WO2009139168A1 - 疼痛治療薬 - Google Patents

Abstract

　従来の非オピオイド性鎮痛薬やオピオイド性鎮痛薬に代わり、がん性疼痛治療の初期段階から最終段階にわたって長期間継続して服用することが可能ながん性疼痛治療薬および／または予防薬を提供する。 　一般式（１） （式中、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基を示し、Ｒ^２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ_１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするがん性疼痛治療薬および／または予防薬。

Description

疼痛治療薬

　本発明は疼痛、特にがん性疼痛に有用な疼痛治療薬または予防薬に関する。

　疼痛とは物理的刺激、あるいは疼痛物質による化学的な刺激を疼痛神経終末板が感知し、大脳が痛みとして認識した結果をいう。この「痛み」はＱＯＬを最も低下させる因子の一つである。疼痛はその成因を基準に分類すると、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛および心因性疼痛の３つに大きく分類される。侵害受容性疼痛とは、侵害受容器を介した疼痛で、組織の傷害、あるいは傷害する可能性を持った侵害刺激が生体に加わった時に生じる。また、神経因性疼痛とは、神経系の一次的な損傷やその機能異常が原因となるか、もしくはそれによって惹起される疼痛であり、末梢性と中枢性の損傷に基づくものがある。さらに、心因性疼痛とは、痛みに見合うだけの病変が見出されず、解剖学的に説明のつかない疼痛をいう。

　侵害受容性疼痛による痛みとしては、代表的なものに筋肉痛、関節痛、頭痛、口腔顔面痛、内臓痛がある。神経因性疼痛による痛みとしては、糖尿病やアルコール依存症患者での疼痛、抗がん剤の副作用（シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン等）、術後痛、幻肢痛、帯状疱疹後痛、三叉神経痛、中枢性神経痛などがある。

　がん性疼痛は初期の患者でも３０％が、末期の患者では７０％が感じるものであると報告されている（非特許文献１）。がん性疼痛は前記疼痛の分類のうち、侵害受容性疼痛と神経因性疼痛の混在した痛みであり、以下に例示する複数の要因が関与し、複雑な構成を有する。
　初期は癌病変を原因とする痛み（骨転移、神経圧迫、血流障害に起因する痛み、内臓器官への癌浸潤、脳内転移）が中心であるが、病状の進行に伴い全身衰弱に関連した痛み（褥そう、筋痙攣、便秘）が出現する。また、アロディニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ：通常では痛みを引き起こさない刺激により生じる痛み）も発症するため、癌における疼痛管理は癌治療において重要な課題となっている。

　ＷＨＯ（世界保健機構）は、オピオイド性鎮痛薬を中心とした疼痛治療の国際的な基準を定めている（非特許文献２）。これに従った治療法が、がん性疼痛治療の主軸となっている。
　これは、非オピオイド性鎮痛薬から弱オピオイド性鎮痛薬、強オピオイド性鎮痛薬へと３段階に切り替えていく投薬方法である。さらに、必要に応じて抗うつ薬、抗痙攣薬、局所麻酔薬、糖質コルチコイド、向精神薬、抗ヒスタミン薬などの鎮痛補助薬が併用されている。
　非オピオイド性鎮痛薬としてはＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンが主として用いられる。また、弱オピオイド性鎮痛薬としてはコデインが、オピオイド性鎮痛薬としてはモルヒネ、メタドン、ペチジン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフィン、レボルファノール、オキシコドン、フェンタニルなどが用いられる。

　しかし、非オピオイド性鎮痛薬であるＮＳＡＩＤは副作用としては胃腸障害や腎障害を生じやすいことが知られている。さらに、オピオイド性鎮痛薬であるモルヒネは、代表的な副作用として便秘、吐き気、嘔吐などを有し、また、突然の投与中止や投与量減少によって禁断症状をもたらすことが知られている（非特許文献３）。

　一方、がん性疼痛には神経因性疼痛も含まれるが、これは末梢神経や中枢神経が障害を受けて発生する痛みであるためオピオイドが効きづらい（オピオイド抵抗性）。また、モルヒネ慢性投与時にはコレシストキニン（ＣＣＫ）やニューロペプタイドＹ（ＮＰＹ）などのアンチオピオイド系が増強し、モルヒネ鎮痛を強く抑制する。このため、モルヒネによる鎮痛効果が低下して、鎮痛耐性が形成され（非特許文献３）、疼痛管理の大きな障害となっている。
　現状では、抗けいれん剤や抗うつ剤など神経伝達を抑制する鎮痛補助薬を併用している。これらの鎮痛補助薬は著効を示すとはいえないが、発作的な痛みや、痛みによるうつ的状態に対しては効果が期待できる（非特許文献３）。
　しかしながら、いずれも満足のいく治療効果ではなく、現存の非オピオイド性鎮痛薬、オピオイドおよび鎮痛補助薬に代わる副作用の少ない鎮痛薬の開発が必要とされている。
　前述の如くモルヒネによる鎮痛効果は通常アンチオピオイド系により部分的に拮抗されており、モルヒネの耐性形成、依存性形成機構のひとつにアンチオピオイド系が関与していると言われている。そこで、アンチオピオイドに拮抗する作用を持つ物質を用いることで、モルヒネ耐性形成を抑えることができるのではないかと考えられている。

　例えば、中枢移行性のあるＣＣＫ２受容体拮抗薬Ｌ－３６５，２６０（ベンゾジアゼピン系化合物）がラット神経因性疼痛モデルにおけるモルヒネ耐性形成を抑制するとの報告がある（非特許文献４）。また、Ｌ－３６５，２６０やＣＩ－９８８（ＣＣＫのＣ末端ペンタペプチド誘導体であり、強力なＣＣＫ２受容体拮抗薬として知られている。）が熱刺激によるマウス侵害受容性疼痛において、モルヒネ耐性形成を抑制することが報告されている（非特許文献５、非特許文献６）。
　さらに、ラット神経損傷モデルにおいて、熱刺激による侵害受容性疼痛に対するモルヒネの鎮痛効果をＬ－３６５，２６０が増強する（非特許文献７）、ホルマリンの化学刺激によるマウス侵害受容性疼痛に対するモルヒネの鎮痛効果をＣＩ－９８８が増強するという報告がある（非特許文献８）。また、ラット神経因性疼痛モデルにおいて、アロディニアに対するモルヒネ鎮痛効果をＬ－３６５，２６０が増強するという報告もある（非文献文献９）。
　さらに臨床試験においても、がん性疼痛におけるモルヒネの鎮痛効果をＣＣＫ２受容体拮抗薬であるプログルミドが増強効果を示したことが報告されている（非特許文献１０）。
　以上のように、モルヒネの鎮痛効果は、一般的にはＣＣＫ２受容体拮抗薬によって増強されることが知られている。

　これに対し、ＣＣＫ２受容体拮抗薬が単独で鎮痛効果を有するか否かについては、一定の見解が得られておらず、明らかとなっていない。
　例えば、ホルマリンの化学刺激によるマウスでの侵害受容性疼痛に対してＬ－３６５，２６０やプログルミド単独での鎮痛効果が報告されている（非特許文献１１）。また、ラット神経因性疼痛モデルで発現する熱痛覚過敏に対して、ＣＣＫ２受容体拮抗薬ＹＭ０２２単独での鎮痛効果が報告されている（非特許文献１２）。
　一方、ラット神経損傷モデルでの熱刺激による侵害受容性疼痛に対して、Ｌ－３６５，２６０単独では鎮痛効果が無いという報告がされている（非特許文献７）。また、熱刺激によるマウス侵害受容性疼痛に対して、Ｌ－３６５，２６０単独での鎮痛効果が無いことも報告されている（非特許文献１３）。さらに、ラット神経因性疼痛モデルに対してＬ－３６５，２６０単独での鎮痛効果がないことが報告されている（非特許文献９）。

　がん性疼痛治療を目的とした医薬品開発は、前記のように複数の要因が関与するため、悪性腫瘍細胞を用いたがん性疼痛の動物モデルを作製して、解析することが重要であると考えられている（非特許文献１４）。これまでに開発されてきたＣＣＫ２受容体拮抗薬が、このがん性疼痛モデル（動物実験）においてどのような鎮痛効果を示すかは知られていない。さらに、がん性疼痛に対して、ＣＣＫ２受容体拮抗薬が単独で疼痛効果を示したという臨床報告も知られていない。

　上記に示したとおり、多くのＣＣＫ２受容体拮抗薬が開発されているが、これらの鎮痛効果については一定の見解が得られていない。すなわち、ＣＣＫ２受容体拮抗作用と鎮痛効果との関係は、単純な相関関係としては説明できず、ＣＣＫ２受容体がどのような役割を果たしているのかは、未だ完全には解明されていない。さらに、ＣＣＫ２受容体拮抗作用を有する物質について報告されている鎮痛効果が、ＣＣＫ２受容体の関与によるものであるかも明らかではない。
　特許文献１に記載されている１，５－ベンゾジアゼピン化合物も、ＣＣＫ２受容体拮抗作用を有することは知られているが、有用な鎮痛効果を有しているか否かについては、実際に不明である。

　また、抗がん剤による腫瘍縮小効果と疼痛緩和効果とは必ずしも相関するものではない。例えば、痛みが強く疼痛管理が非常に問題となることが知られている膵臓がん治療に用いる塩酸ゲムシタビンは、化学療法剤の中では比較的腫瘍縮小効果が弱いとされているが、膵臓がん患者に対して優れた疼痛緩和効果を示すことが知られている（非特許文献１５）。また、塩酸ゲムシタビン単独と比較して、イリノテカンと塩酸ゲムシタビンの併用は膵臓がんに対して強い腫瘍縮小効果を示すが、疼痛緩和も含めたＱＯＬの評価では差が見られず、生存期間に関しては悪化が報告されている（非特許文献１６）。このように、抗腫瘍効果を有する薬物が、必ずしも疼痛緩和に有用であるかについては明らかではない。

国際公開第９８／２５９１１号パンフレット 国際公開第０１／４０１９７号パンフレット 国際公開第２００６／０７７７９３号パンフレット

Ｆｏｌｅｙ　ＫＭ、Ａｒｃｈ　Ｎｅｕｒｏｌ　１９９９，５６，４１３－４１７ ＷＨＯ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐａｉｎ　Ｒｅｌｉｅｆ，２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　１９９６ やさしい痛み学、植田ら、２００７年、ブレーン出版 Ｉｄａｎｐａａｎ－Ｈｅｉｋｋｉｌａ　ＪＪ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ　１９９７，２８２，３，１３６６－７２ Ｚａｒｒｉｎｄａｓｔ　ＭＲ　ｅｔ　ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｅｈａｖ　１９９７，５８，１，１７３－８ Ｘｕ　ＸＪ　ｅｔ　ａｌ．Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１９９２，１０５，５９１－９６ Ｉｄａｎｐａａｎ－Ｈｅｉｋｋｉｌａ　ＪＪ　ｅｔ　ａｌ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１９９７，３２５，１５５－６４ Ｎｏｂｅｌ　Ｆ　ｅｔ　ａｌ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１９９５，２７３，１４５－５１ Ｎｉｃｈｏｌｓ　ＭＬ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐｅｒｉ．Ｔｈｅｒ　１９９５，２７５，３，１３３９－４５ Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ　ＺＰ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ　Ｐａｉｎ　Ｓｙｍｐｔｏｍ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，１９９８，１５，５，３１４－２０ Ｒｅｚａｙａｔ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．Ｅｕｒ　ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ　１９９９，９，９－１４ Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ　１９９５，２０２，８９－９２ Ｖａｎｄｅｒａｈ　ＴＷ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ　Ｐｈａｒｍａ　Ｅｘｐｅｒｉ　Ｔｈｅｒ　１９９６，２７８，１，２１２－９ 倉石ら、医学のあゆみ　２００７，２２３，９，７３６－７４１ Ｂｕｒｒｉｓ　ＨＡ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．１９９７，１５（６）２４０３－１３ Ｒｏｃｈａ　Ｌｉｍａ　ＣＭ　ｅｔ　ａｌ，Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．２００４，２２（１８）３７７６－８３

　本発明の目的は、がん性疼痛治療薬を提供することである。

　本発明者等は、ＣＣＫ２受容体拮抗薬の疼痛治療効果について検討したところ、既知のＣＣＫ２受容体拮抗薬であるＬ－３６５，２６０やプログルミドにはがん性疼痛に対する治療効果は認められなかったにもかかわらず、全く意外にも、ＷＯ０１／４０１９７に記載の１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩が、優れたがん性疼痛治療効果を有することを見出した。また、当該１，５－ベンゾジアゼピン誘導体のがん性疼痛治療効果は、モルヒネ等の他の鎮痛薬と併用することにより、さらに顕著に増強することも見出した。

　すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基を示し、Ｒ^２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ_１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするがん性疼痛治療薬および／または予防薬を提供するものである。

　また本発明は、上記一般式（１）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の、がん性疼痛治療薬および／または予防薬製造のための使用を提供するものである。
　さらに本発明は、上記一般式（１）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがん性疼痛の治療方法を提供するものである。
　さらにまた、本発明は、上記一般式（１）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩と、他の鎮痛薬とを組み合わせたことを特徴とするがん性疼痛治療薬および／または予防薬を提供するものである。

　本発明の化合物は、動物を用いた安全性試験で重篤な副作用は認められていないことから、従来の非オピオイド性鎮痛薬やオピオイド性鎮痛薬における副作用は無く、長期間継続して服用することが可能である。そのため、がん性疼痛治療の初期段階から最終段階にわたって疼痛治療薬として使用できる点で有用である。
　また、本発明の医薬は毒性が低いため継続的に投与することが可能なだけでなく、経口投与も可能であるため、簡便な投与形態とすることが可能である。非特許文献２には、がん性疼痛治療の基本原則のひとつとして、鎮痛薬は経口投与を基本とすることが記載されている。すなわち経口投与可能な薬剤であれば、複雑な機器は必要ないため、痛みの治療が自宅でも十分可能になることが患者にとって非常に利点となると考えられている。

　既知のＣＣＫ２受容体拮抗薬ではほとんどがん性疼痛治療効果は認められないのに対し、本発明の化合物は優れたがん性疼痛治療効果を示すことから、本発明化合物の疼痛治療効果はＣＣＫ２受容体拮抗作用に基づくものではないと考えられる。また、本発明化合物の疼痛治療効果は、抗腫瘍効果とも相関性はなかった。

単回投与による化合物（Ａ１）のがん性疼痛に対する治療効果を示す図である。 連続投与による化合物（Ａ１）のがん性疼痛に対する治療効果を示す図である。 化合物（Ａ１）とモルヒネとの併用によるがん性疼痛に対する治療効果を示す図である。

　一般式（１）中、Ｒ^１で示されるＣ_１－６アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。このうち、Ｃ_１－４アルキル基がより好ましく、Ｃ_４アルキル基がさらに好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基が特に好ましい。

　Ｒ^２としては、シクロヘキシル基が特に好ましい。Ｙで示されるＣ_１－４アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、１－メチルエチレン基、１，１－ジメチルエチレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基等が挙げられる。このうち、ジメチルメチレン基が特に好ましい。また、Ｙとしては、単結合が特に好ましい。

　化合物（１）のうち、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはその薬学的に許容される塩（化合物Ａ）および（Ｒ）－（－）－２－［３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］フェニル－２－メチルプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩（化合物Ｂ）が特に好ましく、このうちさらに化合物Ａが好ましい。

　化合物（１）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩類、アンモニウム塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、（Ｒ）若しくは（Ｓ）体のα－フェネチルアミン、ベンジルアミン、４－メチルベンジルアミン塩等の有機塩類、および有機酸，無機酸との酸付加塩が挙げられるが、これらのうち塩基性塩が好ましく、塩基性塩の中でも無機塩がより好ましい。無機塩としては、アルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩が好ましい。
　化合物（１）には、光学活性やジアステレオマー体はもとより、水和物等の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。

　これらの化合物（１）は、ＷＯ０１／４０１９７号に記載の方法によって製造することができる。

　化合物（１）は、後述の実施例に示すように、単剤として使用した場合において、がん性疼痛であるアロディニアが改善されていることから、種々の腫瘍に対するがん性疼痛治療薬および／または予防薬として有用である。がん性疼痛治療薬および／または予防薬の対象癌としては、特に限定されないが、例えば、脳腫瘍、乳がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肝がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、中皮腫、頭頚部がん、腎臓がん、肺がん、骨肉腫、前立腺がん、精巣腫瘍、腎臓がん、膀胱がん、横紋筋肉腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などが挙げられる。場合によっては、がん性疼痛に限らず、他の鎮痛薬としても使用することが可能である。

　本発明のがん性疼痛治療薬および／または予防薬は、薬学的に許容されている担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口投与の形態としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。固形製剤においては、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等、適当な添加剤と組み合わせることができる。
　また、これらの固形製剤をヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて放出制御製剤とすることができ、さらに、液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。

　非経口投与の形態としては、注射剤とすることができる。この場合、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用されている界面活性剤などと組み合わせることができる。また、適当な基材を用いて坐剤とすることができる。

　本発明のがん性疼痛治療薬および／または予防薬における化合物（１）の投与量は、その投与方法、製剤形態、患者の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、成人に対する１日の経口投与量は、１０～１０００ｍｇであり、好ましくは５０～６００ｍｇであり、さらに好ましくは１８０～５００ｍｇである。これを１日１回または２～３回に分けて投与することが好ましい。

　さらに、本発明のがん性疼痛治療薬および／または予防薬は、単独での使用に限らず、少なくとも１つの他の非オピオイド性鎮痛薬やオピオイド性鎮痛薬と同時または異なる時に同一または異なる頻度で、および同一または異なる投与方法で、併用投与することが可能である。化合物（１）並びに併用される他のがん性疼痛治療薬および／または予防薬の投与量は、併用する薬剤、患者の症状、投与方法等に応じて薬剤毎に適宜決定される。このような多剤との併用により、癌患者の疼痛を和らげ、ＱＯＬを改善することができる。
　ここで化合物（１）と併用できる鎮痛薬としては、オピオイド性鎮痛薬が好ましく、特にモルヒネ、メタドン、ペチジン、ブプレノルフィン、ヒドロモルフィン、レボルファノール、オキシコドン、フェンタニルが好ましい。
　これらの化合物（１）と他の鎮痛薬とは、同時に投与してもよいし、別個に投与してもよい。また、投与ルートが相違してもよい。

　後記実施例に示す様に、本発明のがん性疼痛治療薬および／または予防薬は、他の比較したＣＣＫ２拮抗作用を有する物質と異なり、モルヒネと併用することなく、単独でもがん性疼痛を緩和する効果を有しており、がんの疼痛治療において新たな疼痛治療薬として用いることができることが確認された。また化合物（１）は、モルヒネと併用することにより、がん性疼痛に対する治療効果がさらに増強することも判明した。これによりモルヒネ等の投与量を減少させることもできる。

　以下に実施例および比較例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物（１）におけるがん性疼痛効果を以下の実施例１～試験例２に示した。また、本発明におけるがん性疼痛治療薬および／または予防薬の調製例を製剤例１～３に示した。

実施例１
　Ｂ１６－ＢＬ６メラノーマ細胞溶液をシリンジおよび注射針を用いて、マウス右足足蹠皮下に移植した（２×１０^５個／マウス）。がん移植後、マウスに移植側の足底をフォン・フレイ　フィラメントで触刺激し、疼痛閾値（動物が触刺激に反応する際のフィラメント荷重グラム数）の変化を測定した。疼痛閾値の低下が著しくかつ安定して認められたがん移植後１４日目に化合物Ａのカルシウム塩（化合物Ａ１）を単回投与して疼痛閾値の変化を検討した。化合物（Ａ１）は０．５％ＣＭＣ－Ｎａ溶液に懸濁して調製した。図１に結果を示した。がん性疼痛モデルでは通常痛みと感じられない触刺激を痛みとして感じる異痛（アロディニア）が起こり、疼痛閾値は顕著に低下するが、化合物（Ａ１）の１００ｍｇ／ｋｇ単回での経口投与は疼痛閾値を上昇させ、アロディニアを改善した。一方、ＣＣＫ２受容体拮抗薬Ｌ－３６５，２６０やＣＣＫ２受容体拮抗薬プログルミドの１００ｍｇ／ｋｇ単回の経口投与ではアロディニアに対する改善効果は認められなかった。

実施例２
　Ｂ１６－ＢＬ６メラノーマ細胞溶液をシリンジおよび注射針を用いて、マウス右足足蹠皮下に移植した（２×１０^５個／マウス）。移植後、マウスに移植側の足底をフォン・フレイ　フィラメントで触刺激し、疼痛閾値（動物が触刺激に反応する際のフィラメント荷重グラム数）の変化を測定した。がん移植後７日目から１日１回で計８回、化合物（Ａ１）またはＣＣＫ２受容体拮抗薬Ｌ－３６５，２６０を１００ｍｇ／ｋｇで反復経口投与して疼痛閾値の変化を検討した。図２に結果を示した。がん移植後７日目にはアロディニアが起こり、がん移植後１４日目の疼痛閾値は顕著に低下しているが、化合物（Ａ１）の経口投与は疼痛閾値を上昇させ、アロディニアを改善した。一方、Ｌ－３６５，２６０ではアロディニアに対する改善効果は認められなかった。

実施例３
　Ｂ１６－ＢＬ６メラノーマ細胞溶液をシリンジおよび注射針を用いて、マウス右足足蹠皮下に移植した（２Ｘ１０^５個／マウス）。移植後、マウスに移植側の足底をフォン・フレイフィラメントで触刺激し、疼痛閾値（動物が触刺激に反応する際のフィラメント荷重グラム数）の変化を測定した。がん移植後１４日目に化合物Ａのカルシウム塩（化合物Ａ１）の１００ｍｇ／ｋｇおよびモルヒネ塩酸塩の２．５ｍｇ／ｋｇを併用投与した。その結果、図３に示すように、化合物Ａ１単独およびモルヒネ単独に比べ、化合物Ａ１とモルヒネの併用群で高い抗アロディニア効果の発現が確認された。

試験例１
　切除不能な膵臓がん患者に対して化合物（Ａ１）の経口投与を行った。群構成としてはプラセボ群、化合物（Ａ１）１２０ｍｇ群（１２０ｍｇを１日２回）、化合物（Ａ１）２４０ｍｇ群（２４０ｍｇを１日２回）の３群とした。全例（評価患者数２３名）において膵臓がん治療薬である塩酸ゲムシタビンを投薬した。また必要に応じてオピオイドを含む各種鎮痛薬の投薬を行った。その結果、疼痛改善率はプラセボ群で１２．５％であったのに対して、化合物（Ａ１）１２０ｍｇ群で５７．０％であり、２４０ｍｇ群で３７．５％であった。以上の結果から化合物（Ａ１）は、膵臓がん患者の疼痛を緩和することが明らかとなった。

試験例２
　臨床試験において、化合物（Ａ１）投与群に確認されたがん性疼痛緩和効果が、腫瘍縮小効果によるものか否かを検証することを目的として、がん性疼痛スコアと腫瘍径変化の相関性について検討した。すなわち、化合物（Ａ１）投与前と投与後のがん性疼痛スコアの変化量と、がんの腫瘍径（長径）の変化量を用いて、最小二乗法を行い一次関数の近似式および相関係数を算出した。その結果、相関係数はＲ^２＝０．１０４４であり、化合物（Ａ１）投与で確認されたがん性疼痛緩和効果と腫瘍縮小効果の関連性は低いことが明らかとなった。以上のことから化合物（Ａ１）によるがん性疼痛緩和効果は、腫瘍縮小効果によるがん周囲の組織障害性の改善によるものではないことが推測された。

製剤例１
　化合物（Ａ１）を２０ｇ、乳糖を３１５ｇ、トウモロコシデンプンを１２５ｇおよび結晶セルロースを２５ｇ、を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｍＬを加え、押出し造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とする。

製剤例２
　化合物（Ａ１）を２０ｇ、乳糖を１００ｇ、トウモロコシデンプンを３６ｇ、結晶セルロースを３０ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウムを１０ｇおよびステアリン酸マグネシウムを４ｇ、を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００ｍｇの錠剤とする。

製剤例３
　化合物（Ａ１）を１００ｍｇ、酢酸ナトリウムを２ｍｇ、酢酸（ｐＨ５．８に調整用）を適量、蒸留水を残量（合計１０ｍＬ／バイアル）を用いて、常法により注射剤とする。

Claims (15)

1. 　一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基を示し、Ｒ^２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ_１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするがん性疼痛治療薬および／または予防薬。
2. 　一般式（１）において、Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ^２がシクロヘキシル基であり、Ｙが単結合である請求項１記載のがん性疼痛治療薬および／または予防薬。
3. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項１記載のがん性疼痛治療薬および／または予防薬。
4. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項１記載のがん性疼痛治療薬および／または予防薬。
5. 　請求項１～４のいずれか１項記載の有効成分と、他の鎮痛薬とを組み合わせたことを特徴とするがん性疼痛治療薬および／または予防薬。
6. 　一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基を示し、Ｒ^２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ_１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の、がん性疼痛治療薬および／または予防薬製造のための使用。
7. 　一般式（１）において、Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ^２がシクロヘキシル基であり、Ｙが単結合である請求項６記載の使用。
8. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項６記載の使用。
9. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項６記載の使用。
10. 　請求項１～４のいずれか１項記載の有効成分と、他の鎮痛薬との組み合わせの、がん性疼痛治療薬および／または予防薬製造のための使用。
11. 　一般式（１）
    

    

    （式中、Ｒ^１はＣ_１－６アルキル基を示し、Ｒ^２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ_１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするがん性疼痛の治療方法および／または予防方法。
12. 　一般式（１）において、Ｒ^１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ^２がシクロヘキシル基であり、Ｙが単結合である請求項１１記載の方法。
13. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項１１記載の方法。
14. 　有効成分が、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項１１記載の方法。
15. 　請求項１１～１４のいずれか１項記載の有効成分と、他の鎮痛薬とを組み合わせて投与することを特徴とするがん性疼痛治療方法および／または予防方法。

Images