JP5149620B2 - 2価リンカーおよびその結合体 - Google Patents
2価リンカーおよびその結合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5149620B2 JP5149620B2 JP2007522811A JP2007522811A JP5149620B2 JP 5149620 B2 JP5149620 B2 JP 5149620B2 JP 2007522811 A JP2007522811 A JP 2007522811A JP 2007522811 A JP2007522811 A JP 2007522811A JP 5149620 B2 JP5149620 B2 JP 5149620B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- derivative
- represented
- analog
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 44
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 44
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 44
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 44
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 39
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 38
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- -1 benzotriazolyloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 102000035029 vitamin receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 108091005463 vitamin receptors Proteins 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 8
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 0 CC(CC(C)OC(C)=*)c1c(*NC)cccc1 Chemical compound CC(CC(C)OC(C)=*)c1c(*NC)cccc1 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamic acid group Chemical group C(N)(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXGGBPQPMISJCA-STQMWFEESA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VXGGBPQPMISJCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N (3-nitropyridin-2-yl) thiohypochlorite Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SCl WTKQMHWYSBWUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-sulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6-(trifluoromethyl)benzotriazole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(O)N=NC2=C1 DGIBHCWBCOAPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHEBHAIJUFAUQG-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCSSC1=CC=CC=N1 KHEBHAIJUFAUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- JOAQINSXLLMRCV-UHFFFAOYSA-N 4-{[(2-amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methyl]amino}benzoic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(O)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JOAQINSXLLMRCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCUPHAGSCPKCH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC(=C1)SCCO.Cl Chemical compound C1=CC=NC(=C1)SCCO.Cl IKCUPHAGSCPKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUODPCFBEXZNRQ-UHFFFAOYSA-N C=NNC1=CC=CCC1 Chemical compound C=NNC1=CC=CCC1 FUODPCFBEXZNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N CNc1ccccc1 Chemical compound CNc1ccccc1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZHZQUXWDHQHYGF-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1NNC Chemical compound Cc(cccc1)c1NNC ZHZQUXWDHQHYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BJFLSHMHTPAZHO-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound [CH]1C=CC=C2N=NN=C21 BJFLSHMHTPAZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical class C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本出願は、米国特許法第35条119(e)項の下に、2004年7月23日出願の米国仮出願第60/590,580号の利益を主張する。なお、該仮出願の開示の全体を引用することにより本明細書に含める。
上式において、nは1から約4までの整数であり;RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;かつ、X1およびX2は、それぞれ独立に選ばれた脱離基である。一つの態様では、前記独立に選ばれる脱離基X1およびX2は、それぞれ、求核剤、例えば、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、または別の2価リンカー求核剤等によって置換が可能である。
上式において、mは1から約4までの整数であり、かつ、X1およびX2は、それぞれ独立に選ばれた脱離基である。一つの態様では、前記独立に選ばれる脱離基X1およびX2は、それぞれ、求核剤、例えば、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、または別の2価リンカー求核剤等によって置換が可能である。
上式において、mは1から約4までの整数であり、かつ、X1およびX2は、それぞれ独立に選ばれた脱離基である。一つの態様では、前記独立に選ばれる脱離基X1およびX2は、それぞれ、求核剤、例えば、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、または別の2価リンカー求核剤等によって置換が可能である。
上式において、nは1から約4までの整数であり;RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;X1およびX2は、それぞれ独立に選ばれた脱離基であり;かつ、L1およびL2は、それぞれ独立に選ばれた2価リンカーである。
上式において、mは1から約4までの整数であり、X1およびX2は、それぞれ独立に選ばれた脱離基であり、かつ、L1およびL2は、それぞれ独立に選ばれた2価リンカーである。
V−L−D
V−L−IA
V−L−DA
(I)
上式において、Vは、その類縁体または誘導体を含む、ビタミン受容体結合性反応基、Lはリンカー、Dは、その類縁体または誘導体を含む、薬剤であり、IAは、その類縁体または誘導体を含む、画像剤であり、かつ、DAは、その類縁体または誘導体を含む、診断剤である。リンカー(L)は、本明細書に記載される2価リンカーを含む、複数の2価リンカーを含むことが可能である。
上式において、nは1から約4までの整数であり;RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;Rは、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアシル基、または、適切に選択される窒素保護基であり;かつ、(*)は、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、その他の2価リンカー、または結合体の他方部分の付着点を示す。
上式において、mは1から約4までの整数であり;Rは、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアシル基、または、適切に選択される窒素保護基であり;かつ、(*)は、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、その他の2価リンカー、または結合体の他方部分の付着点を示す。
上式において、mは1から約4までの整数であり;Rは、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアシル基、または、適切に選択される窒素保護基であり;かつ、(*)は、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、その他の2価リンカー、または結合体の他方部分の付着点を示す。
上式において、nおよびmは、1から約4までの整数からそれぞれ独立に選ばれ;RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;かつ、X1およびX2は、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、別の2価リンカー、または結合体の別部分によって求核的に置換される、それぞれ独立に選ばれる脱離基である。
上式において、V、D、およびnは本明細書に記載する通りであり;nは1から約4までの整数であり;RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;L1およびL2は、結合体を調製するために使用される、それぞれ独立に選ばれる2価リンカーである。同様に、式(VIII)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、V、D、およびnは本明細書に記載する通りであり;mは1から約4までの整数であり;L1およびL2は、結合体を完成するために使用される、それぞれ独立に選ばれる2価リンカーである。同様に、式(IX)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、V、D、およびnは本明細書に記載する通りであり;mは1から約4までの整数であり;L1およびL2は、結合体を完成するために使用される、それぞれ独立に選ばれる2価リンカーである。同様に、式(X)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、V、D、L1、L2、X1、およびX2は本明細書に記載する通りであり;nは1から約4までの整数である。同様に、式(XI)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、V、D、L1、L2、X1、およびX2は本明細書に記載する通りであり;mは1から約4までの整数である。同様に、式(XII)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、V、D、L1、L2、X1、およびX2は本明細書に記載する通りであり;mは1から約4までの整数である。同様に、式(XIII)に対応する、ビタミン画像剤結合体およびビタミン診断剤結合体も、本明細書に記載される2価リンカーから形成が可能であることが理解される。
上式において、(*)は、本明細書に記載される2価リンカーの硫黄に対する付着点を示す。一つの態様では、式(XIV)を有する脱離基X1はそれぞれ、置換基、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ等から選ばれる1個以上の置換基、または追加の置換基によって任意に置換されてよい。それ以外の例示の脱離基としては、アルキルおよびアリールスルフォニル脱離基であって、例えば、以下のものを含むが、ただしそれに限定されない、すなわち、
上式において、Rは、それぞれが、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ等によって任意に置換されてよい、アルキルまたはアリールであり;(*)は、本明細書に記載される2価リンカーの硫黄に対する付着点を示す。
上式において、(*)は、本明細書に記載される2価リンカーのカルボニルに対する付着点を示す。一つの態様では、式(XV)を有する脱離基X2はそれぞれ、置換基、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ等から選ばれる1個以上の置換基、または追加の置換基によって任意に置換されてよい。
または、その保護された誘導体を含む。上式において、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ;あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し;Yは水素、または置換基、例示としては、電子吸引性置換基、例えば、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルスルフォニル、カルボン酸誘導体等を含む置換基であるが、だたしこれらに限定されない;Isは、結合手であるか、または別の2価リンカーのいずれかであり、また、Vは本明細書に定義される通りである。これらの薬剤搬送結合体のシステインまたはホモシステイン部分には、他の置換基、例えば、より長い、および/または分枝したアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基等が任意に存在してもよいことが見て取れる。これらの薬剤搬送結合体のシステイン部分については環状変異種も想定が可能であることを理解しなければならない。別の態様では、Raは水素であり、Rbは、メチル等アルキルである。別の態様では、RaおよびRbは付属の炭素原子で結び付けられてスピロ・シクロプロピルを形成する。
または、その保護された誘導体を含む。上式において、Vは、ビタミン、またはその類縁体または誘導体であり、AAは、アミノ酸であって、例示として、天然のアミノ酸から選ばれるアミノ酸またはその立体異性体であり、RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、およびアルキル、例えば、任意に分枝してもよいC1-C4アルキルのような低級アルキルを含むアルキル、から成るグループから選ばれ、あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で結び付けられて炭素環を形成し、Yは水素、または置換基、例示としては、電子吸引性置換基、例えば、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキルスルフォニル、カルボン酸誘導体等を含む置換基であるが、ただしこれらに限定されず、nおよびmはそれぞれ独立に選ばれる整数、例えば、1、2、または3であり、かつ、pは整数、例えば、1、2、3、4、または5である。これらの薬剤搬送結合体のシステインまたはホモシステイン部分には、他の置換基、例えば、より長鎖のおよび/または分枝した、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基等、が任意に存在してもよいことが見て取れる。これらの薬剤搬送結合体のシステイン部分については環状変異種も想定が可能であることを理解しなければならない。AAはまた、任意の他のアミノ酸、例えば、下記の一般式を持つアミノ酸であってもよい、すなわち:
-N(R)-(CR'R'')q-C(O)-
上式において、Rは、水素、アルキル、アシル、または適当な窒素保護基であり、R'およびR''は、それぞれ、出現時に独立に選択される水素または置換基であり、qは整数、例えば、1、2、3、4、または5である。例示として、R'および/またはR''は、それぞれ独立に、水素、または、天然のアミノ酸上に存在する側鎖、例えば、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、グアニジノプロピル等、および、それらの誘導体および保護された誘導体に対応するが、ただしこれらに限定されない。上述の式は、全ての立体異性変異種を含む。例えば、アミノ酸は、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、リシン、グルタミン、アルギニン、セリン、オルニチン、トレオニン等から選ばれてもよい。本明細書に記載されるビタミン受容体結合性薬剤搬送結合体中間体の、別の例示の態様では、薬剤、あるいは、その類縁体または誘導体は、アルキルチオ求核剤を含む。
上式において、Xは、外来性または内在性求核剤、グルタチオン、または生体還元剤等であり、ZまたはZ'のどちらかは、ビタミンまたはその類縁体または誘導体、あるいは、薬剤またはその類縁体または誘導体、あるいは、2価リンカーの他の部分と結合する、ビタミンまたは薬剤反応基である。上記断片化機構は、協奏的な機構として描かれているけれども、2価リンカーを最終的に断片化して、図示の最終産物を実現するために、任意の数の不連続工程が実行されてもよいことを理解しなければならない。例えば、結合手の分断は、前述の例に示されるベータ硫黄のアリール基またはジスルフィドによって与えられる安定性によって隣接支援されるカルバミン酸基の、酸触媒除去によって起こってもよいことが見て取れる。この実施態様のこれらの変異種では、解除性リンカーはカルバミン酸基である。それとは別に、断片化は、ジスルフィド基に対する求核性攻撃によって起動され、分断を生じてチオレートを形成してもよい。このチオレートは、分子間において、カルボン酸またはカルバミン酸基を置換させ、対応するチアシクロプロパンを形成してもよい。ベンジル含有2価リンカーの場合、ジスルフィド結合の例示の分断に次いで、得られたフェニルチオレートがさらに断片化されて、共鳴安定化中間体を形成することによって、カルボン酸またはカルバミン酸基を放出してもよい。いずれの場合にしろ、本明細書に記載される例示の2価リンカーの解除性は、存在する化学的、代謝的、生理的、または生物的条件に関連する任意の機構によって実現されてもよい。
ジスルフィド基は、一般に、下記のスキーム1に示されるように、アルキルまたはアリール・スルフォニル誘導体、または、対応するヘテロアリールジチオアルキル誘導体、例えば、ピリジン-2-イルジチオアルキル誘導体等を、アルキレンチオール誘導体と反応させることによって形成される。すなわち、
この反応に使用される溶媒としては、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO等が挙げられる。この変形に使用される温度範囲は、0℃と80℃の間を変動してよい。必要とされるアルキルまたはアリール・スルフォニルチオアルキル誘導体は、従来技術で認知済みのプロコールを用いて調製されてもよいが、また、Ranasinghe and Fuchs, Synth. Commun. 18(3), 227-32 (1988)の方法に従って調製されてもよい。なお、この論文の開示を引用することにより本明細書に含める。非対称的ジアルキルジスルフィドを調製する、他の方法は、WO88/01622、欧州特許出願第0116208A1号、および米国特許第4,691,024号に記載されるように、非対称的ヘテロアリール-アルキルジスルフィド、例えば、2-チオピリジニル、3-ニトロ-2-チオピリジニル、および類似のジスルフィドに対し、アルキルチオールを用いてチオール転位反応を引き起こすことに基づいている。なお、これらの開示を引用することにより本明細書に含める。
カルボン酸塩、チオカルボン酸塩、およびカルバミン酸塩は、一般に、それぞれ、ヒドロキシ置換化合物、チオ置換化合物、またはアミン置換化合物を、スキーム2に示されるように、活性化アルコキシカルボニル誘導体と反応させることによって形成される。すなわち、
上式において、Xは適当な脱離基であり、Qは、酸素、硫黄、任意に置換される窒素、任意に保護される窒素等である。この反応のために使用される溶媒は、THF、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、DMF、DMSO等が挙げられる。この変換に使用される温度範囲は、0℃と80℃の間を変動してよい。反応を促進するために、任意の塩基性触媒、例えば、無機塩基、アミン塩基、ポリマー結合塩基等の使用が可能である。
実施例1では、スキーム3に従って調製された。すなわち、
(a)4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、CH2Cl2;(b)Et2O;(c)CH3CH。
下記のスキーム7に示すように、Ranasinghe and Fuchs, Synth. Commun. 18(3), 227-32 (1988)の方法に従って調製されたチオスルフォネート(13)(1当量)のいずれかを、薬剤、薬剤類縁体、または、薬剤誘導体(14)と反応させ、薬剤チオスルフォネート(15)を、メタノールの溶液として得た。なお、前記論文の開示を引用することにより本明細書に含める。
(a)20%ピペリジン/DMF;(b)Fmoc-AA-OH、PyBop、DIPEA、DMF;(c)Fmoc-Glu(O-t-Bu)-OH、PyBop、PyBop、DIPEA、DMF;(d)1.N10(TFA)-Pte-OH;PyBop、DIPEA、DMSO;(e)TFAA、(CH2SH)2、i-Pr3SiH;(f)NH4OH、pH10.3。
実施例6a−6fは、下記の一般手順によって調製された。-OH基を有する、対応する各薬剤のよく攪拌された溶液(無水CH2Cl2または無水THFに溶解した1当量液)に対し、6-(トリフルオロメチル)ベンゾトリアゾリル2-(2'-ピリジルジチオエチルカーボネート(1.3当量)、およびNN-ジメチルアミノピリジン(1.5当量)をアルゴン雰囲気下に加えた。この反応混合物を3時間攪拌し、ピリジルジチオ誘導化した薬剤を、シリカクロマトグラフィーによって単離した(各実施例について>65%)。本明細書に記載される手順、およびそれとは別に通例の手順、例えば、米国特許出願US-2005-0002942-A1に記載される手順によって調製された、対応するペプチジル断片(0.5当量)を、DMSOに溶解した。得られた透明な黄色の溶液に、ピリジルジチオ誘導化薬剤を加えた。30分後反応は完了し、結合体をHPLCによって精製した。実施例6eの場合、ペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Asp-Cys-OHを先ず水に溶解し、溶液のpHを0.1N HClによって2.5に調整したところ、ペプチジル断片が沈殿した。このペプチジル断片を遠心にて収集し、乾燥し、DMSOに溶解し、次いで、前述のピリジルジチオ誘導化薬剤と反応させた。
1H NMR (DMSO-d6) δ4.7(d, 1H), 4.95(t, 1H), 6.7(d, 4H), 6.9(t, 1H), 7.95(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.2(m, 1H), 8.3(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.7(s, 1H), 10.2(s, 1H), 11.8(d, 2H)。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ1.0(s, 1H), 1.1(s, 1H), 1.6(s, 1H), 1.8(s, 1H), 2.1(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.65(dd, 2H), 3.7(d, 1H), 4.4(t, 1H), 4.55(q, 2H), 4.6(d, 2H), 4.95(d, 1H), 5.9(t, 1H), 6.15(s, 1H), 6.6(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.6(s, 1H), 8.95(d, 1H)。
1H NMR (DMSO−d6/D2O) δ1.0(s, 1H), 1.1(s, 1H), 1.65(s, 1H), 2.1(s, 1H), 2.25(s, 3H), 2.6(dd, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.6(t, 2H), 3.7(d, 1H), 4.4(t, 1H), 4.6(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.9(t, 1H), 6.2(s, 1H), 6.6(d, 2H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.6(s, 1H), 9.1(d, 2H)。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ10.85(d, 2H), 1.05(d, 2H), 1.2(d, 2H), 1.7(d, 2H), 3.95(d, 1H), 4.05(dd, 1H), 5.4(dd, 1H), 5.7(dd, 1H), 6.65(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.65(s, 1H)。
ES MS (m+H)+ 1487.23; 1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ0.9(t, 2H), 1.3(t, 2H), 2.15(t, 2H), 3.2(dd, 1H), 4.0(t, 1H), 4.15(q, 1H), 5.3(s, 2H), 5.5(s, 2H), 6.6(d, 2H), 7.0(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.55(d, 2H), 8.0(d, 2H), 8.6(s, 1H)。
SN38(10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン)の中間体4-(2-ピリジニルジチオ)ベンジルカーボネートを、P. Senter et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2875によって記載される手順に従って調製した。なお、上記論文の開示を引用することにより本明細書に含める。本明細書に記載されるやり方で調製されたペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OHをDMSOに溶解し、得られた透明な黄色の溶液に、ピリジル-ジチオ誘導化薬剤を加えた。30分後反応は完了し、結合体をHPLCによって精製した。ES MS (m+H)+ 1425.38; 1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ0.9(t), 1.15(t), 3.9(t), 4.0(t), 4.25(t), 5.1(m), 5.2(s), 5.4(s), 6.55(d), 7.25(d), 7.35(d), 7.5(d), 7.9(d), 8.55(s)。
実施例8の化合物は、本明細書に記載される手順、およびそれとは別に通例の手順、例えば、米国特許出願US-2005-0002942-A1に記載される手順によって調製された、ペプチジル断片Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Asp-Cys-OHから調製した。このペプチジル断片をさらに、チオスルフォネート、またはピリジルチオ活性化ビンブラスチンと反応させて、実施例8を形成した。ピリジルジチオ活性化ビンブラスチン中間体は、他の実施例に関して本明細書に記載される手順を用いて調製した。
実施例9−13の化合物は、本明細書に一般的に記載される手順に従って調製し、エレクトロスプレイ質量分析(ES MS)、および、その他の分光技術、例えば、1Dおよび2D NMRおよびUVを含む技術によってその特性を解明し、その例示的結果を本明細書に記載する。
UV(nm)233(最大), 255, 280; 1H NMR (D2O, NaOD, CD3CN) δ1.15(d, 3H), 2.3(s, 3H), 3.6(s, 1H), 3.85(s, 3H), 4.9(s, 1H), 5.3(s, 1H), 6.5(d, 2H), 7.3(m, 1H), 7.5(d, 2H), 7.65(d, 2H), 8.4(s, 1H)。
Claims (23)
- 前記nは1であることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 前記RaおよびRbは、それぞれ水素および低級アルキルから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記RaおよびRbは、それぞれ水素であることを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記RaおよびRbは、付属の炭素原子で互いに結び付けられて炭素環を形成することを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記RaおよびRbは、付属の炭素原子で互いに結び付けられてシクロプロピルを形成することを特徴とする、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記mは1であることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- 前記mは1であることを特徴とする、請求項10に記載の化合物。
- 前記求核剤は、薬剤、ビタミン、画像剤、診断剤、または別の2価リンカーのいずれかであることを特徴とする、請求項1〜3,8〜11のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記X1は、任意に置換されるヘテロ・アリールチオ基であることを特徴とする、請求項1〜3,8〜11のいずれか一つに記載の化合物。
- 前記X2は、任意に置換されるベンゾトリアゾリル・オキシ基であることを特徴とする、請求項1〜3,8〜11のいずれか一つに記載の化合物。
- 式:V-L-D,V-L-IAまたはV-L-DAのいずれかで表される結合体を調製する方法であって、
式:V-Hで表される化合物を、請求項1に記載の化合物と反応させる工程を含む
ことを特徴とする方法。
(式中、
Vは、ビタミン受容体結合性反応基またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Dは、薬剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
IAは、画像剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
DAは、診断剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Lは、下式で表される化合物を含むリンカーであって、
式中、
Qは、下式で表されるグループから選ばれ、
式中、
RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素およびアルキルから成るグループから選ばれ;
あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で互いに結び付けられて炭素環を形成し;
nおよびmは、1から4までの整数であり;
*は付着点を示す。) - 塩基を加える工程をさらに含むことを特徴とする、請求項15に記載の方法。
- 前記式:V-Hで表される化合物がチオール基を含み、
前記チオール基が、前記X1を置換してジスルフィド結合を形成する
ことを特徴とする、請求項15または16に記載の方法。 - 式:V-L-D,V-L-IAまたはV-L-DAのいずれかで表される結合体を調製する方法であって、
式:D-H,IA-HまたはDA-Hのいずれかで表される化合物を、請求項1に記載の化合物と反応させる工程を含む
ことを特徴とする方法。
(式中、
Vは、ビタミン受容体結合性反応基またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Dは、薬剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
IAは、画像剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
DAは、診断剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Lは、下式で表される化合物を含むリンカーであって、
式中、
Qは、下式で表されるグループから選ばれ、
式中、
RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素およびアルキルから成るグループから選ばれ;
あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で互いに結び付けられて炭素環を形成し;
nおよびmは、1から4までの整数であり;
*は付着点を示す。) - 塩基を加える工程をさらに含むことを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 前記式:D-H,IA-HまたはDA-Hのいずれかで表される化合物がチオール基を含み、
前記チオール基が、前記X1を置換してジスルフィド結合を形成する
ことを特徴とする、請求項18または19に記載の方法。 - 式:V-L-D,V-L-IAまたはV-L-DAのいずれかで表される結合体を調製する方法であって、
式中、
Vは、ビタミン受容体結合性反応基またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Dは、薬剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
IAは、画像剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
DAは、診断剤またはその類縁体もしくはそれらの誘導体の共役塩基であり;
Lは、下式を持つ化合物を含むリンカーであって、
式中、
Qは、下式で表されるグループから選ばれ、
式中、
RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素およびアルキルから成るグループから選ばれ;
あるいは、RaおよびRbは、付属の炭素原子で互いに結び付けられて炭素環を形成し;
nおよびmは、1から4までの整数であり;
*は付着点を示し、
前記方法は、
(a)式:V-L 1 -Hで表される化合物を、請求項1に記載の化合物と反応させる工程と、
(b)式:H-L 2 -D、H-L 2 -IA、又は、H-L 2 -DAで表される化合物を、工程(a)で得られた生成物と反応させる工程とを含み、
ここにL 1 は前記Lの第1の断片を表し、かつ、L 2 は結合または前記Lの第2の断片を表し;L 1 、L 2 、及び、S-Q-O-C(O)は、一緒になってリンカーLを構成することを特徴とする方法。 - 塩基を加える工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 前記式:V-L1-Hで表される化合物がチオール基を含み、
前記チオール基が、前記X1を置換してジスルフィド結合を形成する
ことを特徴とする、請求項21または22に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59058004P | 2004-07-23 | 2004-07-23 | |
US60/590,580 | 2004-07-23 | ||
PCT/US2005/026068 WO2006012527A1 (en) | 2004-07-23 | 2005-07-22 | Bivalent linkers and conjugates thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008507560A JP2008507560A (ja) | 2008-03-13 |
JP5149620B2 true JP5149620B2 (ja) | 2013-02-20 |
Family
ID=35134133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007522811A Expired - Fee Related JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2005-07-22 | 2価リンカーおよびその結合体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8288557B2 (ja) |
EP (1) | EP1789391B1 (ja) |
JP (1) | JP5149620B2 (ja) |
CN (1) | CN101098854B (ja) |
WO (1) | WO2006012527A1 (ja) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60231868D1 (de) | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
EP1390077B1 (en) | 2001-05-02 | 2014-07-16 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease |
US8043603B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
US8043602B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
MXPA05002444A (es) | 2002-09-06 | 2005-09-30 | Insert Therapeutics Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos. |
DK1592457T3 (da) | 2003-01-27 | 2012-10-22 | Endocyte Inc | Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel |
CA2527196C (en) | 2003-05-30 | 2012-10-16 | Purdue Research Foundation | Diagnostic method for atherosclerosis |
JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト,インコーポレイテッド | 2価リンカーおよびその結合体 |
US8044200B2 (en) * | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
EP1904183B1 (en) | 2005-07-05 | 2014-10-15 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis |
AU2006279304A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
EP2382995A3 (en) | 2005-08-19 | 2013-09-25 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives |
EP1940473A2 (en) | 2005-09-23 | 2008-07-09 | Purdue Research Foundation | Multiphoton in vivo flow cytometry method and device |
JP2009528292A (ja) * | 2006-02-27 | 2009-08-06 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 生物学的障壁を越える増強された放出特性を有する分子の輸送のための組成物および方法 |
US8685752B2 (en) | 2006-11-03 | 2014-04-01 | Purdue Research Foundation | Ex vivo flow cytometry method and device |
TWI412367B (zh) * | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
TW202104248A (zh) * | 2007-02-02 | 2021-02-01 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 衍生自ActRIIB的變體與其用途 |
EP2567711A3 (en) | 2007-02-07 | 2013-05-01 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
WO2008101231A2 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
US8664407B2 (en) | 2007-02-21 | 2014-03-04 | Medarex, LLC | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
WO2008112873A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
CA2688308A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Purdue Research Foundation | Method of imaging localized infections |
CN104383553A (zh) * | 2007-06-25 | 2015-03-04 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
US9901567B2 (en) | 2007-08-01 | 2018-02-27 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
HUE047200T2 (hu) | 2007-08-17 | 2020-04-28 | Purdue Research Foundation | PSMA kötõ ligandum-linker konjugátumok és azok alkalmazási módszerei |
EP2209374B1 (en) | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
WO2009062138A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Thiolated paclitaxels for reaction with gold nanoparticles as drug delivery agents |
PL2340031T4 (pl) | 2008-08-14 | 2020-12-28 | Acceleron Pharma Inc. | Zastosowanie pułapek GDF do leczenia niedokrwistości |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
NO2344478T3 (ja) | 2008-11-03 | 2018-02-24 | ||
MX355042B (es) | 2009-06-08 | 2018-04-02 | Acceleon Pharma Inc | Metodos para aumentar adipositos termogenicos. |
EP2476414B1 (en) * | 2009-09-07 | 2015-03-04 | NIPRO Patch Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
ES2815678T3 (es) | 2010-04-21 | 2021-03-30 | Syntarga Bv | Conjugados de análogos de CC-1065 y conectores bifuncionales |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
WO2013130776A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
EP2836494B1 (en) | 2012-04-05 | 2019-08-21 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | New alkylating agents |
CN104203956B (zh) | 2012-04-05 | 2017-03-29 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 用于治疗癌症的功能化的噻吩并吲哚衍生物 |
WO2013162729A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for delivery of small molecules and proteins across the cell wall of algae using molecular transporters |
EP2708243A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-19 | OntoChem GmbH | Receptor ligand linked cytotoxic molecules |
US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
BR112015008365A2 (pt) | 2012-10-16 | 2017-07-04 | Endocyte Inc | composto da fórmula b-l(d)x, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, composição de forma de dosagem unitária ou dose unitária, composição para tratar um câncer em um paciente, e método para tratar um câncer em um paciente |
EP2914600A2 (en) | 2012-10-30 | 2015-09-09 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives |
JP6892218B2 (ja) | 2012-11-15 | 2021-06-23 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 薬物送達結合体およびpsma発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法 |
US10266547B2 (en) | 2013-09-25 | 2019-04-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents |
EP3456700A1 (en) | 2013-10-18 | 2019-03-20 | Deutsches Krebsforschungszentrum | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer |
CN105849568B (zh) | 2013-11-14 | 2018-05-04 | 恩多塞特公司 | 用于正电子发射断层术的化合物 |
US11162937B2 (en) | 2013-11-19 | 2021-11-02 | Purdue Research Foundation | Patient selection method for inflammation |
CA2935456C (en) | 2014-01-10 | 2018-09-18 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates |
CN114699529A (zh) | 2014-06-13 | 2022-07-05 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于治疗溃疡的方法和组合物 |
ES2735375T3 (es) | 2014-11-05 | 2019-12-18 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados funcionalizados de morfolinil antraciclina |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
WO2016183131A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Purdue Research Foundation | Ligand ionophore conjugates |
CA3034895A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Exciva Ug (Haftungsbeschrankt) | Compositions and methods thereof |
US20200079785A1 (en) * | 2016-11-08 | 2020-03-12 | Mallinckrodt Llc | Mitomycin c prodrug liposome formulations and uses thereof |
CN106967081A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-07-21 | 南开大学 | 一种具有化疗增敏作用的诊疗一体化药物的合成方法 |
CN108440512A (zh) * | 2018-05-11 | 2018-08-24 | 成都大学 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法 |
EP3996749A1 (en) | 2019-07-10 | 2022-05-18 | Cybrexa 3, Inc. | Peptide conjugates of microtubule-targeting agents as therapeutics |
US11634508B2 (en) * | 2019-07-10 | 2023-04-25 | Cybrexa 2, Inc. | Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics |
NL2028506B1 (en) * | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Pharmacytics B V | Prodrugs with 1-(disulfanyl)alkyloxy-carbonyl units |
Family Cites Families (234)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2515483A (en) | 1946-08-10 | 1950-07-18 | Merck & Co Inc | Diacylated pteroic acid and process for preparing same |
NL94592C (ja) * | 1955-06-16 | |||
US2816110A (en) | 1956-11-23 | 1957-12-10 | Merck & Co Inc | Methods for the production of substituted pteridines |
US3392173A (en) | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
US3387001A (en) | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
US3641109A (en) * | 1968-09-04 | 1972-02-08 | Carl D Emerson | Alkyl and aryl esters of polyhalo-dithio alcohols |
US3760002A (en) * | 1968-09-04 | 1973-09-18 | Chemagro Corp | Polyhalo disulfide alcohols and derivatives |
US3632622A (en) * | 1969-04-01 | 1972-01-04 | Chevron Res | Polyhaloalkylpolythioalkyl sulfite esters |
US4203898A (en) | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1979-09-04 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
US4337339A (en) | 1979-04-30 | 1982-06-29 | Baker Instruments Corp. | Process for preparation of folic acid derivatives |
US4639456A (en) | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
US4316885A (en) | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4713249A (en) | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
US5140104A (en) | 1982-03-09 | 1992-08-18 | Cytogen Corporation | Amine derivatives of folic acid analogs |
DE116208T1 (de) | 1982-12-07 | 1985-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Mitomycin-analoge. |
JPS59175493A (ja) | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
EP0124502B1 (fr) | 1983-04-29 | 1991-06-12 | OMNICHEM Société anonyme | Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués |
JPS59175493U (ja) | 1983-05-12 | 1984-11-22 | 株式会社小松製作所 | レ−ザ加工装置 |
US4866180A (en) | 1984-02-24 | 1989-09-12 | Bristol-Myers Company | Amino disulfide thiol exchange products |
GB8413849D0 (en) | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
JPS60255789A (ja) | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体,その製造法および抗腫瘍剤 |
US5266333A (en) | 1985-03-06 | 1993-11-30 | American Cyanamid Company | Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone |
US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
IL82579A0 (en) | 1986-05-27 | 1987-11-30 | Lilly Co Eli | Immunoglobulin conjugates |
US4801688A (en) | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
DE3750846T2 (de) | 1986-08-29 | 1995-05-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin-derivate. |
US5094849A (en) | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5006652A (en) | 1988-08-08 | 1991-04-09 | Eli Lilly And Company | Intermediates for antibody-vinca drug conjugates |
US5688488A (en) | 1989-04-03 | 1997-11-18 | Purdue Research Foundation | Composition and method for tumor imaging |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
AU634314B2 (en) | 1989-11-13 | 1993-02-18 | Green Cross Corporation, The | Chimeric mouse-human a10 antibody with specificity to a human tumor cell antigen |
US5137877B1 (en) * | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
US5627165A (en) | 1990-06-13 | 1997-05-06 | Drug Innovation & Design, Inc. | Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same |
US5998603A (en) | 1994-09-29 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof |
JPH06502301A (ja) | 1990-08-29 | 1994-03-17 | サントル オスピタリエ レジオナル デ ナント | 安定タンパク質コアに結合されたタンパク質ポリリガンド |
US5130307A (en) | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5221670A (en) | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5378696A (en) | 1990-09-19 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5233036A (en) | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5194447A (en) | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
US5138051A (en) | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5169851A (en) | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5159079A (en) | 1991-12-20 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids |
US6004555A (en) | 1992-03-05 | 1999-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the specific coagulation of vasculature |
US6022966A (en) | 1993-11-22 | 2000-02-08 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
US5302584A (en) | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5260300A (en) | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
JPH08509499A (ja) | 1993-04-23 | 1996-10-08 | アボツト・ラボラトリーズ | ラパマイシン結合体及び抗体 |
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
US5562907A (en) | 1993-05-14 | 1996-10-08 | Arnon; Stephen S. | Method to prevent side-effects and insensitivity to the therapeutic uses of toxins |
US5391730A (en) | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5385909A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385908A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
US5385910A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5389639A (en) | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5417982A (en) | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
IL112873A (en) | 1994-03-08 | 2005-03-20 | Wyeth Corp | Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use |
US6171859B1 (en) | 1994-03-30 | 2001-01-09 | Mitokor | Method of targeting conjugate molecules to mitochondria |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
JP3341487B2 (ja) * | 1994-10-04 | 2002-11-05 | 日本油脂株式会社 | 反応性小胞体、小胞体修飾剤および製造方法 |
US5491231A (en) | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5547668A (en) | 1995-05-05 | 1996-08-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conjugates of folate anti-effector cell antibodies |
AUPN449295A0 (en) | 1995-07-28 | 1995-08-24 | Inner And Eastern Health Care Network, The | Radioprotectors |
US6207157B1 (en) | 1996-04-23 | 2001-03-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae |
US6030941A (en) | 1996-05-01 | 2000-02-29 | Avi Biopharma, Inc. | Polymer composition for delivering substances in living organisms |
JP2000510119A (ja) | 1996-05-03 | 2000-08-08 | イムノメディクス,インコーポレイテッド | ガンに対する標的コンビネーション免疫療法 |
DE19621133A1 (de) | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bestimmungsverfahren mit oligomerisierten Rezeptoren |
ES2244006T3 (es) | 1996-08-27 | 2005-12-01 | University Of Utah Research Foundation | Bioconjugados y administracion de agentes bioactivos. |
WO1998008382A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Nonclassical pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates |
CA2265476A1 (en) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
US6177404B1 (en) | 1996-10-15 | 2001-01-23 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US6071532A (en) | 1996-10-15 | 2000-06-06 | Emory University | Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof |
WO1999020626A1 (en) | 1997-10-17 | 1999-04-29 | Purdue Research Foundation | Folic acid derivatives |
GB9723669D0 (en) | 1997-11-07 | 1998-01-07 | Univ Aberdeen | Skin penetration enhancing components |
US6399638B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
US6093382A (en) | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
CA2330611A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
JP2000026434A (ja) | 1998-06-05 | 2000-01-25 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | 新規1,5−ベンゾジアゼピン誘導体 |
US6589503B1 (en) | 1998-06-20 | 2003-07-08 | Washington University | Membrane-permeant peptide complexes for medical imaging, diagnostics, and pharmaceutical therapy |
AU769569B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-01-29 | Alza Corporation | Method of administering a compound to multi-drug resistant cells |
US6291684B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
EP1880736A1 (en) * | 1999-04-23 | 2008-01-23 | Alza Corporation | Releasable linkage and composition containing same |
US7238368B2 (en) * | 1999-04-23 | 2007-07-03 | Alza Corporation | Releasable linkage and compositions containing same |
AUPQ014799A0 (en) | 1999-05-04 | 1999-05-27 | Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers |
AUPQ071299A0 (en) | 1999-06-02 | 1999-06-24 | Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited | Vitamin directed dual targeting therapy |
US6822086B1 (en) | 1999-08-09 | 2004-11-23 | The General Hospital Corporation | Drug-carrier complexes and methods of use thereof |
WO2001013957A2 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Cellgate, Inc. | Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties |
US7229961B2 (en) * | 1999-08-24 | 2007-06-12 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into ocular tissues |
JP2003512338A (ja) | 1999-10-15 | 2003-04-02 | メイオウ・フアウンデーシヨン・フオー・メデイカル・エジユケイシヨン・アンド・リサーチ | 造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体 |
US7067111B1 (en) | 1999-10-25 | 2006-06-27 | Board Of Regents, University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
ATE349438T1 (de) | 1999-11-24 | 2007-01-15 | Immunogen Inc | Cytotoxische wirkstoffe enthaltend taxane und deren therapeutische anwendung |
TWI288747B (en) | 1999-12-02 | 2007-10-21 | Zeria Pharm Co Ltd | Calcium salts of a 1,5-benzodiazepine derivative, a process for preparing the same, and drugs containing the same as the active ingredient |
MXPA02009454A (es) | 2000-03-31 | 2003-04-10 | Purdue Research Foundation | Metodo de tratamiento usando conjugados ligando-inmunogeno. |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6290929B1 (en) | 2000-07-28 | 2001-09-18 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatment |
ES2228932T3 (es) | 2000-08-11 | 2005-04-16 | Wyeth | Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos. |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
AU2002241524A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Wyeth | Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
US20020168737A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-11-14 | Cornish Virginia W. | Binding and catalysis screen for high throughput determination of protein function using chemical inducers of dimerization |
AU2002338272B2 (en) | 2001-04-02 | 2007-10-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | PD-1, a receptor for B7-4, and uses therefor |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
DE60231868D1 (de) | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
EP1390077B1 (en) | 2001-05-02 | 2014-07-16 | Purdue Research Foundation | Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease |
US7109165B2 (en) | 2001-05-18 | 2006-09-19 | Sirna Therapeutics, Inc. | Conjugates and compositions for cellular delivery |
EP1392664A4 (en) | 2001-06-01 | 2005-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | EPOTHILONE DERIVATIVES |
US20040018203A1 (en) | 2001-06-08 | 2004-01-29 | Ira Pastan | Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
MXPA04001524A (es) | 2001-08-22 | 2004-05-31 | Wyeth Corp | 29-enoles de rapamicina. |
CA2455311A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
KR20040053136A (ko) | 2001-09-28 | 2004-06-23 | 펄듀 리서치 파운데이션 | 리간드-면역원 공액체를 이용한 치료 방법 |
GR1004163B (el) | 2001-11-01 | 2003-02-21 | Πολυκυκλικα παραγωγα τροποποιησης των οπτικων ιδιοτητων και των ιδιοτητων αντοχης στο πλασμα των πολυμερων λιθογραφιας | |
EP1519735A4 (en) | 2001-12-12 | 2006-01-11 | Conforma Therapeutic Corp | ASSAYS AND DEVICES FOR DETERMINING AND MODULATING HSP90 BINDING ACTIVITY |
US20030194409A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-10-16 | Rothman James E. | Conjugate heat shock protein-binding peptides |
US8043602B2 (en) | 2002-02-07 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology |
US7585491B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
US7000695B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-02-21 | Halliburton Energy Services, Inc. | Expanding wellbore junction |
PT2260875E (pt) | 2002-05-06 | 2014-06-25 | Endocyte Inc | Agentes de imagiologia direcionados para recetor de folato |
US6596757B1 (en) | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
WO2003097647A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Endocyte, Inc. | Vitamin-mitomycin conjugates |
AU2003266233A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Novel tubulysin analogues |
EP1521769B1 (de) | 2002-07-09 | 2015-09-09 | Dömling, Alexander | Tubulysinkonjugate |
JP2006505627A (ja) | 2002-07-31 | 2006-02-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | 新規エフェクター接合体、それらの生成方法及びそれらの医薬使用 |
HUE027549T2 (hu) | 2002-07-31 | 2016-10-28 | Seattle Genetics Inc | Hatóanyagot tartalmazó konjugátumok és alkalmazásuk rák, autoimmun betegség vagy fertõzéses betegség kezelésére |
DE10241152A1 (de) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysin-Biosynthese-Gene |
US20040047917A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Stephen Wilson | Drug delivery and targeting with vitamin B12 conjugates |
MXPA05002444A (es) | 2002-09-06 | 2005-09-30 | Insert Therapeutics Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos. |
CA2501752A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Wyeth | Compositions, organisms and methodologies employing a novel human kinase |
AU2003286705A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Research Corporation Technologies | Functional mri agents for cancer imaging |
DE10254439A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel |
CA2506633A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Wyeth | Composition and method for treating lupus nephritis |
DK1592457T3 (da) | 2003-01-27 | 2012-10-22 | Endocyte Inc | Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel |
AR042938A1 (es) | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
JP4597976B2 (ja) | 2003-04-17 | 2010-12-15 | アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 修飾iRNA剤 |
JP2007526238A (ja) | 2003-05-06 | 2007-09-13 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | マクロファージまたは葉酸受容体を標的とする狼瘡治療法 |
WO2004101803A2 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Wyeth Holdings Corporation | Process for producing anticancer agent ll-d45042 |
AU2004259669A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Wyeth | CCI-779 Isomer C |
DE602004007145T2 (de) | 2003-08-07 | 2008-02-28 | Wyeth | Regioselektive synthese von cci-779 |
JP2007519681A (ja) | 2004-01-30 | 2007-07-19 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規なエフェクター複合体、それらを製造する方法およびそれらの薬学上の使用 |
US20060105975A1 (en) | 2004-04-19 | 2006-05-18 | Shannon Pendergrast | Aptamer-mediated intracellular delivery of therapeutic oligonucleotides |
NZ550934A (en) | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
WO2005115912A1 (ja) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | 水素生成装置及びそれを用いた燃料電池システム |
JP5149620B2 (ja) * | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト,インコーポレイテッド | 2価リンカーおよびその結合体 |
JP5192234B2 (ja) | 2004-08-10 | 2013-05-08 | アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化学修飾オリゴヌクレオチド |
TW200616604A (en) * | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
CN101438252A (zh) | 2004-10-07 | 2009-05-20 | 爱莫里大学 | 多功能纳米粒子共轭体及其应用 |
US20060222653A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-10-05 | Xencor, Inc. | Antibodies operably linked to selected chemoattractants |
US20110166319A1 (en) | 2005-02-11 | 2011-07-07 | Immunogen, Inc. | Process for preparing purified drug conjugates |
TW200640493A (en) | 2005-02-16 | 2006-12-01 | Insert Therapeutics Inc | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
US7312217B2 (en) | 2005-03-11 | 2007-12-25 | Syntrix Biosystems, Inc. | Aminopterin dosage forms and methods for inflammatory disorders |
US8044200B2 (en) | 2005-03-16 | 2011-10-25 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
EP1864133B1 (en) | 2005-03-30 | 2010-03-10 | Purdue Research Foundation | Method for breastcancer prognosis using cellular folate vitamin receptor quantification |
WO2007002222A2 (en) | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Psma Development Company, Llc | Psma antibody-drug conjugates |
EP1904183B1 (en) | 2005-07-05 | 2014-10-15 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis |
AU2006279304A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Endocyte, Inc. | Multi-drug ligand conjugates |
JP2009515508A (ja) | 2005-08-19 | 2009-04-16 | ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド | グリコpeg化因子viiおよび因子viia |
EP2382995A3 (en) | 2005-08-19 | 2013-09-25 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives |
SI1928503T1 (sl) | 2005-08-24 | 2012-11-30 | Immunogen Inc | Postopek za pripravo konjugatov majtansinoid protitelo |
CA2670355A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-04-24 | Medivas, Llc | Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use |
AR062448A1 (es) | 2006-05-25 | 2008-11-12 | Endocyte Inc | Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos |
US8685752B2 (en) | 2006-11-03 | 2014-04-01 | Purdue Research Foundation | Ex vivo flow cytometry method and device |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
CA2678427C (en) | 2007-02-16 | 2016-06-07 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Dual acting prodrugs |
WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
WO2008112873A2 (en) | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
EP2148886B1 (en) | 2007-05-10 | 2014-02-19 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulysine derivatives |
CN104383553A (zh) | 2007-06-25 | 2015-03-04 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
WO2009134279A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-11-05 | The Regents Of The University Of California | Tubulysin d analogues |
HUE047200T2 (hu) | 2007-08-17 | 2020-04-28 | Purdue Research Foundation | PSMA kötõ ligandum-linker konjugátumok és azok alkalmazási módszerei |
EP2209374B1 (en) | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
AU2008340354B2 (en) | 2007-12-04 | 2014-04-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Folate-iRNA conjugates |
DK2265283T3 (da) | 2008-03-18 | 2014-10-20 | Seattle Genetics Inc | Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater |
US20090247914A1 (en) | 2008-04-01 | 2009-10-01 | Kuei-Hsien Shen | Vibration machine for physical fitness |
KR101764081B1 (ko) | 2008-04-30 | 2017-08-01 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
SG189817A1 (en) | 2008-04-30 | 2013-05-31 | Immunogen Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
US20100040669A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Higuchi John W | Non-Invasive Ocular Delivery of Rapamycin |
CA2737496A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Endocyte, Inc. | Folate receptor binding conjugates of antifolates |
US20100074863A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Yat Sun Or | Anti-infective pyrrolidine derivatives and analogs |
EP2174947A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-14 | Universität des Saarlandes | Bioactive pre-tubulysins and use thereof |
US20110288152A1 (en) | 2008-10-17 | 2011-11-24 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
WO2010045584A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Endocyte, Inc. | Folate targeting of nucleotides |
IT1394860B1 (it) | 2009-07-22 | 2012-07-20 | Kemotech S R L | Composti farmaceutici |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
ES2581207T3 (es) | 2009-11-12 | 2016-09-02 | Tube Pharmaceuticals Gmbh | Inhibidores de la tubulina |
EP2322537A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-18 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulin inhibitors |
WO2011069116A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
EP2515651A4 (en) | 2009-12-23 | 2016-01-13 | Endocyte Inc | VITAMIN RECEPTOR-ACTIVE EXTRACTION CONJUGATES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION |
CA2790577A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
EP2528625B1 (en) | 2010-04-15 | 2013-07-10 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
EP2409983A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Tubulysin analogues |
AU2011285532B2 (en) | 2010-08-06 | 2015-09-10 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysins |
CA2812543A1 (en) | 2010-09-27 | 2012-04-12 | Endocyte, Inc. | Folate conjugates for treating inflammation of the eye |
JP2013542263A (ja) | 2010-11-12 | 2013-11-21 | エンドサイト・インコーポレイテッド | 癌を処置する方法 |
US20140243282A1 (en) | 2010-12-31 | 2014-08-28 | Satish Reddy Kallam | Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics |
DK2675479T3 (en) | 2011-02-15 | 2016-04-11 | Immunogen Inc | cytotoxic benzodiazepine |
BR112013025228A2 (pt) | 2011-03-29 | 2018-09-25 | Immunogen Inc | processo para fabricar conjugados de homogeneidade aperfeçoada |
KR20220009505A (ko) | 2011-03-29 | 2022-01-24 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조 |
JP6209159B2 (ja) | 2011-06-21 | 2017-10-04 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | ペプチドリンカーを有する新規メイタンシノイド誘導体およびその結合体 |
CA2857398A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods |
US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
WO2013130776A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
JP6290187B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-03-07 | クランツ,アレクサンダー | 癌の処置のためのタンパク質の部位特異的標識及び標的送達 |
US9801951B2 (en) | 2012-05-15 | 2017-10-31 | Concortis Biosystems, Corp. | Drug-conjugates, conjugation methods, and uses thereof |
DK2872157T3 (da) | 2012-07-12 | 2020-03-30 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Konjugater af cellbindende molekyler med cytotoxiske midler |
EP2708243A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-19 | OntoChem GmbH | Receptor ligand linked cytotoxic molecules |
US20140107316A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-17 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
BR112015008365A2 (pt) | 2012-10-16 | 2017-07-04 | Endocyte Inc | composto da fórmula b-l(d)x, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, composição de forma de dosagem unitária ou dose unitária, composição para tratar um câncer em um paciente, e método para tratar um câncer em um paciente |
JP6892218B2 (ja) | 2012-11-15 | 2021-06-23 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | 薬物送達結合体およびpsma発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法 |
CN105849086B (zh) | 2012-11-24 | 2018-07-31 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用 |
US20140154702A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Endocyte, Inc. | Methods For Treating Cancer Using Combination Therapies |
KR20150119848A (ko) | 2012-12-21 | 2015-10-26 | 바이오얼라이언스 씨.브이. | 친수성 자기-희생 링커 및 그것의 포합체 |
SG11201506243XA (en) | 2013-02-14 | 2015-09-29 | Bristol Myers Squibb Co | Tubulysin compounds, methods of making and use |
US20140249315A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysins |
US9295731B2 (en) | 2013-04-01 | 2016-03-29 | Mark Quang Nguyen | Cleavable drug conjugates, compositions thereof and methods of use |
CN109316605B (zh) | 2014-01-20 | 2023-07-14 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 叶酸受体结合配体-药物偶联物 |
EP3197502A1 (en) | 2014-09-25 | 2017-08-02 | Endocyte, Inc. | Methods of treating cancer with tubulysin conjugates |
US9775914B2 (en) | 2014-11-20 | 2017-10-03 | Pharosgen Co., Ltd. | Prodrugs activated by caspase |
HUE056376T2 (hu) | 2015-03-19 | 2022-02-28 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Új hidrofil kapcsolók és azok ligandum-gyógyszer konjugátumai |
US10975112B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-04-13 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Linkers for conjugation of cell-binding molecules |
-
2005
- 2005-07-22 JP JP2007522811A patent/JP5149620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-22 CN CN2005800314046A patent/CN101098854B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-22 US US11/632,895 patent/US8288557B2/en active Active
- 2005-07-22 EP EP05773389.1A patent/EP1789391B1/en not_active Not-in-force
- 2005-07-22 WO PCT/US2005/026068 patent/WO2006012527A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-09-11 US US13/609,995 patent/US9090563B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-22 US US14/746,075 patent/US9550734B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-23 US US15/412,604 patent/US20170320826A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-09 US US16/155,348 patent/US20190100494A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-06-18 US US16/444,786 patent/US10647676B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-04-17 US US16/851,745 patent/US20210061764A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190100494A1 (en) | 2019-04-04 |
WO2006012527A1 (en) | 2006-02-02 |
JP2008507560A (ja) | 2008-03-13 |
US20170320826A1 (en) | 2017-11-09 |
US10647676B2 (en) | 2020-05-12 |
CN101098854A (zh) | 2008-01-02 |
WO2006012527A8 (en) | 2006-03-09 |
EP1789391B1 (en) | 2017-06-28 |
US20160002167A1 (en) | 2016-01-07 |
US20130158271A1 (en) | 2013-06-20 |
EP1789391A1 (en) | 2007-05-30 |
US8288557B2 (en) | 2012-10-16 |
US20210061764A1 (en) | 2021-03-04 |
US20090203889A1 (en) | 2009-08-13 |
US9090563B2 (en) | 2015-07-28 |
US20190300482A1 (en) | 2019-10-03 |
US9550734B2 (en) | 2017-01-24 |
CN101098854B (zh) | 2012-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5149620B2 (ja) | 2価リンカーおよびその結合体 | |
US20190177311A1 (en) | Pharmacokinetically improved compounds | |
EP1789091B1 (en) | Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers | |
JP6721512B2 (ja) | がん及び炎症性疾患の治療のための結合体及びプロドラッグ | |
CA2570258A1 (en) | Bi- or tetra-guanidino-biphenyl compounds as small molecule carriers | |
WO2022022649A1 (zh) | 一种双药链接组装单元及双药靶向接头-药物偶联物 | |
JP2003508497A (ja) | インテグリンに媒介される薬物ターゲッティング | |
WO2014067960A2 (en) | Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives | |
EP1238678A1 (en) | Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands | |
US20190365711A1 (en) | Compound having anti-cancer effect, and preparation method therefor and use thereof | |
JP6570034B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 | |
US20200038371A1 (en) | Compound having anticancer activity and preparation method and application | |
US10266547B2 (en) | Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents | |
JP2004519449A (ja) | 特異的開裂性結合単位を有するインテグリン受容体拮抗薬と細胞増殖抑制剤との複合体 | |
US7220824B1 (en) | Integrin-mediated drug targeting |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120216 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120223 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120321 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120328 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120420 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121003 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5149620 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151207 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |