CZ2000977A3

CZ2000977A3 - Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ2000977A3
Application number: CZ2000977A
Authority: CZ
Inventors: Roger Brodin; Robert Boigegrain; Eric Bignon; Jean-Charles Molimard; Dominique Olliero
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1998-09-18
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2001-02-14

Abstract

Řešení se týká agonistů cholecystokininu (CCK), kterými jsou substituované thiazoly vzorce I, kde R| je substituovaná fenylová skupina; R2 je skupina vybraná z CH2-R7, (CH2)2-R7, S-CH2-R7, CH2-S-R7, (C5-Cg)alkyl, kde R7 je (C5- C7)cykloalkyl, a R3 je skupina a nebo b, kde R8 je skupina (CH2)„Ri5 nebo skupina c, a R15 je COOH nebo COO(CiC4)alkyl. Řešení se také týká farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny ajejich použití pro přípravu léků pro léčbu například onemocnění gastrointestinálního traktu nebo CNS.

Description

Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká substituovaných thiazoLů agonistů cholecystokininu (CCK), přesněji agonistů receptorů pro cholecystokinin typu A (CCK-A), způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

CCK je peptid, který je v odpovědi na příjem potravy secernován periferně a účastní se regulace mnoha trávicích procesů (Crawley, J.N., et al., Peptides, 1994, 15(4): 731-735).

CCK byl také identifikován v mozku a může být nejhojnějším neuropeptidem působícím jako neuromodulátor mozkových funkcí prostřednictvím stimulace CCK receptorů typu B (Crawley, J.N., et al., Peptides, 1994, 15(4): 731-735). V centrálním nervovém systému interaguje CCK s dopaminovým neuronálním přenosem (Crawley, J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988,

84-90). Také má úlohu v mechanismech, na kterých se podílí také acetylcholin, GABA (kyselina gamma-aminomáselná), serotonin, opiáty, somatostatin a substance P a iontové kanály.

Jeho podání způsobuje fyziologické změny: ptosu víček, hypotermii, hyperglykemii, katalepsii; a psychické změny: hypolokomoci, redukci psychické aktivity, analgesii, změny schopnosti učení a změny v sexuálním chování a pocitu sytosti.

Biologická aktivita CCK je zprostředkována alespoň dvěma typy receptorů: CCK-A receptory, které jsou umístěny hlavně na periferii; a CCK-B receptory, které jsou přítomné zejména v kůře mozkové. CCK-A receptory periferního typu jsou také přítomné v některých zónách centrálního nervového systému, včetně area postrema, nucleus tractus solitarius a nucleus interpedoncularis (Moran, T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179; Hill, D.R. et al., J. Neurosci. 1990, 10, 1070-1081), nicméně, se specifickými odlišnostmi (Hill, D.R. et al., J. Neurosci. 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. et al., Neurosci. Lett. 1990, 117: 243-247; Barrett, R.W. et al., Mol. Pharmacol. 1989, 36: 285-290; Mercer, J.G. et al., Neurosci. Lett. 1992, 137: 229-231; Moran, T.H. et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1991, 12: 232-236).

Na periferii způsobuje CCK prostřednictvím CCK-A receptorů (Moran, T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179) oddálení vyprazdňování žaludku, moduluje motilitu střeva, stimuluje kontrakci žlučníku, zvyšuje sekreci žluči a kontroluje sekreci slinivky břišní (McHugh, P.R. et al., Fed. Proč., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton, R.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,

1987, 241: 110-116) .

Role CCK v signalizování pocitu sytosti je podporována faktem, že plasmatické koncentrace CCK, které jsou závislé na složení potravy (vysokém obsahu proteinů a lipidů) jsou po jídle vyšší než koncentrace pozorované před jídlem (Izzo, R.S. et al., Regul. Pept. 1984, 9: 21-34; Pfeiffer A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse, R.J., Gut, 1994, 35: 501). U pacientů s bulimií existuje snížení sekrece CCK indukované potravou (Geraciotti, T.D. Jr. et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319: 683-688; Devlin, M.J. et al., Am. J. Clin. Nutr. 1997, 65: 114-120) a snížení koncentrací CCK v cerebrospinálním moku (Lydiard , R.B. et al., Am. J. Psychiatry, 1993, 150: 1099-1101). V lymfocytech, které jsou buněčným kompartmentem, který může odrážet sekreční změny v centrálních neuronech, jsou bazální • ·· ·· · · · · ·· ·· •« · · ·· · ···· koncentrace CCK významně nižší u pacientů trpících bulimia nervosa (Brambilla, F. et al., Psychiatry Research, 1995, 37: 51-56) . Léčba (například L-fenylalaninem nebo inhibitory trypsinu), která zvyšuje sekreci endogenního CCK, způsobuje redukci příjmu potravy u několika druhů živočichů, včetně člověka (Hill, A.J. et al., Physiol. Behav., 1990, 48: 241-246;

Ballinger, A.B. et al., Metabolism, 1994, 43: 735-738). Podobně, podání exogenní CCK redukuje příjem potravy u mnoha živočišných druhů, včetně člověka (Crawley, J.N., et al., Peptides, 1994, (4) : 731-735) .

Inhibice příjmu potravy CCK je zprostředkována CCK-A receptorem. Devazepid, antaginista selektivní pro CCK-A receptory, inhibuje anorektogenní efekt CCK, zatímco selektivní agonisté těchto receptorů inhibují příjem potravy (Asin, K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42: 699-704; Elliott, R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott, R.L. et al.,

J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Dále, OLEFT krysy, které neexprimují CCK-A receptor, jsou nesensitivní na anorektigenní efekt CCK (Miyasaka, K. et al., 1994, 180: 143-146).

Na základě těchto důkazů svědčících pro klíčovou úlohu CCK v periferní signalizaci sytosti je použití agonistů a antagonistů CCK jako léčiv pro léčbu některých poruch příjmu potravy, obezity a diabetes mellitus, nesporné. Agonisté CCK-receptoru mohou být také použity terapeuticky v léčbě poruch emočního a sexuálního chování a při onemocněních postihujících paměť (Itoh, S. et al., Drug Devolop. Res. 1990, 21: 257-276), schizofrenie, psychos (Crawley, J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90 a Crawley, J.N. Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12: 232-265), Parkinsonovi nemoci (Bednař, I. et al., Biogenic amine, 1996, 12(4): 275-284), tarditivní dyskinesy (Nishikawa, T. et al.,

Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12: 803-812;

Kampen, J.V. et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 298: 7-15) a různých onemocnění gastrointestinálního traktu (Drugs for the Future, 1992, 17(3): 197-206).

Agonisté CCk-A receptorů jsou popsáni v literatuře. Například, některé sloučeniny mající takové vlastnosti jsou popsány v EP 383690 a WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 nebo WO 96/11940.

Většina dosud popsaných agonistů CCK-A receptorů je peptidového charakteru. FPL 14294 odvozený od CCK-7 je účinný, neselektivní agonista CCK-A receptorů vzhledem k CCK-B receptorů. Má silnou inhibiční aktivitu na příjem potravy u krys a u psů po intranasálním podání (Simmons, R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47(3): 701-708; Kaiser, E.F. et al., Faseb., 1991,

5: A864). Podobně, bylo prokázáno, že A-71623, tetrapeptidový agonista, který je selektivní pro CCK-A receptory, je účinný v modelech anorexie po dobu 11 dnů a vede k významnému snížení přírůstku hmotnosti ve srovnání s kontrolou králíků a opic makak (Asin, K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42: 699-704). Podobně, strukturální analoy A71623, které mají dobrou účinnost a selektivitu pro CCK-A receptory, mají silnou anorektickou aktivitu u krys (Elliott, R.L. et al., J. Med.

Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott, R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). GW 7823 (Henke, B.R et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 2655-2658; Henke, B.R et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 2706-2725), 1,5-benzodiazepin, je in vitro agonista CCK-A receptorů. Tato molekula je také aktivní při orálním podání v tom, že způsobuje kontrakce žlučníku u myší a ovlivňuje příjem potravy u krys.

Substituované thiazoly, které jsou antagonisty cholescystokininu, jsou popsány v Evropské patentové přihlášce EP 432040 a v Evropské patentové přihlášce EP 518731.

··· · · · ··

Evropská patentová přihláška EP 518731 popisuje sloučeniny, které interagují s receptory pro gastrin a cholecystokin, které mají vzorec:

kde

Ζ_χ může být indolylová skupina vzorce:

I

Rz kde

X může mít různé významy a R_z může být vodík; (C^-C^)alkyl; volitelně esterifikovaná karboxy-alkylenová skupina vzorce Z^COOR, kde Z₂ je (C_x-C₄)alkylen a R je H, benzyl, (C_x-C₆)alkyl; karbamoylalkylenová skupina vzorce Z₂CONR_ivR_v, kde R_iv a R_v jsou každý nezávisle vodík, (C_x-C_g)alkyl, nebo tvoří nasycený heterocyklus s dusíkem; acylová skupina vzorce COR_vi, kde R_vx je (C -C )alkyl nebo fenyl; alkoxykarbonylová skupina vzorce COOR , kde R je terc-butyl nebo benzyl.

Nicméně, ze sloučenin vzorce 1 popsaných v této přihlášce neobsahuje žádná indolylovou skupinu obsahující současně skupiny Xi a R_z, které jsou jiné než vodík. Sloučeniny vzorce 1 a jejich soli jsou popsány v EP518731 jako sloučeniny inhibující vazbu cholecystokininu na jeho receptory. Jsou více čiméně selektivní pro A a B receptory a jsou více či méně účinnými antagonisty gastrinu.

Jako příklad těchto sloučenin může být uvedena draselná sůl kyseliny 2-[4-(2-chlorfenyl)thiaz-2-ylkarbamoyl]indol-1-octové neboli SR 27897 B, která je známá jako účinný antagonista CCK-A receptoru (Eur. J. Pharmacol., 1993, 1: 13-16).

Evropská patentová přihláška EP 611766 popisuje agonisty cholecystokininového receptoru na testu na pankreatickou amylasu. Tyto sloučeniny mají vzorec:

kde

R_v 3^e (hetero) arylový radikál vybraný ze skupiny zahrnující následující skupiny: 4-chlor-2,6-dimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxy-4-methyfenyl, 2,4,5-trimethoxyfenyl, 4-methyl-2,3,6-trimethoxyfenyl, 2,6-dimethoxy-4-ethyfenyl, 2,4,6-trimethoxy-5-chlorfenyl, 2,4,6-trimethoxy-3-pyridinyl, 2,4-dimethoxy-6-methyl -3-pyridinyl, 6-chlor-2,4-dimethoxy-5-pyrimidinyl,

2,4,6-trimethoxy-5-pyrimidinyl, 5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl,

5-chlor-2-methoxy-4-methylfenyl, 2,5-dimethoxy-4-methylfenyl,

4-triflzuormethylfenyl-2,6-dimethoxyfenyl, 2,4-dimethoxy-5-methylfenyl, 5-ethyl-2,4-dimethoxyfenyl a 2,4-dimethoxyfenyl;

R je vodík, (C^-C^)alkyl nebo benzyl; s podmínkou, že R_xx musí být vodík, pokud je R fenyl substituovaný současně v pozicích a 6 nebo pokud je R 3-pyridylový radikál substituovaný současně v pozicích 2 a 4, nebo pokud je R _XI 5-pyrimidinylový radikál substituovaný současně v pozicích 4 a 6;

Z₃ je 3-chinolyl nebo 2-indolyl vzorce:

R »· · · · · ·· ·· kde

R je vybrán ze skupin: vodík, acetyl, CH^COOR', kde R' je vodík nebo (C -C )alkyl, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelné sole.

PQ.d.atgLtž vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je nová třída substituovaných thiazolů, které jsou výhodné pro svou agonistickou aktivitu na CCK-A receptoru.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly systematicky studovány pro charakterizování:

- jejich schopnosti vytěsňovat (^12SI)-CCK z vazby na svá vazebná místa přítomná na krysích pankreatických membránách (CCK-A receptoru) nebo na 3T3 buňkách, které exprimují lidský rekombinantní CCK-A receptor;

- jejich agonistickou aktivitu na CCK-A receptoru, která je zprostředkována jejich kapacitou indukovat in vitro mobilizaci intracelulárního vápníku v 3T3 buňkách, které exprimuji lidský CCK-A receptor.

Výhodně mají substiutované thiazoly podle předkládaného vynálezu schopnost vazby na CCK-A receptory a schopnost stimulace

- podobně jako CCK - mobilizace intracelulárního vápníku v buněčné linii, která exprimuje lidský rekombinantní CCK-A receptor. Jsou tedy agonisty CCK-A receptoru.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také studovány in vivo tak, že byla hodnocena jejich kapacita blokovat vyprazdňování žaludku u myší. Stejně jako CCK blokují tyto sloučeniny vyprazdňování žaludku u myší a proto se in vivo chovají jako agonisté CCK.

• · · · · · · · · · · · • · · · · ···· • · ·· · ····

Překvapivě bylo zjištěno, že jsou účinějšími agonisty než substituované thiazoly popsané v patentové přihlášce EP 611766. Tato zlepšená účinnost byla testována jak in vitro sledováním mobilizace intracelulárního vápníku, tak in vivo, sledováním blokády vyprazdňování žaludku u myší po intraperitoneálním podání.

Podstata vynálezu

Prvním předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny

kde

- R je substituovaná fenylová skupina vzorce:

- R_z je skupina vybraná z:

* CH -R ;

* (CH ) -R ;

* S-CH -R ;

* CH -S-R ;

* (C₅-C_s)alkyl;

- je:

(i) 2-indolyl vzorce:

(ii) pyrrolpyridyl vzorce:

kde jedna ze skupin Χ_χ, X₂, X₃ a X₄ je N a ostatní jsou CR_i4;

- R₄ je vodík nebo methoxy skupina;

- R_s je vodík, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo halogen;

- R_s je vodík, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo halogen;

- nebo tvoří R_s a R_s dohromady methylen-dioxy- skupinu; s podmínkou, že substituenty R , R_s a R_s nejsou všechny současně vodík;

- R₇ je (C -C_?)cykloalkyl, který je nebo není substituovaný jedním nebo dvěmi methyly;

- R_e je skupina (CH₂)_nR_i5 nebo skupina

- R_g je vodík nebo methyl;

- R , R_xi, ^{a R}is 1^sou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, methyl, ethyl, hydroxyl, acetyloxy, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethyl nebo amino skupiny nebo halogen;

- R je vodík nebo methoxy- skupina;

- R je COOH nebo COOR ;

“ ^R1S 3^e (C_x-C₄)alkyl;

- n = 1, 2, 3, 4 nebo 5;

- m = 0 nebo 1;

a jejich soli nebo solvaty.

Termín (C_x-C₄)alkyl označuje přímý nebo rozvětvený alkyl, jmenovitě methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl a terc-butyl.

Termín (C -C )alkyl označuje přímý nebo rozvětvený alkyl, s β jmenovitě n-pentyl, n-hexyl, n-oktyl a 5,5-dimethylhexyl.

Termín halogen označuje chlor, fluor nebo brom; výhodný je chlor.

Adiční sole těchto sloučenin jsou sole získané s organickými nebo anorganickými bázemi; výhodné jsou netoxické farmaceuticky přijatelné sole, ale jiné sole, které mohou být použity pro izolaci nebo přečištění sloučenin vzorce (I), spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu.

Mezi sole sloučenin vzorce (I) patří sole s organickými a anorganickými bázemi, například sole alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou sodné, draselné a vápenaté sole, kde výhodné jsou sodné a draselné sole, nebo sole s aminem, nebo alternativně sole argininu, lysinu, N-methyl-D-glukaminu nebo sole jakéhokoliv fyziologicky přijatelného aminu.

Do rozsahu předkládaného vynálezu také spadají solvaty tvořené sloučeninami vzorce I s vodou nebo anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluoroctová, kyselina sírová, kyselina sulfonová, kyselina fosforečná, kyselina 2-naftalensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I, kde - R je substituovaná fenylová skupina vzorce:

(i) 2-indolyl vzorce:

(ii) pyrrolpyridyl vzorce:

Rt kde jedna ze skupin X , X₂, X₃ a X₄ jsou stejné, jak byly definovány výše;

- R₄ je vodík nebo methoxy skupina;

- R_s je vodík, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo halogen;

- R_g je vodík, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo halogen;

- nebo tvoří R_s a R_g dohromady methylen-dioxy- skupinu; s podmínkou, že substituenty R₄, R_s a R_g nejsou všechny současně vodík;

- R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethyl nebo amino skupiny nebo halogen;

- R_a, R_a a R_s jsou stejné, jak byly definovány výše;

a jejich solí nebo solvatu.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou, přesněji, sloučeniny vzorce (I), kde R₂ je skupina vybraná z:

kde R_x, R₃ a R_? jsou stejné, jak byly definovány výše;

a jejich soli a solváty.

Výhodně je R_? cyklopentyl, cyklohexyl, 4,4-dimethylcyklohexyl nebo cykloheptyl.

Podle předkládaného vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce (I) ty sloučeniny, ve který je R₂ cyklohexylethylen a substituenty R a R₃ jsou stejné, jak byly definovány výše pro (I), a jejich soli a solváty.

Sloučeniny vzorce (I), kde R_x je 4-methyl-2,5-dimethoxyfenyl nebo 4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl a substituenty R₂ a R₃ jsou stejné, jak byly definovány výše pro (I), a jejich soli a solváty, jsou také výhodnými sloučeninami; zejména výhodné jsou takové sloučeniny, kde R = 4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl.

Jednou specifickou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde R₃ je pyrrolpyridyl vzorce:

»« ··· · ·· • · kde Χ_χ, X₂, X₃, X₄ a R_e jsou stejné, jak byly definovány výše pro (I), a jejich soli a solvaty.

Jinou specifickou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce (I), kde R₂ je 2-indolyl vzorce:

kde R_e, R₉, R_ío, R_í;l, R_i2 a R_i3 jsou stejné, jak byly definovány výše pro (I), a jejich soli a solvaty.

Také jsou výhodné sloučeniny vzorce (I), kde R^ a R₂ jsou jsou stejné, jak byly definovány výše pro (I) a R₃ je 2-indolyl, ve kterém je jeden ze substituentů R , R_xxr R_X2 nebo R_i3 jiný než vodík. Konkrétně, když je R₃ 2-indolyl, tak jsou výhodné ty sloučeniny, kde R_q je karboxy-alkylenová skupina vzorce (CH₂)COOH, lépe karboxymethylenová skupina. Ještě výhodnějšími sloučeninami vzorce (I) jsou ty sloučeniny, ve kterých jsou jeden nebo dva ze substituentů R , R_1X a R methyl, methoxy nebo trifluormethyl, chlor nebo fluor a třetí, stejně jako R_x2 a R_s, je vodík, a jejich soli a solvaty.

Zejména výhodné skupiny sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou skupiny představované:

- sloučeninami vzorce:

-R.

II (I)a

9 9

0·· » · · fc. * · 9

9 9 · * « « · 0 ♦

9 9 · 0 » · 0 · «

999 99 H 9 99 99 kde

- R_za je skupina vybraná z:

* (CH ) R ;

* S-CH -R ;

- R_ea je chlor nebo methyl;

- R_v, R_e, R_gř R_io, R_xi, R_i2 a R_i3 jsou stejné, jak jsou definovány výše pro vzorec (I), s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R , R , R a R je jiný než vodík;

a jejich solemi a solváty;

- sloučeninami vzorce:

- R_ea je stejný, jak byl definován výše pro vzorec (I);

- R , R a R jsou stejné, jak jsou definovány výše pro vzorec (I), s podmínkou, že jeden nebo dva ze substituentů R , a R jsou jiné než vodík;

a jejich solemi a solváty;

- sloučeninami vzorce:

Cl

COOH • ·· ·· ···· ·· · · ···· «« · · ♦ ♦ • · · ··· ···· • •••9 ·· * » · ·· kde

- jeden nebo dva ze substituentů R „ , R , a R„, jsou methyl, methoxy, chlor, fluor nebo trifluormethyl a ostatní jsou vodík; a jejich solemi a solvaty.

Výhodné jsou následující sloučeniny:

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimethylindol-l-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methoxyindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimethylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methoxyindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dichlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimethylindol-l-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyindol-l-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-7-methoxyindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-7-methylindol-1-octová;

• · · ·

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dichlorindol-l-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimethoxyindol-loctová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methoxy-7-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methyl-7-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2 cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-methyl indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-fluor-indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2- cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methyl-7-chlor-indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methyl-5-chlor-indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-trifluormethyl-indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methoxy-7-methyl-indol-1-octová;

a jejich soli a solvaty.

Zejména výhodné jsou následující sloučeniny:

• ·

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimethylindol-1-octová;

a jejich soli a solvaty, zejména sodné a draselné soli a solvaty.

Druhým předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučenin vzorce (I) podle předkládaného vynálezu. Tento způsob obsahuje následující stupně:

(a) kopulační reakci substituovaného 2-aminothiazolu vzorce:

kde R a R₂ jsou stejné, jak byly definovány výše pro vzorec (I) , s kyselinou vzorce R'₃COOH (III), nebo alternativně s funkčně substituovanou formou uvedené kyseliny, kde R' je R₃ nebo substituovaná forma R₃, jak byl definován výše pro vzorec (I), a kde R₃ funkce kyseliny je chráněna;

(b) pokud je to vhodné, tak přeměnu získané sloučeniny vzorce ď):

na sloučeninu vzorce (I) pomocí odstranění chránící skupiny pro skupinu R'₃; a (c) izolaci takto získané sloučeniny vzorce (I) ve formě volné sloučeniny, soli nebo solvatu.

Stupeň (a) je obvykle proveden v alkylickém mediu. Funkčně substituované formy kyseliny (III), které mohou být použity, jsou aktivované kyseliny, anhydridy, směsné anhydridy nebo aktivované estery uvedené karboxylové kyseliny.

Ester, jako je například (C_x-C^)alkylester, je použit jaké chránící skupina pro funkci kyseliny.

Směsné anhydridy mohou být připraveny reakcí alkylchlorformiatu s kyselinou, v přítomnosti baze, obvykle terciálního aminu, jako je triethylamin; tato reakce je obvykle provedena v rozpouštědle jako je dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform.

Kopulační reakce aminothiazolu (II) s kyselinou (III) ve formě aktivovaného esteru, připraveného například reakcí 1-hydroxýbenztriazolu s kyselinou za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 1971, 93: 6318-6319, nebo reakcí 1-benzotroazolyloxytris(dimethyl amino)fosfoniumhexafluorfosfátu (BOP) postupem popsaným v Synthesis, 1976, 751-752, může být provedena v rozpouštědlu, jehož charakter je vybrán v závislosti na rozpustnosti sloučenin a typu aktivace kyseliny, výhodně za přítomnosti baze, například terciálního aminu jako je triethylamin; reakce je obvykle provedena při teplotě mezi 0 °C a 30 °C.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých je jeden (nebo více) substituentů R , R_X1, R_x2 nebo R hydroxyl, jsou získány ze sloučenin vzorce (I), ve kterých je substituent (nebo uvedené substituenty) acetyloxy a ostatní substituenty jsou stejné, pomocí hydrolýzy v alkalickém mediu.

V předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích

jsou použity následující symboly a zkratky:

<Ξ> j e cyklohexyl

DCM: dichlormethan

Et₂O: ether:diethylether isoether: diisopropylether chlorovodík v etheru: ether nasycený chlorovodíkem MeOH: methanol EtOH: ethanol iPrOH: isopropanol: 2-propanol

EtOAc: ethylacetát

DMF: dimethylformamid

THF: tetrahydrofuran

DME: dimethoxyethan

DIPEA: diisopropylethylamin

DMAP: 4-dimethylaminopyridin

DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en

PTT: bromid fenyltrimethylamonný

TMEDA: tetramethylethylendiamin

NBS: N-bromsukcinimid CDI: karbonyldiimidazol

Triton B: hydroxid N-benzyltrimethylamonný

AcOH: kyselina octová

TFA: kyselina trifluoroctová

Pd/C: palladium na uhlíku

Ms: mesyl

Ts: tosyl

Boc: terc-butoxykarbonyl Me, MeO: methyl, methoxy Et: ethyl

Pr, iPr: propyl, isopropyl

Bu, iBu, tBu: butyl, isobutyl, terc-butyl • · • « ·· · ···

Bz: benzyl

NEt₃: triethylamin

BOP: 1-benzotroazolyloxytris(dimethyl-amino)fosfonium hexafluorfosfatu

DCI: dicyklohexylkarbodiimid pH2 pufr: sulfátový pufr

Silikagel H: 60 H silikagel prodávaný E. Merck (Darmstad)

T.t.: teplota tání RT: teplota okolí

Aminozhiazoly vzorce (II) jsou připraveny známými způsoby, jako jsou například způsoby popsané v patentových přihláškách EP 518731 a EP 611766.

Obecně, thiomočovina reaguje s halogenketonem vzorce (IV) podle následujícího reakčního schématu:

Schéma 1 _/NH₂ s = c

R^CHHal (Π)

Rj (IV)

Substituenty R pro sloučeninu (I) a R_z sloučeniny (IV) mají stejné významy jako a Hal je halogen, výhodně brom nebo chlor.

Halogenketony vzorce (IV) mohou být připraveny způsoby, jejichž principy jsou uvedeny v literatuře. Například, bromketony mohou být připraveny reakcí bromu v kyselém mediu, bromidu měďnatého nebo bromidu fenyltrimethylamonného (PTT), se sloučeninou vzorce:

R CH COR

2 X (V) • 4 · 4 4··· 4 · · · «4 ·· · ··· • · · ··· ···« • 4 · · · · · · ·· · « kde Ε_χ a R₂ mají stejné významy jako pro sloučeninu (I), v organickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, chlorové rozpouštědlo nebo jejich směs.

Ketony (V) jsou obyčejně připraveny Friedel-Craftsovou reakcí v přítomnosti Lewisovi kyseliny jako je například A1C1₃ nebo TiCl₄. Halogenketony vzorce (IV) mohou být také připraveny Friedel-Craftsovou reakcí s vhodným halogenidem kyseliny HalCOCHHalR^ (VI) na vhodně substituovaném benzenu (R_xH =

C₆H₂(OMe)R₄R_sR_s), například podle Chem. Pharm. Bull., 1991, 39 (9): 2400-2407.

Aminothiazol vzorce (II) může být také připraven v jednom stupni ze substituovaného acetofenonu vzorce (V) postupnou reakcí s bromem nebo PTT v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrachlormethan a potom reakcí s thiomočovinou, v alkoholu jako je, například, ethanol nebo methanol.

Aminothiazoly vzorce (II) mohou být také připraveny pomocí Hoeschovi reakce (Dubois, Organic Reactions, 1945, 5: 387, nebo Satchell et al., The Chemistry of the Carbonyl Group, ed., S. Patai, Interscience, 1966, 1(5): 233-302), po které následuje kopulační reakce s thiomočovinou.

Halogenidy kyseliny vzorce (VI) jsou připraveny z odpovídající kyseliny vzorce R^CH^COOH (VII) za použití standardních způsobů, jako je například reakce s thionylchloridem nebo oxalylchloridem.

Kyseliny vzorce (VII) jsou známé nebo jsou připravené známými metodami.

Konkrétně, může být použit triethylfosfokrotonat a reakce může • ·· *» ···· ·· ·· ···· · · · · · · • · · · · · ···· ····· ·· · ·· ·· být provedena podle reakčního schématu uvedeného níže, které vede k zisku sloučenin vzorce R' -(CH ) -CO H, kde R' je 2 2 2 (C₅-C₇)cykloalkyl:

Schéma 2

(CH,)-* R'₂=CH-CH=CH-CO.Et ΟΗθ

O + (EtO^-CHj-CH = CH-CO,Et

H.

Pd/C •RjíCH^COjH (VII)

Kyselina vzorce R'₂-S-(CH₂)₂-COOH, kde R'₂ je (C -C )cykloalkyl, může být připravena ze sloučeniny vzorce R'₂SH reakcí s hydroxidem česným a potom s esterem kyseliny halogenalkanové podle reakčního schématu uvedeného dále:

Schéma 3 rlsh ^1)Cs°^H—► KjSCCH^ayi ² 2) Hal(CHj)₂CO₂R

ΟΗθ

-R^CHPjCOjH kde R = (C^CJ alkyl.

V některých případech, například pro přípravu aminothiazolu vzorce (II), kde R₂ je skupina -S-CH₂R'₂, může být použít způsob podle S.P. Bruekelman et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, • 0

1984, 2801-2807, který je znázorněn v reakčním schématu uvedeném dále:

NH^OH, HC1 ^R'^:CH2 ^SXff^SV^NHl—N (Π) kde X je halogen, methansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat nebo trifluormethansulfonat.

Sloučeniny vzorce

(OD, kde R , R_xo, ^r12 ^{a R}x3 i^sou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) a R'_s je R_e, jak byl definován pro vzorec (I) nebo prekursor R_e, ve kterém je karboxylová funkce esterifikována, jsou známé, nebo mohou být připraveny způsoby popsanými v EP 518731 nebo EP 611766, podle reakčního schématu uvedeného níže:

Schéma 5

kde Hal je halogen.

V posledním stupni je pro debenzylaci použita buď katalytická hydrogenace, pokud žádný ze substituentů R_1O, ^R1X/ ^R12 nebo R_x3není halogen, nebo je použito nasyceného roztoku kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, pokud je R'_s chráněn alkylem jiným než terc-butylem.

Přesněji, sloučeniny vzorce:

(DD, kde m, R_s, R_xo, R_xx, R_i2, R_x3 a R_xs jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I), jsou získány z esteru, například benzylesteru kyseliny 2-indolkarboxylové substituovaného podle

Φ »· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ··*« • · · ··· ···· ····· * · φ ·· ·· schématu uvedeného níže:

Schéma 6

R' 3^{e R}is ^neb° skupina, ve které je karboxylové skupina esterifikována.

Je provedena reakce s hydridem sodným, při které je získána sloučenina vzorce (III)’ , kde m = 1; nebo je provedena reakce s mědí, při které je získána sloučenina vzorce (III)' , kde m = 0; potom je provedena reakce s esterem kyseliny halogenbenzoové (nebo esterem kyseliny halogenmethylbenzoové) a nakonec je provedena katalytická hydrogenace.

Výchozí indoly jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny pomocí způsobů popsaných v literatuře, například podle

L. Henn et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 1984, 2189, podle reakčního schématu uvedeného níže:

EtOH

NaOEt

R,

(X.R,-H)

ΊΙ l .cOjCjH, =C\.

o N,

• · 0 ·· ·«·· 0 * 0 0 • 0 » · «· 0 «·«· · 0 t · 0 0 * t · 0 · « · · · * »· · 000 · * · «·»· • •000 «0 0 ·· 00 nebo alternativně pomocí například et al., Helv. Chim. Acta, 1948, 31 schématu 8 uvedeného níže:

Fischerovi syntézy (V. Prelog 1178) podle reakčního

1) NaNOj HC1

2) SnCl₂HC1

s podmínkou

R₉ = CH, kdyžR₉=H neboř * CHjCHjkdyž Rj-CHj

nebo alternativně podle Japp-Klingemannovi syntézy (H. Ishii et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407) podle reakčního schématu 9 uvedeného níže:

Schéma 9:

1) NaNOj/ι vodná HCl'; .

2) KOH/CH^COCHR^COjCjHj

♦

Saponifikace l ’

(X)

Předkládaný vynález popisuje nový způsob přípravy kyselin 2-indolkarboxylových nebo kyselin lH-pyrrolpyridin-2-karboxylových.

Proto je předmětem předkládaného vynálezu také způsob syntézy sloučenin vzorce:

Η JI (XVHD /Sí cooh *4 |

H kde X', X’ , X’₃ a X'₄ jsou CH skupina volitelně substituovaná methylovou skupinou, nebo je jedna ze skupin X'_x, X'₂, X'₃ a X'₄N a ostatní jsou CR , kde R je vodík nebo methoxy, kde tyto sloučeniny jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (I).

Tento způsob obsahuje následující stupně:

(a) chránění aminové funkce sloučeniny vzorce:

(XIX) reakcí s di-terc-butyldikarbonatem ((Boc)₂0);

(b) reakci takto získané sloučeniny vzorce

NHBoc (XX) s alkyllithiem, jako je η-BuLi nebo sec-BuLi;

(c) kopulační reakci takto připraveného lithiovaného derivátu s esterem kyseliny šúavelové, jako je ethyloxalat nebo benzyloxalat;

(d) cyklizaci v kyselém mediu;

(e) saponifikaci takto připraveného esteru vzorce:

•COOA (xxi) kde A je ethyl, nebo hydrogenolýzou takto připraveného esteru vzorce (XXI), kde A je benzyl.

Ve stupni (b) je lithiace provedena způsobem podle D. Hands et al., Synthesis, 1996, 877-882, nebo R.D. Clark et al., Synthesis, 1991, 871-878.

Varianta postupu obsahující použití benzyloxylatu místo ethyloxalatu ve stupni (c) umožňuje eliminaci saponifikace a esterifikace meziproduktu.

Stupeň (d) může být proveden v přítomnosti kyseliny trifluoroctové nebo zahříváním v přítomnosti 6N HCI.

Způsob podle předkládaného vynálezu může být účinně použit pro přípravu 2-indolkarboxylových kyselin vzorce Xb:

COOH (X)_b kde R , R , R a R jsou nezávisle vodík nebo methyl, za lOb^ř 11b' 12b X3b ^{J J}

použití ortho-methylanilinu jako výchozího materiálu.

V takovém případě obsahuje způsob podle předkládaného vynálezu následuj ící stupně:

(a) chránění aminové funkce ortho-methylanilinu vzorce:

(XD reakcí s di-terc-butyldikarbonatem ((Boc)₂0);

(b) reakci takto získané sloučeniny vzorce

s alkyllithiem, jako je n-BuLi nebo sec-BuLi;

(d) cyklizaci v kyselém mediu;

(e) saponifikaci takto připraveného esteru vzorce:

kde A je ethyl, nebo hydrogenolýzu takto připraveného esteru vzorce (XIII)kde A je benzyl.

• ·· · · ···· ·· · * • · · · · · · ···· ··· ·· · ···· ··· ··· ···· «···· · · · ·· ··

Ve specifických případech, kdy * R = R = CH a R = R = H, nebo

13b 12b 3 lOb 11b * R = R = CH a R = R = H,

13b 1013 3 11b 12b jsou po stupni (e) získány dva estery vzorce

Tyto sloučeniny mohou být separovány známými technikami organické cehmie, například chromatografií.

Způsob podle předkládaného vynálezu je také výhodný pro získání sloučenin vzorce l·² /Ν' \ I

Η

COOH a substituovaných 2-pyrrolpyridinkarboxylových kyselin vzorce (III),

X, /N

COOH (HOg

R’.

kde X_iZ X₂, X₃ a X₄ jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) a R’ je R_s, jak byl definován pro vzorec (I) nebo prekursor R_e, za použití ortho-methylaminopyridinu jako výchozího materiálu.

Například, substituovaná lH-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-karboxylová kyselina může být připravena podle následujícího reakčního schématu:

Schéma 10 rw 1) n-BuLi ..

NHBoc _3)H+ N N

COOEt (xvi)

1) NaOH 1) HalR'_g ~

2) H,, Pd/C

COOCHjCjHj

Onu

H (XVH) 'Ν' ‘ COOH

I ^R'a (ΠΙ),

1) n-BuLi

Orx (XVH)

l)HalR i/C

2) H* Pd/C

I

R.

COOH

Pokud mají výchozí pyridiny jeden nebo více methoxy substituentů, tak umožňují reakce popsané ve schématech 10 a 11 získání sloučenin vzorce (III) substituovaných na pyridinovém knihu jednou nebo více methoxy-skupinami.

Substituované pyrrolpyridinkarboxylové kyseliny vzorce:

kde X , X₂, X₃ a X₄ jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) a R’ je R_a, jak byl definován pro vzorec (I) nebo prekursor R_e, ve kterém je karboxylová skupina esterifikovaná, mohou také být připraveny známými způsoby.

Substituované lH-pyrrol[2,3-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny a substituované lH-pyrrol[3,2-c]pyridin-2-karboxylové kyseliny mohou být připraveny z příslušných methylpyridinů nitratovaných v ortho-pozici vzhledem k methylu, pomocí modifikované Reissertovy metody, jak je popsána například v B. Frydman et al., J. Org. Chem. 1968, 3762-3766, nebo v M.H. Fisher et al., J. Het. chem., 1969, 775-776.

Například, substituované lH-pyrrol[3,2-b]pyridin-2-karboxylové kyseliny mohou být připraveny podle reakčního schématu uvedeného dále:

Schéma 12

0Γ (COOEt),

N KOEt

QNOj _c in CHj-^COOEt O

NaOH .N.

• Čd

N COOH

I ^H (XIV)

DBU

DHalR',

CgHjCHjBr

N' 'COOCH^CgHj ^H (XV) .N.

A™

R' ⁸ (W.

• · ·· · · · · ·· • · · · · · ♦ « · ·· ··· ···· ··· ·· · ·· ··

Podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce (I) také ty sloučeniny, ve kterých byl jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, nahrazen svým radioaktivním izotopem, například triciem nebo C14. Takové značené sloučeniny j sou užitečné jako značené ligandy pro receptory pro výzkum, metabolické nebo farmakologické studie a v biochemických testech.

Sloučeniny vzorce (I) byly studovány na in vitro vazbu na CCK-A a CCK-B receptory, za použití techniky popsané v Eur. J. Pharmacol. 1993, 232: 13-19.

Tyto sloučeniny mají vysokou afinitu pro CCK-A receptory (inhibiční koncentrace IC_so přibližně 10⁹ M) a mají znatelně nižší afinitu pro CCK-B receptory, s poměrem mezi těmito dvěma afinitami alespoň 100. Například, sloučenina z příkladu 5 se váže na lidské CCK-A receptory s vysokou afinitou (IC_so = 0,56 nM), která je vyšší, než afinita CCK (IC_so = 1,17 nM) a afinita této sloučeniny pro lidský CCK-B receptor je nízká (IC_so = 162 nM).

Agonistická aktivita sloučenin na CCK-A receptorech byla hodnocena in vitro na 3T3 buňkách exprimujících lidské CCK-A receptory, pomocí měření mobilizace intracelulárního vápníku ([Ca²*] ), za použití techniky upravené z techniky popsané Lignon, M.F. et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 245: 241-245. Koncentrace vápníku [Ca²*] je hodnocena Fura-2 jako fluorescenční sondou, za použití techniky excitace dvěma vlnovými délkami.

Poměr fluorescence emitované při dvou vlnových délkách udává po kalibraci koncentraci [Ca²*] (Grynkiewicz, G. et al., J. Biol.

Chem., 1985, 260: 3440-3450).

Stejně jako CCK zvyšují sloučeniny podle předkládaného vynálezu intracelulámí koncentrace vápníku ([Ca²*]±) s ECso (efektivní koncentrace indukující 50% účinku CCK) menší nebo rovnou 100 nM. Proto se chovají jako agonisté CCK-A receptoru. V tomto ohledu mají lepší účinnost než sloučeniny popsané v EP 611766, které nevykazují agonistickou aktivitu ve zvýšení [Ca²*] ± při koncentraci 100 nM. Například, sloučenina z příkladu 5 stimuluje zvýšení intracelulámí koncentrace vápníku na stejnou hodnotu jako CCK a proto se chová jako úplný agonista. Tento efekt se projevuje při velmi nízké dávce (EC_so = 1,27 nM), podobně jako efekt CCK (EC_so = 1,28 nM).

Test agonistického účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu na vyprazdňování žaludku byl proveden následujícím způsobem. Samice Swiss albino CD1 myší (20-25 g) se nechaly lačnit 18 hodin. V den pokusu byly sloučeniny podle předkládaného vynálezu (ve formě suspenze v 1% roztoku karboxymethylcelulosy nebo v 0,6% roztoku methylcelulosy) nebo odpovídající vehikulum podány intraperitoneálně, 30 minut před podáním potravy obsahující z živočišného uhlí (0,3 ml/myš, suspenze ve vodě obsahující 10% práškové živočišné uhlí, 5% arabskou klovatinu a 1% karboxymethylcelulosu nebo 0,6% methylcelulosu). 0 pět minut později byl myším zlomen vaz a vyprázdnění žaludku bylo definováno jako přítomnost živočišného uhlí ve střevu za pylorickým svěračem (Eur. J. Pharmacol., 1993, 232: 13-19).

Sloučeniny vzorce (I) blokují vyprazdňování žaludku, podobně jako CCK, a proto se chovají jako agonisté CCK-A receptoru. Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mají ED_so(efektivní dávka, která indukuje 50% účinku CCK) menší nebo rovné 0,1 mg/kg při intraperitoneálním podání.

Za stejných podmínek nemají sloučeniny popsané v EP 611766 žádné signifikantní agonistické účinky na vyprazdňování žaludku při dávce 0,1 mg/kg a mají hodnoty ED_so vyšší než 1 mg/kg při intraperitoneálním podání. Například, sloučenina z příkladu 5 je velmi aktivní in vitro a zcela inhibuje vyprazdňování žaludku s ED_so 1,9 Mg/kg při intraperitoneálním podání.

Proto jsou sloučeniny vzorce (I) vysoce účinné jako agonisté CCK-A receptoru a jsou vhodné pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, jejichž léčba vyžaduje stimulaci CCK-A cholecystokininových receptorů.

Přesněji, sloučeniny vzorce (I) jsou použité pro výrobu léků, které jsou určeny pro léčbu některých onemocnění gastrointestinálního traktu (prevenci žlučových kamenů, syndromu dráždivého tračníku atd.), poruch příjmu potravy, obezity a doprovodných patologických stavů jako je diabetes mellitus a hypertense. Sloučeniny vzorce (I) indukují stav sytosti a mohou tak snižovat příjem potravy a mohou být použity pro léčbu bulimie a obezity a pro snížení hmotnosti.

Sloučeniny vzorce (I) jsou také použitelné pro výrobu léků určených pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému, přesněji onemocnění postihujících emoční a sexuální chování a poruch paměti, psychos , dyskines jako je tarditivní dyskinesa nebo faciální dyskinesa po dlouhodobé léčbě neuroleptiky. Mohou být také použity pro léčbu poruch příjmu potravy, t.j., mohou být použity pro regulaci příjmu potravy, zejména příjmu sacharidů, tuků, alkoholu nebo léčiv a obecněji ochucovacích přísad.

Při použití těchto sloučeniny nebyly při farmakologicky aktivních dávkách pozorovány žádné známky toxicity a tato neškodnost těchto sloučenin se slučuje s jejich použitím jako • ·>> · · ···· ·· ···· ·· · »··· léků pro léčbu onemocnění a poruch uvedených výše.

Předmětem předkládaného vynálezu je také farmaceutický prostředek obsahující účinnou dávkou alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvatu, pokud je to vhodné, tak ve formě směsi s vhodnými přísadami.

Uvedené přísady jsou vybrány podle typu farmaceutického prostředku a podle vybraného způsobu podání.

Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální,subkutání, intramuskulární, intravenosní, lokální, intratracheální, intranasální, transdermální, rektální nebo intrartikulární podání mohou být aktivní složky vzorce (I) nebo jejich soli podány v jednotkových dávkových formách, ve směsi se standardními farmaceutickými nosiči, zvířatům nebo lidem pro profylaxi nebo léčbu výše uvedených onemocnění a poruch. Vhodnými jednotkovými dávkovými formami jsou orální dávkové formy, jako jsou tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a orální suspenze a roztoky, sublinguální, bukální, intratracheální a intranasální formy podání, podkožní, intramuskulární nebo intravenosní formy podání a rektální formy podání. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity v krémech, mastích, pleúových vodách nebo očních kapkách pro lokální podání.

Pro získání požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku může být dávka aktivní složky v rozmezí od 0,01 do 50 mg na kg tělesné hmotnosti a den.

Každá jednotková dávka může obsahovat od 0,5 do 1000 mg, lépe od 1 do 500 mg, aktivní složky v kombinaci s farmaceutickým » · · · · · nosičem. Tato jednotková dávka může být podána 1 až 5 za den, takže je podána denní dávka od 0,5 do 5000 mg, lépe od 1 do 2500 mg.

Pokud je připraven pevný prostředek ve formě tablet, tak je hlavní aktivní složka smísena s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktosa, stearan hořečnatý, talek, arabská klovatina a podobně. Tablety mohou být potaženy sacharosou, derivátem celulosy nebo jinými vhodnými materiály, nebo mohou být připraveny tak, že mají zpomalené nebo oddálené uvolňování, takže mohou uvolňovat předem stanovené množství aktivní složky kontinuálně.

Příprava želatinových kapslí vyžaduje smísení aktivní složky s ředidlem a nalití získané směsi do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny.

Prostředky ve formě elixírů nebo sirupů nebo kapek mohou obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, výhodně nekalorickým sladidlem, methylparaben a propylparaben jako antiseptické činidlo, a chuťová korigens a barviva.

Prášky nebo granule rozpustné ve vodě mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s disperzním činidlem nebo smáčivým činidlem nebo suspendačním činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon, stejně jako smíšenou se sladidly nebo chuťovými korigens.

Pro rektální podání je možno použít čípků, které jsou připraveny za použití pojiv, které tají při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Vodné suspenze, izotonické salinické roztoky nebo sterilní, injekční roztoky obsahující farmakologicky kompatibilní disperzní činidla a/nebo smáčivá činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol, jsou použity pro parenterální podání.

Aktivní složka může být také připravena ve formě mikrokapslí, volitelně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy, nebo alternativně může být aktivní složka obsažena v matricích, jako je polymer nebo cyklodextrin (náplasti, formy s prodlouženým uvolňováním).

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčbu nebo prevenci různých stavů, při kterých má CCK terapeutickou hodnotu.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat spolu se sloučeninami vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi jiné aktivní složky, které mohou být použity v léčbě onemocnění nebo poruch uvedených výše.

Výhodně obsahují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) popsanou výše, nebo jednu její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo hydrát.

Příklady uvedené dále jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu a nikterak neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

A. Příprava 2-aminothiazolů vzorce: _D (Π) kde R_x a R₂ jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I).

• tl

Příprava 1.1: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

A) 4-cyklohexylbutyrylchlorid g kyseliny 4-cyklohexanmáselné se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin ve 160 ml thionylchloridu. Po odpaření nadbytku thionylchloridu se očekávaný materiál oddestiluje. t.t. = 70-80 °C při 400 Pa.

B) 4-cyklohexyl-1-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-butan-l-on

9,4 g sloučeniny získané ve stupni uvedeném výše a 6,66 g A1C1₃ ve 150 ml CC1₄ se smísí dohromady a po kapkách se přidá

7,6 g 2,5-dimethoxy-4-methylbenzenu, při 4 °C, a teplota se potom udržuje po dobu 3 hodin mezi 5 °C a 10 °C. Reakční medium se hydrolyzuje ředěným ledově chladným roztokem HCI a organická fáze se potom separuje sedimentací a suší se přes MgSO₄. Rozpouštědlo se odpaří za zisku titulní sloučeniny: t.t. = 53,5-54,5 °C.

C) 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol

Všechna sloučenina získaná v předešlém stupni se brómuje pomocí 2,5 ml bromu v CC1₄ při teplotě okolí. Směs se promyje vodou, suší se přes MgSO₄, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se potom odebere ve 100 ml ethanolu a 8 g thiomočoviny. Po zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin se rozpouštědlo odpaří a reakční medium se odebere v nasyceném roztoku Na₂CO₃. Tato směs se extrahuje EtOAc, suší se přes MgSO₄, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se potom zpracuje chromatografií na silikagelové koloně eluované DCM/EtOAc (70/30; obj./obj.) za zisku 9,3 g titulní sloučeniny: t.t. = 112 °C.

·· · · ···· ·· ·· • · · · · *··· ··· · · · ···· • · · · · · · · · · ··

Příprava 1.2: 2-amino-4-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol

A) 4-cyklohexyl-1-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-butan-l-on g 2,4-dimethoxychlorbenzenu a 10,93 g 4-cyklohexanbutyrylchloridu získaného ve stupni 1 přípravy 1.1 ve 100 ml CC1₄ se smísí dohromady při 0 °C a přidá se 6,35 ml TiCl₄. Po míšení po dobu 2 hodin při 0 °C se směs nalije na ledově chladný roztok IN HCI a organická fáze se potom separuje sedimentací a promyje se 0,5N NaOH. Po sušení přes MgSO₄ a odpaření rozpouštědla se získá 20 g titulní sloučeniny.

B) 2-amino-4-(5-chlor-2,4-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol g sloučeniny získané v předešlém stupni ve 200 ml CC1₄reaguje s 3,15 g bromu ve 20 ml CC1₄, směs se promyje vodou a organická fáze se odseparuje, suší se přes MgSO₄ a potom se odpaří. Zbytek se odebere v ethanolu a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin za přítomnosti 7 g thiomočoviny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek odebere v EtOAc a potom se promyje nasyceným roztokem Na_zCO₃ a suší se přes MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla a trituraci ze směsi heptan/ether (50:50; obj./obj.) se získá 12,55 g titulní sloučeniny. T.t. = 113 °C.

Příprava 1.3: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-thiazol

A) 4-cyklohexyl-l-(2,4-dimethoxyfenyl)butan-l-on

3,53 g A1C1₃ a 5 g 4-cyklohexanbutyrylchloridu ve 100 ml CC1₄se smísí dohromady a po kapkách se při 0 °C přidá 5 • ·· ·· · · · * ·· «··« « · · ··« ··« · 9 · · · · · ♦ · 9 · · «· · 99 · · g 1,3-dimethoxybenzenu. Po míšení po dobu 3 hodin při 0 °C se celá směs nalije na ředěný ledově chladný roztok HCI. Organická fáze se separuje sedimentací a potom se promyje 0,5 N NaOH. Po sušení přes MgSO₄ a odpaření rozpouštědla se zbytek zpracuje chromatografii na koloně obsahující silikagel H, eluované toluenem, za zisku 4,5 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

B) 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,4-dimethoxyfenyl)-thiazol

4,44 g sloučeniny získané v předešlém stupni se umístí do 50 ml THF a po kapkách se přidá roztok 5,75 g bromidu fenyltrimethylamonného (PTT) v 50 ml THF. Pomísení po dobu 15 minut při 0 °C se tato směs nalije na směs vody a DCM a potom se extrahuje s DCM. Po sušení přes MgSO₄ se organická fáze odpaří a zbytek se odebere ve 100 ml ethanolu a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin za přítomnosti 6 g thiomočoviny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek odebere v EtOAc a postupně se promyje roztokem Na₂C0₃ a potom vodou. Organická fáze se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se trituruje ze směsi heptan/ether (50:50; obj./obj.) za zisku 4,18 g titulní sloučeniny. T.t. = 122 °C.

Příprava 1.4: 2-amino-4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol

A) 4-cyklohexyl-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-butan-1-on

3,77 g 4-cyklohexanbutyrylchloridu rozpuštěného v 10 ml CC1₄se přidá do suspenze 2,8 g A1C1₃ ve 20 ml CC1₄ při teplotě +4 °C pod atmosférou dusíku. Po kapkách se přidá 5,2 g 2,5-dimethoxychlorbenzenu a směs se mísí po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Reakční medium se hydrolyzuje ředěným roztokem HCI, fáze se potom separují sedimentací a organická fáze se • ·· ·· ···· to · ·· toto*· to to to · « « * • to to · to to · · I» · · · • toto · · · ···· •to··· ·· · ·· ·· extrahuje DCM. Po sušení přes MgSO₄ se roztok odpaří a zbytek se potom přečistí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí heptan/DCM (60/40; obj./obj.) a potom čistým DCM. Získá se 3,37 g titulní sloučeniny, t.t. = 80-81 °C.

B) 2-amino-4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol

Všechen materiál získaný v předešlém stupni se rozpustí v 50 ml DCM. Při teplotě okolí se přidá 1,66 g bromu rozpuštěného v 10 ml DCM a organická fáze se potom promyje vodou a suší se přes MgSO₄. Po odpaření se zbytek odebere ve 30 ml ethanolu, přidá se 1,6 g thiomočoviny a směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Ethanol se odpaří a zbytek se potom odebere v 50% vodném roztoku Na CO a DCM. Po míšení po dobu 1 hodiny se fáze separují sedimentací, vodná fáze se extrahuje DCM a kombinované organické fáze se potom suší přes Na₂SO₄a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se heptan a materiál se krystalizuje při trituraci. Materiál se odfiltruje a suší se za zisku 3,42 g titulní sloučeniny. T.t. = 110-111 °C.

Příprava 1.5: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(5-ethoxy-2-methoxy-4-methylfenyl)-thiazol

A) 4-cyklohexyl-1-(2,5-diethoxy-4-methylfenyl)-butan-l-on

4,0 g 4-cyklohexanbutyrylchloridu rozpuštěného v 10 ml CC1₄ se přidá do suspenze 2,9 g A1C1₃ ve 40 ml CC1₄ při teplotě +4 °C. Po kapkách se přidá 4,2 g 2,5-diethoxytoluenu ve 20 ml CC1₄. Po 4 hodinách při +4 °C se reakční medium nalije na ředěný ledově chladný roztok HCI. Přidá se DCM, fáze se odseparují sedimentací a a organická fáze se potom suší přes MgSO₄. Po odpaření rozpouštědla se materiál přečistí chromatografií na silikagelu H eluovaném toluenem. Získá se 5,33 g titulní sloučeniny: t.t.

= 49-50 °C.

• ·· 4« ···« * · ·· ··«· ·· · · · · » • · · · » · ···· ····« « · · ·« · *

Β) 4-cyklohexyl-1-(5-ethoxy-2-hydroxy-4-methylfenyl)-butan-l-on

Roztok 5,33 g sloučeniny z předešlého stupně v 80 ml bezvodého DCM ochlazený na -5 °C reaguje s 16 ml 1M roztoku chloridu boritého. Reakční medim se mísí po dobu 5 minut při -5 °C a potom se nalije na ředěný ledově chladný roztok HCI. Po míšení po dobu 30 minut se fáze separují vysrážením. Organická fáze se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Materiál se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/heptanem (50:50; obj./obj.) za zisku 3,88 g titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.

T.t. = 48-49 °C.

C) 4-cyklohexyl-1-(5-ethoxy-2-methoxy-4-methylfenyl)-butan-l-on g sloučeniny z předešlého stupně a 2 g 50% vodného roztoku hydroxidu česného se smísí dohromady v 50 ml MeOH. Po odpaření se zbytek vyjme do isopropanolu a odpaří se do sucha. Získaný žlutý pevný materiál se rozpustí v 10 ml DMF a přidá se 5 ml methyljodidu. Po zahřívání po dobu 2 hodin při 80 °C se DMF odpaří a zbytek se vyjme do vody. Sloučenina se extrahuje DCM. Organická fáze se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM; získá se 2,12 g titulní sloučeniny; t.t. = 37-38 °C.

D) 2 -amino-5-cyklohexylethyl-4-(5-ethoxy-2-methoxy-4-methylfenyl)

-thiazol

Roztok 2,5 g PTT ve 20 ml THF se po kapkách přidá do roztoku 2,12 g sloučeniny z předešlého stupně ve 30 ml THF ochlazeného na +4 °C. Reakční medium se mísí po dobu 15 minut při +4 °C a potom se nalije na ledově chladnou vodu. Vodná fáze se extrahuje

3-krát 100 ml DCM. Organické fáze se kombinují a suší se přes MgSO₄ a potom se odpaří. Zbytek se vyjme ve 30 ml ethanolu

a přidá 1,1 g thiomočoviny. Po zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a ochlazení se ethanol odpaří a získaný olej se vyjme do 5% roztoku Na₂CO₃. Tato směs se extrahuje dvakrát DCM. DCM fáze se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se krystalizuje triturací z heptanu. Po filtraci a sušení se získá 2,19 g titulní sloučeniny. T.t. = 97 °C.

Příprava 1.6: 2-amino-5-cyklohexylthiomethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol

A) Ethyl-3 -cyklohexylthiopropionat g cyklohexylmerkaptanu a 64,66 g vodného roztoku hydroxidu česného se rozpustí ve 200 ml methanolu. Po odpaření do sucha se provedou 2 azeotropní destilace s iPrOH, suchý materiál se vyjme do 100 ml DMF, přidá se 40 g ethyl-3-brompropionatu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin při 80 °C. Po ochlazení se pevný materiál odfiltruje a potom se promyje minimálním množstvím DMF. DMF se odpaří a zbytek se vyjme do etheru, promyje se vodou, 5% roztokem Na₂CO₃ a potom vodou. Tento roztok se suší přes Na₂SO₄ a potom se odpaří. Materiál se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/heptanem (50:50; obj./obj.) za zisku 38,86 g titulní sloučeniny v kapalné formě.

B) Kyselina 3-cyklohexylthiopropionová

Všechen materiál získaný v předešlém stupni se umístí do 200 ml methanolu a přidá se roztok 17 g NaOH v 50 ml vody. Po stání přes noc při teplotě okolí se methanol odpaří, zbytek se vyjme do vody a vodná fáze se potom extrahuje etherem. Etherové fáze se odstraní a vodná fáze se okyselí na pH 2 adicí koncentrované HCI a potom se extrahuje 3-krát DCM a extrakty se suší přes MgSO₄a odpaří se za zisku 31,1 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

C) 3-cyklohexylthiopropionylchlorid g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 40 ml DCM a reagují s 3,5 oxalylchloridu; přidají se 3 kapky DMF a směs se potom mísí po dobu 30 minut a odpaří se do sucha. Materiál se použije bez dalšího přečištění v následujícím stupni.

D) 2-amino-5-cyklohexylthiomethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methy1fenyl)-thiazol

Reakce je potom provedena způsobem popsaným výše. Materiál reaguje s 2,5-dimethoxytoluenem v přítomnosti TiCl₄, potom se provede brominace ketonu reakcí s PTT a výsledná sloučenina reaguje s thiomočovinou za zisku 4,13 g titulní sloučeniny, t.t.

= 143-144 °C.

Příprava 1.7: 2-amino-5-cyklohexylmethylthio-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol

A) 1-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)ethan-l-on

Suspenze 17,52 g chloridu hlinitého ve směsi 100 ml CC1₄a 100 ml DCM se ochladí na +4 °C pod atmosférou dusíku a po kapkách se přidá 10,4 g acetylchloridu a potom roztok 20 g 2,5-dimethoxytoluenu ve 20 ml DCM. Po míšení po dobu 4 hodin při +4 °C se reakční směs nalije na led, na který bylo přidáno několik ml koncentrované HCI, a směs se mísí po dobu 30 minut. Fáze se separují sedimentací, vodná fáze se extrahuje DCM a kombinované organické fáze se promyjí 5% vodným roztokem NaC0₃, suší se přes MgSO₄ a odpaří se. Materiál krystalizuje a je triturován ze 150 ml heptanu, přefiltruje se a potom se promyje heptanem za zisku 21,03 g titulní sloučeniny. T.t. 75-77 °C.

• · · ··· ···· ····· ·· · ·· · ·

B) 2-amino-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

Do roztoku 21,03 g sloučeniny z předešlého stupně ve 300 ml DCM se po kapkách přidá roztok 17,35 g bromu v 70 ml DCM. Po separaci fází sedimentací se organická fáze promyje vodou, suší se přes MgSO^ a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do 200 ml absolutního ethanolu, potom se přidá 15,2 g thiomočoviny a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Výsledná směs se ochladí v ledové lázni, vytvořené krystaly se odfiltrují, vyjmou se do 5% vodného roztoku Na₂CO₃, který se potom extrahuje EtOAc. Fáze se separují sedimentací a organická fáze se suší přes Na₂SO₄ a potom se odpaří. Zbytek se trituruje z heptanu a potom se přefiltruje za zisku 17,74 g titulní sloučeniny ve formě krystalů. T.t. 191-192 °C.

C) 4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)thiazol

17,74 g sloučeniny z předešlého stupně, 20,3 g 2,5-hexandionu a 8,51 g kyseliny octové se rozpustí ve 300 ml benzenu. Po azeotropické destilaci trvající 24 hodin se reakční směs nalije na vodu a potom se neutralizuje 5% vodným roztokem Na_,CO₃. Fáze se separují sedimentací a vodná fáze se potom extrahuje EtOAc. Kombinované organické fáze se suší přes Na₂SO₄ a potom se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM za zisku 19,46 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje z heptanu. T.t. = 92-93 °C.

D) 5-(cyklohexylmethylthio)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)thiazol

Roztok 3,28 g sloučeniny z předešlého stupně v 80 ml bezvodého THF se ochladí na -30 °C a potom reaguje s 8 ml 1,6

M n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách při -30 °C se přidá 650 mg práškové síry. Směs se ohřeje na teplotu okolí, potom se přidá

3,4 g cyklohexylmethanoltosylatu rozpuštěných v 10 ml bezvodého THF a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se nalije na vodu a potom se extrahuje etherem a extrakty se suší přes Na₂SO₄ a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném toluenem. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny. T.t. 117-118 °C.

E) 2-amino-5-cyklohexylmethylthio-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol

Směs obsahující 1,1 g sloučeniny z předešlého stupně, 30 ml ethanolu, 45 ml vody a 3,7 g hydroxylaminhydrochloridu se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 36 hodin. Po odpaření se medium vyjme do 5% vodného roztoku Na₂CO₃ a potom se provede extrakce DCM, extrakty se suší přes MgSO₄, odpaří se a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/EtOAc (70:30, obj./obj.). Získá se 0,78 g titulní sloučeniny. T.t. = 111-112 °C.

Příprava 1.8: 2-amino-5-cykloheptylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol

A) Ethyl-4-cykloheptyliden-2-butenoat

6,7 ml ethyl-4-(diethoxyfosforyl)-2-butenoatu se rozpustí v 7 ml dimethoxyethanu a roztok se potom nalije na 1,3 g 60% hydridu sodného ve 40 ml dimethoxyethanu. Po míšení po dobu 45 minut se směs ochladí na 10 °C, po kapkách se přidá 3,2 ml cykloheptanonu a směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Po míšení po dobu 4 hodin se směs nalije na chladnou vodu a extrahuje se etherem a extrakty se suší a odpaří se. Zbytek se zpracuje • ·

chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM. Získá se 1,9 g titulní sloučeniny.

B) Ethyl-4-cykloheptylbutanoat

Všechna sloučenina z předešlého stupně se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku ve 20 ml EtOH za přítomnosti 190 mg 10% Pd/C. Získá se 1,9 g titulní sloučeniny.

C) Kyselina 4-cykloheptylbutanová

1,9 g sloučeniny z předešlého stupně a 755 mg hydroxidu sodného se smísí ve 20 ml MeOH a 5 ml vody a směs se nechá stát při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs se suší ve vakuu za zisku 1,5 g titulní sloučeniny.

D) 4-cykloheptyl-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)butan-l-on

1,5 g sloučeniny z předešlého stupně a 1 kapka DMF ve 20 ml DCM se ochladí na 0 °C, přidá se 0,71 ml oxalylchloridu a směs se potom ohřeje na teplotu okolí. Po míšení po dobu 3 hodin se přidá

1,2 g 2,5-dimethoxytoluenu ochlazeného na teplotu 4 °C a potom se postupné přidá 1,2 g A1C1₃. Směs se nechá stát po dobu 1,5 hodiny při 4 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se nalije na ředěný roztok HC1, fáze se separují sedimentací a vodná fáze se extrahuje etherem. Organické fáze se kombinují, promyjí se IN NaOH a potom se koncentrují. Zbytek se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném EtOAc/pentanem (30:70, obj./obj.). Získá se 2,19 g titulní sloučeniny.

E) 2-amino-5-cykloheptylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-thiazol • · · · · * ·· ·· • · · · · ·

2,1 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 25 ml THF a během 5 minut se přidá 2,47 g PTT. Po míšení po dobu 5 hodin se sraženina odfiltruje a promyje se THF, potom se organická fáze koncentruje, zbytek se vyjme do 30 ml EtOH, přidá se 0,5 g thiomočoviny a tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom koncentruje, zbytek se vyjme do 10% roztoku Na₂C0₃ a extrahuje se etherem, potom se organická fáze promyje, suší se a koncentruje se. Zbytek se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném

EtOAc/pentanem (30:70, obj./obj.).

Příprava 1.9: 2-amino-5-((4,4-dimethylcyklohexyl)ethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

A) 4,4-dimethylcyklohexanon

6,7 g 4,4-dimethyl-2-cyklohexen-1-onu a 2 g 10% Pd/C se přidají do 65 ml EtOAc a směs se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku do doby, než se absorbuje teoretický objem vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se potom koncentruje za zisku 6,3 g titulní sloučeniny.

B) 2-amino-5-((4,4-dimethylcyklohexyl)ethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

Titulní sloučenina se získá postupem podle předešlé přípravy, stupňů A, B, C, D a E. T.t. = 136-138 °C.

Příprava 1.10: 2-amino-5-cyklopentylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl}thiazol

Titulní sloučeniny se získá postupem podle dvou předešlých příprav. T.t. = 80 °C.

• · · · · »··· ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· · · · ···· ·»··· ·· · ·· · ·

Příprava 1.11: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-ethylfenyl)thiazol

A) 1-(2,5-dimethoxyfenyl)ethan-1-on

19,3 g A1C1₃ se vnese do 200 ml CC1₄ při +5 °C pod dusíkem a přidá se 11,36 g acetylchloridu a potom postupně 20 g 1,4-dimethoxybenzenu. Po míšení po dobu 3 hodin při +5 °C se směs nalije na ředěný ledově chladný roztok HCI. Organická fáze se separuje a suší se přes MgSO₄ a odpaří se a zbytek se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/heptanem (50:50, obj./obj.) za zisku 24,71 g titulní sloučeniny.

B) 1,4-dimethoxy-2-ethylbenzen

Připraví se směs 300 g práškového zinku a 40 g chloridu rtuúnatého a přidá se do roztoku 24 g sloučeniny z předešlého stupně ve 400 ml benzenu a 100 ml koncentrované HCI při teplotě 80 °C. Po míšení po dobu 2 hodin při 80 °Cse směs přefiltruje, potom se odseparuje organická fáze, která se suší přes MgSO₄a odpaří se a zbytek se přečistí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/heptanem (50:50, obj./obj.) za zisku

8,6 g titulní sloučeniny.

C) 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-ethylfenyl)thiazol

Titulní sloučeniny se získá postupem podle Přípravy 1.3. T.t.

= 88 °C.

Příprava 1.12: 2-amino-5-cyklopentylmethylthio-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol • · • ·» · · ·*»> ·· • · * 9 ·· · · · · ·

A) 5-(cyklopentylmethylthio)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

Připraví se roztok 3,28 g 4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)thiazolu získaného ve stupni C přípravy 1.7, v 80 ml THF, a tento roztok se ochladí na -30 °C. Po kapkách se přidá 8 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu v 10 ml THF a směs se mísí po dobu 30 minut a potom se teplota zvýší na 0 °C. Směs se ochladí na -30 °C a přidá se 0,65 g sirného květu. Teplota se zvýší na 0 °C a přidá se 3,5 g cyklopentylmethyl-p-toluensulfonatu ve 3 ml THF. Po míšení po dobu 2 hodin při teplotě okolí se směs nalije na ledově chladnou vodu a extrahuje se etherem a extrakty se suší přes Na₂SO₄ a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném toluenem. Získá se 0,47 g titulní sloučeniny. T.t. 107,5-108,5 °C.

B) 2-amino-5-cyklopentylmethylthio-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

0,47 g sloučeniny z předešlého stupně a 2 g hydroxylaminhydrochloridu se smísí dohromady ve 20 ml ethanolu a 3 ml vody a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do 5% roztoku Na₂CO₃ a potom se extrahuje DCM a extrakty se suší přes MgSO₄a odpaří se. Zbytek se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/EtOAc (80:20, obj./obj.) za zisku 0,32 g titulní sloučeniny. T.t. 88-89 °C.

Příprava 1.13: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

A) 5-cyklohexylethyl-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-(2,6-dimethoxy

-4-methylfenyl)thiazol

V ·* «· «·»· «· • · « f · » · · · « · ··· · · · · «- · 4 * · · e · · · * · · «···· *· < ·« ·» ml 1,6M n-butyllithia v hexanu se přidá, při -30 °C, do 4,27 g 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-4-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazolu a směs se mísí po dobu 30 minut při -30 °C. Přidá se 4,2 g cyklohexylethanoltrifluormethansulfonatu při -45 °C, směs se zahřeje na 0 °C, přidá se voda, tato směs se extrahuje Et₂O a extrakty se suší a odpaří se. Vzniklá pryž se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném cyklohexanem/EtOAc (1:1, obj./obj.) za zisku 0,52 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvé pryže.

B) 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-methylfenyl)thiazol

0,4 g sloučeniny z předešlého stupně se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc v 5 ml EtOH a 2 ml vody za přítomnosti 0,93 g hydroxylaminhydrochloridu. Směs se nalije na nasycený vodný roztok Na₂CO₃ a extrahuje se EtOAc, extrakty se suší a odpaří se. Vzniklá pryž se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/MeOH (100:3, obj./obj.) za zisku 0,25 g titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje.

Příprava 1.14: 2-amino-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-5-(5,5-dimethylhexyl)thiazol

A) (2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-7,7-dimethyloktan-l-on g kyseliny 7,7-dimethyloktanové se rozpustí ve 20 ml DCM ochlazených na 0 °C, přidá se 0,57 ml oxalylchloridu a směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Přidá se 0,93 ml 2,5-dimethoxytoluenu a jedna kapka DMF, směs se ochladí na 0 °C, potom se přidá 940 mg A1C1₃a směs se mísí po dobu 1 hodiny při 0 °C a přes noc při teplotě okolí. Potom se reakční směs nalije na 10¾ roztok HCI a extrahuje « · * « · ···· ·· ·« ···· ·· · · » · · * · · * · · * <* · · · · se etherem a kombinované organické fáze se potom promyjí 2N hydroxidem sodným,suší se a koncentrují se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/pentanem (85:15, obj./obj.) za zisku 1,05 g titulní sloučeniny.

B) 2-amino-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-5-(5,5-dimethylhexyl)thiazol

1,05 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 15 ml THF přidá se 1,29 g PTT a směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Vytvořená sraženina se odstraní a filtrát se koncentruje. Zbytek se vyjme do 15 ml ethanolu, přidá se 260 mg thiomočoviny a tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Následující den se směs extrahuje etherem a extrakty se promyjí vodou, IN roztokem NaOH, suší se přes Na^SO^ a koncentrují se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném EtOAc/pentanem (75:25, obj./obj.) za zisku 1,12 g titulní sloučeniny.

Postupem popsaným v Přípravách 1.1 a 1.2 se připraví sloučeniny popsané v tabulce 1, dále.

Tabulka 1

•N

R, (Π)

Příprava · 1.15	Ri	R*>	0/·* Lt C 120
Mt'	OMe	OMe
1.16	MeO^Z	Ψ Cl	,OMe	-CH,—	136
1.17	Mít/	Me	,OMe	n-hexyl	115
1.18	MeO^	1 1] Cl	_xOMe	-SC^-	133
1.19	MeO^Z	I ij OMe	^*ΟΜβ	-(CH,),—ΛΛ	151
1.20	MeO^Z	1	xOMe	<ch,x—(šy	127

« ·· «· ···· «· • · · · ·· · »««· ··· » · · *··· «···· · k * * A * ·

Příprava 1.29: 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropylfenyl)thiazol

A) l-isopropenyl-2,4-dimethoxybenzen

10,57 g l-(2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu se rozpustí ve 100 ml etheru a 50 ml THF pod atmosférou dusíku. Pří -50 °C se přidá 55 ml 1,6M methyllithia v etheru a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě mezi -60 °C a -40 °C a potom po dobu 30 minut při teplotě mezi -40 °C a 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě okolí.

Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 70 ml 2N HCI. Po separaci fází sedimentací se vodná fáze extrahuje etherem a organická fáze se suší přes Na₂SO₄. Tento roztok se koncentruje a zbytek se potom vyjme do 150 ml THF a přidá se 75 ml 2N HCI. Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě okolí se přidá 100 ml vody a tato směs se extrahuje etherem. Organická fáze se promyje Na₂C0₃, vodou a suší se přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/pentanem (70:30 a potom 60:40), za zisku 5 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

B) l-isopropyl-2,4-dimethoxybenzen

4,96 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 0,2 g 10% Pd/C a směs se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se potom koncentruje ve vakuu za zisku 4,2 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

C) 2-amino-5-cyklohexylethyl-4-(2,6-dimethoxy-4-isopropylfenyl)thiazol

Sloučenina se připraví postupem popsaným výše. 1-isopropyl-2,4-dimethoxybenzen reaguje s 4-cyklohexylbutyrylchloridem za

přítomnosti A1C1₃ a potom se provede brominace ketonu reakcí s PTT a tento materiál reaguje s thiomočovinou za zisku titulní sloučeniny. T.t. = 143 °C.

B - Příprava substituovaných 2-indol-karboxylových kyselin vzorce

R¹ COOH: 3

		Av	Al
	Ji r	jí	(DD
	hoocxS^	T
	1 R’,	^R»
kde	R' je prekursor R_s	a R	, R / ©' xo'	R , R a R jsou stejné, ll' 12 13 ^{J J} '
jak	byly definovány pro	vzorec (I)

Příprava 2.1: Kyselina 1-(methoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-2-indolkarboxylat

10,32 g kyseliny 2-indolkarboxylová v 70 ml THF se umístí do zkumavky se třemi hrdly při teplotě okolí, přidá se 10,38 g karbonyldiimidazolu a - po ukončení vývoje plynu - se přidá

7.62 g benzylalkoholu. Po zahřívání při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin se směs nalije na vodu a extrahuje se DCM a extrakty se suší a odpaří se. Vytvořené krystaly se promyjí iPrOH za zisku

13.62 gtitulní sloučeniny. T.t. = 136 °C.

B) Benzyl-1-(methoxykarbonylmethyl)-2-indol-karboxylat

2,85 g hydridu sodného při 50% v oleji a 10 ml DMF se vnese do zkumavky se třemi hrdly a probublá se dusíkem. Přidá se 13,58

g sloučeniny z předešlého stupně rozpuštěné 50 ml DMF a potom se pomalu přidá 9,09 g methylbromacetatu. Po míšení přes noc při teplotě okolí se směs nalije na led a extrahuje se EtOAc a extrakty se suší přes Na₂S0₄ a odpaří se; zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném toluenem/EtOAc (95:5, obj./obj.), za zisku 6,84 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje ze směsi EtOH/pentan. T.t. = 94 °C.

C) Kyselina 1-(methoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

6,84 g sloučeniny z předešlého stupně se smísí s 80 ml DMF, ml EtOH a 100 mg 5% Pd/C a tato směs se hydrogenuje za důkladného míšení po dobu 8 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a materiál se potom krystalizuje ze směsi EtOH/petrolether. Získá se 4,30 g titulní sloučeniny. T.t. = 190 °C.

Příprava 2.2: Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indol-karboxylat

50,25 g benzyl-2-indolkarboxylatu (příprava 2.1, stupeň A) se rozpustí ve 140 ml bezvodého DMF a potom se během 30 minut, pod proudem suchého dusíku, přidá roztok 6,6 g NaH v 80% koncentraci v oleji, ve 100 ml DMF. Reakční směs se mísí po dobu 90 minut při teplotě okolí a potom se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 42,91 ml terc-butylbromacetatu. Po míšení při teplotě okolí přes noc se DMF odpaří a zbytek se vyjme do DCM a potom do vody. Po míšení se fáze separují sedimentací a vodná fáze se potom extrahuje dvakrát DCM; kombinované organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl a potom se suší přes MgSO^. Po filtraci a odpaření se zbytek vyjme do směsi 100 ml ethyletheru a 100 ml • ·· < « · · · · 0 · · v • » · · · · · · · · 0 ·· · · · ·« ·· · · 0 • · · 0 0 · 0 0·· ····· · · · · · ·· heptanu. Po míšení po dobu 2 hodin se vytvořené krystaly odfiltrují a promyjí se 50 ml směsi heptanu/ethyletheru (70/30, obj./obj.) a suší se v pícce. Získá se 58 g titulní sloučeniny. T.t. 95-96 °C.

B) Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová g benzylesteru z předešlého stupně se rozpustí ve 150 ml ethanolu a 150ml DMF; pod proudem dusíku se přidají 3 g 5% Pd/C a reakční směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku. Směs se filtruje přes Celit, potom se rozpouštědla odpaří a zbytek se vyjme do vody. Po trituraci se solidní materiál promyje vodou a potom se rozpustí v 1 litru EtOAc. Tato organická fáze se promyje dvakrát vodou a potom se suší přes Na₂SO₄. Tento roztok se přefiltruje a odpaří; vzniklý solidní materiál se trituruje za přítomnosti 100 ml směsi heptan/ethylether (50/50; obj./obj.). Vzniklý materiál se znovu přefiltruje a suší se v pícce za zisku

39,6 g titulní sloučeniny ve formě bílého solidního materiálu. T.t. = 156-157 °C.

Příprava 2.3: Kyselina 5-methyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-5-methyl-2 -indolkarboxylat

2,43 g kyseliny 5-methyl-2-indolkarboxylové se rozpustí v 15 ml DMF; přidá se 2,11 g DBU a směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Po kapkách se přidá 2,61 g benzylbromidu a směs se mísí po dobu 6 hodin při teplotě okolí. Tato směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do EtOAc, promyje se vodou, nasyceným roztokem Na₂CO₃, sulfátovým pufrem a potom nasyceným vodným roztokem NaCl. Směs se suší přes Na₂SO₄ a potom se koncentruje. Zbytek se krystalizuje z pentanu a získá se 3,3 g titulní »· · · «··« ·· · · • · · · ···· sloučeniny. T.t. = 150-152 °C.

B) Benzyl-5-methyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

3,26 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 30 ml DMF a po částech se přidá 0,65 g 50% NaH v oleji, pod atmosférou dusíku. Mo míšení po dobu 2,5 hodiny při teplotě okolí se po kapkách přidá při 80 °C 2,64 g terc-butylbromacetatu a směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do 150 ml sulfátového pufru a potom se extrahuje EtOAc a extrakty se suší přes Na₂SO₄ a koncentrují se. Získá se 3,53 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje z pentanu. T.t. = 80-82 °C.

C) Kyselina 5-methyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

3,47 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a 15 ml DMF, pod atmosférou dusíku se přidá 0,3 g 10% Pd/C a směs se potom hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu za zisku 2,86 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje z pentanu. T.t. = 174-176 °C.

Příprava 2.4: Kyselina 4-methoxy-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-4-methoxyindol-2-karboxylat

2,65 g kyseliny 4-methoxyindol-2-karboxylové se rozpustí v 15 ml DMF; přidá se 2,11 g DBU a směs se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Po kapkách se při teplotě okolí přidá 2,61 • · *. ··· ···· ····« ·· · · · · · g benzylbromidu a směs se misi po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Tato směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do EtOAc, promyje se vodou, nasyceným roztokem Na₂CO₃, sulfátovým pufrem a potom nasyceným vodným roztokem NaCI. Směs se suší přes Na₂SO₄a potom se koncentruje. Zbytek se krystalizuje z pentanu a získá se 3,57 g titulní sloučeniny. T.t. = 162-164 °C.

B) Benzyl-4-methoxy-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

3,3 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 30 ml DMF a po částech se přidá 0,62 g 50% NaH v oleji, pod atmosférou dusíku a směs se mísí po dobu 2,5 hodiny při teplotě okolí. Po kapkách přidá při teplotě okolí 2,52 g terč-butylbromacetátu a směs se mísí po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do 150 ml sulfátového pufru a potom se extrahuje EtOAc a extrakty se suší přes Na₂SO₄a koncentrují se. Získá se 4,2 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje z pentanu. T.t. = 96-98 °C.

C) Kyselina 4-methoxy-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

4,13 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 30 ml absolutního ethanolu a 30 ml DMF, přidá se 0,4 g 10% Pd/C a směs se potom hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu za zisku 2,36 g titulní sloučeniny, která se krystalizuje ze směsi DCM/pentan. T.t. = 222-224 °C.

Příprava 2.5: Kyselina 5-chlor-l-(ethoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) terč-butyl-5-chlor-2-indolkarboxylat • · · ·· < · · · • · · · · · a • · · a · · • · · · a a • · · ·· ·· a

5,52 g kyseliny 5-chlor-2-indolkarboxylové se rozpustí ve 40 ml DMF, při teplotě okolí se přidá 4,57 g karbonyldiímidazolu, směs se potom zahřeje na 40 °C a přidá se 4,3 g DBU a 4,17 g terč-butanolu. Zahřívání pokračuje při 40 °C po dobu 3 hodin, vytvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do EtOAc, promyje se 10% roztokem Na₂C0₃, nasyceným vodným roztokem NaCl, sulfátovým pufrem a potom se suší přes Na₂SO₄ a potom se koncentruje. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM za zisku 0,45 g titulní sloučeniny. T.t. = 140-142 °C.

B) terc-butyl-5-chlor-1-(ethoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

0,45 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 15 ml DMF a po částech se přidá při teplotě okolí 94 mg 50% NaH v oleji, pod atmosférou dusíku. Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě okolí se po kapkách přidá při teplotě okolí 0,33 g terc-butylbromacetatu a směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do EtOAc, promyje se sulfátovým pufrem, suší se přes Na₂SO₄a koncentruje se. Získá se 0,6 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

C) Kyselina 5-chlor-l-(ethoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

0,6 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 10 ml dcm, tento roztok se umístí do ledové lázně,přidá se 10 ml TFA a směs se potom mísí po dobu 4 hodin v ledové lázni. Po stání přes noc při teplotě 4 °C se směs koncentruje ve vakuu. Zbyté se krystalizuje z pentanu. Po sušení se získá 0,37 g titulní sloučeniny. T.t. = 198-200 °C.

• ·· · · ···· * · ·· • · ♦ · · · · · · · · ··· ··· · · · · ····· · · · ·· ··

Příprava 2.6: Kyselina 1-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-2-indolkarboxylat

Tento ester může být připraven alternativně k postupu popsanému v přípravě 2.1.

100 g kyseliny 2-indolkarboxylová se rozpustí ve 500 ml DMF a po kapkách se přidá 93 ml DBU a potom 89,7 ml benzylbromidu. Po míšení přes noc při teplotě okolí se DMF odpaří a směs se potom vnese do vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vyjme se do EtOAc. Organická fáze se promyje 5% roztokem Na₂CO₃, sulfátovým pufrem a potom se suší přes Na₂SO₄. Po filtraci se rozpouštědla odpaří a trituruje z etheru, přefiltruje se a suší se. Získá se 133 g titulní sloučeniny. T.t. = 136 °C.

B) Ethyl-2-brommethylbenzoat

Směs obsahující 8,2 g ethyl-2-methylbenzoatu, 10,7 g NBS a 0,2 g benzoylperoxidu se zahřívá při teplotě zpětného toku v 50 ml CC1 , s ozařováním. Po 45 minutách se roztok ochladí a vytvořený sukcinimid se odfiltruje. Organická fáze se promyje 5% roztokem NaHCO₃ a potom se suší přes MgSO₄ a odpaří se.

Získaný materiál se použije přímo v dalším stupni bez dalšího přečištění.

C) Benzyl-1-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-2-indolkarboxylat

12,56 g sloučeniny připravené ve stupni A se rozpustí v 50 ml DMF, pod dusíkem. Po částech se přidá 80% NaH v oleji při teplotě udržované v ledové lázni pod 20 °C. Po míšení po dobu 1 hodiny při teplotě okolí se směs ochladí na +4 °C vledové lázni, po • · • »· »· · · · · · · • · · · · * · ····

kapkách se přidá sloučenina z předešlého stupně ve 20 ml DMF a směs se potom mísí při teplotě okolí přes noc. DMF se odpaří, zbytek se vyjme do směsi voda/led a extrahuje se 3-krát etherem, potom se kombinují organické fáze, promyjí se nasyceným roztokem NaCl, suší se přes Na₂SO^ a odpaří se. Získaný materiál se rozpustí v toluenu a přefiltruje se a filtrát se přečistí chromatografií na silikagelu H eluovaném toluenem.Získá se 9 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

D) Kyselina 1-(2-ethoxykarbonylbenzyl)-2-indolkarboxylová

Všechen materiál získaný v předešlém stupni se hydrogenuje v přítomnosti Pd/C obvyklým způsobem. Získá se 6,13 g titulní sloučeniny. T.t. 191-192 °C.

Příprava 2.7: Kyselina

1-(methoxykarbonylethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-1-(2-kyanethyl)-2-indolkarboxylat

1,6 ml Tritonu B v koncentraci 40% ve vodě a 4 ml akrylonitrilu se smísí ve 40 ml dioxanu a potom se za míšení přidá 9,44 ml benzyl-2-indolkarboxylatu. Směs se zahřívá po dobu 24 hodin při 80 °C a potom se přenese do 500 ml ledově chladné vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje, vyjme se do EtOAc a tento roztok se potom suší přes Na₂S0₄ a koncentruje se za zisku 10,1 g titulní sloučeniny, která krystalizuje. T.t. = 98-100 °C.

B) Benzyl-1-(methoxykarbonylethyl)-2-indolkarboxylat

10,1 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 60 ml DCM a přidá se 12 ml MeOH a 120 ml chlorovodíku v etheru.

Po 72 • · « · · · · · · 9 · ·« • · · · · « ···· • · · · · · ···· • · · · · ·· · ·« ·· hodinách při teplotě 0 °C se vytvořený imidat odfiltruje a sraženina se potom vyjme do 30 ml vody a kyseliny octové. Vytvořený roztok se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí, potom se přidá 50 ml 1 N HCI, směs se extrahuje EtOAc a extrakty se suší přes Na₂SO₄ a koncentrují se za zisku 9 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

C) Kyselina 1-(methoxykarbonylethyl)-2-indolkarboxylová g sloučeniny z předešlého stupně se hydrogenuje v ethanolu přítomnosti Pd/C. Získá se 3,95 g titulní sloučeniny. T.t.

118-120 °C.

Příprava 2.8: Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-5-ethyl-2 -indolkarboxylová

A) Kyselina 2-[(4-ethylfenyl)hydrazon]propionová

Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným ve V. Prelog et al., Helv. Chem. Acta, 1948, 31: 1178.

13,2 g 4-ethylanilinu se rozpustí ve 150 ml koncentrované HCI. Roztok se ochladí na 0 °C a potom se při teplotě rovné nebo nižší než 5 °C přidá 10,6 g NaN0₂ rozpuštěného ve 40 ml vody. Po 5 minutách se přidá roztok SnCl₂.H₂O v 75 ml koncentrované HCI, při teplotě 5 °C, a tato směs se mísí po dobu 2,5 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční směs se přefiltruje a získaná sraženina se promyje minimálním množstvím vody při teplotě 5 °C a potom se rozpustí v 500 ml vody při teplotě 5 °C. Přidá se 9,5 ml kyseliny pyrohroznové v 50 ml vody při tepotě 10 °C. Směs se ponechá přes noc v chladničce, vzniklá sraženina se odfiltruje a potom se vyjme do 120 ml benzenu. Tento roztok se suší přes Na₂S0₄ a potom se koncentruje za zisku 11 g titulní sloučeniny.

B) Ethyl-2-[(4-ethylfenyl)hydrazon]propionat g sloučeniny z předešlého stupně se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin ve 100 ml absolutního ethanolu a 6 ml H₂SO₄. Směs se koncentruje na jednu třetinu a potom se vnese do ledově chladné vody a extrahuje se etherem a etherové extrakty se promyjí Na₂C0₃, suší se přes Na₂S0₄ a koncentrují se. Vytvořená sraženina se vyjme do pentanu a potom se přefiltruje za zisku 7,9 g titulní sloučeniny.

C) Ethyl-5-ethyl-2-indolkarboxylat

9,6 g kyseliny p-toluensulfonové se zahřívá při teplotě zpětného toku ve 100 ml benzenu, potom se opatrně přidá 7,9 g sloučeniny z předešlého stupně a vzniklá směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodiny. Nerozpustný materiál se odfiltruje a benzenový roztok se potom promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, suší se a potom se koncentruje. Zbytek se vysráží z pentanu. Získá se 5,4 g titulní sloučeniny.

D) Kyselina 5-ethyl-2-indolkarboxylová

5,4 g sloučeniny z předešlého stupně se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin v 50 ml ethanolu a 4 ml vody obsahující 3,4 g KOH. Medium se koncentruje, zbytek se vyjme do vody a promyje se etherem, vodná fáze se okyselí adicí koncentrované HCI a vzniklá sraženina se potom odfiltruje za zisku 3,95 g titulní sloučeniny.

E) Benzyl-5-ethyl-2-indolkarboxylat g sloučeniny z předešlého stupně, 3,14 ml DBU a 2,75 ml benzylbromidu se smísí dohromady ve 30 ml DMF a směs se mísí po • · · · · · · · · ·· · · ···· · · · ·«·· • · · · · · ···· ····· ·· · ·· ·· dobu 48 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se vnese do 300 ml vody při 5 °C a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou při teplotě 5 °C a potom pentanem. Tato sraženina se vyjme do 300 ml ethylacetátu, suší se přes Na₂SO₄ a koncentruje se za zisku 4,93 g titulní sloučeniny.

F) Benzyl-5-ethyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

4,93 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 40 ml DMF, po částech se přidá 0,78 g 60% hydridu sodného v oleji a směs se potom zahřívá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se nechá vychladnout a po kapkách se přidá 3,1 ml terc-butylbromacetatu. Po stání přes noc při teplotě okolí se DMF odpaří, zbytek se extrahuje etherem, etherové extrakty se promyjí vodou a suší přes Na₂SO₄ a zbytek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/pentanem (60/40; obj./obj.) za zisku 5,2 g titulní sloučeniny.

G) Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-5-ethyl-2-indolkarboxylová

5,2 g sloučeniny z předešlého stupně se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku ve 100 ml ethanolu a 120 ml ethylacetátu za přítomnosti 520 mg 10% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se ethylacetátem a filtrát se potom koncentruje do sucha za zisku 4 g titulní sloučeniny.

Příprava 2.9: Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-5-trifluormethyl-2-indolkarboxylová

A) Ethyl-2-[(4-trifluormethyl)fenylhydrazon]propionat

19,3 g 4-trifluormethylanilinu se po kapkách přidá do směsi • · to · · · · · · ·· • · · · · · to ···· ··· · · · ···· • · » · · · · · ·« · a

200 ml vody a 32 ml koncentrované HCI, tato směs se ochladí na -5 °C a přidá se 8,3 g NaN0₂ ve 20 ml vody. Odděleně se připraví roztok 98 g hydrátu octanu sodného (CH₃CO₂Na.3H₂0) a 29 ml ethyl-2-methyl-oxobutyratu ve 125 ml ethanolu a 90 g drceného ledu; tento roztok se ochladí na -10 °C, přidá se reakční směs připravená výše a teplota se udržuje na -10 °C po dobu 5 minut a potom se nechá zvýšit na teplotu okolí. Sraženina se odfiltruje a promyje se nejprve vodou, potom pentanem, za zisku 22,5 g titulní sloučeniny.

B) Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-5-trifluormethyl-2-indolkarboxylová

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle předešlé přípravy, stupňů C až G.

Příprava 2.10: Kyselina 1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-4-trifluormethyl-2-indolkarboxylová

Titulní sloučenina se připraví ze 3-trifluormethylanilinu způsobem podle předešlé přípravy.

Příprava 2.11: Kyselina 5-methyl-l-(ethoxykarbonylpropyl)-2-indolkarboxylová

A) Ethyl-5-methyl-2-indolkarboxylat

15,4 g NaN0₂ ve 4 ml vody se přidá při teplotě 0 °C do 23,57 g p-toluidinu v 50 ml HCI a 100 ml vody; po míšení po dobu 20 minut se přidá 18,2 g octanu sodného. Odděleně se při teplotě 0 °C připraví směs 28,8 g ethyl-2-methyl-3-oxobutyratu ve 100 ml ethanolu a tato směs potom reaguje s 11,22 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody a 200 g drceného ledu. Roztok diazoniové sole • · · · · · ·«· · · · · • · · · ·« · ···· • · ··· ·· ·· ·» · • · · · · · · « · · • · · · · ·· · · « · · připravený výše se přidá do této směsi a směs se mísí podobu 3 hodin při teplotě 0 °C. Směs se nechá přes noc v chladničce a potom se vnese do nasyceného roztoku NaCl a potom se extrahuje EtOAc, suší se přes MgSO₄ a koncentruje se. Zbytek se vyjme do toluenu, přidá se 16 g kyseliny p-toluensulfonové a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc za eliminace vody pomocí Dean-Starkova přístroje. Reakční směs se přečistí chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném toluenem za zisku 12 g titulní sloučeniny. T.t. = 133 °C.

B) Kyselina 5-methyl-2-indolkarboxylová g esteru z předešlého stupně se vnese do 50 ml ethanolu a přidá se roztok 3 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody. Po míšení po dobu 30 minut se rozpouštědlo odpaří, zbytek se vyjme do vody, promyje se EtOAc a vodné fáze se okyselí na pH = 2 adicí koncentrované HCI, tato směs se extrahuje EtOAc a extrakty se suší přes MgSO₄ a koncentrují se za zisku 8,83 g titulní sloučeniny. T.t. 218 °C.

C) Benzyl-5-methyl-2 -indolkarboxylat

Tento ester se připraví reakcí s benzylbromidem v přítomnosti DBU, za použití obvyklých technik. T.t. = 141 °C.

D) Benzyl-5-methyl-1-(ethoxykarbonylpropyl)-2-indolkarboxylat

0,6 g 60% hydridu sodného v oleji se vnese do 5 ml DMF pod atmosférou dusíku, přidají se 3 g sloučeniny z předešlého stupně a směs se mísí po dobu 2 hodin. Do reakční směsi se přidá 3,8 g ethyljodbutyratu v 10 ml DMF, při teplotě 0 °C. Po míšení po dobu 30 minut se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme do EtOAc. Zbytek se promyje roztokem Na₂C0₃ a potom se suší přes MgSO₄

a koncentruje se, za zisku 2,75 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

E) Kyselina 5-methyl-1-(ethoxykarbonylpropyl)-2-indolkarboxylová

Všechna sloučenina z předešlého stupně se hydrogenuje po dobu 2 hodin při teplotě okolí a atmosférickém tlaku v přítomnosti g 10% Pd/C v 80 ml MeOH a 20 ml DMF. Katalyzátor se odfiltruje na Celitu. Po odpaření rozpouštědel se získaný materiál trituruje z heptanu za zisku 1,54 g titulní sloučeniny. T.t. = 142 °C.

Příprava 2.12: Kyselina 1-(ethoxykarbonylpentyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-1-(ethoxykarbonylpentyl)-2-indolkarboxylat

Směs obsahující 3 g benzyl-2-indolkarboxylatu ve 30 ml bezvodého DMF a 500 mg 60% hydridu sodného v oleji se mísí pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Při 0 °C se přidají 3 g ethyl-6-bromhexanoatu v 10 ml DMF a směs se mísí přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vyjme do EtOAc, promyje se vodou, suší se přes MgSO₄ a koncentruje se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném směsí heptan/toluen (50/50, obj./obj.) za zisku 4,17 g titulní sloučeniny.

B) Kyselina 1-(ethoxykarbonylpentyl)-2-indolkarboxylová

Všechna sloučenina z předešlého stupně se hydrogenuje po dobu hodin při teplotě okolí a atmosférickém tlaku za přítomnosti g 5% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje přes Celite^R a filtrát se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném směsí DCM/MeOH (100/3, obj./obj.) za zisku 2,14 g titulní sloučeniny.

c · « · • · · · • ·

T.t. = 62 °C.

Příprava 2.13: Kyselina 5,7-dimethyl-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Ethyl-5,7-dimethyl-2-indolkarboxylat

Tento ester je možno připravit třemi různými způsoby.

Způsob 1

a) Ethyl-2-[(2,4-dimethylfenyl)hydrazon]propionat

17,11 g 2,4-dimethylanilinu se rozpustí ve 36 ml koncentrované HCI ředěné 280 ml vody. Při 0 °C se přidá roztok 10,13 g dusitanu sodného ve 30 ml vody. Tato směs se mísí po dobu 15 minut při 0 °C a získaný roztok se potom při 0 °C vnese do roztoku 20,5 g ethyl-2-methyl-3-oxobutyratu ve 150 ml ethanolu. Ve stejnou dobu se přidá 31,7 g hydroxidu draselného rozpuštěného ve 32 ml vody a směs se potom mísí po dobu 15 minut při 0 °C. Reakční směs se neutralizuje 70,6 ml 2N HCI. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom se rozpustí v EtOAc. Tento roztok se suší přes Na_zSO₄ a koncentruje se. Krystalický zbytek se vyjme do isopropyletheru a potom se filtruje za zisku 25,49 g titulní sloučeniny. T.t. = 146 °C.

b) Ethyl-5,7-dimethyl-2-indolkarboxylat g sloučeniny z předešlého stupně se zahřívá při 75 °C po dobu 3 hodin ve 190 ml kyseliny mravenčí. Reakční medium se vnese do 2,5 litrů chladné vody a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Sraženina se rozpustí v EtOAc a tento roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Krystalický zbytek se promyje

heptanem a získaný materiál se potom rekrystalizuje z isopropyletheru za zisku 8,9 g titulní sloučeniny. T.t. = 141-143 °C.

Způsob 2

a) Ethyl-3-(3,5-dimethylfenyl)-2-azido-2-propenoat

Směs 5 g 3,5-dimethylbenzaldehydu a 19,3 g ethylazidoacetatu se přidá, při -10 °C pod suchým dusíkem, do směsi 25 ml ethanolu a 50 ml 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Směs se mísí po dobu 1 hodiny při -10 °C a podobu 14,5 hodiny při +5 °C. Vnese se do 100 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Sraženina se rozpustí v etheru a tento roztok se suší přes MgSO₄ a potom se odpaří za zisku titulní sloučeniny, která se použije bez dalšího přečištění v následujícím kroku.

b) Ethyl-5,7-dimethyl-2-indolkarboxylat

Roztok sloučeniny z předešlého stupně ve 100 ml xylenu se po kapkách přidá do 100 ml refluxujícího xylenu. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří a krystalický zbytek se promyje pentanem za zisku 4,2 g titulní sloučeniny. T.t. = 146 °C.

Způsob 3

a) N-(Boc)-2,4,6-trimethylanilin

Roztok 36 g Boc^O v 60 ml heptanu se zahřívá při teplotě zpětného toku. Po kapkách se přidá 20,28 g 2,4,6-trimethylanilinu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se ochladí a filtruje se přes oxid křemičitý eluovaný DCM. Tento roztok se odpaří za zisku 33,5 g titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů. T.t. = 73-73,5 °C.

• »

b) Ethyl-5,7-dimethyl-2-indolkarboxylat

Roztok 4,7 g sloučeniny z předešlého stupně v 70 ml bezvodého THF se ochladí na -40 °C pod suchým dusíkem. Po kapkách se přidá 34 ml 1,3 M roztoku sec-BuLi v cyklohexanu. Směs se nechá ohřát na -20 °C během 30 minut. Ochladí se na -40 °C a tento žlutý roztok se rychle přidá do roztoku 5,9 g ethyloxalatu v 70 ml bezvodého THF a potom se pod dusíkem nechá ohřát na teplotu okolí. 0 dvě hodiny později se reakční směs ochladí na +4 °C a pomalu se přidá 200 ml pufru s pH 2. Tato směs se extrahuje dvakrát etherem a extrakty se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Olejový zbytek se vyjme do 100 ml THF a 160 ml 6N HCl. Tato směs se zahřívá při 60°C po dobu 1,5 hodiny a potom se ochladí. Směs se extrahuje etherem a extrakty se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Získaný materiál se filtruje přes oxid křemičitý eluovaný toluenem za zisku 1,6 g titulní sloučeniny. T.t. = 140-141 °C.

B) Kyselina 5,7-dimethyl-2-indolkarboxylová

8,7 g sloučeniny z předešlého stupně ve 100 ml absolutního ethanolu se mísí se 100 ml 2N hydroxidu sodného po dobu 6 dnů a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a přidá se 20 ml koncentrované HCl. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom se rozpustí v EtOAc. Tento roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se za zisku 7,15 g titulní sloučeniny. T.t. = 254-256 °C.

C) Benzyl-5,7-dimethyl-2-indolkarboxylat

Tento ester je možno připravit dvěmi různými způsoby.

Způsob l • · 4 · · « * * · · · · <♦· • «·· ·♦ ·· ·· ·· ··· ··· ·· · · · «* ·»

8,3 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 60 ml DMF. Přidá se 6,68 DBU a směs se mísí po dobu 15 minut při teplotě okolí a potom se přidá 8,25 g benzylbromidu a směs se mísí po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se vyjme do 500 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a rozpustí se v EtOAc a organický roztok se potom promyje nasyceným vodným roztokem Na₂C0₃, sulfátovým pufrem a nasyceným vodným roztokem NaCl. Vzniklý roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se a zbytek se potom promyje heptanem a krystalizuje se z heptanu. Získá se 11,15 g titulní sloučeniny. T.t. = 130-131 °C.

Způsob 2

Roztok 4,7 g N-Boc-2,4,6-trimethylanilinu získaného ve stupni (a), výše, v 70 ml THF se ochladí na -40 °C pod suchým dusíkem.

Po kapkách se přidá 34 ml 1,3 M roztoku sec-BuLi v cyklohexanu a směs se nechá ohřát během 30 minut na -20 °C. Reakční směs se ochladí na -40 °C a tento žlutý roztok se rychle přidá do roztoku 9,53 g benzyloxalatu v 70 ml bezvodého THF. Reakční směs se potom pod dusíkem nechá ohřát na teplotu okolí. 0 dvě hodiny později se reakční směs ochladí na +4 °C a pomalu se přidá 200 ml pufru s pH 2. Tato směs se extrahuje dvakrát etherem a extrakty se suší přes MgSO₄ a odpaří se. Zbytek se ochladí na +4 °C a přidá se směs 5 ml anisolu, 20 ml DCM a 20 ml TFA. Tato směs se nechá ohřát na teplotu okolí. Po 3 hodinách se směs odpaří a zbytek se vyjme do vody. Reakční směs se extrahuje EtOAc, fáze se separují sedimentací a organická fáze se promyje 5% roztokem Na₂C0₃. Výsledný roztok se suší přes MgSO₄ a odpaří se a zbytek se potom filtruje na oxidu křemičitém eluovaném toluenem. Získá se 1,24 g titulní sloučeniny. T.t. = 132,5 - 133,5 °C.

D) Benzyl-5,7-dimethyl-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

167 mg 60% NaH v oleji se vnese do 10 ml DMF pod dusíkem a postupně se přidá 1 g sloučeniny z předešlého stupně. Po míšení po dobu 3 hodin při teplotě okolí se přidá 0,7 ml terc-butylbromacetatu rozpuštěného v 1 ml DMF a směs se mísí po dobu 12 hodin. Nadbytek hydridu sodného se hydrolyzuje a reakční směs se koncentruje a vyjme se do EtOAc a tento roztok se promyje vodou a potom roztokem Na₂C0₃. Vzniklý roztok se suší přes Na₂SO₄a odpaří se a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném pentanem/DCM (60%40; obj./obj.). Získá se 940 mg titulní sloučeniny. T.t. = 115 °C.

E) Kyselina 5,7-dimethyl-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

Všechna sloučenina z předešlého stupně se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku za přítomnosti 100 mg 5%

Pd/C v 5% ethanolu a 20 ml EtOAc.. Katalyzátor se odfiltruje přes Celite^R a filtrát se odpaří za zisku 596 mg titulní sloučeniny. T.t. = 210 °C.

Příprava 2.13a: Kyselina 5,7-dimethyl-1-(methoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Benzyl-5,7-dimethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

11,03 g sloučeniny ze stupně C přípravy 2.13 se rozpustí v 50 ml CH₃CH. Přidá se 1,35 g benzyltriethylammoniumchloridu, 12,39 g uhličitanu draselného a 7,55 g methylbromacetatu. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se přidá 1,64 g • · · · · · · · · ·· · · • · · * · « · ···· ··· *·· ···· • ·· · · · · * ·· ·· uhličitanu draselného a 1,81 g methylbromacetatu. Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu dalších 3 hodin a potom se odfiltruje anorganický materiál. Filtrá se koncentruje a zbytek se potom zpracuje chromatografií na silikagelu H eluováném toluenem. Získá se 9,7 g titulní sloučeniny. T.t. = 91-93 °C.

B) Kyselina 5,7-dimethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

9,6 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 100 ml DMF a 100 ml absolutního ethanolu. Při teplotě okolí a atmosférickém tlaku se přidá 900 mg 10% Pd/C. Směs se filtruje přes Hyflo, filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se potom vyjme do 300 ml vody. Sraženina se odfiltruje a potom se rozpustí v EtOAc. Tento roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se a zbytek se potom promyje isopropyletherem a krystalizuje se z isopropyletheru. Získá se 6,11 g titulní sloučeniny. T.t. = 221-223 °C.

Příprava 2.14: Kyselina 5,6-dimethyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) 2,4,5-trimethylanilin

19,70 g 2,4,5-trimethylnitrobenzenu se rozpustí v 500 ml ethanolu a roztok se potom hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku za přítomnosti 1 g 5% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje přes Celite^R a medium se potom odpaří za zisku 15,67 g titulní sloučeniny.

Β) N-(Boc)-2,4,5-trimethylanilin

Roztok 41 g Boc^O v 60 ml heptanu se zahřívá při teplotě zpětného toku, po kapkách se přidá 15,67 g sloučeniny <· · • · * ·

se zahřívá při teplotě ochlazení produkt z předešlého stupně ve 20 ml EtOAc a směs zpětného toku po dobu dalších 3 hodin. Po krystalizuje a vytvořené krystaly se odfiltrují za zisku 13,68 g titulní sloučeniny. Filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do heptanu a mísí se; filtrací se získá dalších 8,35 g krystalů titulní sloučeniny. Celkem se tedy získá 22,03 g titulní sloučeniny. T.t. = 109-110 °C.

C) Ethyl-5,6-dimethyl-2-indolkarboxylat

Roztok 4,7 g sloučeniny z předešlého stupně v 70 ml bezvodého THF se ochladí na -40 °C pod suchým dusíkem. Po kapkách se přidá 34 ml 1,3 M roztoku sec-BuLi v cyklohexanu a potom se směs mísí po dobu 30 minut při -40 °C. reakční směs se přidá do míšeného roztoku 5,9 g ethyloxalatu v 70 ml bezvodého THF a potom se nechá ohřát na teplotu okolí. Reakční směs ochladí na 0 °C a potom se přidá voda. Tato směs se extrahuje Et₂O (3-krát), extrakty se suší přes Na₂SO₄ a odpaří se. zbytek se potom zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM. Získaný pevný materiál se vyjme do směsi 60 ml vody, 60 ml 12N HC1 a 60 ml THF a potom se zahřívá po dobu 3 hodin při 60 °C. Po ochlazení se extrakty suší přes Na₂SO₄ a odpaří se a zbytek se potom zpracuje chromatografii na silikagelu H eluovaném toluenem. Získá se 1,37 g titulní sloučeniny. T.t. = 163,5-164,5 °C.

D) Kyselina 5,6-dimethyl-2-indolkarboxylová

Ester z předešlého stupně se hydrolyzuje reakcí s hydroxidem sodným v methanolu, po které následuje okyselní koncentrovanou HC1. T.t. = 266-266,5 °C.

E) Benzyl-5,6-dimethyl-2-indolkarboxylat • ·

Tento ester se připraví reakcí s benzylbromidem za přítomnosti DBU za použití obvyklých postupů. T.t. = 172,5-173,5 °C.

F) Benzyl-5,6-dimethyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat

1,67 g sloučeniny z předešlého stupně se ochladí na +4 °C pod dusíkem a po částech se přidá 150 mg 60% NaH v oleji. Po míšení po dobu 30 minut při +4 °C se po kapkách přidá 0,7 g terč-butylbromacetátu rozpuštěného v DMF. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a po stání přes noc se DMF oddpaří, zbytek se vyjme do vody a pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a potom se vyjme do EtOAc. Organická fáze se promyje vodou (dvakrát), suší se přes Na_zSO₄ a odpaří se a potom se trituruje ze 70 ml heptanu/etheru (50/20, obj./obj.) a vzniklý materiál se přefiltruje a suší se za zisku 2 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky. T.t. = 133-134 °C.

G) Kyselina 5,6-dimethyl-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

Titulní sloučenina se získá katalytickou hydrogenací za přítomnosti 5% Pd/C. T.t. = 240-241 °C.

Příprava 2.15: Kyselina 4,5-dimethoxy-1-(terc-butoxykarbonylmethyl) -2-indolkarboxylová

A) Ethyl-2-azido-3-(2,3-dimethoxyfenyl)akrylat

Roztok ethoxidu sodného, připravený za použití 80 ml absolutního ethanolu a 2,76 g sodíku, se pod dusíkem ochladí na -30 °C. Přidá se 4,99 g 2,3-dimethoxybenzaldehydu a 15,5 g ethylazidoacetatu a směs se mísí při teplotě mezi -20 °C a -10 °C • 4 4 4 · · · · · · · 4 » · · « · ···· ··· ··· · · · · ····· · · · · 4 ·· po dobu 2 hodin. Reakční směs se vnese do 250 ml vody obsahující 25 ml koncentrované HC1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a potom se rozpustí v etheru. Tento roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se za zisku 5,86 g titulní sloučeniny. T.t.

< 50 °C.

B) Ethyl-4,5-dimethoxy-2-indolkarboxylat

5,85 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 200 ml toluenu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 7 hodin. Reakční směs se nechá po dobu 2 dnů při teplotě okolí a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném DCM/MeOH (100:0,6; obj./obj.). Po krystalizací z pentanu se získá 2,32 g titulní sloučeniny. T.t. = 129 - 131 °C.

Potom se obvyklým způsobem připraví následující sloučeniny:

C) Kyselina 4,5-dimethoxy-2-indolkarboxylová. T.t. = 258-260 °C.

D) Benzyl-4,5-dimethoxy-2-indolkarboxylat. T.t. = 109-111 °C.

E) Benzyl-4,5-dimethoxy-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylat. T.t. = 70-72 °C.

F) Kyselina 4,5-dimethoxy-l-(terc-butoxykarbonyl-methyl)-2-indolkarboxylová. T.t. = 206-208 °C.

Příprava 2.16: Kyselina 4,5-dichlor-l-(ethoxykarbonylmethyl)-2 -indoloctová

Tato sloučenina se připraví z 2,3-dichlorbenzaldehydu způsobem popsaným výše. T.t. = 205-207 °C.

• ·

Příprava 2.17 : Kyselina 3,5-dimethyl-l-(methoxykarbonylethyl)-2-indokarboxylová

A) Ethyl-3,5-dimethyl-2-indolkarboxylat

23,57 g p-toluidinu se přidá do směsi 120 ml vody a 50 ml koncentrované HCl a potom se po kapkách přidá při 0 °C 15,4 g NaN0₂ ve 40 ml vody a směs se mísí po dobu 20 minut při 0 °C. Do takto připraveného roztoku p-toluendiazoniumchloridu se při -10 °C přidá roztok 32 g ethyl-2-ethyl-3-oxobutyratu ve 150 ml EtOH a 150 ml 20% roztoku NaOH. Po míšení po dobu 30 minut při -5 °C se směs okyselí na pH = 4 adicí ředěné HCl a jednoho litru vody. Při trituraci se získá červený pevný materiál, který se přefiltruje a potom se suší v pícce při 40 °C. Tento pevný materiál se vyjme do 200 ml absolutního EtOH a 20 ml koncentrované H₂SO₄ a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Reakční směs se přidá do směsi led/voda a filtruje se, vytvořená sraženina se vyjme do EtOAc a tento roztok se promyje vodou a suší se přes MgSO₄. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí DCM/heptanu. T.t. = 118 °C.

B) Kyselina 3,5-dimethyl-2-indolkarboxylová

Tato sloučenina se získá hydrolýzou esteru z předešlého stupně. T.t. = 177 °C.

C) Benzyl-3,5-dimethyl-2-indolkarboxylat

Tato sloučenina se získá z výše uvedené kyseliny reakcí s benzylbromidem za přítomnosti DBU. T.t. = 91 °C.

D) Benzyl-3,5-dimethyl-l-(2-kyanethyl)-2-indolkarboxylat • · ·· ·»·· ·· ·· • · ·· · · · · ·

Reakce se provede postupem analogickým k reakci popsané v J. Chem. Soc. (C) , 1967, 2599-2601, která je určena pro N-kyanethylaci indolů.

0,5 ml Tritonu B ve formě 40% vodného roztoku a 2,2 ml akrylonitrilu se přidají do 20 ml dioxanu a potom se lžičkou přidají 3 g sloučeniny z předešlého stupně a po úplném rozpuštění se roztok zahřívá při 80 °C po dobu 24 hodin. Reakční medium se odpaří a zbytek se vyjme do EtOAc a tento roztok se potom promyje roztokem Na₂CO₃ a suší se přes MgSO₄. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném heptanem/toluenem (50/50, obj./obj.). Získá se 3,2 g titulní sloučeniny. T.t. = 71 °C.

E) Benzyl-3,5-dimethyl-1-(methoxykarbonylethyl)-2-indolkarboxylat

3,2 g sloučeniny z předešlého stupně se přidá do 30 ml DCM a

3,8 ml MeOH a přidá se 45 ml chlorovodíku v etheru. Po dvou dnech při +4 °C se vzniklý pevný materiál odfiltruje, promyje se směsí Et₂O/heptan (50/50, obj./obj.) a potom se vyjme do 15 ml vody a 15 ml kyseliny octové a zahřívá se při teplotě 100 °C po dobu 30 minut. Přidá se 50 ml vody, směs se extrahuje DCM a extrakty se potom suší přes MgSO₄ za zisku 1,72 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

F) Kyselina 3,5-dimethyl-l-(methoxykarbonylethyl)-2-indokarboxylová

Všechna sloučenina z předešlého stupně se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku ve 200 ml 90% EtOH za přítomnosti 300 mg 5% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje přes Celíte¹*· a filtrát se trituruje z heptanu obsahujícího malé množství Et_,O. Získá se 0,8 g titulní sloučeniny. T.t. = 169 °C.

Příprava 2.18: Kyselina 5-(N-terc-butoxykarbonylamino)-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxylová

A) Kyselina 5-nitro-2-indolkarboxylová g ethyl-5-nitro-2-indolkarboxylatu se přidá do 200 ml EtOH a roztok reaguje po dobu 12 hodin s 15 g 30% roztoku NaOH. Po odpaření rozpouštědla se zbytek okyselí koncentrovanou HCI a přefiltruje se za zisku 10,8 g titulní sloučeniny.

B) Benzyl-5-nitro-2-indolkarboxylat

Tato sloučenina se získá z výše uvedené kyseliny reakcí s benzylbromidem za přítomnosti DBU. T.t. = 192 °C.

C) Benzyl-5-nitro-1-(terc-butoxykarbonylamino)-2-indolkarboxylat

Tato sloučenina se připraví reakcí s NaH, po které následuje reakce s terc-butylbromacetatem. T.t. = 112 °C.

D) Kyselina 5-amino-l-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2-indolkarboxy1ová g sloučeniny z předešlého stupně se hydrogenuje ve 200 ml DMF při teplotě okolí a atmosférickém tlaku za přítomnosti 200 mg 5% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje přes Celite^R a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje z minimálního množství DCM. Získá se 10,1 g titulní sloučeniny. T.t. = 128 °C.

E) Kyselina 5-(N-terc-butoxykarbonylamino)-1-(terc-butoxykarbonylmethyl)-2 -indolkarboxylová • «· toto ···· ·· ·· ···· ·· · to··· • toto ·· · ···· ·· ··· ·· ·· ·· to ··· tototo ···· ····· ·· to to· toto g sloučeniny z předešlého stupně se přidají do roztoku obsahujícího 30 ml dioxanu, 30 ml vody a 1 ml Et₃N a po kapkách se do tohoto roztoku při 80 °C přidají 2 g Boc_aO v 10 ml dioxanu. Po ukončení vývoje oxidu uhličitého se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme do EtOAc. Tento roztok se promyje pufrem o pH 2 a potom se suší přes MgSO₄ za zisku 2,44 g titulní sloučeniny. T.t. > 300 °C.

Postupem popsaným výše se připraví substituované 2-indolkarboxylové kyseliny uvedené v následující tabulce,

Tabulka 2

Příprava	^R10	Rll	*12	*13	*9	*8	tt °C .
2.19	H	H	-OMe	H	H	-CH₂COOtBu	203
2.20	H	H	H	H	H	tBuOCO	172
2.21	H	H	H	H	H	-(CH^COOEt	152
2.22	H	H	H	H	H	OCOMe	162
2.23	H	H	H	H	H	EtOCO	206
2.24	H	Cl	H	H	H	COjEt	199-200
2.25	H	Me	H	H	H	COjtBu	203-204
-2.26	-OMe	H	-OMe	H	H	-CřbCCbtBu	210
2.27	Me	H	H-	H	H	-(CH2)4CO₂Et	108
2.28	Me	H	H	H	H	-CH₂CO₂tBu	178-180
2.29	H	OMe	OMe	H	H	-CH₂CO2tBu	209-211

• ·· · · ···· ·· · · • « · · ·· · · · · · • · · ··· ·«·· ····· ·· · ·· ··

2.30	Η	Η	H	H	H	-íCH₂)₄CO₂Et	79
2.31	Me	Η	H	H'	H	-<CH₂)₅CO₂Et	85
2.32	Me	Me	H	H	H	-CřbCOotBu	198
2.33	Η	Cl	H	H	H	-(CH^bCOoMe	171
2.34	Η	Cl	H	H	H	-íCH?hCCHEt	152
2.35	Η	Cl	H	H	H	-íCH->)₄CO->Et	99
2.36	Η	Me	H	H	H	-íCH?)?COoMe	166
2.37	OMe	Mě	OMe	H	H	-CřbCO^tBu	228
2.38	Η	OMe	H	H	H	-CH₂CO₂tBu	170
2.39	Η	OMe	H	H	H	-(CH^bCOiMe	157
2.40	Me	H	H	H	H	-{CH?bCO?Me	131
2.41	Me	H	H	H	H	-(CH₂)3CO₂Et	132
2.42	Η	Me	H	H	H	-{CH^COsEt	96
2.43	Me	H	Me	H	H	CH-jCO^tBu	189
2.44	Η	Br	H	H	H	-CH₂CO₂Et	190
2.45	Η	OMe	OMe	OM e	H	-CH₂CO2tBu	170
2.46	Me	H	H	Me	H	-CH₂CO₂tBu	191
2.47	Cl	H	H	H	H	-CH₂CO2tBu	165
2.48	Η	Me	H	H	H	-<CH2)5CO₂Et	88
2.49	OMe	H	H	H	H	(CH2)2CO2Me	172
2.50	Η	F	H	Me	H	-CH₂CO₂tBu	251
2.51	Η	H	H	F	H	-Cí^COjtBu	186

9 9 9·· • « 4 • · ·

99

9 9 9 • · · ·

2.52	Η	Cl	Η	Me	Η	-CíbCO^Et	215
2.53	Η	Me	Η	CI	Η	-CHjCOiEi	191
2.54	Η	OMe	Η	Me	Η	-CHjCOjtBu	192
2.55	OMe	Η	Η	ΟΜ e	Η	-CH?CO2tBu	207
2.56	Η	Η	Η	Me	Η	-CH2CO2tBu	176
2.57	F	Η	Η	Η	Η	-CHjCOjtBu	172
2.58	Η	Me	Η	Η	Me	-CH2CO2tBu	190
2.59	Η	Me	Η	Η	Me	(CH2)3CO2Et	159
2.60	Η	Η	-SMe	Η	Η	-CH->CO->Et	gum
2.61	Η	Cl	Η	C1	Η	-CH2CO2EI	181
2.62	Η	Cl	Η	Η	Me	-CH₂CO2Me	216
2.63	Me	Η	Me	Η	Η	-(CH^hCO^Et	gum
2.64	Η	Η	Η	ΟΜ e	Η	-(CH2)₃CO2Et	115
2.65	Η	Η	Η	ΟΜ e	Η	-CH2CO2tBu	192
2.66	Η	Η	Η	Η	Me	-CH2CO2tBu	175
2.67	Η	F	Η	Η	Η	-CH2CO2tBu	173
2.68	Η	Me	Η	Η	Η	-CH2CO2Et	197
2.69	Η	OCOMe	Η	Η	Η	-CH2CO2tBu	185

• ·· * · ··»-· 0 · 0 0 • · ♦ « 0 0 · · · » » • 0 « · · · ··*· ··· ·· »4 ·· ·«

2.70	Me	Cl	H	H	H	-CH₂CO₂Er	174
2.71	Me	H	H	CÍ	H	-CH₂CO₂Et	150
2.72	H	Cl	H	F	H	-CH₂CO₂Et	167
2.73	MeO	H	H	Me	H	-CH₂CO₂Et	220
2.74	H	Me	H	F	H	-CH₂CO₂Me	187
2.75	H	Cl	H	CF₃	H	-CH₂CO₂Et	165
2.76	OCOMe	H	H	H	H	-CH₂CO₂tBu	179

C. Příprava substituovaných pyrrolpyridinových karboxylových kyselin vzorce R'₃COOH:

HOOC x, // ¹

II

X^X3 (III)

R’« kde R' je je prekursor R_o a skupiny X , X , X, a X^ jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I).

Příprava 3.1: Kyselina 1-terc-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylová

A) Benzyl-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylat ml 1,7M terc-butyllithia v pentanu se přidá, při -40 °C pod atmosférou dusíku, do 5 g 4-(N-Boc-amino)-3-methylpyridinů. Po míšení po dobu 1 hodiny při -40 °C se takto připravený lithiovaný derivát přidá do 12,9 g benzyloxalatu ve 100 ml THF při -40 °C.

• »· · * ···· · · · · • · · ♦ · » · ···

Směs se nechá ohřát na 0 °C, mísí se po dobu 2 hodin, potom se přidá 25 ml 6N HCI a tato směs se zahřívá při 50 °C po dobu 1,5 hodiny. Přidáním IN NaOH se pH směsi upraví na 9, směs se potom extrahuje EtOAc a extrakty se suší a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/MeOH (100/3, obj./obj.) za zisku 2,7 g titulní sloučeniny.

B) Benzyl-1-terč-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylat

0,29 g 60% hydridu sodného v oleji se přidá k 20 ml DMF pod atmosférou dusíku a potom se při 10 °C přidá sloučenina získaná v předešlém stupni. Po míšení po dobu 45 minut se přidá 1,43 g terc-butylbromacetatu. Směs se ohřeje na teplotu okolí a mísí se po dobu 5 hodin, potom se reakční směs vnese do vody a extrahuje se etherem a extrakty se suší a odpaří se. Získaný žlutý olej se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/MeOH (100/3, obj./obj.) a frakce obsahující požadovaný materiál se kombinují a znovu se zpracují chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném cyklohexanem/EtOAc (1/1, obj./obj.). Získá se 1 g žlutých krystalů. T.t. = 94 °C.

C) Kyselina 1-terc-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol[3,2-c] -pyridin-2-karboxylová

Katalytická hydrogenace se provede za přítomnosti 170 mg 10% Pd/C při teplotě okolí a atmosférickém tlaku během 4 hodin, za použití 1 g sloučeniny z předešlého stupně. Vytvořená sraženina se rozpustí v DMF, Pd/C se potom odfiltruje na Celitu^R, filtrát se odpaří do sucha a krystaly se potom promyjí Et^O za zisku 0,39 g titulní sloučeniny. T.t. = 265 °C.

• « w ·· ···· ·· · * • · · · ·· · ··· ··· · · · · · · · ····· ·· 4 ·· · »

Příprava 3.2: Kyselina l-terc-butoxykarbonylmethyl-5-methoxy-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylová

A) 5-(N-Boc-amino)-2-methoxy-4-methylpyridin

41.7 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu a 7,7 g TMEDA se přidá, pod atmosférou dusíku, k 5 g 5-(N-Boc-amino)-2-methoxypyridinu, při teplotě -60 °C. Reakční směs zežloutne. Směs se mísí po dobu 4 hodin, teplota se zvýší na -10 °C a vytvoří se světle žlutá sraženina. Směs se znovu ochladí na -40 °C a potom se přidá 4,7 g methyljodidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a potom se vnese do vody a extrahuje se EtOAc a extrakty se suší a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném cyklohexanem/EtOAc (85/15, obj./obj.).

B) Benzyl-5-methoxy-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylat

13.8 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu se přidá, při -60 °C pod atmosférou dusíku, do 2,4 g sloučeniny z předešlého stupně. Směs se nechá ohřát na -20 °C a mísí se po dobu 30 minut. Takto připravený lithiovaný derivát přidá do 5,4 g benzyloxalatu a tato směs se mísí se po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Směs se vnese do vody a extrahuje se EtOAc a extrakty se suší a odpaří se. Zbytek se vyjme do 100 ml THF, přidá se 30 ml 6N HCI a tato směs se zahřívá při 50 °C po dobu 1,5 hodiny. Přidáním IN HCI se pH směsi upraví na 6, směs se potom extrahuje DCM a extrakty se suší a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/MeOH (100/2,5, obj./obj.) za zisku 0,9 g titulní sloučeniny. T.t. = 182 °C.

C) Benzyl-1-terc-butoxykarbonylmethyl-5-methoxy-lH-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylat « ·

0,9 g sloučeniny z předešlého stupně se přidá při 5 °C do 0,14 g 60% NaH v oleji v 10 ml DMF, směs se mísí po dobu 15 minut a potom se při teplotě okolí přidá 0,68 g terc-butylbromacetatu. Po míšení po dobu 5 hodin při teplotě okolí se směs vnese do vody a extrahuje se Et^O a extrakty se suší a potom se odpaří. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/EtOAc (100/1, obj./obj.) za zisku 1,2 g titulní sloučeniny. T.t. = 110 °C.

D) Kyselina 1-terč-butoxykarbonylmethyl-5-methoxy-1H-pyrrol[3,2-c]-pyridin-2-karboxylová

1,2 g sloučeniny z předešlého stupně, rozpuštěné ve směsi EtOH/DMF, se hydrogenuje po dobu 3 hodin při teplotě okolí a atmosférickém tlaku za přítomnosti 120 mg 10% Pd/C. Pd/C se odfiltruje přes Celite^R, filtrát se odpaří do sucha a zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném DCM/MeOH (100/3, obj./obj.) za zisku 0,41 g titulní sloučeniny ve formě bílé pěny.

Příprava 3.3: Kyselina 1-terc-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol(2,3-b]-pyridin-2-karboxylová

A) Ethyl-lH-pyrrol[2,3-b]-pyridin-2-karboxylat ml n-butyllithia se přidá, při teplotě nižší než 5 °C pod atmosférou dusíku, do 5 g 2-(N-Boc)-amino-3-methylpyridinu ve 100 ml THF. Po míšení po dobu 1 hodiny při 0 °C se takto připravený lithiovaný derivát přidá do roztoku 7 g ethyloxalatu v 50 ml THF při -3 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a potom se pomalu přidá 25 ml 6N HCI, za udržování teploty pod 10 °C. Tato směs se zahřívá při 50 °C po dobu 2 hodin a potom se přidáním IN NaOH se pH směsi upraví na 3. Tato směs se potom • to extrahuje Et^O a organická fáze se vyjme do roztoku K₂CO₃ a potom se suší a odpaří se za zisku titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.

B) Kyselina lH-pyrrol[2,3-b]-pyridin-2-karboxylová

Směs obsahující 2,4 g sloučeniny z předešlého stupně a 2,5 g hydroxidu sodného se mísí po dobu 3 hodin ve směsi ethanol/voda (20/20, obj./obj.). Vzniklá sraženina se odfiltruje a potom se rozpustí ve vodě. Po okyselení na pH = 4 pomocí AcOH se tvoří bílá sraženina, která se promyje vodou a potom se suší za zisku

1,3 g titulní sloučeniny. T.t. > 260 °C.

C) Benzyl-lH-pyrrol[2,3-b]-pyridin-2-karboxylát

Směs obsahující 1,3 g sloučeniny z předešlého stupně, 1,22 g DBU a 1,37 g benzylbromidu ve 30 ml DMF se mísí při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do DCM a vody a potom se extrahuje pufrovacím roztokem při pH = 2. Výsledný roztok se suší a odpaří se a vzniklé krystaly se promyjí heptanem za zisku 1,5 g titulní sloučeniny. T.t. = 176 °C.

D) Benzyl-1-terc-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol[2,3-b]-pyridin-2-karboxylát

Tato sloučenina se získá způsobem podle stupně C) předešlé přípravy.

E) Kyselina 1-terc-butoxykarbonylmethyl-lH-pyrrol[2,3-b]-pyridin-2-karboxylová

Tato sloučenina se získá hydrogenací za přítomnosti Pd/C. T.t. = 104 °C.

/ • ·

Příklad 1: Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5-methyl-l-indoloctová-trifluoroctová

Me <ZA-úOr“

CFjCOOH : R,«

McO

CHjCOOH

A) terc-butyl-2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)

-2-thiazolylkarbamoyl)-5-methyl-1-indolacetat

0,505 g sloučeniny z přípravy 1.1, 0,45 g sloučeniny z přípravy 2.3, 0,75 g BOP a 0,17 g triethylaminu se smísí dohromady ve 2 ml DMF. Po míšení po dobu 11 dnů při teplotě okolí se směs vnese do 150 ml sulfátového pufru. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a potom se rozpustí v DCM a roztok se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném směsí DCM/EtOAc (100/1, obj./obj.) za zisku 0,41 g titulní sloučeniny.

B) Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5-methyl-1-indoloctová-trifluoroctová

0,41 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 15 ml TFA. Po míšení po dobu 4 hodin při teplotě 10 °C se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se vyjme do 250 ml vody a potom se mísí po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a suší se za zisku 0,37 g titulní sloučeniny. T.t. = 140 °C.

• · ···· ·· • · · · ·

Příklad la: 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5-methyl-1-indolacetat-trifluoracetat

Suspenze 0,47 g sloučeniny získané v příkladu 1 ve 200 ml absolutního ethanolu se zahřívá při teplotě zpětného toku, přidá se 0,68 ml 2N roztoku NaOH a směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 10 minut. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do etheru a vzniklý krystalický materiál se přefiltruje a promyje se etherem. Získá se 0,36 g titulní sloučeniny. T.t. = 170 °C.

Příklad 2: Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-4-methoxy-l-indoloctová-chlorovodíková

A) 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-4-methoxy-1-indolacetat

0,505 g sloučeniny z přípravy 1.1, 0,47 g sloučeniny z přípravy 2.4, 0,75 g BOP a 0,17 g triethylaminu se smísí dohromady ve 2 ml DMF. Po míšení po dobu 5 dnů při teplotě okolí se přidá 50 ml sulfátového pufru. Vytvořená sraženina se rozpustí v DCM a roztok se suší přes Na_zS0₄ a koncentruje se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí DCM/EtOAc (100/2, obj./obj.) za zisku 0,9 g titulní sloučeniny ve formě oleje.

• ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · ··· ··· ···· ····· »· · ·· ··

B) Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-4-methoxy-1-indoloctová-trifluoroctová

0,90 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí v 10 ml DCM, potom se přidá při 10 °C 10 ml TFA a směs se mísí po dobu 4 hodin při teplotě 10 °C. Směs se koncentruje ve vakuu, zbytek se vyjme do 100 ml etheru a vzniklý roztok se extrahuje dvakrát 25 ml 2N NaOH. Vodná fáze se okyselí 55 ml 2N HC a vzniklá sraženina se odfiltruje. Sraženina se promyje vodou a potom se suší za zisku 0,68 g titulní sloučeniny. T.t. = 150 °C.

Příklad 3: 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolacetat sodný

A) Methyl-2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2 -thiazolylkarbamoyl)-1-indolacetat

0,976 g sloučeniny z přípravy 1.1, 0,7 g kyseliny 1-methoxykarbonylmethylindol-2-karboxylové (příprava 2.1), 1,44 g BOP a 0,33 g triethylaminu se smísí dohromady ve 30 ml DCM. Po míšení po dobu 3 dnů při teplotě okolí se přidá 30 ml sulfátového pufru, fáze se separují sedimentací a organická fáze se suší přes Na₂SO₄ a koncentruje se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí DCM/MeOH (100/0,2, obj./obj.) za zisku 1,52 g titulní sloučeniny. T.t. 144-146 °C.

• «· · α ···· · · · ·

9 9 « «9 9 99 9'

Β) 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl) -2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolacetat sodný

0,5 g sloučeniny z předešlého stupně se rozpustí ve 30 ml dioxanu a přidá se 10 ml 2-propanolu a 0,9 g 30% hydroxidu sodného. Po míšení po dobu 15 hodin při teplotě okolí se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme do iPrOH, vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí se iPrOH, ethyletherem a suší se v pícce. Získá se 0,46 g titulní sloučeniny. T.t. > 350 °C. Sodná sůl krystalizuje s jednou molekulou NaOH.

Příklad 4: Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indoloctová

0,7 g sloučeniny z přípravy 1.1, 0,53 g kyseliny l-terc-butoxykarbonylmethyl-2-indolkarboxylové (příprava 2.2), 0,85 g BOP a 0,25 g triethylaminu se smísí dohromady ve 3 ml DMF. Po míšení přes noc při teplotě okolí se přidá sulfátový pufr. Vytvořené krystaly se odfiltrují a vyjmou se do DCM. Organická fáze se promyje sulfátovým pufrem a potom roztokem Na₂CO₃ a suší se přes MgSO₄. Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném směsí DCM/EtOAc (100/1, obj./obj.). Získaný čistý materiál se vyjme do 10 ml TFA a mísí se po dobu 3 hodin.

Po odpaření se zbytek vyjme do vody a roztoku Na_,CO₃ a potom se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková pro úpravu pH = 5. Tato směs se extrahuje DCM a potom se suší přes MgSO₄ za zisku 0,42 g titulní sloučeniny. T.t. 198 °C.

• · * ·· · · · · ·· ·· · · · · · ···

Příklad 5: Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-1-indoloctová-trifluoroctové

A) 2-{4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-1-indolacetat

250 mg sloučeniny z přípravy 2.13, 314 mg sloučeniny z přípravy 1.4, 365 mg BOP a 0,34 g triethylaminu se smísí dohromady ve 10 ml DCM a směs se mísí po dobu 3 dnů při teplotě okolí. Reakční směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem KHSO₄, potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suší přes Na₂SO₄. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí DCM/EtOAc (30/20, obj./obj.) za zisku 218 mg titulní sloučeniny.

B) Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-l-indoloctová-trifluoroctová

218 mg sloučeniny z předešlého stupně se smísí s 2,5 ml TFA v 6 ml DCM a směs se mísí po dobu 3 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se koncentruje, zbytek se vyjme do etheru a získaná sraženina se odfiltruje za zisku 160 mg titulní sloučeniny. T.t. = 173 °C.

•· ·· ···· • · · · ·

Příklad 5a: 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-1-indolacetat-trihydrat draselný

A) Methyl-2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-l-indolacetat

5,9 g sloučeniny z přípravy 2.13a, 7,82 g sloučeniny z přípravy 1.4, 10,9 g BOP a 2,5 g triethylaminu se smísí dohromady ve 35 ml DMF a směs se mísí po dobu 48 hodin při teplotě okolí. Směs se přidá do 2 litrů sulfátového pufru a vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Sraženina se rozpustí ve 400 ml EtOAc, postupně se promyje dvakrát 250 ml nasyceného roztoku Na₂C0₃, 150 ml sulfátového pufru a 150 ml nasyceného roztoku NaCl. Organická fáze se suší přes Na₂SO₄ a odpaří se. Zbytek se zpracuje chromatografií na oxidu křemičitém eluovaném směsí methylenchloridu/ethylacetatu (98/2, obj./obj.). Získané krystaly se promyjí isopropyletherem. Získá se 11,6 g titulní sloučeniny. T.t. = 202 °C.

B) 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexyl-ethyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-l-indolacetat-trihydrat draselný

Směs 2 g sloučeniny z předešlého stupně A, 1,33 g K₂CO₃ ve 4,6 ml vody a 8 ml n-butanolu ze zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 9 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (3 x 50 ml) a potom • ·· · · · · · · · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99 99 ethyletherem (3 χ 200 ml) a suší se ve vakuu, získá se 1,2 g titulní sloučeniny. T.t. = 250 °C.

Příklad 5b: Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethyl-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-1-indoloctová

Směs 4 g sloučeniny ze stupně A příkladu 5a, 2,65 g K₂CO₃ v

9,2 ml vody a 16 ml n-butanolu se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá 19,2 ml 2N HCI. Vzniklá bílá sraženina se promyje 3-krát 200 ml vody a potom

3-krát 200 ml ethyletheru. Získá se 3,1 g titulní sloučeniny.

T.t. = 241 °C.

Příklad 5c: 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethyl-2-thiazolylkarbamoyl)-5,7-dimethyl-1-indolacetat-seskvihydrat sodný. T.t. = 200 °C.

Příklady 6 a 7: 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethyl-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolacetat sodný a kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethyl-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indoloctová

ΙΛ

MeO

ch₂cooh použití sloučenin získaných v přípravách 1.4 a 2.1 jako výchozích materiálů pro přípravu methyl-2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethyl-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolacetatu. T.t. = 145 °C (stupeň A). Postupem podle stupně B se připraví sodná sůl této sloučeniny (příklad 6), která krystalizuje s jednou molekulou NaOH. T.t. = 252 °C.

ml 2N NaOH se přidají do suspenze 0,7 g esteru získaného ve stupni A ve 30 ml methanolu. Vzniklý roztok se nechá stát po dobu 18 hodin a potom se methanol odpaří. Zbytek se vyjme do vody a potom se okyselí adicí koncentrované HC1 na pH = 2. Po míšení po dobu 1 hodiny se vytvořená sraženina odfiltruje, promyje se vodou a suší se v pícce. Získá se 0,63 příslušné kyseliny (příklad 7). T.t. = 213 °C.

Příklad 8: Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-chlor fenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolhexanová

0,88 g sloučeniny z přípravy 1.4, 0,7 g sloučeniny z přípravy 2.12, 1,2 g BOP a 0,32 ml triethylaminu se přidá do 3 ml DMF a směs se mísí přes noc. Přidá se sulfátový pufr; vzniklá sraženina se odfiltruje a vyjme se do EtOAc. Tento roztok se promyje sulfátovým pufrem, roztokem Na₂CO₃ a potom se suší přes MgSO^. Zbytek se zpracuje chromatografii na silikagelu H eluovaném směsí DCM/EtOAc (100/2; obj./obj.). Získaný materiál se saponifikuje v 10 ml ethanolu a 2 ml 4N NaOH. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do vody a potom se okyselí na pH = 2 adicí koncentrované HC1. Vzniklá sraženina se odfiltruje za zisku 1,21 g titulní • · · · · · • · · ·· ·· · sloučeniny. T.t. = 121 °C.

Příklad 9: Kyselina 2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-1-indolmáselná

0,6 g sloučeniny z přípravy 2.21, 0,75 g sloučeniny z přípravy 1.1, 1,0 g BOP a 0,3 ml triethylaminu se mísí po dobu 3 hodin ve 3 ml DMF. Přidá se sulfátový pufr a vzniklá sraženina se odfiltruje a vyjme se do EtOAc. Tento roztok se promyje sulfátovým pufrem, roztokem Na₂C0₃ a potom se suší přes MgSO₄a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu H eluovaném směsí DCM/EtOAc (100/1; obj./obj.).

Získaný materiál se saponifikuje v 10 ml ethanolu a 2 ml 4N NaOH. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje z vody a několika kapek koncentrované HCI. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší se za zisku 0,82 g titulní sloučeniny. T.t. = 223 °C.

Postupem uvedeným v předešlých příkladech se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 3, za použití sloučenin z příprav jako výchozích sloučenin.

• · to » • ·

100 > · to · to · · • to · · · * • to to to to · ♦ • to · · to · »· · toto ·· * • to • · · * • · · 9

Tabulka 3

(D

Příklac	Ri	R2	Rs	R9, R-IO.RH, ^r12- Rl3	— tt °c Sůl nebo so
10	o ž		CH₂CO2H	H	223
ll	A“ MeO γ OMe		-CH₂CO₂H	H	210
12	XJ MeO J Me		A	H	190
13	Js^OMe XT MeO Me		•<ch₂>₂co₂h	H	150
14	A MeO T Me	-ίΟΗ,Κ-^Η^	COjH “O	H	170

101 • ·

15	1 ί ίί Meď^y Me	„OMe		COONa -O	H	180
16	íAf MeOTf F	„OMe	-ίϋΗ₂),-ζϊ?>	-ch₂co₂h	H	184
17	OMe	.OMe		ch₂co₂h	H	170
18	A MeO y Br	„OMe		-ch₂co₂h	H	215
19	-Ψ MeO J Me	„OMe	4CH₂)₅CH₃	ch₂co₂h	H	242
20	A MeO 7 Me	„OMe	-<cha-Q	-CH₂C02H	H	250
21	^-0	.OMe	<ch,),h^h^	-ch₂co₂h	H	180

102

22	A MeO ; Me		-CH₂CO₂Na	H	242
23	JŮ” MeO y Me		-CH₂CO₂H	H	236
24	A^- o	-{ČH₂),-^7>	ch₂co₂h	H	234
25	A“ ao γ Me		-ch₂co₂h	H	197
26	A“ MeO J Cl		-<CH₂)₂CO₂H	H	283
27	A“ MeO y Cl		-<CH2>3CO2H	H	160
28	MeO J^OMe V Me	-{ΟΗ^-θ	-ch₂co₂h	H	228

103

29	1 p^řřSj^x°^Mc MecTV'* Me		ch₂có₂h	6-OMe	140
30	Á o.		-ch₂co₂h	H	216
31	řr MeO y Me	ÍCH2)4CH(CH₃)2	-CH₂CO₂Na	H	210
32	ř-Q- o i *	^“CXe	-CH₂CO₂H	H	160
33	A“ MeO T Me	4CH₂)₆CH₃	-CH₂CO₂H	H	206 HCI
34	A” MeO J · Me	<K.-S—(jP)	-ch₂co₂h	H	213
35	A” MeO Y Cl		-(CH₂)₄CO₂H	H	232

104

36	1.01* MtOJ Me		-CH2CO2H	4-CHj	140 CF3CO2H
37	I^OMe MeOT Me		-CH₂CO₂Na	4-CH3	240
38	pr MeO f Me	-(CH.),—	4CH₂)jCO₂H	H	118
39	MtO i V«. Cl	4CH,)_;-(T^	-ch₂co₂h	4-CF3	200
40	MeO JL w Me	-{CH,),-^H^	-CH₂CO₂H	4,6-diOMe	210
41	% o	-(CH,)_S-^H^	-CH^COjH	5-Et	220 CF₃CO₂H
42	ή™ MeO J Me		-CH₂CO2H	5,6-<iiOMe	180 CF₃CO₂H

105

43	Aj ' MeO j Cl	4CHJ.-<QP>	-CH₂CO₂Na	5-Me	220 CF₃CO₂Na
44	ύ~ MeO J Cl		-CH₂CO₂Na	4-OMe	160 CF₃CO₂Na
45	Zr MeO \| Me		-CH₂CO2H	4CF₃	210 0.75 CF₃CO₂H
46	A“ MeO J Me	hcha-0	-ch₂co₂h	5-CF₃	150 3CF₃CO₂H
47	A~ MeO γ Me		-ch₂co₂h	5-Et	200 CF₃CO₂H
48	A~ MeO J Cl	-(04),-^^	-CH₂C(>2H	5,6-diOMe	180 CF₃CO2H
49	A“ MeO J Cl		-{CH₂)₃CO₂H	5-Me	207

106 • · · · · · ··· * · · ♦ ·

50	Λ⁰“·. Cl		-CH₂CO₂H	4-Me	185 cf₃co₂h
51	ř-Q- ο ž		-CCH₂)4CO2H	H	226 HCl
52	Λ~ MeO Τ Cl		ch₂co₂h	5-C?₃	190 2CF₃CO₂H
53	ΓΓ MeO I Me	-SCH,-^H^	-ch₂co₂h	H	213
54	ň~ MeO y Me		-ch₂co₂k	5-C1	170
55	1 2	-(ΟίΛ-^Η^	-CH₂ ^c°2^h	4,6-diOMe, 5-Me	160 CF₃CO₂H
56	Ir MeO J Me	-ίϋΗΛ,-ζϊΓ}	HCH^CC^H	5-CI	193 HCl

107 • ·· ·· ···· ·· ···· · · · ···· ·· ··· ·· ·· ·· · • · · · · · ···· • · · · · ·· · ·· ··

57	MeO J Cl			5-C1	188 HCI
58	XJ MeO y Cl		-ίΟΗ^ΟΟ^Η	4-Me	163
59 «	Jx^OMe XJ MeO y Me		-<CH2)2CO2H	5-C1	275
60	χ- MeO y Cl	<αν_:χ7>	-{CH2)2^C02^h	4-Me	298
61	J^-OMe XJ MeO J Me	«(CH,).—	-CH2CO2H	4,5-diMc	185 CF3CO2H
62	X” MeO y Cl'		-ch₂co₂h	4,5-diMe	195 CF3CO2H
63	X“ MeO y Cl	-<CH.).-^H^	-CH2CO2H	5-OMe	160 CF3CO2H

108

64	MeO*^/ Me		-CH₂CO₂H	5.7-diMc	160 CF₃CO₂H
65	Á^OMe AJ MeO J Cl	•SCH.--^H^	-(CHb^C^H	. 4-.Me	140 HCI
66	A^om' MeOJ^ Me	-(CHA-^T)	•ťCřb^CC^H	3.5-diMe	223 HCI
67	o i?		-CH₂CO₂Na	5-C1	250 2 NaOH
68	A MeO J Cl		CH₂CO2H	4,6-diMe	200
69	br MeO T Me		-CH₂CC>2Na	4J5-diCl	185 NaOH
70			-CH₂CO₂Na	4,5-diCl	190 NaOH

109 • 0 0 0 0 ···· 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0···

000 00 · 0 » 0 0

000 000 0000 • 0000 00 0 00 00

71	ýr MeO J Cl	4CH_;)_:H0	-CH₂CO₂H	4.7-diMe	190 CF₃CO₂H
72	ýr MeO T Me	-(CH.).—	-ch₂co₂h	4,7-diMe	184 CF₃CO₂H
73	A“ MeO T Me		-ch₂co₂h	5,6-diMe	201 HC1
74	A“ MeO J Me	-fCHJ.-^H^	(CH₂)₃CO₂H	H	168
75	A“ MeO T Cl	-íCHO.-^jT}	-ch₂co₂h	4.5-diOMe	145 CF₃CO₂H
76	A~ MeO J Me	-(CH^tBu	-CH₂CO2Na	H	228
TJ	'A“ MeO J Cl	-<CH.).-^H^	-CH₂CO2H	4,6-diOMe	175 CF₃CO₂H

110

78	A“ MeO T Me		-CH₂CO₂H	4-C1	178 CF₃CO₂H
79	A MeO J Cl	-«ΖΗ.)_;-ζΤ^	-ch₂cchh	4-CI	180 CF₃CO₂H
80	o ž	•{CH;);-	-CH2CO2H	4.6-diOMe, 5-Me	165 CFaCC^H
81	A” MeO J Cl		-CHzCC^H	3-Me	164 CF₃CO₂H HCI
82	A“ MeO 1 Me		-{CH₂)4CO₂H	5-Me	248 HCI
83	X^OMe XJ MeO J Cl		-CCH2)4CO₂H	5-Me	245
84	A” MeO T Me	-<CH,),-^H^	-{CH2)5CO₂H	5-Me	139 HCI

111

85	Jv^o:vte : ii Cl		-(CH2)5CO₂H	5-Me	135
86	JL .OMe MeO \| Cl	-(CH.).—	-ch₂co₂h	6-0 Me	170 CF₃CO₂H
87	Ι,ΟΜ/ L MeO^Y^ Cl		-ích₂)₄co₂h	5-Cl	213 HCI
88	Ι,ΟΜ. -V MeO J Me	r ,CHO_;-<T)	-(CH₂)₄CO₂H	.5-Cl	215 HCI
89	A“ Me J OMe	-(CH.),-^H^	-(CH^CCHH	i H ’	130
90	.OMe Ái/ ci X OMe	-<CH„).-^H^	-<CH2)₃CO₂H	H	131 HCI
91	-¾¹ S		-(ČH^COoH	4-Me	270

112

92	γ^ΟΜβ Cl	-ÍCH₂)₅CO₂H	4-Me	120
93	ÁxOMe XJ- Me y OMe	-(CH^CCbH	H	155
94	A“ MeO J Cl		5-C1	278
95	A“ MeO 1 Me	-(CH^CCbH	5-Me	270
96	A“ MeO J Cl	-ÍCH₂)₂CO2H	5-Me	273.
97	A~ MeO y Me	-(CH^CC^H	4-Me	265
98	A“ MeO J Cl	-(CH^CChH	4-Me	260

113

99	XJ Me \| OMe	•(CH,),—ζίΓ>	-(CH₂)4CO₂H	H	140
100	O iF	-(CH.).—ζίΐ^	-{CH₂)2CO2H	4-Me	285
101	s-tj- o š		-CH2CO2H	5-F	178 CF3CO2H
102	o ž	-(CH,),-^H^	-CH₂CO₂H	5-F	189 CF₃CO₂H
103	A~ MeO T Cl	<CH.),-^H^	-{CH^CC^H	5-OMe	270
104	A“ MeO J Cl		-(CH2)2CO2H	4-OMe	298
105	A MeO J Cl	<CH,)₃-<Q>	-ch₂co₂h	5.6,7-tnOMe	165

»

114

106	MeO	Φ Me	„OMe		-CH2CQ2H	7-OMe	176 CF3CO2H. HoO
107	J MeO	3 Cl	„OMe	-<CH.),-(T>	•CH2CO2H	7-OMe	182 CF₃CO₂H
108	J MeO	Φ Me	„OMe	-<CH,).-^h^	-ch₂co₂h	6-SMe	181
109	J MeO	Φ Cl	„OMe	-(CH,).-^H>	-CH₂CO2H	6-SMe	190
110	MeO	Φ Cl	„OMe	-(CH,),—	-CH2CO2H	5-Br	220
111	MeO	Φ Me	„OMe	-(CH,).—(GT^·	-CH2CO2H	5-Br	215
112	MeO	Φ Me	„OMe	4CH,).-^H^	-CH2CO2H	7-Me	150 HC1

fe* · · ····

115

113	1 XX MeO p Cl	-(CHp.-^H^	-ch₂co₂h	7-Me	147 HCI
114	o £		-C^CCHH	4-F	197 HQ
115	O £		-ch₂co₂h	4-F	194
116	A“ MeO f Cl		-{CH^CC^H	7-OMe	172
117	A” MeO y Me	-<ch,_).--<QP>	-CCH2)3CO₂H	7-OMe	175
118	A“ Meo y Me	-(CH,),—	-CH₂CO2H	3.5-diMe	122 CF₃CO₂H
119	A“ MeO y Cl		-CH₂CO₂H	3,5-diMe	128 CF3CO2H

116 •·»· · · «·

120	AJ MeO y Me	-(CH.).-^H^	-{CH₂)₃CO₂H	3.5-diMe	138 HCl
121	«V O $	-(CH,).—	CO,H	5-Me	200 CF₃CO₂H
122	o £	•(CH.).—	COjH	5-Me	217 CF₃CO₂H
123	rr MeO T Me	-(CH,).-^H^	COjH	5-C1	187 HCl
124	o £		CO.H	5-C1	197 HCl
125	Ár MeO T Cl	-(ΟΪ,).-ζΤ>	-(CH^CCbH	3,5-diMe	142 HCl
Í26	J^OMe MeO y Cl	-<CH.).-^H>	^CH2)₃CO2H	3,5-diMe	134 HCl

117

127	A'⁰“· MeoA^ Me	-<CH,),-^H^	-OfcCCbH	4.6-diMe	160
128	A“ MeO J· Cl	4CKA-H0	-ÍCH2)₃CO2H	4,6-diMe	170
129	í £ θ > z	-ÍCH.).-^T>	-ÍCH2)3CO₂H	4,6-diMe	160
130	Áy	-(CH.).—^H*^	-CH2CO2H	3-Me, 5-C1	157 HCI
131	A~ MeO J Cl	-(CH,),-^H^>	-CH2CO2H	3-Me, 5-C1	172 HCI
132	A“ MeO } Cl	-<CH.),-^H^	-CH2CO2H	5-NH₂	177 CF3CO2H
133	A” MeO J Cl	-<CH,),-^H^>	-CH2CO2H	5,6-diMe	212

• · · · • · ♦ ·

118

134	Λ^-1 «A¹ Me	OMe		-ch₂co₂h	5.7-diCl	204
135	ψ MeO Τ Cl	□Me	4Οί.)_;-ζΤ^	-ch₂co₂h	5,7-diCl	174 HCI
136	χ MeO J Cl	OMe		-ch₂co₂h	4,7-diOMe	205 gum CF3CO2H
137	ίχ MeO ] Cl	OMe		-ch₂co₂h	5-F, 7-Me	181 CF₃CO₂H
138	Ψ MeO f Cl	OMe		-CH2CO2H	5-OMe, 7-Me	194 CF3CO2H
139	.X OMe	.OMe		-CH2CO2H	H	164 CF3CO2H
140	Ψ MeO y Cl	,OMe	-ίΟΗ,Ι-^Η^	-CH2CO2H	5-Me, 7-C1	170-172

119 • «* • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · ·

141	V o		-CH₂CO₂H	S-Cl 7-Me	222
142	Χ^,ΟΜβ v MeO f Cl		-CH₂CO₂H	7-F	163 CFjCC^H
143	rA O £		-ch₂co₂h	4,7sJiMe	206 CF₃CO₂H
144	A“ MeO J OMe		-CH₂CO2H	5-Me	204 HCI
145	rA O		-ch₂co₂h	5-CI	201 HCI
146	OMe		-ch₂co₂h	4,7-diMe	162 CF₃CO2H
147	OMe	-(CH.),—<QT>	-ch₂co₂h	5-Me	167 HCI

• · · ·

120

148	4> s —	-ch₂co₂h	5-C1	188 HC1
149	f^í^V^GMe MeC^⁵^	-ch₂co₂h	5-Me	216
150	„!(H- i o _L·	-ch₂co₂h	5-Me	252
151	A“ Me T OMe	-ch₂co₂h	S-Me	185
152	J. OMe Br T OMe	-ch₂co₂h	H	181
153	Σ	o COjH	H	. 175
154	A“ MeO T Me	CO-H	H.	174

• · • · · · • · • ·

121

155	Pr OMe	OMe		-ch₂co₂h	5-C1	180
156	MeO y Cl	OMe		-CH-jCCHH * ·»	5-C1 7-CF3	161 >4 HCI
157	j MeO 7 Cl	OMe		-CH₂CO2H	5-OCOCHj	211 CF3CO2H
158	X MeO 7 Cl	OMe	/CK.).-<QP>	-ch₂co₂h	5-OH	186
159	X MeO 7 Cl	.OMe		-CH2CO2H	4- Me 5- C1	175 1/3 HCI
160	Ψ MeO 7 Cl	.OMe		-CH₂CO2H	4-Me 7-Cl	165
161	X MeO 7 Cl	,OMc		-ch₂co₂h	4-OH	181

122 • · · ·

162	A^OMe XJ MeO T Cl		-CH₂CO₂H	5-C1 7-F	203
163	A“ Me J OMe	-SCHT0	-ch₂co₂h	5,7-diMe	130
164	A“ Me 7 OMe	-SCHy^~H^	-CHjCOjH	5-Me	227
165	χχ^0Μ° OMe		-ch₂co₂h	H	250 Na 2NaOH
166	A“ OMe J Cl		-CHzCOjH	4-OMe 7-Me	150 Ά CF3CO2H
167	A“ MeO y Cl		-CH₂CO2H	5-Me 7-F	173
168	A“ MeO 7 Cl	-SCHy^H^	-CH₂CO2H	5-Me	155 >/,HCl

123

169	A“ MeO T Cl	-sch?-^~h^	-ch₂co₂h	5.7-diMe	140 1/3 HCI
170	XX MeO J Cl		-ch₂co₂h	4-OCOCHj	196 CF3CO2H

Příklad 171: Kyselina 5-amino-2-(5-cyklohexylethyl-4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-2-thiazolylkarbamoyl)-4-methoxy-l-indolkarboxylová-trifluoroctová

0,6 g sloučeniny z přípravy 2.18 se smísí s 0,6 g sloučeniny z přípravy 1.1, 0,7 BOP a 0,21 ml Et₃N ve 2 ml DMF a směs se mísí přes noc. Přidá se 5 ml pufru o pH 2 a vzniklá sraženina se odfiltruje a vyjme se do EtOAc. Tento roztok se promyje pufrem o pH 2 a roztokem Na₂CO₃ a suší se přes MgSO₄. Zbytek se zpracuje chromatografii na oxidu křemičitém eluovaném DCM/EtOAc (100/3; obj./obj.). Frakce obsahující požadovaný materiál se kombinují a potom se vyjmou do 10 ml TFA a mísí se po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se potom trituruje z vody při pH 4 za zisku 740 mg titulní sloučeniny. T.t. = 183 °C.

Za použití obvyklých postupů a sloučenin z příprav 3.1, 3.2,

3.3 a 1.4 jako výchozích materiálů, se připraví sloučeniny

Τ · · · - _ ··

124

Tabulka 4:

j Příklad	*1	^r2	R3	t.L°C < Sůl nebo solvát
172	Á^OMc- .V Cl	tCHxýT)	π—r^^N II 1 ii i CH.CO.H	210 CFjCOoH
173	Cl	(ΟΗ-ΐΥγγ)	I CH-COJí	212 CF3CO2H
174	A“ eO i Cl	(CH,).-^a^	1 CH.CO.H	190 CF3CO2H

Claims

1. Sloučenina vzorce:

-NH-CO-R,

N (D kde

- R je substituovaná fenylová skupina vzorce:

- R_s j e skupina vybraná z:

* CH -R ;

* (CH ) -R ;

2 2 V * S-CH -R ;

* CH -S-R ;

* (C_s-C_s)alkyl;

- R₃ ΐθ:

(i) 2-indoly1 vzorce:

nebo (ii) pyrrolpyridyl vzorce:

I ^x*

R,

126 kde jedna ze skupin Χ_χ, X__, X₃ a X₄ je N a ostatní jsou CR_x4

- R₄ je vodík nebo methoxy skupina;

- R_s je vodík, methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy skupina nebo halogen;

- nebo tvoří R_s a R₆ dohromady methylen-dioxy- skupinu; s podmínkou, že substituenty R₄, R_s a R_s nejsou všechny současně vodík;

- R_v je (C_s-C_v)cykloalkyl, který je nebo není substituovaný jedním nebo dvěmi methyly;

- R_a je skupina (CH₂)_nR_x5 nebo skupina

- R_q je vodík nebo methyl;

- R_xo, ^RX1/ R_x2 a ^R13 jsou nezávisle -vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodík, methyl, ethyl, hydroxyl, acetyloxy, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethyl nebo amino- skupinu nebo halogen;

- R_i4 je vodík nebo methoxy- skupina;

- R je COOH nebo COOR ;

- ^r16 οθ (C_x-C₄)alkyl;

- n = 1, 2, 3, 4 nebo 5;

- m = 0 nebo 1;

a její soli nebo solváty.

2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde

- R_x je substituovaná fenylová skupina vzorce:

R, • ·

127 ····· · ·· ·· (i) 2-indoly1 vzorce:

(ii) pyrrolpyridyl vzorce:

*8 kde skupiny X , X₂, X₃ a X₄ jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) v nároku 1;

- R₄ je vodík nebo methoxy skupina;

- R__ je vodík, methyl, ethyl, methoxy- nebo ethoxy- skupina nebo halogen;

- R_g je vodík, methyl, ethyl, methoxy- nebo ethoxy- skupina nebo halogen;

- nebo tvoří R_s a R_g dohromady methylen-dioxy- skupinu; s podmínkou, že substituenty R₄, R_s a R_s nejsou všechny současně vodík;

- R , R , R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující následující skupiny: vodíky methyl·, ethyl·,, methoxy, ethoxy, methylthio, trifluormethyl nebo amino skupiny nebo halogen;

- R , R_s a R_g jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) v nároku 1;

a její soli nebo solvaty.

• ·

128

3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku l, kde R₂ je skupina vybraná z: (CH_s)₂-R₇;

S-CH₂-R₇;

R_? je stejný, jak je definován pro vzorec (I) v nároku 1; a její soli a solvaty.

4. Sloučenina vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3, kde R₂ je cyklohexylethylen, a její soli a solvaty.

5. Sloučenina vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1, 2, 3 nebo 4, kde R je 4-methyl-2,5-dimethoxyfenyl nebo

4-chlor-2_ř5-dimethoxyfenyl, a její soli a. solvaty.

6. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 5, kde R je

4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl, a její soli a solvaty.

7. Sloučenina vzorce (1) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde ^r3 3^e pyrrolpyridin vzorce kde skupiny Χ_χ, X₂, X₃, X₄ a R_g jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec. (ΙΪ v nároku 1; a. jeji soli a solvaty.

8. Sloučenina vzorce (I) podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, kde R_a je 2-indolyl vzorce

129 kde skupiny R , R , R , R. R_n, a R_q jsou stejné, jak byly definovány pro. vzorec (I) v nároku 1; a její soli a solvaty.

9. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 8, kde jeden ze substituentů R_xo, R_x;l, R_i2 nebo R_i3 je jiný než vodík, a její soli a solvaty.

10. Sloučenina vzorce (I) podle nároků 8 nebo 9, kde R_e je karboxyalkylenová skupina vzorce (CH₂)^-COOH, a její soli a solvaty.

11. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 10, kde R_e je karboxymethylenová skupina, a její soli a solvaty.

12. Sloučenina vzorce (L) podle j.akéhokoLiv z nároků 8 až Ll_r kde. jeden nebo dva ze substituentů R _o, ^rx;l a ^Rx3 je methyl, methoxynebo trifluormethyl- skupina a třetí, stejně jako R a R_g, je vodík, a její soli a solvaty.

13. Sloučenina podle nároku 1 vzorce kde

- R je skupina vybraná z:

* S-CH -R ;

2 V '

- R_6a je chlor nebo methyl;

• · · · • · • ·

13 Q

- R , R , R , R , R , R aR jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I) v nároku 1,. s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R_xo, R_xx, R_x2 ^{a R}x3 j® jiný než vodík; a její sole a solváty.

14. Sloučenina podle nároku 13 vzorce kde

- R_gai je stejný, jak je definován pro vzorec (I) v nároku 13;

- R , R_xx a R jsou stejné, jak jsou definovány pro vzorec (I) v nároku 1, s podmínkou, že jeden nebo dva ze substituentů R , R a R jsou jiné než vodík;

a její sole a solváty.

15. Sloučenina podle nároku 14 vzorce kde

- jeden nebo dva ze substituentů R , R a R jsou methyl, methoxy, chlor, fluor nebo trifluormethyl a ostatní j.sou vodík; a její sole a solváty.

131

16. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2_f5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dimethylindol-1- octová-.;

Kyselina^ 2_- (4- C4--chlor-2^5-dimethoxy fenyl) -5- (2--cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methoxyindol-1-octová;

Kyselina 2- (4- (4-chlor-2_ř5--dimethoxyfenyl) -5-12.-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methylindol-1-octová;

Kyselina 2- (4- (4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5- (2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimethylindol-l-octová;

Kyselina 2- (4- (4_-chlor-2, 5-dimethoxyfenyl) -5- (2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methoxyindol-1-octová;

Kyselina- 2- (4.- C4-chlor-2-_ř.5_-dimethoxy fenyl)-5- (2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2_ř5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dichlorindol-l-octová;

Kyselina. 2- 14- (4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl) -5- (2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimethylindol-1-octová,

Kyselina 2-(4-C4-chlor-2_ř5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyindol-l-octová;.

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2_t5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-7-methoxyindol-1-octová;

Kyselina 2- (.4- (4-chlor-2 J5-dim.ethoxyf.enyl) -5- C2_-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-7-methylindol-1-octová; .

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5,7-dichlorindol-1-octová;

Kyseiina 2-(4-(4-chlor-25-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4,7-dimethoxyindol-l-octová;

• ·

132 ··· ··· · · · ····· ·· · · · ··

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methoxy-7-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methyl-7-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-methylindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-{2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-fluorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methyl-7-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methyl-5-chlorindol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-chlor-7-trifluormethyl indol-1-octová;

Kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-4-methoxy-7-methylindol-1-octová;

a jejich soli a solvaty.

17. Sloučenina podle nároku 16, která je kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl)-5-methylindol-l-octová; a její sole a solvaty.

18. Sloučenina podle nároku 16, která je kyselina 2-(4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5-(2-cyklohexylethyl)thiazol-2-ylkarbamoyl) -5,7-dimethylindol-l-octová; a její sole a solvaty.

133 • ·

19. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 a jejích solí a solvatů vyznačující se tím, že obsahuje následuj ící stupně:

(a) kopulační reakci substituovaného 2-aminothiazolu vzorce:

r/—^{N m} kde R a R₂ jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) v nároku 1, s kyselinou vzorce R'₃COOH (III), nebo alternativně s funkčně substituovanou formou uvedené kyseliny, kde R'₃ je R₃nebo substituovaná forma R₃, jak byl definován pro vzorec (I) v nároku 1, a kde R₃ funkce kyseliny je chráněna;

(b) pokud je to vhodné, tak přeměnu získané sloučeniny vzorce (I¹):

^r^^S^p-NH<O-R'j (Γ)

R^>-^N na sloučeninu vzorce (I) pomocí odstranění chránící skupiny pro substituent R' ; a (c) izolaci takto získané sloučeniny vzorce (I) ve formě volné sloučeniny, soli nebo solvátu.

20. Způsob přípravy sloučeniny vzorce XVIII

COOH

134 kde X' , X', X' a X'₄ jsou CH skupina volitelně substituovaná methylovou skupinou nebo je jedna ze skupin Χ'_χ, X'₂' ^x'3 ^nek° X'4 N a ostatní jsou CR_l4, kde R_i4 je vodík nebo methoxy-skupina, kde tato sloučenina je použitelná jako meziprodukt pro přípravu sloučenin vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje následující stupně:

(a) chránění aminové funkce sloučeniny vzorce XIX

P I A Jk reakcí s di-terč-butyl-dikarbonatem (Boc)₂0);

(b) reakci takto získané sloučeniny vzorce XX;

NHBoc s alkyllithiem, jako je η-BuLi nebo sec-BuLi;

(d) cyklizaci v kyselém mediu;

(e) saponifikaci takto získaného esteru vzorce XXI *3 ‘Ν' •COOA kde A je ethyl, nebo hydrogenolýzu takto získaného esteru vzorce (XXI), kde A je benzyl.

135

21. Způsob podle nároku 20 pro přípravu 2-pyrrolpyridinkarboxylových kyselin vzorce kde Χ_χ, X₂, X₃, X₄ a R_e jsou stejné, jak byly definovány pro vzorec (I) v nároku 1 a R' je R_g, jak byl definován pro vzorec (I) v nároku 1 nebo prekursor R_g, vyznačuj ící se t í m, že jako výchozí materiál je použit ortho-methylaminopyridin.

22. Způsob podle nároku 20 pro přípravu 2-indolkarboxylových kyselin vzorce kde R , R , R a R jsou nezávisle vodík nebo methyl, lOb' lib' 12b 13b ^{J J} ' vyznačující se tím, že jako výchozí materiál je použit ortho-methyl-anilin.

23. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje účinou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18, nebo jednu z jejich farmaceuticky

136 • ·· fefe · · · · • · · fe · · · • fefe fefefe • fefe fefe fefe · •« fefe přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů.

24. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léku pro léčbu onemocnění, jejichž léčba vyžaduje stimulaci CCK-A receptorů pro cholecystokinin.

25. Použití podle nároku 24 pro přípravu léků pro léčbu onemocnění gastrointestinálního traktu.

26. Použití podle nároku 24 pro přípravu léků pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému.

27. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léků pro léčbu onemocnění obezity.

28. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léků pro léčbu syndromu dráždivého tračníku.

29. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 18 pro přípravu léků pro léčbu dyskines.