KR20020058038A

KR20020058038A - 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이화합물을 유효 성분으로 하는 의약

Info

Publication number: KR20020058038A
Application number: KR1020027006687A
Authority: KR
Inventors: 시노자키카츠오; 무라타마사카즈; 마에다키요토; 타구치히로아키; 카와세노부오; 미우라나오요시
Original assignee: 이베 사치아키; 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2002-07-12
Also published as: ATE275403T1; CA2392057A1; TWI288747B; US6747022B2; EP1234818A1; EP1234818B1; PT1234818E; CA2392057C; DE60013639T2; US20030096809A1; CN1221538C; CN1409706A; DE60013639D1; AU1650301A; AU776283B2; WO2001040197A1; ES2228633T3; EP1234818A4; JP3922024B2; KR100753005B1

Abstract

본 발명은 일반식(I)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내며, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 또한 이 화합물을 유효성분으로 하는 의약에 관한다.

강한 위산분비 억제작용 및 강한 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용을 갖는다.

Description

1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 {CALCIUM SALTS OF 1,5-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SALTS AND DRUGS CONTAINING THE SAME}

콜레시스토키닌(CCK)은 십이지장, 공장 점막에서 생산, 방출되는 소화관 호르몬이며, 췌장액 분비, 담낭 수축, 인슐린 분비 자극 등의 작용이 알려져 있다. 또한, 대뇌피질, 시상하부, 해마에도 고농도로 존재하는 것이 알려져 있으며, 섭식 억제, 기억 증강, 불안 작용 등도 알려져 있다. 가스트린은 위유문부에 분포하는 G세포에서 생산, 방출되는 소화관 호르몬이며, 위산분비 작용 및 위유문부나 담낭의 수축 작용 등을 가지는 것이 알려져 있다. 이들 CCK와 가스트린은 C말단의 5개의 아미노산이 동일하고, 모두 수용체를 통하여 작용을 발현한다. CCK 수용체는 췌장,담낭이나 장관 등에 분포하는 말초형의 CCK-A와 뇌내에 분포하는 중추형의 CCK-B로 분류된다. 가스트린 수용체와 CCK-B는 수용체 결합 실험에 있어서 유사한 성질을 나타내며, 상동성이 높으므로 CCK-B/가스트린 수용체로 불리는 것도 있다. 이들 수용체, 예를 들면, 가스트린 또는 CCK-B수용체 길항화합물은 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, Zollinger-Ellison 증후군, 공동 G세포과형성, 기저부 점막과형성, 담낭염, 담석 발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식 장해, 불안, 패닉 장해, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아(dyskinesia), 질 드 라 트우렛트 증후군, 약물 섭취에 의한 의존증 및 퇴약 증후의 치료, 예방에 유효한 것으로 생각되고 있다. 또, 진통의 유도 또는 오피오이드계 약물에 의한 진통유도의 증강 등의 작용도 기대되고 있다(Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 106, 171∼180(1995), Drugs of the Future, Vol. 18, 919∼931(1993), American Journal of Physiology, Vol. 269, G628∼G646(l995), American Journal of Physiology, Vol. 259, Gl84∼Gl90(l990), European Journal of Pharmacology, 26l, 257∼263(l994), Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, 65∼66(1994)).

이미 가스트린 수용체 길항제로서는 위궤양, 위염의 치료약으로 프로글루미드(proglumide)가 알려져 있다. 그러나, 프로글루미드는 가스트린 또는 CCK-B수용체에 대한 친화성은 상당히 낮은 것이며, 그의 치료 효과도 약한 것이다. 또한, L-364,718(디바제파이드, 일본국 특개소61-63666호 공보), L-365,260(일본국 특개소63-238069호 공보) 등의 일부의 벤조디아제핀 유도체가 CCK-A 수용체 길항작용 또는 CCK-B 수용체 길항작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 또한, CCK-B수용체 길항작용이 강한 화합물이 펜타가스트린 자극에 의한 위산분비를 억제하는 것이 개시되어 있으나(WO 94/438, WO 95/18110), 생체에 투여했을 경우, 반드시 만족할 만한 것은 아니다. 그리하여, 본 발명자들은 WO98/25911 및 WO99/64403에서, 강한 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용 및 강한 위산분비 억제작용을 가지는 1,5-벤조디아제핀 유도체를 개시했다. 그러나, 강한 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용 및 위산분비 억제작용을 가지면서, 특히 위산분비억제작용이 강력하여 임상적으로 이용 가능한 화합물이 요망되고 있다.

본 발명은 의료 분야에 있어서 중요한 벤조디아제핀 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 가스트린 및/또는 CCK-B(콜레시스토키닌-B) 수용체의 길항작용을 가지면서, 한편 강한 위산분비 억제작용을 갖는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 연구 검토한 결과, WO98/25911 및 WO99/64403의 개시 범위내에 있으나, 구체적으로는 기재가 없는 특정의 구조를 가지는 1,5-벤조디아제핀 유도체의 칼슘염이 WO98/25911 및 WO99/64403에 구체적으로 기재된 1,5-벤조디아제핀 유도체에 비교하여 현저히 강력한 위산분비 억제작용을 가지며, 더욱이 물성상 흡습성이 낮고, 정제도 용이하며, 의약품으로서의 품질 확보의 관점으로부터도 양호한 것으로부터, 의약, 특히 위산의 과잉분비에 기인하는 각종 소화관 질환의 예방 치료용의 의약으로서 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 일반식(I)

(식중, R¹은 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 그의 제조법에 관한다.

또한, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 유효 성분으로 하는 위산분비 억제제에 관한다.

또한, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 유효 성분으로 하는 의약, 특히 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 zollinger-Ellision 증후군의 예방 치료약에 관한다.

또한, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물, 특히 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 예방 치료용 의약 조성물에 관한다.

또한, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염의 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군 예방 치료용 의약 제조를 위한 사용에 관한다.

또한, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 투여함을 특징으로 하는 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 처치 방법에 관한다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명에 있어서, 「저급」이란 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄소쇠사슬을 의미한다.

따라서, 「저급 알킬기」로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, 또한, 「저급 알킬렌기」로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 1-메틸에틸렌기, 1,1-디메틸에테렌기, 1-메틸프로필렌기, 2-메틸프로필렌기 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」란 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 의미한다.

본 발명에 있어서, 「금속 원자」란 1가 또는 2가의 양이온으로 될 수 있는 금속 원자를 의미하며, 예를 들면 나트륨원자, 칼륨원자, 칼슘원자 등을 들 수 있다.

일반식(I) 중, R¹으로서는 탄소수 4의 분지상의 탄소쇄의 알킬기, 특히 tert-부틸기가 바람직하고, R²로서는 시클로헥실기가 바람직하며, Y로서는 단결합 또는 디메틸메틸렌이 바람직하다.

본 발명에는 광학 활성체나 디아스테레오머체는 물론, 수화물 등의 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함된다.

본 발명 화합물(I) 중, 위산분비 억제작용 및 보존 안정성의 점으로부터, (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 칼슘(실시예 1의 화합물) 및 (R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피오산 칼슘(실시예 4의 화합물)이 특히 바람직하고, 이들 중 실시예 1의 화합물이 더 바람직하다.

본 발명 화합물(I)은 그 기본 골격이나 기의 특징을 고려하여 각종 합성법을 적용 하여 제조하는 것이 가능하며, 이하에 그의 대표적인 제조법을 나타낸다.

제조법 A

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다. )

공정 A1

3-치환 아미노벤조디아제핀 유도체(V)를 시클로헥사논과 반응시킴으로서 5-치환체(VI)로 유도할 수 있다. R²가 시클로헥실기인 5-치환체(VI)를 제조하기 위해서 는, 화합물(V)를 아세트산에 용해한 후, 산화백금, 팔라듐/탄소 등의 촉매를 가하고, 수소 분위기하에서 상압 또는 가압하에서 교반함으로서 행한다. 반응은 통상, 실온, 가온 또는 가열하에서 행할 수가 있다. R²가 페닐기인 5-치환체(VI)를 제조하기 위해서는, 화합물(V)를 크실렌 등의 반응에 영향을 주지 않는 용매 존재하 또는 비존재하에서, 시클로옥텐, 니트로벤젠 등의 수소 수용체를 가하고, 다시 팔라듐/탄소 등의 촉매를 가하고 교반함으로써 행한다. 반응은 통상, 가온 또는 가열하에서 행할 수 있다.

공정 A2

5-치환체(VI)와 할로메틸케톤 화합물(VII)과 반응시킴으로서 1,5-치환체(VIII)를 제조할 수 있다. 반응은 통상, 5-치환체(VI)에 수소화나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 등의 염기를 가하고, 화합물(VII)를 첨가하고, 필요에 따라, 테트라부틸암모니늄브로마이드 등의 상간 이동 촉매를 가하여 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 좋고, 통상은 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 이용된다. 또한, 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 상간 이동촉매를 이용한 물-톨루엔계 등의 2상계에서 행할 수도 있다. 반응은 통상, -78℃∼150℃의 범위에서 행할 수 있다.

공정 A3

1,5-치환체(VIII)을 탈보호 반응을 행한 후, 옥살산염으로 하는 변환반응에 의해 3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염(III)으로 유도할 수 있다. 탈보호 반응은 화합물(VIII)에 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 가함으로서 행한다. 반응은 통상 0℃∼100℃의 범위에서, 용매의 존재하 또는 비존재하에서 행한다. 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매가 이용된다. 이어서 옥살산염으로의 변환 반응은 통상의 방법에 따라 옥살산 또는 그의 수화물을 상기 가수분해 반응에 의해 얻어진 생성물에 가함으로서 행하여진다.

공정 A4

3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염(III)과 화합물(IV)를 반응시킴으로서 1,5-벤조디아제핀 유도체(II)를 제조할 수 있다. 반응은 통상, 0℃∼환류 온도의 범위내에서, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 것이면 좋으며, 통상 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 이용된다.

공정 A5

1,5-벤조디아제핀 유도체(II)에 암모니아수를 가하고, 이어서 염화칼슘 용액을 가하여 처리함으로써, 본 발명 화합물(I)을 제조할 수 있다. 반응은 통상, 빙냉하, 실온하, 가온하 또는 가열하에서 암모니아수를 가하여 교반하고, 이어서 염화 칼슘 용액을 가하여 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋으며, 통상은 에탄올 등이 이용된다.

제조법 B

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같고, R³는 수소원자 또는 금속 원자를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)

공정 B1

3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염(III)과 화합물(IX)을 반응시킴으로써 3-페녹시카르보닐아미노체(X)를 제조할 수 있다. 반응은 통상, 빙냉하, 실온하, 가온하 또는 가열하에서, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 좋고, 통상은 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 이용된다.

공정 B2

3-페녹시카르보닐아미노체(X)에 아닐린 유도체(XI)를 가함으로서 1,5-벤조디아제핀 유도체(II)를 제조할 수 있다. 반응은 통상, 0℃∼환류 온도의 범위내에서,트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상은 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등이 이용된다.

공정 B2에서 얻어진 1,5-벤조디아제핀 유도체(II)는 제조법 A의 공정도 A5에 따라서 본 발명 화합물(I)에 유도할 수 있다.

이렇게 제조된 본 발명 화합물(I)은 추출, 농축, 증류, 결정화, 농축, 재결정, 분쇄, 크로마토그래피 등의 통상의 조작을 적당히 선택하여 행함으로서 분리되고, 정제된다. 또한, 광학 활성인 본 발명 화합물(I)은 적당한 원료 화합물을 이용함으로서 제조되나, 일반적인 라세미 분할법, 예를 들면 디벤조일타르타레이트 등의 일반적인 광학 활성산과 디아스테레오머염으로 유도하는 광학 분할방법, 또는 디아스테레오머 화합물로 유도한 후, 분리하고, 에드만 분해반응을 행하는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

본 발명 화합물(I)은 약학적으로 허용되는 담체나 보조제를 배합하여 경구적으로, 또는 비경구적으로 투여할 수가 있으며, 경구투여 형태로서는 본 발명 화합물을 적당한 첨가제, 예를 들면 락토오즈, 만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀루로오즈 등의 부형제, 셀룰로오즈 유도체, 아라비아 검, 젤라틴 등의 결합제, 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 등의 붕괴제, 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제 등과 적당하게 조합함으로써 정제, 산제, 캅셀제와 같은 고형 제재로 할 수 있다. 또한, 이들 고형 제재를 히드록시프로필메틸셀루로오즈프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트 숙시네이트, 셀루로오즈아세테이트프탈레이트, 메타아크릴레이트 공중합체 등의 피복용 기제를 이용해 장용성 제재로 할 수 있다. 또한, 액제, 현탁제, 유탁제와 같은 액체 제재로 할 수도 있다.

비경구투여의 형태로서는 예를 들면, 물, 에탄올, 글리세린, 관용인 계면활성제 등과 조합함으로써 주사용 액제로 할 수 있으며, 또한, 좌제용 기제를 이용하여 좌제로 할 수 있다.

본 발명 화합물(I)의 투여량은 그의 제재 형태, 투여 형태, 연령 및 증상에 따라 다르지만, 통상 성인에 대한 1일 경구투여량은 1∼1000 mg이고, 바람직하지는 5∼500 mg이다. 투여 방법으로서는, 1일 1회 또는 2∼3회에 분할 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물(I)은 후술하는 바와 같이, WO98/25911 및 WO99/64403에 기재된 화합물에 비해 강력한 위산분비 억제작용을 가지며, 또한, 물성상 흡습성이 낮고, 정제도 용이하고, 의약품으로서의 품질 확보의 관점으로부터도 양호하며, 더욱이, 강한 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용을 가지므로, 위산분비 과잉에 기인하는 각종 소화관 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, zollinger-Ellison 증후군 등의 치료, 완화, 예방 등에 유용하다. 더욱이, 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용에 관여하는 질환, 예를 들면 공동 G세포과형성, 기저부 점막과형성, 담낭염, 담석 발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식 장해, 불안, 패닉 장해, 우울병, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 질 드 라 트우렛트 증후군, 약물 섭취에 의한 의존증, 퇴약증후 등의 치료, 완화, 예방 및 진통의 유도 또는 오피오이드계 약물에 의한진통유도의 증강 등에도 유용하다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3-일)우레이도]벤조산 칼슘의 제조

공정 1

(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조

WO98/25911에 기재된 (R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 50 g의 아세트산 43.3 g 용액에 시클로헥사논 70.8 g 및 산화백금 1.5 g를 가하고, 수소 분위기하에서, 3∼3.5 kg/cm²의 압력하, 실온에서 5시간 교반했다. 이 액에 에틸아세테이트 200 ㎖ 및 활성탄 5 g를 가하고, 실온에서 다시 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액에 교반하 2N 수산화나트륨 수용액을 적하하여 중화하고, 분액했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 에탄올 200㎖ 및 물 200 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반하고, 이어서 빙냉하에서 2시간 교반했다. 석출한 결정을 흡인 여과하여 얻어진 결정을 에탄올-물(1:1)의 혼합용매로 세정하고, 건조함으로써 표기 화합물 59.3 g를 얻었다.

융점: 156∼159℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.11∼2.07(19H,m), 3.15∼3.27(1H,m), 3.33(1H,dd),

3.68(1H,dd), 4.38∼4.49(1H,m), 5.53(1H,d), 6.91∼6.96(2H,m),

7.11∼ 7.16 (2H,m),7.45(1H,brs)

[α]D²³: -l88°(C=1.02, CHCl₃)

또, 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 아래 조작에 의해서도 제조하였다.

2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.39 g과 시클로헥사논 3.9g를 아세트산 1.2 g에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 302 mg를 가하고, 10 kg/㎠의 수소 가압하, 50∼55℃에서 12시간 교반했다. 방냉후, 반응액을 세라이트 여과하고, 여액에 물을 가하고, 석출한 결정을 흡인 여과했다. 얻어진 결정을 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 재결정하여 표기 화합물 1.63 g를 얻었다.

공정 2

(R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-15-벤조디아제핀의 제조

(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 50 g의 디메틸술폭시드 200 ㎖용액에, 1-클로로피나콜론 28.1 g, 탄산칼륨(분말) 28.8 g, 요드화칼륨 1.15 g 및 테트라부틸암모늄브로마이드 1.35 g를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 석출물을 흡인여과했다. 여과물을 물로 세정하고, 건조함으로써 표기 화합물 6.5 g를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.15∼2.07(28H,m), 3.13∼3.24(1H,m), 3.26(1H,dd),

3.61(1H,dd), 4.11(1H,d), 4.39∼4.50(1H,m), 5.17(1H,d), 5.57(1H,d),

6.92∼7.03(2H,m), 7.12∼7.20(2H,m)

공정 3

(R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1 수화물 및 (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4.5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염의 제조

(R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 63.5 g의 에탄올 100 ㎖용액에 6N 염산 100 ㎖를 가하고, 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 물-디에틸에테르(1:1)의 혼합 용매를 가하여 분액하고, 수층을 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 46.3 g를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.11∼2.08(2H,m), 3.12∼3.27(2H,m), 3.40(1H,dd),

3.53∼3.62(1H,m), 4.01(1H,d), 5.29(1H,d), 6.92∼7.04(2H,m),

7.15∼7.19 (2H,m)

[α]D²⁵: -28.9°(C=1.04, MeOH)

상기의 조작에 의해 얻어진 (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노 -5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 에틸아세테이트 550 ㎖에 용해하고, 옥살산 2수화물 16.31 g를 가하여 용해하고, 이어서, n-헥산 367㎖를 가하고 하룻밤 교반했다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 에틸아세테이트 -n-헥산(1:1)의 혼합 용매로 세정한 후, 건조함으로써, (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1.3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1수화물 55 g를 얻었다.

융점: 97∼99℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.10∼1.83(18H,m), 1.93∼2.07(1H,m), 3.15∼3.28(1H,m),

3.39∼3.57(2H,m), 3.88(1H,dd), 4.47(1H,d), 5.10(1H,d). 6.70(6H,br),

7.03∼7.16(2H,m), 7.22∼7.33(2H,m)

[α]D²⁷: -12.2°(C=1.00, MeOH)

원소 분석: (C) 59.15, (H) 7.45, (N) 9.03 (C₂₁H₃₁N₃O₂, ·C₂H₂O₄·H₂O)

또한, (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3, 4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1 g를 에틸아세테이트 10 ㎖에 용해하고, 무수 옥살산 252 mg을 가하고, 하룻반 교반했다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 에틸아세테이트로 세정한 후, 건조함으로써 (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소 -3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1.05 g를 얻었다

융점: 147∼150℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.10∼1.83(18H,m), 1.93∼2.07(1H,m), 3.15∼3.28(1H,m),

3.39∼3.57(2H,m), 3.88(1H,dd), 4.47(1H,d), 4.70(4H,br), 5.10(1H,dd).

7.03∼7,16(2H,m), 7.22∼7.33(1H,m)

[α]D²⁷: -13.3°(C=1.00, MeOH)

원소분석: (C) 61.67, (H) 7.47, (N) 9.28 (C₂₁H₃₁N₃O₂·C₂H₂O₄)

공정 4

3-페닐옥시카르보닐아미노 벤조산의 제조

3-아미노벤조산 274.3 g를 0.5N 수산화나트륨 수용액 4 ℓ에 용해하고, 10℃에서 클로로포름산페닐 328.8 g의 테트라히드로푸란 1 ℓ용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하고, 다시 실온으로 1시간 교반했다. 석출한 결정을 흡인여과하고, 결정을 물로 세정하고, 건조한 후, 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정하여 표기 화합물 412 g를 얻었다.

융점:131∼133℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.21∼7.32(3H,m), 7.40∼7.49(3H,m), 7.61∼7.66(1H,m),

7.71∼7.77(1H,m), 8.16(1H,t), 10.42(1H,s), 12.96(1H,brs)

공정 5

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 1 수화물의 제조

(R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1 수화물 51.2 g의 건조 디메틸술폭시드 550 ㎖ 용액에 3-(N-페녹시카르보닐)아미노벤조산 28.0 g, 트리에틸아민 44.5 g를 가하고, 60∼65℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 에탄올 550 ㎖를 가하고, 빙냉하에서 1N 염산 550 ㎖를 적하하고, 다시 실온에서 2시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 얻어진 결정을 에탄올과 물의 혼합용매로부터 재결정하여 무색 결정의 표기 화합물 46.3 g를 얻었다.

융점: 159∼161℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.05∼2.08(19H,m), 3.16∼3.49(3H,m), 4.33∼4.40(1H,m),

4.39(1H,d), 5.12(1H,d), 6.62(1H,d), 6.98∼7.14(2H,m), 7.23∼7.36(3H,m),

7.44∼7.52(2H,m), 7.99(1H,brs), 9.06(1H,brs), 11.50(1H,br)

MS(FAB) m/z: 521(MH⁺), 543(M+Na)⁺,

IR(KBr) cm^-1: 3370, 2932, 2855, 1727, I644, 1561, 1497

[α]D²⁵: -148°(C=1.0, CHCl₃)

원소분석: (C) 64.32, (H) 7.41, (N) 10.16 (C₂₉H₃₆N₄O_5·0.5C₂H₅OH·H₂O)

공정 6

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 칼슘의 제조

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 1수화물 22.0 g를 에탄올 220 ㎖에 현탁하고, 빙냉하에서 농암모니아수 26.4 ㎖를 가하여 용해했다. 반응액에 염화칼슘 3.05 g의 수용액 22 ㎖를 가하고 30분간 교반하고, 물을 가하여 석출한 분말을 여과했다. 여과하여 얻은 분말을 물:에탄올=2:1의 혼합용매로 세정하여 표기 화합물 21.0 g를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 0.94∼1.96(38H,m), 3.21∼3.44(6H,m), 4.36∼4.43(4H, m),

5.12(2H,d), 6.77(2H,d), 7.00∼7.29(10H,m), 7.52∼7.56(4H,m), 7.90(2H,s),

9.16(2H,s)

MS(FAB) m/z: 1079(MH+), 559, 521

IR(KBr) ㎝^-1: 2932, 2361, 1662, 1552, 1498, 1396, 1217, 767

[α]D²⁶: -66.1°(C=1, MeOH)

실시예 2

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조

공정 1

(R)-(-)1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-페녹시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조

(R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 8.9 g의 에틸아세테이트 45 ㎖현탁액에 빙냉하에서 탄산칼륨 8.25 g의 수용액 45 ㎖를 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하고, 이어서 빙냉하에서 페닐 클로로카르보네이트 3.12 g를 가하고, 빙냉하에서 5분간교반한 후, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 분액하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하고, 앞의 유기층과 합했다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여, 표기 화합물 9.19 g를 얻었다.

¹H-NMR(CDCℓ₃)δ: 1.10∼1.90(9H,m), 1.28(9H,s), 1.97∼2.08(1H,m),

3.14∼3.27(1H,m), 3.38(1H,dd), 3.73(1H,dd), 4.15(1H,d), 4.53(1H,dt),

5.20(1H,d).6.11(1H,d), 6.93∼7.24(7H,m), 7.28∼7.36(2H, m)

[α]D: -45.6°(C=1.0, CHCl₃)

공정 2

(R)-(-)-3-[3-(1-tert부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조

아르곤 분위기하, (R)-(-)1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-페녹시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.0 g의 건조 디메틸술폭시드 30 ㎖ 용액에 3-아미노벤조산나트륨 2.0 g, 4-디메틸아미노피리딘 77 mg 및 몰리큘라 시브스 3A 3.0 g를 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 빙수 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다.유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물에 에탄올-물(2:1)의 혼합 용매를 가하여 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 2.32 g를 얻었다.

또, 공정 2에서 얻은 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로 헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산을 실시예 1의 공정 6의 조작에 따라 수행하여 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸 -2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 칼슘을 제조했다.

실시예 3

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 칼슘의 제조

공정 1

(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조

(R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5 g의 시클로헥사논 25 ㎖ 용액에 시클로옥텐 5.96 g, 10% 팔라듐/탄소 0.5 g를 가하고, 내부온도 145℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 방냉하고, 에틸아세테이트 20 ㎖를 가한 후, 여과했다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물에 디이소프로필에테르 및 n-헥산을 가하여 결정화하고 여과하여 표기 화합물 3.2 g을 얻었다.

융점: 160∼165℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.43(9H,s), 3.67(1H,dd), 4.27(1H,dd), 4.57∼4.65(1H,m),

5.60(1H,d), 6.69∼6.90(3H,m), 7.09∼7.25(6H,m), 7.60(1H,s)

[α]D²⁵: -233°(C=1.00, CHCl₃)

공정 2

(R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1수화물의 제조

실시예 1의 공정 2에 있어서, (R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 이용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 3과 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.

융점:130∼135℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.17(9H,s), 3.90(1H,dd), 4.04∼4.13(2H,m), 4.79(1H,d),

5.13(1H,d), 6.38(6H,br), 6.76(2H,d), 6.88(1H,t), 7.12(1H,d),

7.21∼7.34 (5H,m)

[α]D²⁵: -56°(C=1.0, MeOH)

원소분석:(C) 60.24, (H) 6.51, (N) 9.13 (C₂₁H₂₅N₃O₂·C₂H₂O₄·H₂O)

공정 3

(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조

실시예 1의 공정 3의 후단에서, (R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노 -5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (R)-(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 1수화물을 이용하여 동일하게 조작하고, 다시 실시예 1의 공정 5의 조작을 행하하여 표기화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCℓ₃)δ: 1.29(9H,s), 3.72(1H,dd), 4.32(1H,d), 4.43(1H,dd),

4.81∼4.90(1H,m), 5.23(1H,d), 7.13∼8.41(13H,m), 7.50(1H,d), 8.29(1H,s),

10.71∼10.77(1H,br)

[α]D²⁵: -134.8°(C=1.00, MeOH)

공정 4

실시예 1의 공정 6에 있어서, (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 대신에 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로 -2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산을 이용하여 동일하게 조작하여 표기화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.17(18H,s), 3.60(2H,dd), 4.00(2H,dd),

4.55∼4.65(2H,m), 4.75(2H,d), 5.11(2H,d), 6.77∼6.93(8H,m),

7.12∼7.35 (14H,m),7.50∼7.57(4H,m), 7.88(2H,s), 9.20(2H,s)

MS(FAB) m/z: 1067(MH+), 553, 514

IR(KBr) ㎝^-1: 3368, 2969, 1664, 1552, 1500, 1397,1296, 1240, 764

실시예 4

(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸 프로피온산 칼슘의 제조

공정 1

2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산메틸 에스테르의 제조

60% 수소화나트륨 38.7 g를 N,N-디메틸포름아미드 500㎖에 현탁하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 4-클로로페닐아세트산 50.0 g를 적하하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액에 빙냉하에서 요드화메틸 167.3 g를 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 표기 화합물 62.3 g를 얻었다.

¹H-NMR(CDCℓ₃)δ: 1.56(6H,s), 3.66(3H,s), 7.24∼7.31(4H,m)

공정 2

2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸프로피온산메틸 에스테르의 제조

농황산 90.7 g에 빙냉하에서 농질산 40.0 g를 적하하고, 이어서 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산메틸에스테르 62.3 g를 적하하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 표기 화합물 75.5 g를 얻었다.

융점: 160∼161℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.61(6H,s), 3.68(3H,s), 7.52(2H,s), 7.86(1H,s)

공정 3

2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸 프로피온산의 제조

2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2메틸프로피온산 메틸에스테르 75.5 g를 메탄올 200 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 수산화칼륨 49.3 g의 수용액 70 ㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 및 n-헥산을 가하여 분액했다. 수층에 농염산을 가하여 pH를 2이하로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정하여 표기 화합물 53.1 g를 얻었다.

¹H-NMR(CDCℓ₃)δ: 1.64(6H,s), 7.50∼7.58(2H,m), 7.91∼7.9:(1H,m)

공정 4

2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피온산 염산염의 제조

2-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸프로피온산 1 g을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 1.0 g를 가하고, 수소분위기하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물 8.84 g를 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.48(6H,s), 3.80(2H,brs), 7.22∼7.26(1H,m),

7.35∼7.48(3H,m), 10.20(2H,brs)

공정 5

2-메틸-2-(3-페닐옥시카르보닐아미노)페닐프로피오산의 제조

실시예 1의 공정 4에 있어서, 3-아미노벤조산 대신에 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로피온산 염산염을 이용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 1.59(6H,s), 6.79∼6.94(1H,m), 7.04(1H,brs),

7.12∼7.42(8H,m), 7.50(1H,brs)

공정 6

(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산의 제조

(R)-(-)1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 옥살산염 5.04g을 포화 중조수에 현탁하여 유리체로 하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압증류했다. 잔류물을 디메틸술폭시드 12 ㎖에 용해하고, 2-메틸-2-(3-페닐옥시카르보닐아미노)페닐프로피온산 3.0 g를 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 방냉하고, 에틸아세테이트 100 ㎖를 가한 후, 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압증류하고, 잔사에 톨루엔:헵탄= 1: 1의 혼합 용매를 가하여 결정화하고, 여과하여 건조함으로서 표기 화합물 3.99 g을 얻었다.

융점: 139∼144℃

¹H-NMR(CDCℓ₃)δ: 1.13∼2.04(25H,m), 3.15∼3.35(2H,m), 3.64∼3.70(1H,m),

4.20(1H,d), 4.64∼4.73(1H,m), 5.06(1H,d), 6.74(1H,d), 6.96∼7.22(7H,m),

7.50∼7.53(1H,m), 7.58(1H,s)

[α]D²³: 111°(C=1.03, CHCℓ₃)

공정 7

(R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 칼슘의 제조

실시예 1의 공정 6에 있어서, (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 대신에 (R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산을 이용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 1.17(18H,s), 1.34(12H,s), 1.08∼1.82(18H,m),

1.92∼2.05(2H,m), 3.13∼3.45(6H,m), 4.31∼4.43(4H,m), 5.11(2H,d),

6.64(2H,d),6.90∼7.35(16H,m), 8.95(2H,s)

MS(FAB) m/z: 1163(MH+)

IR(KBr) ㎝^-1: 3300, 2932, 2857, 1727, 1665, 1497, 1406, I366, 1215, 756,

702

[α]D²⁶: -66.1°(C=1, MeOH)

원소분석: (C) 63.95, (H) 7.50, (N) 9.21, (Ca) 3.24 (C₆₄H₈₂N₈O₁₀Ca)

시험예 1

<펜타가스트린 자극 위산분비 억제시험>

숫컷 sprague-Dawley(SD) 계 랫트를 사용했다. 에테르 마취하에서, 랫트에 유문결찰, 십이지장내 카테테르 및 위경관의 설치 수술을 행했다. 수술종료 후, 랫트를 볼만(Bollman) 케이지에 넣고, 펜타가스트린 15㎍/kg/hr를 꼬리정맥에 계속 주입했다. 시험 화합물은 0.5% 카르복시메틸셀루로오즈 나트륨액(이하, 「용매」라 한다. )을 이용하여 현탁액으로 했다. 펜타가스트린 주입 개시부터 1시간 후에 용매 또는 시험 화합물을 십이지장내 카테테르에서 투여했다. 채취한 위액의 산도를 오토타이트레이터를 이용해 측정하고, 이것과 위액량과의 곱한 것을 산배출량으로 했다. 시험 화합물 투여 1시간후부터 4시간후까지의 3시간의 산배출량에 대해서,다음 식을 이용하여 산배출 억제율을 요구했다.

결과를 표 1및 표 2에 나타낸다.

표 1

시험 화합물	투여량(mg/kg)	산배출 억제율(%)
실시예 1의 화합물 (Ca 염)	0.03	42.3
실시예 1의 유리체 (*1)	0.03	4.8

*1: WO98/25911 실시예 143의 화합물

표 2

시험 화합물	투여량(mg/kg)	산배출 억제율(%)
실시예 4의 화합물 (Ca 염)	0.03	46.1
실시예 4의 유리체 (*2)	0.03	13.7

*2: WO99/64403 실시예 2의 화합물

시험예 2

<CCK-B 리셉터 결합 시험>

하트레이계 숫컷 모르못트에서 대뇌피질을 적출하고, 50배량의 50mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4)로 호모지나이즈한 후, 50000 g에서 10분간 원심분리했다. 얻어진 침사에 대해서 동량의 동일 완충액의 첨가와 원심을 2회 반복했다. 최종적으로 얻어진 침사를 5 mM 염화마그네슘, 1 mM EGTA, 0.25 ㎎/㎖ 바시트라신, 130 mM 염화나트륨을 함유하는 10 mM HEPES 완충액(pH 6.5)로 호모지나이즈한 것을 리셉타 표품으로 했다.

결합실험은 시험 화합물 용액 50 ㎕에 최종농도 1.0 nM의 [³H]CCK-8 용액 50㎕ 및 리셉터 표품(단백량 800 ㎍/tube) 900 ㎕를 가하고, 25℃에서 2시간 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 0.1% BSA 처치한 왁트만 GF/B 필터로 흡인 여과하고, 즉시 필터를 빙냉한 50 mM 트리스염산 완충액(pH 7.4) 3 ㎖로 4회 세정했다. 필터상의 방사활성은 신틸레이터를 가하고, 하룻밤 방치한 후, 액체 신틸레이션 카운터에서 측정했다. 시험 화합물을 가하지 않는 경우의 1 μM CCK-8 존재하에서의 [³H]CCK-8의 결합량을 비특이적 결합량으로 하고, 총결합량(CCK-8 비존재하)으로부터 비특이적 결합량을 뺀 값을 특이적 결합량으로 했다. [³H]CCK-8의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC₅₀)를 산출했다.

결과를 표 3에 나타낸다.

표 3

시험 화합물	IC₅₀치(nM)
실시예 1의 화합물 (Ca 염)	1.68
실시예 4의 유리체 (*1)	1.45

*1: WO 98/25911 실시예 143의 화합물

시험예 3(고습도 조건하에 있어서의 흡습성 시험)

(1) 황산칼륨 포화 수용액을 데시케이타에 넣고, 25℃의 항온실에서 1일이상방치한 후, 시료 0.5 g를 보존하여 중량 변화에 의해 흡습성을 측정했다.

이 때의 상대습도는 97.3%RH이다.

그 결과, 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 화합물(Ca 염)은 그의 대응하는 Na염(WO 98/25911의 실시예 143의 화합물의 Na염)에 비하여 흡습성이 낮은 것이었다.

표 4

25℃, 97.3%RH 보존조건에서의 중량변화(%)

시료	보존일수
시료	0	1	2	3	4	10	14
실시예 1화합물(Ca염)	0	4.61	5.00	4.94	4.97	5.43	5.41
대응하는 Na 염(*3)	0.00	19.51	24.90	28.70	31.09	42.84	45.55

*3: WO 98/25911의 실시예 143의 화합물의 Na 염

(2) 황산칼륨 포화 수용액을 데시케이타중에 넣고, 25℃의 항온실에서 1일이상 방치한 후, 시료 0.1 g를 보존하고, 그의 중량 변화에 의해 흡습성을 측정했다. 이 때의 상대습도는 97.3%RH이다.

그 결과, 표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 4의 화합물(Ca 염)은 그의 대응하는 Na 염(WO 99/64403의 실시예 5의 화합물)에 비해 흡습성의 낮은 것이었다.

표 5

25℃, 97.3%RH보존 조건하에서의 중량 변화(%)

시료	보존일수
시료	0	2	4	7	9	11	18	30
실시예 4 화합물 (Ca 염)	0	8.15	7.87	8.38	9.07	8.14	8.51	8.23
대응하는 Na 염(*4)	0	21.23	23.85	23.04	24.36	24.31	26.06	25.23

*4: WO 99/64403의 실시예 5의 화합물

독성 시험

5.5주령의 SD계 숫컷 랫트를 1군 3마리로서 이용했다. 각 실시예 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오즈에 현탁한 후, 각각 1,000 mg/kg를 경구 투여하고, 1주간 관찰한 바, 어느 투여군에서도 사망예는 없었다.

제제예 1

실시예 3의 화합물 20 g

락토오즈 315 g

옥수수 전분 125 g

결정 셀룰로오즈 25 g

상기 성분을 균일하게 혼합하고, 7.5% 히드록시프로필셀룰로오즈 수용액 200㎖를 가하고, 조립기로 직경 0.5 mm 스크린을 이용해 과립으로 하고, 즉시, 마루메라이저로 환으로 한 후, 건조하여 과립제로 했다.

제제예 2

실시예 1의 화합물 20 g

락토오즈 100 g

옥수수 전분 36 g

결정 셀룰로오즈 30 g

카르복시메틸 셀루로오즈 칼슘 10 g

스테아린산마그네슘 4 g

상기 조성의 성분을 균일하게 혼합하고, 단발 타정기로 직경 7.5 mm의 펀치로 1정당 200 mg의 정제로 했다.

제제예 3

실시예 4의 화합물 100 mg

아세트산나트륨 2 mg

아세트산(pH 5.8 조정용) 적당량

증류수 적당량

합계 10㎖/바이알

상기 처방으로 통상의 방법으로 주사제로 했다.

본 발명의 화합물은 강력한 위산분비 억제작용 및 강한 가스트린 및/또는CCK-B 수용체 길항작용을 가지며, 더욱이 물성상 흡습성이 낮고, 정제도 용이하며, 의약품으로서의 품질 확보의 관점으로부터도 양호하며, 이러한 작용에 관여하는 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, Zollinger-Ellison증후군, 공동 G세포과형성, 기저부 점막과형성, 담낭염, 담석 발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식 장해, 불안, 패닉 장해, 우울병, 정신 분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네시아, 질 드 라 트렛트 증후군, 약물 섭취에 의한 의존증, 퇴약증후 등의 치료, 완화, 예방 및 진통의 유도 혹은 오피오이드계 약물에 의한 진통유도의 증강 등에 이용할 수 있다.

Claims

일반식(I)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내며, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염.
제 1항에 있어서, R¹가 t-부틸기이고, R²가 시클로헥실기이며, Y가 단결합 또는 디메틸메틸렌기인 화합물.
제 1항에 있어서, (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸- 2-옥소-5-시클로 헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 칼슘, 또는 (R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐]-2-메틸프로피온산 칼슘인 화합물.
제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 유효 성분으로 하는 의약.
제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 유효 성분으로 하는 위산분비 억제제.
제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 유효 성분으로 하는 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 예방·치료약.
제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 7항에 있어서, 의약 조성물이 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군의 예방 치료용 의약 조성물.
청구항 1∼3의 어느 1항 기재의 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염의, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-Ellison 증후군 예방 치료용 의약 제조를 위한 사용.
청구항 1∼3의 어느쪽이든 1항기재의1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염을 투여하는 것을 특징으로 하는 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 Zollinger-E11ison 증후군의 처치 방법.
일반식(II)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내며, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체에 암모니아수를 가하고, 다시 염화칼슘을 가하여 처리함을 특징으로 하는 일반식(I)

(식중, R₁, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염의 제조법.
일반식(III)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타낸다.)로 표시되는 3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염에 일반식(IV)

(식중, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(II)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체의 제조법.
일반식(III)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타낸다.)로 표시되는 3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염에 일반식(IV)

(식중, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(II)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체로 하고, 이어서 암모니아수를 가하고, 다시 염화칼슘을 가하여 처리함을 특징으로 하는 일반식(I)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염의 제조법.
일반식(III)

(식중, R¹는 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타낸다.)로 표시되는 3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염에 일반식(IX)

(식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(X)

(식중, R¹, R²는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 3-페녹시카르보닐아미노체로하고, 이어서 일반식(XI)

(식중, R³는 수소원자 또는 금속 원자를 나타내고, Y는 단결합 또는 저급 알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 3-치환 아닐린 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(II)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체의 제조법.
일반식(III)

(식중, R¹은 저급 알킬기를 나타내고, R²는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타낸다.)로 표시되는 3-아미노-1,5-벤조디아제핀 유도체 옥살산염에 일반식(IX)

(식중, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 반응시켜 일반식(X)

(식중, R¹, R²는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 3-페녹시카르보닐아미노체로 하고, 이어서 일반식(XI)

(식중, R³는 수소원자 또는 금속원자를 나타내고, Y는 단결합 또는 저급알킬렌기를 나타낸다.)로 표시되는 3-치환 아닐린 화합물을 반응시켜 일반식(II)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체로 하고, 다시 암모니아수를 가하고, 또 염화칼슘을 첨가하여 처리함을 특징으로 하는 일반식(I)

(식중, R¹, R², Y는 전술한 바와 같다.)로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 칼슘염의 제조법.