JPH0755927B2 - コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤 - Google Patents
コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤Info
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- JPH0755927B2 JPH0755927B2 JP61316007A JP31600786A JPH0755927B2 JP H0755927 B2 JPH0755927 B2 JP H0755927B2 JP 61316007 A JP61316007 A JP 61316007A JP 31600786 A JP31600786 A JP 31600786A JP H0755927 B2 JPH0755927 B2 JP H0755927B2
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- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、コレシストキニン（CCK）拮抗剤に関するも
のである。
のである。
（従来技術） Chang等は、230 Science177(1985)に、「膵臓及び胃で
の分泌、胆嚢の収縮及び腸運動のホルモン性調節剤」と
してのCCKを記述しており、また「CCKはまた脳にも存在
し、中枢神経系の伝達物質としても同等に重要な役割を
有している」と述べている。Chang等はさらに、CCK拮抗
剤が「治療に対する潜在的な有用性」を有していること
に言及し、次式 の構造を有するアスペルリシンをCCK拮抗剤として記載
している。
の分泌、胆嚢の収縮及び腸運動のホルモン性調節剤」と
してのCCKを記述しており、また「CCKはまた脳にも存在
し、中枢神経系の伝達物質としても同等に重要な役割を
有している」と述べている。Chang等はさらに、CCK拮抗
剤が「治療に対する潜在的な有用性」を有していること
に言及し、次式 の構造を有するアスペルリシンをCCK拮抗剤として記載
している。
Rovati等は、米国特許4,000,297において次式： （式中、Ｒは、モノまたはポリ置換フエニル基を表わ
し、 R1は、ヒドロキシル基、パラ位置をカルボン酸またはそ
のエステルで置換されたアニリン基、フエニル酢酸また
はそのエステル誘導体で置換されたアミノ基、またはア
ミノ基が末端についたアルコキシ基を表わす。） で表わされる構造の化合物を開示している。この化合物
は、胃腸管の平滑筋に対し抗痙性効果を有するものとし
て、また胃液の分泌を調節するものとして、並びに胃腸
の粘膜を保護するものとして記載されている。
し、 R1は、ヒドロキシル基、パラ位置をカルボン酸またはそ
のエステルで置換されたアニリン基、フエニル酢酸また
はそのエステル誘導体で置換されたアミノ基、またはア
ミノ基が末端についたアルコキシ基を表わす。） で表わされる構造の化合物を開示している。この化合物
は、胃腸管の平滑筋に対し抗痙性効果を有するものとし
て、また胃液の分泌を調節するものとして、並びに胃腸
の粘膜を保護するものとして記載されている。
（発明の構成） 一般的に、この発明は、次式（１）： ｛式中、それぞれのR1は独立して炭素原子数１ないし５
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ基、
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、カル
ボン酸エチル基、または水素原子を表わし、 ｍは０ないし２の整数を表わし、 Ａは次式： （式中、ｎは１ないし５の整数を表わし、 R2はヒドロキシ基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ
基、アラルコキシ基（たとえばベンジルオキシ基）、ア
ラルキル基（たとえばベンジル基）、アミノ基、炭素原
子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５の
アルキルアミノ基、それぞれのアルキル基が独立して１
ないし５の炭素原子数を有しているジアルキルアミノ
基、その環の炭素原子数が４ないし６であるシクロアル
キルアミノ基（たとえばピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−
メチルピペラジノ基）、またはモルホリノ基を表わ
す。） で表わされる基であるか、または炭素原子数１ないし５
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のヒドロキシアル
キル基、炭素原子数２ないし８のアルコキシアルキル
基、炭素原子数８ないし14のアラルコキシアルキル基、
炭素原子数６ないし14のアリール基（たとえばフエニル
基、トルイル基）、炭素原子数６ないし14のアラルキル
基（たとえばベンジル基、フエニルエチル基）、または
炭素原子数３ないし12のシクロアルキル基を表わす。｝ で表わされる化合物である。
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ基、
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、カル
ボン酸エチル基、または水素原子を表わし、 ｍは０ないし２の整数を表わし、 Ａは次式： （式中、ｎは１ないし５の整数を表わし、 R2はヒドロキシ基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ
基、アラルコキシ基（たとえばベンジルオキシ基）、ア
ラルキル基（たとえばベンジル基）、アミノ基、炭素原
子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５の
アルキルアミノ基、それぞれのアルキル基が独立して１
ないし５の炭素原子数を有しているジアルキルアミノ
基、その環の炭素原子数が４ないし６であるシクロアル
キルアミノ基（たとえばピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−
メチルピペラジノ基）、またはモルホリノ基を表わ
す。） で表わされる基であるか、または炭素原子数１ないし５
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のヒドロキシアル
キル基、炭素原子数２ないし８のアルコキシアルキル
基、炭素原子数８ないし14のアラルコキシアルキル基、
炭素原子数６ないし14のアリール基（たとえばフエニル
基、トルイル基）、炭素原子数６ないし14のアラルキル
基（たとえばベンジル基、フエニルエチル基）、または
炭素原子数３ないし12のシクロアルキル基を表わす。｝ で表わされる化合物である。
本発明の好ましい具体的態様としては、そのトリプトフ
アン残基がＬ−配列であり、R1が両方とも水素原子、両
方とも塩素原子（環の３及び４位）であるか、または１
つが水素原子で１つがクロロ基（４位）であるものであ
る。本発明の好ましい化合物は Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン エチルエステル、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンアミド、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシン、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシン エチルエステル、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1
−ベンジルグリシンエチルエステル、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル−N1−
メチルアミド、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジル−N1−メチルアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−N1−ベンジル−N1
−メチルアミド、または薬学的に許容できるそれらの塩
を含む。
アン残基がＬ−配列であり、R1が両方とも水素原子、両
方とも塩素原子（環の３及び４位）であるか、または１
つが水素原子で１つがクロロ基（４位）であるものであ
る。本発明の好ましい化合物は Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン エチルエステル、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンアミド、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシン、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシン エチルエステル、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1
−ベンジルグリシンエチルエステル、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンアミド、 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル−N1−
メチルアミド、 Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−
ベンジル−N1−メチルアミド、 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−N1−ベンジル−N1
−メチルアミド、または薬学的に許容できるそれらの塩
を含む。
もう１つの好ましい具体的態様においては、治療化合物
及び製薬的に許容できる担体物質たとえば炭酸マグネシ
ウムまたはラクトースの治療に効果的な量で治療組成物
を製造する；たとえば患者への経口投与のためのピル
剤、錠剤、カプセル剤または液剤など、また皮ふ、鼻、
直腸または舌下から投与できる液剤及び軟膏、静脈内
に、非経口的に、皮下に、または腹腔内に投与可能な液
剤など、並びに経口または非経口的に投与する徐放剤が
製造できる。
及び製薬的に許容できる担体物質たとえば炭酸マグネシ
ウムまたはラクトースの治療に効果的な量で治療組成物
を製造する；たとえば患者への経口投与のためのピル
剤、錠剤、カプセル剤または液剤など、また皮ふ、鼻、
直腸または舌下から投与できる液剤及び軟膏、静脈内
に、非経口的に、皮下に、または腹腔内に投与可能な液
剤など、並びに経口または非経口的に投与する徐放剤が
製造できる。
本発明の化合物は効果的なコレシストキニン拮抗剤であ
り、それ自体CCKに関連する疾患の治療及び予防に効果
的である。このような疾患の例としては、胃腸疾患、例
えば、過敏性腸症候群、胃不全麻痺（gastropuresi
s）、胃食道還流、胃炎、胆道ジスキネジー、大腸炎等
の胃腸運動に関連する疾患、あるいは、急性または慢性
膵炎、インシュリン分泌過剰症等の胃液分泌に関連する
疾患;CCKとドーパミンとの相互作用により生ずる中枢神
経系疾患、例えば、神経弛緩性疾患、晩発性ジスキネジ
ー、パーキンソン病、精神病またはジルデラツーレット
症候群；または、食欲調節系の疾患、ゾリンジャーエリ
ソン症候群、洞Ｇ細胞過形成症、及び痛み（オピエート
無痛覚症の相乗作用）等がある。
り、それ自体CCKに関連する疾患の治療及び予防に効果
的である。このような疾患の例としては、胃腸疾患、例
えば、過敏性腸症候群、胃不全麻痺（gastropuresi
s）、胃食道還流、胃炎、胆道ジスキネジー、大腸炎等
の胃腸運動に関連する疾患、あるいは、急性または慢性
膵炎、インシュリン分泌過剰症等の胃液分泌に関連する
疾患;CCKとドーパミンとの相互作用により生ずる中枢神
経系疾患、例えば、神経弛緩性疾患、晩発性ジスキネジ
ー、パーキンソン病、精神病またはジルデラツーレット
症候群；または、食欲調節系の疾患、ゾリンジャーエリ
ソン症候群、洞Ｇ細胞過形成症、及び痛み（オピエート
無痛覚症の相乗作用）等がある。
本発明の化合物はまた、単独またはその他の化学療法剤
と併用して、膵癌または過形成にも効果的である。この
活性は、既知の発癌物質（ニトロソアミン等）の存在下
で膵臓過形成を誘導するコレシストキニンの作用に対す
る拮抗作用のためであると信じられている。
と併用して、膵癌または過形成にも効果的である。この
活性は、既知の発癌物質（ニトロソアミン等）の存在下
で膵臓過形成を誘導するコレシストキニンの作用に対す
る拮抗作用のためであると信じられている。
本発明の化合物は安定であり、製造するのに費用がかか
らず、毒性はない。
らず、毒性はない。
本発明の他の特色及び利点は、好ましい具体的態様の以
下の記述から明らかになつていくであろう。
下の記述から明らかになつていくであろう。
構造 本発明の化合物は、上記において記された一般式を有す
るものである。この式のうちで好ましい化合物の例は、
上記の好ましい具体例として挙げられているものであ
る。
るものである。この式のうちで好ましい化合物の例は、
上記の好ましい具体例として挙げられているものであ
る。
本発明の化合物は、Ｎ−置換（Ｄ−もしくはＬ−）トリ
プチルN1−２置換グリシンまたはＮ−置換（Ｄ−もしく
はＬ−）トリプチルN1−２置換アミド誘導体である。
プチルN1−２置換グリシンまたはＮ−置換（Ｄ−もしく
はＬ−）トリプチルN1−２置換アミド誘導体である。
その化合物はまた、薬学的に許容できる塩の形において
も与えることができる。適当な塩の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸と
形成する塩、または水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
または水酸化アルミニウムと形成する塩、またジシクロ
ヘキシルアミンと形成する塩などである。
も与えることができる。適当な塩の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸と
形成する塩、または水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
または水酸化アルミニウムと形成する塩、またジシクロ
ヘキシルアミンと形成する塩などである。
合成法 上記化合物は以下のようにして合成することができる。
まず、次式（２）： （式中、Ｘは、水酸基であるかまたはカルボン酸の活性
基たとえば塩素原子のようなハロゲンを表わし、 R1は前記の意味を表わす。） で表わされる化合物を、次式（３）： （式中、ｍ及びＡは前記の意味を表わす。） で表わされる第二アミノ化合物と縮合させる。
まず、次式（２）： （式中、Ｘは、水酸基であるかまたはカルボン酸の活性
基たとえば塩素原子のようなハロゲンを表わし、 R1は前記の意味を表わす。） で表わされる化合物を、次式（３）： （式中、ｍ及びＡは前記の意味を表わす。） で表わされる第二アミノ化合物と縮合させる。
次いでその相当する酸は、これらのエステルから水性塩
基で加水分解することにより得られる。アミドは、相当
するエステルをアンモニアまたは、アミンで処理するこ
とにより得ることができる。
基で加水分解することにより得られる。アミドは、相当
するエステルをアンモニアまたは、アミンで処理するこ
とにより得ることができる。
式（２）及び（３）の化合物は、市販品として入手可能
であるが、あるいはまた、それらは標準的な方法によつ
て合成することができる。その方法はたとえばGreenste
in等のChemistry of the Amino Acids Vols.1-3,J.Wile
y,ニユーヨーク（1961）；J. Pharm.Sci.,51.1058(196
2)；Org.Reaction 5.301(1949)；J. Chem.Soc.(c),2223
(1969)；並びにJ. Org.Chem.,37.1673(1972)に記載され
ている。
であるが、あるいはまた、それらは標準的な方法によつ
て合成することができる。その方法はたとえばGreenste
in等のChemistry of the Amino Acids Vols.1-3,J.Wile
y,ニユーヨーク（1961）；J. Pharm.Sci.,51.1058(196
2)；Org.Reaction 5.301(1949)；J. Chem.Soc.(c),2223
(1969)；並びにJ. Org.Chem.,37.1673(1972)に記載され
ている。
その縮合反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、また
はアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中において、チ
オニルクロライド、オキサリルクロライドまたはジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DDC）などの適当な穏やか
な縮合剤を用い、必要ならば１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（HOBT）のような触媒を用いて行なうとよい。
その反応温度は、副反応を最小限度にするため室温以下
（−15℃ないし室温）に保たれる。典型的な縮合操作
が、Schroeder等のThe Peptides,Vols.1-2(1965,196
6)、及びGross等のThe Peptides,Vols.1-3(1979,1980,1
981)に記載されている。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、また
はアセトニトリルなどの不活性有機溶媒中において、チ
オニルクロライド、オキサリルクロライドまたはジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DDC）などの適当な穏やか
な縮合剤を用い、必要ならば１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（HOBT）のような触媒を用いて行なうとよい。
その反応温度は、副反応を最小限度にするため室温以下
（−15℃ないし室温）に保たれる。典型的な縮合操作
が、Schroeder等のThe Peptides,Vols.1-2(1965,196
6)、及びGross等のThe Peptides,Vols.1-3(1979,1980,1
981)に記載されている。
中間及び最終生成物は、標準的な方法たとえばカラム
クロマトグラフイーまたは結晶化によつて単離及び精製
される。純度はクロマトグラフイー分析、分光鏡検査分
析及び化学分析を用いて決定する。
クロマトグラフイーまたは結晶化によつて単離及び精製
される。純度はクロマトグラフイー分析、分光鏡検査分
析及び化学分析を用いて決定する。
実施例 本発明の化合物の製造実施例を以下に記載する。
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンエチルエステル まず最初の段階は、以下のようなＮ−ベンゾイル−Ｌ−
トリプトフアンの製造である。2N NaOH 41ml中にＬ−ト
リプトフアン17gを溶解し、激しく攪拌し氷で冷却した
溶液に、ベンゾイル クロライド10ml及び2N NaOH 45ml
を、少量づつ数回に分けて加える。溶液は、必要である
なら過剰の塩基を添加することにより、アルカリ性のpH
に保つ。試薬の添加の完了の後、混合物を室温で１時間
攪拌し、その後HClでpH1-2に酸性化する。粗生成物を乾
燥し、冷却エーテルですり砕くと、無色の固体として生
成物20gを得る。TLC:（シリカゲル、CHCl3/MeOH/HoAC＝
6:1:0.25）Rf＝0.53 乾燥したジメチルホルムアミド8ml中にＮ−ベンゾイル
−Ｌ−トリプトフアン2.0g及びＮ−ベンジルグリシンエ
チルエステル1.26gを溶解し、攪拌して氷で冷却した溶
液に、ジメチルホルムアミド4ml中にジシクロヘキシル
カルボジイミド1.44gを溶解した冷却溶液を加える。得
られる混合物を０℃で１時間、その後室温で１晩攪拌す
る。それを過し、溶媒を減圧下で蒸発させ乾燥する。
残つたものをクロロホルムと水に分配する。クロロホル
ム層を５％水性NaHCO3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥す
る。溶媒の蒸発後残留物をクロロホルム／アセトン（1
9:1）を用いたシリカゲル（250g）でクロマトグラフイ
ーにかける。適切な留分をプールし、溶媒を減圧下で除
去すると、泡沫状の生成物1.55gを得る。
ンエチルエステル まず最初の段階は、以下のようなＮ−ベンゾイル−Ｌ−
トリプトフアンの製造である。2N NaOH 41ml中にＬ−ト
リプトフアン17gを溶解し、激しく攪拌し氷で冷却した
溶液に、ベンゾイル クロライド10ml及び2N NaOH 45ml
を、少量づつ数回に分けて加える。溶液は、必要である
なら過剰の塩基を添加することにより、アルカリ性のpH
に保つ。試薬の添加の完了の後、混合物を室温で１時間
攪拌し、その後HClでpH1-2に酸性化する。粗生成物を乾
燥し、冷却エーテルですり砕くと、無色の固体として生
成物20gを得る。TLC:（シリカゲル、CHCl3/MeOH/HoAC＝
6:1:0.25）Rf＝0.53 乾燥したジメチルホルムアミド8ml中にＮ−ベンゾイル
−Ｌ−トリプトフアン2.0g及びＮ−ベンジルグリシンエ
チルエステル1.26gを溶解し、攪拌して氷で冷却した溶
液に、ジメチルホルムアミド4ml中にジシクロヘキシル
カルボジイミド1.44gを溶解した冷却溶液を加える。得
られる混合物を０℃で１時間、その後室温で１晩攪拌す
る。それを過し、溶媒を減圧下で蒸発させ乾燥する。
残つたものをクロロホルムと水に分配する。クロロホル
ム層を５％水性NaHCO3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥す
る。溶媒の蒸発後残留物をクロロホルム／アセトン（1
9:1）を用いたシリカゲル（250g）でクロマトグラフイ
ーにかける。適切な留分をプールし、溶媒を減圧下で除
去すると、泡沫状の生成物1.55gを得る。
TLC:（シリカゲル：CHCl3／アセトン＝9:1）Rf＝0.35 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンアミド まず最初の段階は、ベンゾイルクロライドの代わりに４
−クロロベンゾイルクロライド（ジオキサン、テトラヒ
ドロフランもしくはアセトンのいずれかに溶解する）を
用いる以外はＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアンの製
造と同様の方法でＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−
トリプトフアンを製造することである。
ンアミド まず最初の段階は、ベンゾイルクロライドの代わりに４
−クロロベンゾイルクロライド（ジオキサン、テトラヒ
ドロフランもしくはアセトンのいずれかに溶解する）を
用いる以外はＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアンの製
造と同様の方法でＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−
トリプトフアンを製造することである。
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンエチルエステル490mgを飽和メタノール性アンモニア1
0mlに溶解し、その溶液を圧力容器内で１晩室温に保
つ。その後、過剰のアンモニア及び溶媒を減圧下で除去
し、残留物をエタノールから再結晶させると、286mgの
結晶生成物を得る。
ンエチルエステル490mgを飽和メタノール性アンモニア1
0mlに溶解し、その溶液を圧力容器内で１晩室温に保
つ。その後、過剰のアンモニア及び溶媒を減圧下で除去
し、残留物をエタノールから再結晶させると、286mgの
結晶生成物を得る。
融点203-204° TLC:（シリカゲル：CHCl3/MeOH＝9:1）
Rf＝0.47 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンエチルエステル500mgを、エタノール5mlに溶解し、2N
NaOH 1mlで処理する。室温で１時間攪拌後、溶液を水
で希釈し、2N HClでpH1-2に酸性化し、エチルアセテー
ト（３×50ml）で抽出する。合せた抽出物を無水MgSO4
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると泡沫状の生成物44
0mgを得る。TLC:（シリカゲル：CHCl3/MeOH/HoAC＝6:1:
0.25）Rf＝0.6 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンエチルエステル 最初の段階は、ベンゾイルクロライドの代わりに3,4−
ジクロロベンゾイルクロライド（ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはアセトンのいずれかに溶解する）を用
いること以外はＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアンの
製造と同様の方法でＮ−（3,4−ジクロロベンゾイル）
−Ｌ−トリプトフアンを製造することである。
Rf＝0.47 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ン Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジルグリシ
ンエチルエステル500mgを、エタノール5mlに溶解し、2N
NaOH 1mlで処理する。室温で１時間攪拌後、溶液を水
で希釈し、2N HClでpH1-2に酸性化し、エチルアセテー
ト（３×50ml）で抽出する。合せた抽出物を無水MgSO4
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると泡沫状の生成物44
0mgを得る。TLC:（シリカゲル：CHCl3/MeOH/HoAC＝6:1:
0.25）Rf＝0.6 Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N
1−ベンジルグリシンエチルエステル 最初の段階は、ベンゾイルクロライドの代わりに3,4−
ジクロロベンゾイルクロライド（ジオキサン、テトラヒ
ドロフランまたはアセトンのいずれかに溶解する）を用
いること以外はＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアンの
製造と同様の方法でＮ−（3,4−ジクロロベンゾイル）
−Ｌ−トリプトフアンを製造することである。
ジメチルホルムアミド10ml中にＮ−（3,4−ジクロロベ
ンゾイル）−Ｌ−トリプトフアン3.0g、Ｎ−ベンジルグ
リシンエチルエステル1.55g及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール2.16gを溶解し、攪拌して氷で冷却した溶
液に、ジメチルホルムアミド2ml中にジジクロヘキシル
カルボジイミド1.74gを溶解した冷却溶液を加える。そ
の混合物を０℃で１時間、その後室温で２時間攪拌す
る。それを過し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥す
る。残留物をクロロホルムに溶解し、５％水性NaHCO3と
水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発
させて乾燥し、残留物をクロロホルムに溶解し５％水性
NaHCO3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発
後、残留物を、溶離液としてCHCl3／アセトン（40:1）
を用いたシリカゲル（260g）でクロマトグラフイーにか
ける。適切な留分をプールし、溶媒を減圧下で除去する
と、無色の固体として、生成物2.4gを得る。融点190-19
2°:TLC:（シリカゲル：CHCl3／アセトン＝9:1）Rf＝0.
42 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル−N1−
メチルアミド ジクロロメタン：ジメチルホルムアミド（2:1,20ml）中
にＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアン0.6gとＮ−ベン
ジルメチルアミン0.3gを溶解し、攪拌して氷で冷した溶
液に、ジクロロメタン2ml中にジジクロヘキシルカルボ
ジイミド0.5gを溶解した冷却溶液を加える。その混合物
を０℃で１時間、その後室温で１晩攪拌する。それを
過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥する。残留物をク
ロロホルムと水に分配する。クロロホルム相を５％NaHC
O3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発後、
残留物をクロロホルム／アセトン（19:1）を用いたシリ
カゲル（35g）のクロマトグラフイーにかける。適切な
留分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると無色の固体
としての生成物0.57gを得る。融点65-68°;TLC:（シリ
カゲル；CHCl3／アセトン＝4:0）Rf＝0.45 （発明の効果） 本発明の化合物は効果的なコレシストキニン拮抗剤であ
り、それ自体CCKに関連する疾患の治療及び予防に効果
的である。このような疾患の例としては、胃腸疾患、例
えば、過敏性腸症候群、胃不全麻痺、胃食道還流、胃
炎、胆道ジスキネジー、大腸炎等の胃腸運動に関連する
疾患、あるいは、急性または慢性膵炎、インシュリン分
泌過剰症等の胃液分泌に関連する疾患;CCKとドーパミン
との相互作用により生ずる中枢神経系疾患、例えば、神
経弛緩性疾患、晩発性ジスキネジー、パーキンソン病、
精神病またはジルデラツーレット症候群；または、食欲
調節系の疾患、ゾリンジャーエリソン症候群、洞Ｇ細胞
過形成症、及び痛み（オピエート無痛覚症の相乗作用）
等がある。
ンゾイル）−Ｌ−トリプトフアン3.0g、Ｎ−ベンジルグ
リシンエチルエステル1.55g及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール2.16gを溶解し、攪拌して氷で冷却した溶
液に、ジメチルホルムアミド2ml中にジジクロヘキシル
カルボジイミド1.74gを溶解した冷却溶液を加える。そ
の混合物を０℃で１時間、その後室温で２時間攪拌す
る。それを過し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥す
る。残留物をクロロホルムに溶解し、５％水性NaHCO3と
水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発
させて乾燥し、残留物をクロロホルムに溶解し５％水性
NaHCO3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発
後、残留物を、溶離液としてCHCl3／アセトン（40:1）
を用いたシリカゲル（260g）でクロマトグラフイーにか
ける。適切な留分をプールし、溶媒を減圧下で除去する
と、無色の固体として、生成物2.4gを得る。融点190-19
2°:TLC:（シリカゲル：CHCl3／アセトン＝9:1）Rf＝0.
42 Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル−N1−
メチルアミド ジクロロメタン：ジメチルホルムアミド（2:1,20ml）中
にＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアン0.6gとＮ−ベン
ジルメチルアミン0.3gを溶解し、攪拌して氷で冷した溶
液に、ジクロロメタン2ml中にジジクロヘキシルカルボ
ジイミド0.5gを溶解した冷却溶液を加える。その混合物
を０℃で１時間、その後室温で１晩攪拌する。それを
過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥する。残留物をク
ロロホルムと水に分配する。クロロホルム相を５％NaHC
O3と水で洗い、無水MgSO4で乾燥する。溶媒の蒸発後、
残留物をクロロホルム／アセトン（19:1）を用いたシリ
カゲル（35g）のクロマトグラフイーにかける。適切な
留分をプールし、溶媒を減圧下で除去すると無色の固体
としての生成物0.57gを得る。融点65-68°;TLC:（シリ
カゲル；CHCl3／アセトン＝4:0）Rf＝0.45 （発明の効果） 本発明の化合物は効果的なコレシストキニン拮抗剤であ
り、それ自体CCKに関連する疾患の治療及び予防に効果
的である。このような疾患の例としては、胃腸疾患、例
えば、過敏性腸症候群、胃不全麻痺、胃食道還流、胃
炎、胆道ジスキネジー、大腸炎等の胃腸運動に関連する
疾患、あるいは、急性または慢性膵炎、インシュリン分
泌過剰症等の胃液分泌に関連する疾患;CCKとドーパミン
との相互作用により生ずる中枢神経系疾患、例えば、神
経弛緩性疾患、晩発性ジスキネジー、パーキンソン病、
精神病またはジルデラツーレット症候群；または、食欲
調節系の疾患、ゾリンジャーエリソン症候群、洞Ｇ細胞
過形成症、及び痛み（オピエート無痛覚症の相乗作用）
等がある。
本発明の化合物はまた、単独またはその他の化学療法剤
と併用して、膵癌または過形成にも効果的である。この
活性は、既知の発癌物質（ニトロソアミン等）の存在下
で膵臓過形成を誘導するコレシストキニンの作用に対す
る拮抗作用のためであると信じられている。
と併用して、膵癌または過形成にも効果的である。この
活性は、既知の発癌物質（ニトロソアミン等）の存在下
で膵臓過形成を誘導するコレシストキニンの作用に対す
る拮抗作用のためであると信じられている。
本発明の化合物は安定であり、製造するのに費用がかか
らず、毒性はない。
らず、毒性はない。
本発明の化合物は、人の患者に0.1-50mg/Kg/日の用量で
投与することができ、好ましくは、非経口投与の場合お
よそ0.1mg/Kg/日であり、経口投与の時はおよそ50mg/Kg
/日である。
投与することができ、好ましくは、非経口投与の場合お
よそ0.1mg/Kg/日であり、経口投与の時はおよそ50mg/Kg
/日である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 38/00
Claims (13)
- 【請求項１】次式： ｛式中、それぞれのR1は独立して炭素原子数１ないし５
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ基、
ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シ
アノ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、カル
ボン酸エチル基、または水素原子を表わし、 ｍは０ないし２の整数を表わし、 Ａは次式： （式中、ｎは１ないし５の整数を表わし、 R2はヒドロキシ基、炭素原子数１ないし５のアルコキシ
基、アラルコキシ基（たとえばベンジルオキシ基）、ア
ラルキル基（たとえばベンジル基）、アミノ基、炭素原
子数１ないし５のアルキル基、炭素原子数１ないし５の
アルキルアミノ基、それぞれのアルキル基が１ないし５
の炭素原子数を有しているジアルキルアミノ基、その環
の炭素原子数が４ないし６であるシクロアルキルアミノ
基（たとえばピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペ
ラジノ基）、またはモルホリノ基を表わす。） で表わされる基であるか、または炭素原子数１ないし５
のアルキル基、炭素原子数１ないし５のヒドロキシアル
キル基、炭素原子数２ないし８のアルコキシアルキル
基、炭素原子数８ないし14のアラルコキシアルキル基、
炭素原子数６ないし14のアリール基（たとえばフエニル
基、トルイル基）、炭素原子数６ないし14のアラルキル
基（たとえばベンジル基、フエニルエチル基）、または
炭素原子数３ないし12のシクロアルキル基を表わす。｝ で表わされる化合物、もしくは薬学的に許容できるその
塩。 - 【請求項２】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、両
方のR1が水素原子であり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジ
ルグリシンの名を有する特許請求の範囲第１項記載の化
合物、もしくは薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項３】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、両
方のR1が水素原子であり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジ
ルグリシンエチルエステルの名を有する特許請求の範囲
第１項記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその
塩。 - 【請求項４】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、両
方のR1が水素原子であり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジ
ルグリシンアミドの名を有する特許請求の範囲第１項記
載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項５】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、１
つのR1が水素原子でもう１つのR1が４−クロロ基であ
り、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチ
ル−N1−ベンジルグリシンの名を有する特許請求の範囲
第１項記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその
塩。 - 【請求項６】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、１
つのR1が水素原子でもう１つのR1が４−クロロ基であ
り、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチ
ル−N1−ベンジルグリシンエチルエステルの名を有する
特許請求の範囲第１項記載の化合物、もしくは薬学的に
許容できるその塩。 - 【請求項７】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、１
つのR1が水素原子でもう１つのR1が４−クロロ基であ
り、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチ
ル−N1−ベンジルグリシンアミドの名を有する特許請求
の範囲第１項記載の化合物、もしくは薬学的に許容でき
るその塩。 - 【請求項８】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、１
つのR1が３−クロロ基でもう１つのR1が４−クロロ基で
あり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリ
プチル−N1−ベンジルグリシンの名を有する特許請求の
範囲第１項記載の化合物、もしくは薬学的に許容できる
その塩。 - 【請求項９】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、１
つのR1が３−クロロ基でもう１つのR1が４−クロロ基で
あり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリ
プチル−N1−ベンジルグリシンエチルエステルの名を有
する特許請求の範囲第１項記載の化合物、もしくは薬学
的に許容できるその塩。 - 【請求項１０】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、
１つのR1が３−クロロ基でもう１つのR1が４−クロロ基
であり、ｍが１であり、Ａが である、Ｎ−（3,4−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリ
プチル−N1−ベンジルグリシンアミドの名を有する特許
請求の範囲第１項記載の化合物、もしくは薬学的に許容
できるその塩。 - 【請求項１１】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、
両方のR1が水素原子であり、ｍが１であり、Ａが−CH3
であり、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジ
ル−N1−メチルアミドの名を有する特許請求の範囲第１
項記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項１２】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、
１つのR1が水素原子でもう１つのR1が４−クロロ基であ
り、ｍが１であり、Ａが−CH3である、Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル−N1−メ
チルアミドの名を有する特許請求の範囲第１項記載の化
合物、もしくは薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項１３】トリプトフアン残基がＬ−配列であり、
１つのR1が３−クロロ基でもう１つのR1が４−クロロ基
であり、ｍが１であり、Ａが−CH3である、Ｎ−（3,4−
ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプチル−N1−ベンジル
−N1−メチルアミドの名を有する特許請求の範囲第１項
記載の化合物、もしくは薬学的に許容できるその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US815217 | 1985-12-31 | ||
| US06/815,217 US4814463A (en) | 1985-12-31 | 1985-12-31 | CCK antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62175461A JPS62175461A (ja) | 1987-08-01 |
| JPH0755927B2 true JPH0755927B2 (ja) | 1995-06-14 |
Family
ID=25217199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61316007A Expired - Lifetime JPH0755927B2 (ja) | 1985-12-31 | 1986-12-26 | コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814463A (ja) |
| EP (1) | EP0230151B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0755927B2 (ja) |
| AT (1) | ATE76411T1 (ja) |
| CA (1) | CA1294737C (ja) |
| DE (1) | DE3685425D1 (ja) |
| ES (1) | ES2039205T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005155T3 (ja) |
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| CA1326108C (en) * | 1988-04-12 | 1994-01-11 | Sun Hyuk Kim | Cck antagonists |
| US5010089A (en) * | 1988-08-12 | 1991-04-23 | Biomeasure, Inc. | CCK antagonists and their use in treating gastrointestinal disorders |
| NZ234264A (en) * | 1989-06-29 | 1993-05-26 | Warner Lambert Co | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions |
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| US5278316A (en) * | 1989-06-29 | 1994-01-11 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives |
| FR2667066B2 (fr) * | 1990-03-07 | 1993-06-25 | Rhone Poulenc Sante | N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| EP0518961A1 (fr) * | 1990-03-07 | 1992-12-23 | Aventis Pharma S.A. | Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant |
| FR2659966B1 (fr) * | 1990-03-26 | 1992-05-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5593967A (en) * | 1990-08-31 | 1997-01-14 | Warner-Lambert Company | Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
| EP0547178A4 (en) * | 1990-08-31 | 1994-07-06 | Warner Lambert Co | Novel cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use |
| US5264419A (en) * | 1990-08-31 | 1993-11-23 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted TRP derivatives |
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| JPH06509087A (ja) * | 1991-07-05 | 1994-10-13 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用 |
| US5218123A (en) * | 1992-02-18 | 1993-06-08 | Warner-Lambert Company | Didehydrotryptophan derivatives and pharmaceutical use thereof |
| US5328927A (en) * | 1992-03-03 | 1994-07-12 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HU222178B1 (hu) * | 1993-08-10 | 2003-04-28 | James Black Foundation Ltd. | Gasztrin és CCK-receptor ligandumok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
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| US6403577B1 (en) | 1993-11-17 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists |
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| US4356118A (en) * | 1981-06-02 | 1982-10-26 | G. D. Searle & Co. | Tryptophan derivatives |
| US4482567A (en) * | 1982-10-07 | 1984-11-13 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | N-hexanoyl to n-heptadecanoyl 5-hydroxy tryptophan-5-hydroxytryptophanamides and use as analgesics |
| FR2546517B1 (fr) * | 1983-05-24 | 1987-04-24 | Panmedica | Nouveaux dipeptides du -l-5-hydroxy-tryptophane, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| IT1179866B (it) * | 1984-12-12 | 1987-09-16 | Rotta Research Lab | Derivati del triptofano farmaceuticamente attivi e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1985
- 1985-12-31 US US06/815,217 patent/US4814463A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-12-26 JP JP61316007A patent/JPH0755927B2/ja not_active Expired - Lifetime
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-
1992
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