WO2018008569A1 - １，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a calcium salt of a 1,5-benzodiazepine compound useful as a medicine.
  • the 1,5-benzodiazepine compound calcium salt represented by the following formula (1) has a CCK-A receptor antagonistic action or a CCK-B receptor antagonistic action, has a strong gastric acid secretion inhibitory action, a gastric ulcer,
  • a gastric ulcer In addition to the treatment of gastritis, reflux esophagitis, Zolinger-Ellison syndrome, etc., it is known to have an effect of inducing analgesia and an analgesic induction by opioid drugs and is also useful as an analgesic (Patent Literature) 1 and 2).
  • R 1 represents a tert-butyl group and R 2 represents a cyclohexyl group
  • this compound (1) can be produced by the following method as described in Patent Documents 1 and 2.
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • TBAB represents tetrabutylammonium bromide
  • compound (2) is reacted with 1-chloropinacholine, potassium carbonate, potassium iodide and tetrabutylammonium bromide (TBAB) to obtain compound (3).
  • TBAB tetrabutylammonium bromide
  • compound (3) is reacted with hydrochloric acid in ethanol, oxalic acid is added to obtain the oxalate compound (4).
  • the obtained compound (4) is reacted with 3- (N-phenoxycarbonyl) aminobenzoic acid to obtain compound (5).
  • a method for producing compound (1) by reacting compound (5) with ethanol and aqueous ammonia and reacting with an aqueous calcium chloride solution is known.
  • an object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method of the compound (1), particularly the amorphous form of the compound (1).
  • the present inventors have made various studies on new production conditions for the compound (1).
  • the compound (5) is reacted with an alkali metal hydroxide in isopropyl alcohol, and then an aqueous calcium chloride solution. It was found that an amorphous compound (1) can be stably obtained in a high yield by adding and reacting.
  • the production conditions from compound (2) to compound (5) can also be changed so that high yield and high purity compound (1) can be stabilized without going through oxalate by changing the reaction solvent, reaction reagent, and the like. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention provides the following [1] to [11].
  • the compound (1) particularly the amorphous form of the compound (1) can be produced industrially advantageously in high purity and high yield.
  • reaction formula from compound (2) as a raw material to compound (1) it is as follows.
  • Compound (2) which is a raw material compound can be produced by the methods described in Patent Documents 1 and 2.
  • the compounds of formula (1) to formula (6) are referred to as compound (1), compound (2), compound (3), compound (6) and compound (5), respectively.
  • Compound (3) is obtained by reacting compound (2) with 1-halogenopinacolone in an aromatic hydrocarbon solvent in the presence of an alkali metal hydroxide.
  • this reaction was performed in a dimethyl sulfoxide solvent in the presence of potassium carbonate.
  • an aromatic hydrocarbon was used as a reaction solvent, and an alkali metal hydroxide was used as a base. By using it, the reaction proceeded at a low temperature and in a short time, which became industrially advantageous.
  • 1-halogenopinacolone 1-chloropinacolone and 1-bromopinacolone are preferable.
  • the aromatic hydrocarbon solvent include toluene, xylene, styrene, chlorobenzene, nitrobenzene, and the like, but toluene and xylene are more preferable and toluene is more preferable from the viewpoint of availability, economy, and versatility.
  • the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, and sodium hydroxide is more preferable from the viewpoint of availability and economy.
  • a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt.
  • quaternary ammonium salts include tetraalkylammonium salts such as tetrabutylammonium bromide.
  • 1-halogenopinacolone 1 to 1.5 mol of 1-halogenopinacolone is preferably used per 1 mol of compound (2).
  • a quaternary ammonium salt 0.03 mol or more with respect to 1 mol of compounds (2).
  • This reaction can be carried out by suspending the compound (2), 1-halogenopinacolone and quaternary ammonium salt in an aromatic hydrocarbon solvent and adding an aqueous alkali metal hydroxide solution at 10 ° C. or lower. A reaction time of 0.5 to 2 hours is sufficient.
  • an inexpensive and easily available aromatic hydrocarbon solvent and using an alkali metal hydroxide as a base a reaction at a low temperature is possible and the reaction time is shortened.
  • the organic layer can be separated and used for the next reaction.
  • Compound (6) is obtained by reacting compound (3) with hydrochloric acid in an aromatic hydrocarbon solvent.
  • this reaction is carried out by reacting the compound (3) with hydrochloric acid in an ethanol solvent.
  • the educt (compound (6)) could not be used in the next step and had to be isolated in oxalate form (compound of formula (4)).
  • the reaction at a low temperature becomes possible, the reaction system is not colored, and impurities are reduced.
  • the free form of compound (4) (compound (6)) was obtained.
  • the aromatic hydrocarbon solvent the same solvent as used in the reaction for obtaining the compound (3) is used.
  • Specific examples include toluene, xylene, styrene, chlorobenzene, nitrobenzene, and the like, and toluene and xylene are preferable and toluene is more preferable from the viewpoint of availability, economy, and versatility.
  • the said reaction mixture can be used for the aromatic hydrocarbon solution containing a compound (3) as it is.
  • Hydrochloric acid is preferably used in an amount of 5 to 10 mol per 1 mol of compound (2).
  • hydrochloric acid to be used concentrated hydrochloric acid is preferable.
  • the reaction may be performed by adding hydrochloric acid dropwise to an aromatic hydrocarbon solution containing the compound (3) at 30 ° C. or lower for 0.5 to 2 hours. After completion of the reaction, the aqueous layer may be collected, neutralized with a base such as sodium hydroxide, and extracted with an aromatic hydrocarbon solvent to remove the solvent.
  • a base such as sodium hydroxide
  • Compound (5) is obtained by reacting compound (6) with 3-phenyloxycarbonylaminobenzoic acid in the presence of a tertiary amine. This reaction is accelerated by adding a small amount of water, and the compound (5) is obtained at a low temperature and in a high yield.
  • a tertiary amine trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, and diisopropylethylamine are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • the tertiary amine is preferably used in an amount of 1.5 to 3 mol, 3-phenyloxycarbonylaminobenzoic acid 1.0 to 1.5 mol, and water 1.0 to 20 mol with respect to 1 mol of the compound (2).
  • the reaction is preferably performed by mixing compound (6), tertiary amine, 3-phenyloxycarbonylaminobenzoic acid and water at 35 to 55 ° C. for 0.5 to 6 hours.
  • Any reaction for obtaining compound (2) ⁇ compound (3) ⁇ compound (6) ⁇ compound (5) can be carried out in an aromatic hydrocarbon solvent, and without any isolation operation after completion of each reaction. Can be done continuously.
  • the produced compound (5) can be isolated by crystallization, recrystallization or the like.
  • Compound (1) is obtained by reacting compound (5) with an alkali metal hydroxide in isopropyl alcohol and then adding an aqueous calcium chloride solution to react. By reacting the alkali metal hydroxide in isopropyl alcohol, the yield of the compound (1) is remarkably improved, and the amorphous of the compound (1) can be stably obtained.
  • alkali metal hydroxide examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide, and sodium hydroxide is preferable from the viewpoint of availability, economy, and versatility.
  • the alkali metal hydroxide is preferably used in an amount of 1.0 to 1.1 mol and the calcium chloride is preferably used in an amount of 0.5 to 1.5 mol with respect to 1 mol of the compound (5).
  • the alkali metal hydroxide is preferably used as an aqueous solution.
  • the reaction may be performed by adding isopropyl alcohol and an aqueous alkali metal hydroxide solution to compound (5) and dissolving compound (5) at 0 to 30 ° C. (preferably 0 to 10 ° C.).
  • an aqueous calcium chloride solution may be added at 0 to 30 ° C. (preferably 0 to 10 ° C.) and reacted at 40 to 60 ° C. (preferably 45 to 55 ° C.) for 2 hours.
  • the amorphous can be stably obtained by adjusting the isopropyl alcohol / water ratio here.
  • the IPA / water ratio is preferably 1 / 2.5 or less, more preferably 1 / 2.5 to 1/10, further preferably 1 / 2.75 to 1/8, and 1 / 2.75 to 1/5 is more preferable.
  • an amorphous amorphous compound (1) is obtained by cooling, filtering and washing.
  • the amorphous compound (1) has a higher bioavailability than crystals, has the same stability, and is particularly useful as a pharmaceutical raw material.
  • Example 1 (1) (R)-( ⁇ )-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepine (compound (2))
  • compound (2) To a suspension of 310.0 g, 1-chloropinacolone 139.3 g and tetrabutylammonium bromide 8.3 g in 1432 ml of toluene, 461 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 10 ° C. or lower. After stirring for 1 hour, the aqueous layer was removed. 620 ml of water was added to the toluene layer for liquid separation, and the toluene layer was used in the next step.
  • Example 2 In the step (4) of Example 1, the amount of the solvent and sodium hydroxide was changed and examined. First, when the IPA / water ratio is 1 / 2.5 to 1/10, preferably 1 / 2.75 to 1/8, more preferably 1 / 2.75 to 1/5, the compound (1 ) was found to be obtained stably. Next, when the amount of sodium hydroxide is 1.0 to 1.10 mol relative to compound (1) and the amount of calcium chloride is 0.5 to 1.5 mol relative to compound (1), It was found that 1) was obtained in high yield. Further, it has been found that no impurity is generated when the reaction temperature of the compound (1) and sodium hydroxide in the step (4) is 20 ° C. or less, more preferably 10 ° C. or less, and further preferably 0 to 10 ° C.

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Abstract

化合物（１）、アモルファス形態の化合物（１）の工業的に有利な製造法の提供。　式（５）（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ－ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す） で表される化合物に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることを特徴とする式（１）（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ） で表される１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法。

Description

１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法
　本発明は、医薬として有用な１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法に関する。
　下記式（１）で表される１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩は、ＣＣＫ－Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ－Ｂ受容体拮抗作用を有し、強力な胃酸分泌抑制作用を有し、胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の治療に加えて、鎮痛の誘導、オピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強作用を有し鎮痛薬としても有用であることが知られている（特許文献１及び２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ－ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
　この化合物（１）は、特許文献１及び２に記載のように、次の方法により製造できることが知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ。ＴＢＡＢは、テトラブチルアンモニウムブロミドを示す）
　すなわち、化合物（２）に１－クロロピナコリン、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及びテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を反応させて化合物（３）を得る。得られた化合物（３）にエタノール中で塩酸を反応させた後、シュウ酸を加えてシュウ酸塩化合物（４）を得る。得られた化合物（４）に３－（Ｎ－フェノキシカルボニル）アミノ安息香酸を反応させて化合物（５）を得る。次に、化合物（５）にエタノール及びアンモニア水を反応させ、塩化カルシウム水溶液を反応させることにより化合物（１）を製造する方法が知られている。
特許第３９２２０２４号公報 特許第３９９９８１９号公報
　しかしながら、前記特許文献１及び２の製造方法によれば、化合物（１）が結晶として得られたり、アモルファスとして得られたり安定した状態で得られないという問題が生じることが判明した。そこで種々検討した結果、化合物（１）は生物学的利用率を考慮するとアモルファスが好ましく、化合物（１）のアモルファスを工業的に有利に製造する方法の開発が必要であることが判明した。
　従って、本発明の課題は、化合物（１）、特にアモルファス形態の化合物（１）の工業的に有利な製造法を提供することにある。
　そこで本発明者は、化合物（１）の新たな製造条件につき種々検討してきたところ、カルシウム塩の製造過程において化合物（５）にイソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることにより、化合物（１）のアモルファスが安定して高収率で得られることを見出した。また、化合物（２）から化合物（５）への製造条件も、反応溶媒、反応試薬等を変化させることにより、シュウ酸塩を経由することなく高収率で高純度の化合物（１）が安定して得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は次の〔１〕～〔１１〕を提供するものである。
〔１〕式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ－ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
で表される化合物に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることを特徴とする式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法。
〔２〕得られる１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩が、アモルファスである〔１〕記載の製造法。
〔３〕アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである〔１〕又は〔２〕記載の製造法。
〔４〕式（５）の化合物が、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させて式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、次いで第三級アミンの存在下に３－フェノキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより得られたものを使用する〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の製造法。
〔５〕芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である〔４〕記載の製造法。
〔６〕第三級アミンが、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれるトリアルキルアミンである〔４〕又は〔５〕記載の製造法。
〔７〕式（３）の化合物が、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中アルカリ金属水酸化物の存在下に１－ハロゲノピナコロンを反応させることにより得られたものを使用する〔４〕～〔６〕のいずれかに記載の製造法。
〔８〕芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である〔７〕記載の製造法。
〔９〕アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである〔７〕又は〔８〕記載の製造法。
〔10〕１－ハロゲノピナコロンが、１－クロロピナコロンまたは１－ブロモピナコロンである〔７〕～〔９〕のいずれかに記載の製造法。
〔11〕式（２）→式（３）→式（６）→式（５）の化合物までの反応を単離操作なしに連続して行う〔４〕～〔１０〕のいずれかに記載の製造法。
　本発明方法によれば、化合物（１）、特に化合物（１）のアモルファスが工業的に有利に高純度高収率で製造できる。
　本発明方法を原料である化合物（２）から化合物（１）への反応式で示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
　以下、反応工程毎に説明する。
　原料化合物である化合物（２）は、特許文献１及び２記載の方法によって製造できる。式（１）～式（６）の化合物を、それぞれ化合物（１）、化合物（２）、化合物（３）、化合物（６）、化合物（５）と記載する。
［化合物（２）→化合物（３）］
　化合物（２）に、芳香族炭化水素溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下に、１－ハロゲノピナコロンを反応させることにより、化合物（３）を得る。特許文献１及び２に記載の方法では、この反応はジメチルスルホキシド溶媒中、炭酸カリウムの存在下に反応を行っていたが、反応溶媒に芳香族炭化水素を用い、塩基としてアルカリ金属水酸化物を用いることにより、低温かつ短時間で反応が進行し、工業的に有利になった。
　１－ハロゲノピナコロンとしては、１－クロロピナコロン、１－ブロモピナコロンが好ましい。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等が挙げられるが、入手の容易性、経済性、汎用性の点からトルエン、キシレンがより好ましく、トルエンがさらに好ましい。また、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられるが、入手の容易性、経済性の点から水酸化ナトリウムがより好ましい。
　また、この反応においては、第４級アンモニウム塩等の相関移動触媒を用いるのが好ましい。第４級アンモニウム塩としては、テトラブチルアンモニウムブロミド等のテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
　この反応においては、化合物（２）１モルに対して１－ハロゲノピナコロンを１～１．５モル用いるのが好ましい。また、第４級アンモニウム塩は、化合物（２）１モルに対して０．０３モル以上用いればよい。この反応は、化合物（２）、１－ハロゲノピナコロン及び第４級アンモニウム塩を芳香族炭化水素溶媒に懸濁し、１０℃以下でアルカリ金属水酸化物水溶液を添加して行うことができる。反応時間は、０．５～２時間で十分である。このように、安価で容易に入手可能な芳香族炭化水素溶媒を使用し、塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用することにより、低温での反応が可能となり、反応時間も短縮される。
　反応終了後は、化合物（３）は芳香族炭化水素溶媒中に溶解しているので、有機層を分取し、次の反応に供することができる。
［化合物（３）→化合物（６）］
　化合物（３）に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させることにより、化合物（６）が得られる。特許文献１及び２に記載の方法では、この反応は、化合物（３）にエタノール溶媒中で塩酸を反応させることにより行われているが、反応系の着色、不純物の問題から化合物（４）の遊離体（化合物（６））を次工程に用いることができず、シュウ酸塩の形態（式（４）の化合物）で単離する必要があった。これに対し、本発明方法によれば、芳香族炭化水素溶媒中で塩酸を反応させることにより、低温での反応が可能となり、反応系が着色せず、不純物が減少したため、シュウ酸塩とせずに化合物（４）の遊離体（化合物（６））を得ている。
　芳香族炭化水素溶媒としては、前記化合物（３）を得る反応で用いた溶媒と同じものが用いられる。具体的には、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等が挙げられるが、入手の容易性、経済性、汎用性の点からトルエン、キシレンが好ましく、トルエンがより好ましい。
　なお、化合物（３）を含有する芳香族炭化水素溶液は、前記の反応混合物をそのまま用いることができる。
　塩酸は、化合物（２）１モルに対し５～１０モル用いるのが好ましい。用いる塩酸としては、濃塩酸が好ましい。
　反応は、化合物（３）を含む芳香族炭化水素溶液に３０℃以下で塩酸を滴下し、０．５～２時間反応させればよい。
　反応終了後は、水層を分取し、水酸化ナトリウム等の塩基を用いて中和し、芳香族炭化水素溶媒で抽出して溶媒を除去すればよい。
［化合物（６）→化合物（５）］
　化合物（６）に、第三級アミンの存在下に３－フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより、化合物（５）が得られる。この反応は、少量の水を添加することで促進され、低温で、高収率で化合物（５）が得られる。
　第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンが好ましく、特にトリエチルアミンが好ましい。化合物（２）１モルに対して、第三級アミン１．５～３モル、３－フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸１．０～１．５モル、水１．０～２０モル用いるのが好ましい。
　反応は、化合物（６）、第三級アミン、３－フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸及び水を混合し、３５～５５℃で０．５～６時間行うのが好ましい。
　化合物（２）→化合物（３）→化合物（６）→化合物（５）を得る反応は、いずれも芳香族炭化水素溶媒中で行うことができ、各反応終了後何ら単離操作を行うことなく、連続して行うことができる。
　反応終了後は、生成した化合物（５）を結晶化、再結晶等により単離することができる。
［化合物（５）→化合物（１）］
　化合物（５）に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることにより、化合物（１）が得られる。イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させることにより、化合物（１）の収率が顕著に向上し、また化合物（１）のアモルファスが安定して得られる。
　アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられるが、入手容易性、経済性、汎用性の点から、水酸化ナトリウムが好ましい。
　化合物（５）１モルに対しアルカリ金属水酸化物は１．０～１．１モル用いるのが好ましく、塩化カルシウムは０．５～１．５モル用いるのが好ましい。また、アルカリ金属水酸化物は水溶液として用いるのが好ましい。
　反応は、化合物（５）にイソプロピルアルコール及びアルカリ金属水酸化物水溶液を加え０～３０℃（好ましくは０～１０℃）で化合物（５）を溶解させればよい。次いで塩化カルシウム水溶液を０～３０℃（好ましくは０～１０℃）で添加し、４０～６０℃（好ましくは４５～５５℃）で２時間反応させればよい。
　ここでの、イソプロピルアルコール／水比を調節することにより、アモルファスを安定的に得ることができる。このときのＩＰＡ／水比は、１／２．５以下が好ましく、１／２．５～１／１０がより好ましく、１／２．７５～１／８がさらに好ましく、１／２．７５～１／５がさらに好ましい。
　反応終了後は、冷却、ろ過、洗浄により高純度の化合物（１）のアモルファスが得られる。化合物（１）のアモルファスは、結晶に比べ生物学的利用率が良く、同様の安定性等を持ち、医薬品原料として特に有用である。
　次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
（１）（Ｒ）－（－）－２－オキソ－３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン（化合物（２））３１０．０ｇ、１－クロロピナコロン１３９．３ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド８．３ｇのトルエン１４３２ｍｌ懸濁液に１０℃以下で３０％水酸化ナトリウム水溶液４６１ｇを滴下した。１時間撹拌後、水層を除去した。トルエン層に水６２０ｍｌを加えて分液し、トルエン層を次工程に用いた。
（２）前工程で得られたトルエン層に３０℃以下で塩酸６２８．９ｇを滴下した。３０分撹拌後分液し、水層を分取した。３０％水酸化ナトリウム水溶液９０８．５ｇで中和し、トルエン１４３２ｍｌで抽出した。トルエン層を２０％塩化ナトリウム水溶液６２０ｇで分液後、トルエンを減圧留去した。（Ｒ）－（－）－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン（化合物（６））を得た。
（３）前工程で得られた（Ｒ）－（－）－１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－３－アミノ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン（化合物（６））に、３－フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸２２１．８ｇ、トリエチルアミン１７４．５ｇ、水７７．７ｇを加え、４５－５０℃で２時間撹拌した。反応液にエタノール１３７５ｍｌ、水９３０ｍｌを加え、３０℃以下で塩酸６２．９ｇを滴下した。析出した結晶を遠心分離した。
　得られた結晶をエタノール４７１４ｍｌに６０℃で加熱溶解し、水２７９０ｍｌを滴下して結晶を析出させた。冷却し、析出した結晶を遠心分離、減圧乾燥し、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸（化合物（５））０．５エタノール和物１水和物４３０．２ｇを得た。
（４）（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸（化合物（５））０．５エタノール和物１水和物４３０．３ｇをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）１６４５ｍｌに懸濁し、１０℃以下で水酸化ナトリウム３１．６ｇ／水９３４ｍｌ溶液を滴下し溶解した（ａ）。
　塩化カルシウム二水和物１１２．７ｇを水３０１２ｍｌに溶解した。ここに（ａ）の溶液を１０℃以下で滴下した。滴下後５０℃に昇温し、２時間撹拌後、１０℃以下に冷却した。析出した粉末を遠心分離し、ＩＰＡ６５８ｍｌ／水２０６５ｍｌ混合液、続いて水４３０３ｍｌで洗浄、減圧乾燥し、（Ｒ）－（－）－３－［３－（１－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルメチル－２－オキソ－５－シクロヘキシル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジアゼピン－３－イル）ウレイド］安息香酸　カルシウム（化合物（１））４３２．６ｇを得た。（７％含水として）粉末Ｘ線回折スペクトルを測定したところ、得られた化合物（１）はアモルファスであった。
実施例２
　実施例１の工程（４）において、溶媒、水酸化ナトリウム量を変化させて、検討を行った。
　まず、ＩＰＡ／水比については、１／２．５～１／１０、好ましくは１／２．７５～１／８、より好ましくは１／２．７５～１／５のときに、化合物（１）のアモルファスが安定して得られることが判明した。
　次に水酸化ナトリウム量は、化合物（１）に対して１．０～１．１０モル、塩化カルシウム量は化合物（１）に対して０．５～１．５モルとしたときに、化合物（１）が高収率で得られることが判明した。
　また、工程（４）における化合物（１）と水酸化ナトリウムの反応温度は２０℃以下、より好ましくは１０℃以下、さらに好ましくは０～１０℃のときに不純物の生成がないことが判明した。

Claims (11)

  1. 　式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1はｔｅｒｔ－ブチル基を示し、Ｒ2はシクロヘキシル基を示す）
    で表される化合物に、イソプロピルアルコール中でアルカリ金属水酸化物を反応させ、次いで塩化カルシウム水溶液を加えて反応させることを特徴とする式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
    で表される１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法。
  2. 　得られる１，５－ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩が、アモルファスである請求項１記載の製造法。
  3. 　アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである請求項１又は２記載の製造法。
  4. 　式（５）の化合物が、式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
    で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中塩酸を反応させて式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、次いで第三級アミンの存在下に３－フェノキシカルボニルアミノ安息香酸を反応させることにより得られたものを使用する請求項１～３のいずれか１項記載の製造法。
  5. 　芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である請求項４記載の製造法。
  6. 　第三級アミンが、トリエチルアミン、トリメチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選ばれるトリアルキルアミンである請求項４又は５記載の製造法。
  7. 　式（３）の化合物が、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物に、芳香族炭化水素溶媒中アルカリ金属水酸化物の存在下に１－ハロゲノピナコロンを反応させることにより得られたものを使用する請求項４～６のいずれか１項記載の製造法。
  8. 　芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、キシレン、スチレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選ばれる溶媒である請求項７記載の製造法。
  9. 　アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである請求項７又は８記載の製造法。
  10. 　１－ハロゲノピナコロンが、１－クロロピナコロンまたは１－ブロモピナコロンである請求項７～９のいずれか１項記載の製造法。
  11. 　式（２）→式（３）→式（６）→式（５）の化合物までの反応を単離操作なしに連続して行う請求項４～１０のいずれか１項記載の製造法。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998025911A1 (fr) * 1996-12-10 1998-06-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1,5-benzodiazepine
JP2000026434A (ja) * 1998-06-05 2000-01-25 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体
WO2001040197A1 (fr) * 1999-12-02 2001-06-07 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Sels de calcium de derives de 1,5-benzodiazepine, procede de fabrication de ces sels et medicaments les renfermant
JP2004516311A (ja) * 2000-12-27 2004-06-03 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド アトルバスタチン結晶体
WO2010113458A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 ゼリア新薬工業株式会社 １，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998025911A1 (fr) * 1996-12-10 1998-06-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1,5-benzodiazepine
JP2000026434A (ja) * 1998-06-05 2000-01-25 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体
WO2001040197A1 (fr) * 1999-12-02 2001-06-07 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Sels de calcium de derives de 1,5-benzodiazepine, procede de fabrication de ces sels et medicaments les renfermant
JP2004516311A (ja) * 2000-12-27 2004-06-03 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド アトルバスタチン結晶体
WO2010113458A1 (ja) * 2009-03-31 2010-10-07 ゼリア新薬工業株式会社 １，５－ベンゾジアゼピン誘導体の製造法

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