KR101614966B1 - 동통 치료약 - Google Patents

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제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

종래의 비오피오이드성 진통약이나 오피오이드성 진통약 대신에, 암성 동통 치료의 초기 단계부터 최종 단계에 걸쳐 장기간 계속하여 복용할 수 있는 암성 동통 치료약 및/또는 예방약을 제공한다. 일반식 (1)
Figure 112010073302370-pct00005

(식 중, R1 은 C1 -6 알킬기를 나타내고, R2 는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y 는 단결합 또는 C1 -4 알킬렌기를 나타낸다) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암성 동통 치료약 및/또는 예방약.

Description

동통 치료약{THERAPEUTIC AGENT FOR PAIN}
본 발명은 동통, 특히 암성 동통에 유용한 동통 치료약 또는 예방약에 관한 것이다.
동통이란 물리적 자극, 혹은 동통 물질에 의한 화학적인 자극을 동통 신경 종말판이 감지하여, 대뇌가 통증으로서 인식한 결과를 말한다. 이 「통증」은 QOL 을 가장 저하시키는 인자 중 하나이다. 동통은 그 성인 (成因) 을 기준으로 분류하면, 침해 수용성 동통, 신경인성 동통 및 심인성 동통의 세 가지로 크게 분류된다. 침해 수용성 동통이란, 침해 수용기를 통한 동통으로서, 조직의 상해, 혹은 상해할 가능성을 가진 침해 자극이 생체에 가해졌을 때에 발생한다. 또한 신경인성 동통이란, 신경계의 일차적인 손상이나 그 기능 이상이 원인이 되거나, 혹은 그로 인하여 야기되는 동통으로서, 말초성과 중추성의 손상에 기초하는 것이 있다. 또한 심인성 동통이란, 통증에 상응할 만한 병변이 발견되지 않아, 해부학적으로 설명이 되지 않는 동통을 말한다.
침해 수용성 동통에 의한 통증으로는, 대표적인 것으로 근육통, 관절통, 두통, 구강 안면통, 내장통이 있다. 신경인성 동통에 의한 통증으로는, 당뇨병이나 알코올 의존증 환자에서의 동통, 항암제의 부작용 (시스플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴 등), 수술 후통, 환지통, 띠 형상 포진 후통, 삼차 신경통, 중추성 신경통 등이 있다.
암성 동통은 초기 환자에서도 30 ％ 가, 말기 환자에서는 70 ％ 가 느끼는 것이라고 보고되어 있다 (비특허문헌 1). 암성 동통은 상기 동통의 분류 중, 침해 수용성 동통과 신경인성 동통이 혼재한 통증으로서, 이하에 예시하는 복수의 요인이 관여하여, 복잡한 구성을 갖는다.
초기는 암 병변을 원인으로 하는 통증 (골 전이, 신경 압박, 혈류 장해에서 기인되는 통증, 내장 기관으로의 암 침윤, 뇌내 전이) 이 중심인데, 병상의 진행에 수반하여 전신 쇠약에 관련된 통증 (욕창, 근경련, 변비) 이 출현한다. 또한, 알로디니아 (allodynia : 통상적으로는 통증을 일으키지 않는 자극에 의해 발생하는 통증) 도 발증되기 때문에, 암에 있어서의 동통 관리는 암 치료에서 중요한 과제가 되고 있다.
WHO (세계 보건 기구) 는 오피오이드성 진통약을 중심으로 한 동통 치료의 국제적인 기준을 정하고 있다 (비특허문헌 2). 이에 따른 치료법이 암성 동통 치료의 주축이 되고 있다.
이것은 비오피오이드성 진통약으로부터 약오피오이드성 진통약, 강오피오이드성 진통약으로 3 단계로 전환해 가는 투약 방법이다. 또한, 필요에 따라 항우울약, 항경련약, 국소 마취약, 당질 코르티코이드, 향정신약, 항히스타민약 등의 진통 보조약이 병용되고 있다.
비오피오이드성 진통약으로는 NSAID, 아세트아미노펜이 주로 사용된다. 또한, 약오피오이드성 진통약으로는 코데인이, 오피오이드성 진통약으로는 모르핀, 메타돈, 페티딘, 부프레노르핀, 하이드로모르핀, 레보르파놀, 옥시코돈, 펜타닐 등이 사용된다.
그러나, 비오피오이드성 진통약인 NSAID 는 부작용으로는 위장 장해나 신장 장해를 일으키기 쉬운 것이 알려져 있다. 또한 오피오이드성 진통약인 모르핀은 대표적인 부작용으로서 변비, 구역질, 구토 등을 갖고, 또한 갑작스런 투여 중지나 투여량 감소에 의해 금단 증상을 초래하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 3).
한편, 암성 동통에는 신경인성 동통도 포함되는데, 이것은 말초 신경이나 중추 신경이 장해를 받아 발생하는 통증이기 때문에 오피오이드가 잘 듣지 않는다 (오피오이드 저항성). 또한, 모르핀 만성 투여시에는 콜레시스토키닌 (CCK) 이나 뉴로펩타이드 Y (NPY) 등의 안티오피오이드계가 증강되어, 모르핀 진통을 강하게 억제한다. 이 때문에, 모르핀에 의한 진통 효과가 저하되어, 진통 내성이 형성되어 (비특허문헌 3), 동통 관리의 큰 장해가 되고 있다.
현 상황에서는, 항경련제나 항우울제 등 신경 전달을 억제하는 진통 보조약을 병용하고 있다. 이들 진통 보조약은 현저한 효과를 나타낸다고는 할 수 없으나, 발작적인 통증이나, 통증에 의한 우울적 상태에 대해서는 효과를 기대할 수 있다 (비특허문헌 3).
그러나, 어느 것도 만족스러운 치료 효과는 아니며, 현존하는 비오피오이드성 진통약, 오피오이드 및 진통 보조약을 대신하는 부작용이 적은 진통약의 개발이 필요하게 되었다.
전술한 바와 같이 모르핀에 의한 진통 효과는 통상 안티오피오이드계에 의해 부분적으로 길항되고 있고, 모르핀의 내성 형성, 의존성 형성 기구의 하나에 안티오피오이드계가 관여하고 있다고 일컬어지고 있다. 그래서, 안티오피오이드에 길항하는 작용을 갖는 물질을 사용함으로써, 모르핀 내성 형성을 억제할 수 있는 것은 아닌가 생각되고 있다.
예를 들어, 중추 이행성이 있는 CCK2 수용체 길항약 L-365, 260 (벤조디아제핀계 화합물) 이 래트 신경인성 동통 모델에 있어서의 모르핀 내성 형성을 억제한다는 보고가 있다 (비특허문헌 4). 또한, L-365, 260 이나 CI-988 (CCK 의 C 말단 펜타펩티드 유도체로서, 강력한 CCK2 수용체 길항약으로 알려져 있다) 이 열 자극에 의한 마우스 침해 수용성 동통에 있어서, 모르핀 내성 형성을 억제하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 5, 비특허문헌 6).
또한 래트 신경 손상 모델에 있어서, 열 자극에 의한 침해 수용성 동통에 대한 모르핀의 진통 효과를 L-365, 260 이 증강시키고 (비특허문헌 7), 포르말린의 화학 자극에 의한 마우스 침해 수용성 동통에 대한 모르핀의 진통 효과를 CI-988 이 증강시킨다는 보고가 있다 (비특허문헌 8). 또한, 래트 신경인성 동통 모델에 있어서, 알로디니아에 대한 모르핀 진통 효과를 L-365, 260 이 증강시킨다는 보고도 있다 (비문헌 문헌 9).
또한 임상 시험에서도, 암성 동통에 있어서의 모르핀의 진통 효과를 CCK2 수용체 길항약인 프로글루마이드가 증강 효과를 나타낸 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 10).
이상과 같이, 모르핀의 진통 효과는 일반적으로는 CCK2 수용체 길항약에 의해 증강되는 것이 알려져 있다.
이에 대해, CCK2 수용체 길항약이 단독으로 진통 효과를 갖는지의 여부에 대해서는 일정한 견해가 얻어져 있지 않아, 분명해지지 않았다.
예를 들어, 포르말린의 화학 자극에 의한 마우스에서의 침해 수용성 동통에 대해 L-365, 260 이나 프로글루마이드 단독에서의 진통 효과가 보고되어 있다 (비특허문헌 11). 또한, 래트 신경인성 동통 모델에 의해 발현되는 열 통각 과민에 대해, CCK2 수용체 길항약 YM022 단독에서의 진통 효과가 보고되어 있다 (비특허문헌 12).
한편, 래트 신경 손상 모델에서의 열 자극에 의한 침해 수용성 동통에 대해, L-365, 260 단독으로는 진통 효과가 없다고 보고되어 있다 (비특허문헌 7). 또한, 열 자극에 의한 마우스 침해 수용성 동통에 대해, L-365, 260 단독에서의 진통 효과가 없는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 13). 또한, 래트 신경인성 동통 모델에 대해 L-365, 260 단독에서의 진통 효과가 없는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 9).
암성 동통 치료를 목적으로 한 의약품 개발은 상기와 같이 복수의 요인이 관여하기 때문에, 악성 종양 세포를 이용한 암성 동통의 동물 모델을 제작하여 해석하는 것이 중요하다고 생각되고 있다 (비특허문헌 14). 지금까지 개발되어 온 CCK2 수용체 길항약이 이 암성 동통 모델 (동물 실험) 에 있어서 어떠한 진통 효과를 나타내는지는 알려지지 않았다. 또한 암성 동통에 대해, CCK2 수용체 길항약이 단독으로 동통 효과를 나타냈다는 임상 보고도 알려지지 않았다.
상기에 나타낸 바와 같이, 많은 CCK2 수용체 길항약이 개발되어 있으나, 이들의 진통 효과에 대해서는 일정한 견해가 얻어지지 않았다. 즉, CCK2 수용체 길항 작용과 진통 효과의 관계는 단순한 상관 관계로서는 설명할 수 없어, CCK2 수용체가 어떠한 역할을 하고 있는지는 여전히 완전하게는 해명되지 않았다. 또한 CCK2 수용체 길항 작용을 갖는 물질에 대해 보고되어 있는 진통 효과가 CCK2 수용체의 관여에 의한 것인지도 분명하지 않다.
특허문헌 1 에 기재되어 있는 1,5-벤조디아제핀 화합물도 CCK2 수용체 길항 작용을 갖는 것은 알려져 있으나, 유용한 진통 효과를 갖고 있는지의 여부에 대해서는 실제로 불명하다.
또한, 항암제에 의한 종양 축소 효과와 동통 완화 효과는 반드시 상관되는 것은 아니다. 예를 들어, 통증이 강하여 동통 관리가 매우 문제가 되는 것이 알려져 있는 췌장암 치료에 사용하는 염산겜시타빈은 화학 요법제 중에서는 비교적 종양 축소 효과가 약하다고 여겨지고 있으나, 췌장암 환자에 대해 우수한 동통 완화 효과를 나타내는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 15). 또한, 염산겜시타빈 단독과 비교하여, 이리노테칸과 염산겜시타빈의 병용은 췌장암에 대해 강한 종양 축소 효과를 나타내지만, 동통 완화도 포함한 QOL 의 평가에서는 차이가 보이지 않았고, 생존 기간에 관해서는 악화가 보고되어 있다 (비특허문헌 16). 이와 같이, 항종양 효과를 갖는 약물이 반드시 동통 완화에 유용한가에 대해서는 분명하지 않다.
국제 공개 제98/25911호 팜플렛 국제 공개 제01/40197호 팜플렛 국제 공개 제2006/077793호 팜플렛
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본 발명의 목적은 암성 동통 치료약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 CCK2 수용체 길항약의 동통 치료 효과에 대해 검토한 결과, 이미 알려진 CCK2 수용체 길항약인 L-365, 260 이나 프로글루마이드에는 암성 동통에 대한 치료 효과는 관찰되지 않았음에도 불구하고, 전혀 의외로 WO01/40197 에 기재된 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 우수한 암성 동통 치료 효과를 갖는 것을 알아냈다. 또한, 당해 1,5-벤조디아제핀 유도체의 암성 동통 치료 효과는 모르핀 등의 다른 진통약과 병용함으로써 더욱 현저하게 증강되는 것도 알아냈다.
즉, 본 발명은 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure 112010073302370-pct00001
(식 중, R1 은 C1 -6 알킬기를 나타내고, R2 는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y 는 단결합 또는 C1 -4 알킬렌기를 나타낸다) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암성 동통 치료약 및/또는 예방약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 암성 동통 치료약 및/또는 예방약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암성 동통의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 다른 진통약을 조합한 것을 특징으로 하는 암성 동통 치료약 및/또는 예방약을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은, 동물을 이용한 안전성 시험에서 심각한 부작용은 관찰되지 않은 점에서, 종래의 비오피오이드성 진통약이나 오피오이드성 진통약에 있어서의 부작용은 없어, 장기간 계속하여 복용할 수 있다. 그 때문에, 암성 동통 치료의 초기 단계부터 최종 단계에 걸쳐 동통 치료약으로서 사용할 수 있는 점에서 유용하다.
또한, 본 발명의 의약은 독성이 낮기 때문에 계속적으로 투여할 수 있을 뿐만 아니라, 경구 투여도 가능하기 때문에 간편한 투여 형태로 할 수 있다. 비특허문헌 2 에는, 암성 동통 치료의 기본 원칙 중 하나로서, 진통약은 경구 투여를 기본으로 하는 것이 기재되어 있다. 즉 경구 투여 가능한 약제이면, 복잡한 기기는 필요하지 않기 때문에, 통증 치료가 자택에서도 충분히 가능하게 되는 것이 환자에게 있어서 매우 이점이 되는 것으로 생각되고 있다.
이미 알려진 CCK2 수용체 길항약에서는 거의 암성 동통 치료 효과는 관찰되지 않는 반면, 본 발명의 화합물은 우수한 암성 동통 치료 효과를 나타내기 때문에, 본 발명 화합물의 동통 치료 효과는 CCK2 수용체 길항 작용에 기초하는 것은 아닌 것으로 생각된다. 또한, 본 발명 화합물의 동통 치료 효과는 항종양 효과와도 상관성은 없었다.
도 1 은 단회 투여에 의한 화합물 (A1) 의 암성 동통에 대한 치료 효과를 나타내는 도면이다.
도 2 는 연속 투여에 의한 화합물 (A1) 의 암성 동통에 대한 치료 효과를 나타내는 도면이다.
도 3 은 화합물 (A1) 과 모르핀의 병용에 의한 암성 동통에 대한 치료 효과를 나타내는 도면이다.
일반식 (1) 중, R1 로 나타내는 C1 -6 알킬기로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. 이 중, C1 -4 알킬기가 보다 바람직하고, C4 알킬기가 더욱 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
R2 로는, 시클로헥실기가 특히 바람직하다. Y 로 나타내는 C1 -4 알킬렌기로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 메틸메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 1-메틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1-메틸프로필렌기, 2-메틸프로필렌기 등을 들 수 있다. 이 중, 디메틸메틸렌기가 특히 바람직하다. 또한 Y 로는, 단결합이 특히 바람직하다.
화합물 (1) 중, (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (화합물 A) 및 (R)-(-)-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐-2-메틸프로피온산 또는 그 약학적으로 허용되는 염 (화합물 B) 이 특히 바람직하고, 이 중 화합물 A 가 더욱 바람직하다.
화합물 (1) 의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기 염류, 암모늄염, 피리딘염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, (R) 혹은 (S) 체의 α-페네틸아민, 벤질아민, 4-메틸벤질아민염 등의 유기 염류, 및 유기산, 무기산과의 산 부가염을 들 수 있는데, 이들 중 염기성 염이 바람직하고, 염기성 염 중에서도 무기염이 보다 바람직하다. 무기염으로는, 알칼리 토금속염, 특히 칼슘염이 바람직하다.
화합물 (1) 에는, 광학 활성이나 디아스테레오머체는 물론, 수화물 등의 용매화물이나 결정다형의 물질도 포함된다.
이들 화합물 (1) 은 WO01/40197호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (1) 은, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 단제로서 사용한 경우에 있어서, 암성 동통인 알로디니아가 개선되어 있는 점에서, 다양한 종양에 대한 암성 동통 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다. 암성 동통 치료약 및/또는 예방약의 대상 암으로는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 뇌종양, 유방암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 위암, 충수암, 대장암, 간암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관 간질 종양, 중피종, 두경부암, 신장암, 폐암, 골육종, 전립선암, 정소 종양, 방광암, 횡문 근육종, 피부암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 등을 들 수 있다. 경우에 따라서는, 암성 동통에 한정하지 않고, 다른 진통약으로서도 사용할 수 있다.
본 발명의 암성 동통 치료약 및/또는 예방약은, 약학적으로 허용되고 있는 담체나 보조제를 배합하여, 경구적으로도 투여할 수 있고 비경구적으로도 투여할 수 있으며, 경구 투여의 형태로는, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제와 같은 고형 제제로 할 수 있다. 고형 제제에 있어서는, 예를 들어 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스 등의 부형제 ; 셀룰로오스 유도체, 아라비아고무, 젤라틴 등의 결합제 ; 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제 ; 탤크, 스테아르산마그네슘 등의 활택제 등, 적당한 첨가제와 조합할 수 있다.
또한, 이들 고형 제제를 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 메타아크릴레이트 코폴리머 등의 피복용 기재를 사용하여 방출 제어 제제로 할 수 있고, 또한 액제, 현탁제, 유탁제와 같은 액체 제제로 할 수도 있다.
비경구 투여의 형태로는, 주사제로 할 수 있다. 이 경우, 예를 들어 물, 에탄올, 글리세린, 관용되고 있는 계면 활성제 등과 조합할 수 있다. 또한, 적당한 기재를 사용하여 좌제로 할 수 있다.
본 발명의 암성 동통 치료약 및/또는 예방약에 있어서의 화합물 (1) 의 투여량은 그 투여 방법, 제제 형태, 환자의 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다. 통상, 성인에 대한 1 일의 경구 투여량은 10 ∼ 1000 ㎎ 이고, 바람직하게는 50 ∼ 600 ㎎ 이고, 더욱 바람직하게는 180 ∼ 500 ㎎ 이다. 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 암성 동통 치료약 및/또는 예방약은 단독에서의 사용에 한정하지 않고, 적어도 하나의 다른 비오피오이드성 진통약이나 오피오이드성 진통약과 동시 또는 상이한 때에 동일하거나 상이한 빈도로, 및 동일하거나 상이한 투여 방법으로 병용 투여할 수 있다. 화합물 (1) 그리고 병용되는 다른 암성 동통 치료약 및/또는 예방약의 투여량은 병용하는 약제, 환자의 증상, 투여 방법 등에 따라 약제마다 적절히 결정된다. 이와 같은 다제와의 병용에 의해, 암환자의 동통을 완화시켜, QOL 을 개선할 수 있다.
여기서 화합물 (1) 과 병용할 수 있는 진통약으로는, 오피오이드성 진통약이 바람직하고, 특히 모르핀, 메타돈, 페티딘, 부프레노르핀, 하이드로모르핀, 레보르파놀, 옥시코돈, 펜타닐이 바람직하다.
이들 화합물 (1) 과 다른 진통약은 동시에 투여해도 되고, 별개로 투여해도 된다. 또한, 투여 루트가 상이해도 된다.
후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 암성 동통 치료약 및/또는 예방약은, 다른 비교한 CCK2 길항 작용을 갖는 물질과 달리, 모르핀과 병용하지 않고, 단독으로도 암성 동통을 완화시키는 효과를 갖고 있어, 암의 동통 치료에 있어서 새로운 동통 치료약으로서 사용할 수 있는 것이 확인되었다. 또한 화합물 (1) 은 모르핀과 병용함으로써 암성 동통에 대한 치료 효과가 더욱 증강되는 것도 판명되었다. 이로써 모르핀 등의 투여량을 감소시킬 수도 있다.
실시예
이하에 실시예 및 비교예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 화합물 (1) 에 있어서의 암성 동통 효과를 이하의 실시예 1 ∼ 시험예 2 에 나타냈다. 또한, 본 발명에 있어서의 암성 동통 치료약 및/또는 예방약의 조제예를 제제예 1 ∼ 3 에 나타냈다.
실시예 1
B16-BL6 멜라노머 세포 용액을 시린지 및 주사바늘을 사용하여, 마우스 우측 다리 족척 피하에 이식하였다 (2 × 105 개/마우스). 암 이식 후, 마우스에 이식측의 발바닥을 본·프레이 필라멘트로 촉자극하고, 동통 임계값 (동물이 촉자극에 반응할 때의 필라멘트 하중 그램 수) 의 변화를 측정하였다. 동통 임계값의 저하가 현저하고 또한 안정적으로 관찰된 암 이식 후 14 일째에 화합물 A 의 칼슘염 (화합물 A1) 을 단회 투여하여 동통 임계값의 변화를 검토하였다. 화합물 (A1) 은 0.5 ％ CMC-Na 용액에 현탁시켜 조제하였다. 도 1 에 결과를 나타냈다. 암성 동통 모델에서는 통상 통증으로 느껴지지 않는 촉자극을 통증으로서 느끼는 이통 (異痛) (알로디니아) 이 일어나, 동통 임계값은 현저하게 저하되지만, 화합물 (A1) 의 100 ㎎/㎏ 단회에서의 경구 투여는 동통 임계값을 상승시켜, 알로디니아를 개선하였다. 한편, CCK2 수용체 길항약 L-365, 260 이나 CCK2 수용체 길항약 프로글루마이드의 100 ㎎/㎏ 단회의 경구 투여에서는 알로디니아에 대한 개선 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 2
B16-BL6 멜라노머 세포 용액을 시린지 및 주사바늘을 사용하여, 마우스 우측 다리 족척 피하에 이식하였다 (2 × 105 개/마우스). 암 이식 후, 마우스에 이식측의 발바닥을 본·프레이 필라멘트로 촉자극하고, 동통 임계값 (동물이 촉자극에 반응할 때의 필라멘트 하중 그램 수) 의 변화를 측정하였다. 암 이식 후 7 일째부터 1 일 1 회로 합계 8 회, 화합물 (A1) 또는 CCK2 수용체 길항약 L-365, 260 을 100 ㎎/㎏ 으로 반복 경구 투여하여 동통 임계값의 변화를 검토하였다. 도 2 에 결과를 나타냈다. 암 이식 후 7 일째에는 알로디니아가 일어나, 암 이식 후 14 일째의 동통 임계값은 현저하게 저하되어 있으나, 화합물 (A1) 의 경구 투여는 동통 임계값을 상승시켜, 알로디니아를 개선하였다. 한편, L-365, 260 에서는 알로디니아에 대한 개선 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 3
B16-BL6 멜라노머 세포 용액을 시린지 및 주사바늘을 사용하여, 마우스 우측 다리 족척 피하에 이식하였다 (2 × 105 개/마우스). 암 이식 후, 마우스에 이식측의 발바닥을 본·프레이 필라멘트로 촉자극하고, 동통 임계값 (동물이 촉자극에 반응할 때의 필라멘트 하중 그램 수) 의 변화를 측정하였다. 암 이식 후 14 일째에 화합물 A 의 칼슘염 (화합물 A1) 의 100 ㎎/㎏ 및 모르핀염산염의 2.5 ㎎/㎏ 을 병용 투여하였다. 그 결과, 도 3 에 나타내는 바와 같이, 화합물 A1 단독 및 모르핀 단독에 비해, 화합물 A1 과 모르핀의 병용군에서 높은 항알로디니아 효과의 발현이 확인되었다.
시험예 1
절제 불능의 췌장암 환자에 대해 화합물 (A1) 의 경구 투여를 실시하였다. 군 구성으로는 플라세보군, 화합물 (A1) 120 ㎎ 군 (120 ㎎ 을 1 일 2 회), 화합물 (A1) 240 ㎎ 군 (240 ㎎ 을 1 일 2 회) 의 3 군으로 하였다. 전체 예 (평가 환자 수 23 명) 에 있어서 췌장암 치료약인 염산겜시타빈을 투약하였다. 또한 필요에 따라 오피오이드를 함유하는 각종 진통약을 투약하였다. 그 결과, 동통 개선율은 플라세보군에서 12.5 ％ 였던 반면, 화합물 (A1) 120 ㎎ 군에서 57.0 ％ 였고, 240 ㎎ 군에서 37.5 ％ 였다. 이상의 결과로부터 화합물 (A1) 은 췌장암 환자의 동통을 완화시키는 것이 분명해졌다.
시험예 2
임상 시험에 있어서, 화합물 (A1) 투여군에 확인된 암성 동통 완화 효과가, 종양 축소 효과에 의한 것인지의 여부를 검증하는 것을 목적으로, 암성 동통 스코어와 종양 직경 변화의 상관성에 대해 검토하였다. 즉, 화합물 (A1) 투여 전과 투여 후의 암성 동통 스코어의 변화량과, 암의 종양 직경 (장경) 의 변화량을 이용하고, 최소 이승법을 행하여 1 차 함수의 근사식 및 상관 계수를 산출하였다. 그 결과, 상관 계수는 R2 = 0.1044 로서, 화합물 (A1) 투여에서 확인된 암성 동통 완화 효과와 종양 축소 효과의 관련성은 낮은 것이 분명해졌다. 이상으로부터 화합물 (A1) 에 의한 암성 동통 완화 효과는 종양 축소 효과에 의한 암 주위의 조직 장해성의 개선에 의한 것은 아닌 것으로 추측되었다.
제제예 1
화합물 (A1) 을 20 g, 유당을 315 g, 옥수수 전분을 125 g 및 결정 셀룰로오스를 25 g 을 균일하게 혼합하고, 7.5 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 200 ㎖ 를 첨가하고, 압출 조립기에 의해 직경 0.5 ㎜ 스크린을 사용하여 과립으로 하고, 즉시 마루멜라이저에 의해 뭉친 후, 건조시켜 과립제로 한다.
제제예 2
화합물 (A1) 을 20 g, 유당을 100 g, 옥수수 전분을 36 g, 결정 셀룰로오스를 30 g, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 10 g 및 스테아르산마그네슘을 4 g 을 균일하게 혼합하고, 단발 타정기로 직경 7.5 ㎜ 의 절굿공이로 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다.
제제예 3
화합물 (A1) 을 100 ㎎, 아세트산나트륨을 2 ㎎, 아세트산 (pH 5.8 로 조정용) 을 적당량, 증류수를 잔량 (합계 10 ㎖/바이알) 을 사용하여, 통상적인 방법에 의해 주사제로 한다.

Claims (15)

  1. 일반식 (1)
    Figure 112015089716337-pct00002

    (식 중, R1 은 C1-6 알킬기를 나타내고, R2 는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y 는 단결합 또는 C1-4 알킬렌기를 나타낸다) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하고, 성인 1 일당의 투여량이 180 ∼ 500 ㎎ 인 경구 투여용 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1 이 tert-부틸기이고, R2 가 시클로헥실기이고, Y 가 단결합인 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약.
  3. 제 1 항에 있어서,
    유효 성분이 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약.
  4. 제 1 항에 있어서,
    유효 성분이 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 또는 그 칼슘염인 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 유효 성분을 성인 1 일당의 경구 투여량으로서 180 ∼ 500 ㎎ 과, 오피오이드성 진통약을 조합한 것을 특징으로 하는 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약.
  6. 일반식 (1)
    Figure 112015089716337-pct00003

    (식 중, R1 은 C1-6 알킬기를 나타내고, R2 는 페닐기 또는 시클로헥실기를 나타내고, Y 는 단결합 또는 C1-4 알킬렌기를 나타낸다) 로 나타내는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하고, 성인 1 일당의 투여량이 180 ∼ 500 ㎎ 인 경구 투여용 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약을 제조하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    일반식 (1) 에 있어서, R1 이 tert-부틸기이고, R2 가 시클로헥실기이고, Y 가 단결합인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    유효 성분이 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  9. 제 6 항에 있어서,
    유효 성분이 (R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 또는 그 칼슘염인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 유효 성분과, 오피오이드성 진통약을 조합하여, 암성 동통의 치료, 예방, 또는 치료 및 예방을 위한 의약을 제조하는 방법.
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