JP2003512338A - 造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体 - Google Patents

造影剤および抗腫瘍薬として有用なコバラミン結合体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医学的治療および診断において有用なコバラミン誘導体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、１９９９年１０月１５日出願の米国暫定出願６０／１５９８７４号に
対する優先権を主張するものである。
【０００２】 （技術分野） （背景技術） 癌は、各種の悪性腫瘍（すなわち、通常より急速に起こる細胞増殖によって成
長する異常組織）を指すのに頻繁に用いられる一般的用語であり、その多くが周
囲組織に侵襲し、いくつかの部位に転移することができ、除去を行った後に再発
する可能性があり、十分な処置を行わないと死亡の原因となる（Stedman's Medi cal Dictionary , 25th Edition Illustrated, Williams & Wilkins, 1990）。毎
年訳１２０万人の米国人が癌と診断され、そのうちの８０００名が小児である。
さらに、米国だけで毎年５０万人の米国人が癌のために死亡している。具体的に
は、男性で最も死亡数の多い癌は肺癌と前立腺癌であり、女性で最も死亡数の多
い癌は肺癌と乳癌である。癌関連のコストは、米国で疾患治療に費やされる総費
用の約１０％を占めると推定されている（CNN Cancer Facts, http://www.cnn.c
om/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html, page 2 of 2, July 18,199
9）。
【０００３】 長年にわたり、癌治療には様々な手法（例：外科的切除、放射線療法および化
学療法）が使用可能であり、一般に用いられてきたが、癌はなおも、世界的な主
要死亡原因の一つである。それは一部には、治療法自体が重大な毒性副作用を生
じること、ならびにその致命的な疾患に再発があるためである。
【０００４】 従来の癌化学療法に関連する毒性は、主として化学療法剤に特異性が欠如して
いるためである。残念ながら、抗癌剤はそれ自体では、悪性細胞と正常細胞の間
を区別しないのが普通である。その結果、抗癌剤は両方の種類の細胞によって吸
収される。そこで、従来の化学療法剤は、罹患細胞だけでなく、正常で健康な細
胞も破壊する。この限界を克復するため、特異性を高め、効力を高め、抗癌剤の
毒性を軽減する治療戦略が研究されている。かなりの探求が行われているそのよ
うな戦略の一つに、薬剤ターゲティングがある。
【０００５】 薬剤ターゲティングの一つの目的は、キャリア系を介して特異的作用部位に薬
剤を搬送することにある。そのようなターゲティングは、薬剤搬送の少なくとも
二つの主要な目的を達成するものである。第１は、罹患細胞に最大用量の治療薬
を搬送することである。第２は、正常で健康な細胞による取り込みを回避すると
いうことである。従って、標的薬剤搬送系によって、腫瘍における薬剤蓄積が促
進され、しかも感受性の高い健常組織への曝露が低下することになる。従って、
効力が高くなり、毒性が低下する。
【０００６】 悪性腫瘍に局在する性向を有する２種類の化合物に、ポルフィリン類および関
連するフタロシアニン類がある。これら化合物の濃度が腫瘍組織中で高まる生化
学的基礎は未知であるが、その所見が、癌の光感作療法でのヘマトポリフィリン
誘導体使用の根拠となっている（Dougherty, T. J. et al., Porphyrin Photose nsitization , 3-13, New York: Plenum Publishing Corp. (1981)）。
【０００７】 １９４８年におけるシアノコバラミンとしてのビタミンＢ１２の単離から数年
間にわたり、シアノコバラミンおよび恐らくはそれの光分解生成物であるヒドロ
キソコバラミンがヒトにおいて生じていると仮定された。それ以降、シアノコバ
ラミンはビタミンＢ１２単離のアーチファクトであること、そしてヒドロキソコ
バラミンならびに２種類の補酵素体であるメチルコバラミンおよびアデノシルコ
バラミンが、そのビタミンの天然型であることが確認された。
【０００８】 これら各種型の構造を図１に示してあるが、その図においてＸはそれぞれＣＮ
、ＯＨ、ＣＨ３またはアデノシルである。以下、コバラミンという用語は、この
Ｘ基を除く分子全体を指すものとして使用する。コバルト（Ｃｏ）または側鎖を
除く基本的環系をコリンと呼び、オクタヒドロコリンをコロール（corrole）と
呼ぶ。図１は、メルク・インデックス（The Merck Index, Merck & Co.）（第１
１版、１９８９年）から引用したものであり、Ｘはコリン環によって規定される
平面より上にあり、ヌクレオチドはその環の面より下にある。前記コリン環は、
２位、３位、７位、８位、１３位、１８位および２３位に結合した７個のアミド
アルキル（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）Ａｌｋ）置換基（それぞれａ〜ｇと称することができ
る）を有する（D. L. Anton et al., J. Amer. Chem. Soc., 102, 2215 (1980)
参照）。その２位、３位、７位、８位および１３位は、図１においてそれぞれａ
〜ｅ位として示してある。
【０００９】 急速な増殖を受ける細胞が、チミジンおよびメチオニンの取り込み増加を起こ
すことが明らかになっている（例えば、M. E. van Eijkeren et al., Acta Onco loglca , 31, 539 (1992); K. Kobota et al., J. Nucl. Med., 32, 2118 (1991)
およびK. Higashi et al., J. Nucl. Med., 34, 773 (1993)参照）。メチルコバ
ラミンは、メチオニン合成に直接関与し、チミジレートおよびＤＮＡの合成に間
接的に関与することから、メチルコバラミンならびにコバルト−５７−シアノコ
バラミンも、急速に分裂する組織において取り込みが増加することが示されたこ
とは、驚くには値しないことである（例えば、B. A. Cooper et al., Nature, 1 91 , 393 (1961); H. Flodh, Acta Radiol. Suppl., 284, 55 (1968); L. Bloomq
uist et al., Experientia, 25, 294 (1969)参照）。さらに、いくつかの悪性細
胞系において、それの亢進したチミジン取り込みおよびＤＮＡ合成時に、トラン
スコバラミンＩＩ受容体数の上昇が明らかになっている（J. Lindemans et al.,
Exp. Cell. Res., 184, 449 (1989); T. Amagasaki et al., Blood, 26, 138 (
1990)およびJ. A. Begly et al., J. Cell Physiol., 156, 43 (1993)参照）。
【００１０】 ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０８８５９には、生体結合体（すなわち、生理活性剤と
有機コバルト錯体を含む結合体であって、その生理活性剤が直接またはスペーサ
ーを介して間接的にコバルト原子に共有結合しているもの）が開示されている。
前記有機コバルト錯体はコバラミンであることができ、生理活性剤は化学療法剤
であることができる。しかしながら、有機コバルト錯体（すなわちコバラミン）
には１個の生理活性剤（すなわち化学療法剤）のみが結合し、結合箇所はコバル
ト原子（すなわち、コバラミンの６位）である。生理活性剤は、細胞求核剤また
は酵素作用による正常な置換の結果として、あるいは外部シグナル（例：光、光
励起、超音波または磁場の存在）付与によって、生理活性剤とコバルト原子間の
弱い共有結合の開裂により、生体結合体から放出される。
【００１１】 上記の知見があっても、特異性（すなわち、正常細胞と比較して高い濃度で腫
瘍細胞に局在）または効力が向上した化学療法薬、ならびに選択的に癌細胞を標
的とすることができる化学療法剤が現在でも必要とされている。
【００１２】 （発明の開示） 本発明者は、腫瘍の治療および／または造影に有用であるコバラミン結合体（
すなわち、ビタミンＢ１２と化学療法剤の結合体）を発見している。そのコバラ
ミン結合体は、低毒性、罹患細胞に対する高い活性、および高い特異性（すなわ
ちそれらは、正常細胞より高い濃度で腫瘍細胞に局在する。）を有する。
【００１３】 本発明は、式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の化学療法剤の残基に直接
または連結基によって連結されており；ＸがＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３またはアデノシ
ルである化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合体）；またはその化合物の
医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が６位で化学療法剤の残基に直
接または連結基によって連結されており；式Ｉの化合物の残基が１以上の別の化
学療法剤の残基に直接または連結基によって連結されている化合物（すなわち、
本発明のコバラミン結合体）；またはその化合物の医薬的に許容される塩を提供
する。
【００１５】 本発明はさらに、下記式ＩＩの化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合体
）；またはその化合物の医薬的に許容される塩も提供する。
【００１６】
【化９】 式中、
【００１７】
【化１０】 は式Ｉの化合物の残基であり；ＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、アデノシルまたはＬＬ
−ＴＴであり；ＬＬは連結基であるか非存在であり、ＴＴは化学療法剤の残基で
あり；Ｌは連結基であるか非存在であり；Ｔは化学療法剤の残基である。
【００１８】 本発明はさらに、下記式ＩＩの化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合体
）；またはその化合物の医薬的に許容される塩も提供する。
【００１９】
【化１１】 式中、
【００２０】
【化１２】 は式Ｉの化合物の残基であり；ＸはＬＬ−ＴＴであり；ＬＬは連結基であるか非
存在であり、ＴＴは化学療法剤の残基であり；Ｌは連結基であるか非存在であり
；Ｔは化学療法剤の残基である。
【００２１】 本発明はさらに、下記式ＩＩＩの化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合
体）；またはその化合物の医薬的に許容される塩も提供する。
【００２２】
【化１３】 式中、ＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、アデノシルまたはＺＺ−ＴＴであり；ＺＺは
連結基であるか非存在であり、ＴＴは化学療法剤の残基であり；Ｚは−Ｎ（Ｒ）
−、−Ｏ−、−Ｓ−または非存在であり、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
であり；Ｔは化学療法剤の残基である。
【００２３】 本発明はさらに、下記式ＩＩＩの化合物（すなわち、本発明のコバラミン結合
体）；またはその化合物の医薬的に許容される塩も提供する。
【００２４】
【化１４】 式中、ＸはＬＬ−ＴＴであり；ＬＬは連結基であるか非存在であり、ＴＴは化
学療法剤の残基であり；Ｚは−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｓ−または非存在であり
、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｔは化学療法剤の残基である。
【００２５】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の残基（図１）が１以上の化学療法剤の残基に
直接または連結基によって連結されており；ＸがＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３またはアデ
ノシルであり；前記式Ｉの化合物も、検出可能な放射性核種に直接または連結基
によって連結している化合物；またはその化合物の医薬的に許容される塩をも提
供する。
【００２６】 本発明はさらに、本発明のコバラミン結合体もしくはそれの医薬的に許容され
る塩；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
【００２７】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における腫瘍の治療方法であって
、その哺乳動物に対して有効量の本発明のコバラミン結合体またはそれの医薬的
に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を投与する段階を有する方法を
も提供する。
【００２８】 本発明はさらに、造影を必要とする哺乳動物における腫瘍の造影方法であって
、その哺乳動物に対して検出可能な量の本発明のコバラミン結合体を投与する段
階；ならびにその化合物の有無を検出する段階を有する方法をも提供する。
【００２９】 本発明はさらに、医学的治療法または診断で使用される本発明の化合物をも提
供する。
【００３０】 本発明はさらに、哺乳動物（例：ヒト）での腫瘍造影用の医薬品製造における
本発明の化合物の使用をも提供する。
【００３１】 本発明はさらに、哺乳動物（例：ヒト）での腫瘍治療用の医薬品製造における
本発明の化合物の使用をも提供する。
【００３２】 本発明はさらに、本発明の化合物の製造において有用な本明細書に開示の中間
体、ならびに本発明の化合物の製造に有用な合成方法をも提供する。
【００３３】 本発明の化合物は、それを有望なin vivo標的指向（targeting）薬剤とするい
くつかの特徴を有する。ビタミンＢ１２は水溶性であり、毒性を有することは知
られておらず、過剰であると糸球体濾過によって排泄される。さらに、ビタミン
Ｂ１２の取り込みは、一酸化二窒素および他の薬物を投与することで操作できる
可能性がある（D. Swanson et al., Pharmaceuticals in Medical Imaging, Mac
Millan Pub. Co., NY (1990), pp. 621-628）。
【００３４】 図面の簡単な説明 図１には式Ｉの化合物を示してあり、図においてＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、ア
デノシルまたは化学療法薬の残基である。この式Ｉの化合物は、シアノコバラミ
ン（ＸがＣＮ）、ヒドロキソコバラミン（ＸがＯＨ）、メチルコバラミン（Ｘが
ＣＨ３）またはアデノシルコバラミン（Ｘがアデノシル）であることができる。
さらに式Ｉの化合物は、コバラミン結合体（Ｘが化学療法剤の残基であるか、あ
るいはＸが化学療法剤の残基に連結した連結基である）であることができる。
【００３５】 図２は、式Ｉの化合物の残基が連結基に連結しており、その連結基が化学療法
剤の残基に連結している化合物の提案されている合成を示す図である。
【００３６】 （発明を実施するための最良の形態） 別段の断りがない限り、下記の定義を用いる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素である。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは
、直鎖基および分岐基の両方を示すが、「プロピル」などの個別の基についての
言及は直鎖基のみを含むものであり、「イソプロピル」などの分岐異性体につい
ては具体的に言及を行う。アリールとは、フェニル基または少なくとも１個の環
が芳香環である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を指す
。
【００３７】 基、置換基および範囲について以下に挙げる具体的かつ好ましい値は例示のみ
を目的としたものであって、それらは該当する基および置換基について定義の範
囲に含まれる他の定義される値や他の値を排除するものではない。
【００３８】 当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性体およびラセ
ミ体で存在する場合があり、その形で単離される場合があることを認識している
ことは明らかである。いくつかの化合物が多形を示す場合がある。理解しておく
べき点として、本発明が、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物
のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体あるいはそれらの混合物を包
含するものであり、光学活性体の製造方法（例：再結晶法によるラセミ体の分割
による方法、光学活性原料からの合成による方法、キラル合成による方法、ある
いはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離による方法）、ならびに本明
細書に記載の標準的な試験または当業界で公知の他の同様の試験を用いて抗腫瘍
活性を確認する方法は当業界で公知である。
【００３９】 具体的には（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたは
ヘキシルであることができる。
【００４０】 具体的には（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、
２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル
、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘ
キセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニルまたは５−ヘキセニルであることが
できる。
【００４１】 具体的には（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プ
ロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−
ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであることができる
。
【００４２】 具体的には「アリール」は、フェニル、インデニルまたはナフチルであること
ができる。
【００４３】 具体的には（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであ
ることができる。
【００４４】 本明細書で使用する場合に「アデノシル」は、合成的に実行可能な原子または
原子群が脱離していることで、開放結合価を提供しているアデノシン基である。
脱離可能な合成的に実行可能な原子には、５′位の水酸基の水素原子などがある
。従ってアデノシルは簡便に、アデノシルの５′位を介して式Ｉの化合物の６位
（すなわち、式Ｉの化合物でＸが占有している位置）に結合させることができる
。
【００４５】 本明細書で使用する場合に「式Ｉの化合物の残基」とは、開放結合価を有する
式Ｉの化合物の基である。式Ｉの化合物の合成的に実行可能な原子または原子群
は、生じる化合物が腫瘍内または腫瘍の付近に局在できるのであれば、それを脱
離させて開放結合価を与えることができる。望まれる連結に基づいて当業者は、
当業界で公知の方法を用いて式Ｉの化合物から誘導することができる好適に官能
化された原料を選択することができる。例えば、脱離可能な原子には、ａ−カル
ボキサミドのＮＨ２基（図１に示したもの）；ｂ−カルボキサミドのＮＨ２基（
図１に示したもの）；ｄ−カルボキサミドのＮＨ２基（図１に示したもの）；ｅ
−カルボキサミドのＮＨ２基（図１に示したもの）；糖の３′位の水酸基の水素
原子；糖環の５′位のＣＨ２ＯＨ基の水素原子などがあり、脱離させることがで
きる。さらに、６位のＸ（図１に示したもの）を脱離させて、第１の化学療法剤
を連結するための開放結合価を得ることができる。
【００４６】 本明細書で使用する場合に「化学療法剤の残基」とは、開放結合価を有する化
学療法剤の基である。化学療法剤の合成的に実行可能な原子または原子群は、本
発明の結合体として投与した時に薬剤の生理活性が保持されるのであれば、それ
を脱離させて開放結合価を与えることができる。さらに、化学療法剤の残基は放
射性核種を持たない。望まれる連結に基づいて当業者は、当業界で公知の方法を
用いて化学療法剤から誘導することができる好適に官能化された原料を選択する
ことができる。
【００４７】 本明細書で使用する場合に「ドキソルビシンまたはパクリタキセルの残基」と
は、ドキソルビシンから置換基（すなわち、原子または原子群）を除去すること
によって、あるいはパクリタキセルから置換基（すなわち、原子または原子群）
を除去することによって形成された開放結合価を有するドキソルビシンの基また
はパクリタキセルの基である。ドキソルビシンまたはパクリタキセルの合成的に
実行可能な原子または原子群は、本発明の結合体として投与した時に有用な生理
活性が保持されるのであれば、それを脱離させて開放結合価を与えることができ
る。望まれる連結に基づいて当業者は、当業界で公知の方法を用いてドキソルビ
シンまたはパクリタキセルから誘導することができる好適に官能化された原料を
選択することができる。
【００４８】 本明細書で使用する場合に「アミノ酸」とは、Ｄ型またはＬ型での天然アミノ
酸残基（例：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶ）、ならびに１以上の開放結合価
を有する合成アミノ酸（例：ホスホセリン；ホスホトレオニン；ホスホチロシン
；ヒドロキシプロリン；γ−カルボキシグルタミン酸；馬尿酸；オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸；スタチン；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸；ペニシラミン；オルニチン；シトルリン；α−メチル−
アラニン；ｐ−ベンゾイルフェニルアラニン；フェニルグリシン；プロパルギル
グリシン；サルコシン；およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）である。この用語は
また、アミノ保護基（例：アセチル、アシル、トリフルオロアセチルまたはベン
ジルオキシカルボニル）を有する天然および合成アミノ酸、ならびに保護基（例
えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミド
として）によってカルボキシで保護された天然および合成のアミノ酸をも含む。
他の好適なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者には公知である（例
えば、T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis: Wiley: New Y
ork, 1981; D. Voet, Biochemistry, Wiley: New York, 1990; L. Stryer, Bioc hemistry , (3rd Ed.), W. H. Freeman and Co.: New York, 1975; J. March, Ad vanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure , (2nd Ed.)
, McGraw Hill: New York, 1977; F. Carey and R. Sundberg, Advanced Organi c Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis , (2nd Ed.), Plenum: New Yor
k, 1977；ならびにこれらで引用の参考文献参照）。本発明によれば、前記のア
ミノ保護基またはカルボキシ保護基は、放射性核種（例：フッ素−１８、ヨウ素
−１２３またはヨウ素−１２４）を含むことができる。
【００４９】 本明細書で使用する場合に「ペプチド」とは、２〜２５個のアミノ酸（例：本
明細書で定義のもの）またはペプチド残基の配列である。その配列は、直鎖また
は環状であることができる。例えば環状ペプチドは、製造することができるか、
あるいは配列中の２個のシステイン残基間のジスルフィド架橋形成によって得る
ことができる。ペプチドは、カルボキシ末端を介して、アミノ末端を介して、あ
るいは例えばシステインの硫黄を介する場合のような他の簡便な結合箇所を介し
て連結させることができる。具体的にはペプチドは、２〜約２０個、２〜約１５
個、または２〜約１２個のアミノ酸を有する。ペプチド誘導体は、米国特許第４
６１２３０２号；同４８５３３７１号；および同４６８４６２０号に開示の方法
に従って、あるいは下記の実施例に記載の方法に従って製造することができる。
本明細書に具体的に記載しているペプチド配列は、アミノ末端を左側とし、カル
ボキシ末端を右側として書いている。
【００５０】 具体的には前記ペプチドは、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポ
リ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ
−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−リジン
−Ｌ−フェニルアラニンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンであることがで
きる。
【００５１】 化学療法薬 本明細書で使用する場合の「化学療法剤」とは、１以上の形の癌に対して生理
活性を有し、抗癌活性を失うことなく式Ｉの化合物の残基に連結することができ
る化合物である。好適な化学療法剤には抗腫瘍薬などがある。代表的な抗腫瘍薬
には、補助剤、アンドロゲン阻害薬、抗生物質誘導体、抗エストロゲン剤、代謝
拮抗剤、細胞毒剤、ホルモン類、免疫調節剤、ナイトロジェンマスタード誘導体
およびステロイド類などがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００５２】 代表的補助剤には、レバミソール、硝酸ガリウム、グラニセトロン（graniset
ron）、サルグラモスチム（sargramostim）ストロンチウム−８９クロライド、
フィルグラスチム（filgrastim）、ピロカルピン、デクストラゾキサン（dexraz
oxane）およびオンダンセトロン（ondansetron）などがある（Physicians′ Des k Reference , 50th Edition, 1996）。
【００５３】 代表的アンドロゲン阻害剤には、フルタミド（flutamide）および酢酸ロイプ
ロリドなどがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００５４】 代表的抗生物質誘導体には、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノル
ビシン、ダクチノマイシンおよびイダルビシンなどがある。
【００５５】 代表的抗エストロゲン剤には、クエン酸タモキシフェンおよびそれの類縁物な
どがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。別の抗エス
トロゲン剤には、トレミフェン（toremifene）、ドロロキシフェン（droloxifen
e）およびロロキシフェン（roloxifene）などの非ステロイド系抗エストロゲン
剤などがある（Magarian et al., Current Medicinal Chemistry, 1994, Vol.1, No. 1）。
【００５６】 代表的代謝拮抗剤には、フルオロウラシル、リン酸フルダラビン（fludarabin
e）、フロクスウリジン（floxuridine）、インターフェロンα−２ｂ組換え体、
メトトレキセートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリンおよびチオグ
アニンなどがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００５７】 代表的細胞毒剤には、ドキソルビシン、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチ
ン［ＣＣＮＵ］、シタラビンＵＳＰ、シクロフォスファミド、リン酸エストラム
シンナトリウム（estramucine）、アルトレタミン（altretamine）、ヒドロキシ
尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シク
ロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチ（carboplati）、シスプラチ
（cisplati）、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組換え体、パクリタキ
セル、テニポシドおよびストレプトゾシ（streptozoci）などがある（Physician s′ Desk Reference , 50th Edition, 1996）。
【００５８】 代表的ホルモンには、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢
酸メゲストロール、酢酸オクトレオチド（octreotide）、２リン酸ジエチルスチ
ルベストロール、テストラクトンおよび酢酸ゴセレリン（goserelin）などがあ
る（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００５９】 代表的免疫調節剤（immunodilators）には、アルデスロイキン（aldesleukin
）などがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００６０】 代表的ナイトロジェンマスタード誘導体には、メルファラン、クロラムブチル
、メクロレタミンおよびチオテパなどがある（Physicians′ Desk Reference, 5
0th Edition, 1996）。
【００６１】 代表的ステロイド類には、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタ
ゾンなどがある（Physicians′ Desk Reference, 50th Edition, 1996）。
【００６２】 具体的には化学療法薬は、抗腫瘍剤であることができる。
【００６３】 具体的には抗腫瘍剤は、細胞毒剤であることができる。
【００６４】 具体的には細胞毒剤は、パクリタキセルまたはドキソルビシンであることがで
きる。
【００６５】 別の好適な化学療法剤には、アルキル化剤、抗分裂剤、植物アルカロイド類、
生物学的製剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤および
合成剤などがある（AntiCancer Agents by Mechanism, http://www.dtp.nci.nih
.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999; Approved Anti-Cancer Agents , http://www.ctep.info.nih.gov/handbook/HandB
ookText/fda_agen.htm, pages 1-7, June 18, 1999; MCMP 611 Chemotherapeuti c Drugs to Know , http//www.vet.purdue.edu/depts/bms/courses/mcmp611/chrx
/drg2no61.html, June 24, 1999;およびChemotherapy, http://www.vetmed.lsu.
edu/oncology/Chemotherapy.htm, April 12, 1999.）。
【００６６】 代表的アルキル化剤には、アサレイ（asaley）、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルフ
ァン、ビスルファン（bisulphan）、カルボキシフタラト白金、ＣＢＤＣＡ、Ｃ
ＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、シスプラチナム、クロメ
ゾン（clomesone）、シアノモルホリノドキソルビシン（cyanomorpholinodoxoru
bicin）、シクロジソン（cyclodisone）、シクロホスファミド、ジアンヒドロガ
ラクチトール、フルオロドパン（fluorodopan）、ヘプスルファム（hepsulfam）
、ヒカントン、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン、メチルＣＣＮ
Ｕ、マイトマイシンＣ、ミトゾラミド（mitozolamide）、ナイトロジェンマスタ
ード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマ
イシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン（
teroxirone）、テトラプラチン（tetraplatin）、チオテパ、トリエチレンメラ
ミン、ウラシルナイトロジェンマスタードおよびＹｏｓｈｉ−８６４などがある
（AntiCancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/sea
rches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.）。
【００６７】 代表的抗分裂剤には、アロコルヒチン（allocolchicine）、ハリコンドリン（
Halichondrin）Ｂ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン（dolastatin
）１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、
チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチンおよび硫酸ビンクリ
スチンなどがある（AntiCancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov
/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.）。
【００６８】 代表的植物アルカロイド類には、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−
アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、
ミトラマイシン（mitramycin）、マイトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６
−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテレ（taxotere）などがある（ Approved Anti-Cancer Agents , http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookT
ext/fda_agent.htm, June 18, 1999.）。
【００６９】 代表的生物学的製剤には、α−インターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ
−ＣＳＦおよびインターロイキン−２などがある（Approved Anti-Cancer Agent s , http://ctep.info.nih.gov/handbook/HandBookText/fda_agent.htm, June 18
, 1999.）。
【００７０】 代表的トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシン、カンプトテシン誘導
体およびモルホリノドキソルビシンなどがある（AntiCancer Agents by Mechani sm , http://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.
html, April 12, 1999.）。
【００７１】 代表的トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、ミトキサントロン（mitoxantron）
、アモナフィド（amonafide）、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピ
ラゾロアクリジン、ビスアントレンＨＣＬ、ダウノルビシン、デオキシドキソル
ビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール
（oxanthrazole）、ルビダゾン（rubidazone）、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６な
どがある（AntiCancer Agents by Mechanism, http://dtp.nci.nih.gov/docs/ca
ncer/searches/standard_mechanism_list.html, April 12, 1999.）。
【００７２】 代表的合成剤には、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ｏ，ｐ′−ＤＤＤ、ダ
カルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、シス−ジアミンジクロロ白金、ミトキサント
ロン、ＣＢＤＣＡ、レバミソール、ヘキサメチルメラミン、全トランスレチノイ
ン酸、グリアデル（gliadel）およびポルフィマー（porfimer）ナトリウムなど
がある（Approved Anti-Cancer Agents, http://ctep.info.nih.gov/handbook/H
andBookText/fda_agen.htm, June 18, 1999.）。
【００７３】 式Ｉの化合物／化学療法剤連結 化学療法剤の残基は、アミド（例：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ）−）、エステル（例：−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、
エーテル（例：−Ｏ−）、アミノ（例：−Ｎ（Ｒ）−）、ケトン（例：−Ｃ（＝
Ｏ）−）、チオエーテル（例：−Ｓ−）、スルフィニル（例：−Ｓ（Ｏ）−）、
スルホニル（例：−Ｓ（Ｏ）２−）または直接（例：Ｃ−Ｃ結合）連結（以上に
おいて各Ｒは独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）を介して、式Ｉ
の化合物の残基に直接連結させることができる。そのような連結は、当業界で公
知の合成手順を用い、好適に官能化された原料から形成することができる。望ま
れる連結に基づいて当業者は、式Ｉの化合物の残基からならびに当業界で公知の
手順を用いて所定の化学療法剤の残基から誘導可能な好適に官能化された原料を
選択することができる。
【００７４】 前記の化学療法剤の残基は、化学療法剤の残基が６位で式Ｉの化合物の残基に
結合し、式Ｉの化合物の残基が別の化学療法剤の残基もしくは検出可能な放射性
核種に結合しているのであれば、式Ｉの化合物の残基上の合成的に実行可能な位
置に直接連結させることができる。好適な結合位置には例えば、ｂ−カルボキサ
ミド、ｄ−カルボキサミドおよびｅ−カルボキサミド（図１に示したもの）そし
て６位（図１でＸが占めている位置）、ならびに５員糖環上の５′−水酸基およ
び３′−水酸基などがある。ただし、他の結合位置も可能である。米国特許第５
７３９３１３号には、本発明の化合物の製造における有用な中間体である化合物
（例：シアノコバラミン−ｂ−（４−アミノブチル）アミド、メチルコバラミン
−ｂ−（４−アミノブチル）アミドおよびアデノシルコバラミン−ｂ−（４−ア
ミノブチル）アミド）が開示されている。
【００７５】 前記化学療法剤残基が式Ｉの化合物の６位に直接連結した化合物は、式Ｉの相
当するＣｏ（ＩＩ）化合物を還元して求核性Ｃｏ（Ｉ）化合物を形成し、得られ
たＣｏ（Ｉ）化合物を、ハライド（例：クロライド）などの好適な脱離基を有す
る化学療法剤残基で処理することで製造することができる。
【００７６】 本発明はまた、式Ｉの化合物に結合した複数の化学療法剤を有する化合物をも
提供する。例えば、その化学療法剤残基を、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド
残基に直接連結させることができ、別の化学療法剤残基を、式Ｉの化合物のｄ−
カルボキサミド残基に直接連結させることができる。さらに、化学療法剤残基は
、式Ｉの化合物の６位に直接結合することができ、別の化学療法剤の残基は式Ｉ
の化合物のｂ−、ｄ−またはｅ−カルボキサミドの残基に直接連結していること
ができる。
【００７７】 式Ｉの化合物の残基に直接連結していることに加えて、前記化学療法剤残基は
、好適な連結基によって式Ｉの化合物の残基に連結していることもできる。標的
細胞に対して有効な治療指数を与え、腫瘍分子の内部または近傍に局在し、当業
界で公知のアッセイを用いて当業者が特性を測定可能な本発明の化合物が得られ
るのであれば、連結基の構造はあまり重要ではない。
【００７８】 好適な連結基には、式Ｉの化合物の残基と化学療法剤を長さ約５Å〜約２００
Å（両端を含む）だけ隔てる連結基などがある。他の好適な連結基には、式Ｉの
化合物の残基と化学療法剤を約５Å〜約１００Åだけ隔てる連結基、ならびに式
Ｉの化合物の残基と化学療法剤を約５Å〜約５０Åだけまたは約５Å〜約２５Å
だけ隔てる連結基などがある。好適な連結基は、例えば米国特許第５７３５３１
３号に開示されている。
【００７９】 具体的には前記連結基は、式Ｗ−Ａ−Ｑの二価基であって、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６ ）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜
Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；ＷおよびＱがそ
れぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝
Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものであることができる。
【００８０】 具体的には連結基は、２価の基、すなわちペプチドまたはアミノ酸から形成さ
れた１，ω−２価基であることができる。そのペプチドは、２〜約２０個のアミ
ノ酸、２〜約１５個のアミノ酸または２〜約１２個のアミノ酸を有することがで
きる。そのペプチドまたはアミノ酸は場合により、本明細書に記載の方法に従っ
て保護することができる。
【００８１】 具体的には連結基は、ポリ−Ｌ−リジン（すなわち、［−ＮＨＣＨ［（ＣＨ２ ）４ＮＨ２］ＣＯ−］ｍ−Ｑ；ＱはＨ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキルまたは好適な
カルボキシ保護基であり;ｍは約２〜約２０である］であることができる。具体
的にはポリ−Ｌ−リジンは、約５〜約１５個の残基を有する（すなわち、ｍが約
５〜約１５である）。より具体的にはポリ−Ｌ−リジンは、約８〜約１１個の残
基を有する（すなわち、ｍが約８〜約１１である）。
【００８２】 具体的には前記ペプチドは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギ
ン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ
−Ｌ−トレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−フェニルアラ
ニンまたはポリ−Ｌ−リジン−Ｌ−チロシンであることができる。
【００８３】 具体的には連結基は、１，６−ジアミノヘキサンＨ２Ｎ（ＣＨ２）６ＮＨ２、
１，５−ジアミノペンタンＨ２Ｎ（ＣＨ２）５ＮＨ２、１，４−ジアミノブタン
Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）４ＮＨ２または１，３−ジアミノプロパンＨ２Ｎ（ＣＨ２）３ ＮＨ２から製造することができる。
【００８４】 式Ｉの化合物／連結基／化学療法剤連結 連結基は、アミド（例：−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）
−）、エステル（例：−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、エーテル（
例：−Ｏ−）、アミノ（例：−Ｎ（Ｒ）−）、ケトン（例：−Ｃ（＝Ｏ）−）、
チオエーテル（例：−Ｓ−）、スルフィニル（例：−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル
（例：−Ｓ（Ｏ）２−）または直接（例：Ｃ−Ｃ結合）連結（以上において各Ｒ
は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）を介して、（１）化学療法
剤残基および／または（２）式Ｉの化合物の残基に直接連結させることができる
。そのような連結は、当業界で公知の合成手順を用い、好適に官能化された原料
から形成することができる。望まれる連結に基づいて当業者は、式Ｉの化合物の
残基からならびに当業界で公知の手順を用いて所定の化学療法剤の残基から誘導
可能な好適に官能化された原料を選択することができる。
【００８５】 連結基は、連結基が６位で式Ｉの化合物の残基に結合し、少なくとも１個の化
学療法剤残基が６位（すなわち、式Ｉの化合物でＸが占有している位置）以外の
位置で式Ｉの化合物の残基に直接または連結基によって連結しているのであれば
、式Ｉの化合物の残基上の合成的に実行可能な位置に連結させることができる。
好適な結合位置には例えば、ｂ−カルボキサミドの残基、ｄ−カルボキサミドの
残基およびｅ−カルボキサミドの残基、６位、ならびに５員糖環上の５′−水酸
基残基および３′−水酸基残基などがある。ただし、他の結合位置も可能である
。
【００８６】 連結基が式Ｉの化合物の６位に連結した化合物は、上記で記載の方法に従って
求核性Ｃｏ（Ｉ）化合物を製造し、それをハライド（例：クロライド）などの好
適な脱離基を有する連結基と反応させることで製造することができる。
【００８７】 本発明はまた、それぞれ連結基を介して式Ｉの化合物に結合した複数の化学療
法剤を有する化合物をも提供する。例えば、その化学療法剤残基を、式Ｉの化合
物のｂ−カルボキサミド残基に連結基を介して簡便に連結させることができ、別
の化学療法剤残基を、式Ｉの化合物のｄ−またはｅ−カルボキサミド残基に連結
基を介して簡便に連結させることができる。さらに、化学療法剤残基は、式Ｉの
化合物の６位に連結基を介して簡便に結合することができ、別の化学療法剤の残
基は式Ｉの化合物のｂ−、ｄ−またはｅ−カルボキサミドの残基に連結基を介し
て簡便に連結していることができる。
【００８８】 本発明はまた、直接または連結基を介して式Ｉの化合物に結合した複数の化学
療法剤を有する化合物をも提供する。例えば、その化学療法剤残基を、式Ｉの化
合物のｂ−カルボキサミド残基に、直接または連結基を介して簡便に連結させる
ことができ、別の化学療法剤残基を、式Ｉの化合物のｄ−またはｅ−カルボキサ
ミド残基に、直接または連結基を介して簡便に連結させることができる。さらに
、化学療法剤残基は、式Ｉの化合物の６位に、直接または連結基を介して簡便に
結合することができ、別の化学療法剤の残基は式Ｉの化合物のｂ−、ｄ−または
ｅ−カルボキサミドの残基に、直接または連結基を介して簡便に連結しているこ
とができる。
【００８９】 本出願人は、１以上の化学療法剤を、やはり１以上の検出可能な放射性核種を
有する化合物に組み込むことで、腫瘍の造影および治療の療法に有用な化合物を
製造することが可能であることも発見している。従って本発明は、１以上の化学
療法剤残基に連結され；１以上の検出可能な放射性核種を含む１以上の検出可能
なキレート基にも、直接または連結基によって連結されている式Ｉの化合物の残
基を提供する。
【００９０】 式Ｉの化合物／連結基／検出可能なキレート基連結 検出可能なキレート基は、連結基によって式Ｉの化合物の残基に連結されてい
ることができる。好適な連結基は本明細書に記載されている。さらに、検出可能
なキレート基などの連結基に関して好適な式Ｉの化合物の結合箇所も本明細書に
記載されている。
【００９１】 放射性核種を含む検出可能なキレート基は、式Ｉの化合物の残基に、連結基を
介して連結していることができる。連結基は、化合物が腫瘍内または腫瘍の付近
に局在するのであれば、式Ｉの化合物の残基の残基上の合成的に実行可能な位置
に連結させることができる。好適な結合位置には例えば、ｂ−カルボキサミドの
残基、ｄ−カルボキサミドの残基およびｅ−カルボキサミドの残基、６位、なら
びに５員糖環上の５′−水酸基残基および３′−水酸基残基などがある。ただし
、他の結合位置も可能である。
【００９２】 本発明はまた、それぞれ連結基を介して式Ｉの化合物に結合した複数の検出可
能なキレート基を有する化合物をも提供する。例えば、その検出可能なキレート
基を、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド残基に連結基を介して簡便に連結させ
ることができ、別の検出可能なキレート基を、式Ｉの化合物のｄ−またはｅ−カ
ルボキサミド残基に連結基を介して簡便に連結させることができる。さらに、検
出可能なキレート基は、式Ｉの化合物の６位に連結基を介して簡便に結合するこ
とができ、別の検出可能なキレート基は式Ｉの化合物のｂ−、ｄ−またはｅ−カ
ルボキサミドの残基に連結基を介して簡便に連結していることができる。
【００９３】 本発明はまた、直接または連結基を介して式Ｉの化合物の残基に結合した複数
の検出可能な放射性核種を有する化合物をも提供する。
【００９４】 検出可能なキレート基 「検出可能なキレート基」とは、in vivoまたはin vitroの診断法で検出する
ことができる金属放射性核種（例：金属放射性同位元素）を有するキレート基で
ある。好適なキレート基には、米国特許第５７３９３１３号に開示のものなどが
ある。いずれの好適なキレート基も用いることができる。具体的にはキレート基
は、本明細書において後述するＮＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＣＴＡ、ＲＰ４１４、Ｍ
ＤＰ、ＤＯＴＡＴＯＣ、ＣＤＴＡ、ＨＹＮＩＣ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ
、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＭＰ、ＤＣＴＡ、１５Ｎ４、９Ｎ３、１２Ｎ３またはＭＡＧ
３（または別の好適なポリアミノ酸キレート化剤）、あるいはホスホネート系キ
レート化剤（例：ＥＤＭＴ）であることができる。より具体的には前記キレート
基は、ＤＴＰＡであることができる。
【００９５】 ＤＴＰＡは、ジエチレントリアミン五酢酸であり；ＴＥＴＡは、１，４，８，
１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸であり
；ＤＯＴＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″
，Ｎ′″−四酢酸であり；１５Ｎ４は、１，４，８，１２−テトラアザシクロペ
ンタデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸であり；９Ｎ３は、１，４，７−
トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸であり；１２Ｎ３は、１，５，
９−トリアザシクロデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−三酢酸であり；ＭＡＧ３は、（Ｎ
−［Ｎ−［Ｎ−［（ベンゾイルチオ）アセチル］グリシル］グリシル］グリシン
）であり；ＤＣＴＡは、下記式のシクロヘキサン系金属キレート化剤である。
【００９６】
【化１５】 式中、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣＨ２ＣＯ２−であることがで
き、４位または５位で結合していても良く、あるいはＲ３基を介して結合してい
ても良く、１〜４個の検出可能な金属もしくは非金属カチオン（Ｍ）、１価カチ
オンまたはアルカリ土類金属を有する。そこで酸化状態＋１の金属の場合、個々
のシクロヘキサン系分子は、４個以下の金属カチオンを有することができる（そ
の場合、両方のＲ３基がＣＨ２ＣＯＯＭである）。より可能性の高い場合として
、それより高い酸化状態の場合、金属の数は、シクロヘキサン骨格当たり２個ま
たは１個まで減少する。この式は、その分子を具体的な立体化学に限定するもの
ではない。
【００９７】 ＮＴＡ、ＨＥＤＴＡおよびＤＣＴＡは、第４６回年会のポスターセッション、
予稿集（J. Nuc. Med., p.316, No.1386）で開示されている。ＲＰ４１４は、第
４６回年会の科学論文、予稿集（J. Nuc. Med., p.123, No.499）で開示されて
いる。ＭＤＰは、第４６回年会の科学論文、予稿集（J. Nuc. Med., p.102, No.
413）で開示されている。ＤＯＴＡＴＯＣは、第４６回年会の科学論文、予稿集
（J. Nuc. Med., p.102, No.414）および第４６回年会の科学論文、予稿集（J. Nuc. Med. , p.103, No.415）で開示されている。ＣＤＴＡは、第４６回年会のポ
スターセッション、予稿集（J. Nuc. Med., p.318, No.1396）で開示されている
。ＨＹＮＩＣは、第４６回年会のポスターセッション、予稿集（J. Nuc. Med.,
p.319, No.1398）で開示されている。
【００９８】 配位子の炭素骨格に結合した活性化部分を介して結合が行われている大環状配
位子に基づく二官能性キレート化剤（すなわち、キレート基）も、各種文献（M.
Moi et al., J. Amer. Chem. Soc., 49, 2639 (1989)（２−ｐ−ニトロベンジ
ル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−
四酢酸）; S. V. Deshpande et al., J. Nucl. Med., 31, 473 (1990); G. Kuse
r et al., Bioconj. Chem., 1, 345 (1990); C. J. Broan et al., J. C. S. Ch
em. Comm., 23, 1739 (1990);およびC. J. Anderson et al., J. Nucl. Med. 36
, 850 (1995) (６−ブロモアセトアミド−ベンジル−１，４，８，１１−テトラ
アザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″−四酢酸（ＢＡＴ））に記載
の方法に従って、キレート基として用いることができる。
【００９９】 さらに、診断キレート化剤または診断キレート基は、第４６回年会の科学論文
、予稿集（J. Nuc. Med., Wednesday, June 9, 1999, p. 124, No. 500）で開示
のキレート基であることができる。
【０１００】 具体的には前記キレート基は、ワイベルらの報告（Waibel et al., Nature Bi otechnology , 897-901, Vol. 17, September 1999）またはサッテルバーガーら
の報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology, 849-850, Vol. 17, Sep
tember 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体であることができる。
【０１０１】 具体的には前記検出可能なキレート基は、さらに金属放射性核種を有するワイ
ベルらの報告（Waibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, Sep
tember 1999）またはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology , 849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカル
ボニル錯体であることができる。より具体的には前記検出可能なキレート基は、
さらにテクネチウム−９９ｍを有するワイベルらの報告（Waibel et al., Natur e Biotechnology , 897-901, Vol. 17, September 1999）またはサッテルバーガ
ーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology, 849-850, Vol. 17,
September 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体であることができる。
【０１０２】 具体的には前記検出可能なキレート基は、さらに金属放射性核種を有するワイ
ベルらの報告（Waibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, Sep
tember 1999）またはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology , 849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカル
ボニル錯体であることができる。より具体的には前記検出可能なキレート基は、
さらにレニウム−１８６またはレニウム−１８８を有するワイベルらの報告（Wa
ibel et al., Nature Biotechnology, 897-901, Vol. 17, September 1999）ま
たはサッテルバーガーらの報告（Sattelberger et al., Nature Biotechnology, 849-850, Vol. 17, September 1999）に開示のいずれかのカルボニル錯体であ
ることができる。
【０１０３】 本明細書で使用する場合、「検出可能な放射性核種」とは、in vivoまたはin
vitroでの診断法において検出可能な好適な放射性核種（すなわち、放射性同位
元素）である。好適な検出可能な放射性核種には、金属放射性核種（すなわち、
金属放射性同位元素）および非金属放射性核種（すなわち、非金属放射性同位元
素）などがある。
【０１０４】 金属放射性核種 好適な金属放射性核種（すなわち、金属放射性同位元素または金属常磁性イオ
ン）には、アンチモン−１２４、アンチモン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−
１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２
０７、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウ
ム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロム
−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、
コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユーロピウ
ム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６８、ガドリニウム−１５３、ガドリ
ニウム−１５７、金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−
１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１
１、イリジウム−１９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２１０
、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジウ
ム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ−９５、オスミウ
ム−１８５＋１９１、パラジウム−１０３、白金−１９５ｍ、プレセオジミウム
−１４３、プロメチウム−１４７、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２
２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−
１０３、ルテニウム−１０６、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレ
ン−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８
５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１
８２、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２
０４、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３
、スズ−１１４、スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナ
ジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８
６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６
５およびジルコニウム−９５などがある。
【０１０５】 非金属放射性核種 本発明の化合物は、合成的に実行可能な部位で式Ｉの化合物の残基に直接連結
していることができるか、あるいは合成的に実行可能な部位で連結基を介して式
Ｉの化合物の残基に連結していることができる１以上の（例：１個、２個、３個
または４個）非金属放射性核種をも有することができる。好適な連結基は本明細
書に記載されている。直接または連結基を介しての、非金属放射性核種に関して
好適な式Ｉの化合物の結合箇所も本明細書に記載されている。本発明はさらに、
直接または連結基を介して式Ｉの化合物に結合した複数の非金属放射性核種を有
する化合物を提供するものでもある。
【０１０６】 具体的には前記非金属放射性核種は、非金属常磁性原子（例：フッ素−１９）
；または非金属陽電子放出性放射性核種（例：炭素−１１、フッ素−１８、ヨウ
素−１２３または臭素−７６）であることができる。フッ素−１８が、本発明の
化合物用の好適な非金属放射性核種である。その理由の一つとして、哺乳動物（
例：ヒト）身体での診断でのフッ素使用に関連するバックグラウンドノイズがほ
とんどないのが普通であるためである。好ましくは検出可能な放射性核種は、炭
素−１１、フッ素−１８、臭素−７６、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１２４などの
非金属放射性核種である。
【０１０７】 本明細書に開示の化合物は、米国特許第５７３９３１３号に記載の方法と同様
の手順を用いて、あるいは本明細書に記載の方法と同様の手順を用いて製造する
ことができる。Ｂ−１０を含む分子の残基は、本明細書に記載の方法に従って、
式Ｉの化合物の残基に連結させることができる。別の化合物、中間体およびそれ
らの合成方法が、各種文献に開示されている（例えば、Hogenkamp, H. et al.,
Synthesis and Characterization of nido-Carborane-Cobalamin Conjugates, N
ucl. Med. & Biol., 2000, 27, 89-92；Collins, D., et al., Tumor Imaging V
ia Indium 111-Labeled DTPA-Adenosylcobalamin, Mayo Clinic Proc., 1999, 7
4: 687-691；１９９９年４月１６日出願の米国特許出願第６０/１２９７３３号
；１９９９年１０月１５日出願の米国特許出願第６０/１５９８７４号；１９９
９年１０月１５日出願の米国特許出願第６０/１５９７５３号；１９９９年１０
月１５日出願の米国特許出願第６０/１５９８７３号；ならびにこれらで引用さ
れている参考文献）。
【０１０８】 本発明の具体的化合物は、式Ｉの化合物の残基が、化学療法薬の残基に直接ま
たは連結基によって連結されており；ＸがＣＮである化合物；またはその化合物
の医薬的に許容される塩である。
【０１０９】 本発明の別の具体的化合物は、式Ｉの化合物の残基が、化学療法薬の残基に直
接または連結基によって連結されており；前記式Ｉの化合物が、検出可能な放射
性核種に直接または連結基によって連結されており；ＸがＣＮである化合物；ま
たはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０１１０】 本発明の別の具体的化合物は、化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−、ｄ
−またはｅ−カルボキサミドの残基に直接または連結基によって連結されている
化合物；またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０１１１】 本発明の別の具体的化合物は、化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−、ｄ
−またはｅ−カルボキサミドの残基に直接または連結基によって連結されており
；検出可能な放射性核種が、式Ｉの化合物のｂ−、ｄ−またはｅ−カルボキサミ
ドの残基に直接または連結基によって連結されている化合物；またはその化合物
の医薬的に許容される塩である。
【０１１２】 本発明の別の具体的化合物は、ＸがＣＮである式Ｉの化合物の残基が、抗腫瘍
薬の残基に、直接または連結基によって連結されている化合物；またはその化合
物の医薬的に許容される塩である。
【０１１３】 本発明の別の具体的化合物は、ＸがＣＮである式Ｉの化合物の残基が、抗腫瘍
薬の残基に、直接または連結基によって連結されており；式Ｉの化合物の残基が
、検出可能な放射性核種に、直接または連結基によって連結されている化合物；
またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０１１４】 本発明の別の具体的化合物は、ＸがＣＮである式Ｉの化合物の残基が、パクリ
タキセルまたはドキソルビシンの残基に、直接または連結基によって連結されて
いる化合物；またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０１１５】 本発明の別の具体的化合物は、ＸがＣＮである式Ｉの化合物の残基が、パクリ
タキセルまたはドキソルビシンの残基に、直接または連結基によって連結されて
おり；式Ｉの化合物の残基が、検出可能な放射性核種に、直接または連結基によ
って連結されている化合物；またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０１１６】 本発明の別の具体的化合物は、式Ｉの化合物の残基が、ｂ−、ｄ−またはｅ−
カルボキサミドでパクリタキセルまたはドキソルビシンの残基に、直接または連
結基によって連結されている化合物；またはその化合物の医薬的に許容される塩
である。
【０１１７】 本発明の別の具体的化合物は、式Ｉの化合物の残基が、ｂ−、ｄ−またはｅ−
カルボキサミドでパクリタキセルまたはドキソルビシンの残基に、直接または連
結基によって連結されており；式Ｉの化合物の残基が、検出可能な放射性核種に
、直接または連結基によって連結されているいる化合物；またはその化合物の医
薬的に許容される塩である。
【０１１８】 化合物が、安定で無毒性の酸塩または塩基塩を形成するだけの塩基性または酸
性のものである場合、塩としての化合物の投与が適切である場合がある。医薬的
に許容される塩の例としては、生理的に許容されるアニオンを生じる酸で形成さ
れる有機酸付加塩であり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩
、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩などがある。硫酸塩、硝酸
塩、重炭酸塩および炭酸塩などの好適な無機塩も形成可能である。
【０１１９】 医薬的に許容される塩は、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物を生理的
に許容されるアニオンを与える好適な酸と反応させる等の、当業界で公知の標準
的手順を用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例：ナトリウム
、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例：カルシウム）塩も
製造することができる。
【０１２０】 本発明は、哺乳動物における腫瘍造影方法を提供する。腫瘍は、哺乳動物のい
ずれの部分に存在していても良い。具体的には腫瘍は、胸部、肺、甲状腺、リン
パ節、泌尿生殖器系（例：腎臓、尿管、膀胱、卵巣、睾丸または前立腺）、筋骨
格系（例：骨、骨格筋または骨髄）、消化管（例：胃、食道、小腸、結腸、直腸
、膵臓、肝臓または平滑筋）、中枢神経系または末梢神経系（例：脳、脊髄また
は神経）、頭部および頸部腫瘍（例：耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭または唾液腺）
あるいは心臓にあることができる。
【０１２１】 本発明の化合物（コバラミン結合体）は、選択される投与経路、すなわち経口
的または非経口的な静脈経路、筋肉経路または皮下経路に応じて多様な形で、医
薬組成物として製剤し、ヒト患者などの哺乳動物宿主に投与することができる。
【０１２２】 そこでコバラミン結合体は、不活性希釈剤または同化性の食用担体などの医薬
的に許容される媒体とともに、例えば経口にて全身投与することができる。それ
は、硬殻または軟殻のゼラチンカプセルに封入することができ、圧縮して錠剤と
することができ、あるいは患者の食事の食品と直接組み合わせることができる。
経口治療投与に関しては、当該物質は１以上の賦形剤と組み合わせることができ
、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ、ウェハなどの形で用いることができる。そのような組成物および製剤は、
少なくとも０．１％の当該物質を含むものでなければならない。当然のことなが
ら組成物および製剤のパーセントは変動させることができ、簡便には所定の単位
製剤の重量の約２〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成
物における物質の量は、有効な用量レベルが得られるものである。
【０１２３】 錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コー
ンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コ
ーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルキン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテーム
などの甘味剤またはペパーミント、冬緑油またはチェリー芳香薬などの香味剤も
含むことができ、それらを加えることができる。単位製剤がカプセルである場合
、それは上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなど
の液体担体を含有することができる。各種の他の材料を、コーティングとして存
在させることができるか、あるいはそれを存在させることで、固体単位製剤の物
理形状を他のものに変えることができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルを
、ゼラチン、ロウ、シェラックまたは糖などでコーティングすることができる。
シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖もしくは果
糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびチェリ
ーもしくはオレンジ香味などの芳香薬を含有することができる。当然のことなが
ら、単位製剤を製造するのに使用されるいずれの材料も、医薬的に許容されるも
のであって、使用される量で実質的に無毒性でなければならない。さらに、前記
物質は、徐放用の製剤および機器に組み込むことができる。
【０１２４】 前記コバラミン結合体は、注入または注射によって静脈投与または腹腔内投与
することもできる。前記物質の液剤は、場合により無毒性の界面活性剤と混合し
て、水溶液で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレン
グリコール類、トリアセチンおよびそれらの混合物中、ならびにオイル中で調製
することができる。通常の保管および使用条件下ではこれらの製剤は、微生物の
成長を防止する保存剤を含む。
【０１２５】 注射または注入に好適な医薬製剤には、場合によりリポソームに包まれた、無
菌の注射用もしくは注入用液剤もしくは分散液の即時調製に適合させた物質を含
む無菌で水系の液剤または分散液または無菌粉剤などがあり得る。いずれの場合
も、最終的な製剤は、無菌で、流体であり、製造および保存の条件下で安定でな
ければならない。液体の担体または媒体は溶媒または液体分散媒体であることが
でき、それには例えば水、通常の生理食塩水、エタノール、多価アルコール（例
：グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール類など）、
植物油、無毒性グリセリルエステル類ならびに好適なそれらの混合物などがある
。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散液の場合における必要な粒径
の維持、あるいは界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作
用の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサールなどの各種抗菌剤および抗真菌剤によって行うことができる。多く
の場合、例えば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させ
ることが好ましいであろう。注射組成物の吸収延長は、例えばモノステアリン酸
アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を組成物において使用
することで行うことができる。
【０１２６】 無菌の注射液剤は、適切な溶媒中で必要な量の前記物質に、上記で列記した各
種の他成分を組み入れ、その後必要に応じてフィルター滅菌することで得られる
。無菌注射液剤調製のための無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥お
よび凍結乾燥法であり、それによって、前段階で滅菌濾過された液体中に存在し
ている前記有効成分と別の所望の成分の粉末が得られる。
【０１２７】 式Ｉの化合物の有用な用量は、in vitro活性および動物モデルでのin vivo活
性を比較することで確認することができる。マウスおよび他の動物での有効用量
のヒトへの外挿方法は当業界では公知である（例えば、米国特許第４９３８９４
９号参照）。
【０１２８】 治療での使用に必要な物質の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路
、治療対象の状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変動するもの
であり、最終的には担当医または臨床医の裁量に委ねられる。
【０１２９】 しかしながら一般には、好適な用量は約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲で
あり、例えば約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日であり、例を挙げると３〜約５０ｍ
ｇ／被投与者体重ｋｇ／日であり、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、
最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３０】 当該物質は簡便には、例えば単位製剤当たり有効成分を５〜１０００ｍｇ、簡
便には１０〜７５０ｍｇ、最も簡便には５０〜５００ｍｇ含む単位製剤で投与さ
れる。
【０１３１】 理想的には当該物質は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、
最も好ましくは約２〜約３０μＭのピーク血漿濃度を与えるように投与すべきで
ある。それは例えば、場合により生理食塩水中０．０５〜５％の当該物質の溶液
を静脈注射することで、あるいはその物質約１〜１００ｍｇを含むボラスとして
経口投与することで得ることができる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５
．０ｍｇ／ｋｇ／時を与えるように連続注入することで、あるいは物質約０．４
〜１５ｍｇ／ｋｇを含む間歇的注入によって維持することができる。
【０１３２】 当該物質は簡便には、単一用量で提供することができるか、あるいは例えば１
日当たり２、３、４もしくはそれ以上の数の部分用量として適切な間隔で投与さ
れる分割用量として提供することができる。
【０１３３】 次に、以下の実施例によって本発明について説明するが、本発明はこれら実施
例に限定されるものではない。
【０１３４】 実施例 実施例１ ダウノルビシン−コバラミン結合体およびドキソルビシン−コバラミン結合体 の合成案 ダウノルビシン（１）の炭水化物部分（ダウノサミン）のＬ−ロイシンによる
修飾は、ホウ酸緩衝液ｐＨ＝１０（ＫＣｌ含有）１００ｍＬ中のダウノルビシン
ＨＣｌ（０．５ｇ）を窒素下に０℃でＬ−ロイシン−カルボキシ無水物（アセト
ン５ｍＬ中１ｍｍｏｌ）と反応させることで行うことができる。０℃で５分間反
応させた後、混合物をＨ２ＳＯ４でｐＨ３．５の酸性とし、１５分間撹拌し、ｐ
Ｈ＝７に調節して、所望のＬ−ロイシルダウノルビシン（２）を得ることができ
る。水溶性カルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール存在下でのコバ
ラミン−モノまたはジカルボン酸と（２）との反応によって、ダウノルビシン−
コバラミン結合体（３）が得られる。この結合体は、通常のフェノール抽出、フ
ェノール相の水による十分な洗浄、最後にアセトンおよびジエチルエーテルを加
えることによるフェノール相から水へのコバラミン結合体の移動によって単離す
ることができる。
【０１３５】 ドキソルビシンの修飾も同様である（１９６９年７月１０日のドイツ特許１８
１３５１８号；Chem. Abstracts, 71, 91866 (1969)）。デプレツ−デカンパニ
ーらは（D. Deprez-Decampaneere, M. Mosquelier, R. Bourain and A. Trosect
, Curr. Chemother. Proc., Int. Congr. Chemother., 10th, p.1242 (1978)）
、Ｄ異性体ではなくＮ−（Ｌ−ロイシル）ダウノルビシンがin vivoで加水分解
されて、ダウノルビシンを再生したことを認めている（″Doxorubicin, Antican
cer Antibiotics,″ Federico Arcamone, Medicinal Chemistry, Vol.17, Acade
mic Press, 1981）。
【０１３６】 いずれの刊行物、特許および特許文書も、あたかも引用によって個別に組み込
まれているように、引用によって本明細書に組み込まれる。以上、各種の具体的
かつ好ましい実施態様および技術を参照しながら本発明について説明した。しか
しながら理解すべき点として、本発明の精神および範囲内に留まる限りにおいて
、多くの変更および修正が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 式Ｉの化合物を示す図である。
【図２】 式Ｉの化合物の残基が連結基に連結しており、その連結基が化学療法剤の残基
に連結している化合物の提案されている合成を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ ４Ｃ０８６ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｈ 23/00 Ｃ０７Ｈ 23/00 Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホーゲンカンプ，ヘンリカス・ピー・シー アメリカ合衆国、ミネソタ・55113、ロー ズビル、マリオン・ロード・2211 (72)発明者 コリンズ，ダグラス・エイ アメリカ合衆国、ミネソタ・55902、ロチ エスター、メドウラーク・コート・サウ ス・ウエスト・1150 Ｆターム(参考） 4C050 PA04 4C057 BB02 DD01 NN01 4C076 AA95 CC27 EE59 FF36 4C084 AA12 NA13 ZB212 ZB262 4C085 HH03 KB07 KB18 KB19 KB20 KB56 LL18 4C086 AA01 BA02 EA10 MA01 MA04 NA13 ZB21 ZB26

Claims (120)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉの化合物の残基（図１）が、１以上の化学療法剤の残基
    に直接または連結基によって連結されている化合物 であって、ＸがＣＮ、ＯＨ
    、ＣＨ３またはアデノシルである化合物、または該化合物の医薬的に許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ、ｄまたはｅ−カル
    ボキサミド残基に直接連結している請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ、ｄまたはｅ−カル
    ボキサミド残基に、連結基によって連結している請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミドに
    直接連結している請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド残
    基に、連結基によって連結している請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド残
    基に直接連結している請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド残
    基に、連結基によって連結している請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｅ−カルボキサミド残
    基に直接連結している請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｅ−カルボキサミド残
    基に、連結基によって連結している請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 第１の化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキ
    サミド残基に直接または連結基によって連結されており；第２の化学療法剤の残
    基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド残基に直接または連結基によって連結
    されている請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 第１の化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキ
    サミド残基に連結基によって連結されており；第２の化学療法剤の残基が、式Ｉ
    の化合物のｄ−カルボキサミド残基に連結基によって連結されている請求項１に
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記化学療法剤が抗腫瘍薬である請求項１に記載の化合物
    。
  13. 【請求項１３】 前記抗腫瘍薬が細胞毒剤である請求項１２に記載の化合物
    。
  14. 【請求項１４】 前記細胞毒剤がドキソルビシンまたはパクリタキセルであ
    る請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 少なくとも１個の連結基が、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであって
    、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ア
    ルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであ
    り；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
    Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
    、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；各Ｒ
    が独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項１、３、５、
    ７、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＷおよびＱがそれぞれ−Ｎ（Ｒ）−である請求項１５に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 少なくとも１個の連結基が、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑのも
    のであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６また
    は約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ
    −、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接
    結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請
    求項１、３、５、７、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ｎが約２〜約６（両端を含む）の範囲である請求項１８に
    記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記連結基が、ペプチドまたはアミノ酸から形成される二
    価基である請求項１、３、５、７、９、１０および１１のいずれかに記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項２
    ０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項２０に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記連結基が、ペプチドから形成される１，ω−二価基で
    ある請求項１、３、５、７、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記連結基が、前記式Ｉの化合物の残基を前記化学療法剤
    残基から、約５Å〜約５０Åだけ隔てている請求項１、３、５、７、９、１０お
    よび１１のいずれかに記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式Ｉの化合物の残基が、６位で化学療法剤の残基に直接ま
    たは連結基によって連結しており；前記式Ｉの化合物の残基が、１以上の別の化
    学療法剤の残基に直接または連結基によって連結している化合物；または該化合
    物の医薬的に許容される塩。
  26. 【請求項２６】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−、ｄ−またはｅ
    −カルボキサミド残基に直接連結している請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ、ｄまたはｅ−カ
    ルボキサミド残基に、連結基によって連結している請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド
    に直接連結している請求項２５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド
    残基に、連結基によって連結している請求項２５に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド
    残基に直接連結している請求項２５に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド
    残基に、連結基によって連結している請求項２５に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｅ−カルボキサミド
    残基に直接連結している請求項２５に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｅ−カルボキサミド
    残基に、連結基によって連結している請求項２５に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド
    残基に直接または連結基によって連結されており；第２の化学療法剤の残基が、
    式Ｉの化合物のｄ−カルボキサミド残基に直接または連結基によって連結されて
    いる請求項２５に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 化学療法剤の残基が、式Ｉの化合物のｂ−カルボキサミド
    残基に連結基によって連結されており；第２の化学療法剤の残基が、式Ｉの化合
    物のｄ−カルボキサミド残基に連結基によって連結されている請求項２５に記載
    の化合物。
  36. 【請求項３６】 少なくとも１個の連結基が、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであって
    、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）ア
    ルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであ
    り；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
    Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−
    、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；各Ｒ
    が独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項２５、２７、
    ２９、３１、３３、３４および３５のいずれかに記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項３６に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 少なくとも１個の連結基が、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑのも
    のであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６また
    は約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、
    −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ
    −、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または直接
    結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請
    求項２５、２７、２９、３１、３３、３４および３５のいずれかに記載の化合物
    。
  39. 【請求項３９】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項３８に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 ｎが約２〜約６（両端を含む）の範囲である請求項３８に
    記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 連結基が、ペプチドまたはアミノ酸から形成される二価基
    である請求項２５、２７、２９、３１、３３、３４および３５のいずれかに記載
    の化合物。
  42. 【請求項４２】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項４
    １に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項４２に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 前記連結基が、ペプチドから形成される１，ω−二価基で
    ある請求項２５、２７、２９、３１、３３、３４および３５のいずれかに記載の
    化合物。
  45. 【請求項４５】 前記連結基が、前記式Ｉの化合物の残基を前記化学療法剤
    残基から、約５Å〜約５０Åだけ隔てている請求項２５、２７、２９、３１、３
    ３、３４および３５のいずれかに記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 前記化学療法剤が抗腫瘍薬である請求項２５に記載の化合
    物。
  47. 【請求項４７】 前記抗腫瘍薬が細胞毒剤である請求項４６に記載の化合物
    。
  48. 【請求項４８】 前記細胞毒剤がドキソルビシンまたはパクリタキセルであ
    る請求項４７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 下記式ＩＩの化合物または該化合物の医薬的に許容される
    塩。 【化１】 ［式中、 【化２】 は式Ｉの化合物の残基であり； ＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、アデノシルまたはＬＬ−ＴＴであり；ＬＬは連結基
    であるか非存在であり、ＴＴは化学療法剤の残基であり； Ｌは連結基であるか非存在であり； Ｔは化学療法剤の残基である。］
  50. 【請求項５０】 ＬおよびＬＬがそれぞれ独立に、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであ
    って、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６ ）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール
    であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
    ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；
    各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項４９に記
    載の化合物。
  51. 【請求項５１】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項５０に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 ＬおよびＬＬがそれぞれ独立に、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ
    のものであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６
    または約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または
    直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものであ
    る請求項４９に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 ｎが約２〜約６である請求項５２に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 ＬがＴと前記残基を、約５Å〜約２００Åだけ隔てている
    請求項４９に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、ペプチドまたは
    アミノ酸から形成される二価基である請求項４９に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項５
    ６に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項５６に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、ペプチドまたは
    アミノ酸から形成される１，ω−二価基である請求項４９に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、パクリタキセル
    またはドキソルビシンの残基である請求項４９に記載の化合物；または該化合物
    の医薬的に許容される塩。
  61. 【請求項６１】 前記基における（Ｃ＝Ｏ）が、ｂ位、ｄ位またはｅ位でＬ
    −Ｔに結合している請求項４９に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 下記式ＩＩの化合物；または該化合物の医薬的に許容され
    る塩。 【化３】 ［式中、 【化４】 は式Ｉの化合物の残基であり； ＸはＬＬ−ＴＴであり；ＬＬは連結基であるか非存在であり、ＴＴは化学療法
    剤の残基であり； Ｌは連結基であるか非存在であり； Ｔは化学療法剤の残基である。］
  63. 【請求項６３】 ＬおよびＬＬがそれぞれ独立に、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであ
    って、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６ ）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール
    であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
    ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；
    各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項６２に記
    載の化合物。
  64. 【請求項６４】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項６３に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 ＬおよびＬＬがそれぞれ独立に、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ
    のものであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６
    または約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または
    直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものであ
    る請求項６２に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項６５に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 ｎが約２〜約６である請求項６５に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 ＬがＴと前記残基を、約５Å〜約２００Åだけ隔てている
    請求項６２に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、ペプチドまたは
    アミノ酸から形成される二価基である請求項６２に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項６
    ９に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項６９に記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、ペプチドから形
    成される１，ω−二価基である請求項６２に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 ＬおよびＬＬのうちの少なくとも一方が、パクリタキセル
    またはドキソルビシンの残基である請求項６２に記載の化合物；または該化合物
    の医薬的に許容される塩。
  74. 【請求項７４】 前記基における（Ｃ＝Ｏ）が、ｂ位、ｄ位またはｅ位でＬ
    −Ｔに結合している請求項６２に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 下記式ＩＩＩの化合物；または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩。 【化５】 ［式中、 【化６】 ［式中、ＸはＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３、アデノシルまたはＺＺ−ＴＴであり；ＺＺ
    は連結基であるか非存在であり、ＴＴは化学療法剤の残基であり； Ｚは−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＲはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）
    アルキルまたは非存在であり； Ｔは化学療法剤の残基である。］
  76. 【請求項７６】 ＺおよびＺＺがそれぞれ独立に、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであ
    って、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６ ）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール
    であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
    ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；
    各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項７５に記
    載の化合物。
  77. 【請求項７７】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項７６に記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 ＺおよびＺＺがそれぞれ独立に、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ
    のものであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６
    または約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または
    直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものであ
    る請求項７５に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項７８に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 ｎが約２〜約６である請求項７８に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 ＺがＴと前記残基を、約５Å〜約２００Åだけ隔てている
    請求項７５に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 ＺおよびＺＺのうちの少なくとも一方が、ペプチドまたは
    アミノ酸から形成される二価基である請求項７５に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項８
    ２に記載の化合物。
  84. 【請求項８４】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項７５に記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 ＺおよびＺＺのうちの少なくとも一方が、ペプチドから形
    成される１，ω−二価基である請求項７５に記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 前記基における（Ｃ＝Ｏ）が、ｂ位、ｄ位またはｅ位でＺ
    −Ｔに結合している請求項７５に記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 ＴおよびＴＴのうちの少なくとも一方が、抗腫瘍薬の残基
    である請求項７５に記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 前記抗腫瘍薬が細胞毒剤である請求項８７に記載の化合物
    。
  89. 【請求項８９】 前記細胞毒剤が、ドキソルビシンまたはパクリタキセルで
    ある請求項８８に記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 下記式ＩＩＩの化合物；または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩。 【化７】 ［式中、 【化８】 ＸはＬＬ−ＴＴであり；ＬＬは連結基であるか非存在であり、ＴＴは化学療法
    剤の残基であり； Ｚは−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ＲはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルまたは非存在であり； Ｔは化学療法剤の残基である。］
  91. 【請求項９１】 ＺおよびＺＺがそれぞれ独立に、式Ｗ−Ａ−Ｑのものであ
    って、Ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６ ）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール
    であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ
    ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；
    各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものである請求項９０に記
    載の化合物。
  92. 【請求項９２】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−である
    請求項９１に記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 ＺおよびＺＺがそれぞれ独立に、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ
    のものであって、ｎが約１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約１０、約２〜約６
    または約４〜約６であり；ＷおよびＱがそれぞれ独立に、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）
    −、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または
    直接結合であり；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるものであ
    る請求項９０に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 ＷおよびＱのうちの少なくとも一方が−Ｎ（Ｒ）−であり
    ；各Ｒが独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項９３に記載の化合
    物。
  95. 【請求項９５】 ｎが約２〜約６である請求項９３に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 ＺがＴと前記残基を、約５Å〜約２００Åだけ隔てている
    請求項９０に記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 ＺおよびＺＺのうちの少なくとも一方が、ペプチドまたは
    アミノ酸から形成される二価基である請求項９０に記載の化合物。
  98. 【請求項９８】 前記ペプチドが２〜約２５個のアミノ酸を有する請求項９
    ７に記載の化合物。
  99. 【請求項９９】 前記ペプチドが、約８〜約１１残基を含むポリ−Ｌ−リジ
    ンである請求項９０に記載の化合物。
  100. 【請求項１００】 ＺおよびＺＺのうちの少なくとも一方が、ペプチドから
    形成される１，ω−二価基である請求項９０に記載の化合物。
  101. 【請求項１０１】 前記基における（Ｃ＝Ｏ）が、ｂ位、ｄ位またはｅ位で
    Ｚ−Ｔに結合している請求項９０に記載の化合物。
  102. 【請求項１０２】 ＴおよびＴＴのうちの少なくとも一方が、抗腫瘍薬の残
    基である請求項９０に記載の化合物。
  103. 【請求項１０３】 前記抗腫瘍薬が細胞毒剤である請求項１０２に記載の化
    合物。
  104. 【請求項１０４】 前記細胞毒剤が、ドキソルビシンまたはパクリタキセル
    である請求項１０３に記載の化合物。
  105. 【請求項１０５】 式Ｉの化合物の残基（図１）が１以上の化学療法剤の残
    基に直接または連結基によって連結されており；ＸがＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３または
    アデノシルであり；前記式Ｉの化合物も、検出可能な放射性核種に直接または連
    結基によって連結している化合物；または該化合物の医薬的に許容される塩。
  106. 【請求項１０６】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物のｂ、
    ｄまたはe−カルボキサミド残基に連結されている請求項１０５に記載の化合物
    。
  107. 【請求項１０７】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物の残基
    に連結基によって連結されている請求項１０５に記載の化合物。
  108. 【請求項１０８】 前記検出可能な放射性核種が、前記式Ｉの化合物の残基
    に直接連結されている請求項１０５に記載の化合物。
  109. 【請求項１０９】 前記検出可能な放射性核種が非金属放射性核種である請
    求項１０５に記載の化合物。
  110. 【請求項１１０】 前記非金属放射性核種が、炭素−１１、フッ素−１８、
    臭素−７６、ヨウ素−１２３またはヨウ素−１２４である請求項１０９に記載の
    化合物。
  111. 【請求項１１１】 請求項１ないし１１０のいずれかに記載の化合物および
    医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  112. 【請求項１１２】 医学的治療法または診断で使用される請求項１ないし１
    １０のいずれかに記載の化合物。
  113. 【請求項１１３】 哺乳動物での腫瘍造影用の医薬品の製造における請求項
    １０５に記載の使用。
  114. 【請求項１１４】 前記腫瘍が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管
    、膀胱、卵巣、睾丸、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸
    、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺ま
    たは心臓にある請求項１１３に記載の使用。
  115. 【請求項１１５】 哺乳動物での腫瘍治療用の医薬品の製造における請求項
    １ないし１１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  116. 【請求項１１６】 前記腫瘍が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管
    、膀胱、卵巣、睾丸、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸
    、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺ま
    たは心臓にある請求項１１５に記載の使用。
  117. 【請求項１１７】 治療を必要とする哺乳動物における腫瘍の治療方法であ
    って、該哺乳動物に対して有効量の請求項１ないし１１０のいずれかに記載の化
    合物を投与する段階を有する方法。
  118. 【請求項１１８】 前記腫瘍が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管
    、膀胱、卵巣、睾丸、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸
    、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺ま
    たは心臓にある請求項１１７に記載の方法。
  119. 【請求項１１９】 造影を必要とする哺乳動物における腫瘍の造影方法であ
    って、該哺乳動物に対して有効量の請求項１０５に記載の化合物を投与する段階
    ；ならびに該化合物の有無を検出する段階を有する方法。
  120. 【請求項１２０】 前記腫瘍が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管
    、膀胱、卵巣、睾丸、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸
    、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼球、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺ま
    たは心臓にある請求項１１９に記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531564A (ja) * 2002-05-15 2005-10-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP2007505144A (ja) * 2003-09-10 2007-03-08 インフラブロック・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 抗腫瘍療法のためのコバラミン結合体
JP2009504784A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド 多剤リガンド結合体

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US6806363B1 (en) * 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
US7591995B2 (en) * 1999-10-15 2009-09-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
CA2387767A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Henricus P. C. Hogenkamp Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents
WO2002055530A2 (en) * 2000-10-25 2002-07-18 Mayo Foundation Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
US6894033B2 (en) 2001-06-11 2005-05-17 Transition Therapeutics Inc. Combination therapies using vitamin B12 and therapeutic agents for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases
US20030144198A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-31 Collins Douglas A. Coadministration of transport protein with conjugated cobalamin to deliver agents
WO2003030929A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Transition Therapeutics Inc. Combination therapies using methyl donors or methyl donor enhancers and therapeutic agents for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases
US20040192665A1 (en) * 2002-08-02 2004-09-30 Slil Biomedical Corporation Conjugates of porphyrin compounds with chemotherapeutic agents
DK1592457T3 (da) * 2003-01-27 2012-10-22 Endocyte Inc Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel
AU2004213029A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 The Cleveland Clinic Foundation Composition and methods for inhibiting cell survival
WO2005061527A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Solidago Ag Cobalamine derivatives useful for diagnosis and treatment of abnormal cellular proliferation
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
CN101222853B (zh) * 2005-05-17 2012-07-18 卡吉尔公司 粒状卵磷脂、粒状溶血卵磷脂、它们的生产方法和包含它们的组合物
EP2382995A3 (en) * 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
WO2008060845A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-22 Naviscan Pet Systems, Inc. Radiolabeled vitamin b12 and its derivatives useful for positron emission tomography imaging
WO2008101231A2 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
WO2008112873A2 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
KR20100021403A (ko) * 2007-03-19 2010-02-24 인플라블록 팔라큐티칼스, 인크. 코발라민 탁산 생체접합체
CN104383553A (zh) 2007-06-25 2015-03-04 恩多塞特公司 含有亲水性间隔区接头的共轭物
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
EP2209374B1 (en) 2007-10-25 2014-12-03 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
US20100016256A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Gebhard John R Taxane Compounds for Treating Eye Disease
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
BR112015008365A2 (pt) 2012-10-16 2017-07-04 Endocyte Inc composto da fórmula b-l(d)x, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, composição de forma de dosagem unitária ou dose unitária, composição para tratar um câncer em um paciente, e método para tratar um câncer em um paciente
DK3200582T3 (da) 2014-09-29 2024-02-19 Fred Hutchinson Cancer Center Sammensætninger, kits og fremgangsmåder til induktion af erhvervet cytoresistens under anvendelse af stressproteininducere

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63501015A (ja) * 1985-10-10 1988-04-14 バイオテクノロジ−・オ−ストラリア・ピ−テイ−ワイ・リミテツド 経口投与システム
JPH08510262A (ja) * 1993-05-24 1996-10-29 バイオテック・オーストラリア・プロプライエタリー・リミテッド Ｇｃｓｆ及びｅｐｏ用ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼介在経口デリバリーシステム
WO1997018231A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Radionuclide labeling of vitamin b12 and coenzymes thereof
JPH09508141A (ja) * 1994-07-29 1997-08-19 アムジエン・インコーポレーテツド ビタミンｂ▲下１２▼とタンパク質との複合体
JPH10502334A (ja) * 1994-04-08 1998-03-03 レセプタゲン・コーポレーション 受容体調節剤およびこれに関連した方法
WO1998008859A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 University Of Utah Research Foundation Bioconjugates and delivery of bioactive agents

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936440A (en) * 1974-05-22 1976-02-03 Drexel University Method of labeling complex metal chelates with radioactive metal isotopes
US3981863A (en) * 1975-02-25 1976-09-21 Micromedic Diagonistics, Inc. Cyanocobalamin derivatives
US4279859A (en) * 1977-07-21 1981-07-21 Becton Dickinson & Company Simultaneous radioassay of folate and vitamin B12
US4209614A (en) * 1978-05-30 1980-06-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Vitamin B12 derivative suitable for radiolabeling
US4301140A (en) * 1979-12-14 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Radiopharmaceutical method for monitoring kidneys
US4283342A (en) * 1980-01-31 1981-08-11 University Of Delaware Anticancer agents and methods of manufacture
DE3262956D1 (en) * 1981-06-22 1985-05-15 Technicon Instr Labelled vitamin b12 derivatives, their preparation and use
US4612302A (en) * 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
US4684620A (en) * 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
US4853371A (en) * 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US5807832A (en) * 1987-06-09 1998-09-15 Biotech Australia Pty Limited Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12
US5405839A (en) * 1989-02-28 1995-04-11 Teijin Limited Vitamin B12 derivative, preparation process thereof, and use thereof
US4959356A (en) * 1989-05-26 1990-09-25 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Porphyrins for boron neutron capture therapy
US5308606A (en) * 1991-01-30 1994-05-03 The Dow Chemical Company Method of treating and/or diagnosing soft tissue tumors
EP1138334A3 (en) * 1992-06-09 2002-04-03 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5286853A (en) * 1992-09-11 1994-02-15 Boron Biologicals, Inc. Boron-gadolinium compounds and method of conducting imaging and/or neutron capture therapy with same
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5840880A (en) * 1994-04-08 1998-11-24 Receptagen Corporation Receptor modulating agents
US5869465A (en) * 1994-04-08 1999-02-09 Receptagen Corporation Methods of receptor modulation and uses therefor
EP0729363B1 (en) * 1994-06-27 2003-02-19 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US5559796A (en) * 1995-02-28 1996-09-24 National Semiconductor Corporation Delay control for frame-based transmission of data
US5877165A (en) * 1995-11-02 1999-03-02 Brookhaven Science Associates Boronated porhyrins and methods for their use
US5936082A (en) * 1997-12-30 1999-08-10 The University Of Akron Metallocorrinoids as biologically compatible carriers of pharmacological agents
US6183723B1 (en) * 1998-01-21 2001-02-06 Mcw Research Foundation Transcobalamin mediated transport of vitamins B12 in intrinsic factor or receptor deficient patient
AUPP405098A0 (en) * 1998-06-12 1998-07-02 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Novel methods of preparation of vitamin b12 derivatives suitable for conjugation to pharmaceuticals
US6071545A (en) * 1999-02-03 2000-06-06 Vyrex Corporation Metallic oligopeptide complexes
KR20020032421A (ko) * 1999-04-16 2002-05-03 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 항암제로서 유용한 코발라민 컨쥬게이트
AUPQ071299A0 (en) * 1999-06-02 1999-06-24 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Vitamin directed dual targeting therapy
US20020002146A1 (en) * 2000-02-11 2002-01-03 Halevie-Goldman Brian D. Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body
WO2001092288A2 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cobalamin compounds useful as antibiotic agents and as imaging agents
US20020049155A1 (en) * 2000-05-31 2002-04-25 Hogenkamp Henricus P.C. Cobalamin compounds useful as cardiovascular agents and as imaging agents
WO2002055530A2 (en) * 2000-10-25 2002-07-18 Mayo Foundation Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63501015A (ja) * 1985-10-10 1988-04-14 バイオテクノロジ−・オ−ストラリア・ピ−テイ−ワイ・リミテツド 経口投与システム
JPH08510262A (ja) * 1993-05-24 1996-10-29 バイオテック・オーストラリア・プロプライエタリー・リミテッド Ｇｃｓｆ及びｅｐｏ用ビタミンｂ▲下１▼▲下２▼介在経口デリバリーシステム
JPH10502334A (ja) * 1994-04-08 1998-03-03 レセプタゲン・コーポレーション 受容体調節剤およびこれに関連した方法
JPH09508141A (ja) * 1994-07-29 1997-08-19 アムジエン・インコーポレーテツド ビタミンｂ▲下１２▼とタンパク質との複合体
WO1997018231A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Mayo Foundation For Medical Education And Research Radionuclide labeling of vitamin b12 and coenzymes thereof
WO1998008859A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 University Of Utah Research Foundation Bioconjugates and delivery of bioactive agents

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531564A (ja) * 2002-05-15 2005-10-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP4814520B2 (ja) * 2002-05-15 2011-11-16 エンドサイト，インコーポレイテッド ビタミン−マイトマイシン結合体
JP2007505144A (ja) * 2003-09-10 2007-03-08 インフラブロック・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 抗腫瘍療法のためのコバラミン結合体
JP2009504784A (ja) * 2005-08-19 2009-02-05 エンドサイト，インコーポレイテッド 多剤リガンド結合体
JP2013079248A (ja) * 2005-08-19 2013-05-02 Endocyte Inc 多剤リガンド結合体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001028592A1 (en) 2001-04-26
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US20050004010A1 (en) 2005-01-06
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KR20020059618A (ko) 2002-07-13

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