WO2001040197A1

WO2001040197A1 - Sels de calcium de derives de 1,5-benzodiazepine, procede de fabrication de ces sels et medicaments les renfermant

Info

Publication number: WO2001040197A1
Application number: PCT/JP2000/008511
Authority: WO
Inventors: Katsuo Shinozaki; Masakazu Murata; Kiyoto Maeda; Hiroaki Taguchi; Nobuo Kawase; Naoyoshi Miura
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-12-01
Publication date: 2001-06-07
Also published as: ATE275403T1; CA2392057A1; TWI288747B; KR20020058038A; US6747022B2; EP1234818A1; EP1234818B1; PT1234818E; CA2392057C; DE60013639T2; US20030096809A1; CN1221538C; CN1409706A; DE60013639D1; AU1650301A; AU776283B2; ES2228633T3; EP1234818A4; JP3922024B2; KR100753005B1

Description

明細

1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする医薬技術分野

本発明は、医療分野において重要なベンゾジァゼピン誘導体に関し、詳しくはガストリン及び/又は CCK— B (コレシストキニン—B) 受容体の拮抗作用を有しつつ、かつ強い胃酸分泌抑制作用を有する 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法、並びに該化合物を有効成分とする医薬に関する。背景技術

コレシストキニン（CCK) は十二指腸、空腸粘膜で産生、放出される消化管ホルモンであり、脬液分泌、胆嚢収縮、インスリン分泌刺激などの作用が知られている。また、大脳皮質、視床下部、海馬にも高濃度で存在することが知られており、摂食抑制、記憶増強、不安作用なども知られている。ガストリンは胃幽門部に分布する G細胞で産生、放出される消化管ホルモンであり、胃酸分泌作用、及び胃幽門部や胆嚢の収縮作用などを有することが知られている。これら CCK とガストリンは C末端の 5つのアミノ酸が同一であり、いずれも受容体を介して作用を発現する。 CCK受容体は塍臓、胆嚢や腸管などに分布する末梢型の CC K一 Aと脳内に分布する中枢型の CCK一 Bに分類される。ガス卜リン受容体と CCK一 Bは受容体結合実験において類似した性質を示し、相同性が高いことより CCK— BZガストリン受容体と呼ばれることもある。これらの受容体、例えばガストリン又は CCK一 B受容体拮抗化合物は. 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、脬炎、 Zollinger- Ellison症候群、空洞 G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジァ、ジル · ド · ラ · トウレット症候群、薬物摂取による依存症、及び退薬症候の治療、予防に有効であると考えられている。また、鎮痛の誘導若しくはオビオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの作用も期待されている（日薬理誌， Vol.106, 171〜180 (1995)、 Drugs of the Future, Vol.18, 919〜931 (1993)、 American Journal of Physiology, Vol. 269, G628〜G646 (1995)、 American Journal of Physiology, Vol. 259, G184〜G190 (1990)、 European Journal of Pharmacology, 261, 257~263 (1994) 、 Trends in Pharmacological Science, Vol. 15， 65〜66 (1994))。

既にガス卜リン受容体拮抗剤としては、胃潰瘍、胃炎の治療薬としてプログルミドが知られている。しかし、プログルミドはガストリン又は CCK—B受容体に対する親和性はかなり低いものであり、その治療効果も弱いものである。また、 L一 364， 7 1 8 (ディバゼパイド、特開昭 6 1— 63666号公報）、 L一 365， 260 (特開昭 63 - 238069号公報）等の一部のベンゾジァゼピン誘導体が C C K一 A受容体拮抗作用又は C C K一 B受容体拮抗作用を示すことが報告されている。さらに C CK一 B受容体拮抗作用の強い化合物がペン夕ガストリン刺激による胃酸分泌を抑制することが開示されている（W〇94/438、 WO 95/18110) 、生体に投与した場合必ずしも満足のいくものではない。そこで、本発明者らは、 W098/25911 及び WO99/64403 において、強いガストリン及び Z又は CCK一 B受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を持つ 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体を開示した。しかしながら、強いガストリン及び Z又は C CK一 B受容体拮抗作用並びに胃酸分泌抑制作用を持ちながら、特に胃酸分泌抑制作用が強力で、臨床的に利用可能な化合物が望まれている。発明の開示

本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意検討した結果、 WO 98/25911 及び WO 99/64403 の開示範囲内ではあるが、具体的には記載のない特定の構造を有する 1， 5 _ベンゾジァゼピン誘導体のカルシウム塩が、 W098/25911 及び WO 99/64403 に具体的に記載された 1, 5—べンゾジァゼピン誘導体と比較して、格段に強力な胃酸分泌抑制作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好であることから、医薬、特に胃酸の過剰分泌に起因する各種消化管疾患の予防治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は一般式（ I)

(I)

(式中、 R¹は低級アルキル基を示し、 R ²はフエニル基又はシクロへキシル基を示し、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される 1, 5 _ベンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法に関する。

また、本発明は一般式（ I ) で表される 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤に関する。

さらにまた、本発明は一般式（ I ) で表される 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする医薬、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zol 1 inger-Ellison症候群の予防治療薬に関する。

さらにまた、本発明は一般式（ I ) で表される 1, 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger- Ellison症候群の予防治療用医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、一般式（ I) で表される 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩の、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger- Ellison症候群予防治療用医薬製造のための使用に関する。

さらにまた、本発明は、一般式（ I ) で表される 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩を投与することを特徴とする胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger-Ellison症候群の処置方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明において「低級」とは、炭素数 1〜4の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。

したがって、「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 ter卜ブチル基等が挙げられ、また、「低級アルキレン基」としては、メチレン基、ェチレン基、プロピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、 1 —メチルエチレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基、 1一メチルプロピレン基、 2—メチルプロピレン基等が挙げられる。

本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子を意味する。

本発明において「金属原子」とは、 1価又は 2価の陽イオンとなり得る金属の原子を意味し、例えばナトリウム原子、カリウム原子、カルシウム原子等が挙げられる。

一般式（ I ) 中、 R¹としては炭素数 4の分枝状の炭素鎖のアルキル基、特に ter卜ブチル基が好ましく、 R²としてはシクロへキシル基が好ましく、 Yとしては単結合又はジメチルメチレンが好ましい。

本発明には、光学活性体ゃジァステレオマー体はもとより、水和物等の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。

本発明化合物（ I ) のうち、胃酸分泌抑制作用及び保存安定性の点から、 (R) - (-) - 3 - [3— （ 1— tert—ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソ一 5—シクロへキシル一 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウム（実施例 1の化合物）及び（R) - (-) - 2 - [3— [3— （ 1—tert—ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソ一 5—シクロへキシル一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5—べンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] フエニル] 一 2—メチルプロピオン酸カルシウム（実施例 4の化合物）が特に好ましく、このうちさらに実施例 1の化合物が好ましい。

本発明化合物（ I ) は、その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが可能であり、以下にその代表的な製造法を示す。

製造法 A

^;

(I)

(式中、 R R²、 Yは前記と同意義を示し、 Bo cは tert—ブトキシカルボ二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。）

工程 A 1

3—置換ァミノべンゾジァゼピン誘導体（V) はシクロへキサノンと反応させることにより、 5—置換体（VI) に導くことができる。 R ²がシクロへキシル基である 5—置換体（VI) を製造するためには、（V) を酢酸に溶解した後、酸化白金、パラジウム炭素等の触媒を加え、水素雰囲気下、常圧又は加圧下で撹拌することにより行う。反応は通常、室温、加温又は加熱下で行うことができる。

R²がフエニル基である 5 _置換体（VI) を製造するためには、（V) をキシレン等の反応に影響を及ぼさない溶媒の存在下又は非存在下で、シクロォクテン、ニトロベンゼン等の水素受容体を加え、さらにパラジウム炭素等の触媒を加え撹拌することにより行う。反応は通常、加温又は加熱下で行うことができる。

工程 A 2

5—置換体（VI) とハロメチルケトン化合物（VII) と反応させることにより、 1， 5—置換体（VIII) を製造することができる。反応は通常、 5—置換体 (VI) に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド等の塩基を加え、（VII) を加え、必要に応じてテ卜ラブチルアンモニゥムブロミド等の相間移動触媒を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、酢酸エヂル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、テトラプチルアンモニゥムブロミド等の相間移動触媒を用いた水一トルエン系等の二相系で行うこともできる。反応は通常、 —7 8 ：〜 150°Cの範囲で行うことができる。

工程 A 3

1， 5—置換体（VIII) は脱保護反応を行った後、シユウ酸塩への変換反応により、 3—ァミノ— 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩（ΙΠ) に導くことができる。脱保護反応は、（νιπ) に塩酸、トリフルォロ酢酸等の酸を加えることにより行う。反応は通常 0°C：〜 100°Cの範囲で、溶媒の存在下又は非存在下で行う。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジォキサン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。続くシユウ酸塩への変換反応は、常法にしたがってシユウ酸又はその水和物を上記の加水分解反応によって得られた生成物に加えることにより行われる。工程 A 4

3—アミノー 1 , 5—べンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩（III) と化合物 (IV) とを反応させることにより、 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体（Π) を製造することができる。反応は通常、 0°C〜還流温度の範囲内で、トリェチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常は N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。

工程 A 5

1, 5—べンゾジァゼピン誘導体（II) にアンモニア水を加え、次いで塩化力ルシゥム溶液を加えて処理することにより、本発明化合物（ I) を製造することができる。反応は、通常、氷冷下、室温下、加温下又は加熱下でアンモニア水を加え撹拌し、次いで塩化カルシウム溶液を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はエタノール等が用いられる。

製造法 B

(式中、 R R ²、 Yは前記と同意義を示し、 R ³は水素原子又は金属原子を示し、 Xはハロゲン原子を示す。）

工程 Β 1

3—ァミノ— 1， 5 _ベンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩（I I I ) と化合物 ( IX) とを反応させることにより、 3—フエノキシカルボニルァミノ体（X) を製造することができる。反応は通常、氷冷下、室温下、加温下又は加熱下で、炭酸カリウム、トリェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常は酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等が用いられる。工程 Β 2

3—フエノキシカルボニルァミノ体（X) にァニリン誘導体（XI ) を加えることにより、 1， 5 —ベンゾジァゼピン誘導体（I I) を製造することができる。反応は通常、 0で〜還流温度の範囲内で、トリェチルァミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はジメチルスルホキシド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等が用いられる。

工程 Β 2で得られた 1， 5 —ベンゾジァゼピン誘導体（I I ) は、製造法 Αのェ程 A 5に従って本発明化合物（ I ) に導くことができる。

かくして製造された本発明化合物（ I ) は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、粉砕、クロマトグラフィー等の通常の操作を適宜選択して行うことにより、単離され、精製される。また、光学活性な本発明化合物（ I ) は、適当な原料化合物を用いることにより製造されるが、一般的なラセミ分割法、例えばジべンゾィル酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオマー塩に導き光学分割する方法、又はジァステレオマ一化合物に誘導した後分離し、エドマン分解反応を行う方法等によって製造することもできる。

本発明化合物（ I ) は、薬学的に許容される担本や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口投与形態としては、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの陚形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、力ルポキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシゥムなどの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一卜、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタァクリレー卜コーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。

非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤などと組み合わせることにより注射用液剤とすることができ、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。

本発明化合物（ I ) の投与量は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によつて異なるが、通常成人に対する 1 日の経口投与量は 1〜 1 0 0 O mg であり、好ましくは 5〜 5 0 O mg である。投与方法としては、 1 日 1回又は 2〜 3回に分けて投与することが好ましい。

本発明化合物（ I ) は、後述の如く、 W098/2591 1 及び WO99/64403 に記載の化合物に比べて強力な胃酸分泌抑制作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好であって、さらに強いガストリン及び Z又は C C K一 B受容体拮抗作用を有するので、胃酸分泌過剰に起因する各種消化管疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、塍炎、 Zo l l i nger- El l i son 症候群などの治療、緩和、予防などに有用である。さらに、ガス卜リン及び Z又は C C K一 B受容体拮抗作用に関与する疾患、例えば空洞 G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジァ、ジル · ド · ラ · トウレツ卜症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはォピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などにも有用である。

実施例

次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例 1

(R) 一 (一） — 3— [3— （ 1一 tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—シクロへキシルー 1 , 3, 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウムの製造

工程 1

(R) - (一） - 2—ォキソ— 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 5—シクロへキシルー 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1， 5—べンゾジァゼピンの製造 iNHBoc

W098/25911 に記載の（R) ― ( + ) — 2—ォキソ _ 3— tert _ブトキシカルボニルァミノ _ 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2 H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン 50 gの酢酸 43. 3 g溶液にシクロへキサノン 70. 8 g及び酸化白金 1. 5 gを加え、水素雰囲気下、 3〜3. 5kgZcm²の圧力下で、室温で 5時間撹拌した。この液に酢酸ェチル 200ml 及び活性炭 5 gを加えて室温でさらに 1時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に撹拌下 2 N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にエタノール 200ml 及び水 200ml を加え、 50°Cで 1時間撹拌し、次いで氷冷下で 2時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、得られた結晶をエタノール一水（ 1 ： 1) の混合溶媒で洗浄し乾燥することにより、標記化合物 59. 3 gを得た。

融点： 156〜159°C

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1. ll〜2.07(19H,m)，3.15〜3.27(lH，m)，3.33(lH，dd)， 3.68(lH，dd)，4.38〜4.49(lH， m),5.53(lH, d) , 6.91〜6· 96 (2H， m)，7.1ト 7.16(2H, m),7.45(lH, brs)

[a]D²³： -188° (C=1.02,CHC1₃)

なお、 2—ォキソ— 3—tert—ブトキシカルボニルァミノ― 5—シクロへキシル— 1, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2H_ 1， 5—ベンゾジァゼピンは、以下の操作によっても製造した。

2—ォキソ一 3—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 1. 3 9 gとシクロへキサノン 3. 9 gを酢酸 1. 2 gに溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 30 2mg を加え、 1 0 kgZ cm²の水素加圧下、 50〜5 5°Cで 1 2時間撹拌した。放冷後、反応液をセライト濾過し、濾液に水を加え、析出した結晶を吸引濾取した。得られた結晶をエタノールと水の混合溶媒から再結晶して、標記化合物 1. 63 gを得た。

工程 2

(R) 一 1一 tert—ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソ _ 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ _ 5—シクロへキシル _ 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピンの製造

(R) 一 (-) 一 2—ォキソ一 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—シクロへキシル一 1， 3， 4, 5—テ卜ラヒドロ— 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 0 gのジメチルスルホキシド 2 0 0 ml溶液に、 1 —クロ口ピナコロン 28. l g、炭酸カリウム（粉末） 28. 8 g、ヨウ化カリウム 1. 1 5 g及びテトラプチルアンモニゥムブロミド 1. 35 gを加え、室温で 4時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を吸引濾取した。濾取物を水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物 63. 5 gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.15〜2.07 (28H， m) , 3.13〜3.24 (1H， m) , 3.26 (1H， dd) , 3.6K1H, dd),4.11 (1H, d)， 4.39〜4.50 (1H, m) , 5. i7(lH,d), 5.57(1H, d)，6.92〜7.03 (2H, m),7.12〜7·20(2Η， m)

工程 3 (R) 一 (-) — 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 3—アミノー 5—シクロへキシル一 1 , 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 1水和物及び（R) — （一）一 1— tert—プチルカルポニルメチル— 2—ォキソ一 3—ァミノ— 5—シクロへキシルー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 1, 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩の製造

，（COOH)つ

'

(R) 一 1— tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソー 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ一 5—シクロへキシルー 1， 3， 4, 5—テ卜ラヒドロー 2 H— 1, 5—ベンゾジァゼピン 6 3. 5 gのエタノール 1 0 0 ml 溶液に 6 N塩酸 1 00ml を加え、 60°Cで 1. 5時間撹拌した。反応液を放冷後、水—ジェチルエーテル（ 1 : 1) の混合溶媒を加え分液し、水層を 6 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、（R) — （一）一 1一 tert— ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソー 3—ァミノ― 5—シクロへキシルー 1 , 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 46. 3 gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.11〜2.08 (2H， m) , 3.12〜3.27 (2H， m)， 3.40 (1H， dd)， 3. 53〜3.62(1H， m),4.01(lH, d),5.29(lH, d)， 6.92〜7.04 (2H， m), 7.15〜7.19(2H, m)

[a]D²⁵ ： -28.9° (C=1.04,MeOH)

上記の操作により得られた（R) — (-) _ 1一 tert—ブチルカルボ二ルメチル一 2—ォキソ一 3—アミノー 5—シクロへキシルー 1 , 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2 H— 1， 5—べンゾジァゼピンを酢酸ェチル 5 5 0ml に溶解し、シュゥ酸 2水和物 1 6. 3 l gを加え溶解し、次いで n—へキサン 3 6 7ml を加えて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、酢酸ェチル— n—へキサン（1 ： 1 ) の混合溶媒で洗浄した後乾燥することにより、（R) - (-) - 1 -tert- ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 3—ァミノ― 5—シクロへキシル— 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 1， 5—べンゾジァゼピンシユウ酸塩 1 水和物 5 5 gを得た。

融点： 97〜99

Ή-NMR (D S0-d₆) δ 1 · 10〜！ .83 (18H， m)， 1.93〜2.07 (1H、 m)， 3.15〜3· 28 (1Η, m)，3.39〜3.57(2H,ni)，3.88(lH，dd)，4.47(lH， d), 5.10 (1H, d) , 6.70 (6H, br) , 7. 03-7.16(2H, m),7.22〜7.33(2H, m)

[ひ] D"： -12.2° (C=1.00,Me0H)

元素分析： (059.15, (H)7.45, (N)9.03 (C₂₁H₃₁N₃0, · C₂H₂0₄ · H₂0)

また、（R) — (-) — 1一 tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 3 ーァミノ一 5—シクロへキシルー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ _ 2H— 1， 5 —ベンゾジァゼピン 1 gを酢酸ェチル 1 0ml に溶解し、無水シユウ酸 2 5 2mg を加えて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、酢酸ェチルで洗浄した後乾燥することにより、（R) — (-) — 1—tert—ブチルカルボニルメチル— 2— ォキソ一 3—アミノー 5—シクロへキシル _ 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 5 _ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 1. 0 5 gを得た

融点： 147〜150°C

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ 1.10〜1.83 (18H， m)， 1.93〜2.07 (1H， m)， 3.15〜3· 28 (lH，m)，3.39〜3.57(2H， m) , 3.88 (1H, dd) , 4.47 (1H, d) , 4.70 (4H, br)， 5.10(1H, dd), 7. 03〜7.16(2H, m)，7.22〜7.33(lH， m)

[ひ] D²⁷： -13.3° (C=1.00,MeOH)

元素分析： (061.67, (H)7.47, (N)9.28 (C_2lH_3lN₃0₂ · C₂H₂0₄) 工程 4

3 _フエニルォキシカルボニルァミノ安息香酸の製造

3—ァミノ安息香酸 274. 3 を0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 4 Lに溶解し、 1 0°Cでクロロギ酸フエニル 328. 8 gのテトラヒドロフラン 1 L溶液を滴下し、同温で 1時間撹拌し、さらに室温で 1時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、結晶を水で洗浄し、乾燥した後、得られた結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物 41 gを得た。

融点： 13ト 1331：

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 7· 21〜7.32 (3H， m) , 7.40〜7· 49 (3H， m)， 7.61〜7.66 ( lH，m)，7.71〜7.77(lH，m)，8.16(1H, t), 10.42(1H, s), 12.96(1H, brs)

工程 5

(R) 一（一）一 3— [3— ( 1— tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—シクロへキシルー 1 , 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸 1水和物の製造

(R) 一（一）一 1—tert—ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソ— 3—アミノ一 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 1水和物 5 1. 2 gの乾燥ジメチルスルホキシド 5 5 0ml 溶液に 3— (N—フエノキシカルボニル）ァミノ安息香酸 2 8. 0 g、トリェチルァミン 44. 5 gを加え、 6 0〜6 5°Cで 2時間撹拌した。反応液にエタノール 5 5 0ml を加え、氷冷下で 1 N塩酸 5 5 0ml を滴下し、さらに室温で 2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をエタノールと水の混合溶媒から再結晶して、無色結晶の標記化合物 46. 3 gを得た。

融点： 159〜161°C

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 1 · 05〜2, 08 (19H, π , 3· 16〜3· 49 (3Η, m) , 4.33〜4.40 (1Η， m),4.39(1Η, d),5.12(1Η, d),6.62(lH, d),6.98〜7.14(2Η, m), 7.23〜7·36(3Η， m)，7.44〜7.52(2H，m)，7.99( ，brs),9.06(lH，brs)， 11.50(lH，br)

M S (FAB) m/z： 521 (MH⁺) , 543 (M+Na) ⁺

I R (KBr)cm"¹： 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561， 1497

[a]D²⁵： - 148。 (O1.0，CHCl₃)

元素分析： (064.32, (H)7.41， (N)10.16 (C₂₉H₃₆N₄0₅ · 0.5C₂H₅OH · H₂0)

工程 6

(R) - (一） — 3— [3— ( 1— tert—プチルカルポニルメチル— 2—ォキソ一 5—シクロへキシル一 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウムの製造

(R) - (一） - 3 - [3 - ( tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2ーォキソー 5—シ 1， 3, 4， 5—テ卜ラヒドロ 2 H- 1 , 5 ゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸 1水和物 2 2. O gをエタノール 2 2 0ml に懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水 2 6. 4 ml を加え溶解した。反応液に塩化カルシウム 3. 0 5 gの水溶液 2 2 ml を加え 3 0分間撹拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水：エタノール = 2 ： 1の混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物 2 1. O gを得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 0.94〜 1.96 (38Η, m)， 3.21〜3.44 (6H， m)， 4.36〜4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d)， 6.77 (2H, d)， 7.00〜7.29(10H, m), 7.52〜7.56 (4H, m)， 7.90 (2H， s)，9.16(2H,s)

MS (FAB)m/z： 1079 (MH⁺) , 559, 521

I R ( Br)cr'： 2932.2361, 1662, 1552, 1498, 1396, 1217, 767

[a]D^Z6： -66.1° (C=l,MeOH)

実施例 2

(R) - (―) 一 3— [3 - ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—シクロへキシルー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1 , 5—ベン

- 3—ィル）ウレイド] 安息香酸の製造

工程 1

(R) ― (一） — 1 —tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 3—フエノキシカルボニルアミノー 5—シクロへキシル _ 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ - 2H- 1 , 5—ベ：

(R) - (一）一 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 3—アミノー 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 8. 9 gの酢酸ェチル 4 5ml 懸濁液に、氷冷下で炭酸カリウム 8. 2 5 gの水溶液 4 5 ml を加え、同温で 3 0分間撹拌し、次いで氷冷下でクロ口炭酸フエニル 3. 1 2 gを加え氷冷下で 5分間撹拌した後、室温で 3 0分間撹拌した。反応液を分液し、水層を酢酸ェチルで抽出して先の有機層と合一した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物 9. 1 9 gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ：し 10〜し 90(9H,m)， 1· 28(9H， s), 1.97〜2.08(lH，m), 3. 14〜3.27(1H, m),3.38(lH,dd), 3.73 (1H, dd) , 4.15(1H, d) , 4.53 (1H, dt) , 5.20(1H, d) , 6.11 (lH，d)， 6.93〜7.24 (7H, m), 7.28〜7.36 (2H, m)

[ ] D： -45.6° (C=1.0， CHC1₃)

工程 2

(R) - (一）一 3— [3— （ 1一 tert—ブチルカルボニルメチル— 2—ォキソー 5—シクロへキシル一 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸の製造 "NHCONH-

COOH

アルゴン雰囲気下、（R) — (-) 一 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2 一ォキソ一 3—フエノキシカルボニルァミノ一 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 2H— 1， 5—べンゾジァゼピン 3. 0 gの乾燥ジメチルスルホキシド 30ml 溶液に、 3—ァミノ安息香酸ナトリウム 2. 0 g、 4ージメチルァミノピリジン 77mg 及びモレキュラーシーブス 3 A 3. 0 gを加え、室温で 15時間撹拌した。反応液を濾過し、氷水及び 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N水酸化ナトリウム水溶液、 1 N 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノール一水（2 ： 1) の混合溶媒を加え析出結晶を濾取することにより、標記化合物 2. 32 gを得た。

なお、工程 2で得られた（R) — （一）一 3— [3— （1— tert—ブチルカルボニルメチルー 2—ォキソ一 5—シクロへキシル一 1， 3, 4, 5—テトラヒド口— 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸を実施例 1の工程 6の操作に付することにより、（R) - (一） - 3 - [3 - ( 1 -tert 一ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 5—シクロへキシルー 1， 3， 4, 5 —テトラヒドロー 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピン _ 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウムを製造した。

実施例 3

(R) - (一）一 3— [3— ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 5 _ベンゾジァゼピン一 3 _ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウムの製造

工程 1

(R) (-) _ 2—ォキソ一 3—tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—フェニルー， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H_ 1， 5—ベンゾジァゼピンの製

I NHBoc

(R) ― ( + ) — 2—ォキソ一 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ _ 1 , 3， 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピン 5 gのシクロへキサノン 2 5ml 溶液にシクロォクテン 5. 96 g、 1 0 %パラジウム炭素 0. 5 gを加え、内温 145°Cで 2. 5時間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸ェチル 20ml を加えた後濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル及び n—へキサンを加え結晶化し濾取することにより、標記化合物 3. 2 gを得た。融点： 160〜165°C Ή-NMR (CDCI3) δ ： 1.43(9H，s)，3.67(lH,dd)，4.27(lH，dd)，4.57〜4.65(l H, m), 5.60(1H, d)， 6.69〜6.90 (3H, m), 7.09〜7.25 (6H, m), 7.60(1H, s)

[a]D²⁵：—233° (C=1.00,CHC1₃)

工程 2

(R) 一 (-) 一 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—才キソー 3—アミノー 5—フエ二ルー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 1 , 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 1水和物の製造

実施例 1の工程 2において、（R) — （一）一 2—ォキソ一 3—tert—ブトキシカルボニルァミノ一 5—シクロへキシル一 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5 _ベンゾジァゼピンの代わりに（R) — (-) — 2—ォキソ一 3— tert—ブトキシカルボニルァミノ— 5—フエニル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2H_ 1， 5—ベンゾジァゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例 1の工程 3と同様の操作を行い、標記化合物を得た。

融点： 130〜135で

Ή-NMR (DMS0-d₆) <5 ： 1.17 (9H， s)， 3.90 (1H， dd)， 4· 04〜4.13 (2H， m) , 4.79 (IH, d), 5.13 (IH, d) , 6.38 (6H, br) , 6.76 (2H, d) , 6.88 (IH, 0， 7· 12 (IH, d) , 7.2卜 7.3 4(5H,m)

[a]D²⁵： -56。 (C-1.0,MeOH)

元素分析： (060.24, (H)6.51, (N)9.13 (C₂,H₂₅N₃0, - C₂H₂0₄ - H₂0)

工程 3

(R) - (一）一 3— [3 - ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1， 5 _ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸の製造 'iNHCONH-

COOH

実施例 1の工程 3の後段において、（R) — 1 — tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 3—アミノー 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピンの代わりに（R) ― (-) 一 1— tert— ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 3—アミノー 5—フエニル— 1 , 3, 4,

5—テトラヒドロ— 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 1水和物を用いて同様の操作を行い、さらに実施例 1の工程 5の操作を行うことにより、標記化合物を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.29 (9Η, s) , 3.72 (1H, dd) , 4.32 (1H, d) , 4.43 (1H, dd) , 4. 81〜4.90(lH，m)， 5.23(1H， d), 7.13〜8.41 (13H, m)， 7.50(1H, d)，8.29(lH,s), 10.71 〜10.77(lH,br)

[a]D²⁵： -134.8° (C=l .00, MeOH)

工程 4

(R) - (一） — 3— [3— （ 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1 , 5—ベンゾジァゼピン— 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウムの製造 Ca 2+

実施例 1の工程 6において、（R) — (-) 一 3— [ 3— ( 1 — tert—ブチルカルボニルメチル— 2 _ォキソ— 5—シクロへキシル— 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2 H— 1， 5—べンゾジァゼピン— 3—ィル）ウレイド] 安息香酸の代わりに（R) ― (—） - 3 - [3— ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2— ォキソ _ 5—フエニル一 1， 3, 4， 5—テ卜ラヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 3—ィル）ウレイド] 安息香酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。

¹ H - N M R (DMS0-d_B) δ ： 1.17 (18H， s)， 3.60 (2H， dd) , 4· 00 (2H， dd)， 4.55〜 4.65 (2H, m)， 4.75 (2H, d)， 5.11 (2H, d)， 6.77〜6· 93 (8H， m) , 7.12〜7.35 (14Η, m)， 7.50 〜7.57 (4Η， m)， 7.88 (2Η, s) , 9.20 (2H, s)

MS (FAB)m/z： 1067 (MH⁺) , 553, 514

I R (KBr)cm— '： 3368, 2969, 1664, 1552, 1500, 1397, 1296, 1240, 764

実施例 4

(R) 一（一）一 2— [3— [3— ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2 —ォキソ一 5—シクロへキシル— 1， 3, 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5 一べンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] フエニル] — 2—メチルプロピオン酸カルシウムの製造 INHCONH Ca 2+

COO一

工程 1

2— （4—クロ口フエニル） _ 2—メチルプロピオン酸メチルエステルの製造

60 %水素化ナトリウム 38. 7 gを N， N—ジメチルホルムアミド 500ml に懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で 4—クロ口フエニル酢酸 50. 0 gを滴下し、室温で 30分間撹拌した。この液に氷冷下でヨウ化メチル 1 67. 3 gを滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標記化合物 62. 3 gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1 · 56 (6H， s)， 3· 66 (3H， s)， 7· 24〜7· 31 (4H， m)

工程 2

2 - (4一クロ口 _ 3—二トロフエニル） — 2—メチルプロピオン酸メチルェステルの製造

濃硫酸 90. 7 gに氷冷下で濃硝酸 40. 0 gを滴下し、次いで 2— （4—クロロフエニル） — 2—メチルプロピオン酸メチルエステル 62. 3 gを滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物 75. 5 gを得た。

融点： 160〜161°C

Ή-NMR (DMS0-d₆) <5 : 1.61 (6H, s) , 3.68 (3Η, s) , 7.52 (2H, s) , 7.86 (1H, s) 工程 3

2 - (4—クロロー 3—二トロフエニル）一 2—メチルプロピオン酸の製造

2— (4—クロロー 3—二トロフエニル） — 2—メチルプロピオン酸メチルェステル 7 5. 5 gをメタノール 200ml に溶解し、氷冷下で水酸化カリウム 4 9. 3 gの水溶液 70ml を滴下し、室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水及び n—へキサンを加え分液した。水層に濃塩酸を加え pHを 2 以下に調整し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸ェチルから再結晶して、標記化合物 53. l gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1· 64(6H， s)， 7.50〜7· 58(2H，m)， 7.91〜7· 92(lH,m) 工程 4

2 - (3—ァミノフエ二ル） —2—メチルプロピオン酸塩酸塩の製造

2 - (4 _クロ口— 3—二卜口フエニル） _ 2—メチルプロピオン酸 1 0. 0 gをメタノール 5 0ml に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 1. 0 gを加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物 8. 84 gを得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 1 · 48 (6H， s)， 3· 80 (2H， brs)， 7· 22〜7· 26 (1H， m)， 7.35 ~7.48(3Η, m), 10.20(2Η, brs)

工程 5

2—メチルー 2— （3—フエエルォキシカルボニルァミノ）フエニルプロピオン酸の製造

実施例 1の工程 4において、 3—ァミノ安息香酸の代わりに 2— （3—ァミノフエニル）一 2—メチルプロピオン酸塩酸塩を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.59 (6H， s)， 6.79〜6.94 (1H， m)， 7· 04 (1Η, brs)， 7.12〜 7.42(8H, m),7.50(1H, brs)

工程 6

(R) - (一） - 2 - [3— [3— ( 1— tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2 —ォキソ _ 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5 一べンゾジァゼピン一 3 _ィル）ウレイド] フエニル] 一 2—メチルプロピオン酸の製造 INHCONH

COOH

(R) - (一）一 1一 tert—ブチルカルポニルメチル— 2—ォキソ一 3—アミノ一 5—シクロへキシル一 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5—ベンゾジァゼピンシユウ酸塩 5. 04 gを飽和重曹水に懸濁してフリー体とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をジメチルスルホキシド 1 2ml に溶解し、 2—メチル— 2— （3—フエニルォキシカルボニルァミノ）フエニルプロピオン酸 3. 0 gを加え、 70でで 1時間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸ェチル 1 00ml を加えた後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 1 N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにトルエン：ヘプタン = 1 ： 1の混合溶媒を加えて結晶化し、濾取し乾燥させることにより、標記化合物 3. 99 gを得た。

融点： 139〜144°C

Ή-NMR (CDC1₃) δ ： 1.13〜2.04 (25H，m)，3.15〜3.35(2H，m)，3.64〜3.70(l H, m),4.20(1H, d)，4.64〜4.73 (1H, m)， 5·06(1Η， d), 6.74(1H, d), 6.96〜7.22 (7H, m) , 7.50〜7.53(lH，m)，7.58(lH，s)

[a]D²³： -111° (C=1.03,CHC1₃)

工程 7

(R) 一（一）一 2— [3— [3— ( 1— tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2 —ォキソー 5—シクロへキシル一 1 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 2 H— 1, 5 一べンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] フエニル] 一 2—メチルプロピオン酸カルシウムの製造

実施例 1の工程 6において、（R) - (一）一 3— [ 3— （ 1 — tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ一 5—シクロへキシルー 1 , 3, 4， 5—テトラヒドロー 2H_ 1， 5—べンゾジァゼピン— 3—ィル）ウレイド] 安息香酸の代わりに（R) — （一） - 2 - [3 - [3— （ 1一 tert—ブチルカルボニルメチル _ 2—ォキソ一 5—シクロへキシル一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] フエニル] 一 2—メチルプロピオン酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。

Ή-NMR (DMS0-d₆) δ ： 1.17 (18H, s) , 1.34 (12H， s)， 1.08〜 1.82 (18H， m)，し 9 2〜2.05 (2H, m)， 3.13〜3.45 (6H, m)， 4.31〜4.43 (4H, m), 5.11 (2H, d) , 6.64 (2Η, d), 6. 90〜7.35(16H,m),8.95(2H，s)

MS (FAB)m/z： 1163(MH⁺)

I R (KBr)cm'¹： 3300, 2932, 2857, 1727, 1665, 1497, 1406, 1366， 1215, 756, 702

[a]D²⁶： - 66.1。 (C=l,MeOH)

元素分析： (063.95, (H)7.50, (N)9.21₍ (Ca)3.24 (C₆₄H₈₂N₈O_I0Ca)

試験例 1

<ペン夕ガス卜リン刺激胃酸分泌抑制試験 >

雄性 Spr ague-Daw ley (SD) 系ラッ卜を用いた。ェ一テル麻酔下にて、ラッ卜に幽門結紮、十二指腸内カテーテル並びに胃瘻管の設置手術を行った。手術終了後、ラットをボ一ルマンケージに入れ、ペン夕ガストリン 1 5 ig/kg/hr を尾静脈から持続注入した。試験化合物は 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリウム液（以下、「溶媒」という。）を用いて懸濁液とした。ペン夕ガストリン注入開始より 1時間後に、溶媒又は試験化合物を十二指腸内カテーテルより投与した。採取した胃液の酸度をオート夕イトレーターを用いて測定し、これと胃液量との積を酸排出量とした。試験化合物投与 1時間後から 4時間後までの 3時間の酸排出量について、次式を用いて酸排出抑制率を求めた。溶媒投与群の酸排出量の平均値一化合物群の酸排出量の平均値抑制率（％) = X 100 溶媒投与群の酸排出量の平均値

結果を表 1及び表 2に示す。

*2:WO99/64403実施例 2の化合物

試験例 2

<CCK一 Bレセプ夕一結合試験 >

ハートレイ系雄性モルモットより大脳皮質を摘出し、 50倍量の 5 011^ トリス塩酸緩衝液（ p H 7. 4) にてホモジナイズ後、 50000 gで 1 0分間遠心分離した。得られた沈さに対して同量の同緩衝液の添加と遠沈を 2回繰り返した _c 最終的に得られた沈さを 5mM 塩化マグネシウム、 1禮 EGTA、 0. 2 5mg/ml バシトラシン、 1 3 0 mM 塩化ナ卜リゥムを含む 1 0 mMH E P E S緩衝液（ p H 6. 5) でホモジナイズしたものをレセプ夕ー標品とした。

結合実験は、試験化合物溶液 50 ^ 1 に、終濃度 1. OnM の [³H] CCK— 8溶液 50 1 及びレセプ夕一標品（蛋白量 800 g/tube) 900 ^1 を加え、 2 5°Cで 2時間反応させた。反応終了後、反応液を 0. 1 %BSA処置したヮッ卜マン GF/Bフィル夕一で吸引濾過し、直ちにフィル夕一を氷冷した 5 OmM トリス塩酸緩衝液（pH 7. 4) 3ml で 4回洗浄した。フィルター上の放射活性は、シンチレ一夕一を加え、一昼夜放置後、液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。試験化合物を加えない場合の 1 M CCK— 8存在下での [³H] CCK 一 8の結合量を非特異的結合量とし、全結合量（CCK一 8非存在下）から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とした。 [³H] CCK— 8の特異的結合を 50%抑制する試験化合物の濃度（ I C_5fl) を算出した。

結果を表 3に示す。

表 3

*1:W098/25911実施例 143の化合物

試験例 3 (高湿度条件下における吸湿性試験）

(1) 硫酸カリウム飽和水溶液をデシケ一夕一に入れ、 2 5°Cの恒温室で 1日以上放置した後、試料 0. 5 gを保存し、その重量変化より、吸湿性を測定した。この時の相対湿度は 97. 3%RHである。

その結果、表 4に示すように、実施例 1の化合物（C a塩）は、その対応する Na塩（W098/25911 の実施例 143の化合物の N a塩）に比べて、吸湿性の低いものであった。表 4

25°C 97. 3%RH保存条件下での重量変化（％)

保存日数

試料 ^ ~~

1 2 3 4 10 14 実施例 1の化合物（Ca塩） 0 4. 61 5.00 4.94 4.97 5. 43 5. 41 対応する Na塩（*3) 0.00 19. 51 24.90 42. 84 45. 55

*3:W098/25911の実施例 143の化合物の Na塩

(2) 硫酸カリウム飽和水溶液をデシケ一夕一中に入れ、 2 5 の恒温室で 1日以上放置した後、試料 0. l gを保存o oし、その重量変化より、吸湿性を測定した _c この時の相対湿度は 97. 3%RHである。

その結果、表 5に示すように、実施例 4の化合物（C a塩）は、その対応する N a塩（WO99/64403 の実施例 5の化合物）に比べて、吸湿性の低いものであつた。

表 5

25°C, 97. 3%RH保存条件下での重量変化（％)

保存日数

試料

0 2 4 7 9 11 18 30

実施例 4の化合物（Ca塩） 0 8.15 7.87 8.38 9.07 8.14 8.51 8.23

対応する Na塩（*4) 0 25.23

*4:WO99/64403の実施例 5の化合物

毒性試験

5. 5週齢の SD系雄性ラットを 1群 3匹として用いた。各実施例化合物を 0 5 %メチルセルロースに懸濁した後、それぞれ 1 00 Omg/kg を経口投与して 1 週間観察したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかつた。

製剤例 1

実施例 3の化合物 20 g

乳糖 315 g

トウモロコシデンプン 125 g

結晶セルロース 25 g 上記成分を均一に混合し、 7.5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200ml を加え、押出し造粒機により、直径 0.5mm スクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザ一により丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。

製剤例 2

実施例 1の化合物 20 g

乳糖 100g

トウモロコシデンプン 36g

結晶セルロース 30 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7.5IM1 の杵で 1錠 200mgの錠剤とした。

製剤例 3

実施例 4の化合物 lOOmg

酢酸ナトリウム 2 mg

酢酸（ PH5.8に調整用）

蒸留水

計 lOmlZバイアル

上記処方で常法により注射剤とした産業上の利用可能性

本発明の化合物は、強力な胃酸分泌抑制作用並びに強いガストリン及び Z又は

CCK一 B受容体拮抗作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好なので、それらの作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、塍炎、 Zollinger-EHison 症候群、空洞 G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、あるの腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病, 精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジァ、ジル · ド * ラ * トウレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオビオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などに利用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

(I)

(式中、 R¹は低級アルキル基を示し、 R²はフエニル基又はシクロへキシル基を示し、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される 1, 5—ベンゾジァゼピン誘導体力ルシゥム塩。

2. R¹が t一ブチル基であり、 R²がシクロへキシル基であり、 Yが単結合又はジメチルメチレン基である請求項 1記載の化合物。

3. (R) - (一） — 3— [ 3 - ( 1— tert—ブチルカルボニルメチル— 2— ォキソ一 5—シクロへキシルー 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1， 5— ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレイド] 安息香酸カルシウム、又は（R) ―

(一） —2— [3— [3— ( 1—tert—ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォキソ— 5—シクロへキシル— 1， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾジァゼピン— 3—ィル）ウレイド] フエニル] — 2—メチルプロピオン酸カルシゥムである請求項 1記載の化合物。

4. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1， 5 _ベンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩を有効成分とする医薬。

5. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1, 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤。

6. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩を有効成分とする胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger- Ellison症候群の予防 ·治療薬。

7. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

8. 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger-Ellison症候群の予防治療用医薬組成物である請求項 7記載の医薬組成物。

9. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1, 5—ベンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩の、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zollinger- Ellison症候群予防治療用医薬製造のための使用。

10. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の 1 , 5—べンゾジァゼピン誘導体カルシゥム塩を投与することを特徴とする胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又は Zol 1 inger-Ellison症候群の処置方法。

11. 一般式 (II)

(Π)

(式中、 R ¹は低級アルキル基を示し、 R²はフエニル基又はシクロへキシル基を示し、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される 1, 5—ベンゾジァゼピン誘導体にアンモニア水を加え、さらに塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（ I)

(I)

(式中、 R¹, R²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体カルシウム塩の製造法。

12. 一般式 (III)

· iCOOH)₂

(式中、 R ¹は低級アルキル基を示し、 R²はフエニル基又はシクロへキシル基を示す。）で表される 3—アミノー 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩に、一般式 (IV)

(IV)

(式中、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（II)

(Π)

(式中、 R R²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1 5—ベンゾジァゼピン誘導体の製造法。

13. 一般式（III)

· iCOOH)₂

(式中、 R¹は低級アルキル基を示し、 R²はフエニル基又はシクロへキシル基を示す。）で表される 3—アミノー 1， 5—べンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩に、一般式 (IV)

(IV)

(式中、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式（Π) I HCONH

Y— COOH

(II)

(式中、 R R²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1， 5—ベンゾジァゼピン誘導体とし、次いでアンモニア水を加え、さらに塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（ I)

(I)

(式中、 R¹, R²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1 , 5—ベンゾジァゼピン誘導体力ルシゥム塩の製造法。

14. 一般式 (III)

· ΟΟΗ)つ

(式中、 R ¹は低級アルキル基を示し、 R²はフエニル基又はシクロへキシル基を示す。）で表される 3—アミノー 1 , 5—ベンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩に、一般式 (IX)

(IX)

(式中、 Xはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式 (X)

(式中、 R R²は前記と同意義を示す。）で表される 3—フエノキシカルボ二ルァミノ体とし、次いで一般式（XI)

(XI)

(式中、 R³は水素原子又は金属原子を示し、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される 3—置換ァニリン化合物を反応させることを特徴とする、一般式 (II)

(II) (式中、 R R ²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1， 5 _ベンゾジァゼピン誘導体の製造法。

15. 一般式（I I I)

(式中、 R ¹は低級アルキル基を示し、 R ²はフエニル基又はシクロへキシル基を示す。）で表される 3—ァミノ— 1， 5 —ベンゾジァゼピン誘導体シユウ酸塩に、一般式 (IX)

(IX)

(式中、 R R ²は前記と同意義を示す。）で表される 3—フエノキシカルボ二ルァミノ体とし、次いで一般式（XI)

(XI) (式中、 R³は水素原子又は金属原子を示し、 Yは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される 3—置換ァニリン化合物を反応させ、一般式（II)

(H)

(式中、 R R²、 Yは前記と同意義を示す。）で表される 1, 5—ベンゾジァゼピン誘導体とし、さらにアンモニア水を加え、さらにまた塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（ I)

(I)