo de suministro.
Otros componente adecuados para tales kits serán fácilmente evidentes par un experto en la técnica, tomando en consideración la indicación deseada y la ruta de suministro. Las dosis se pueden repetir diariamente, semanalmente, o mensualmente, durante un tiempo predeterminado o según se prescriba.
Para un entendimiento más claro, y con el fin de ilustrar la invención más claramente, ejemplos específicos de estos se establecen aquí adelante. Los siguientes ejemplos son únicamente de ilustración y no se entienden como limitantes del alcance y de los principios subyacentes de la invención en ninguna forma. De hecho varias modificaciones de la invención, en adición a aquellas descritas así serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de los ejemplos mostrados y establecidos adelante y de la anterior descripción. Tales modificaciones también están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se establezca otra cosa, todas las partes son partes en peso. Los términos HRMN y HPLC designan resonancia magnética nuclear de protones y cromatografía líquida de alto desempeño, respectivamente. Los términos DMSO y DMF designan dimetilsulfoxido y N;N- dimetilformamida, respectivamente. MS designa espectroscopia de masa con (+) que se refiere a la forma positiva que da generalmente una absorción M+1 (o M+H) en donde M representa la masa molecular. Como mínimo todos los compuestos se analizan por HPLC, MS y/o HRMN.
Solventes y reactivos comercialmente disponibles se utilizan directamente como se reciben excepto para la N-bromosuccinimida que se re cristaliza a partir del agua. Todos los procedimientos que emplean aire y/o reactivos sensibles a la humedad se conducen bajo una atmósfera inerte en cristales secados con llama cuando sea apropiado. El espectro HRMN se registra en DMSO-d6 n un espectrómetro Varian Inova a 500 MHz, a menos que se indique lo contrario.
EJEMPLO 1 Preparación de (N-(diaminometileno)-2,4-difenil-1 H-pirrol-1 -acetamida) CDI Etapa 1 Una solución de 1 ,4-difenil-butano-1 ,4-diona (1 eq), glicina (3 eq.) y pTSA (0.05 eq) en etanol se refluye durante 3 días. La mezcla se enfría y el EtOH se evapora in vacuo. El residuo se diluye con DCM y se lava con NaOH (1 N). La fase acuosa se acidifica con HCl conc. y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Etapa 2 A una solución de ácido (2,5-difenil-pirrol-1-il)-acético (1 eq.) en DMF se agrega CDI (1.2 eq.) y la mezcla se agita a TA durante 1 hora. Luego se agrega una solución de guanidina HCl (3 eq.) y se agrega trietilamina (3 eq.) en DMF. La reacción se agita durante 5 horas, luego se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson. Ver Condiciones HPLC Preparativas Gilson: Sistema HPLC preparativo Gilson; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, columna 5 µM; inyección 2 mL; Disolvente A: 0.02% de TFA/agua; Disolvente B: 0.02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A, 15 min: 10% de A, 16 min: 95% de A; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 2-7 Preparación de Derivados de (N-(diaminometileno)-2,4-difenil-1H-pirrol-1l- acetamida) CDI Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y empleando el aminoácido apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla I se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 µm, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5 µL; Detección: 220 nm, 254nm DAD.
TABLA I HPLC EJ. No. R Ion Observado (pran) 2 n-Pr 361 [M+H] 2.21 3 i-Bu 375 [IVH-H] 2.36 4 CH2C02H 377 [M+H] 1.80 5 (CH2)2 CH3 393 [M+H] 2.12 6 1-naftyl-metil 459 [M+H] 2.45 7 CH2C02-t-Bu 433 [M+H] 2.29 EJEMPLOS 8-10 Preparación de Derivados de 2,5-Dihenilpirrol Acilguanidina CDI Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1 y empleando la guanidina sustituta apropiada en la etapa 2, los compuestos mostrados en la Tabla II se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 µm, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
TABLA II HPLC EJ. No. R3 R4 Ion (min) Observado 9 CH2CH2OCH2CH2 389 [M+H] 2.14 10 4-CH3OC6H4 H 425 [M+H] 2.21 EJEMPLOS 11 - 159 Preparación de Derivados de 2.5-Diarilpirrol Acilguanidina CDI Etapa 1 A una solución de dietilamina (1.5 eq) y t-BuOH (1.5 eq) en tolueno se agrega ZnCI2 (Aldrich, glóbulos o polvo anhidro). La mezcla se agita a TA durante 2 horas hasta que se disuelve en su mayoría. Se agregan la acetofenona (1.5 eq) seguido por la bromoacetofenona (1 eq). La mezcla se agita durante 3 - 5 días. Luego se agrega 5% de ácido sulfúrico. El producto se puede precipitar y filtrar. De otra forma las fases se separan y el orgánico se lava con cloruro de sodio acuoso, se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo. Ver Kulinkovich, Synthesis 2000, 9, 1259-1262.
Etapa 2 Una solución de 1 ,4-diaril-butano-1 ,4-diona (1 eq), glicina (3 eq.) y pTSA (0.05 eq) en etanol se refluye durante 3 días. La mezcla se enfría y el EtOH se evapora in vacuo. El residuo se diluye con DCM y se lava con NaOH (1 N). La fase acuosa se acidifica con HCl conc. y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra.
Etapa 3 A una solución de ácido (2,5-diaril-pirrol-1-il)-acético (1 eq.) en DMF se agrega CDI (1.2 eq.) y la mezcla se agita a t.a. 1 hora. Luego se agrega una solución de guanidína HCl (3 eq.) y se agrega trietilamina (3 eq.) en DMF. La reacción se agita durante 5 horas, luego se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO y se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson. Ver condiciones HPLC Preparativas Gilson: Sistema HPLC preparativo Gilson; YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, columna 5uM; inyección 2 mL; Disolvente A: 0.02% de TFA/agua; Disolvente B:0.02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A, 15 mín: 10% de A, 16 min: 95% de A; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5 uL; Detección: 220 nm, 254 nm DAD.
Utilizando los procedimientos descritos anteriormente en las etapas 1-3, los compuestos mostrados en la Tabla lll se obtienen e identifican por análisis HPLC, MS y RMN. en la Tabla lll, el término Ph significa fenilo, el término AC significa acetilo y el término Me significa metilo.
TABLA lll HPLC EJ. No. R1 R2 Ion Observado (min) 11 Ph 2-CI-Ph 351 [M-H] 2.31 12 Ph 3-CI-Ph 351 [M-H] 2.36 13 Ph 3-F-Ph 335 [M-H] 2.27 14 Ph 3-Br-Ph 396 [M-H] 2.39 15 Ph 3-Me-Ph 331 [M-H] 2.33 16 Ph 2,5-di-CI-Ph 386 [M-H] 2.43 17 Ph 4-Me-Ph 333 [M+H] 2.24 18 Ph 4-MeO-Ph 349 [M+H] 2.24 19 Ph 4-PhO-Ph 409 [M-H] 2.53 20 Ph 4-BnO-Ph 423 [M-H] 2.53 21 Ph 4'-Ac-PhO-Ph 451 [M-H] 2.44 22 Ph 2-Naftilo 367 [M-H] 2.44 23 Ph 6-Me-naft-2-ilo 383 [M+H] 2.56 24 2-CI-Ph 2-CI-Ph 388 [M+H] 2.37 25 2-CI-Ph 3-CI-Ph 388 [M+H] 2.42 26 2-CI-Ph 3-Br-Ph 433 [M+H] 2.45 TABLA lll. continuación Ej. No. R1 R2 Ion Observado (min) 27 2-CI-Ph 3-Me-Ph 367 [M+H] 2.39 28 2-CI-Ph 2,5-di-CI-Ph 422 [M+H] 2.48 29 2-CI-Ph 4-Me-Ph 367 [M+H] 2.4 30 2-CI-Ph 4-PhO-Ph 445 [M+H] 2.57 31 2-CI-Ph 4-BnO-Ph 459 [M+H] 2.57 32 2-CI-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 487 [M+H] 2.49 33 2-CI-Ph 2-Naftilo 403 [M+H] 2.49 34 2-CI-Ph 6-Me-naft-2-ilo 417 [M+H] 2.58 35 3-CI-Ph 4-PhO-Ph 445 [M+H] 3.2 36 3-CI-Ph 3-Br-4-NHAc-Ph 489 [M+H] 1.98 37 3-F-Ph 2-CI-Ph 369 [M-H] 2.34 38 3-F-Ph 3-CI-Ph 369 [M-H] 2.39 39 3-F-Ph 3-Br-Ph 417 [M+H] 2.41 40 3-F-Ph 3-Me-Ph 349 [M-H] 2.36 41 3-F-Ph 2,5-di-CI-Ph 406 [M+H] 2.43 42 3-F-Ph 4-Me-Ph 349 [M-H] 2.36 43 3-F-Ph 4-MeO-Ph 365 [M-H] 2.28 44 3-F-Ph 4-PhO-Ph 427 [M-H] 2.54 45 3-F-Ph 4-BnO-Ph 441 [M-H] 2.54 46 3-F-Ph 4,-Ac-PhO-Ph 469 [M-H] 2.46 47 3-F-Ph 2-Naftilo 385 [M-H] 2.46 48 3-F-Ph 6-Me-naft-2-ilo 399 [M-H] 2.55 49 2-MeO-Ph 2-CI-Ph 383 [M+H] 2.35 TABLA lll. continuación HPLC Ej. No. R1 R2 Ion Observado (min) 50 2-MeO-Ph 3-CI-Ph 383 [M+H] 2.37 51 2-MeO-Ph 3-Br-Ph 428 [M+H] 2.39 52 2-MeO-Ph 3-Me-Ph 363 [M+H] 2.35 53 2-MeO-Ph 2,5-di-CI-Ph 418 [M+H] 2.44 54 2-MeO-Ph 4-Me-Ph 363 [M+H] 2.36 55 2-MeO-Ph 4-MeO-Ph 379 [M+H] 2.28 56 2-MeO-Ph 4-PhO-Ph 441 [M+H] 2.54 57 2-MeO-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 483 [M+H] 2.46 58 2-MeO-Ph 2-Naftilo 399 [M+H] 2.45 59 2-MeO-Ph 6-Me-naft-2-ilo 413 [M+H] 2.55 60 3-MeO-Ph Ph 349 [M+H] 2.24 61 3-MeO-Ph 2-CI-Ph 383 [M+H] 2.32 62 3-MeO-Ph 3-CI-Ph 383 [M+H] 2.36 63 3-MeO-Ph 3-Me-Ph 363 [M+H] 2.33 64 3-MeO-Ph 3-MeO-Ph 65 3-MeO-Ph 2,5-di-CI-Ph 418 [M+H] 2.42 66 3-MeO-Ph 4-Me-Ph 363 [M+H] 2.33 67 3-MeO-Ph 4-MeO-Ph 379 [M+H] 2.25 68 3-MeO-Ph 4-PhO-Ph 441 [M+H] 2.52 69 3-MeO-Ph 4-BnO-Ph 455 [M+H] 2.52 70 3-MeO-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 483 [M+H] 2.44 71 3-MeO-Ph 2-Naftilo 399 [M+H] 2.43 72 3-MeO-Ph 6-Me-naft-2-ilo 413 [M+H] 2.52 TABLA lll. continuación HPLC Ej. No. R1 R2 Ion Observado (omin) 73 3-CN-Ph Ph 344 [M+H] 2.19 74 3-CN-Ph 2-CI-Ph 378 [M+H] 2.26 75 3-CN-Ph 3-CI-Ph 378 [M+H] 2.31 76 3-CN-Ph 3-Br-Ph 423 [M+H] 2.33 77 3-CN-Ph 3-Me-Ph 358 [M+H] 2.28 78 3-CN-Ph 2,5-di-CI-Ph 413 [M+H] 2.37 79 3-CN-Ph 4-Me-Ph 358 [M+H] 2.28 80 3-CN-Ph 4-MeO-Ph 374 [M+H] 2.2 81 3-CN-Ph 4-PhO-Ph 436 [M+H] 2.47 82 3-CN-Ph 4-BnO-Ph 450 [M+H] 2.47 83 3-CN-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 478 [M+H] 2.39 84 3-CN-Ph 2-Naftilo 394 [M+H] 2.38 85 3-CN-Ph 6-Me-naft-2-ilo 408 [M+H] 2.48 86 4-F-Ph Ph 335 [M-H] 2.26 87 4-F-Ph 2-CI-Ph 369 [M-H] 2.33 88 4-F-Ph 3-CI-Ph 369 [M-H] 2.38 89 4-F-Ph 3-Br-Ph 416 [M+H] 2.4 90 4-F-Ph 3-Me-Ph 349 [M-H] 2.35 91 4-F-Ph 2,5-di-CI-Ph 404 [M-H] 2.44 92 4-F-Ph 4-Me-Ph 349 [M-H] 2.35 93 4-F-Ph 4-MeO-Ph 365 [M-H] 2.27 94 4-F-Ph 4-PhO-Ph 427 [M-H] 2.53 95 4-F-Ph 4-BnO-Ph 443[M+H] 2.58 TABLA lll. continuación HPLC Ej. No. R1 R2 Ion Observado (min) 96 4-F-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 469 [M-H] 2.45 97 4-F-Ph 2-Naftilo 387 [M+H] 1.99 98 4-F-Ph 6-Me-naft-2-ilo 399 [M-H] 2.54 99 4-MeO-Ph 2-CI-Ph 383 [M+H] 2.32 100 4-MeO-Ph 3-CI-Ph 383 [M+H] 2.36 101 4-MeO-Ph 3-Br-Ph 428 [M+H] 2.39 102 4-MeO-Ph 3-Me-Ph 363 [M+H] 2.33 103 4-MeO-Ph 2,5-di-CI-Ph 418 [M+H] 2.42 104 4-MeO-Ph 4-Me-Ph 363 [M+H] 2.33 105 4-MeO-Ph 4-MeO-Ph 379 [M+H] 2.18 106 4-MeO-Ph 4-PhO-Ph 441 [M+H] 2.52 107 4-MeO-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 483 [M+H] 2.44 108 4-MeO-Ph 2-Naftilo 399 [M+H] 2.44 109 4-MeO-Ph 6-Me-naft-2-ilo 413 [M+H] 2.54 110 4-Me-Ph 2-CI-tien-5-ilo 373 [M+H] 2.15 111 4-CF3-Ph Ph 387 [M+H] 2.39 112 4-CF3-Ph 2-CI-Ph 421 [M+H] 2.45 113 4-CF3-Ph 3-CI-Ph 421 [M+H] 2.49 114 4-CF3-Ph 3-Br-Ph 465 [M+H] 2.51 115 4-CF3-Ph 3-Me-Ph 401 [M+H] 2.47 116 4-CF3-Ph 2,5-di-CI-Ph 456 [M+H] 2.54 117 4-CF3-Ph 4-Me-Ph 401 [M+H] 2.47 118 4-CF3-Ph 4-MeO-Ph 417 [M+H] 2.4 TABLA lll. continuación HPLC Ej. No. R1 R2 Ion Observado (min) 119 4-CF3-Ph 4-PhO-Ph 479 [M+H] 2.62 120 4-CF3-Ph 4-BnO-Ph 493 [M+H] 2.62 121 4-CF3-Ph 4'-Ac-PhO-Ph 521 [M+H] 2.22 122 4-CF3-Ph 2-Naft?lo 437 [M+H] 2.55 123 4-CF3-Ph 6-Me-naft-2-ilo 451 [M+H] 2.63 124 4-CF30-Ph 4-Et02C-Ph 475 [M+H] 2.33 125 2,5-di-MeO-Ph Ph 379 [M+H] 2.25 126 2,5-di-MeO-Ph 2-CI-Ph 413 [M+H] 2.36 127 2,5-di-MeO-Ph 3-CI-Ph 413 [M+H] 2.35 128 2,5-di-MeO-Ph 3-Br-Ph 458 [M+H] 2.38 129 2,5-di-MeO-Ph 3-Me-Ph 393 [M+H] 2.34 130 2,5-di-MeO-Ph 2,5-di-CI-Ph 448 [M+H] 2.44 131 2,5-di-MeO-Ph 4-Me-Ph 393 [M+H] 2.35 132 2,5-di-MeO-Ph 4-MeO-Ph 409 [M+H] 2.29 133 2,5-di-MeO-Ph 4-PhO-Ph 471 [M+H] 2.53 134 2,5-di-MeO-Ph 4-BnO-Ph 485 [M+H] 3.08 135 2,5-di-MeO-Ph 4-Ac-PhO-Ph 513 [M+H] 2.44 136 2,5-di-MeO-Ph 2-Naftilo 429 [M+H] 2.44 137 2,5-di-MeO-Ph 6-Me-naft-2-ilo 443 [M+H] 2.54 138 1 -Naftilo Ph 369 [M+H] 2.44 139 1 -Naftilo 2-CI-Ph 403 [M+H] 2.52 140 1 -Naftilo 3-CI-Ph 403[M+H] 2.36 141 1 -Naftilo 3-Br-Ph 448 [M+H] 2.58 TABLA lll. continuación HPLC Ej. No. R1 R2 Ion Observado (min) 142 1 -Naftilo 3-Me-Ph 383[M+H] 2.29 143 1 -Naftilo 2,5-di-CI-Ph 438 [M+H] 2.6 144 1 -Naftilo 4-Me-Ph 383 [M+H] 2.38 145 1 -Naftilo 4-MeO-Ph 399 [M+H] 2.41 146 1 -Naftilo 2-Naftilo 419 [M+H] 2.58 147 2-Naftilo 3-MeO-Ph 399 [M+H] 2.25 148 2-Naftilo 3,5-d¡-CF3-Ph 505 [M+H] 2.54 149 Benzotiofen-3-il 2-CI-Ph 409 [M+H] 2.49 150 Benzotiofen-3-il 3-CI-Ph 409 [M+H] 2.52 151 Benzotiofen-3-il 3-Br-Ph 454 [M+H] 2.56 152 Benzotiofen-3-il 3-Me-Ph 389 [M+H] 2.5 153 Benzotiofen-3-il 4-MeO-Ph 405 [M+H] 2.42 154 Benzotiofen-3-il 4-BnO-Ph 481 [M+H] 2.66 155 Benzotiofen-3-il 4'-Ac-PhO-Ph 509 [M+H] 2.52 156 Benzotiofen-3-il 2-Naftilo 425 [M+H] 2.59 157 benzotiofen-2-il 3,5-di-CF3-Ph 511 [M+H] 2.48 158 3-Ph-isoxazol-5-il 4-PhO-Ph 478 [M+H] 2.41 159 3-Ph-isoxazol-5-il 3-Br-4-NHAc-Ph 522 [M+H] 1.94 EJEMPLO 160 Preparación de 4-f 1 -(2-(ram¡no(imino)metil1amino)-2-oxoetil)-5-fen¡l-1 H-piprol-2-ill- N-bencil-N-metilbenzamida) Etapa 1 : éster de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico Éster de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico se prepara de bromoacetofenona y 4-acetil-benzoato de etilo y siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 11 , Etapa 1.
Etapa 2: ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiriI)-benzoico Éster de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico (3.22 g, 10.4 mmol) se disuelve en THF (100 mL) y se agrega una solución acuosa de KOH (15.6 mmol en 50 mL). La reacción se agita y se calienta (65° C) durante 6 h, en donde el análisí HPLC indica la formación de un solo producto a expensas de la dicetona. La reacción se neutraliza con HCl acuoso y el THF se remueve in vacuo. El sólido resultante se disuelve en EtOAc y la fase orgánica se seca (Na2SO ), se filtra y se concentra para proporcionar 2.93 g (>99%) del ácido carboxílico deseado (Rt = 0.90). El LCMS confirma la identidad del producto (ES+ Masa Exacta: 282.09, Obs.: 283.48). Este producto se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 3: cloruro de 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoilo A una suspensión agitada del ácido (1.98 g, 7 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se agrega cloruro de oxalilo (1.84 mL, 21 mmol) seguido por la adición de una cantidad catalítica de DMF (~ 20 µL). Luego de la adición del cloruro de oxalilo, la reacción llega a ser homogénea. La reacción se cubre y se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, una alícuota de la reacción se concentra y se trata con piperidina y se observa un producto único, que indica que el ácido se ha activado completamente con el cloruro ácido. La reacción se concentra hasta secado para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se disuelve en CHCI3 y se concentra hasta secado y se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 4: N-Bencil-N-metil-4-(4-oxo-4-fenil-butiril)-benzamida Se agrega bencilmetilamina (220 µmol) a un frasco de 2-dram y se disuelve en CH2CI2 (2 mL) seguido por la adición de TEA (40 µL). El núcleo de cloruro ácido (200 µmol) se disuelve en CH2CI2 (1 mL) y se agrega una solución a las aminas. La s reacciones reposa a temperatura ambiente sin agitación, durante la noche. Se agrega agua y se remueve (2 x 1 mL) y luego del lavado final con agua la fase orgánica se transfiere a un frasco limpio y se concentra.
Etapa 5: ácido {2-[4-(Bencil-metil-carbamoil)-fenil]-5-fenil-pirrol-1-il}-acético El residuo resultante se disuelve en ácido acético glacial (1 mL) y glicina (30 mg, 400 µmol) se agrega en una porción como un sólido utilizando un dispensador sólido. El frasco se tapa y se calienta (105 - 110° C) durante 3 h. El análisis LCMS indica que la formación de pirrol se completa. La reacción se concentra a presión reducida (35° C) durante 12 h. El residuo resultante se disuelve en EtOAc (2ml) y se lava con H2O (3 x 1 mL). La fase orgánica se transfiere a un frasco limpio y se concentra.
Etapa 6: éster de etilo de ácido {2-[4-(Bencil-metil-carbamoil)-fenil]-S-fenil-pirrol-1-il}-acético El residuo resultante se disuelve en MeOH (1 mL) y se agrega una solución de HCl metanólica (TMSCI (1 mL) agregada a MeOH (35 mL) con agitación) (1 mL). El frasco se tapa y se calienta (65° C) durante 16 h. El análisis LCMS indica que el éster es el producto predominante. La reacción se concentra in vacuo.
Etapa 7: 4-[1 -(2-{[amino(imino)met¡l]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-piotol-2-il]- N-bencil-N-metilbenzamida El éster de la etapa 6 (200 µmol) se disuelve en DMSO (1 mL) y se agrega una solución de guanidina neutralizada en DMSO (500 µL, 2 M en DMSO) y se le permite reposar a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se apaga por la adición de AcOH glacial (100 µL) y agua destilada (200 µL) y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson.
EJEMPLOS 161-185 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(4-am¡dofenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 160 y empleando la amina apropiada en la etapa 4, los compuestos mostrados en la Tabla IV se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Mícromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1% de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu) TABLA IV Ion HPLC Ej. No. NR12R13 Observado (prtin) 160 bencilmetilamina 466.16 0.81 161 dietilamina 418.18 0.72 162 2,5-dihidro-1 H-pirrol 415.1 0.68 163 piperidina 430.19 0J4 164 morfolina 432.13 0.62 165 homopiperidina 444.21 0.78 166 pirrolidina 416.16 0.67 167 tiomorfolina 449.11 0J1 168 dimetilamina 390.15 0.63 169 Tiazolídina 434.09 0J1 170 4-metilpiperidina 444.19 0.8 171 cis-2,6-dimetil-piperidina 458.19 0.82 172 Ciclopropilmetíl-propil-amina 458.19 0.83 173 4-bencilpiperidina 520.14 0.92 174 3,5-dimetil-piperidina 458.18 0.85 175 3-hidroxi-pirrolidina 432.13 0.57 176 2,5-dihidro-2, 5-dimetil-1 H-pirrol 442.2 076 TABLA IV. continuación Ion HPLC Ej. No. NR12R13 Observado (min)) 177 etil-metilamina 404.15 0.44 178 di-iso-butilamina 474.23 0.9 179 3-hidroxipiperidina 446.15 0.6 180 2-metilpirrolidina 431.12 0J3 181 metil-2-metoxietil-amina 434.18 0.65 182 ¡so-propil-2-m etoxietíl-am ina 462.2 0J4 183 iso-butil-metilamina 432.2 0.76 184 (S)-3-hidroxi-pirrolidina 432.13 0.56 185 4-n-propil-piperidina 473.13 0.92 EJEMPLO 186 Preparación de (N-ramino(imino)met¡n-2-f2-fenil-5-(4-piperidin-1 -ilfenil)-1 H-pirrol-1 -illacetamida) Etapa 1 : 1-(4-Fluoro-fenil)-4-fenil-butano-1,4-diona Se agregan dietilamina (55 mmol, 5.69 mL) y t-Butanol (55 mmol, 5.26 mL) a una solución agitada de Cloruro de Zinc (74 mmol, 10g) en tolueno anhidro (100mL). Después de dos horas de agitación a temperatura ambiente, Cloruro de Zinc se disuelve completamente. Se agrega 1-(4-Fluorofenil)-etanona (40 mmol, 4.90 mL), seguido por la adición de bromoacetofenona (37 mmol, 7.4 g). La reacción se le permite agitar a temperatura ambiente durante 3 días. Se agrega una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (75 mL) y la fase orgánica se separa de la fase acuosa. La fase acuosa se extrae con Acetato de Etilo (50 L) y se combinan las dos fases orgánicas. La fase orgánica se seca con Sulfato de sodio, se filtra y se concentra para dar 1-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-butano-1 ,4-diona (5.2g) se confirma por LCMS, como un sólido blanco.
Etapa 2: 1-Fenil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-butano-1,4-diona 1-(4-Fluoro-fenil)-4-fenil-butano-1 ,4-diona (390 umol, 100 mg) y píperidina (3.9 mmol, 0.34 mL) se disuelven en DMSO (100 uL) en un frasco. El frasco se tapa y se le permite calentarse/agitarse a 110° durante la noche. Después de ese tiempo, la reacción se verifica por HPLC. Después se enfría la reacción a temperatura ambiente, se agrega 500 uL de agua. El producto se precipita y se filtra. Se recolecta 74 mg y se confirma por LCMS.
Etapa 3: ácido [2-Fenil-5-(4-p¡peridin-1-il-fenil)-pirrol-1-il]-acético Se agrega ácido Acético (251 umol, 15 mg) a 1-fenil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-butano-1 ,4-diona (228 umol, 74 mg) y se disuelve en 100 uL de DMSO. La reacción se tapa y se le permite calentar/agitarse a 110° C durante la noche. La reacción se extrae con Acetato de Etilo (2 x 2 mL), se seca con Sulfato de Sodio, se filtra y se concentra. El producto se confirma por LCMS.
Etapa 4: éster de metilo de ácido [2-Fenil-5-(4-piperidin-1-il-fenil)-pirrol-1-il]-acético Se agrega clorotrimetilsilano (275 umol, 35 uL) en forma de gota a una solución fría (0° C) de ácido [2-Fenil-5-(4-píperidin-1-il-fenil)-pirrol-1-il]-acético (228 umol) en metanol (anhidro, 150 uL). La reacción se tapa y se le permite calentarse/agitarse durante la noche a 65° O La reacción se concentra se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (3:1 metanol: cloruro de metíleno). 64 mg de producto aislado se confirma por LCMS.
Etapa 5: N-{2-[2-Fenil-5-(4-piperidin-1-il-fenil)-pirrol-1-il]-acetil}-gua?rBÍdina Se disuelve guanidina HCl (700 umol, 66.5 mg) en 1 mL de solución de NaOMe 0.5 M/metanol y se rota hasta secado. El residuo se disuelve posteriormente en 400 uL de DMSO seco. Un residuo precipitado de NaCI blanco permanece y el supernadante (base de guanidina libre en solución) se agrega a un frasco que contiene éster de metilo de ácido [2-Fenil-5-(4-piperidin-1-il-fenil)-pirrol-1-il]-acético (170 umol, 64 mg). La solución se agita en un agitador a temperatura ambiente. La reacción se apaga con exceso de AcOH (75 uL), se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson.
EJEMPLOS 187 Y 188 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(4-aminofenil)pirrol Acilguanidina T"X<X~TX(X HNR12R13 Utilizando esencialmente el proceso descrito en el Ejemplo 186 y empleando la amina apropiada en la etapa 2, los compuestos mostrados en la Tabla V se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5uL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
TABLA V Ej. HPLC Re t. Tiempo No. NR12R13 Ion Observado (min) 187 4-bencilpiperidina 402 [+ modo] 2.44 188 morfolina 404 [M+H] 2.2 EJEMPLO 189 Preparación de (N-(3-H -(2-framino(imino)metillamino)-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-ipfenil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida) Etapa 1 : éster de metilo de ácido [2-(3-Nitro-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético 1-(3-Nitro-fenil)-4-fenil-butano-1 ,4-díona (2.58 g, 9.1 mmoles) se suspende en una solución de glicina (1.37g, 18.2 mmoles) en 20 mL de ácido acético glacial. La suspensión se calienta a 120° C durante 4.5 h. Posteriormente la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el disolvente se evapora bajo vacío. El producto crudo se disuelve en cloruro de metileno y una solución se extrae dos veces con5% de ácido sulfúrico en agua. Los extractos de cloruro de metileno combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el ácido libre como un sólido café (pureza > 90%, TLC). El residuo se disuelve en una solución de 3 ml de cloruro de trimetilsililo en 20 ml metanol y una solución café se agita durante 2 h a 70° C. Posteriormente el disolvente se remueve bajo vacío y el producto se recristaliza a partir de etilacetato/hexano. El licor madre que contiene más producto se purifica adicionalmente por cromatografía flash sobre gel de sílice 60 utilizando hexano en etilacetato 5- 20% para elusión. Las fracciones que contienen en producto se combinan, el disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto se recristaliza como se describió anteriormente. En total se obtienen 1.8 g de producto. TLC: cloruro de metileno/metanol 9 : 1 , R, = 0.35; RMN-1H (CDCI3, 300 MHz) 3J (s, 3H, CH3), 4.6 (s, 2H, CH2), 6.4 (d, 1 H, CH), 6.5 (d, 1 H, CH), 7.45 (m, 5H, C6H5), 7.6 - 8.3 (m, 4H, C6H4NO2); MS (ES+) 337 (M+1).
Etapa 2: éster de metilo de ácido [2-(3-Amino-fenil)-5-fenil-pirrol-1-iD]-acético Éster de metilo de ácido [2-(3-Nitro-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acétíco (2J4 g, 8.1 mmoles) se disuelve en una mezcla de 1 :1 de metanol y tetrahidrofurano (160 mL). Se agrega paladio sobre carbono activo (10%, 800 mg) a una solución bajo nitrógeno. El frasco de reacción se presuriza en un agitador Parr con 1-2 bar de hidrógeno. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, exceso de hidrógeno se reemplaza con nitrógeno y el catalizador de paladio se filtra. El disolvente se remueve bajo presión reducida y éster de metilo de ácido [2-(4-amino-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético (2.32 g, 7.6 mmoles) se aisla como un aceite claro (94 % de rendimiento). TLC: etilacetato/hexano 1 : 1 , R,= 0.67; MS: (ES+) 307 (M+1).
Etapa 3: éster de metilo de ácido (2-{3-[(5-Metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-5-fenil-pirrol-1-il)-acético A una solución de éster de metilo de ácido [2-(3-amino-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético (0.1 mmol) en DCM (2 mL) se agrega cloruro de 5-metil-isoxazol-3-carbonilo (0.1 mmol) y trietilamína (0.02 mmol). Las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se remueve bajo vacío y los residuos se secan posteriormente bajo alto vacío a 50° C durante 2 h.
Etapa 4: 5-Metil-isoxazol-3-carboxilic acid {3-[1-(2-guanidino-2-oxo-etil)-5-fenil-1H-pirrol-2-il]-fenil}-amida Una solución de guanidina libre se prepara al disolver 500 µmoles de clorhidrato de Guanidina en solución de metóxido de sodio (1 ml 0.5 M) y se rota hasta secado. El residuo aceitoso que contiene un precipitado blanco (cloruro de sodio) se seca adicionalmente bajo alto vacío a 50° C durante 2 h. El residuo se disuelve posteriormente en 300 µl de dimetiisulfóxido seco. Un residuo preciputado de cloruro de sodio blanco y el supernadante (base de guanidina libre en solución) se utiliza para guanidinólisis.
El residuo de la etapa 3 se disuelve en 300 µl de guanidina en dimetiisulfóxido (500 µmoles) y se agita en un agitador a temperatura ambiente durante 1 - 4 h. La reacción se apaga con exceso de ácido acético (ca. 1 mmole), DMSO (200 uL) y agua (100 uL), y se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, Tiempo de Retención, 0J6 min., M+H 443.
EJEMPLOS 190-211 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(3-amidofenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 189 y empleando el ácido clorhídrico apropiado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla VI, se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1% de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu) Se utilizan las siguientes abreviaturas en la Tabla VI: Ph es fenilo; Me es metilo; Et es etilo y Bn es bencilo.
TABLA VI Ej. Ion HPLC No. R15 Observado (min) 189 5-m etí l-is oxaz ol-3-ilo 443 0.76 190 Me 376 0.63 191 Et 390.1 0.68 192 2,4-diCI-Ph 505.9 0.89 193 i-Bu 418.1 0J7 194 4-Br-Ph 517.8 0.89 195 isopropene 402 0J2 196 3-MeO-Ph 468 0.81 197 3-Me-Ph 452 0.84 198 ciclohexil 444.1 0.84 199 t-Bu 418.1 0J8 200 ciclopropil 402 0J1 201 2,6-diCI-Ph 505.9 0.82 202 2-tiofenilo metil 458 0J9 203 PhO-CH2 468.1 0.84 204 1 -propene 402.1 0J2 205 2,4-di-MeO-Ph 498.1 0.88 206 3-Br-Ph 516 0.89 207 2-F-5-CF3-Ph 524.1 0.92 208 2,4,5-triF-Ph 492.1 0.85 209 2,4-diCI-5-F-Ph 524 0.91 210 4-F-Bn 470.1 0.83 211 3-F-4-triF-Ph 524 0.96 EJEMPLOS 212- 227 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(3-sulfonamidofenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 189 y empleando el cloruro de sulfonilo apropiado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla Vil se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1% de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu).
TABLA Vil Ej. Ion No. R15 Observado HPLC (min) 212 4-Br-Ph 553.8 0.87 213 4-Me-Ph 488 0.81 214 Me 412 0.66 215 Et 426 0.7 216 Bn 488 0.81 217 n-Pr 440 0J3 218 2-Fenil-eteno 500 0.84 219 4-CN-Ph 499 0J9 220 1,1,1 -trifluoroetilo 480 0.76 221 4-CF3O-Ph 558 0.91 222 2-CI-tiofen-2-ílo 514 0.84 223 3-Br-Ph 553.9 0.86 224 3-F-6-Me-Ph 506 0.85 225 3-CI-2-Me-Ph 522 0.89 226 2,5-diMe-Ph 502.1 0.87 227 3-MeO-Ph 504.1 0.81 EJEMPLOS 228- 248 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(4-amidofenil)p¡rrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 189 y empleando 1-(4-nitrofenil)-4-fenílbutano-1 ,4-diona en la etapa 1 y el cloruro de ácido apropiado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla VIII se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1% de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu).
TABLA VIII No. R15 Observado HPLC (min) 228 5-metilo-isoxazol-3-iloo 443.1 0.77 229 Me 376.1 0.63 230 Et 390.1 0.67 231 2,4-diCI-Ph 506 0.9 232 I-Bu 418.2 0.77 233 4-Br-Ph 516 0.88 234 isopropeno 402.1 0.72 235 3-MeO-Ph 468.1 0.82 236 3-Me-Ph 452.1 0.84 237 ciciohexilo 444.1 0.84 238 t-Bu 418.2 0.77 239 ciclopropilo 402.1 0.7 240 2,6-diCI-Ph 506 0.85 241 2-tiofeniloo metilo 458.1 0.8 242 PhO-CH2 468.1 0.84 243 2,4-diMeO-Ph 498.1 0.86 244 3-Br-Ph 516 [M-H] 2.171 245 2,4,5-triF-Ph 492.1 0.85 246 2,4-diCI-5-F-Ph 524 0.92 247 4-F-Bn 470.1 0.82 248 3-F-4-triF-Ph 524 0.95 Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 mín 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5uL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
EJEMPLOS 249- 264 Preparación de Derivados de 5-Fenil-2-(4-sulfonamidofenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 189 y empleando 1-(4-nítrofenil)-4-fenilbutano-1 ,4-diona en la etapa 1 y el cloruro de sulfonilo apropiado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla IX se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1 % de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu).
TABLA IX Ej. No. R15 Ion HPLC(min) Observado 249 4-Br-Ph 552 0.88 250 4-Me-Ph 488.1 0.82 251 Me 412.1 0.66 252 Et 426.1 0.69 253 Bn 488.1 0.82 254 n-Pr 440.1 0J4 255 2-Fenil-eteno 500.1 0.87 256 4-CF30-Ph 558 0.93 257 3-Me-Ph 488.1 0.83 258 5-CI-tien-2-ilo 514 0.87 259 3-Br-Ph 552 0.88 260 5-F-2-Me-Ph 506 0.85 261 3-CI-2-Me-Ph 522 0.91 262 3-CN-Ph 499 0.79 263 2,5-diMe-Ph 502.1 0.87 264 3-MeO-Ph 504 0.81 Eiemplo 265 Preparación de (N-ram¡no(¡mino)metil1-2-(2-fenil-5-r4-(2-feniletoxi)fen¡p-1 H-pirrol-1 • il>acetamida) Etapa 1 : 1-(4-Metoxi-fen¡l)-4-fenil-butano-1,4-diona A una mezcla vigorosamente agitada de cloruro de Zinc (5 g, 36.6 mmol) en tolueno anhidro (200 mL) se agrega una mezcla de dietilamina (2.82 mL, 27.5 mmol) y t-BuOH (2.61 mL, 27.5 mmol) bajo Argón. Después de 1 h, se agregan 4'-metoxiacetofenona (4.12 g, 27.45 mmol) y 2-bromoacetofenona 1 (3.64 g, 18.3 mmol) secuencialmente. La mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se lava con 5% de H2SO4 (200 mL) y los orgánicos se separan. La capa acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. La cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo (5?15%)) proporciona 1-(4-Metoxi-fenil)-4-fenil-butano-1 ,4-diona (1.8 g), caracterizado por LCMS (Obs: 269.09, Cal: 268.11) y 1H RMN.
Etapa 2: ácido [2-(4-Metoxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético Una mezcla de 1-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-butano-1 ,4-diona (2.90 g, 10.8 mmol) y glicina 4 (1.62 g, 21.6 mmol) en 100 mL de ácido acético glacial se calienta a 100° O La reacción se monitorea por TLC, cuando se consume el material de partida, la mezcla se lava con 5% de H2SO4 (200 mL) y luego se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mL). Los orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para producir ácido [2-(4-Metoxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético como un sólido verde (3.40 g, crudo), caracterizado por LCMS (Obs: 308.54, Cal: 307.34).
Etapa 3: éster de metilo de ácido (2,5-difenil-pirrol-1-il)-acético A ácido [2-(4-Metoxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético (3.4 g, 11.0 mmol) disuelto en MeOH anhidro (200 mL) y enfriado 0° C se agrega clorotrimetilsilano (1.40 mL, 11.0 mmol). La mezcla se refluye durante ~12 h. Los contenidos se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (10% de Hexanos/acetato de etilo) para dar éster de metilo de ácido (2,5-difenil-pirrol-1-il)-acético como un sólido amarillo (2.68 g), caracterizado por LCMS (Obs: 322.56, Cal: 321.14) y 1H RMN.
Etapa 4: éster de metilo de ácido [2-(4-Hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético A una solución agitada de éster de metilo de ácido (2,5-difenil-pirrol-1-il)-acético (2.68 g, 8.36 mmol) en CH2CI2 anhidro (250 mL) se enfría a -78° C bajo Argón se agrega en forma de agua BBr3 (41.8 mL, 41.8 mmol, 1 M). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se monitorea por TLC hasta que la reacción se completa (~5 h). La mezcla se enfría a -78°C y se apaga lentamente con MeOH anhidro. La mezcla se concentra in vacuo para dar éster de metilo de ácido [2-(4-Hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético un aceite rojo que se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (5— >20% de Hexanos/acetato de etilo) para dar éster de metilo de ácido [2-(4-Hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1 -il]-acético (1.25 g, 48.8% de rendimiento) como aceite café claro, caracterizado por LCMS (Obs: 308.25, Cal: 307.34) y 1H RMN.
Etapa 5: éster de metilo de ácido [2-(4-Fenetiloxi-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético A una solución de éster de metilo de ácido [2-(4-Hidroxi-fenil)-5-fenil-pírrol-1-íl]-acético (0.1 mmol) en DMF (1 mL) se agrega bromuro de fenetilo (0.2 mmol) seguido por K2CO3 (80 mg, 578 µmol). La mezcla se calienta sin agitación durante la noche a 60° C y se monitorea por TLC. Las mezclas se enfrían, se agregan agua (2 mL) y CH2CI2 (2 mL), se centrifugan y los orgánicos se separan. El proceso se repite con únicamente con CH2CI2 (1 mL). Los orgánicos se combinan y se concentran in vacuo.
N-{2-[2-(4-Fenetiloxí-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acetil}-guanidina Al residuo de la etapa 4 se agrega una solución de guanidina (500 µL, 1 M en DMSO) y se le permite a la mezcla agitarse durante 8 h. La reacción se apaga por la adición de AcOH glacial (50 µL) y agua destilada (100 µL), y la mezcla se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, Tiempo de Retención 0.95 min., M+H 439.2.
EJEMPLOS 266-284 Preparación de Derivados 5-Fenil-2-(4-alcoxifenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 265 y empleando el haluro de alquilo apropiado (Hal-R) en la etapa 5, los compuestos mostrados en la Tabla X se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Micromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1% de TFA en agua; Disolvente B 0.1 % de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 mín 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu). TABLA X Ej. No. R11 I Observado (Min) 265 CH2CONHC(NH)NH2 434.2 0.43 266 267 Alilo 375.2 0.77 268 (CH2)2OH 379.2 0.61 269 (CH2)2Oet 407.2 0J4 270 CH2CONH2 392.2 0.55 271 2-¡sobuteno 389.3 0.81 272 Ciclohexilometilo 431.3 1.02 273 3-buteno 389.3 0.84 274 4-CN-Bn 450.2 0.85 275 3-Br-Bn 503.1 0.95 276 3-F-Bn 443.2 0.9 277 Et 363.2 0J5 278 3-CN-Bn 450.2 0.84 279 2-etilo-butilo 419.3 1 280 n-butilo 391.3 0.88 281 2-propargílo 373.2 0J5 282 3-cianopropilo 402.3 0J3 283 S-2-m etilo-butilo 405.3 0.95 284 4-metilo-pentilo 419.3 0.97 EJEMPLOS 285-303 Preparación de Derivados 5-Fenil-2-(3-alcoxifenil)pirrol Aciquanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 265 y empleando 3'-metoxiacetofenona en etapa 1 y el haluro de alquilo apropiado en la etapa 5, los compuestos mostrados en la Tabla XI se preparan e identifican por 3HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: ZMD (Waters) o Sistema HPLC Plataforma (Micromasa) o LCZ (Mícromasa) HPLC: Zorbax SB-C8; índice de flujo 3.0 mL/min; Disolvente A: 0.1 % de TFA en agua; Disolvente B 0.1% de TFA en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 15% de B; 2.5 min 95% de B; Detección: Detección ELSD (SEDEX 55); Detección UV 253 (Schimadzu) TABLA XI Ion HPLC Ej. No. R11 Observado (Min) 285 CH2CONHC(NH)NH2 434.2 0.42 286 fenetilo 439.2 0.94 287 alilo 375.2 0.8 288 (CH2)2OH 379.2 0.62 289 (CH2)2OEt 407.2 0J4 290 CH2CONH2 392.2 0.58 291 2-isobuteno 389.3 0.86 292 ciclohexilometilo 430.3 1 293 3-buteno 389.3 0.83 294 4-CN-Bn 450.2 0.86 295 3-Br-Bn 503.1 0.98 296 3-F-Bn 443.2 0.9 297 Et 363.2 0J5 298 3-CN-Bn 450.2 0.86 299 2-etilo-butilo 419.3 1.03 300 n-butilo 391.3 0.88 301 2-propargiloo 373.2 0.77 302 3-cianopropilo 402.3 0.73 303 4-metilo-pentilo 419.3 0.98 EJEMPLO 304 Preparación de (N-r2-(2,5-Difenil-pirrol-1 -il)-acetill-N'-fenetil-guanidinat Etapa 1 : ?/-[2-(2,5-Difenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina Boc protegida A una solución agitada de N-[2-(2,5-difenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina (2.59 g, 8.1 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agrega DIPEA (2.83 mL, 16.2 mmol) y Boc2O (2.13 g, 9.8 mmol). La mezcla se le permite agitar a temperatura ambiente y se monitorea por análisis TLC/HPLC. Después de 2 días, la reacción está incompleta y se agrega Boc2O adicional (4 mmol). La reacción parece eatar completa después de 24 h adicionales y la mezcla se concentra in vacuo y se purifica por cromatografía de columna flash. El producto se verifica por LCMS (Masa Exacta: 418.2, Obs: 419.23) Etapa 2: N-[2-(2,5-Difenil-pirrol-1-il)-acetil]-N'-fenetil-guanidina Boc protegida ?/-[2-(2,5-Difenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina Boc protegida (47 mg, 0.11 mmol) se desprotona utilizando exceso de NaH (12 mg, 0.3 mmol, 60% en aceite mineral) en DMF anhidro (10 mL) durante 1 h. Se agrega bromuro de fenetilo (200-250 µmol) y la mezcla se calienta a 60° C durante la noche sin agitación. Se agregan agua (2 mL) y CH2CI2 (1.5 mL) y los contenidos se centrifugan y los orgánicos se recolectan. La extracción se repite con una cantidad adicional de CH2CI2 (1.5 mL) y los orgánicos se combinan y se concentran in vacuo.
Etapa 3: N-[2-(2,5-Difenil-pirrol-1 -il)-acetil]-N'-fenetil-guanidina Al residuo de la etapa 2 se agrega una solución de TFA (500 µL, 1M en CH2CI2) y las mezclas se les permiten reaccionar durante la noche a temperatura ambiente sin agitación. Los contenidos se concentran in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema 1HPLC preparativo Gilson para dar el compuesto del título, TA 2.51 min., M+H 423.
EJEMPLOS 305-312 Preparación de Derivados de 2.5-Difenilo Acilo guanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 304 y empleando el haluro de alquilo apropiado en la etapa 2, los compuestos mostrados en la Tabla XII se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5uL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
TABLA XII Ej. Ion HPLC No. R3 R7 R9 Observado (M?n) 305 4-t-Bu-Bn H H 465.5[M+H] 2J2 306 -CH2-CH-CH-CO2Me H H [M+H] 2.23 307 2,3,5-triF-Bn H H [M+H] 2.52 308 2,3,4-triF-Bn H H [M+H] 2.56 309 (CH2)3CN 4-OPh 2-CI 514[M+H] 2.36 310 (CH2)3OH 4-OPh 2-CI 505[M+H] 2.22 311 (S)-CH2CH(CH)3CO2Me 4-OPh 2-CI 547[M+H] 2.52 312 (CH2)2OAc 4-OPh 2-CI 533[M+H] 2.40 EJEMPLO 313 Preparación de (2-(2-(2-Clorofenil)-5-r4-(pent-4-eniloxi)fenill-1 H-pirrol-1-u-N-IT(3- h¡droxipropil)amino1(imino)metinacetamida) Etapa 1. A una solución enfriada con hielo de ácido [2-(4-metoxifenil)-5-fenilpírrol-1-il]-acético (44.33 g, 130 mmol) en metanol (500 mL) se agrega clorotrietilsilano (21.8 mL, 130 mmol) en forma de gota. La mezcla luego se refluye durante 3.5 horas. El disolvente se remueve y el producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con 5 - 20% acetato de etilo en hexanos para dar 40 g (95% de rendimiento) identificado por HPLC y MS.
Etapa 2.
A una solución de éster de metilo de ácido [2-(4-metoxifenil)-5-fenilpirrol-1-il]-acético (7.1 g, 20 mmol) en DCM a - 78° C se agrega tribromuro de boro (100 mL, 1 M solución en DCM, 100 mmol) en forma de gota. La mezcla se agita mientras se calienta a t.a. durante 3.5 horas, y reenfriado - 78° C y se apaga por adición de metanol. El disolvente se remueve y el producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice con 5 - 20 % acetato de etilo en hexanos para dar el producto del título 2.0 g (30% de rendimiento) identificado por HPLC y MS.
Etapa 3.
A una solución de éster de metilo de ácido [2-(4-hidroxifenil)-5-fenilpirrol-1-il]-acético (68 mg, 0.2 mmol) en DMF (2 mL) se agrega 5-bromo-1-penteno (89 mg, 0.6 mmol), yoduro de sodio (5 mg, cantidad catalítica) y carbonato de sodio (195 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agita a 60° C durante 16 horas luego se diluye con DCM (10 mL) y se lava con agua (2 x 5 mL) y se seca sobre MgSO4 y se concentra in vacuo para dar el producto del título identificado por HPLC y MS.
Etapa 4.
A una solución de éster de metilo de [2-(4-Pent-4-eniloxifenil)-5-fenilpirrol-1-il]-acético (0.2 mmol) en etanol (2 mL) se agrega hidróxido de sodio (24 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agita a 75° C durante 16 horas luego se concentra in vacuo para dar el compuesto del títulos identificado por HPLC y MS.
Etapa 5.
Una solución de ácido [2-(4-pent-4-eniloxifenil)-5-fenilpirrol-1-il]-acético y 1 ,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1.0 mmol) en DCM (2 mL) se agita a t.a. durante 1 hora, luego se agregan clorhidrato de 1-H-pirazol-1-carboxamidina (146 mg, 1 mmol) trietilamina (0.278 mL, 2 mmol) y dimetilaminopiridina (5 mg, cantidad catalítica) y la mezcla se agita a t.a. durante 16 horas. La mezcla se filtra y el sólido se lava con DCM. El filtrado luego se lava con agua, se seca sobre MgSO y se concentra para dar el producto del título identificado por HPLC y MS.
Etapa 6.
Una solución de N-(Amino-p¡razol-1-il-metileno)-2-[2-(4-pent-4-eniloxi-fen¡l)-5-fenil-pirrol-1-¡l]-acetamida (0.2 mmol), amínopropanol (45 uL, 0.6 mmol) y diisopropiletilamina (104 µL, 0.2 mmol) en DCM se agita a t.a. durante 16 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema 1HPLC preparativo Gilson.
EJEMPLOS 314-317 Preparación de Derivados de (2-f2-(2-Clorofenil)-5-r4-(alcoxi)fenill-1H-p¡rrcYl-il)-N- rr(3-h¡droxipropil)aminol(imino)met¡nacetamida) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 313 y empleando el haluro de alquilo apropiado en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla XIII se preparan e identifican por 2HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo o: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
Tabla XIII Ej. Ion HPLC No. R11 Observado (Min) 314 -(CH2)4CN 508 [M+H] 2.09 315 -(CH2)4CHCH2 509 [M+H] 2.46 317 n-pentilo 497 [M+H] 2.44 EJEMPLOS 318-338 Preparación de Derivados de 2.5-Difenilpirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en los Ejemplos 11 y 313 y empleando la bromoacetofenona apropiada y amina, los compuestos mostrados en la Tabla XIV se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa.
Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo O: 10% de B; 2.5 mín 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5uL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
TABLA XIV Ej. No. Ion HPLC R3 R2 Observado (mira) 318 (CH2)3OH 4-CN-Ph 402 [M+H] 2.34 319 (CH2)3OH 4-¡-Pr-Ph 419 [M+H] 2.58 320 (CH2)3OH 4-n-Pr-Ph 419 [M+H] 2.6 321 (CH2)3OH 4-n-Bu-Ph 433 [M+H] 2.7 322 (CH2)3OH 4-i-Bu-Ph 433 [M+H] 2.68 323 (CH2)3OH 4-n-pentil-Ph 447 [M+H] 2.8 324 (CH2)3OH 4-n-BuO-Ph 449 [M+H] 2.64 325 (CH2)3OH 4-Ph-Ph 453 [M+H] 2.62 326 (CH2)3OH 4-Br-Ph 456 [M+H] 2.49 327 (CH2)3OH 4-ciclohexil-Ph 459 [M+H] 2.8 328 (CH2)3OH 4-PhO-Ph 469 [M+H] 2.63 329 (CH2)3OH 4-(4'-Ac-PhO)-Ph 511 [M+H} 2.54 330 2,3,4-trifluorobencilo 4-CN-Ph 488 [M+H] 2.69 331 2,3,4-trífluorobencilo 4-i-Pr-Ph 505 [M+H] 2.97 332 2,3,4-trifluorobencilo 4-n-Pr-Ph 505[M+H] 2.99 333 2,3,4-trifluorobencilo 4-n-Bu-Ph 519 [M+H] 3.1 334 2,3,4-trifluorobencilo 4-n-BuO-Ph 535 [M+H] 3.02 335 2,3,4-trifluorobencilo 4-Br-Ph 542 [M+H] 2.87 336 2,3,4-trifluorobencilo 4-ciclohexil-Ph 545 [M+H] 3.2 337 2,3,4-trifluorobencilo 4-PhO-Ph 555 [M+H] 2.99 338 2,3,4-trifluorobencilo 4-(4'-Ac-PhO)-Ph 597 [M+H] 2.88 EJEMPLOS 339-367 Preparación de Derivados de 2-(2-Clorofenil)-5-(4-alcoxifenil)pirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 313 y empleando la bromoacetofenona apropiada y amina, los compuestos mostrados en la Tabla XV se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
TABLA XV Ej. Ion HPLC No. R3R4NH Observado (min) [M+H] 339 ácido 4-aminociclohexanocarboxílico 537 2.43 340 trans-4-amínociclohexanol 509] 2.35 341 ácido 4-aminobutírico 497 2.32 342 beta-alanina 483] 2.31 343 H-beta-ALA-NH2 482 2.12 344 3-amino-1 -propanol 469 2.14 345 3-metoxipropilamina 483 2.35 346 (+/-) 3-amino-1,2-propanediol 485 2.14 347 N-acetiletil enodi am ina 496 2.19 348 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol 497 2.35 349 3-(metiltio)propilamina 499 2.40 350 2-(2-aminometil)-1 ,3-dioxolano 511 2.26 351 Fenetilamina 515 2.53 352 1 -(am inopropil)im idazol 519 1.72 353 2-tiofeneetilamina 521 2.48 354 ácido 3-am inociclohexanocarbox ílico 537 2.44 355 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina 543 3.26 356 4-(metilamino)butironitrilo 492 2J6 357 3-(trifluorometil)bencilamina 569 2.84 358 2-tiofenemetilamina 507 2.55 359 furfurilamina 491 2.43 360 ácido 4-(amínometil)benzoico 545 2.41 361 4-(trifluorometil)bencil amina 569 2.88 362 2,3,4-trifluorobencilamina 555 2.87 363 3-metoxibencilamina 531 2.55 364 4-hidroxi-3-metoxi bencilamina 547 2.32 365 3-(trifluorometoxiy)bencilamina 585 2.88 366 4-(aminometíl)benzoato de metilo 559 2.59 367 trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de metilo 565 2.51 Eiemplo 368 reparación de (N-rAmino-(3-bencil-ureido)-metilenol-2-(2.5-difenil-pirrol-1 -il)- acetamida) A una solución de ?/-[2-(2,5-difenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina Boc protegida (48 mg, 0.11 mmol) en DMSO (0.5 L) se agrega bencilamina (140 µmol). La reacción se calienta (110° C) durante 3h, luego se concentra in vacuo. El residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, TR 1.28 min., M+H 452.37 Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm (longitud), columna 3.5 um, establecido a 50° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.02% de ácido fórmico en agua; Disolvente B 0.02% de ácido fórmico en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min 90% de B; 3 min 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 220nm, 254nm DAD.
EJEMPLOS 369-388 Preparación de Derivados (N-rAmino-(3-ureido)-metileno1-2-(2.5-difenil-pirrol-1-il)- acetamida) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 368 y empleando la amina apropiada, los compuestos mostrados en la Tabla XVI se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Las condiciones HPLC son las mismas como aquellas utilizadas en el Ejemplo 368.
Tabla XVI Ej. Ion HPLC No. NR3R4 Observado (Min) 369 bencil-metilamina 466.34 1.41 370 dietilamina 418.37 1.26 371 2,5-dihidro-1 H-pirrol 414.32 1.19 Tabla XVI. continuación Ej. Ion HPLC No. NR3R4 Observado (Min) 372 etilamino etanol 434.33 1.08 373 piperazina 431.29 0.88 374 piperidina 430.34 1.3 375 morfolina 432.32 1.2 376 pirrolidina 416.33 1.15 377 N-(4-fluorofenil)-piperazina 525.34 1.41 378 N-bencil-piperazina 521.33 1.02 379 4-bencil-piperidina 520.39 1.52 380 3-hidroxi-pirrolidina 432.2 0.97 381 ciclohexilmetilamina 458.41 1.38 382 n-butilamina 418.32 1.24 383 etil-metilamina 404.35 1.2 384 3-hidroxi-p iperidi na 446.37 1.1 385 i-propilamino etanol 448.33 1.15 386 2-metoxietil-metilamina 434.42 1.17 387 i-propil-(2-metoxíetil)amina 462.2 1.3 388 hexilamina 446.42 1.39 EJEMPLO 389 Preparación de (N"-f r2-(2-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -inacetil>guanidina) Etapa 1. A una suspensión de 1.08 g (27.08 mmol, 60%) NaH en 26 mL de THF anhidro bajo N2 a 0° C se agrega 5.00 g (26.01 mmol) de acetato de benzoilo etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se enfría a 0° C en un baño de hielo-sal y se agrega 8.69 g (33.79 mmol) de 1 -adamantilo bromoetil cetona. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. La mezcla se enfría a 0° C y se agrega 50-70 mL 10% de ácido cítrico. La solución se extrae dos veces con 80 mL de acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con NaCI acuoso saturado, se secan sobre MgSO , y se concentran para proporcionar un aceite amarillo: m/z 369 (M+H).
Etapa 2.
A una solución de 12.04 g de éster de etilo de ácido 4-adamantan-1-il-2-benzoil- 4-oxo-butírico de la etapa 1 en 30 mL etanol se agrega 30 mL de NaOH acuoso 3M. La reacción se calienta a 110° C durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. El extracto orgánico se lava con NaCI acuoso saturado, se seca sobre MgSO4, y se concentra para proporcionar un aceite café viscoso: m/z 297 (M+H).
Etapa 3.
Una solución de 5.54 g (18.69 mmol) 1-adamantan-1-il-4-fenil-butano-1 ,4-diona de la Etapa 2 y 2.80 g (37.38 mmol) de glicina en 62 mL de ácido acético se calienta a reflujo durante 5 horas. La reacción se concentra y el residuo se toma en acetato de etilo y se filtra el sólido no disuelto. El filtrado se lava con 5% de H2SO4 acuoso. La capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, y se concentran para proporcionar un sólido café que se seca bajo vacío durante la noche: m/z 336 (M+H).
Etapa 4.
A una solución de 3.00 g (8.94 mmol) de ácido 2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1-il)-acético en 89 mL de DMF anhidro bajo N2 se agrega 7.25 g (44.71 mmol) de N,N'-carbonildiimidazol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hr, después de este tiempo se agregan 8.05 g (44.71 mmol) de carbonato de guanidina, 12.46 mL (89.43 mmol) de trietilamína, y 0.1 Og (0.8 mmol) de DMAP. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agrega con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan 3x con agua, 1x con NaCI acuoso saturado, se secan sobre MgSO4, y se concentran para dar un sólido café que se seca bajo vacío durante la noche: m/z 377 (M+H).
EJEMPLO 390 Preparación de (2-r2-(1-Adamantil)-5-fenil-1H-p¡rrol-1-¡n-N-r(1Z)-amino(etilamino- metilenolacetamida) Etapa 1. A una solución de 1.04 g (2.77 mmol) de N-[2-(2-adamantan-1-íl-5-fenil-pirrol-1 -il)-acetil]-guanidina en 27 mL THF anhidro bajo N2 a 0° C se agrega 1.25 mL (1.25 mmol) de di-rerc-butildicarbonato en forma de gota. La reacción se agita a 0° C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agrega a agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado, se seca sobre MgSO4, y se concentra para dar un aceite café. El residuo se purifica por "HPLC preparativo Gilson para proporcionar 427 mg de éster de tere-butilo de ácido N-[2-(2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1-il)-acetíl]-guanidina carboxílico [datos 2LC-MS de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 477 (M+H); 3.86 min] como una goma café.
Etapa 2. Éster de tere-butilo de ácido N-[2-(2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina carboxílico se disuelve en 2.0 mL de DMF anhidro y se agrega a un tubo de reacción de vidrio para microondas que contiene 1 equivalente (60%) de NaH bajo N2. La reacción se agita durante 1 hr a temperatura ambiente antes de la adición de 1 equivalente de bromuro alquilo. La reacción se somete a radiación de microondas a 180° C durante 540 segundos. La reacción se concentra y el residuo se toma en CH2CI2 y se lava con agua. La capa de CH2CI2 se diluye con TFA para hacer una solución al 20%. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, R. T. 2.1 , M+H 405.4. Condiciones HPLC: columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5µM; inyección 2 mL; Disolvente A: Agua (0.05% NH4OH amortiguador); Disolvente B: acetonitrilo (0.05% NH OH amortiguador); Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2 min: 5% de B; 12 min: 95% de B, Detección 95% de B 3 min; índice de flujo 22.5 mlJmin; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 391-395 Preparación de (2-r2-(1-Adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-¡n-N-r(1Z)-amino(etiiamino- metilenolacetamida) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 390 y empleando el haluro de arilo o alquilo apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla XVII se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
TABLA XVII Ej. HPLC No. R3 lón Observado (min) 390 etilo 405.4 [(M+H] 2.1 391 n-propilo 419 [M+H] 2.87 392 n-pentilo 447 [M+H] 3.04 393 (CH2)3-CN 444.4 [(M+H] 2.9 394 (CH2)2-OAc 463 [M+H] 2.69 395 (CH2)3-OH 435.4 [(M+H] 2.9 EJEMPLO 396 (2-r2-(1-adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-ill-N-f(1E)-aminor(2-hidroxietií)- aminolmetileno}acetamida) H Etapa 1. A una solución de 1-H-p¡razol-1-carboxam¡dina HCl en 2.0 mL de DMF se agrega un equivalente de DIEA. La reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y se agrega a un frasco para centelleo de vidrio de 20 mL que contiene 1 equivalente de etanol amina. La reacción se mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra, el residuo se tritura con CH2CI2, y se pipetea la capa CH2CI2. El residuo restante se seca bajo vacío durante la noche.
Etapa 2. A una solución de un equivalente de ácido 2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1 -il)-acético en 2.0 mL de DMF se agrega 5 equivalentes de N,N'-carbonildiimidazol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después de este tiempo se agregan 5 equivalentes de alquilo guanidina de la etapa 1 , 10 equivalentes de trietilamina, y 10 mol% DMAP. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, R. T. 2.59, M+H 433. Condiciones HPLC: columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5µM ; inyección 2 mL; Disolvente A: Agua (0.05% NH OH amortiguador); Disolvente B: acetonitrilo (0.05µM NH4OH amortiguador); Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2 min: 5% de B; 12 min: 95% de B, Retención 95% de B 3 min; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 397-399 Preparación de Derivados de (2-r2-(1-adamantil)-5-fenilpirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 396 y empleando la amina apropiada, R3NH2, los compuestos mostrados en la Tabla XVIII se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV. TABLA XVIII Ej. HPLC No. R3 Ion Observado (min) 397 (CH2)2-CN 430 [M+H] 2.55 398 (CH2)2-dioxolano 477 [M+H] 2.68 399 tien-2-ilmetil 473 [M+H] 2.69 EJEMPLO 400 Preparación de (2-r2-(1-Adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-¡n-N-((1E)-aminor(4° hidroxibutil)amino1- metileno)acetamida) Etapa 1. A una solución de ácido 2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1-il)-acético (1 eq.) en 1.3 mL de N-metilpirrolidinona se agrega yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (1.1 eq.). La reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se agrega a un frasco para centelleo de vidrio de 20 mL que contiene 1.2 equivalentes de hidroxibutilo guanidina y 2.9 equivalentes de DIEA. La reacción se mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 L total) y se purifica por HPLC preparativo Gilson system, R. T. 2J5, M+H 449.5. Condiciones HPLC: columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5µM; inyección 2 mL; Disolvente A: Agua (0.05% NH OH amortiguador); Disolvente B: acetonitrilo (0.05% NH4OH amortiguador); Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2 min: 5% de B; 12 min: 95% de B, Retención 95% de B 3 min; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 401-417 Preparación de Derivados d 2-(1-Adamantil)-5-fenilpirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 400 y empleando el derivado de guanidina apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla XIX se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa.
TABLA XIX Ej. Ion 1HPLC No. R3 Observado (min) 401 2-f urilom etilo 457 [M+H] 2.94 402 tetrahidrofuran-2-ilom etilo 461 [M+H] 2.91 403 Ciciohexilo 459.5 [M+H] 3.1 404 (2R)-2-hidroxipropi lo 435.5 [M+H] 2J6 405 (2S)-2-hidroxipropilo 435.5 [M+H] 2J5 406 2,3-dihidroxipropilo 451.6 [M+H] 2.842 407 ¡-butilo 433.5 [M+H] 3.632 408 2,2,2-tr'?fluoroetilo 457.5 [M-H] 3.642 409 3-etoxicarbonilo-propilo 491.7 [M+H] 3.492 410 ciclopropilo 473 [M+H] 3.04 411 ciclohexilom etilo 417.1 [M+H] 2J82 412 trans-4-hidroxiciclohexilo 476.2 [M+H] 2.612 413 3-(1 H-im idazol-1 -ilo)propi lo 485.2 [M+H] 2.662 414 3-metoxipropilo 449.2 [M+H] 2.872 415 2-m etoxietilo 435 [M+H] 2.69 416 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo 509 [M+H] 3.06 417 cicioheptilo 473.2 [M+H] 3.334 Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
Condiciones HPLC (excepto como se anotó): Hewlett Packard 1100 MSD con Software ChemStation; columna Keystone Aquasil C18, 50 mm x 2 mm, 5µ tamaño de partícula, a 40 ° C; Disolvente A: 10mM de NH4OAc; Disolvente B: acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2.5 min 95% de B; Retención 95% de B 4 min; índice de flujo 0.8 mL/min; Detección: 254 nm DAD; Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
EJEMPLO 418 Preparación de (2-r2-(1-Adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-ill-N-((1Z)-amino(r(b-metil- 1.3,4-oxadiazol-2-il)metillamino)met¡leno)acetamida) CN N-N Etapa 1. A una solución de 1 equivalente de nitrilo en 60 mL de solución de NH3 1M en MeOH se agrega en un frasco de hidrogenación una mezcla de 5.0 g de Níquel Raney en 80 mL de MeOH. La reacción se hidrogena a 50 psi durante aproximadamente 5 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celita. El filtrado se concentra y el residuo se pone en CH2CI2 y se lava con solución de NaOH 1.0N. La mezcla se filtra para remover la emulsión. El orgánico y las capas orgánicas se separan. El extracto orgánico se seca sobre Na2SO y se concentra para dar las aminas deseadas.
Etapa 2. A una solución de 1 equivalente de el fenilpirrol de ácido acético en 4.0 mL de CH2CI2 se agrega 5 equivalente de N,N'-carbonildiimidazol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hr, después de este tiempo se agregan 5 equivalentes de 1-H-pirazol-1-carboxamidina HCl, 10 equivalentes de trietilamina y 10 mol% de DMAP. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 ?A horas. La reacción se filtra y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, y se concentra.
Etapa 3. El residuo de la etapa 2 se pone en CH2CI2 y se agregan 3 equivalentes de DIEA y amina. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson, R. T. 2.32, M+H 473. Condiciones HPLC: columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5µM ; inyección 2 mL; Disolvente A: Agua (0.05% NH4OH amortiguador); Disolvente B: acetonitrilo (0.05% NH4OH amortiguador); Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2 min: 5% de B; 12 min: 95% de B, Retención 95% de B 3 min; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD.
EJEMPLOS 419-430 Preparación de Derivados de 2-(1-Adamantil)-5-fenilpirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 418 y empleando el aminoácido apropiado, los compuestos mostrados en la Tabla XX se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
TABLA XX Ej. Ion HPLC No. R3 R2 Observado (min) [M+H] 418 5-metilo-1 ,3,4-oxadiazol-2- adamantilo il)metilo 419 (4-metilo-1 ,3-tiazol-2-il)metilo adamantilo 488 2.45 420 2-tien-2-iletilo adamantilo 487 2.53 421 3-aminobencilo adamantilo 482 2.42 422 2-tien-3-iletilo adamantilo 487 2.54 423 (5-metilo-1 ,3,4-oxadiazol-2- 4-alilocarbamoilo-fenilo 498 2.03 il)metilo 424 (4-metilo-1 ,3-tiazol-2-il)metilo 4-alilocarbamoil-fenilo 513 2.18 425 2-tien-2-iletilo 4-alilocarbamoil-feni lo 512 1.94 426 3-aminobencilo 4-alilocarbamoil-fenilo 507 2.1 427 2-tien-3-íletilo 4-alilocarbamoilfenilo 512 2.24 428 1 H-indol-3-ilmetilo 4-alilocarbamoil-fenilo 531 2.22 429 1 H-pirrol-2-ilmetilo 4-alilocarbamoil-fenilo 481 2.15 430 5-acetilo-tiofen-2-ilmetilo 4-alilocarbamoil-fenilo 540 1 J2 EJEMPLO 431 Preparación de (2-r2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-in-N-{(1Z)-aminof(etil- sulfonil)amino1metileno)acetamida) Una solución de 1 equivalente de N-[2-(2-adamantan-1-il-5-fenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina en 2.0 mL de CH2CI2 se enfría a 7° O A la solución se agrega 1.0 equivalente de trietilamina. La reacción se agita durante 10-15 minutos, después de este tiempo se agrega cloruro de etilsulfonilo. La reacción se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de DMSO, MeOH y agua (1.5 mL total) y se purifica por Sistema HPLC preparativo Gilson. Condiciones HPLC: columna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5uM ; inyección 2 mL; Disolvente A: Agua (0.05% NH4OH amortiguador); Disolvente B: acetonitrilo (0.05% NH4OH amortiguador); Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 2 min: 5% de B; 12 min: 95% de B, Retención 95% de B 3 min; índice de flujo 22.5 mL/min; Detección: 254 nm DAD. [M+H] 469, tiempo de Retención 2J min.
EJEMPLOS 432-434 Preparación de Derivados de (2-r2-(1-adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-¡l1-N (1Z)- am¡nof(alquil-sulfonil)am¡nolmetileno>acetamida) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 431 y empleando el cloruro de alquilsulfonilo apropiado, R'SO2CI, los compuestos mostrados en la Tabla XXI se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa. Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
TABLA XXI Ej. Ion HPLC No. R' Observado (min) [M+H] 432 3-CI-propilsulfonilo 517 2J8 433 butilsulfonilo 497 2.83 434 propilsulfonilo 483 2.77 EJEMPLO 435 Preparación de (N"-((2-r5-(hidroximetil)-1-naftilo1-5-fenil-1H-pirrol-1- il)acetil)guanidina) Etapa 1 : ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (Frontier Scientific, 15.2731 g, 72.38 mmol) se combina con K3PO (18.4967 g, 87.13 mmol), bromobenceno (9 mL, 85.6 mmol), DMF (570 mL) y ~ 10 mL MeOH. Esta mezcla heterogénea se congela-descongela y se desgasifica 3 veces y se agrega tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (941.0 mg, .812 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calienta a 60 °C durante 3d, luego se combina con EtOAc (800 mL) y se lava con agua (500 mL) seguido por solución salina (2 x 500 mL). Los extractos orgánicos se secan (Na2SO ), se concentran, y se purifican (15% EtOAc/Hex) para dar el producto como un sólido blanco (60%, 6.2175 g, 43.42 mmol).
Etapa 2: 2-Fenil-1 H-pirrol (1.9071 g, 9.036 mmol) se disuelve en DMF (20 mL). Esta solución se agrega en forma de gotas a una suspensión fría agitada (hielo/H2O) de NaH (810.1 mg, 20.3 mmol) en DMF (15 mL). Después que el burbujeo baja, se agrega bromoacetato de tere-butilo (8 mL, 54.2 mmol) en DMF (10 mL) a la solución agitada en forma de gota. Después de 30m, una mezcla heterogénea rosada se apaga con NaHCO3 sat. (ac), se descarga en EtOAc (250 mL), y se lava con solución salina (3 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), luego se purifican (5% EtOAc/Hex, gel de sílice) para dar el producto como un aceite amarillo (75%, 2.5730g, 10.00 mmol).
Etapa 3: Se agrega a un frasco seco N-(t-butoxicarbonil)metil-2-fenilpirrol (131 mg) y DMF anhidro (2.5 mL). El frasco se enfría con un baño de hielo antes de la adición lenta de una solución de NBS (1.0 equiv.) en DMF (1.0 mL). Después de 5 min, la reacción se completa y el producto se extrae con acetato de etilo. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (eluido con hexano). El producto se purifica (142 mg) se mantiene como una solución en tolueno.
Etapa 4: Se agrega a un frasco de fondo redondo de tres cuellos seco con ácido 1-naftoico (17.22 g, 0.1 mol) y ácido acético (40 mL). La solución se calienta a 90° C y luego se agrega en forma de gota bromo (5.3 mL) en un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agita a 90° C durante 90 min y se apaga el calentamiento. La mezcla se agita luego a ta durante la noche antes de trabajo.
Etapa 5: Se agrega a un frasco seco con metanol anhidro (100 mL). El frasco se enfría con un baño de hielo, se agrega lentamente cloruro de acetilo (10 mL) al frasco. Después de agitación durante 15 min, se agrega el producto de brominación anterior (7.50 g, 30 mmol). La mezcla se refluye durante 5 h y el disolvente se remueve por evaporación rotatoria y el crudo se disuelve en acetato de etilo (200 mL). La solución se lava con solución de carbonato de sodio acuosa saturada cuatro veces, seguido con solución salina. Después se seca con sulfato de sodio anhidro, una solución se concentra para dar 5-bromo-1-naftato de metilo (7.90 g).
Etapa 6: El producto obtenido anteriormente (6.84 g) se disuelve en THF-Metanol (3:1 ) (50 mL). Se enfría con un baño de agua, se agrega una solución con borohidruro de sodio (exceso) y la mezcla de reacción se agita a ta durante la noche. La reacción se diluye con acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio saturado. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran sobre vacío. La purificación con cromatografía flash da 5-bromo-1-hidroximetilnaftaleno (5.10 g) como el producto.
Etapa 7: Se agrega a un frasco de fondo redondo con 5-bromo-1-h¡droximetilnaftaleno (1.02 g, 4.3 mmol), bispinacolatoboro (1.1 equiv.), Pd(dppf)CI2 (0.03 equiv.), dppf (0.03 equiv.), acetato de potasio (3.0 equiv.) y DMSO (6 mL). La mezcla se desgasifica y se calienta a 80° C bajo Argón. La reacción se le permite alcanzar a 80° C bajo Argón durante la noche y luego se diluye con acetato de etilo y agua. Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran sobre vacío. La purificación con cromatografía flash da el producto de éster borónico (0.53 g).
Etapa 8. A una solución de el bromuro de pirrol (0.3 mmol) en tolueno (2 mL), MeOH (0.5 mL) y 2 M NaHCO3 (1 mL) se agrega el ácido borónico (0.06 g, 1.3 eq) y paladio tetrakistrifenilfosfina (0.02 g). NOTA: todos los disolventes se desgasifican individualmente. La mezcla de reacción se agita durante 13 hr a 80° C, se trabaja con solución salina/ EtOAc, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra. La cromatografía (sílice, EtOAc/hexanos) proporciona los productos deseados (40-70 %).
Etapa 9: A una solución de Éster de t-butilo de ácido N-2-[2-(5-Hidroximetil-naftalen-1-il)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético (0.14 mmol) en MeOH (0.1 mL) se agrega tamices moleculares activos de 3 Ángstrom. Se le permite a esta mezcla agitar a 15 min. Se prepara una solución de guanidina HCl (3 mmol) y NaOMe (2 mmol) en MeOH (secada sobre tamices moleculares, desgasificadas, 2 mL) sobre tamices secos. 0.55 mL (~ 0.55 mmoL) de una solución se agrega y se agita a 55° C durante la noche. La reacción se trabaja con solución salina/EtOAc, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (acetato de etilo-5% metanol en acetato de etilo) para suministrar el compuesto del título (32.5 mg, rendimiento 29%). LC-MS MH+ (m/z) 399.4.
EJEMPLO 436 Preparación de (N-(r2-(6-hidroxi-1-benzofuran-3-¡l)-5-fen¡l-1H-pirrol-1-¡nacet¡l>- quanidina) CF3 Etapa 1 : Se agrega a un frasco de fondo redondo seco 6-hidroxibenzofuran-3-ona (5.03 g, 33.5 mmol), diclorometano (30 mL) y piridina (3.2 mL, 40 mmol, 1.2 equiv.). La mezcla se enfría con un baño de hielo y luego se agrega con anhídrido acético (3.42 g, 1.0 equiv.). El baño de hielo se remueve y la reacción se le permite avanzar a ta durante la noche. La mezcla de reacción luego se diluye con acetato de etilo (80 mL) y solución acuosa sat. de cloruro de amonio (30 mL). La capa orgánica y la capa acuosa se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución salina una vez y se seca sobre sulfato de sodio se concentra antes con evaporación rotatoria. El producto crudo se purifica por trituración con éter dos veces para dar el producto puro (5.18 g) con un rendimiento de 80%.
Etapa 2: Se agrega a un frasco de fondo redondo seco 6-acetoxibenzofuran-3-ona (1.91 g, 10.0 mmol), diclorometano anhidro (30 mL) y carbonato de sodio (30 mmol). La mezcla se enfría con un baño de hielo seco/acetona y luego se agrega con anhídrido tríflico (1.68 mL, 1.0 equiv.). El baño de hielo en sedo se remueve y la temperatura alcanza lentamente la ta. La reacción se monitorea por TLC. Después se agita a ta durante 2h, la reacción se completa y el sólido se remueve por filtración. El filtro se concentra. Cromatografía flash da 2.35 g (72%) de producto puro.
Etapa 3: Se agrega a un frasco de fondo redondo triflato de 6-acetoxi-3-hidrox¡-benzofurano (2.35 g, 7.25 mmol), acetato de potasio (2.14 g, 21.8 mmol), bispinacolatoboro (1.1 equiv.), Pd(dppf)CI2 (0.03 equív.), dppf (0.03 equiv.), y dioxano (30 mL). La mezcla se desgasifica y se calienta a 80° C bajo Argón. La reacción se le permite alacnazar 80° C bajo Argón durante 20 h y luego se diluye con acetato de etilo (30 mL) y agua (15 mL). Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra sobre vacío. Cromatografía flash da el producto de éster boróníco (1.51 g, rendimiento 69%).
Etapa 4: Se agrega a un frasco de fondo redondo 6-acetoxibenzofuran-3-ilo pinacolatoboronato (780 mg, 2.58 mmol), tolueno (3.0 mL), solución acuosa 2.0 M de carbonato de sodio (4.0 mL), Metanol (2 ml) y Pd(PPh3)4 (0.077 mmol). Se agrega luego una solución de r-butilo 2-bromo-5-fenilpirrolil-N-acetato en tolueno (2.58 mmol, 1.0 equiv.) y la mezcla se desgasifica por vacío y se calienta a 80° C bajo Argón. La reacción se le permite alacanzar a 80° C bajo Argón durante la noche y luego se diluye con acetato de etilo (20 mL) y agua (5 mL). Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra sobre vacío. Cromatografía flash da el producto acoplado Éster de t-butilo de ácido N-{2-[2-(6-hidroxibenzofuran-3-il)-5-fenilpirrol-1-il]-acético (150 mg, rendimiento 15%).
Etapa 5: N-{2-[2-(6-Hidroxi-benzofuran-3-il)-5-fenil-pirrol-1-il]-acetil}-guanidina se prepara por el procedimiento de guanídinólisis estándar utilizando Éster de t-butilo de ácido N-(2-[2-(6-Hidroxibenzofuran-3-il)-5-fenilpirrol-1-il]-acético. El crudo se purifica por HPLC para suministrar el producto deseado (15 mg, rendimiento 35%). LC-MS M-H" (m/z) 373.4.
EJEMPLOS 437-454 Preparación de Derivados de 2-Aril-5-fenilpirrol Acilguanidina Utilizando esencialmente los mismos procedimientos en los Ejemplos 435 y 436 descritos anteriormente aquí, y empleando el ácido borónico apropiado, R2- B(OH)2, los compuestos se muestran en la Tabla XXII se preparan e identifican por HRMN y análisis espectral de masa.
TABLA XXII Ej. LC-MS No. R2 (nVz) 437 2-metoxifenilo 349.4 438 2-cianofenilo 344.3 439 3-fluoro-2-metoxifenilo 367.3 44o 2-(hidroximetil)fenilo 349.3 441 4-amino-2-metílfenilo 348.2 442 3-(hidroximetil)fenilo 349.4 443 3-acetilfenilo 361.3 444 4-benzamido 362.3 445 1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ílo 402.5 446 3-hidroxifenílo 335.4 447 4-(1-propionil)fenil 448 3,5-dimetilfenilo 449 4-n-butilfenilo 375.4 450 2,5-dimetilfenilo 347.3 451 4-(cianometil)fenilo 358.3 452 2-(trifluorometil)fenilo 387.3 453 3-(cianometil)fenilo 358.3 454 4-(2-cianoetil)fenilo 372.5 EJEMPLO 455 Preparación de (N"-r(2-benzoil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iDacetillguanidina) Etapa 1. Fenil-(5-fenil-1H-pirrol-2-il)metanona A una solución agitada de 2-fenil-1 /-/-pirrol (354 mg, 2.48 mmol) se agrega una solución de EtMgBr (0.81 ml, 2.43 mmol, 3.0M en Et2O) en THF (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se enfría a -78° C y se trata con una solución de S-piridin-2-ilo bencenocarbotioato (533 mg, 2.48 mmol) en THF (5 ml). Después de agitar durante 10 minutos a -78° C, la mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura ambiente y se agita durante la noche. La reacción se apaga con NH CI saturado y se acidifica con HCl 2 N acuoso (2.5 ml). Las dos capas se separan y la capa orgánica se lava con HCl 2 N acuoso, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El material crudo se purifica por la cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 5/50) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 48%) como un sólido: pf, 159-162° C; MS (+) ES, 248 (M+H)+.
Etapa 2. (2-benzoil-5-fenil-1/-/-pirrol-1-il)acetato de ferc-butilo A una solución agitada de fenil(5-fenil-1/-/-pirrol-2-il)metanona (399 mg, 1.62 mmol) en THF (10 ml) se agrega NaH (78 mg, 1.95 mmol, 60% en aceite mineral) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se trata con bromoacetato de tefra-butilo (0.52 ml, 3.23 mmol). La reacción se agita durante 48 h a temperatura ambiente y se apaga con agua helada (25 ml). Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (50 ml), solución salina (50 ml), se secan (MgSO ), se filtran y se concentran. El material crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano: 3/50) para producir el compuesto del título (333 mg, 57%) como un sólido blanco: pf 85-87° C; MS (+) El, 362 (M+H)+.
Etapa 3. ?/-famino(imino)metil]-2-(2-benzoil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iDacetamida Una solución de (2-benzoil-5-feníl-1 H-pirrol-1-il)acetato de ferc-butilo (148 mg, 0.41 mmol) en ácido trifluoroacético se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Después de remoción de ácido trifluoroacético, el residuo se trata con CH2CI2 (10 ml), MeOH (1 ml) y H2O (10 ml). Las dos capas se separan y los acuosos se extraen con CH2CI2 (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (10 ml), solución salina (10 ml), se secan (Na2SO ) se filtran y se concentran. El material crudo se purifica por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano/HCO2H: 10/40/0.1) para proporcionar ácido (2-benzoíl-5-fenil-1 H-pirrol-1-íl)acético (125 mg, 100%) como un aceite.
A una solución agitada de ácido (2-benzoil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acético (260 mg, 0.85 mmol) en DMF (2.0 ml) se agrega 1 ,1'-carbonildiimidazol (166 mg, 1.02 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se trata con una solución de clorhidrato de guanidina (244 mg, 2.55 mmol) en DMF (2.5 ml) y trietilamina (0.54 ml, 2.55 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se apaga con H2O (30 ml). Los acuosos se extraen con Et2O (3x30 ml), EtOAc (10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran. El material crudo se purifica por la cromatografía (gel de sílice; EtOAc/hexano/2M NH3 en MeOH: 65/35/1) para dar el compuesto del título (169 mg, 58%) como un sólido blanco: pf 201-203° C; MS (-) ES, 345 (M-HV.
EJEMPLOS 456 Y 457 Preparación de Derivados de (N"-r(2-Heteroaroil-5-fenil-1 H-pirrol-H- ¡Dacetillguanidina) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 455 anteriormente y empleando el S-piridin-2-ilo heteroarilcarbotioato apropiado, los compuestos se muestran en Tabla XXIII se preparan e identifican por HRMN y análisis espectral de masa.
TABLA XXIII Ej. No. R2 mp° C 456 2-furilo 175-177 335 (M-r- 457 2-tienilo 147-149 254 (M+h EJEMPLO 458 Preparación de N-r(2-bencil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iPacetiUguanidinal) Etapa 1. 2-bencil-5-fenil-1 H-pirrol A una solución de fenil(5-fenil-1H-pirrol-2-il)metanona (670 mg, 2.7 mmol) en iPrOH (50 ml) se agrega NaBH4 (1.08 g, 27.0 mmol) a temperatura ambiente. Después de reflujo durante 18 h, la mezcla de reacción se enfría y se vierte en agua helada (100 ml). Los acuosos se extraen con CH2CI2 (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (80 ml), solución salina (80 ml), se secan (MgSO4), se filtran y se concentran. El material crudo se purifica por la cromatografía (EtOAc/hexano: 5/95) para dar el compuesto del título (561 mg, 81 %) como un sólido: pf 82-84° C; MS (+) ES, 233 (M+H)+ Etapa 2 (2-bencil-5-fenil-1H-pirrol-1-il)acetato. Metilo A una solución de 2-benc¡l-5-fen¡l-1 /-/-pirrol (467 mg, 2.0 mmo) en DMF (5 ml) se agrega NaH (60% en aceite mineral, 240 mg, 6.0 mmol) a temperatura ambiente en una porción. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta a 60° C y se agrega bromoacetato de metilo (0.57 ml, 6.0 mmol). Después de 1 h se agita a 60° C, la reacción se enfría y se apaga con HCl 1 N acuoso (30 ml). Los acuosos se extraen con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl 1 N acuoso (30 ml), H2O (30 ml), solución salina (30 ml), se secan (MgSO4) y se concentran. El material crudo se purifica por cromatografía (EtOAc/hexano: 3/97) para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 39%) as an oil: MS (+) ES, 306 (M+H)+.
Etapa 3. ácido (2-bencil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -iDacético A una solución de (2-bencil-5-fenil-1 H-pirrol-1-il)acetato de metilo (203 mg, 0.66 mmol) en THF (1 ml) se agrega LiOH 1 N acuoso (1 ml) a temperatura ambiente. Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, la reacción se apaga con H2O (10 ml). Los acuosos se extraen con Et2O (2x10 ml). Los acuosos se acidifican con HCl 1 N ta pH~3, se extrae con EtOAc (3x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (15 ml), solución salina (15 ml), se seca (Na2SO4) y se concentra. El material crudo se purifica por la cromatografía (EtOAc/MeOH: 95/5) para suministrar el compuesto del título (185 mg, 96%) como un sólido: pf 137-139° C; MS (+) ES, 292 (M+H)+.
Etapa 4. ?/-[amino(imino)met¡N-2-(2-bencil-5-fenil-1 /-/-pirrol- 1 -iDacetamida A una solución agitada de ácido (2-bencil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acético (155 mg, 0.53 mmol) en DMF (1.0 ml) se agrega 1 ,1'-carbonildiimidazol (172 mg, 1.06 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h de agitación, la mezcla de reacción se trata con una solución de carbonato de guanidina (286 mg, 1.59 mmol) en DMF (2.0 ml) y trietilamina (0.22 ml, 1.59 mmol). Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se apaga con H2O (10 ml). Los acuosos se extraen con EtOAc (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (2x30 ml), solución salina (30 ml), se seca (Na2SO ), se filtra y se concentra. El material crudo se purifica por la cromatografía (gel de sílice; EtOAc/2M NH3 en MeOH: 97/3) para dar el compuesto del título (130 mg, 74%) como un sólido: pf 155-158° C; MS (+) ES, 333 (M+H)+.
EJEMPLO 459 Preparación de ?/-famino(¡m¡no)metin-2-r2-(2-furilmetil)-5-fen¡l-1 H-pirrol-1 - ¡Hacetamida Etapa 1. 2-(2-furilmetil)-5-fenil-1 H-pirrol 2-(2-furilmetil)-5-fenil-1 /-/-pirrol se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 458, etapa 1 , como un sólido (91%): pf 79-80° C; MS (+) ES, 224 (M+H)+.
Etapa 2. rere-butilo r2-(2-furilmetil)-5-fenil-1H-pirrol-1-il1acetato tere-Butilo [2-(2-furilmetil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]acetato se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 458, etapa 2, como un sólido blanco (76%): pf 59-60° C; MS (+) ES, 338 (M+H)+.
Etapa 3. ?/-[amino(imino)metin-2-[2-(2-furilmetil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -illacetamida A una solución de clorhidrato de guanidina en MeOH anhidro (1.5 ml) se agrega NaOEt en polvo (80 mg. 1.17 mmol). Después de 10 min se agita a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata con [2-(2-furilmetil)-5-fenil-1H-pírrol-1-il]acetato de tere-butilo. Después de 5 h se agita a 55° C, la mezcla de reacción se enfría y se apaga con H2O (5 ml), se diluye con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se separa y los acuosos se extraeN con EtOAc (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (15 ml), solución salina (15 ml), se seca (Na2SO4) y se concentra. El material crudo se purifica por la cromatografía (gel de sílice; EtOAc/2M NH3 en MeOH: 97/3) para dar el compuesto del título (73 mg, 57%) como un sólido: pf 80-82° C; MS (-) ES, 321 (M-H)\ EJEMPLO 460 Preparación de ?/-famino(imino)metill-2-f2-fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1 H-pir?rol-1 - illacetamida Etapa 1. 2-Fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1 /-/-pirrol 2-Fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1 H-pirrol se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 458, etapa 1 , como un sólido (83%): compuesto identificado por 1HRMN.
Etapa 2. tere-Butilo r2-fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1H-pirrol-1-illacetato tere-Butilo [2-fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1H-pirrol-1-il]acetato se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 458, etapa 2, como un aceite (83%): compuesto identificado por 1HRMN.
Etapa 3. ?/-[Amino(imino)metil1-2-[2-fenil-5-(tien-2-ilmetil)-1H-pirrol-1-inacetam¡da ?/-[Amino(imino)metil]-2-[2-fenil-5-(tíen-2-ilmetil)-1H-pirrol-1-il]acetamida se prepara al utilizar esencialmente el mismo procedimiento como en el Ejemplo 459, etapa 3, como un sólido (28%): pf 99-120° C; MS (+) El, 339 (M+H)\ EJEMPLO 461 Preparación de (N-Etil-4-(1-{2-rN'-(3-hidroxi-propil)-guanidino1-2-oxo-et¡l>-5-fenil-1 H- p¡rrol-2-il)-benzamida) t.) Etapa 1 : Una mezcla de 5.0 g (36.6 mmol) cloruro de zinc (II) anhidro , 2.8 mL (27 mmol) dietilamina, y 2.0 g f-butilo alcohol se trata con 10 mL de benceno anhidro y se agita durante 1.5 horas, se trata con 5.26 g (27 mmol) de acetato de etil (4-acetil) benzoilo y 3.58 g (18 mmol) de bromoacetofenona y se agita a temperatura ambiente durante 72h. La reacción se vierte en 125 mL 5% de H2SO4 acuoso y se extrae 2x con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con HCl 1 N, se seca sobre MgSO , y se evapora para proporcionar un sólido tostado. 1H RMN indica que el producto crudo es una mezcla en proporciones iguales netas del éster de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico y se retorna el material de partida etil (4-acetil) benzoilo acetato. El producto crudo se toma en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: A una solución de 6.17 g de éster de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico de la etapa 1 en 100 mL THF se agrega una solución de 3.86 g (69 mmol) de hidróxido de potasio en 110 mL de agua. La reacción se calienta a reflujo durante 4.5 hr y se le permite enfriar. La reacción se transfiere a un frasco Erlenmeyer y se enfría a 0 °C en un baño helado. Se agrega en forma de gota ácido clorhídrico concentrado hasta un sólido precipitado. El sólido se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 2.59 g (9.1 mmol) de ácido 4-(4-Oxo-4-feníl-butiril)-benzoico.
Etapa 3: A una suspensión agitada de 1.93 g (8 mmol) de ácido 4-(4-Oxo-4-fenil-butiril)-benzoico en 22 mL de CH2CI2 se agrega 8 ml de solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en CH2CI2, seguido por 3 gotas de dimetilformamida (DMF). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 hr, después de este tiempo la adición de gotas adicionales de DMF no muestra evolución adicional de gas. La reacción se concentra y el cloruro ácido crudo (un sólido tostado) se toma en benceno y se concentra dos veces. Un frasco de vidrio para centelleo de 20 mL se carga con etil amina (1.0 mmol, obtenida como una solución en THF2 .0 M) y 0.18 mL (1.3 mmol) de trietilamina. El cloruro ácido crudo se disuelve en 32 mL de CH2CI2 y se agrega en forma de gota 4 mL (1.0 mmol) a la amina, inmediatamente se forma un precipitado. Se agregan 2 mL adicionales de CH2CI2 a la suspensión el precipitado y la reacción se mezcla a temperatura ambiente durante 3 noches. La reacción se apaga con 5 mL de ácido clorhídrico acuoso 0.5 M. El sólido resultante se recolecta por filtración y se seca para proporcionar 0.159 g crudo N-etil-4-(4-oxo-4-fenil-butiril)-benzamida, m/z 310 (M+H).
Etapa 4: A una suspensión de ~ 1.0 mmol de etil benzamida de la etapa 3 en 3 mL de ácido acético se agrega 0.15 g (2.0 mmol) de glicina. La reacción se mezcla a 90-102° C durante 5.5 hr y se le permite enfriar. La solución se concentra y el residuo se purifica por HPLC preparativo 6Gilson para proporcionar 120 mg de ácido [2-(4-etilcarbamoil-fenil)-5-fenil-pirrol-1-il]-acético [datos 5LC-MS de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 349 (M+H); 2.36 min] como un sólido café.
Etapa 5: A 120 mg ácido acético pirrolilo de la etapa 4 se agrega 97 mg (0.6 mmol, 5 equiv.) de carbonildíimidazol y 2 mL de CH2CI2. La reacción se mezcla a temperatura ambiente durante una hora, después de este tiempo se agrega 88 mg (5 equiv.) clorhidrato de 1 H-pirazol-1-carboxamidina, 0.16 mL (10 equiv.) trietilamina, y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La reacción se mezcla a temperatura ambiente durante una hora, se filtra para remover cualquier precipitado formado, y se lava con agua. La fase orgánica se separa de la fase acuosa y se concentra para proporcionar 59 mg ?/-etil-4-(1-{[(imino-pirazol-1-il-metil)-carbamoil]-metil}-5-fenil-7H-pirrol-2-il)-benzamída cruda, que se utiliza en la próxima etapa sin purificación.
Etapa 6: A una suspensión de ~ 0.12 mmol de etil benzamida de la etapa 5 en 2 mL de CH2CI2 se agrega 27 mg (0.36 mmol, 3 equiv.) de 3-aminopropanol y 62 µL (0.36 mmol) de düsopropiletilamina y la reacción se mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentra y el residuo se purifica por 6HPLC preparativo para proporcionar 15.8 mg de el compuesto del título [datos 5LC-MS (de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 448 (M+H); 1.90 min] como un aceite.
EJEMPLOS 462-472 Preparación de Derivados de (N-Alquil-4-(1-(2-rN'-(3-hidroxi-propil)-guanidino1-2-oxo-etil)-5-fenil-1H-pirrol-2-il)-benzamida) Utilizando esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 461 y empleando la amina apropiada HNR'R" en la etapa 3, los compuestos mostrados en la Tabla XXIV se preparan e identifican por HPLC y análisis espectral de masa.
Condiciones HPLC: Sistema HP 1100 HPLC; columna Waters Xterra MS C18, 2 mm (i.d.) x 50 mm x 2 mm, 3.5 µ tamaño de partícula, establecido a 50 ° C; índice de flujo 1.0 mL/min; Disolvente A: 0.05% NH4OH en agua; Disolvente B: 0.05% NH4OH en ACN; Gradiente: Tiempo 0: 10% de B; 2.5 min: 90% de B; 3 min: 90% de B; Concentración de muestra: ~2.0mM; Volumen de inyección: 5µL; Detección: 254nm DAD, Modo de Exploración Negativa 150-700; Fragmentor 70 mV.
TABLA XXIV Ej. Ion HPLC No. NR'R" Observado (min) [M+H] 462 Ciclopropilamino 460 2.4 463 Ali lamino 460 2.4 464 2-hidroxiet ilamino 464 2.38 465 2-cianoetilamino 471 2.4 466 (S)-(1-carbamoil)etilamina 491 2.31 467 Propilamino 462 2.21 468 2-metoxietilamino 478 2.11 469 (rac)(1 -metil) propilamino 476 2.32 470 N-alil-N-metilamino 474 2.32 471 N-[ 1 , 3]di oxol an-2-ilmetil- N-m etílam ino 520 2.25 472 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino 552 2.44 EJEMPLO 473 Preparación de N-{(1 E)-aminof(3-cianopropil)amino1metileno>-2-f2-fenil-5-(trans-4- propilciclohexil)-1 H-pirrol-1 -illacetamida Etapa 1 : Se agrega a 2.5 mL de anhidro EtOH y 0.25 mL tetracloruro de carbono 1.2 g (50 mmol) de viruta de magnesio. Se disuelve 8.0 g (50 mmol) de dietil malonato en una mezcla de 5 mL anhidro EtOH y 20 mL tolueno anhidro y se agrega en pequeñas porciones a la viruta de magnesio durante el curso de 1.5 hr para mantener un reflujo apacible. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hr, y luego se enfría a 0 ° C en hielo, se agrega en forma de gota cloruro de 4-Propil-ciclohexanocarbonilo (50 mmol) y la reacción se le permite calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se calienta a 55° C durante 4 hr con agitación, se le permite enfriar a temperatura ambiente, y se vierte en una suspensión de hielo triturado y 10% de H2SO4. La solución se diluye con solución salina y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO , y se concentra para proporcionar 10.71 g (34.28 mmol) de éster de dietilo de ácido 2-(4-propil-ciclohexanocarbonil)-malónic como un aceite de color claro, limpio.
Etapa 2: Una solución de 3.0 g (9.6 mmol) de éster de dietilo de ácido 2-(4-propil-ciclohexanocarbonil)-malónico y 0.3 g de ácido p-toluenosulfónico en 30 mL de agua se calienta a reflujo durante 3 hr y se le permite reposar a temperatura ambiente durante 3 noches. La reacción se diluye con solución salina, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO , y se concentra para proporcionar 1.92 g (7.98 mmol) de éster de etilo de ácido 3-oxo-3-(4-propil-ciclohexil)-propionico como un aceite claro.
Etapa 3: A una suspensión agitada de 0.92 g (23 mmol) de NaH, 60% de dispersión en aceite mineral, en 30 mL de THF anhidro, se enfría 0 ° C en hielo, se agrega 5.12 g (21.3 mmol) de éster de etilo de ácido 3-oxo-3-(4-propil-ciclohexil)-propionico de la etapa 2 en forma de gota durante el curso de 60 min. La reacción se agita a 0° C durante 1 hr. Se agrega 2-bromoacetofenona (5.57 g, 28 mmol) en 12 mL de THF anhidro luego en forma de gota t 0 ° C y la reacción se le permite agitar a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se vierte en solución salina, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO , y se concentra para proporcionar 8.85 g (24.6 mmol, 115% de rendimiento) éster de etilo de ácido 4-oxo-4-fenil-2-(4-propil-ciclohexanocarbonil)-butírico como un aceite. El producto se utiliza el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: A una solución de 7.63 g (21.3 mmol) de éster de etilo de ácido 4-oxo-4-fenil-2-(4-propil-ciclohexanocarbonil)-butírico en 66 mL tolueno se agrega 36 mL de hidróxido de sodio acuoso 3M y 0.32 g (0.96 mmol) hidrogen sulfato de tetra-n-butilamonio. La reacción se calienta a reflujo durante 16 hr, se le permite enfriar y se vierte en solución salina. La solución se extrae dos veces con éter y se concentra para dar un aceite. El producto crudo se cromatografía en sílice para dar 1.44 g de 1-fenil-4-(4-propil-ciclohexil)-butano-1 ,4-diona como un sólido rojo.
Etapa 5: Una solución de 1.43 g (5 mmol) de 1-fenil-4-(4-propil-ciclohexil)-butano-1,4-diona y 0J5 g (10 mmol) de glicina 16 mL de ácido acético se calienta a reflujo durante 100 min. La solución se concentra y redisuelve en 5% de H2SO4 Acuoso. La solución se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra para proporcionar 0.91 g de ácido [2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1-il]-acético como un sólido tostado que se puede llevar a cabo en la siguiente etapa sin purificación .
Etapa 6: A una solución de 0.91 g de ácido (2.8 mmol) [2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1 -il]-acético en 28 mL de DMF anhidro se agrega 2.27 g (14 mmol) de carbonildiimidazol. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 50 min, después de este tiempo se agrega 2.52 g (14 mmol) de carbonato de guanídina, 0.17 g (1.4 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, y 2.83 g (28 mmol) de trietilamina. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 hr. La solución se filtra para remover el precipitado que se forma, se diluye con acetato de etilo, y se lava tres veces con solución salina. El secado sobre MgSO4 y la concentración proporciona 1.49 g de N-{2-[2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1-il]-acetíl}-guanidina como un sólido amarillo-café. Se observa el producto por contener DMF por 1H RMN. Sin embargo, se utiliza el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 7: una solución de 1.34 g (3.6 mmol) de N-{2-[2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1-il]-acetil}-guanidina de la etapa 6 en 36 mL THF anhidro se enfría a 0 ° C en hielo. Se agrega en forma de gota 1.62 mL (1.62 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo (1.0M solución en THF) y la reacción se agita a 0° C durante 30 minutos. Se agrega 25 mL de agua y la mezcla de reacción se vierte en solución salina y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por "HPLC preparativo Gilson para proporcionar 0.23 g de la guanidina recubierta y 0.133 g (0.28 mmol) de N-Boc-N'-{2-[2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1-il]-acetil}-guanidina [datos 2LC-MS; de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 466J (M+H); 3.91 min] como un aceite.
Etapa 8: En un recipiente de vidrio para reacción en microondas de 10 mL bajo nitrógeno, 17 mg (0.425 mmol) hidruro de sodio (obtenida como una dispersión al 60% en aceite mineral) se suspende con una solución de 0.133 g (0.28 mmol) de N-Boc-N'-{2-[2-fenil-5-(4-propil-ciclohexil)-pirrol-1-il]-acetil}-guanidina de la etapa 8 en 4 ml DMF anhidro, y 41 mg (0.28 mmol) de 3-bromopropionitrilo. El recipiente de reacción se tapa y se coloca en microondas a 150 ° C durante 460 sec en un reactor de microondas. (Emrys™ Microwave Synthesizer, Personal Chemistry Inc., Foxboro, MA) La reacción se concentra y se redisuelve en 2 mL de CH2CI2. Se agrega 0.66 mL ácido trifluoroacético y las reacciones se agitan durante 1 hr. Las reacciones luego se concentran, redisuelven en DMSO:MeCN (4:1) y se purifica pom "HPLC preparativo Gilson para proporcionar 34.5 mg de el compuesto del título [datos 2LC-MS; de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 434 (M+H); 2J7min] como un aceite.
EJEMPLO 474 Preparación de (N-(3-Ciano-propil)-N'-r2-(2-c¡clohexil-5-fenil-p¡rrol-1-il)-acetill- quanidina) Etapa 1 : Una solución de 5.67 g (45 mmol) de ciclohexil metil cetona en 27 mL metanol anhidro se enfría a +10 ° C en un baño de hielo y 9.58 g (60 mmol) de bromo se agrega de una vez. La reacción se agita a +10° C durante 45 minutos, después de este tiempo se agrega 7.5 mL de agua. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2.5 hr adicionales y se concentra. El producto crudo se toma en éter y se lava con solución salina. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra para proporcionar 2-bromo-1-ciclohexil-etanol crudo. El producto se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una suspensión agitada de 1.44 g (36 mmol) de hidruro de sodio, obtenida como una dispersión al 60% en aceite mineral, en 45 mL de THF anhidro, a 0° C, se agrega en forma de gota 6.48 g (33.75 mmol) acetato de benzoilo etilo. La suspensión resultante se agita a 0° C durante 0.5 hr, después de este tiempo se agrega en forma de gota la muestra completa de 2-bromo-1-ciclohexil-etanona obtenido en la etapa 1. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 hr y se vierte en 0.4 L solución salina. La solución salina se agita con acetato de etilo dos veces y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4 y se concentran para proporcionar 14.37 g (45.4 mmol, >100% de rendimiento) de éster de etilo de ácido 2-benzoil-4-ciclohexil-4-oxo-butírico. El producto se utiliza el producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapas 3 y 4: Éster de etilo de ácido 2-Benzoil-4-ciclohexil-4-oxo-butírico se convierte a N"-[(2-ciclohexil-5-fenil-1H-pirrol-1-il)acetil]guanidina siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 473, Etapas 5 y 6 [Datos LC/MS; de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 325 (M+H); 2.43 min] como un sólido blanco.
Etapa 5: N"-[(2-Ciclohexil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acetil]guanidina se convierte a N-(3-ciano-propil)-N'-[2-(2-ciclohexil-5-fenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina siguiendo el procedimiento dado en el Ejemplo 473, Etapas 7 y 8 [Datos LC/MS; de ion molecular y tiempo de Retención): m/z 392 (M+H); 2.47 min] como un aceite.
EJEMPLO 475 Evaluación de Afinidad de Unión de BACE-1 de Compuestos de Ensayo Ensayos cinéticos fluorescentes Condiciones de ensayo final: 10 nM de BACE1 humano (o 10 nM de BACE1 Murino, 1.5 nM BACE2 humano), 25 µM de sustrato (WABC-6, PM 1549.6, de AnaSpec), Amortiguador: 50 mM de Na-Acetato, pH 4.5, 0.05% CHAPS, 25% de PBS, temperatura ambiente. Na-Acetato de Aldrich, Cat.# 24,124-5, CHAPS de Research Organics, Cat. # 1304C 1X, PBS de Mediatech (Cellgro), Cat# 21-031-CV, sustrato péptido AbzSEVNLDAEFRDpa de AnaSpec, Nombre del Péptido: WABC-6 Determinación de la concentración del sustrato madre (AbzSEVNLDAEFRDpa): ~ 25 mM de solución madre de hace en DMSO utilizando el peso del péptido y PM, y se diluye en -25 µM (1 : 1000) en 1 X PBS. La concentración se determina por absorbancia a 354 nm utilizando un coeficiente de extinción e de 18172 M"1 cm"1, la concentración del sustrato madre se corrige y el sustrato madre se almacena en alícuotas pequeñas en -80° O [Sustrato Madre] = ABS35 nm * 106/18172 (en mM).
El coeficiente de extinción e354 nm se adapta del sustrato de péptido TACE, que tiene el mismo par de fluoróforo extintor.
Determinación de la Concentración de Enzima Madre: la concentración madre de cada enzima se determina por absorbancia a 280 nm utilizando un e de 64150 M"1cm"1 para hBACEl y MuBACEl en 6 M de clorhidrato de Guanidinio (de Research Órganics, Cat. # 5134G-2), pH ~ 6. El coeficiente de extinción de e280 n para cada enzima se calcula basado en la composición de aminoácidos conocidos y en coeficientes de extinción publicados para los residuos Trp (5.69 M"1 cm"1) y Tyr (1.28 M"1 cm"1), (Anal. Biochem. 182, 319-326).
Etapas de dilución v mezcla: volumen de reacción total: 100 µL. se preparan diluciones de Inhibidor 2X en amortiguador A(66J mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS) , se preparan dilución de enzimas 4X en amortiguador A (66J mM Na-Acetato, pH 4.5, 0.0667% CHAPS), se prepara 100 µM de dilución de sustrato en 1X PBS, y se agrega 50 µL de inhibidor 2X, 25 µL de 100 µM de sustrato a cada pozo de placa de 96 pozos (de DYNEX Technologies, VWR #: 11311-046), seguido inmediatamente por 25 µL 4X enzima (agregado a la mezcla de sustrato e inhibidor), y se inician las lecturas de fluorescencia.
Lecturas de fluorescencia: las lecturas de ?ex 320 nm y ?em 420 nm se toman cada 40 segundos durante 30 min a temperatura ambiente y se determina la pendiente lineal para la proporción de clivaje de sustrato (V¡).
Cálculo de % de Inhibición: % de Inhibición = 100 * (1- V¡ / v0) V¡: proporción de clivaje de sustrato en la presencia de inhibidor. V0: proporción de clivaje de sustrato en la ausencia de inhibidor.
Determinación ICsn: % de Inhibición = ((B * IC50n)+(100 * l0n))/(IC5on + l0n) (Modelo # 39 de LSW Tool Bar en Excel, en donde B es el % de inhibición del control de enzima, que debe ser cercano a 0.) el % de Inhibición se gráfica vs. la concentración de Inhibidor (l0) y los datos se ajustan a la ecuación anterior para obtener el valor IC50 y el número (n) Hill para cada compuesto. Se prefiere ensayar al menos 10 concentraciones de inhibidor diferentes. Los resultados se presentan adelante en la Tabla VI adelante.
Para la Tabla VI A = = 0.01 µM - 0.10µM B = = 0.11µM - 1.00µM C = = 1.10µM - • 5.0µM D = = > 5.0µM TABLA XXV IC5o (µM) Ej. No. BACE 1 1 C 11 C 15 C 16 C 19 C TABLA XXV.
ICso (µM) Ej. No. BACE1 21 B 30 C 32 B 35 C 10 36 C 44 C 46 C 56 C 57 C 15 68 C 70 C 87 C 91 C 94 C 96 C 20 110 C 133 C 135 B 147 C 162 C 25 169 C 170 C 185 C 231 C 233 C 30 235 C 236 C 242 C 244 B 258 C O O Ü O O O CQ O CQ CQ Ü £D a- < 0Q CQ a- O CQ a-1 CQ a- C?. CQ CQ CD CQ CQ CQ Ü h- CO O CN CO OT O T- CN CO LO co r- r- "r* f- - O r-~- O OT O - CO CO co O ^ m ID s (O o o CN CO CN CN ^r CN CN CN CN CN CN CN CN CO LU CN N CN CN CN CN CN CN O co O CO CO CO CO CO CO CO CO O O CO CO CO CO CO co co CO CO O O CN CN ro TABLA XXV, continuación IC50 (µM) Ej. No. BACE1 331 C 332 B 333 B 334 B 335 C 10 336 B 337 B 338 C 389 B 390 B 15 391 B 392 C 393 B 394 B 395 B 20 396 B 397 B 398 B 400 B 401 C 25 402 B 404 B 405 B 406 B 407 C 30 408 B 409 C 410 B 411 B 412 B TABLA XXV. continuación ICso(µM) Ej. No. BACE1 413 C 414 B 415 B 416 B 417 B 418 B 10 419 B 420 B 421 B 422 B 423 B 15 424 B 425 B 426 B 431 B 447 C 449 B 20 450 B 451 C 452 C 453 C 454 C 461 B 25 462 B 463 B 464 B 465 B 467 B 30 468 B 469 B 470 B 472 C 473 C TABLA XXV. continuación ICso (µM) Ex. No. BACE 1 469 B 470 B 472 C 473 C 474 C 10

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES e se reivindica es: Un compuesto de fórmula O) en donde X es N o CR5; Y es N o CR6; Z es CO o (CH2)n; n es 0, 1 , 2 o 3; R es H, alquilo o arilo; Ri y R2 son cada uno independientemente cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R3 y R son cada uno independientemente H, o alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, alcanoilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R3 y R4 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S que se sustituye opcionalmente; y R5 y R6 son cada uno independientemente halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; o un tautómero de estos, un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es H. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 en donde R es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, benzotiofenilo o isoxazolilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde RT se sustituye por uno o más sustituyentes los mismos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, CN, CF3 y fenilo. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z es (CH2)n en donde n es 0. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R2 es cicloalquilo. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R2 es adamantilo. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, tienilo, furilo, indolilo o ciciohexilo. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde R2 se sustituye por uno o más sustituyentes, los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cícloalquilo, CN, cianoalquilo, CF3, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, OR11 ? CORn, CONR12R13, NR12R13, NR14COR?5, NR14SO2R?5 o NR14CONR16R17; R es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; y R?2, Ri3> R16 y R17 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo o R12 y R13 o R?6 y R17 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S, cuyo anillo se puede sustituir opcionalmente con alquilo, arilalquilo, OH, alcoxialquilo; RH es H, alquilo o cicloalquilo; y R15 es alquilo, haloalquilo, fenoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilo o heteroarilo, y en donde cualquier arilo, cicloalquilo o grupo heteroarilo puede en si mismo ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, alquilo, alcoxi, CN, OH, alcanoilo, alcanoilamino, alcoxicarbonilo, CF3O y CF3. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la estructura de fórmula la (la) en donde X, Y, R3 y R son como se definió para la fórmula I anteriormente; R7, R8, R9 y Río son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, ORn, CORn, CONR12R13, NR12R13, NR14COR15, NR14SO2R?5 o NR14CONR16R17; Rn es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; R?2, R13, Ríe y R17 son cada uno independientemente H, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo o R12 y R13 o R16 y R17 se pueden tomar junto con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- a 7-miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R14 es H, alquilo o cicloalquilo; y R15 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos; o un tautómero de estos, un estereoisómero de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R8 y Río son cada uno independientemente H, halógeno o ORn. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde X es CR5. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde Y es CR6. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde X y Y son CH. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde R3 es H, o un grupo alquilo, cicloalquilo C3-C7, ciclohexilalquilo, fenilo, fenilalquilo, heteroarilalquilo o cicioheteroalquilalquilo cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y R es H; o R3 y R tomados juntos con el átomo al cual ellos están adheridos para formar un anillo de 5- o 6- miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en cuya sustitución opcional es por uno o más de los siguientes, los mismos o diferentes: alquilo, alcoxi, halógeno, amino, hidroxi, COOH, COOalquilo, OCOalquílo, alcanoílo, CF3, CF3O, ciano, fenilo, halofenilo, bencílo,, 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en donde R4 es H, 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados entre el grupo que consiste de: N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-{2-[4-(4-acetílfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1 -NJ-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1- iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2-clorofenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(3-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 - iljacetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(3-fluorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1- iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(3-fluorofenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2-metoxifenil)-5-(4-fenoxífenil)-1 H-pirrol-1- iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amíno(imíno)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(3-metoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-fluorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1 -iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(2,5-dimetoxifenil)-5-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-(2,5-dimetoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]-N- [amino(imino)metil]acetamída; N-[amino(¡m¡no)metil]-2-(2-{4-[(4-met¡lpiperidin-1-il)carbonil]fenil}-5-fenil-1H-pirrol-1-íl)acetamida; N-{4-[1 -(2-{[amíno(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}- 2,4-diclorobenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-feníl-1 H-pirrol-2-íl]fenil}-4-bromobenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-feníl-1 H-pirrol-2-il]fenil}-3-metoxibenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-3-metilbenzamida; N-{4-[1-(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetíl)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-2-fenoxiacetamida; N-{4-[1 -(2-{[amino(imino)metil]amino}-2-oxoetil)-5-fenil-1 H-pirrol-2-il]fenil}-3-bromobenzamida; 2-{2-[4-(aliloxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-[amino(imino)metil]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-(2-{4-[(2-metilprop-2-enil)oxi]fenil}-5-fenil-1 H-pirrol- 1 -iljacetamida; N-[amino(imino)metil]-2-{2-[4-(but-3-eníloxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-(2-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-5-fenil-1 H-pirrol-1- ¡l)acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-etoxifeníl)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetam¡da; N-[amino(imino)metil]-2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; N-[amino(imino)metil]-2-{2-[4-(3-cianopropoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}acetamida; N-[amino(ím¡no)metíl]-2-[2-(4-{[(2S)-2-metilbutil]oxi}fenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pírrol-1 -il]acetamida; N-{(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}-2-[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pírrol-1 -il]acetamida; (2R)-3-{[(Z)-amino({[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)metil]amino}-2-metilpropanoato de metilo; Acetato de 2-{[(Z)-amino({[2-(2-clorofenil)-5-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)metil]amino}etilo; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(pent-4-eniloxi)fenil]-1 H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](¡mino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(4-cianobutoxi)fenil]-1 H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(hex-5-eniloxi)fenil]-1 H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](ímino)metil]acetamida; 2-(2-(2-clorofenil)-5-{4-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etoxi]fenil}-1 H-pirrol-1-il)-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-{2-(2-clorofenil)-5-[4-(pentiloxi)fenil]-1H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-cianofenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-(4-isopropilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-fenil-5-(4-propilfenil)-1H-pirrol-1-il]acetamida; 2-[2-(4-butilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hídroxipropil)amino](imino)metíl]-2-[2-(4-¡sobutilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol- 1-il]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]-2-[2-(4-pentilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-iljacetamida; 2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropíl)amino](imino)metil]acetamída; 2-[2-(1 , 1 '-bifeníl-4-il)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-bromofenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-ciclohexilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metíl]-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetamida; 2-{2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-[[(3-hidroxipropil)amino](imino)metil]acetamida; 2-[2-(4-cianofenil)-5-feníl-1 H-pirrol-1 -il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}-2-[2-fenil-5-(4-propilfenil)-1 H-pirrol-1 -il]acetamida; 2-[2-(4-butilfeníl)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; 2-[2-(4-butoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{ímino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; 2-[2-(4-ciclohexilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}-2-[2-(4-fenoxifenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-íl]acetamida; 2-{2-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}-N-{imino[(2,3,4-trifluorobencil)amino]metil}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1Z)-amino(etilamíno)metileno]acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[(1 Z)-amino(propilamino)metíleno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}acetamida; Acetato de 2-{[(Z)-({[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)(amino)metil]amino}etilo; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 E)-amino[(2-hidroxietil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 E)-amino[(2-cianoetil)amíno]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1H-pirrol-1-il]-N-((1E)-amino{[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 E)-amino[(4-hidroxibutil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1Z)-amino{[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-((1 Z)-amino{[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2,3-dihidroxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-feníl-1 H-pirrol-1 -il]-N-[(1 Z)-amino(isobutilamino)metíleno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pírrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metileno}acetamida; 4-{[(Z)-({[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}imino)(amino)metil]amíno}butanoato de etilo; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-[(1 E)-amino(ciclopropilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(ciclohexilmetil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-íl]-N-{(1 E)-amino[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1 E)-amino{[3-(1H-ímidazol-1-il)propíl]amíno}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1Z)-amino[(3-metoxipropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 Z)-amino[(2-metoxietil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-[(1 E)-amino(cicloheptilamino)metileno]acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1Z)-amino{[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-((1Z)-amino{[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]amino}metileno)acetamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 E)-amino[(2-tien-2- ¡letil)am¡no]metileno}acetamida; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(3-aminobencil)amino]metileno}acetam¡da; 2-[2-(1-adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]-N-{(1 E)-amino[(2-tien-3-iletil)amino]metileno}acetamida; N-alíl-4-(1-{2-[((1Z)-amino{[(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)metil]amino}metileno)amino]-2-oxoetil}-5-fenil-1 H-pirrol-2-il)benzamida; N-alil-4-(1-{2-[((1Z)-amino{[(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]amino}metileno)amino]-2-oxoetil}-5-fenil-1 H-pirrol-2-il)benzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(2-tien-2-iletíl)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5-fenil-1 H-pirrol-2-¡l}benzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-aminobencil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]- 5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzamida; 2-[2-(1 -adamantil)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]-N-{(1 Z)-amino[(etilsulfonil)amino]metileno}acetamida; N-(3-ciano-propil)-N'-[2-(2-ciclohexil-5-fenil-pirrol-1-il)-acetil]-guanidina; N"-{[2-(4-butilfen¡l)-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il]acetil}guanidina; N"-{[2-(2,5-dimetilfenil)-5-fenil-1 H-pirrol-1-il]acetil}guanidina; N"-({2-[3-(cianometil)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}acetil)guanidina; N"-({2-[4-(2-cianoetil)fenil]-5-fenil-1 H-pirrol-1-il}acetil)guanidina; N"-[(2-ciclohexil-5-fenil-1 H-pirrol-1 -il)acetil]guanidina; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-etilbenzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-ciclopropilbenzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]- 5-fenil-1 H-pirrol-2-il}benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amíno[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-(2-hidroxietil)benzamida; 4-{1-[2-({(1E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amíno)-2-oxoetil]-5- feníl-1 H-pirrol-2-il}-N-(2-cianoetil)benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-propilbenzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetíl]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-(2-metoxietil)benzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-(sec-butil)benzamida; N-alil-4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metileno}amino)-2-oxoetíl]- 5-fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-metilbenzamida; 4-{1-[2-({(1 E)-amino[(3-hidroxipropil)amino]metíleno}amino)-2-oxoetil]-5- fenil-1 H-pirrol-2-il}-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-[2-fenil-5-(trans-4- propilcíclohexil)-1 H-pirrol-1 -il]acetamida; N-{(1 E)-amino[(3-cianopropil)amino]metileno}-2-(2-ciclohexil-5-fenil-1 H- pirrol-1-íl)acetamida; un tautómero de estos; un estereoisómero de estos; y una sal farmacéuticamente aceptable de estos. 19. Un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con actividad BACE excesiva en un paciente en necesidad de este que comprende suministrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 20. El método de acuerdo con la reivindicación 19 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Alzheimer, deficiencia cognitiva, Síndrome de Down, HCHWA-D, deficiencia cognitiva, demencia senil, angiopatía amiloide cerebral y unos trastornos neurodegenerativos. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 19 en donde dicha enfermedad o trastorno se caracteriza por la producción de depósitos ß-amiloides u ovillos neurofibrilares. 22. Un método para modular la actividad de BACE que comprende poner en contacto un receptor de este con una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 23. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
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