JP2003508497A - インテグリンに媒介される薬物ターゲッティング - Google Patents

インテグリンに媒介される薬物ターゲッティング

Info

Publication number
JP2003508497A
JP2003508497A JP2001521351A JP2001521351A JP2003508497A JP 2003508497 A JP2003508497 A JP 2003508497A JP 2001521351 A JP2001521351 A JP 2001521351A JP 2001521351 A JP2001521351 A JP 2001521351A JP 2003508497 A JP2003508497 A JP 2003508497A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
formula
alkyl
conjugate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001521351A
Other languages
English (en)
Inventor
レルヘン，ハンス−ゲオルク
バウムガルテン，イエルク
ブリユツゲマイアー，ウルフ
アルベルツ，マルクス
シヨープ，アンドレアス
シユルツエ，トマス−ジエイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JP2003508497A publication Critical patent/JP2003508497A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、好ましい連結単位を介してのαvβ3インテグリンアンタゴニストへの連結の結果として腫瘍特異的作用を有する細胞増殖抑制剤に関する。好ましい連結単位は、細胞増殖抑制剤およびαvβ3インテグリンアンタゴニストの抱合体の血清安定性、ならびに同時に細胞増殖抑制剤の放出を伴うそれらの酵素的もしくは加水分解的切断可能性の結果としての腫瘍細胞中での所望の細胞内作用を保証する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 腫瘍細胞表面の顕著なレクチンパターン（Ｇａｂｉｕｓ；Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ
１２、（１９８９）、１７５）は、細胞増殖抑制剤への適切な炭水化物単位の
連結により腫瘍細胞上のこれらを特異的に扱う基本的な可能性を開いている。こ
の期待は、他の組織中、とりわけ肝においてさえ、類似の炭水化物特異性（ガラ
クトース、乳糖、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン、フコースなど）を有
するレクチンが存在する（Ａｓｈｗｅｌｌら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．４６（１９８２）、５３１；Ｓｔａｈｌら Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４（１９７７）、１５２１；Ｈｉｌｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６２（１９８６）、７４３３；Ｊａｎｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．２６６（１９９１）、３３４３）という事実により制限される。従って
、肝および他のレクチン豊富な器官における有効成分を含有する複合糖質の顕著
な集中が、このアプローチにおいて腫瘍組織に対する選択性を確立する特定の改
変を伴わずに炭水化物を使用する場合に期待されるに違いない。
【０００２】 複素環アミンバトラシリン（１）は多様な胃癌モデルにおいて良好な抗腫瘍作
用を示す（米国特許第４ ７５７ ０７２号明細書）。
【０００３】
【化１１】
【０００４】 良好なインビトロ作用およびより好都合な溶解性の特性を有する（１）のペプ
チド抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（米国特許第４ １８０ ３４３号明細書）
は遊離のバトラシリンよりも動物実験においてより乏しく耐えられる。欧州特許
出願第ＥＰ−Ａ−０ ５０１ ２５０号明細書に記述されるバトラシリン（１）
のフコース抱合体は、不利なことに、肝に非常に強く集中する。
【０００５】 キノロン−ａ（２）、７−［（３ａ−Ｒ，Ｓ，４−Ｒ，Ｓ，７ａ−Ｓ，Ｒ）−
４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドル−２−イ
ル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸もまた、その顕著な抗菌活性に加えて、多様
な腫瘍細胞系に対する非常に良好な活性を示す（欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０
５２０ ２４０号、日本国特許第４ ２５３ ９７３号明細書）。しかしながら
、かなりの毒物学的問題がそれに直面する（例えば遺伝毒性、骨髄毒性、インビ
ボでの高い急性毒性など）。
【０００６】
【化１２】
【０００７】 ２０（Ｓ）−カンプトテシンは、Ｗａｌｌら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８
８、３８８８（１９６６））により１９６６年に単離された五環性アルカロイド
である。それは多数のインビトロおよびインビボ試験で高活性の抗腫瘍潜在能力
を有する。しかしながら、不幸なことに、臨床治験相での有望な潜在能力の実現
は、毒性および溶解性の問題のための失敗した。
【０００８】 Ｅ環のラクトンの開放およびナトリウム塩の形成により、環が閉鎖された形態
とｐＨ依存性の平衡にある水溶性化合物が得られた。ここでもまた、臨床試験は
これまでのところ成功に至っていない。
【０００９】
【化１３】
【００１０】 約２０年後、生物学的活性がトポイソメラーゼＩの酵素阻害に帰されるはずで
あることが見出された。それ以来、より耐えられかつインビボで活性であるカン
プトテシン誘導体を見出すために、研究活動が再度増大してきている。
【００１１】 水溶性の改善のためにＡ環およびＢ環が改変されたカンプトテシン誘導体なら
びにイオン化可能な基をもつ２０−Ｏ−アシル誘導体の塩が記述されている（Ｖ
ｉｓｈｎｕｖａｊｊａｌａら 米国特許第４ ９４３ ５７９号明細書）。後者
のプロドラッグの概念は後にまた改変されたカンプトテシン誘導体にも移された
（Ｗａｎｉら 第ＷＯ ９６０２５４６号明細書）。しかしながら、記述された
２０−Ｏ−アシルプロドラッグはインビボで非常に短い半減期を有しかつ非常に
迅速に切断されて親構造を生じる。
【００１２】 第ＷＯ ９６／３１５３２号明細書は、好ましいスペーサーおよびリンカー基
を介する細胞増殖抑制剤（例えばバトラシリン、キノロン−ａ、カンプトテシン
）への選択的に改変された炭水化物の新規連結により、腫瘍細胞内での細胞増殖
抑制剤の血清安定性および放出、ならびに腫瘍組織中での細胞増殖抑制剤の特異
的濃縮の双方が達成される、炭水化物で改変された細胞増殖抑制剤を記述する。
【００１３】 インテグリンは細胞の表面上で見出されるヘテロ二量体の膜貫通タンパク質で
あり、これらは細胞外マトリックスへの細胞の接着で重要な役割を演じている。
それらは、これらのタンパク質中に存在するＲＧＤ配列を介して細胞外マトリッ
クス上のフィブロネクチンもしくはビトロネクチンのような細胞外糖タンパク質
を認識する（ＲＧＤは、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−アスパラギン酸の
一文字記号である）。
【００１４】 一般に、例えばαvβ3受容体ともまた呼ばれるビトロネクチン受容体、あるい
はαvβ5受容体もしくはＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体のようなインテグリンは、
細胞の移動、血管形成および細胞とマトリックスの接着のような生物学的過程に
おいて、ならびに従ってこれらの過程が決定的に重要な段階である疾患に対し、
重要な役割を演じている。癌、骨粗鬆症、動脈硬化、再狭窄および眼炎を例とし
て挙げることができる。
【００１５】 αvβ3受容体は、例えば、成長する内皮細胞上に大量で存在し、そして細胞外
マトリックスへのそれらの接着を可能にする。 v 3受容体は、従って、血管形
成、すなわち新しい血管の形成で重要な役割を演じており、それは癌性の障害に
おける腫瘍の成長および転移の形成に決定的に重要な先行要件である。
【００１６】 前述の受容体の封鎖がこの型の障害の治療の重要な出発点であることを示すこ
とが可能であった。細胞外マトリックスへの成長する内皮細胞の接着を、例えば
、環状ペプチドもしくはモノクローナル抗体によりそれらの対応するインテグリ
ン受容体を封鎖することにより抑制する場合、内皮細胞は死ぬ。従って、血管形
成が起こらず、これは腫瘍の成長の停止もしくは退縮につながる（例えば、Ｂｒ
ｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、第７９巻、１１５７−１１６４、１９９４を参照された
い）。
【００１７】 さらに、腫瘍細胞の侵襲性の特性および従って転移を形成するそれらの能力は
、それらのαvβ3受容体が抗体により封鎖される場合に著しく減少する（Ｂｒｏ
ｏｋｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第９６巻、１８１５、１９９５）。
【００１８】 第ＷＯ ９８／１０７９５号明細書は、腫瘍に付加する分子（ｍｏｌｅｃｕｌ
ｅ ａｄｄｉｎｇ ｔｏ ｔｕｍｏｕｒｓ）が、例えば細胞増殖抑制剤のような
機能的単位、もしくは例えば放射活性核種のような検出可能な標識に連結される
抱合体を記述する。とりわけ、例えば上述されたＲＧＤ配列を有するペプチドの
ようなインテグリンアンタゴニストが、腫瘍に付加する分子として記述される。
ドキソルビシンが、腫瘍に向けるこの型の分子に連結される細胞増殖抑制剤の一
例として記述される。
【００１９】 第ＷＯ ９８／１０７９５号明細書の化合物の場合には、腫瘍に向ける分子お
よび機能的単位がそれらのそれぞれの特性の保持を伴い相互に直接結合されるよ
うな連結が実施される（例えば、ｐ．５６、ｌ．１７ないしｐ．５８、ｌ．１０
および実施例６を参照されたい）。これは、これらの化合物が、腫瘍に向ける実
体の結合により（αvβ3インテグリン拮抗作用を有する基の場合は、血管形成に
より新たに形成された内皮細胞上でとりわけ発現されるαvβ3インテグリン受容
体に結合することにより）、腫瘍細胞の直近で実際に選択的に濃縮されるが、し
かし、直接結合のために、例えば細胞増殖抑制剤のような機能的単位は腫瘍組織
の細胞内空隙に放出されることができないという結果を有する。
【００２０】 基本的には、一方で抱合体中に見出されるαvβ3もしくはαvβ5インテグリン
受容体に向ける部分の効果により腫瘍組織中で選択的に濃縮されるが、しかし他
方で抱合体から放出されることができる細胞増殖抑制剤を含んで成る抱合体は、
第ＷＯ ９８／１０７９５号明細書に記述される抱合体と比較して、腫瘍細胞に
対する細胞増殖抑制剤のより直接的な作用の可能性により腫瘍組織に対する増大
された毒作用基効果を有するはずである。
【００２１】 従って、本発明の目的は、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける
部分、および抱合体から放出されることができる細胞増殖抑制剤を含んで成る抱
合体を開発することであり、ここで、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体
に向ける抱合体中の部分は、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に結合す
るその能力を保持する。
【００２２】 上の目的は、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける非ペプチド部
分、細胞増殖抑制剤(cytostatic)、および細胞増殖抑制剤の放出を伴い酵素的も
しくは加水分解的に切断可能である連結単位を含んで成る抱合体(conjugate)に
より達成される。αvβ3インテグリン受容体に向ける非ペプチド部分を有する抱
合体がここでとりわけ好ましい。
【００２３】 原則として、医薬を含有する抱合体は、例えばＡｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ １０（１９９５）、１−９、とりわけｐ．１にて説明され
るとおり、複雑な、製造が困難な化合物である。この論文では、細胞増殖抑制剤
メトトレキセート、オリゴペプチドスペーサーおよびタンパク質（ヒト血清アル
ブミン）の抱合体が記述される。しかしながら、連結単位の性質、ならびに毒作
用基（ｔｏｘｏｐｈｏｒｅ）および担体（例えば抗体）へのこの単位の連結の型
が、連結単位の切断に影響を及ぼす可能性があることもまた指摘されている（ｐ
．７、第一段落を参照されたい）。従って、この論文は、そこに提示される連結
を困難なく他の抱合体系に移すことができないことを教示する。とりわけ、αv
β3もしくはαvβ5インテグリン受容体にもまた向けられる部分を、この手段に
よりαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分がαvβ3もしくはα v β5インテグリン受容体に結合するその能力を喪失することなくこの様式で毒作
用基に連結することができるかどうかについて、何も言われていない。
【００２４】 第ＷＯ ９６／３１５３２号明細書に開示される連結単位は、オリゴ糖基への
毒作用基の連結に特異的に使用される。αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容
体にもまた向けられる部分を、この手段によりαvβ3もしくはαvβ5インテグリ
ン受容体に向ける部分がαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に結合するそ
の能力を喪失することなくこの様式で毒作用基に連結することができるかどうか
について、何も言われていない。
【００２５】 本発明の好ましい一態様によれば、連結単位は腫瘍関連酵素により切断するこ
とができる。これは、本発明の抱合体の組織特異性のさらなる増大、および従っ
て他の組織型中での本発明の抱合体の付加的な減少につながる。
【００２６】 本発明のさらに好ましい一態様によれば、連結単位は腫瘍組織に対する選択性
をもつ抗体に結合されかつ従って腫瘍組織に向けられる酵素により切断すること
ができる。これはまたＡＤＥＰＴアプローチとも呼ばれる。これは同様に、本発
明の抱合体の組織特異性のさらなる増大、および従って他の組織型中での本発明
の抱合体の付加的な減少につながる。
【００２７】 本発明のとりわけ好ましい抱合体は、一般式（Ｉ） ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ−ＩＡ （Ｉ） ［式中、 ＣＴは、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基を付加的に担持すること
ができる細胞傷害性基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体の基
を示し、 ＡＡ１は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ２は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ３は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ４は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ここで、 Ｓｐ‘は７〜１１個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルもしくはアリ
ールアミノチオカルボニル基であり、 Ｓｐは非存在であるか、７〜１１個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニ
ルもしくはアリールアミノチオカルボニル基であるか、あるいは３ないし８個の
炭素原子を有するアルカンジカルボン酸基またはカルボニルもしくはチオカルボ
ニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡはαvβ3インテグリン受容体に向ける非ペプチド基であり、これは Ａ）式（ＩＩ）
【００２８】
【化１４】
【００２９】 ［式中、 Ｒ1は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
置換もしくは未置換アリールオキシ基、または飽和もしくは不飽和の場合によっ
ては置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、
それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＯ、
ＮおよびＳより成る群からの原子を表し； Ｒ2は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
る、場合によっては置換されるアルケニル基もしくは場合によっては置換される
アルキニル基であるか、または、−ＮＲ2 2、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ 2 、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＨ2 2もしくは−ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2であり； ここで、 Ｒ2は、相互に独立に、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロア
ルキル基、置換もしくは未置換アリール基、または飽和もしくは不飽和の場合に
よっては置換される複素環基であるか、あるいは、場合によっては、それを介し
て式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表し； Ｒ2は、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
る、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未
置換アリール基、または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環
基であり； Ｕは、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
、直接結合、または置換もしくは未置換アルキレン基であり； Ｖは、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
、置換もしくは未置換アルキレン基、−ＮＲ2ＣＯ−もしくは−ＮＲ2ＳＯ2−で
あり； ＡおよびＢはそれぞれ相互に独立に１，３−もしくは１，４−架橋された、場合
によっては付加的に置換されるフェニレン基であり； Ｗは直接結合、または置換もしくは未置換アルキレン基であり、 Ｃは非存在であるか、もしくは
【００３０】
【化１５】
【００３１】 であり； Ｒ3は、水素、置換もしくは未置換アルキルもしくはシクロアルキル基、置換も
しくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素
環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ3が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環系
の形成を伴いＲ4、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ4は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ4が結合
される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／または
さらなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環
系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合される
か、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に
結合される直接結合を表し； ＸはＯ、ＮもしくはＳであり； ｍは０もしくは１であり； Ｙは直接結合、または場合によっては置換されるアルキレンもしくはアルキン基
であり； Ｒ5は、非存在、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ5であるか、あるいは
、Ｘを包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘ
テロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環もしくは複素
環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合され
； Ｒ5は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、あるいは飽和もしくは不飽和であることができかつ
／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる飽和もしくは不飽和の場合
によっては置換される複素環基であり； Ｒ6は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ6が結合
される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／または
さらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環系
の形成を伴いＲ3、Ｒ4、ＹもしくはＲ5（存在する場合）の１つに結合される］
の基、 あるいは、 Ｂ）式（ＩＩＩ）
【００３２】
【化１６】
【００３３】 ［式中、 Ｒ7は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
置換もしくは未置換アリールオキシ基、または飽和もしくは不飽和の場合によっ
ては置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、
それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ
、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； Ｒ8は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるア
ルキニル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ8が結
合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有することができ
る場合によっては置換される炭素環もしくは複素環系の形成を伴いＲ9に結合さ
れ； Ｒ9は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるア
ルキニル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ9が結
合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有することができ
る場合によっては置換される炭素環もしくは複素環系の形成を伴いＲ8に結合さ
れ； Ｒ10は、−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−Ｃ
Ｓ−ＮＨ10 2であるか、または、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部
に場合によっては結合される直接結合を表し； Ｒ10は、相互に独立に、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロア
ルキル基、置換もしくは未置換アリール基、またはそれを介して式（ＩＩＩ）の
基が抱合体の残部に場合によっては結合される飽和もしくは不飽和の場合によっ
ては置換される複素環基であり； Ｒ10は、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしく
は未置換アリール基、またはそれを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場
合によっては結合される飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環
基であり； Ｒ11は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、また
は置換もしくは未置換アリール基であり、 Ｒ16は、水素、ＣＮ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基
、置換もしくは未置換アルコキシ基またはハロゲン原子であり； Ｒ17は、水素、ＣＮ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基
、置換もしくは未置換アルコキシ基またはハロゲン原子であり； Ｌは、−（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）o −、−（ＣＨ2）nＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ（ＣＨ2）o−
、−（ＣＨ2）nＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）o−、−（
ＣＨ2）nＣＯＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＯＯＣ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2
）nＣＨ2ＣＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、−ＮＨＣＯ
ＮＨ−、−（ＣＨ2）nＳＣＨ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）o−
、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＳＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、
−（ＣＨ2）nＣＨ2−ＳＯ2（ＣＨ2）o−もしくは−（ＣＨ2）nＳＯ2ＣＨ2（ＣＨ 2 ）o−であり、 ここでｎおよびｏはそれぞれ０もしくは１の整数でありかつｎ＋ｏ≦１； Ｒ12は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基であるか、あるいはＲ12が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは
不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができ
る場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ13、Ｒ14もしくはＲ15（存
在する場合）の１つに結合され； Ｘ‘はＮ、ＯもしくはＳであり； ｐは０もしくは１であり； Ｒ13は、非存在であるか、−Ｈ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロ
アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ13、−ＣＯＯＲ13'であるか、あるいは
Ｘ‘を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘ
テロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環系の形成を伴
いＲ12、Ｒ14もしくはＲ15の１つに結合され； Ｒ13は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、あるいは飽和もしくは不飽和であることができかつ
／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる飽和もしくは不飽和の場合
によっては置換される複素環基であり； Ｙ‘はＮもしくはＳであり； Ｒ14は、非存在、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル
基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換
される複素環基であるか、あるいは、Ｒ14が結合される窒素原子を包含しかつ飽
和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有する
ことができる場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしく
はＲ15（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ15は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基であるか、あるいは、Ｒ15が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしく
は不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することがで
きる場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ14（
存在する場合）の１つに結合されるか、あるいは、場合によっては、それを介し
て式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す］ の基； あるいは Ｃ）式（ＩＶ）
【００３４】
【化１７】
【００３５】 ［式中 Ｒ18は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
置換もしくは未置換アリールオキシ基、または飽和もしくは不飽和の場合によっ
ては置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、
それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、
ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； ｑは０もしくは１であり； Ｒ19は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、または、場合によって
は、それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す］
の基 より成る群から選択される］ のもの、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および立体異性体である。
【００３６】 式（Ｉ）の抱合体のうち、好ましい態様により、 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシンであり、それがＣ２
０−ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合には遊離アミノ基を介し
て抱合体の残部に結合されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
持することができるＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
カルボニル基であるか、または３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカル
ボン酸基であるか、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩ）の非ペプチド基を示し、 式中、 Ｒ1が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよび
Ｓより成る群からの原子を表し； Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トルイルもしくはそれらの置換誘導体、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の
残部に場合によっては結合される場合によっては置換されるアルケニル基もしく
は場合によっては置換されるアルキニル基であるか、または−ＮＲ2 2、−ＮＲ2
ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2 2もしくは−
ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2であり、 ここで Ｒ2が、相互に独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合に
よっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を
表し； Ｒ2が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
る、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルも
しくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、３−アミノフェニル、４−ア
ミノフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、カンファー
−１０−イル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロ
ロフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチ
ルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ナフ
チル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフ
ルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ク
ロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−アルキル
スルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−
６−メトキシ）アニリンもしくは８−キノリニルであり； Ｕが直接結合であり、 Ｖが、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
、場合によっては置換されるＣ1-5−アルキレン基であり； Ａが、未置換であるかもしくは最低１個のアルコキシ基を含有する１，３−もし
くは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｂが、未置換であるかもしくは最低１個のアルキル基を含有する１，３−もしく
は１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｗが、直接結合もしくは場合によっては置換されるＣ1-4−アルキレン基であり
； Ｃが結合もしくは
【００３７】
【化１８】
【００３８】 であり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、
【００３９】
【化１９】
【００４０】 であるか、あるいは、Ｒ3が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽
和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場
合によっては置換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ4、Ｙ、Ｒ5も
しくはＲ6（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ4が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ4が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環の
４ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１
つに結合されるか、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が
抱合体の残部に結合される直接結合を表し； ＸがＯ、ＮもしくはＳであり； Ｙが、直接結合、または置換もしくは未置換のメチレンもしくはメチン基であり
； Ｒ5が、非存在であるか、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ5'であるか
、あるいは、Ｘを包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／または
さらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環も
しくは複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ6（存在
する場合）の１つに結合され； Ｒ5が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
トルイルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ6が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ5（存在する場合）の１つ
に結合される 抱合体がとりわけ好ましい。
【００４１】 本好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体は、Ｒ1が、それ
を介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合、もしくはＮ、Ｏ
およびＳより成る群からの原子を表し、かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で定義さ
れるとおりであるものである。
【００４２】 同様に、本好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体は、Ｒ4
が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表し、
かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で定義されるとおりであるものである。
【００４３】 同様に、本好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体は、式（
ＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくはβの位置の基を介して抱合体
の残部に連結され、かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で定義されるとおりであるも
のである。
【００４４】 式（Ｉ）の抱合体のうち、さらなる好ましい一態様によれば、 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシンであり、それがＣ20 −ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合には遊離アミノ基を介して
抱合体の残部に連結されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
持することができるＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
カルボニル基、あるいは３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカルボン酸
基、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩ）の非ペプチド基であり、 式中、 Ｒ1が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよび
Ｓより成る群からの原子を表し； Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
４−アミノベンジル、トルイル、フェニルエチル、それらの４−アミノベンジル
のような置換誘導体または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素
環類似物、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合さ
れる、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるアル
キニル基であり； Ｕが、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
、直接結合、または−ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−３−ＮＨ）−もしくはＣＨ（Ｃ6Ｈ4−４−
ＮＨ）−のような場合によっては置換されるＣ1-3−アルキレン基であり； Ｖが−ＮＲ20ＣＯ−もしくは−ＮＲ20ＳＯ2−であり； Ｒ20は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、フェニル、ベンジル、トルイル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノ
キシエチルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ａが、未置換であるかもしくは最低１個のアルコキシ基を含有する１，３−もし
くは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｂが、未置換であるかもしくは最低１個のアルキル基を含有する１，３−もしく
は１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｗが、直接結合もしくは場合によっては置換されるＣ1-3−アルキレン基であり
； Ｃが
【００４５】
【化２０】
【００４６】 であり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ3が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
ないし６員環系の形成を伴いＲ4、ＹもしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合
され； Ｒ4が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ4が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
ないし６員環系の形成を伴いＲ3、ＹもしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合
されるか、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の
残部に結合される直接結合を表し； ＸがＯもしくはＳであり； Ｙが、直接結合、または置換もしくは未置換のメチレンもしくはメチン基であり
； Ｒ5が非存在であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ6が結合さ
れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
ないし６員環系の形成を伴いＲ3、ＹもしくはＲ4（存在する場合）の１つに結合
される、 抱合体がとりわけ好ましい。
【００４７】 本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体は、Ｒ1
が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくは
Ｎ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し、かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で
定義されるとおりであるものである。
【００４８】 同様に、本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体
は、Ｒ4が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合
を表し、かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で定義されるとおりであるものである。
【００４９】 同様に、本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体
は、式（ＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくはβの位置の基を介し
て抱合体の残部に連結され、かつ、式（ＩＩ）の他の基が上で定義されるとおり
であるものである。
【００５０】 式（Ｉ）の抱合体のうち、なおさらなる好ましい一態様によれば、 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシンであり、それがＣ２
０−ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合には遊離アミノ基を介し
て抱合体の残部に連結されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
持することができるＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
カルボニル基であるか、あるいは３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカ
ルボン酸基、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩＩ）の非ペプチド基であり、
式中、 Ｒ7が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよ
びＳより成る群からの原子を表し； Ｒ8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェ
ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−ＯＨ、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ベンジルオキシであ
るか、または、Ｒ8が結合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっ
ては含有することができる、場合によっては置換される３ないし６員の炭素環も
しくは複素環系の形成を伴いＲ9に結合され； Ｒ9が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、フェ
ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−ＯＨ、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシであるか、または、Ｒ 9 が結合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有すること
ができる、場合によっては置換される３ないし６員の炭素環もしくは複素環系の
形成を伴いＲ8に結合され； Ｒ10が、ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−ＣＳ
ＮＲ10 2であるか、もしくはそれを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場
合によっては結合される直接結合を表し； Ｒ10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェ
ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、
−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ
クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，
４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３−アミノフ
ェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−ト
リフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（
トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニル
メチル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル、
１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−（
−）−カンファー−１０−イル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、４
−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−
メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−ジ
メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラ
メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フ
ルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ア
ルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセ
チル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メト
キシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル−
５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ベ
ンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−アダマンチル、４−ク
ロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−クロロピリジン−５−
メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインドリジン−２−イル、（
Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−イルもしくは８−キノ
リニルであり； Ｒ10が、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合さ
れる、Ｃ1-6−アルキル基、Ｃ3-7−シクロアルキル基、置換もしくは未置換アリ
ール基、または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基であり
； Ｒ11が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
オキシ−Ｃ1-4−アルキル、ジアルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1- 4 −アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル、または
【００５１】
【化２１】
【００５２】
【化２２】
【００５３】 であり、 Ｒ16が、水素、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシもしくはヘキソキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり； Ｒ17が、水素、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシもしくはヘキソキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり； Ｌが、−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨ
−、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣ
Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、―ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ 2 −、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしく
は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり； Ｒ12が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
いは、Ｒ12が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
換される複素環の４もしくは６員環系の形成を伴いＲ13、Ｒ14もしくはＲ15（存
在する場合）の１つに結合され； Ｘ‘がＮ、ＯもしくはＳであり； ｐが０もしくは１であり； Ｒ13が、非存在であるか、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7'であるか、あるいはＸ
‘を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテ
ロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環もしくは複素環
の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ14もしくはＲ15の１個に結合され；Ｒ 13 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニ
ル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ｙ’がＮもしくはＳであり； Ｒ14が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
いは、Ｒ14が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ15（存在
する場合）の１つに結合され；そして Ｒ15が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
いは、Ｒ15が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ14（存在
する場合）の１つに結合されるか、および、あるいは、場合によっては、それを
介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す 抱合体がとりわけ好ましい。
【００５４】 本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体は、Ｒ7
が、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしく
はＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し、かつ、式（ＩＩＩ）の他の基が
上で定義されるとおりであるものである。
【００５５】 同様に、本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体
は、Ｒ15が、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結
合を表し、かつ、式（ＩＩＩ）の他の基が上で定義されるとおりであるものであ
る。
【００５６】 同様に、本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体
は、式（ＩＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくはβの位置の基を介
して抱合体の残部に連結され、かつ、式（ＩＩＩ）の他の基が上で定義されると
おりであるものである。
【００５７】 さらなる好ましい一態様によれば、Ｒ18が、それを介して式（ＩＶ）の基が抱
合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子
を表し、かつ、式（ＩＶ）の他の基が上で定義されるとおりである式（Ｉ）の抱
合体が好ましい。
【００５８】 同様に、本さらなる好ましい態様における式（Ｉ）のとりわけ好ましい抱合体
は、Ｒ19が、それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合
を表し、かつ、式（ＩＶ）の他の基が上で定義されるとおりであるものである。
【００５９】 本発明の式（Ｉ）の化合物はそれらの塩の形態でもまた存在することができる
。一般に、有機もしくは無機塩基もしくは酸との塩をここで挙げることができる
。
【００６０】 とりわけ、本発明の式（Ｉ）の化合物は、それらの生理学的に許容できる塩の
形態で使用することができる。生理学的に許容できる塩は、本発明により、この
目的上慣習的に使用される無機もしくは有機塩基もしくは酸との本発明の式（Ｉ
）の化合物の反応により一般に入手可能である非毒性塩を意味するとして理解さ
れる。本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい塩の例は、対応するアルカリ金属塩
、例えばリチウム、カリウムもしくはナトリウム塩、マグネシウムもしくはカル
シウム塩のような対応するアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアンモニウム
塩のような四級アンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、
二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン
酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾル
シン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトン酸塩、ヨウ化物、イセチ
オン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、硝酸塩、オレイン酸
塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポ
リガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩、ならびに医薬の目的上使用される他の塩で
ある。
【００６１】 本発明は、本発明の化合物の個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマー、な
らびに対応するラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および塩の双方を包含す
る。加えて、上述された化合物の全部の可能な互変異性体が本発明により包含さ
れる。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の純粋なＥおよびＺ異性体、ならび
に全部の比率のそれらのＥ／Ｚ混合物の双方を包含する。ジアステレオマー混合
物もしくはＥ／Ｚ混合物はクロマトグラフィーの方法により個々の異性体に分離
することができる。ラセミ化合物は、キラル相でのクロマトグラフィーの方法も
しくは分割のいずれかによりそれぞれの鏡像異性体に分割することができる。
【００６２】 本発明の情況において、置換基は、別の方法で述べられない場合は、一般に以
下の目的の範囲を有する： アルキルは一般に１ないし２０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状の炭
化水素基を表す。挙げることができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソへキシ
ル、ヘプチル、イソへプチル、オクチルおよびイソオクチル、ノニル、デシル、
ドデシル、エイコシルである。
【００６３】 アルケニルは一般に２ないし２０個の炭素原子および１個もしくはそれ以上（
好ましくは１もしくは２個を有する）の二重結合を有する直鎖もしくは分枝状の
炭化水素基を表す。挙げることができる例は、アリル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イ
ソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルであ
る。
【００６４】 アルキニルは一般に２ないし２０個の炭素原子および１個もしくはそれ以上（
好ましくは１もしくは２個を有する）の三重結合を有する直鎖もしくは分枝状の
炭化水素基を表す。挙げることができる例は、エチニル、２−ブチニル、２−ペ
ンチニルおよび２−ヘキシニルである。
【００６５】 アシルは一般にカルボキシル基を介して結合される１ないし９個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝状の低級アルキルを表す。挙げることができる例は：ア
セチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブ
チルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【００６６】 アルコキシは一般に１ないし１４個の炭素原子を有しかつ酸素原子を介して結
合される直鎖もしくは分枝状の炭化水素基を表す。挙げることができる例は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペ
ントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソへ
プトキシ、オクトキシもしくはイソオクトキシであり、「アルコキシ」および「
アルキルオキシ」という用語は同義に使用する。
【００６７】 アルコキシアルキルは一般に、８個までの炭素原子を有するアルコキシ基によ
り置換される８個までの炭素原子を有するアルキル基を表す。
【００６８】 アルコキシカルボニルは、例えば式
【００６９】
【化２３】
【００７０】 アルキルは、ここで一般に１ないし１３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
状の炭化水素基を表す、 により表すことができる。挙げることができる例は、以下のアルコキシカルボニ
ル基、すなわちメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルもしくはイソブトキシカル
ボニルである。
【００７１】 シクロアルキルは一般に３ないし８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表
す。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。挙げる
ことができる例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシ
クロオクチルである。
【００７２】 本発明の情況のシクロアルコキシは、その炭化水素基がシクロアルキル基であ
るアルコキシ基を表す。該シクロアルキル基は一般に８個までの炭素原子を有す
る。挙げることができる例は：シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキ
シである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は
同義に使用する。
【００７３】 アリールは一般に６ないし１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好まし
いアリール基はフェニル、ベンジルおよびナフチルである。
【００７４】 本発明の情況のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００７５】 本発明の情況の複素環は一般に、Ｓ、Ｎおよび／もしくはＯより成る群からの
３個までのヘテロ原子を含有することができかつ窒素原子の場合にはこれを介し
て結合されることもまたできる、飽和、不飽和もしくは芳香族の３ないし１０員
の、例えば５もしくは６員の複素環を表す。挙げることができる例は：オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルもしくはピペリジルであ
る。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテ
ロアリール」（もしくは「ヘタリール」）という用語は芳香族複素環基を表す。
【００７６】 本発明の抱合体は、細胞傷害性の基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑
制剤誘導体の基が連結単位を介してαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に
向ける非ペプチド部分に結合されることを特徴とする。
【００７７】 αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける抱合体の非ペプチド部分は
、抱合体の毒作用基部分を腫瘍細胞にもしくは腫瘍細胞の近傍にもたらしかつ従
って組織選択性を達成するようにはたらく。成長する腫瘍組織は、その増大する
栄養の必要性を補うためにかなりの程度まで新たな血管の形成、すなわち血管形
成を刺激する。血管形成により新たに形成された血管は、形成された内皮細胞の
表面上の特異的マーカーにより慣習的組織と異なる。さらに、αvβ3もしくはα v β5インテグリン受容体は多くのヒト腫瘍により発現される（第ＷＯ ９８／１
０７９５号明細書およびそこで示される参考文献を参照されたい）。従って、抱
合体は、血管形成により形成される内皮細胞もしくは腫瘍細胞上で見出されるα v β3もしくはαvβ5インテグリン受容体との、αvβ3もしくはαvβ5インテグリ
ン受容体に向けるその非ペプチド部分の相互作用により、治療されるべき腫瘍組
織もしくはその近傍に選択的にもたらされる。
【００７８】 （例えば第ＷＯ ９８／１０７９５号明細書に開示されるような）αvβ3もし
くはαvβ5インテグリン受容体に向けるペプチド基と異なり、αvβ3もしくはα v β5インテグリン受容体に向ける本発明の非ペプチド部分は増大された血清安定
性により識別され、それにより腫瘍組織への抱合体中の毒作用基の輸送を増大さ
れた程度まで確実にする。
【００７９】 本発明により、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に対する拮抗作用を
もつ非ペプチド化合物が適する。挙げることができるこの型の化合物の例は、以
下の明細、すなわち、英国特許出願第ＧＢ−Ａ−２ ２７１ ５６７号、同第Ｇ
Ｂ−Ａ−２ ２９２ ５５８号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６４５ ３７６
号、同第ＥＰ−Ａ−０ ６６８ ２７８号、同第ＥＰ−Ａ−０ ６０８ ７５９
号、同第ＥＰ−Ａ−０ ６３５ ４９２号、第ＷＯ ９４／２２８２０号、米国
特許第５ ３４０ ７９８号、第ＷＯ ９４／０９０２９号、米国特許第５ ２
５６ ８１２号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ３８１ ０３３号、米国特許第
５ ０８４ ４６６号、第ＷＯ ９４／１８９８１号、同第ＷＯ ９４／０１３
９６号、米国特許第５ ２７２ １６２号、第ＷＯ ９４／２１６０２号、同第
ＷＯ ９４／２２４４４号、同第ＷＯ ９４／２９２７３号、同第ＷＯ ９５／
１８１１１号、同第ＷＯ ９５／１８６１９号、同第ＷＯ ９５／２５０９１号
、同第ＷＯ ９４／１８１６２号、米国特許第５２２００５０号、第ＷＯ ９３
１６０３８号、米国特許第４ ８７９ ３１３号、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−０ ３
５２ ２４９号、第ＷＯ ９３／１６６９７号、米国特許第５ ２２７ ４９０
号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ４７８ ３６３号、米国特許第５ ２２９
６１６号、第ＷＯ ９４／１２１８１号、米国特許第５ ２５８ ３９８号、第
ＷＯ ９３／１１７５９号、同第ＷＯ ９３／０８１８１号、欧州特許出願第Ｅ
Ｐ−Ａ−０ ５３７ ９８０号、第ＷＯ ９３／０９１３３号、欧州特許第ＥＰ
−Ｂ−０ ５３０ ５０５号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ５６６ ９１９号
、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−０ ５４０ ３３４号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０
５６０ ７３０号、第ＷＯ ９３／１００９１号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０
５４２ ３６３号、第ＷＯ ９３／１４０７７号、欧州特許第ＥＰ−Ｂ−０
５０５ ８６８号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６１４ ６６４号、米国特許
第５ ３５８ ９５６号、同第５ ３３４ ５９６号、第ＷＯ ９４／２６７４
５号、同第ＷＯ ９４／１２４７８号、同第ＷＯ ９４／１４７７６号、同第Ｗ
Ｏ ９３／０００９５号、同第ＷＯ ９３／１８０５８号、同第ＷＯ ９３／０
７８６７号、米国特許第５ ２３９ １１３号、同第５ ３４４ ９５７号、欧
州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ５４２ ７０８号、第ＷＯ ９４／２２８２５号，
米国特許第５ ２５０ ６７９号、第ＷＯ ９３／０８１７４号、米国特許第５
０８４ ４６６号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６６８ ２７４号、米国特
許第５ ２６４ ４２０号、第ＷＯ／９４０８９６２号、欧州特許出願第ＥＰ−
Ａ−０ ５２９ ８５８号、米国特許第５ ３８９６３１号、第ＷＯ ９４／０
８５７７号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６３２ ０１６号、同第ＥＰ−Ａ−
０ ５０３ ５４８号、同第ＥＰ−Ａ−０ ５１２ ８３１号、第ＷＯ ９２／
１９５９５号、同第ＷＯ ９３／２２３０３号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０
５２５ ６２９号、同第ＥＰ−Ａ−０ ６０４ ８００号、同第ＥＰ−Ａ−０
５８７ １３４号、同第ＥＰ−Ａ−０ ６２３ ６１５号、同第ＥＰ−Ａ−０
６５５ ４３９号、米国特許第５ ４６６ ０５６号、第ＷＯ ９５／１４６８
２号、米国特許第５ ３９９ ５８５号、第ＷＯ ９３／１２０７４号、欧州特
許出願第ＥＰ−Ａ−０５１２ ８２９号、同第ＥＰ−Ａ−０ ３７２ ４８６号
、米国特許第５ ０３９ ８０５号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６３２ ０
２０号、米国特許第５ ４９４ ９２２号、米国特許第５ ４０３ ８３６号、
第ＷＯ ９４／２２８３４号、同第ＷＯ ９４／２１５９９号、欧州特許出願第
ＥＰ−Ａ−０ ４７８ ３２８号、第ＷＯ ９４／１７０３４号、第ＷＯ ９６
／２０１９２号、同第ＷＯ ９６／１９２２３号、同第ＷＯ ９６／１９２２１
号、同第ＷＯ ９６／１９２２２号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ７２７ ４
２５号、同第ＥＰ−Ａ−０ ４７８ ３６２号、同第ＥＰ−Ａ−０ ４７８ ３
６３号、米国特許第５ ２７２ １５８号、同第５ ２２７ ４９０号、同第５
２９４ ６１６号、同第５ ３３４ ５９６号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０
６４５ ３７６号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ７１１ ７７０号、米国特
許第５ ３１４ ９０２号、第ＷＯ ９４／００４２４号、米国特許第５ ５２
３ ３０２号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ７１８ ２８７号、独国特許出願
第ＤＥ−Ａ−４ ４４６ ３０１号、第ＷＯ ９６／２２２８８号、同第ＷＯ
９６／２９３０９号、欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−０ ７１９ ７７５号、欧州特
許出願第ＥＰ−Ａ−０ ６３５ ４９２号、第ＷＯ ９６／１６９４７号、米国
特許第５ ６０２ １５５号、第ＷＯ ９６／３８４２６号、欧州特許出願第Ｅ
Ｐ−Ａ−０ ７１２ ８４４号、米国特許第５ ２９２ ７５６号、第ＷＯ ９
６／３７４８２号、同第ＷＯ ９６／３８４１６号、同第ＷＯ ９６／４１８０
３号、同第ＷＯ ９７／１１９４０号、同第ＷＯ９８／００３９５号、同第ＷＯ
９８／１８４６１号、同第ＷＯ ９４／１２１８１号、同第ＷＯ ９７／３６
８５８号、同第ＷＯ ９７／３６８５９号、同第ＷＯ ９７／３６８６０号、同
第ＷＯ ９７／３６８６２号、米国特許第５６３９７６５号、第ＷＯ ９７／０
８１４５号および同第ＷＯ ９７／３６８６１号明細書に記述される化合物であ
る。これらの明細の内容は、参考文献としてここに完全に挿入される。
【００８０】 αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に対する拮抗作用を有する前述の化
合物は、抱合体中でαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向けるというそ
れらの特性を保持することが可能でなくてはならない。これは、これらの化合物
が、それにより該化合物の前述の作用の損傷が生じないかもしくはわずかな損傷
のみ生じるような方法で毒作用基に連結されなければならないことを意味する。
通常の場合には、連結単位との連結は該分子中のこれに適する官能基を介して、
例えばアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル官能基を介して起こることが
できる。前述の化合物が官能基を有しない場合は、当業者に既知の慣習的方法に
より、ここに存在するαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に対する拮抗作
用の喪失を伴わずにこれらの１つを該分子中に容易に挿入可能である。
【００８１】 本発明の抱合体は、その標的部位にその毒作用基を放出することができ、そし
て、これは従って腫瘍組織中への浸透を可能にすることができる。これはαvβ3 もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分に毒作用基を連結する単位の特
別の選択により実施する。毒作用基を放出することが可能であるために、連結単
位は生理学的条件下で切断可能でなくてはならない。これは、連結単位が加水分
解的にかもしくは内在性の酵素によるかのいずれかで切断可能でなくてはならな
いことを意味する。
【００８２】 連結単位が腫瘍関連酵素により切断される場合がとりわけ好ましい。これは、
本発明の抱合体の作用の組織選択性のさらなる増大につながる。
【００８３】 本発明の抱合体の作用の組織選択性を促進するためのさらなる適する出発点は
、いわゆるＡＤＥＰＴアプローチに存する。ここでは、抱合体はある種の酵素に
より切断される。これらの酵素は本発明の抱合体と一緒に抗体に結合されて体内
に導入され、該抗体は腫瘍組織に特異的に向けるベヒクルとしてはたらく。これ
は、腫瘍組織中での抱合体および酵素／抗体系双方の選択的濃縮につながり、そ
れにより毒作用基がなおより大きい選択性をもち腫瘍組織中に放出され、そして
そこでその作用を表すことができる。
【００８４】 本発明の適する連結単位は、前述の基準の最低１個を満たしかつこれがαvβ3 もしくはαvβ5インテグリン受容体へのその結合作用を保持するような方法でα v β3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分に連結することができる、
全部の連結単位である。
【００８５】 本発明の抱合体において、使用される毒作用基は、腫瘍治療に慣習的に使用さ
れる、全部の細胞傷害性の基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導
体の基であることができる。
【００８６】 好ましい一態様によれば、使用することができる本発明の抱合体は、毒作用基
が、０ないし４個のアミノ酸、好ましくは１ないし３個のアミノ酸、およびとり
わけ好ましくは２個のアミノ酸、ならびに適切な場合は非ペプチドスペーサー基
より成る連結単位を介して、式（ＩＩ）ないし（ＩＶ）：
【００８７】
【化２４】
【００８８】 式中、式（ＩＩ）ないし（ＩＶ）中の基は上に示された目的の範囲を有する、 の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける非ペプチド部分に連結される
、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】 本発明の式（Ｉ）の抱合体において、使用される毒作用基は、腫瘍の治療で慣
習的に使用される細胞増殖抑制基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤
誘導体の基であることができる。カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテ
シンのようなカンプトテシンの誘導体がここで好ましく、それらはＣ20−ＯＨ基
、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合のアミノ基のような分子中に場合に
よっては存在する官能基を介して、抱合体の残部に連結することができる。本好
ましい態様によれば、出発化合物として使用されるカンプトテシン単位は、２０
（Ｒ）もしくは２０（Ｓ）配置で、またはこれら２種の立体異性体の混合物とし
て存在することができる。２０（Ｓ）配置が好ましい。
【００９０】 式（Ｉ）の抱合体において、連結単位は好ましくは式 −ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ− の単位より成り、 基ＡＡ１ないしＡＡ４（それらが存在する場合）はそれぞれ、保護基もしくは基
Ｓｐ‘を場合によっては担持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸を表
す。この情況において、それらはとりわけ好ましくは、天然に存在するアミノ酸
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、
システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グル
タミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリプトファン、フェニルアラニン
、チロシンもしくはプロリンの１種である。本発明の方法で使用されるアミノ酸
はＬもしくはＤ配置で、あるいはＤおよびＬの形態の混合物として存在すること
ができる。
【００９１】 「アミノ酸」という用語は、本発明により、とりわけ天然に存在するα−アミ
ノ酸を指すが、しかしさらにそれらの相同物、異性体および誘導体もまた包含す
る。挙げることができる異性体の一例は鏡像異性体である。誘導体は例えば保護
基とともに提供されるアミノ酸であることができる。
【００９２】 本発明によれば、アミノ酸は、それぞれが相互に、および毒作用基、またはα v β3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分に、それらのα−カルボキ
シルもしくはα−アミノ官能基を介して、しかしまた例えばアミノ官能基のよう
な側鎖中に場合によっては存在する官能基を介しても連結することができる。
【００９３】 側鎖中に官能基を有するアミノ酸の場合、これらの官能基は、脱封鎖もしくは
ペプチド化学で使用される慣習的保護基により保護されるかのいずれかであるこ
とができる。アミノ酸のこれらの官能基に使用される保護基は、例えばウレタン
、アルキル、アシル、エステルもしくはアミド型のペプチド化学で既知の保護基
であることができる。
【００９４】 本発明の情況でのアミノ保護基はペプチド化学で使用される通例のアミノ保護
基である。これらは、好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル
、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ
）、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、３，４，５−トリメト
キシベンジルオキシカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチ
ルオキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メ
トキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセ
チル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、ベンジル、４−クロロベ
ンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソ
バレロイルもしくはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジ
ニトロベンジル、４−ニトロフェニルまたは２−ニトロフェニルスルフェニルを
包含する。Ｆｍｏｃ基およびＢｏｃ基がとりわけ好ましい。
【００９５】 適切な反応段階での保護基の除去は、例えば酸もしくは塩基の作用により、水
素化分解的にもしくは別の様式で還元的に実施することができる。
【００９６】 さらに、アミノ酸ＡＡ１ないしＡＡ４のそれぞれは基Ｓｐ‘を担持することが
でき、ここでＳｐ‘は７−１１個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニル
もしくはアリールアミノチオカルボニル基を表す。好ましくは、この基Ｓｐ‘は
フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基である。
【００９７】 基Ｓｐ‘は、好ましくは官能基を介して対応するアミノ酸の側鎖に結合される
。しかしながら、アミノ酸中のαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向け
る部分への毒作用基の連結が側鎖中の官能基を介して起こる場合、基Ｓｐ‘はま
た対応するアミノ酸のカルボキシルもしくはα−アミノ官能基にも連結すること
ができる。
【００９８】 好ましい一態様によれば、ＡＡ１（存在する場合）は、立体的に要求するもし
くは非極性の側鎖を有するアミノ酸から選択される。挙げることができる例は、
グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プ
ロリン、トリプトファンおよびメチオニンである。バリン、ロイシンおよびイソ
ロイシンがとりわけ好ましい。
【００９９】 好ましい一態様によれば、ＡＡ２（存在する場合）は塩基性側鎖を有するアミ
ノ酸から選択される。挙げることができる例はリシン、アルギニン、グルタミン
酸、ヒスチジン、オルニチン、グリシン、ロイシンもしくはジアミノ酪酸である
。しかしながら、非極性側鎖を有するアミノ酸もまた使用することができる。リ
シン、グルタミン酸、ヒスチジン、ロイシンおよびグリシンがとりわけ好ましい
。
【０１００】 好ましい一態様によれば、ＡＡ３（存在する場合）は非極性側鎖を有するアミ
ノ酸から選択される。挙げることができる例は、グリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、フェニルアラニンおよびイソロイシンである。グリシン、バリンおよ
びロイシンがとりわけ好ましい。
【０１０１】 好ましい一態様によれば、ＡＡ４（存在する場合）は非極性側鎖を有するアミ
ノ酸から選択される。挙げることができる例は、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニンおよびメチオニン
である。アラニン、バリンおよびプロリンがとりわけ好ましい。
【０１０２】 本発明の好ましい態様によれば、スペーサー単位Ｓｐは、７−１１個の炭素原
子を有するアリールアミノカルボニルもしくはアリールアミノチオカルボニル基
、または３ないし８個の炭素原子を有するアルカンジカルボン酸基、またはカル
ボニルもしくはチオカルボニル基である。とりわけ好ましくは、Ｓｐは、フェニ
ルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基、または３ないし
６個の炭素原子を有するアルカンジカルボン酸基、またはカルボニルもしくはチ
オカルボニル基である。とりわけ、カルボニルもしくはチオカルボニル基および
コハク酸もしくはグルタル酸基が好ましい。
【０１０３】 連結単位が２個のアミノ酸ＡＡ１およびＡＡ２ならびにスペーサー単位Ｓｐよ
り成ることが、本発明により好ましく、とりわけ、単位ＡＡ２が保護基もしくは
基Ｓｐ‘により側鎖上で改変されることが可能である。しかしながら、連結単位
が１、３もしくは４個のアミノ酸ＡＡ１ないしＡＡ４およびスペーサー単位Ｓｐ
より成ることもまた可能である。これらの場合、毒作用基への連結は、原則とし
てアミノ酸ＡＡ１のカルボキシル官能基を介して起こり、また、スペーサー単位
Ｓｐを介する、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分への連結
は、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分のアミノ基もしくは
ヒドロキシル基を使用して起こる。
【０１０４】 連結がαvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分のカルボキシル
官能基を介して起こるはずである場合には、しかしながら、スペーサー単位Ｓｐ
なしで連結単位を使用することが好ましい。この場合、連結単位とαvβ3もしく
はαvβ5インテグリン受容体に向ける部分との間の連結は、アミノ酸のアミノ官
能基を介して起こる。この場合、２個のアミノ酸ＡＡ１およびＡＡ２より成る連
結単位がとりわけ好ましい。
【０１０５】 毒作用基がアミノ官能基を含有する（例えば９−アミノカンプトテシン）場合
、αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける部分への連結は、いかなる
アミノ酸ＡＡ１ないしＡＡ４も連結単位中に含有されることなくスペーサー単位
Ｓｐを介して直接起こることができる。この場合、Ｓｐがカルボニルもしくはチ
オカルボニル官能基、とりわけチオカルボニル官能基を表すことがとりわけ好ま
しい。
【０１０６】 αvβ3インテグリン受容体に向ける部分は、例えば式（ＩＩ）：
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】 式中、式（ＩＩ）中の基は上で定義された目的の範囲を有する、 の基であることができる。
【０１０９】 下の記述において、それらのそれぞれの左端が式（ＩＩ）中の対応する置換基
の左に示される基に結合されかつそれらのそれぞれの右端が式（ＩＩ）中の対応
する置換基の右に示される基に結合されるような二価の置換基を示す。例えば、
式（ＩＩ）において基Ｖが−ＮＲ20ＳＯ2−に同等である場合、該窒素原子は基
Ｕに、またイオウ原子は基Ａに結合される。以下の態様は、連結されない状態の
式（ＩＩ）の基に付加的に関する。連結単位を介する毒作用基への式（ＩＩ）の
基の連結は、末端カルボキシル基、末端アミノ基、アミド基、尿素基、チオアミ
ド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基を介して、または式（ＩＩ
）の基の側鎖中の官能基を介して、すなわち基Ｒ2または基ＵもしくはＶ上の置
換基を介してのいずれかで起こることができ、これにより、連結された状態で、
末端カルボキシル基もしくは末端アミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、
チオ尿素基、アミジン基またはグアニジン基は対応する架橋単位に転化される。
【０１１０】 本発明の式（ＩＩ）の基は、それらが主構造要素として、場合によっては環系
に組込まれるアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジ
ン基もしくはグアニジン基の構成要素である主鎖中の最低１個の窒素原子を包含
する基と、末端カルボキシル基を有する基を架橋する、ビフェニル核を有するこ
とを特徴とする。該ビフェニル核はさらに、前述の基に加えてさらなる置換基を
担持することができる。
【０１１１】 末端カルボキシル単位は、式（ＩＩ）の基の結合がこれを介して起こらない場
合、遊離のカルボン酸もしくはエステルとして存在することができる。末端カル
ボキシル単位がエステル化される場合には、基本的に、対応するアルキルエステ
ル、シクロアルキルエステル、アリールエステルおよびそれらの複素環類似物の
ような、慣習的方法により得ることができる全部のカルボン酸エステルを本発明
により使用することができ、アルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび
アリールエステルが好ましく、また、アルコール基がさらなる置換基を担持する
ことが可能である。メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル
、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシル
エステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブ
チルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルのようなＣ1- 6 −アルキルエステル、またはフェニルエステル、ベンジルエステルもしくはト
ルイルエステルのようなアリールエステルがとりわけ好ましい。
【０１１２】 しかしながら、好ましくは、本発明の式（ＩＩ）の基は末端カルボキシル単位
が遊離カルボン酸として存在する形態で使用する。
【０１１３】 末端カルボキシル単位は、場合によってはさらなる置換基を担持することがで
きるアルキレン鎖を介してビフェニル核に結合される。ある限界内では、末端カ
ルボキシル単位と、ビフェニル核のフェニル環Ｂに連結される基の主鎖中に見出
されるアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基も
しくはグアニジン基の窒素原子との間の距離によって、とりわけαvβ3受容体の
ようなインテグリン受容体に対する本発明の式（ＩＩ）の基の生物学的活性を制
御することが可能であり、１個以上の窒素原子が対応する基の主鎖中に存在する
場合に、ビフェニル核のフェニル環Ｂの近くに見出される窒素原子が決定的であ
ることが可能である。ビフェニル核に加え、好ましくは６個を超えない原子がこ
れら２個の構造要素の間の主鎖中に見出されるべきである。しかしながら、末端
カルボキシル単位と、ビフェニル核のフェニル環Ｂに連結された基の主鎖中に見
出されるアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基
もしくはグアニジン基の窒素原子との間の主鎖中のビフェニル核に付加的に、６
個未満の付加的原子が見出される式（ＩＩ）の基がより好ましい。本発明によれ
ば、アミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もし
くはグアニジン基の前述の窒素原子がビフェニル核のフェニル環Ｂに直接結合さ
れかつ同時に末端カルボキシル単位が主鎖中の２ないし４個の原子だけビフェニ
ル核のフェニル環Ａから分離される、式（ＩＩ）の基がとりわけ好ましい。
【０１１４】 末端カルボキシル基をビフェニル核のフェニル環Ａに結合するアルキレン鎖は
、あるいは、アルキレン鎖を形成する炭素原子のいずれかの付加的な置換基を担
持することができる。これらの置換基は、水素、置換もしくは未置換のアルキル
もしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽
和の場合によっては置換される複素環基、場合によっては置換されるアルケニル
基、場合によっては置換されるアルキニル基、−ＮＲ2 2、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−
ＮＲ2ＣＯＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2 2もしくは−ＮＲ2ＣＳＮＲ 2 2 より成る群から選択することができ、ここで、Ｒ2は水素、置換もしくは未置
換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基または
飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基であることができ、か
つ、Ｒ2は置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もし
くは未置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
素環基であることができる。アルキル基は、好ましくは、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキルであること
ができる。シクロアルキル基は、好ましくは例えばシクロプロピル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ 3-7 −シクロアルキルであることができる。アリール基は好ましくはフェニル、
ベンジルもしくはトルイルであることができる。複素環基は好ましくはピロール
、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェ
ン、オキサチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミ
ジンであることができる。アルケニル基は末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−
アルケン単位であることができる。前述の基は、あるいは、１個もしくはそれ以
上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6
−アルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル
、ベンジル、トルイル、ナフチルのようなアリール基、ピロール、ピリジン、テ
トラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾー
ル、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾ
チアゾール、キノリン、イソキノリンのような複素環基、あるいは酸素、イオウ
もしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メル
カプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデ
ヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基また
はスルホン基のような官能基により置換されることができる。さらに、１個もし
くはそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルもしくはイソキノリ
ニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を
伴い前述の環基に縮合することができる。
【０１１５】 −ＮＲ2 2、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2Ｃ
ＯＮＲ2 2もしくは−ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2が、末端カルボキシル基をビフェニル核の
フェニル環Ａに結合するアルキレン鎖上で場合によっては見出される置換基の中
で好ましく、ここでＲ2は水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロ
アルキル基、置換もしくは未置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場合に
よっては置換される複素環基であることができ、また、Ｒ2は置換もしくは未置
換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換のアリール基また
は飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基であることができる
。好ましくは、Ｒ2は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、フェニル、ベ
ンジル、トルイルまたはそれらの置換誘導体より成る群から選択される一方、Ｒ 2 は、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのよ
うなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トル
イルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、カンファー−１０−イル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニ
ル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシ−５−メチ
ルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、２−ナフチル、３−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メ
チルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−ト
リフルオロメチルフェニル、２−アルキルスルホニルフェニル、２−アリールス
ルホニルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−（Ｎ−アセ
チル−６−メトキシ）アニリンまたは８−キノリニルより成る群から選択される
。
【０１１６】 本発明によれば、式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、アミド、尿素、スルホ
ンアミドもしくはカルバメート基が、末端カルボキシル基をビフェニル核のフェ
ニル環Ａに結合するアルキレン鎖中に見出されるものである。好ましくは、アミ
ド、尿素、スルホンアミドもしくはカルバメート基は末端カルボキシル基に対し
αもしくはβの位置に見出される。しかしながら、末端カルボキシル基のカルボ
キシル炭素とスルホンアミドもしくはカルバメート単位の窒素原子との間に２個
以上の炭素原子が存在することもまたできる。本発明によれば、スルホンアミド
基（存在する場合）は、とりわけ好ましくはイオウ原子上に基Ｒ2を担持し、そ
れはフェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（Ｃ
Ｈ3）3、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル
、４−トリフルオロメチルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル
、カンファー−１０−イル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、
２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、２−メトキシ−５−メチルフ
ェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、
２，６−ジクロロフェニル、２−ナフチル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチル
フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−アミノ
ベンジル、４−アミノベンジル、２−トリフルオメチルフェニル、２−アルキル
スルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−
６−メトキシ）アニリンまたは８−キノリニルより成る群から選択される。カル
バメート基（存在する場合）は、とりわけ好ましくは基Ｒ2をアルコール部分と
して担持し、それはフェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体
、およびとりわけ好ましくはベンジル基、３−アミノベンジルもしくは４−アミ
ノベンジルより成る群から選択される。
【０１１７】 さらなる一態様によれば、本発明は、末端カルボキシル基がアルキレンスルホ
ンアミド単位もしくはアルキレンアミド単位を介してビフェニル核のフェニル環
Ａに結合される、すなわち、−ＮＲＳＯ2−もしくは−ＮＲ−ＣＯ基がアルキレ
ン鎖とビフェニル核のフェニル環Ａとの間に挿入される式（ＩＩ）の基に関し、
ビフェニル核のフェニル環Ａはスルホンアミド単位のイオウ原子もしくはアミド
単位のカルボキシル炭素原子に結合される。末端カルボキシル基とスルホンアミ
ドもしくはアミド単位との間のアルキレン鎖は、この場合に、上の詳細に従った
さらなる置換基を場合によっては担持することができ、ここで、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例
えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルも
しくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベン
ジル、フェニルエチルもしくはトルイルのようなアリール、ピロール、ピリジン
、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサ
チアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミジンのよう
な複素環基、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位が好まし
く、これらは、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
のようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル
のようなアリール基、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオ
フェン、テトラヒドロチオフェン、オキサチアゾール、ベンゾフラン、キノリン
、イソキノリンもしくはピリミジンのような複素環基、あるいは酸素、イオウも
しくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミノ
基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカ
プタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒ
ド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基または
スルホン基のような官能基により置換されることができる。さらに、１個もしく
はそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニ
ル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を伴
い前述の環基に縮合することができる。
【０１１８】 本態様の式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、末端カルボキシル基および架橋
するスルホンアミドもしくはアミド単位を結合するアルキレン鎖が、末端のカル
ボキシル単位に関してαもしくはβの位置に、例えばβ−３−アミノフェニル、
β−４−アミノフェニルもしくはα−４−アミノベンジルのような場合によって
は置換されるフェニルもしくはベンジル基を有するものである。
【０１１９】 スルホンアミドもしくはアミド単位が対応するアルキレン鎖とビフェニル核の
フェニル環Ａとの間に挿入される、本態様の式（ＩＩ）の基において、末端カル
ボキシル基と架橋するスルホンアミドもしくはアミド単位との間のアルキレン鎖
は、好ましくは、上に挙げられたとおり、ビフェニル核に加えて好ましくは５個
を超えない原子が、末端カルボキシル基と、ビフェニル核のフェニル環Ｂに連結
された基の主鎖中でフェニル環Ｂに隣接するアミノ基、アミド基、尿素基、チオ
アミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基の窒素原子との間に存
在するために、２個を超えない炭素原子をこの主鎖中に包含するべきである。
【０１２０】 架橋するスルホンアミドもしくはアミド単位の窒素原子は、水素、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例え
ばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジル、ト
ルイルのようなアリール、または例えばフェニルエチル、フェニルプロピルもし
くはフェノキシエチルのようなそれらの置換誘導体より成る群から選択される基
により場合によっては置換されることができる。
【０１２１】 ビフェニル核は、本発明の式（ＩＩ）の基の中心の構造要素である。連結され
ない状態で、それは、フェニル環Ａ上の末端カルボキシル基を包含する基を、ア
ミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグ
アニジン基の最低１個の窒素原子をその主鎖中に包含するフェニル環Ｂ上の基に
架橋する。好ましくは、それはさらにさらなる置換基を担持しない。しかしなが
ら、２個のフェニル環のそれぞれは付加的な置換基を担持することができる。好
ましくは、フェニル環Ａ、すなわち末端カルボキシル基を包含する基に結合され
る環は、１個もしくはそれ以上の付加的なアルコキシ基、好ましくはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシもしくはヘキソキシのようなＣ1- 6 −アルコキシ基、とりわけ好ましくは１個もしくはそれ以上のメトキシ基を担
持し、また、フェニル環Ｂ、すなわちアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド
基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基の最低１個の窒素原子を包含
する基がその主鎖中で結合される環は、１個もしくはそれ以上のアルキル基、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルの
ようなＣ3-7−シクロアルキル基、およびとりわけ好ましくは１個もしくはそれ
以上のメチル基を担持する。この場合、フェニル環ＡおよびＢは相互に独立に前
述の付加的置換基の１個もしくはそれ以上を担持することができる。
【０１２２】 該２個のフェニル環は、相互に、また、末端カルボキシル基を包含する基、お
よびアミノ基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もし
くはグアニジン基の最低１個の窒素原子をその主鎖中で包含する基に１，３−も
しくは１，４−連結されることができる。すなわち、末端カルボキシル基を包含
する基およびフェニル環Ｂは、フェニル環Ａ中で相互に関してメタもしくはパラ
の位置で置換されることができ、かつ、同時に、フェニル環Ａおよびアミノ基、
アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン
基の最低１個の窒素原子をその主鎖中に包含する基は、相互に関してフェニル環
Ｂ上でメタもしくはパラの位置で置換されることができ、前述の置換パターンの
各組み合わせが本発明の式（ＩＩ）の基のビフェニル核について可能である。本
発明によれば、式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、そのビフェニル核が上の定
義に従ってｐ−置換フェニル環Ａおよびｐ−置換フェニル環Ｂ、ｐ−置換フェニ
ル環Ａおよびｍ−置換フェニル環Ｂ、ｍ−置換フェニル環Ａおよびｐ−置換フェ
ニル環Ｂ、もしくはｍ−置換フェニル環Ａおよびｍ−置換フェニル環Ｂより成る
ものである。本発明によれば、式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、そのビフェ
ニル核が本定義に従ってｐ−置換フェニル環Ａおよびｍ−置換フェニル環Ｂより
成るものである。
【０１２３】 第三の構造要素として、連結されない状態の本発明の式（ＩＩ）の基は、ビフ
ェニル核および末端カルボキシル基を包含する基に加えて、その主鎖中にアミノ
基、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニ
ジン基の最低１個の窒素原子を含んで成る基を含有する。この窒素原子は、直接
もしくはアルキレン鎖を介してビフェニル核のフェニル環Ｂに結合されることが
できる。このアルキレン鎖は、好ましくは主鎖中でせいぜい４個の炭素原子より
成り、ここで、上の考慮から、６個を超えないさらなる原子が、ビフェニル核に
加えて、末端カルボキシル基と、フェニル環Ｂに隣接するアミノ基、アミド基、
尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基の窒素原
子との間に存在するべきである。あるいは、このアルキレン鎖は、水素、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アル
キル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニ
ル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、ピロール、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサチアゾー
ル、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミジンのような複素環
基、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位より成る群から選
択され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、
シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル
のようなシクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、インド
リルのようなアリール基、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、
チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサチアゾール、ベンゾフラン、キノ
リン、イソキノリンもしくはピリミジンのような複素環基、あるいは酸素、イオ
ウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換されるア
ミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メ
ルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アル
デヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基ま
たはスルホン基のような官能基により置換されることができる、さらなる置換基
を担持することができる。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしく
は不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリ
ニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を
伴い、前述の環基に縮合することができる。
【０１２４】 フェニル環Ｂに隣接する、ビフェニル核のフェニル環Ｂに結合される基の主鎖
中に見出される窒素原子は、式（ＩＩ）の基の結合がこれを介して起こらない場
合は、場合によっては置換されるアミノ基の構成要素であることができるか、ま
たは−Ｃ＝Ｏ単位、−ＣＯＮＲ2単位、−Ｃ＝Ｓ単位、−ＣＳＮＲ2単位、−Ｃ＝
ＮＲ単位もしくは−ＣＮＲＮＲ2単位の直近にあることができるかのいずれかで
あり、そして、従って、アミド基、尿素基、チオアミド基、チオ尿素基、アミジ
ン基もしくはグアニジン基の構成要素であることができる。
【０１２５】 フェニル環Ｂに隣接する、ビフェニル核のフェニル環Ｂに結合される基の主鎖
中に見出される窒素原子がアミノ基の構成要素である場合には、それは未置換で
あることができるか、または１もしくは２個の置換基を担持することができる（
すなわち一級、二級もしくは三級アミノ基の構成要素であることができる）。こ
れらの置換基は、相互に独立に、もしくは同時に、水素、置換もしくは未置換の
アルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もし
くは不飽和の場合によっては置換される複素環基、アルキルアミン基、アルキル
アミド基であることができるか、または、相互に結合されかつ従ってそれらが結
合される窒素原子と一緒になって複素環系を形成することができる。この場合、
好ましい置換基は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしく
はヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピル
メチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7
−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリー
ル、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン
、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、
オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒド
ロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン
、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複素環基
、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位より成る群から選択
され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、シ
クロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルの
ようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、
インドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロー
ル、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾ
リジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ
キノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジ
ン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサン
チンのような複素環基、あるいは酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテロ原子
への二重結合、場合によっては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒド
ロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニト
リル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基
、エステル基、アミド基、スルホキシド基またはスルホン基のような官能基によ
り置換されることができるものである。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的
に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしく
はイソキノリニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類
似物の形成を伴い、前述の環基に縮合することができる。とりわけ好ましい置換
基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メチ
ル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体
、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1-4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アル
キル、
【０１２６】
【化２６】
【０１２７】
【化２７】
【０１２８】 のようなものである。
【０１２９】 フェニル環Ｂに隣接する窒素原子上の２個の置換基が相互に結合され、そして
従って窒素原子と複素環系を形成する場合には、形成される複素環系は、例えば
以下の非排他的一覧：
【０１３０】
【化２８】
【０１３１】 から選択することができ、 ここで、示される環系は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
もしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような
Ｃ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのような
アリール、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、
テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾ
リジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾ
ール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール
、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テト
ラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シ
トシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複
素環基、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位より成る群か
ら選択され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフ
チル、インドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、
ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロ
チオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、
チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾー
ル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラ
ヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピ
リミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくは
キサンチンのような複素環基、あるいは酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテ
ロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミノ基、ニトロ基もしくはハ
ロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ
基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カ
ルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基またはスルホン基のよう
な官能基により置換されることができる、１個もしくはそれ以上の基を担持する
ことができる。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の
環が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニル単位、
またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を伴い、前述
の環基に縮合することができる。
【０１３２】 上に示される環系のうち、４ないし６員の環系が好ましい。
【０１３３】 上に挙げられるとおり、フェニル環Ｂに隣接する、ビフェニル核のフェニル環
Ｂに結合される基の主鎖中の窒素原子はまた、以下の好ましい官能基単位：
【０１３４】
【化２９】
【０１３５】 の１つの構成要素でもあることができ、 ここで上の一覧は全部の可能な構造単位の排他的な列挙でない。
【０１３６】 本発明によれば、前述の好ましい構造単位に加え、１個もしくはそれ以上の４
ないし６員の環系が例えば上の構造単位の対応するベンゾ縮合類似物のような複
素環に縮合されるそれらの類似物もまた包含される。
【０１３７】 上に示される構造単位中で、Ｒ3、Ｒ4およびＲ6は、それぞれ、水素、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アル
キル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペ
ンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニ
ル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、例えばピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェ
ン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン
、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン
、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソ
キノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、
テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、
グアニンもしくはキサンチンのような複素環基、または末端もしくは内部のＥ−
もしくはＺ−アルケン単位であることができ、かつ、あるいは、１個もしくはそ
れ以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ 1-6 −アルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シ
クロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェ
ニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、インドリルのようなアリール基、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フ
ラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、
オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール
、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、
キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、
トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシ
ル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複素環基、あるいは酸素、
イオウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換され
るアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基
、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、
アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド
基またはスルホン基のような官能基により置換されることができる。とりわけ好
ましい置換基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル
、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの
置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルア
ミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−
Ｃ1-4−アルキル、または前述の基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つのようなも
のである。
【０１３８】 上の構造単位において、Ｒ4およびＲ6は、しかしながら、相互ともまた結合さ
れることができ、かつ、それらが結合される窒素原子とともに複素環系を形成す
ることができる。挙げることができるこの例は：
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】 であり、 ここで、上の列挙は非排他的であり、また、Ｒ4およびＲ6の組み合わせから形成
される環系は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘ
キシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シ
クロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、
例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒド
ロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イ
ミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキ
サチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイ
ミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイ
ソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チ
ミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複素環基、ま
たは末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位より成る群から選択され
、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、シクロ
プロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのよう
なＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、イン
ドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、
ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン
、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジ
ン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾ
チアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノ
リン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、
プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチン
、あるいは酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合に
よっては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル
基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基
、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド
基、スルホキシド基またはスルホン基のような官能基により置換されることがで
きる、１個もしくはそれ以上の基を担持することができる。さらに、１個もしく
はそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル
、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル
、キノリニルもしくはイソキノリニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完
全に水素化された類似物の形成を伴い、前述の環基に縮合することができる。Ｒ 4 およびＲ6の組み合わせから形成される環系のうち、４ないし６員の環系が好ま
しい。
【０１４１】 さらに、上の構造単位において、Ｒ5は、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ5もしく
は−ＣＯＯＲ5であることができ、ここで、Ｒ5は置換もしくは未置換のアルキル
もしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、あるいは飽和もし
くは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することが
できる飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基であることがで
き、かつ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
のようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベン
ジルもしくはトルイルのようなアリールまたはそれらの置換誘導体である。
【０１４２】 さらに、上の構造単位において、Ｙは非存在であることができるか、またはそ
の主鎖中に１ないし５個の炭素原子を担持するアルキレンもしくはアルキン単位
であることができる。本発明によれば、Ｙは、存在する場合は、好ましくは１個
の炭素原子より成る主鎖を有する。Ｙは、水素、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはト
ルイルのようなアリール、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロー
ル、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフ
ェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾ
リジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロ
キノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジ
ン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサン
チンのような複素環基、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単
位より成る群から選択され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基
、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもし
くはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、
トルイル、ナフチル、インドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン
、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン
、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、
オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、
ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキ
ノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テ
トラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グ
アニンもしくはキサンチンのような複素環基、あるいは酸素、イオウもしくは窒
素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミノ基、ニト
ロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基
、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケ
ト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基またはスルホン
基のような官能基により置換されることができる、１個もしくはそれ以上の基を
さらに担持することができる。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和も
しくは不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキ
ノリニル単位またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成
を伴い、前述の環基に縮合することができる。
【０１４３】 本発明によれば、式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、複合物の残部への連結
がこれを介して起こらない場合に、フェニル環Ｂに隣接する、フェニル環Ｂに結
合される基の主鎖中に見出される窒素原子が、尿素もしくはチオ尿素単位の構成
要素であるものである。この場合の式（ＩＩ）のとりわけ好ましい基は、尿素も
しくはチオ尿素単位がビフェニル核のフェニル環Ｂに直接結合されるものである
。
【０１４４】 αvβ3インテグリン受容体に向ける部分は、さらに、式（ＩＩＩ）：
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】 の基であることができ、 式中、式（ＩＩＩ）中の基は上に定義された目的の範囲を有する。
【０１４７】 下の記述において、それらのそれぞれの左端が式（ＩＩＩ）中の対応する置換
基の左に示される基に結合されかつそれらのそれぞれの右端が式（ＩＩＩ）中の
対応する置換基の右に示される基に結合されるような二価の置換基を示す。例え
ば、式（ＩＩＩ）中で基Ｌが−（ＣＨ2）mＮＨＳＯ2（ＣＨ2）n−に同等である
場合、該窒素原子は式（ＩＩＩ）中の基Ｌの左に見出されるフェニレン基に、基
（ＣＨ2）mを介して結合される。以下の詳細は連結されない状態の式（ＩＩＩ）
の基に付加的に関する。連結単位を介する毒作用基への式（ＩＩＩ）の基の連結
は、末端カルボキシル基、末端アミノ基、尿素基、チオ尿素基、グアニジン基も
しくは基ＮＲ12ＣＸ‘Ｒ13Ｓ−を介して、または式（ＩＩＩ）の基の側鎖中の官
能基を介して、すなわち末端カルボキシル基に関してβの位置のアミノ基もしく
はその上に結合される置換基を介してのいずれかで起こることができ、これによ
り連結された状態で末端カルボキシル基および末端アミノ基、尿素基、チオ尿素
基、グアニジン基もしくは基ＮＲ12ＣＸ‘Ｒ13Ｓ−は対応する架橋単位に転化さ
れる。
【０１４８】 本発明の式（ＩＩＩ）の基は、それらが主構造要素として、リンカー基Ｌを介
して結合される２個のフェニル単位（その１個のフェニレン基がβ−アミノ酸由
来の基を有する一方、他のフェニレン基は環系に場合によっては組み込まれるア
ミノ基、尿素基、チオ尿素基もしくはグアニジン基を有する）を有することを特
徴とする。リンカー基Ｌを介して結合されるフェニレン単位は、前述の基に加え
てさらなる置換基をさらに担持することができる。
【０１４９】 β−アミノ酸由来の基に包含される末端カルボキシル単位は、抱合体の該基へ
の連結がこれを介して起こらない場合に、遊離カルボン酸もしくはエステルとし
て存在することができる。末端カルボキシル単位がエステル化される場合は、基
本的に、対応するアルキルエステル、シクロアルキルエステル、アリールエステ
ルのような慣習的方法により得ることができる全部のカルボン酸エステル、およ
びそれらの複素環類似物を、本発明により使用することができ、ここでアルキル
エステル、シクロアルキルエステルおよびアリールエステルが好ましく、かつ、
アルコール基がさらなる置換基を担持することができる。とりわけ好ましいＣ1- 6 −アルキルエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シ
クロブチルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルような
もの、またはフェニルエステル、ベンジルエステルもしくはトルイルエステルの
ようなアリールエステルである。
【０１５０】 好ましくは、本発明の式（ＩＩＩ）の基は、末端カルボキシル単位が遊離カル
ボン酸として存在する形態で使用する。
【０１５１】 ２個の中央のフェニレン単位の１個に結合されかつβ−アミノ酸由来の基は、
あるいは、カルボキシル基に関してαの位置に１もしくは２個の付加的な置換基
を担持することができる。これらの置換基は、それぞれ、水素、置換もしくは未
置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、飽
和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基、場合によっては置換さ
れるアルケニル基、場合によっては置換されるアルキニル基、ヒドロキシル基ま
たはアルコキシ基より成る群から選択されることができる。アルキル基は、好ま
しくは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのよう
なＣ1-6−アルキルであることができる。シクロアルキル基は、好ましくは、例
えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルのようなＣ3-7−シクロアルキルである
ことができる。アリール基は、好ましくはフェニル、ベンジルもしくはトルイル
であることができる。複素環基は、好ましくは、ピロール、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサチアゾール
、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリンもしくはピリミジンであることができ
る。アルケニル基は末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位であるこ
とができる。アルコキシ基は、好ましくは例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシもしくはベンジルオキシのようなＣ1-6
−アルコキシ基であることができる。前述の基は、あるいは、１個もしくはそれ
以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1- 6 −アルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シク
ロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニ
ル、ベンジル、トルイル、ナフチルのようなアリール基、ピロール、ピリジン、
テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾ
ール、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベン
ゾチアゾール、キノリン、イソキノリンのような複素環基、あるいは、酸素、イ
オウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっては置換される
アミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基
、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、
アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、スルホキシド
基またはスルホン基のような官能基により置換されることができる。さらに、１
個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルもしくはイソ
キノリニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の
形成を伴い、前述の環基に縮合することができる。
【０１５２】 さらに、末端カルボキシル基に関してαの位置の２個の置換基は、存在する場
合に相互に結合することができ、そして従ってβ−アミノ酸由来の基のα−炭素
原子と一緒になって炭素環もしくは複素環系を形成する。この環系は、場合によ
っては、さらなる置換基を担持することができかつ／もしくはさらなるヘテロ原
子を含有することができる。本発明によれば、上の環系は、存在する場合に、好
ましくは例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロ
ヘキサン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、テ
トラヒドロピラン環、ジオキサン環、ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオ
フェン環もしくはそれらの置換誘導体のような３ないし６員の炭素環もしくは複
素環系である。
【０１５３】 本発明の基において、β−アミノ酸由来の基に包含されるアミノ基は、抱合体
の残部への連結がこれを介して起こらない場合は、基−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ1 0 、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−ＣＳＮＲ10 2の１つにより置換され、
ここでＲ10は水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、
置換もしくは未置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換
される複素環基であることができ、かつ、Ｒ10は、置換もしくは未置換のアルキ
ルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基または飽和もしく
は不飽和の場合によっては置換される複素環基であることができる。好ましくは
、この場合のアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシルのようなＣ1-6−アルキルであり、シクロアルキル基は、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのよ
うなＣ3-7−シクロアルキルであり、アリール基はフェニル、ベンジル、トルイ
ル、または、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3 、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ
クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，
４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、２−メトキシ
カルボニルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフ
ルオロメトキシフェニル、フェニルメチル、２−アセトアミド−４−メチルチア
ゾル−５−イル、フェニルエチル、１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）カン
ファー−１０−イル、（Ｒ）−（−）−カンファー−１０−イル、２−フェニル
エテニル、２−チオフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェ
ニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４
−プロピルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフ
ェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチ
ルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル
、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリ
フルオロメチルフェニル、２−アルキルスルホニルフェニル、２−アリールスル
ホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトア
ミドフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベン
ゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフ
ェン−２−イル、イソキサゾル−５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３
−イル、ピリジン−３−イル、ベンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−
イル、１−アダマンチル、４−クロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテ
ニル、２−クロロピリジン−５−メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリ
アザインドリジン−２−イル、（Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンフ
ァン−１−イルもしくは８−キノリニルのようなそれらの置換誘導体のようなア
リールである。
【０１５４】 本発明によれば、β−アミノ酸由来の基に包含されるアミノ基は、とりわけ好
ましくは−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−ＣＯＲ10により
置換され、ここで、Ｒ10およびＲ10は上で定義されるとおりである。とりわけ、
β−アミノ酸由来の基がカルボキシル単位に関してαの位置に置換基を有さずか
つこの基に包含されるアミノ基が−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−ＣＯＲ 10 （式中Ｒ10は上で定義されるとおりである）により置換される、式（ＩＩＩ）
の基がここで好ましい。
【０１５５】 前述の基の１つに加え、βの位置に見出されるアミノ基の窒素原子は、水素、
置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換
アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基より成る
群から選択される置換基を有することができるか、または相互に結合され、そし
て従ってそれらが結合される窒素原子と一緒になって複素環系を形成する。ここ
で好ましい置換基は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもし
くはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピ
ルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプ
チルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトル
イルのようなアリール、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール
、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェ
ン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリ
ジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベン
ゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキ
ノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン
、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチ
ンのような複素環基より成る群から選択されることができ、かつ、あるいは、１
個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシ
ルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアル
キル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、インドリルのようなアリー
ル基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒド
ロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イ
ミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキ
サチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイ
ミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイ
ソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チ
ミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複素環基、あ
るいは酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合、場合によっ
ては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、エーテル基、
スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、
スルホキシド基またはスルホン基のような官能基により置換されることができる
ものである。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環
が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニル単位、ま
たはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を伴い、前述の
環基に縮合することができる。β−アミノ基の窒素原子上の付加的な置換基は、
とりわけ好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキ
シル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイル、もしくはそ
れらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアル
キルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオ
キシ−Ｃ1-4−アルキル、
【０１５６】
【化３２】
【０１５７】 である。
【０１５８】 β−アミノ酸由来の基は、リンカー基Ｌを介して結合される２個の中央のフェ
ニレン単位の１つに結合され、これはここでフェニレン単位Ａと呼称されること
になっている。β−アミノ酸由来の基およびリンカー基Ｌに加え、フェニレン単
位Ａは、好ましくはさらなる置換基を担持しないが、しかし、水素、ＣＮ、置換
もしくは未置換のアルキルもシクロアルキル基、置換もしくは未置換アルコキシ
基またはハロゲン原子より成る群から選択される１個もしくはそれ以上の基を有
することができる。アルキル基（１個もしくは複数）は、好ましくは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基である。
シクロアルキル基（１個もしくは複数）は、好ましくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなＣ3-7−シ
クロアルキル基である。アルコキシ基（１個もしくは複数）は、好ましくはメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシも
しくはヘキソキシのようなＣ1-6−アルコキシ基であり、そしてハロゲン原子（
１個もしくは複数）は好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。
【０１５９】 リンカー基Ｌおよびβ−アミノ酸由来の基、またはアミノ、グアニジン、尿素
もしくはチオ尿素単位に関して、２個の中央のフェニレン単位は１，３−もしく
は１，４−連結されることができる。すなわち、β−アミノ酸由来の基およびリ
ンカー基Ｌは、フェニレン単位Ａ中で相互に関してメタもしくはパラの位置で置
換されることができ、かつ、同時に、リンカー基Ｌおよびフェニレン単位Ｂ中の
アミノ、グアニジン、尿素もしくはチオ尿素単位は、相互に関してメタもしくは
パラの位置で置換されることができ、ここで、前述の置換パターンの各組み合わ
せが、本発明の式（ＩＩＩ）の基の中央のＡ−リンカーＬ−フェニレンＢ単位に
ついて可能である。その中央のフェニレンＡ−リンカーＬ−フェニレンＢ単位が
、上の定義に従ってｐ−置換フェニレン単位Ａおよびｐ−置換フェニレン単位Ｂ
、ｐ−置換フェニレン単位Ａおよびｍ−置換フェニレン単位Ｂ、ｍ−置換フェニ
レン単位Ａおよびｐ−置換フェニレン単位Ｂ、もしくはｍ−置換フェニレン単位
Ａおよびｍ−置換フェニレン単位Ｂより成る式（ＩＩＩ）の基が、本発明により
とりわけ好ましい。その中央のフェニレンＡ−リンカーＬ−フェニレンＢ単位が
、本定義に従ってｍ−置換フェニレン単位Ａおよびｍ−置換フェニレン単位Ｂよ
り成る式（ＩＩＩ）の基が、本発明によりとりわけ好ましい。
【０１６０】 本発明によれば、リンカー基Ｌは、要素−（ＣＨ2）mＮＨＳＯ2（ＣＨ2）n−
、−（ＣＨ2）mＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＮＨＣＯ（ＣＨ2）n−、
−（ＣＨ2）mＣＯＮＨ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＯＣＨ2（ＣＨ2）n−、−（
ＣＨ2）mＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＣＯＯ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2） m ＯＯＣ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＣＨ2ＣＯ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＣＯ
ＣＨ2（ＣＨ2）n−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2）mＳＣＨ2（ＣＨ2）n−、−
（ＣＨ2）mＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）mＣＨ2ＳＯ（ＣＨ2）n−、−（Ｃ
Ｈ2）mＳＯＣＨ2（ＣＨ2）n、−（ＣＨ2）mＣＨ2ＳＯ2（ＣＨ2）n−もしくは−
（ＣＨ2）mＳＯ2ＣＨ2（ＣＨ2）n−より成る群から選択され、 ここでｍおよびｎはそれぞれ０もしくは１の整数でありかつｍ＋１≦１。
【０１６１】 本発明によれば，リンカー基Ｌは、好ましくは−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳ
Ｏ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ
ＨＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯＣＨ2−、−ＣＯ
ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ 2 、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＨ2
ＣＯＯ−、−ＣＯＯＣＨ2−、−ＯＯＣ−、−ＯＯＣＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＯＣ−
、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−、
−ＣＨ2ＣＯＣＨ2−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2
ＳＣＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、−ＳＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−
、−ＣＨ2ＳＯＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ−、−ＳＯ2Ｃ
Ｈ2−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−ＳＯ2−もしく
は−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−である。ここでとりわけ好ましいリンカー基Ｌは、−Ｎ
ＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＣＨ 2 ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣＯ−、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ2−、−Ｏ
ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしくは−ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ−である。
【０１６２】 中央のフェニレン単位Ｂは、置換基として、抱合体の基への連結がこれを介し
て起こらない場合に基ＮＲ12ＣＸ‘Ｒ13Ｓ−、アミノ、グアニジン、尿素もしく
はチオ尿素単位より成る群から選択される基を担持する。この基ＮＲ12ＣＸ‘Ｒ 13 Ｓ−、アミノ、グアニジン、尿素もしくはチオ尿素単位は開鎖もしくは環系の
構成要素のいずれかであることができる。場合によっては存在しかつ単結合を介
してのみ結合されるの双方であるそれぞれの単位の窒素原子は、付加的置換基Ｒ 12 、Ｒ14およびＲ15を担持することができる。これらの置換基は、相互に独立に
もしくは同時に、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル
基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換
される複素環基であることができるか、または相互に結合されてそして従ってそ
れらが結合される窒素原子（１個もしくは複数）と一緒になって複素環系を形成
することができる。ここで好ましい置換基は、水素、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルもしくはシクロヘプチルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル
、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、例えばピロリジン、ピペリジン
、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン
、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、
オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、
ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキ
ノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テ
トラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グ
アニンもしくはキサンチンのような複素環基より成る群から選択され、かつ、あ
るいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもし
くはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのようなＣ3-7−
シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチル、インドリルのよ
うなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、
テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾ
リジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾ
ール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール
、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テト
ラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シ
トシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複
素環基、あるいは、酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテロ原子への二重結合
、場合によっては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、
エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イソニトリル基、アル
ケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキシル基、エステル基
、アミド基、スルホキシド基またはスルホン基のような官能基により置換される
ことができるものである。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしく
は不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリ
ニル単位、またはそれらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を
伴い、前述の環基に縮合することができる。とりわけ好ましい置換基は、水素、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシ
クロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メチル−２−ヘキ
シル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、Ｃ1-4−ア
ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル
、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキルまたは
前述の基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つのようなものである。抱合体の残部へ
の式（ＩＩＩ）の基の連結がこの基を介して起こる場合、基Ｒ15は、それを介し
て式（ＩＩＩ）の基と抱合体の残部との間の対応する連結が起こる直接結合を表
す。
【０１６３】 ２個の基Ｒ14およびＲ15、もしくは基Ｒ12およびＲ15（式（ＩＩＩ）のｐが０
を表す場合）は、相互と結合することができ、かつ、従って窒素原子と例えば以
下の非排他的一覧：
【０１６４】
【化３３】
【０１６５】 から選択することができる複素環系を形成することができ、 ここで、示される環系は、水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル
もしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような
Ｃ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのような
アリール、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、
テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾ
リジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾ
ール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール
、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テト
ラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シ
トシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複
素環基、または末端もしくは内部のＥ−もしくはＺ−アルケン単位より成る群か
ら選択され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シルのようなＣ3-7シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチ
ル、インドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピ
ロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチ
オフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チ
アゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール
、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒ
ドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリ
ミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキ
サンチンのような複素環基、あるいは、酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテ
ロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン
、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イ
ソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキ
シル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基またはスルホン基のような官能
基により置換されることができる、１個もしくはそれ以上の基を担持することが
できる。さらに、１個もしくはそれ以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、
例えばナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニルもしくはイソキノリニル単位、または
それらの部分的にもしくは完全に水素化された類似物の形成を伴い、前述の環基
に縮合することができる。
【０１６６】 上に示される環系のうち、４ないし６員の環系が好ましい。
【０１６７】 上に挙げられるとおり、基ＮＲ12ＣＸ‘Ｒ13Ｓ−、アミノ、尿素、チオ尿素も
しくはグアニジン単位は開鎖であることができるか、もしくは環系に組み込まれ
ることができ、そして従って以下の好ましい官能基単位：
【０１６８】
【化３４】
【０１６９】 の１つの構成要素であることができ、 ここで、上の一覧は全部の可能な構造単位の非排他的列挙を表す。
【０１７０】 本発明によれば、前述の好ましい構造単位に加え、例えば上の構造単位の対応
するベンゾ縮合類似物のような、１個もしくはそれ以上の４ないし６員環系が複
素環に縮合されるそれらの類似物もまた包含される。
【０１７１】 上に示される構造単位において、Ｒ12、Ｒ14およびＲ15は上で定義されるとお
りである。
【０１７２】 さらに、上の構造単位において、Ｒ13は、非存在、水素、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、もしくはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3-7
−シクロアルキルのような置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキ
ル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ13もしくは−ＣＯＯＲ13であることができ、
ここで、Ｒ13は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル
基、置換もしくは未置換アリール基、または、飽和もしくは不飽和であることが
できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる飽和もしくは不飽
和の場合によっては置換される複素環基であることができ、かつ、好ましくは、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジル、トルイルのよう
なアリールもしくは置換誘導体である。
【０１７３】 本発明によれば、式（ＩＩＩ）のとりわけ好ましい基は、β−アミノ酸由来の
基に包含されるアミノ基が基−ＳＯ2Ｒ10を担持するものであり、ここで、Ｒ10
は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フ
ェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3 、−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロ
ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−
ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミ
ノフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２
，６−ジクロロフェニルメチル、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−
トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニ
ルメチル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル
、１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−
（−）−カンファー−１０−イル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、
４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−
ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テト
ラメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，
４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−
フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−
アルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−ア
セチル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メ
トキシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル
−５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、
ベンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−アダマンチル、４−
クロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−クロロピリジン−５
−メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインドリジン−２−イル、
（Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−イルもしくは８−キ
ノリニルであり、リンカー基Ｌは−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨ
ＳＯ2ＣＨ2−であり、また、フェニレン単位上に見出される基は開鎖もしくは環
状グアニジン単位であり、例えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イ
ルアミノ単位のような環状グアニジン単位がとりわけ好ましい。
【０１７４】 さらに、本発明によれば、β−アミノ酸由来の基に包含されるアミノ基が基−
ＳＯ2Ｒ10もしくは基−ＣＯＯＲ10を担持する式（ＩＩＩ）の基がとりわけ好ま
しく、ここで、Ｒ10もしくはＲ10は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの
置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3 、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジ
クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，
５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル
、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，
４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、２−メトキシ
カルボニルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロシメチル）フェニル、４−トリ
フルオロメトキシフェニル、フェニルメチル、２−アセトアミド−４−メチルチ
アゾル−５−イル、フェニルエチル、１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−
カンファー−１０−イル、（Ｒ）−（−）−カンファー−１０−イル、２−フェ
ニルエテニル、２−チオフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシ
フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル
、４−プロピルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−メチ
ルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−
メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェ
ニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−
トリフルオロメチルフェニル、２−アルキルスルホニルフェニル、２−アリール
スルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−６−メトキシ）アニリン、４−アセ
トアミドフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、５−クロロ−３−メチル
ベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジン−３−イル、チ
オフェン−２−イル、イソキサゾル−５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン
−３−イル、ピリジン−３−イル、ベンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−
３−イル、１−アダマンチル、４−クロロフェノキシメチル、２，２−ジメチル
エテニル、２−クロロピリジン−５−メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−
トリアザインドリジン−２−イル、（Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カ
ンファン−１−イルもしくは８−キノリニルであり、リンカー基Ｌは−ＮＨＳＯ 2 −、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−もしくは−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2
Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−であり、また、
フェニレン単位上に見出される基は開鎖もしくは環状グアニジン単位であり、例
えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イルアミノ単位のような環状グ
アニジン単位がとりわけ好ましい。
【０１７５】 さらに、本発明によれば、βアミノ酸由来の基に包含されるアミノ基が基−Ｃ
ＯＲ10を担持する式（ＩＩＩ）の基がとりわけ好ましく、ここで、Ｒ10は、好ま
しくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェ
ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、
−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロロ
フェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ
クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノ
フェニル、４−クロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，
６−ジクロロフェニルメチル、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−ト
リフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（
トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニル
メチル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル、
１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−（
−）−カンファー−１０−イル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、４
−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−
メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−ジ
メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラ
メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，４
−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フ
ルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ア
ルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセ
チル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メト
キシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル−
５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ベ
ンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−アダマンチル、４−ク
ロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−クロロピリジン−５−
メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインドリジン−２−イル、（
Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−イルもしくは８−キノ
リニルであり、リンカー基Ｌは−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳ
Ｏ2ＣＨ2−であり、また、フェニレン単位上に見出される基は開鎖もしくは環状
グアニジン単位であり、例えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル
アミノ単位のような環状グアニジン単位がとりわけ好ましい。
【０１７６】 さらに、本発明によれば、β−アミノ酸由来の基に包含されるアミノ基が基−
ＣＯＲ10を担持する式（ＩＩＩ）の基がとりわけ好ましく、ここで、Ｒ10は、好
ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フ
ェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3 、−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロ
ロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−
ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−アミノフェニル、４−アミ
ノフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２
，６−ジクロロフェニルメチル、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−
トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニ
ルメチル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル
、１−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−
（−）−カンファー−１０−イル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、
４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−
ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テト
ラメチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，
４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−
フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル
、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−
アルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−ア
セチル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−ト
リフルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メ
トキシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル
−５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、
ベンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−アダマンチル、４−
クロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−クロロピリジン−５
−メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインドリジン−２−イル、
（Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−イルもしくは８−キ
ノリニルであり、リンカー基Ｌは−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨ
ＳＯ2ＣＨ2−であり、また、フェニレン単位上に見出される基は開鎖もしくは環
状グアニジン単位であり、例えば４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イ
ルアミノ単位のような環状グアニジン単位がとりわけ好ましい。
【０１７７】 αvβ3インテグリン受容体に向ける部分は、さらに、式（ＩＶ）：
【０１７８】
【化３５】
【０１７９】 の基であることができ、 ここで、式（ＩＶ）の基は上で定義された目的の範囲を有する。
【０１８０】 末端カルボキシル単位は、抱合体の残部への連結がこれを介して起こらない場
合は、遊離のカルボン酸もしくはエステルとして存在することができる。末端カ
ルボキシル単位がエステル化される場合には、基本的に、対応するアルキルエス
テル、シクロアルキルエステル、アリールエステルのような慣習的方法により得
ることができる全部のカルボン酸エステル、およびそれらの複素環類似物を本発
明により使用することができ、ここで、アルキルエステル、シクロアルキルエス
テルおよびアリールエステルが好ましく、かつ、アルコール基がさらなる置換基
を担持することができる。とりわけ好ましいＣ1-6−アルキルエステルは、メチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、イ
ソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピ
ルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペ
ンチルエステル、シクロヘキシルエステルのようなもの、またはフェニルエステ
ル、ベンジルエステルもしくはトルイルエステルのようなアリールエステルであ
る。
【０１８１】 本発明の式（ＩＶ）の基は、好ましくは、末端カルボキシル単位が遊離カルボ
ン酸として存在する形態で使用される。
【０１８２】 本発明の式（ＩＶ）の基は末端グアニジンもしくはアミノ単位を含有すること
ができる。基Ｒ19は、ここで、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシ
クロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場
合によっては置換される複素環基であることができる。ここでは、水素、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アル
キル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルのようなＣ3-7−シクロアルキ
ル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、例えばピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、
フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、イミダゾール
、オキサゾリジン、オキサゾール、チアゾリジン、チアゾール、オキサチアゾー
ル、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール
、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン
、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラ
シル、アデニン、グアニンもしくはキサンチンのような複素環基より成る群から
選択され、かつ、あるいは、１個もしくはそれ以上の、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチルもしくはヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロプロピル
、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ルのようなＣ3-7−シクロアルキル基、フェニル、ベンジル、トルイル、ナフチ
ル、インドリルのようなアリール基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピ
ロール、ピリジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチ
オフェン、イミダゾリジン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾール、チ
アゾリジン、チアゾール、オキサチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール
、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒ
ドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール、テトラゾール、ピリ
ミジン、プリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニンもしくはキ
サンチンのような複素環基、あるいは、酸素、イオウもしくは窒素のようなヘテ
ロ原子への二重結合、場合によっては置換されるアミノ基、ニトロ基、ハロゲン
、ヒドロキシル基、エーテル基、スルフィド基、メルカプタン基、シアノ基、イ
ソニトリル基、アルケニル基、アルキニル基、アルデヒド基、ケト基、カルボキ
シル基、エステル基、アミド基、スルホキシド基またはスルホン基のような官能
基により置換されることができる置換基が好ましい。さらに、１個もしくはそれ
以上の付加的に飽和もしくは不飽和の環が、例えばナフチル、インドリル、ベン
ゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノ
リニルもしくはイソキノリニル単位またはそれらの部分的にもしくは完全に水素
化された類似物の形成を伴い、前述の環基に縮合することができる。とりわけ好
ましい置換基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル
、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの
置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルア
ミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−
Ｃ1-4−アルキル、または前述の基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つのようなも
のである。抱合体の残部への式（ＩＶ）の基の連結がこの基を介して起こる場合
、基Ｒ17は、それを介して式（ＩＶ）の基と抱合体の残部との間の対応する連結
が起こる直接結合を表す。
【０１８３】 請求項１の新規抱合体は、連結単位への毒作用基の連結、およびαvβ3インテ
グリン受容体に向ける部分へのその後の連結により製造することができる。しか
しながら、αvβ3インテグリン受容体に向ける部分を連結単位に最初に結合する
こと、そしてその後毒作用基を連結単位に結合することもまた可能である。
【０１８４】 本発明の抱合体の個々の単位の組み合わせは、好ましくは、相互と反応するこ
とができかつ結果として当業者に既知の慣習的方法により連結することができる
官能基によって実施することができる。例えば、カルボキシル官能基を、アミド
結合の形成を伴いアミノ官能基と反応させることができる。当業者に既知の慣習
的方法により、結合されるべき２個の基の一方、すなわち毒作用基もしくはαv
β3インテグリン受容体に向ける部分で一段階ずつ連結単位を合成すること、そ
してその後完成した連結単位をなお結合されるべきである基に連結することもま
た可能である。
【０１８５】 本発明は、とりわけ、 ［Ａ］遊離の一級もしくは二級アミノ基を有する式（Ｉａ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５で示される目的の範囲を有する との、塩基の存在下での 遊離もしくは場合によっては活性化されるカルボキシル官能基を有する式（ＩＩ
）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応； あるいは ［Ｂ］適切な場合は塩基の存在下での例えばホスゲン、チオホスゲンもしくはク
ロロギ酸エステルのような炭酸誘導体との、 遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（
ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応、 次いで、遊離の一級もしくは二級アミノ基を有する式（Ｉａ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５に示される目的の範囲を有する との反応、 ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
反応による、遊離酸への得られた化合物の転化および／もしくはその生理学的塩
の１つへの得られた化合物の転化； あるいは ［Ｃ］塩基の存在下での例えばホスゲン、チオホスゲンもしくはクロロギ酸エス
テルのような炭酸誘導体との、 遊離の一級もしくは二級アミノ基を含有する細胞傷害性化合物または細胞増殖抑
制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体ＣＴの反応、 次いで、遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
および（ＩＶ）の化合物の群からの化合物との反応、 ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
反応による、得られた化合物の遊離酸への転化および／もしくはその生理学的塩
の１つへの得られた化合物の転化； あるいは ［Ｄ］塩基の存在下での、遊離のもしくは場合によっては活性化されるカルボキ
シル官能基を含有する式（Ｉａ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５で示される目的の範囲を有する との、 遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を含有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および
（ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応； ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
反応による、得られた化合物の遊離酸への転化および／もしくはその生理学的塩
の１つへの得られた化合物の転化 を含んで成る、 式（Ｉ）の抱合体の製造方法に関する。
【０１８６】 好ましい一態様によれば、該製造方法の全段階は固相上で実施する。
【０１８７】 本発明の製造方法の変形［Ａ］において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（
ＩＶ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分は、アミド結合の
形成を伴い、その遊離カルボキシル官能基を介して、毒作用基連結単位抱合体（
Ｉａ）のアミノ官能基に連結する。この反応は、当業者に既知の慣習的方法によ
り実施することができる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇ
ａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．３７０
以下を参照されたい）。本発明により、αvβ3インテグリン受容体に向ける部分
のカルボキシル官能基を活性化すること、そしてその後有機溶媒中で塩基の存在
下に化合物（Ｉａ）と反応させることが好ましい。
【０１８８】 カルボキシル基の活性化のために、例えばＪａｋｕｂｋｅ／Ｊａｓｃｈｋｅｉ
ｔ：Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ［Ａｍｉｎｏ
ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ］；フェアラーク ケミー
エ（Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ）１９８２、もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒ．Ｌ
ｅｔｔ．３４、６７０５（１９９３）に記述されるような、ペプチド化学で既知
のカップリング試薬を使用することができる。挙げられる例は、Ｎ−カルボン酸
無水物、酸塩化物もしくは混合無水物、カルボジイミドとの付加物、例えばＮ，
Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩、あるいはカルボニルジイミダゾー
ルのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキ
サゾリウム−３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソ
キサゾリウムパーコーレートのような１，２−オキサゾリウム化合物、または２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシ
ルアミノ化合物、または無水プロパンリン酸、またはクロロギ酸イソブチル、ま
たは六フルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルである。ロイヒの無水物の形態の酸成分を使用することがさらに
提案される。
【０１８９】 本発明の上の製造方法の変形［Ａ］は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、低級アルコール
、アセトニトリル、ジオキサン、水のような適する溶媒中、もしくは挙げられた
溶媒の混合物中、多様な圧および温度条件、例えば０．５ないし２ｂａｒおよび
好ましくは常圧、もしくは−３０ないし＋１００℃および好ましくは−１０ない
し＋８０℃下で実施することができる。原則として、室温でもしくは氷冷を伴う
ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン／水もしくはＴＨＦ／ジクロロメ
タン中かつ常圧下での反応が好ましい。
【０１９０】 本発明の製造方法の変形［Ａ］で使用することができる塩基は、例えば、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、もしくは例えばヒューニッヒの塩基のようなこの型の段階で慣習的
に使用される他の塩基である。
【０１９１】 本発明の方法の変形［Ｂ］において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）
の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分を、対応するイソシアネ
ート、イソチオシアネートもしくはカルバメートの形成を伴い、その遊離アミノ
官能基を介して、最初に炭酸誘導体と反応させ、その後それを抱合体（Ｉ）の形
成を伴い毒作用基連結単位抱合体（Ｉａ）のアミノ官能基に連結する。
【０１９２】 その遊離アミノ官能基を介する、炭酸誘導体との式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もし
くは（ＩＶ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分の反応は、
当業者に既知の慣習的方法により実施することができる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃ
ｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリ
ー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．３７０以下を参照されたい）。本発明によれば、該反応
は、好ましくは、室温でもしくは冷却（好ましくは室温で）かつおよそ１０分間
からおよそ３時間までの攪拌を伴い、適切な場合は塩基の存在下で、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒、またはジオキサンおよび水（１：１）もし
くはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１：１）
の混合物中、ホスゲン、または例えばクロロギ酸トリクロロメチル、チオホスゲ
ンもしくはクロロギ酸エステルのようなホスゲンの置換物を用いて実施する。
【０１９３】 対応するチオ尿素もしくは尿素結合の形成を伴う、毒作用基連結単位抱合体（
Ｉａ）のアミノ官能基とのかように得られるイソシアネート、イソチオシアネー
トもしくはカルバメートのその後の反応は、当業者に既知の慣習的方法により実
施することができる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎ
ｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．８０２以下
を参照されたい）。
【０１９４】 本発明によれば、カルバメートもしくはチオシアネートもしくはイソチオシア
ネートは、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基の
存在下で、およそ１ないし５時間、好ましくはおよそ２ないし３時間の攪拌を伴
い、室温で化合物（Ｉａ）のアミノ官能基と反応させる。
【０１９５】 本発明の製造方法の変形［Ｂ］で使用することができる塩基は、例えば、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、または例えばヒューニッヒの塩基のようなこの型の段階で慣習的に
使用される他の塩基である。
【０１９６】 本発明の方法の変形［Ｃ］において、細胞傷害性化合物または細胞増殖抑制剤
もしくは細胞増殖抑制剤誘導体ＣＴのアミノ官能基を、対応するイソシアネート
、イソチオシアネートもしくはカルバメートの形成を伴い炭酸誘導体と最初に反
応させ、それをその後、抱合体（Ｉ）の形成を伴い、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）お
よび（ＩＶ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分のアミノ官
能基と反応させる。
【０１９７】 炭酸誘導体との細胞傷害性化合物または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制
剤誘導体ＣＴのアミノ官能基の反応は、当業者に既知の慣習的方法により実施す
ることができる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．３７０以下を参
照されたい）。本発明によれば、ホスゲン、または例えばクロロギ酸トリクロロ
メチル、チオホスゲンもしくはクロロギ酸エステルのようなホスゲンの置換物と
の反応は、好ましくは、室温もしくは冷却（好ましくは室温で）かつおよそ１０
分からおよそ３時間までの攪拌を伴い、適切な場合は塩基の存在下に、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒、またはジオキサンおよび水（１：１）も
しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（１：１
）の混合物中で実施する。
【０１９８】 対応するチオ尿素もしくは尿素結合の形成を伴う、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）お
よび（ＩＶ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分のアミノ官
能基との、かように得られるイソシアネート、イソチオシアネートもしくはカル
バメートのその後の反応は、当業者に既知の慣習的方法により実施することがで
きる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．８０２以下を参照されたい
）。
【０１９９】 本発明によれば、カルバメートもしくはチオシアネートもしくはイソチオシア
ネートは、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、塩基
の存在下で、およそ１ないし５時間、好ましくはおよそ２ないし３時間の攪拌を
伴い、室温で式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の基の群からのαvβ3イン
テグリン受容体に向ける部分のアミノ官能基と反応させる。
【０２００】 本発明の製造方法の変形［Ｃ］で使用することができる塩基は、例えば、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、または例えばヒューニッヒの塩基のようなこの型の段階で慣習的に
使用される他の塩基である。
【０２０１】 本発明の製造方法の変形［Ｄ］において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分は、その遊離アミノ
官能基を介して、アミド結合の形成を伴い、毒作用基連結単位抱合体（Ｉａ）の
カルボキシル官能基に連結される。この反応は、当業者に既知の慣習的方法によ
り実施することができる（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒｇ
ａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．３７０
以下を参照されたい）。化合物（Ｉａ）のカルボキシル官能基を活性化すること
、ならびにその後、塩基の存在下、有機溶媒中で、それを式（ＩＩ）、（ＩＩＩ
）および（ＩＶ）の基の群からのαvβ3インテグリン受容体に向ける部分と反応
させることが、本発明により好ましい。
【０２０２】 カルボキシル基の活性化のためには、例えばＪａｋｕｂｋｅ／Ｊａｓｃｈｋｅ
ｉｔ：Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ［Ａｍｉｎ
ｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ］；フェアラーク ケミ
ーエ（Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ）１９８２、もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒ．
Ｌｅｔｔ．３４、６７０５（１９９３）に記述されるようなペプチド化学で既知
のカップリング試薬を使用することができる。挙げられる例は、Ｎ−カルボン酸
無水物、酸塩化物もしくは混合無水物、カルボジイミドとの付加物、例えばＮ，
Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩、あるいはカルボニルジイミダゾ
ールのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１，２−オ
キサゾリウム−３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイ
ソキサゾリウムパーコーレートのような１，２−オキサゾリウム化合物、または
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなア
シルアミノ化合物、または無水プロパンリン酸、またはクロロギ酸イソブチル、
または六フルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルである。ロイヒの無水物の形態の酸成分を使用することがさらに
提案される。
【０２０３】 本発明の上の製造方法の変形［Ｄ］は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム、低級アルコール
、アセトニトリル、ジオキサン、水のような適する溶媒中、もしくは挙げられた
溶媒の混合物中、多様な圧および温度条件、例えば０．５ないし２ｂａｒおよび
好ましくは常圧、もしくは−３０ないし＋１００℃および好ましくは−１０ない
し＋８０℃下で実施することができる。原則として、室温でもしくは氷冷を伴い
かつ常圧下のＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン／水もしくはＴＨＦ
／ジクロロメタン中での反応が好ましい。
【０２０４】 本発明の製造方法の変形［Ｄ］で使用することができる塩基は、例えば、トリ
エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、もしくは例えばヒューニッヒの塩基のようなこの型の段階で慣習的
に使用される他の塩基である。
【０２０５】 上に説明された方法により得られる化合物は、存在することができる保護基の
除去、製造方法の好ましい位置に存在する窒素原子のさらなる置換、ならびに／
または得られた化合物の遊離酸および／もしくはその生理学的に許容できる塩へ
の転化によりさらに誘導体化することができる。例として、窒素原子の保護基と
して慣習的に使用されるｔ−ブトキシメトキシカルボニル基は、例えばトリフル
オロ酢酸の添加により酸性媒体中で除去する。この段階での窒素原子の誘導体化
に適するアルキル化剤は、この目的上慣習的に使用される試薬であり、それを使
用して、例えば置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
もしくは未置換アリール基、または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換さ
れる複素環基を、適切な窒素原子に結合することができる。それぞれの窒素原子
に好ましく結合される置換基に関して、本発明の化合物の上の記述に引用がなさ
れる。上の反応およびそれらの実施は当業者に公知であり、かつ、例えばＨｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲ
オルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）
、シュトゥットガルトのような標準的著作に詳細に記述される。
【０２０６】 本発明のエステル誘導体は、例えば塩基性エステル加水分解によるような慣習
的様式で対応する遊離カルボン酸に転化することができる。
【０２０７】 所望の場合は、本発明の化合物はそれらの生理学的に許容できる塩に転化する
ことができる。これは、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）2も
しくはＣａ（ＯＨ）2のようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物のような有機もしくは無機塩基との反応（その結果として末端カルボキ
シル基が脱プロトン化されかつ対応するカルボン酸塩が形成される）か、または
例えば塩酸、硫酸、リン酸、マンデル酸、オレイン酸、リノール酸もしくはｐ−
トルエンスルホン酸のような有機もしくは無機酸との反応（その結果として存在
する窒素原子の１個もしくはそれ以上がプロトン化される）のいずれかにより実
施することができる。
【０２０８】 出発原料としてはたらく式（Ｉａ）の化合物は慣習的方法により製造すること
ができる。アミノ酸単位への毒作用基の連結はペプチド化学の慣習的方法により
実施することができ（例えば、Ｊａｋｕｂｋｅ／Ｊａｓｃｈｋｅｉｔ：Ａｍｉｎ
ｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ［Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ
，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ］；フェアラーク ケミーエ（Ｖｅｒｌ
ａｇ Ｃｈｅｍｉｅ）１９８２、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク シュ
トゥットガルト（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ）、第４版；第１５．１および１５．２巻、Ｅ．Ｗuｎｓｃｈにより編を参照
されたい）、そしてまた、例えば第ＷＯ ９６／３１５３２号および同第ＷＯ
９８／５１７０３号明細書（それらの内容は引用によってここに挿入される）に
も記述される。
【０２０９】 適切な場合は、スペーサー単位Ｓｐは適切な毒作用基−アミノ酸抱合体に結合
されるべきであるか、または、毒作用基もしくは存在することができるアミノ酸
の側鎖の改変は、スペーサー単位Ｓｐ‘の結合により実施すべきである。本発明
の可能なスペーサー単位Ｓｐは、７〜１１個の炭素原子を有するアリールアミノ
カルボニルもしくはアリールアミノチオカルボニル基、または３ないし８個の炭
素原子を有するアルカンジカルボン酸基、またはカルボニルもしくはチオカルボ
ニル基である。本発明の可能な側鎖基Ｓｐ‘は、７〜１１個の炭素原子を有する
アリールアミノカルボニルもしくはアリールアミノチオカルボニル基である。
【０２１０】 適切なアリールアミノカルボニルもしくはアリールアミノチオカルボニル基の
結合は、適切なアリールイソシアネートもしくはアリールイソチオシアネートと
の毒作用基もしくは毒作用基−アミノ酸抱合体の反応により、上述されたとおり
実施することができる。この型の反応は例えば第ＷＯ ９６／３１５３２号明細
書にもまた記述される。
【０２１１】 適切なカルボニルもしくはチオカルボニル基の結合は、ホスゲンまたは例えば
クロロギ酸トリクロロメチルもしくはチオホスゲンのようなホスゲンの置換物と
の毒作用基もしくは毒作用基−アミノ酸抱合体の反応により、上述されたとおり
実施することができる。
【０２１２】 適切なアルカンジカルボン酸基の結合は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フ
ェアラーク シュトゥットガルト（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、第４版；第１５．１および１５．２巻、Ｅ．Ｗuｎｓｃ
ｈにより編に記述されるような、当業者に既知の慣習的方法により実施すること
ができる。例えば、毒作用基もしくは毒作用基−アミノ酸抱合体の遊離アミノ官
能基を、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基の存在下に、上述されたような場
合によっては活性化される適切なアルカンジカルボン酸、またはコハク酸もしく
はグルタル酸無水物のようなアルカンジカルボン酸無水物と反応させることがで
きる。
【０２１３】 ここで使用することができる塩基は、例えば、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、もしくは例え
ばヒューニッヒの塩基のようなこの型の段階で慣習的に使用される他の塩基であ
る。
【０２１４】 本発明によれば、最初に毒作用基連結単位抱合体（Ｉａ）を合成することが好
ましいとは言え、もちろん、αvβ3インテグリン受容体に向ける部分上に最初に
連続して連結単位を確立すること、もしくは全体としてそれを結合しかつその後
かように得られた抱合体を毒作用基に結合することもまた可能である。
【０２１５】 本発明の好ましい一態様によれば、本発明の化合物の合成は、ポリスチレン樹
脂、とりわけ好ましくは商業的に入手可能なワング（Ｗａｎｇ）ポリスチレン樹
脂のような固相上で実施する。該樹脂は、この場合、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）のような溶媒中で最初に膨潤させる。 v 3インテグリン受容体に向ける
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の部分をその後、標準的方法によりそ
のカルボキシル官能基を介して樹脂に結合する。例えば、樹脂へのカルボン酸の
結合は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、ピリジンのような塩
基および酸ハロゲン化物、例えば塩化ジクロロベンゾイルのようなカルボキシル
単位を活性化する試薬の存在下に実施することができる。しかしながら、この目
的上慣習的に使用される他の試薬もまた使用することができる。反応混合物は、
室温および常圧で最低２時間、好ましくは１２時間、とりわけ好ましくはおよそ
２４時間攪拌し、カルボン酸を固相の負荷に関して過剰で、好ましくは２ないし
３倍過剰で使用する。その後、本明細書に記述される全部の反応を、ここに記述
されるとおり、樹脂に結合された式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）およ
びαvβ3インテグリン受容体に向ける部分上で実施することができる。
【０２１６】 本発明の好ましい一態様によれば、毒作用基はカンプトテシンもしくは９−ア
ミノカンプトテシンのようなカンプトテシン誘導体である。連結単位へのこれら
の毒作用基の連結は、Ｃ２０のＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場
合は遊離アミノ基を介して実施することができる。
【０２１７】 出発化合物として使用されるカンプトテシン単位は、２０（Ｒ）もしくは２０
（Ｓ）の配置で、またはこれら２種の立体異性体の混合物として存在することが
できる。２０（Ｓ）配置が好ましい。
【０２１８】 第一のアミノ酸のカンプトテシンへの連結後に、ジアステレオマー混合物が形
成される可能性がある。本発明の化合物の純粋なジアステレオマーは、上に示さ
れた方法により、例えば第一のアミノ酸単位のカンプトテシンへのカップリング
およびその後の保護基の除去の後に適する様式でジアステレオマーを分離するこ
とにより製造することができる。
【０２１９】 αvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩ）の基は、以下の段階： ａ）式（ＩＩａ）
【０２２０】
【化３６】
【０２２１】 式中 Ｐは、慣習的な保護基、固相反応を実施するために慣習的に使用される固相、も
しくは上に定義されるようなＲ1であり； Ａは、ＶおよびＬに関して１，３−もしくは１，４−置換される、付加的な基を
場合によっては含有するフェニレン基であり； Ｌは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−Ｎ2 +もしくは有機金属
基であり； かつ、他の基は上で定義されるとおりである、 のカルボン酸誘導体の； 式（ＩＩｂ） Ｍ−Ｂ−Ｗ−Ｄ （ＩＩｂ） 式中 Ｍは、−Ｈ、−Ｉ、−Ｎ2 +、−ＣＯＯＯＣＯＢＮＯ2もしくは有機金属基であり
； Ｂは、ＭおよびＷ−Ｄに関して１，３−もしくは１，４−置換される、付加的な
基を場合によっては含有するフェニレン基であり； Ｗは請求項１で定義されるとおりであり； Ｄは−ＮＯ2、−ＮＨ2もしくは−ＣＨＯである、 のフェニル化合物との； 式（ＩＩｃ）
【０２２２】
【化３７】
【０２２３】 式中、基は上で定義されるとおりである、 のビフェニル化合物を生じる反応； ｂ）Ｄが−ＮＨ2でない場合、基Ｄの対応するアミノ基への転化；ならびに ｃ）適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する窒素原子の誘導体化、な
らびに／または、無機もしくは有機塩基もしくは酸との反応による、得られた化
合物の遊離酸への転化および／もしくは得られた化合物のその生理学的塩の１つ
への転化 により、商業的に得ることができる出発化合物から製造することができる。
【０２２４】 好ましい一態様によれば、本発明の方法において、全部の段階は、固相への式
（ＩＩａ）のカルボン酸誘導体の結合の間に実施する。
【０２２５】 さらに、本発明により好ましい方法の一態様によれば、式（ＩＩａ）、式中 Ｌは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒもしくは−Ｉであり、 かつ、他の基は上で定義されるとおりである、 のカルボン酸誘導体 を、式（ＩＩｂ）、式中 Ｍは有機金属基であり； かつ、他の基は上で定義されるとおりである、 のフェニル化合物と、 パラジウム（ＩＩ）化合物およびトリフェニルホスファンの存在下で 反応させる。
【０２２６】 好ましくは、本発明の上の方法において、ハロゲン化スルホニルもしくはハロ
ゲン化カルバモイルとの式（ＩＩａ）のカルボン酸誘導体の対応する前駆体のア
ミノ基の反応により形成されたスルホンアミドもしくはカルバメート基を含有す
る、式（ＩＩａ）のカルボン酸誘導体を使用する。
【０２２７】 本発明の上の方法において、式（ＩＩｃ）の化合物のＤが−ＮＯ2に同等であ
る場合には、Ｄのアミノ基への転化はスズ（ＩＩ）化合物の存在下で実施するこ
とがさらに好ましい。
【０２２８】 本発明の上の方法において、式（ＩＩｃ）の化合物のＤが−ＣＨＯに同等であ
る場合には、Ｄのアミノ基への転化は還元条件下でのアミンの反応により実施す
ることがさらに好ましい。
【０２２９】 Ｄがアミノ基である式（ＩＩｃ）の化合物を、炭酸誘導体もしくはチオ炭酸誘
導体とのこのアミノ基の反応、および尿素もしくはチオ尿素単位への式ＮＨＲ4
Ｒ6（式中Ｒ4およびＲ6は上で定義されるとおりである）のアミンとのこの後に
続く反応により転化することがさらに好ましい。
【０２３０】 式（ＩＩ）の基の製造方法の不可欠の段階は、そのカルボキシル基が保護され
かつアリール−アリールカップリング反応に利用可能な基を提供された最低１個
のアリール基を有するカルボン酸の、アミノ基であるかもしくは単純な様式でア
ミノ基に転化することができる基Ｄをさらに有する、アリール−アリールカップ
リング反応に利用可能な最低１個の基を有するフェニル化合物との反応、および
、それが既にアミノ基でない場合は基Ｄの対応するアミノ基への転化である。包
含することができるさらなる方法の段階は、製造方法の好ましい時点で分子中に
存在する窒素原子の誘導体化、ならびに／または、無機もしくは有機酸もしくは
塩基との反応による、かように得られた化合物の遊離酸への転化、および／もし
くはかように得られた化合物のその生理学的に許容できる塩の１つへの転化であ
る。
【０２３１】 出発化合物として使用されるべきカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、
もしくは、当業者に既知でありかつＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇ
ｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的
著作に記述されるような化学的標準的方法により単純な様式で入手可能であるか
のいずれかである。
【０２３２】 好ましい一態様によれば、式（ＩＩ）の基の製造方法は、以下のカルボン酸誘
導体：
【０２３３】
【化３８】
【０２３４】 から出発する。該製造方法について、カルボキシル基はこの場合慣習的保護基Ｐ
により封鎖される。この型の保護基は当業者に既知であり、かつ、ここで特別に
挙げられる必要はない。カルボキシル基は、とりわけ好ましくはエステル化され
、Ｐは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1- 6 −アルキル、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェ
ニル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリール、またはそれらの置換誘導体
である。しかしながら、とりわけ好ましくは、式（ＩＩ）の基の製造方法は、可
能な限り経済的である方法の実施を達成するために固相上で実施する。この場合
、カルボキシル基は、この型の反応に慣習的に使用されるいずれかの固相に結合
することができる。本発明により、とりわけ好ましく使用される固相はポリスチ
レン樹脂、およびとりわけ商業的に得ることができるワング（Ｗａｎｇ）ポリス
チレン樹脂である。
【０２３５】 本好ましい態様によれば、Ｒ2は上述されるとおりであることができ、また、
Ｖは場合によっては置換されるＣ1-5−アルキレン基であることができる。従っ
て、本好ましい態様の出発化合物は、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキ
サン酸もしくはヘプタン酸の誘導体と解釈することができる。カルボキシル基に
対してαの位置に、これらのカルボン酸誘導体は、例えば、水素、例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3- 7 −シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジルもしくはトルイルのようなアリ
ール、またはそれらの置換誘導体、場合によっては置換されるアルケニル基、場
合によっては置換されるアルキニル基、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ2、
−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2 2もしくは−ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2のような置換基
を有することができる。アルキルおよびシクロアルキル基およびベンジル基は、
対応する誘導体が商業的に得ることができない場合は、例えば塩基性媒体中での
適切なハロゲン化アルキル、シクロアルキルもしくはベンジルとの出発化合物の
エステルの反応により導入することができる。アルキニル基は、例えば、適切な
アセチリド陰イオンとの、レフォルマスキ反応を介して到達可能である本出発化
合物のα−ブロモエステルの反応により導入することができる。フェニル基、ア
ルケニル基、および窒素含有置換基の場合には、対応するα−フェニル−もしく
はα−アミノカルボン酸誘導体を出発原料として好ましく使用し、そして、必要
な場合は、末端カルボキシル基に関してαのＣ原子上の他の置換基を、対応する
アルキルハロゲン化物によって導入する。上の反応およびそれらの実施は当業者
に公知であり、かつ、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅ
ｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏ
ｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作に
詳細に記述される。
【０２３６】 カルボキシル基に関してβの位置の置換基の導入のためには、例えば、対応す
るα，β−不飽和カルボン酸誘導体から出発すること、およびこれらをミカエル
付加の意味でそれぞれのアルキル、シクロアルキルもしくはアリール第二銅と反
応させることをそれ自身示唆する。その後、所望の場合は、上述されたとおり、
カルボキシル基に関してαの位置に置換基を付加的に導入することが可能である
。これらの反応およびそれらの実施もまた当業者に公知であり、そして、例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌ
ａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作に詳細に記述される。
【０２３７】 カルボキシル基に関してαもしくはβの位置に好ましく見出される基−ＮＲ2
ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2 2もしくは−
ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2は、好ましくはそれぞれのαもしくはβアミノ酸から製造する
。本発明により使用されるα−アミノ酸は、例えばノヴァバイオケム（Ｎｏｖａ
ｂｉｏｃｈｅｍ）もしくはベイケム（Ｂａｃｈｅｍ）から商業的に得ることがで
きる。β−アミノ酸もまた、いくつかの場合においてこれらの会社から得ること
ができるか、または、Ｔ．Ｂ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９３６、５８、も
しくはＶ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍｅ
ｔｒｙ、１９９５、１６０１の手順に従って製造することができる。これらのア
ミノ酸は、例えばアミノ基の保護、カルボン酸単位のその後の保護、およびアミ
ノ基のその後の脱保護により、所望のカルボキシルが保護されたアミノ酸誘導体
に転化することができる。ここでアミノ基に使用することができる保護基はこの
目的上既知の全部の基である。アミノ単位の保護基としての９−フルオレニルメ
トキシカルボニル基（ＦＭＯＣ）の使用が本発明によりとりわけ好ましい。カル
ボン酸基は上述されるとおり保護もしくは誘導体化する。この方法で利用可能な
カルボキシルが保護されたα−もしくはβ−アミノ酸を、対応するスルホンアミ
ド、カルバメートもしくはアミド誘導体を得るために、適するスルホン化、カル
バモイル化もしくはアシル化試薬と反応させる。使用されるスルホン化試薬は、
好ましくは式Ｒ2−ＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニルもしくは式Ｒ2−ＯＣＯＣｌの塩
化カルバモイルであり、式中Ｒ2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはカンファー−１０−イルのような
Ｃ1-10−アルキル、フェニル、ベンジル、トルイル、メシチルのようなアリール
、または２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル
、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルフ
ェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−アミノフェニル
、４−アミノフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−
テトラメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル
、２−ナフチル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２
，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４
−フルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニ
ル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２
−アルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−
アセチル−６−メトキシ）アニリンもしくは８−キノリニルのようなこれらの置
換誘導体、あるいは前述の環基の複素環類似物である。とりわけ好ましくは、Ｒ 2 は、メシチル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基
、２，５−ジクロロフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基
、４−トリフルオロメチルフェニル基もしくはカンファー−１０−イル基である
。前述の塩化スルホニルもしくはカルバモイルの代わりに、対応するフッ化物、
臭化物もしくはヨウ化物を使用することもまた可能である。アシル化試薬として
、適切なハロゲン化カルボン酸もしくはカルボン酸無水物を、アミノ基、メチル
−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−、ｔ−ブ
チル−、ペンチル−、イソペンチル−、ネオペンチル−、ヘキシル−のような対
応する塩化Ｃ1-6−アルキルカルボニル、シクロプロピル−、シクロブチル−、
シクロペンチル−、シクロヘキシル−のようなＣ3-7−シクロアルキル−、フェ
ニル−、ベンジル−もしくはトルイル−のような塩化アリールカルボン酸または
本発明により好ましいそれらの置換誘導体と反応させる。尿素もしくはチオ尿素
基の調製のためには、アミノ基を好ましくは最初にクロロギ酸エステルもしくは
チオホスゲンのような炭酸もしくはチオ炭酸誘導体と、およびその後適するアミ
ンＮＨＲ2 2と反応させる。上の反応およびそれらの実施は当業者に公知であり、
かつ、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍ
ｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作に詳細に記述され
る。
【０２３８】 上の好ましい態様により使用されるべき出発化合物は１個の末端フェニル単位
を有し、これは最低１個の置換基Ｌを担持しなければならない。この置換基Ｌは
、既知のアリール−アリールカップリング方法の１つによって別のフェニル基に
より置換可能でなければならない。本発明によれば、Ｌは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、
−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＣＮ、−Ｎ2 +もしくは有機金属基に同等であることができる
。挙げることができる好ましい有機金属基は、例えば、マグネシウム、銅、ホウ
素、スズ、リチウムもしくはリチウム第二銅基である。
【０２３９】 基ＶおよびＬに加え、末端フェニル単位は１個もしくはそれ以上のさらなる置
換基、好ましくは１個もしくはそれ以上のアルコキシ基、とりわけ好ましくは１
個もしくはそれ以上のメトキシ基を有することができる。
【０２４０】 適切な出発化合物を商業的に得ることができない場合、末端フェニル単位は、
例えばフリーデル−クラフツアルキル化、フリーデル−クラフツアシル化のよう
な標準的方法、もしくは例えばパラジウムに補助されるカップリングのような有
機金属合成方法により、適切なカルボン酸誘導体に結合することができ、これに
、場合によっては、当業者に既知でありかつ例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フ
ェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルト
のような標準的著作に詳細に記述されるさらなる誘導体化段階が続く。
【０２４１】 基ＶおよびＬに関して、末端フェニル単位は１，３−もしくは１，４−置換さ
れることができる。これらの異性体のそれぞれは、商業的に得ることができない
場合は、当業者に既知の様式で到達可能である。
【０２４２】 さらなる好ましい一態様によれば、式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、以下の
カルボン酸誘導体：
【０２４３】
【化３９】
【０２４４】 から出発する。この場合、ＰおよびＲ2は上述されるとおりであり、かつ、それ
らが商業的出発化合物に既に含有されていない場合は上に説明された様式で導入
することができる。Ｕは場合によっては置換されるアルキレン基、および好まし
くは場合によっては置換されるＣ1-3−アルキレン基を表す。Ｕ上の可能な置換
基に関しては、本発明の化合物についての上の説明に引用がなされる。
【０２４５】 Ｕが場合によっては置換されるメチレン基である場合には、上に示される化合
物の製造は、場合によっては付加的に置換される３−アミノプロパン酸から開始
し、そしてこれをハロゲン化アリールスルホニル、好ましくは塩化アリールスル
ホニルと反応させる。塩化アリールスルホニルは、基ＬおよびＯａｌｋの所望の
存在および位置に従い選択され、Ｌは上述されたと同一の目的の範囲を有し、か
つ、Ｏａｌｋは１個もしくはそれ以上のアルコキシ基、好ましくは１個もしくは
それ以上のメトキシ基を表す。好ましいハロゲン化アリールスルホニルは商業的
に得ることができるか、もしくは当業者に馴染みの標準的反応により製造するこ
とができる。上の反応およびそれらの実施は当業者に公知であり、かつ、例えば
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌ
ａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作に詳細に記述される。
【０２４６】 ビフェニル核は、アリール−アリールカップリングにより本発明の全部の態様
で生じられる。形式上、この点について、出発化合物としてはたらくカルボン酸
誘導体の末端フェニル基上の基Ｌが、以下の式 Ｍ−Ｂ−Ｗ−Ｄ （ＩＩｂ） 式中 Ｍは、−Ｈ、−Ｉ、−Ｎ2 +、−ＣＯＯＯＣＯＢＮＯ2もしくは有機金属基であり
； Ｂは、ＭおよびＷ−Ｄに関して１，３−もしくは１，４−置換されかつ場合によ
っては付加的な基を含有するフェニレン基であり； Ｗは上で定義されるとおりであり； Ｄは−ＮＯ2、−ＮＨ2もしくは−ＣＨＯである； のフェニル化合物により置き換えられる。
【０２４７】 可能なカップリング反応は、例えば、ＡｌＣｌ3および酸の存在下での２種の
未置換フェニル基（すなわちＬおよびＭは水素に同等である）の反応（ショール
反応）、銅の存在下での２種のヨウ化フェニルのカップリング（ウルマン反応）
、塩基性条件下でのフェニルジアゾニウム化合物との未置換カルボン酸誘導体の
反応（ゴムベルク−バッハマン反応）もしくは有機金属試薬の関与を伴うカプリ
ングである。この点について、臭化タリウムの存在下での２種のフェニル−グリ
ニヤール化合物のカップリング、硝酸銀および水酸化ナトリウムの存在下での２
種の有機ホウ素化合物のカップリング、酸素の存在下でのジフェニルリチウム第
二銅の反応、および有機金属フェニル化合物によるハロゲン化フェニルのパラジ
ウムに補助されるカップリングが列挙に値する。これらの反応の実施は、Ｈｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈ
ｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、テ
ィーメ−フェアラーク（Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトの
ような標準的著作に詳細に記述される。カップリング反応の選択は、反応体中で
の場合によっては妨害するもしくは感受性の物質の存在により指図される。しか
しながら、本発明の式（ＩＩ）の好ましい基については、パラジウム（ＩＩ）化
合物およびトリフェニルホスファンの存在下で有機金属フェニル化合物とハロゲ
ン化フェニルのカップリングによりビフェニル核を製造することがとりわけ有利
と判明している。
【０２４８】 ここで使用されるハロゲン化フェニルは、対応するフッ化、塩化、臭化もしく
はヨウ化フェニルであることができ、対応する臭化物がとりわけ好ましい。使用
される有機金属フェニル化合物は、好ましくは、例えば亜鉛、マグネシウム、ホ
ウ素、リチウム、銅、スズのような金属元素、もしくはこれらの目的上慣習的に
使用される別の元素がアリール環に直接結合される物質である。本発明によれば
、有機ホウ素化合物がとりわけ好ましい。さらなる置換基が、基−Ｗ−Ｄおよび
金属元素に加えてアリール環に付加的に結合されることができる。好ましくは、
これらの置換基は、１個もしくはそれ以上の、アルキル基、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル基、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シ
クロアルキル基、およびとりわけ好ましくは１個もしくはそれ以上のメチル基で
ある。Ｗが存在する、すなわち基Ｄが場合によっては置換されるアルキレン基を
介してフェニル環Ｂに結合される場合、式（ＩＩｃ）の生じる化合物中でビフェ
ニル核に加えて６個を超えない原子が末端カルボキシル単位と基Ｄとの間に存在
するようなこのアルキレン鎖の主鎖の長さが、上述された理由から選択されなけ
ればならない。
【０２４９】 本発明のとりわけ好ましいアリール試薬は、３−ニトロベンゼンホウ素酸もし
くは３−ホルミルベンゼンホウ素酸である。
【０２５０】 該化合物中に導入される基Ｄは、それが既にアミノ基でない場合はアミノ基に
転化する。Ｄがニトロ基である場合、これは例えば塩化スズのような慣習的還元
剤により対応するアミノ基に還元する。Ｄがアルデヒド基である場合は、アミノ
基への転化を、還元条件下、例えばオルトエステルおよび金属水素化物、例えば
ホウ水素化物のような還元剤の存在下でのアミンとの反応により実施する。かよ
うに形成されるアミノ基を、例えば、例えばハロゲン化アルキルもしくはシクロ
アルキルとの反応によりその後誘導体化することができる。窒素原子上にこの方
法で導入することができる好ましい置換基に関しては、本発明の式（ＩＩ）の基
の上の記述に引用がなされる。
【０２５１】 本発明の好ましい一態様によれば、本発明の式（ＩＩ）の基の合成は、ポリス
チレン樹脂、とりわけ好ましくは商業的に得ることができるワング（Ｗａｎｇ）
ポリスチレン樹脂のような固相上で実施する。この点に関して、樹脂は最初にジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で膨潤させる。出発化合物として
はたらく適切なカルボン酸をその後、標準的方法により樹脂に結合する。例えば
、樹脂へのカルボン酸の結合は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒
中、ピリジンのような塩基、および酸ハロゲン化物、例えば塩化ジクロロベンゾ
イルのようなカルボキシル単位を活性化する試薬の存在下に実施することができ
る。しかしながら、この目的上慣習的に使用される他の試薬もまた使用すること
ができる。反応混合物を室温かつ常圧で最低２時間、好ましくは１２時間、とり
わけ好ましくはおよそ２４時間攪拌し、カルボン酸は固相の負荷に関して過剰で
、好ましくは２ないし３倍過剰で使用する。
【０２５２】 反応されないかもしれない試薬の除去後、所望の場合は、樹脂に結合されたカ
ルボン酸の誘導体化を、これが樹脂から除去されることを前もって必要とするこ
となく実施することができる。本発明の好ましい一態様によれば、例えば、その
アミノ基が保護される上述されたようなアミノ酸を固相に結合させ、そしてその
後、アミノ基の遊離後に置換基を後者に導入する。アミノ基は、好ましくはスル
ホニル化もしくはカルバモイル化する。このために、固相に結合されたアミノ酸
を、ジイソプロピルエチルアミンのような補助塩基の存在下、例えばテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、過剰（好ましくは２ないし４倍過剰、とり
わけ好ましくはおよそ３倍過剰）の適切なスルホニル化もしくはカルバモイル化
剤の溶液で処理し、そして反応混合物を室温かつ常圧で最低２時間、好ましくは
１２時間、とりわけ好ましくはおよそ２４時間攪拌する。得られるスルホンアミ
ドもしくはカルバメートを樹脂から除去する必要はないが、しかし、おそらく存
在する反応されない反応体の除去後直ちにさらに反応させることができる。
【０２５３】 アリール−アリールカップリングは、好ましくは、水性媒体中、炭酸ナトリウ
ムのような塩基の存在下、固相に結合された場合によっては誘導体化、例えば上
述されるとおりスルホニル化もしくはカルバモイル化されたカルボン酸を、式（
ＩＩｂ）の適切なアリールカップリング試薬、およびこの目的上慣習的に使用さ
れる触媒、例えばトリフェニルホスファンと組み合わせのパラジウム（ＩＩ）塩
、好ましくは塩化ビス（トリフェニルホスファン）パラジウム（ＩＩ）とで処理
することにより、本発明に従って実施する。この点について、好ましくはおよそ
３ないし８倍、好ましくはおよそ４ないし６倍過剰のアリールカップリング剤（
本発明によればとりわけ３−ニトロベンゼンホウ素酸もしくは３−ホルミルベン
ゼンホウ素酸である）、および触媒的に活性な量のパラジウム化合物（例えばカ
ルボン酸に関しておよそ１０倍過剰）を使用し、そして、反応混合物を室温で短
く、例えば５ないし１０分間攪拌した後に、４０から１１０℃まで、好ましくは
５０ないし１００℃、およびとりわけ好ましくは６０ないし９０℃の範囲の温度
でおよそ２〜２４時間、好ましくは６〜２４時間、およびとりわけ好ましくは１
２〜２４時間加熱する。得られるビフェニル化合物は、酸溶液、例えば塩酸溶液
で洗浄することにより、存在するかもしれない反応されない反応体を除去した後
に、精製なしで直ちにさらに反応させることができる。
【０２５４】 基Ｄがニトロ基である場合、本発明によるアミノ基へのその転化は、好ましく
は、適切な場合はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のような溶媒の存在下に、最
低２時間、好ましくは１２時間、とりわけ好ましくはおよそ２４時間、室温かつ
常圧で反応混合物を攪拌することにより、固相に結合された上のとおり得られた
中間体への塩化スズ（ＩＩ）のような通例の還元剤の添加により実施する。
【０２５５】 基Ｄがアルデヒド基である場合、アミノ基へのその転化は還元的アミノ化によ
り実施する。このためには、上のとおり得られかつ固相に結合された中間体を、
ジイソプロピルエチルアミンのような中和剤およびおよそ６ないし１０倍過剰で
存在するオルトエステルの存在下に、およそ３ないし６倍、好ましくは４ないし
５倍過剰のアミンで処理する。室温で多数の時間、好ましくは１ないし３時間攪
拌した後に、およそ３ないし６倍、好ましくは４ないし５倍過剰の例えばホウ水
素化テトラブチルアンモニウムのような金属水素化物の酸性溶液を反応混合物に
添加し、そしてそれを再度多数の時間、好ましくは１２〜２４時間室温で攪拌す
る。
【０２５６】 上で得られた生成物は、場合によっては、式（ＩＩｃ）の化合物のアミノ基を
表す基Ｄの誘導体化、または分子中に存在するかもしくは樹脂から直接除去され
た窒素原子へのさらなる置換基の導入により、さらに反応させることができる。
樹脂からの除去は酸性媒体中で慣習的様式で実施する。樹脂から除去された生成
物は、例えば存在するかもしれない溶媒の除去後のクロマトグラフィーの方法の
ような既知の精製方法により精製することができる。
【０２５７】 さらに、式（ＩＩｃ）の化合物のアミノ基を表す基Ｄは、アミド基、尿素基、
チオアミド基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基に転化することが
できる。これらの構造単位は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（
Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトに記述される
ような当業者に馴染みの標準的反応により製造することができる。
【０２５８】 式（ＩＩｃ）の化合物のアミノ基を表す基Ｄを尿素もしくはチオ尿素単位に転
化することが、本発明によりとりわけ好ましい。このためには、固相に結合され
たカルボン酸の上のアミノ基を、最初に、好ましくは、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジクロロメタンもしくは双方の混合物（好ましくは１：１混合物）のよ
うな不活性溶媒中で、２ないし５倍、好ましくは３ないし４倍過剰の炭酸エステ
ルもしくはチオ炭酸エステル誘導体と、室温でかつおよそ１時間、好ましくはお
よそ４５分間の攪拌で反応させる。使用される炭酸エステルもしくはチオ炭酸エ
ステル誘導体は、好ましくはホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲンもしくはク
ロロギ酸エステルであることができ、商業的に入手可能なクロロギ酸エステルが
尿素誘導体の製造に好ましく、また、チオホスゲンがチオ尿素誘導体の製造に好
ましい。
【０２５９】 この方法で形成されるカルバメートもしくはイソチオシアネートは、適するア
ミンとの反応により、対応する尿素およびチオ尿素誘導体に転化することができ
る。使用されるアミンは式ＨＮＲＲ’の物質であることができ、式中ＲおよびＲ
’は相互に独立にもしくは同時に水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくは
シクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合
によっては置換される複素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるこ
とができるか、または相互と結合されることができ、かつ、窒素原子と一緒にな
って、飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を
含有することができる場合によっては置換される複素環系を形成することができ
る。アミン上の好ましい基に関しては、本発明の式（ＩＩ）の基の上の記述に引
用がなされる。本発明によれば、固相に結合されたカルバメートもしくはイソチ
オシアネートを、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性
溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような補助塩基の存在下に、およそ１な
いし５時間、好ましくはおよそ２ないし３時間の攪拌を伴い室温で、別個の過剰
（好ましくは３ないし１０倍過剰、およびとりわけ好ましくは５ないし１０倍過
剰）のアミンと反応させる。
【０２６０】 αvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩＩ）の基は、商業的に得ることが
できる出発化合物から、以下の段階を介して製造することができる： 本発明の製造方法の不可欠な段階は、式（ＩＩＩａ）
【０２６１】
【化４０】
【０２６２】 式中 Ｐは、−（ＣＨ2）mＮＯ2、−（ＣＨ2）mＯ−Ｃ1-6−アルキル、−（ＣＨ2）mＳ
Ｏ2Ｐ‘、−（ＣＨ2）mＣＯＰ‘、−（ＣＨ2）mＣＨ2Ｏ−Ｃ1-6−アルキルであ
り、ここでｍは各場合で０もしくは１の整数であり； Ｐ’は−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルである、 のβ−アミノ酸の、 化合物Ｒ10−Ａとの、式（ＩＩＩｂ）
【０２６３】
【化４１】
【０２６４】 式中 Ｒ10は−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10もしくは−ＣＯＲ10であり； Ｒ10およびＲ10は上で定義されるとおりであり； Ａは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トリフリル、−Ｏ−トシル、−Ｏ−Ｃ1-6
−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1-6−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル
、−ＯＣ（ＣＨ3）＝ＣＨ2であり； かつ、他の基は上で定義されるとおりである、 の化合物を生じる反応； 基Ｐの基Ｑへの転化、 ここで Ｑは−（ＣＨ2）mＮＨ2、−（ＣＨ2）mＯＨ、−（ＣＨ2）mＣＨ2ＯＨ、−（ＣＨ 2 ）mＳＯ2Ａ、−（ＣＨ2）mＣＯＡであり、 Ａは上で定義されるとおりであり； ｍは０もしくは１の整数である； 上で得られた化合物（ＩＩＩｂ）の、式（ＩＩＩｃ）
【０２６５】
【化４２】
【０２６６】 式中 Ｓは、ＡＳＯ2（ＣＨ2）n−、ＮＨ2（ＣＨ2）n、−ＡＣＯ（ＣＨ2）n−、ＨＯＣ
Ｈ2（ＣＨ2）n−、Ｍ（ＣＨ2）n−、ＭＣＨ2（ＣＨ2）n−、ＨＳＣＨ2（ＣＨ2） n −もしくはＨＳ（ＣＨ2）n−であり、 ここで ｎは０もしくは１の整数であり； ＭはＭｇ、Ｌｉ、ＣｄもしくはＳｎを包含する基であり； Ａは上のとおり定義され；かつ Ｃは−ＮＯ2、もしくは
【０２６７】
【化４３】
【０２６８】 であり；かつ Ｘ、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上で定義されるとおりである； の化合物との、式（ＩＩＩｄ）
【０２６９】
【化４４】
【０２７０】 式中、基は上で定義されるとおりである の化合物を生じる反応； 適切な場合は、Ｃがニトロ基である場合の基（ＩＩＩ）の保持を伴う、場合によ
っては環状の尿素、チオ尿素もしくはグアニジン単位へのＣの転化；ならびに 適切な場合は、製造方法中の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もし
くは窒素原子の誘導体化、ならびに／または、無機もしくは有機塩基もしくは酸
との反応による、得られた化合物の遊離酸への転化、および／もしくはその生理
学的塩の１つへの得られた化合物の転化、 である。
【０２７１】 式（ＩＩＩａ）のβ−アミノ酸誘導体は、商業的に得ることができるか、もし
くは、当業者に既知でありかつＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒ
ｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作
に記述されるような標準的化学的方法により単純な様式で到達可能であるかのい
ずれかである。とりわけ、Ｒｏｄｉｏｎｏｗら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
５１、１９２９、８４４−８４６、Ｋｕｎｚら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１０１
、１９８９、１０４２−１０４３およびＩｓｈｉｈａｒａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６８、６、１９９５、１７２１−１７３０により記述さ
れるβ−アミノ酸誘導体の製造方法に引用がなされる。
【０２７２】 本発明の好ましい一態様によれば、式（ＩＩＩａ）の −アミノ酸誘導体は、
式（ＩＩＩａ’）
【０２７３】
【化４５】
【０２７４】 式中、Ｒ17およびＰは上で定義されるとおりである、 のベンズアルデヒド誘導体との、アンモニア、アンモニウム化合物もしくはアミ
ンの存在下でのマロン酸の反応により得る。マロン酸の代わりに、適切な場合は
ＮａＨもしくはナトリウムアルコキシド、好ましくはナトリウムメトキシドもし
くはナトリウムエトキシドのようなこれらの目的上慣習的に使用される塩基の添
加を伴い、エステルもまた使用することができる。好ましくは、例えば酢酸アン
モニウムのようなアンモニウム化合物を窒素化合物として使用する。
【０２７５】 ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩａ‘）は、商業的に得ることができるか、も
しくは当業者に既知でありかつＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ−フェアラーク（Ｇｅｒ
ｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作
に記述されるような標準的化学的方法により単純な様式で到達可能であるかのい
ずれかである。
【０２７６】 本発明の好ましい一態様によれば、３−もしくは４−ニトロベンズアルデヒド
のようなニトロベンズアルデヒド誘導体、または３−もしくは４−メトキシベン
ズアルデヒドのようなアルコキシベンズアルデヒド誘導体を式（ＩＩＩａ’）の
化合物として使用する。
【０２７７】 本発明の好ましい一態様によれば、式（ＩＩＩａ）のβ−アミノ酸は、周囲雰
囲気中（すなわち空気中かつ常圧下）で多数の時間、好ましくは２ないし６時間
の５０ないし１１０℃、好ましくは溶媒の還流を伴う加熱を用いる、イソプロパ
ノールのような溶媒中でのおよそ等モル量のマロン酸、酢酸アンモニウムおよび
３−ニトロベンズアルデヒドもしくは３−メトキシベンズアルデヒドの反応によ
り得る。
【０２７８】 以下の反応段階について、カルボキシル基は慣習的保護基Ｐにより封鎖する。
この型の保護基は当業者に既知であり、かつ、ここで特別に挙げられる必要はな
い。カルボキシル基は、とりわけ好ましくはエステル化され、ここで、Ｐは例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルのようなＣ1-6−アルキル
、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルのようなＣ3-7−シクロアルキル、例えばフェニル、ベンジ
ル、トルイルのようなアリール、もしくはそれらの置換誘導体である。
【０２７９】 さらに、式（ＩＩＩ）の基の本発明の製造方法は、式（ＩＩ）の基について上
述されたような固相上で実施することができる。この場合、カルボキシル基は、
ポリスチレン樹脂、例えばワング（Ｗａｎｇ）ポリスチレン樹脂のようなこの型
の反応に慣習的に使用されるいかなる固相にも結合することができる。
【０２８０】 本発明の好ましい一態様によれば、上のβ−アミノ酸のカルボキシル基は、エ
タノールのようなアルコールもしくは固相反応を実施するために慣習的に使用さ
れるポリマーとの反応によりエステル化する。これは、酸触媒作用、および適切
な場合はジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤の添加のような当業者
に既知の条件下で実施することができる。しかしながら、好ましくは、β−アミ
ノ酸を、過剰に存在するエタノールのような適切なアルコールに懸濁し、ＨＣｌ
をおよそ３０分ないしおよそ２時間の期間通過させ、そしてその後、混合物を、
周囲雰囲気中で多数の時間、好ましくはおよそ１ないし６時間、およびとりわけ
好ましくはおよそ３ないし５時間、およそ５０ないしおよそ１００℃で、好まし
くはアルコールの還流下に加熱する。
【０２８１】 この方法で到達可能な、カルボキシルが保護されたβ−アミノ酸を、対応する
スルホンアミド、カルバメートもしくはアミド誘導体を得るために、適するスル
ホン化、カルバモイル化もしくはアシル化試薬と反応させる。使用されるスルホ
ン化試薬は、好ましくは式Ｒ10−ＳＯ2Ｃｌの塩化スルホニルもしくは式Ｒ10−
ＯＣＯＣｌの塩化カルバモイルであり、式中、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはカンファー−１
０−イルのようなＣ1-10−アルキル、フェニル、ベンジル、トルイル、メシチル
のようなアリール、もしくは−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、−Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ 6 Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２
，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニ
ル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−クロロフェニ
ルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル
、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニルメチル、２−アセトアミド−
４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル、１−フェニルプロピル、（Ｓ
）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−（−）−カンファー−１０−イ
ル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、４−メトキシフェニル、３，５
−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブ
チルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキ
シ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−
クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジ
メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフ
ェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−アルキルスルホニルフェニル、
２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−６−メトキシ）アニリ
ン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、５−クロロ
−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メトキシカルボニルピペリジン−
３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル−５−イル、２−クロロピリジ
ン−３−イル、ピリジン−３−イル、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−
アダマンチル、４−クロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−
クロロピリジン−５−メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインド
リジン−２−イル、（Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−
イル、８−キノリニルのようなこれらの置換誘導体、または前述の環基の複素環
類似物である。前述の塩化スルホニルもしくはカルバモイルの代わりに、対応す
るフッ化物、臭化物もしくはヨウ化物を使用することもまた可能である。アシル
化試薬として、適切なカルボン酸ハロゲン化物もしくはカルボン酸無水物をアミ
ノ基と反応させ、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−
、イソブチル−、ｔ−ブチル−、ペンチル−、イソペンチル−、ネオペンチル−
、ヘキシル−のような適切なＣ1-6−アルキルカルボン酸塩化物、シクロプロピ
ル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−のようなＣ3-7−
シクロアルキル、フェニル−、ベンジル−、トルイル−のようなアリールカルボ
ン酸塩化物、もしくはそれらの置換誘導体が、本発明により好ましい。尿素もし
くはチオ尿素基の調製のためには、アミノ基を、好ましくは、最初にクロロギ酸
エステルもしくはチオホスゲンのような炭酸もしくはチオ炭酸誘導体、およびそ
の後所望のアミンと反応させる。上の反応およびそれらの実施は当業者に公知で
あり、かつ、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク ティーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈ
ｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥットガルトのような標準的著作に詳細に記
述される。
【０２８２】 本発明の好ましい一態様によれば、式（ＩＩＩａ）のカルボキシルが保護され
たβ−アミノ酸を、ピリジンもしくはジオキサンのような溶媒中、周囲雰囲気中
で、アミン、好ましくはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン
のような塩基の存在下に、冷却を伴い、好ましくは０℃で、等モル量もしくはわ
ずかに過剰の適切なスルホニル化剤、例えば塩化フェニルスルホニル、もしくは
アシル化剤、例えば塩化メシチルアセチルで処理し、そして混合物をこの温度で
およそ１０分ないしおよそ２時間の期間攪拌する。スルホニル化の場合、これの
後に室温で多数の時間、好ましくはおよそ２ないし６時間の攪拌が続く。
【０２８３】 リンカー基Ｌの合成の前に、式（ＩＩＩｂ）の化合物の基Ｐを、求核試薬もし
くは基質のいずれかとして求核置換に参画することができる基Ｑに転化しなけれ
ばならない。Ｐがニトロ基を包含する場合には、これを対応するアミノ基に還元
することができ、これは、本発明により、エタノールのような溶媒中、式（ＩＩ
Ｉｂ）の化合物の溶液への塩化スズ（ＩＩ）の添加、および周囲雰囲気中での多
数の時間、好ましくはおよそ１ないし４時間のおよそ５０ないし１１０℃への、
好ましくは溶媒の還流下でのその後の加熱により好ましく実施することができる
。Ｐがエーテル基を包含する場合には、対応するヒドロキシル基の遊離を、好ま
しくは、好ましくは−７８℃での冷却を伴いジクロロメタンのような溶媒中での
三フッ化ホウ素のようなルイス酸の添加、および室温での多数の時間、好ましく
は６ないし２４時間のその後の攪拌により実施する。Ｐがスルホン酸もしくはカ
ルボン酸基を包含する場合、対応するハロゲン化スルホニルもしくはカルボン酸
ハロゲン化物への転化を好ましく実施する。これは、当業者に既知の様式で、例
えば塩化チオニルとの対応するスルホン酸もしくはカルボン酸の反応により、実
施することができる。
【０２８４】 この方法で製造される化合物を、その後、式（ＩＩＩｃ）
【０２８５】
【化４６】
【０２８６】 式中 ＳはＡＳＯ2（ＣＨ2）n−、ＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＡＣＯ（ＣＨ2）n−、ＨＯＣＨ 2 （ＣＨ2）n−、Ｍ（ＣＨ2）n−、ＭＣＨ2（ＣＨ2）n−、ＨＳＣＨ2（ＣＨ2）n
−もしくはＨＳ（ＣＨ2）n−であり、 ここで ｎは０もしくは１の整数であり； ＭはＭｇ、Ｌｉ、ＣｄもしくはＳｎを包含する基であり； Ａは上で定義されるとおりであり；かつ Ｃは−ＮＯ2もしくは
【０２８７】
【化４７】
【０２８８】 であり；かつ Ｘ、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上で定義されるとおりである、 の化合物と反応させて； 式（ＩＩＩｄ）
【０２８９】
【化４８】
【０２９０】 式中、基は上で定義されるとおりである、 の化合物を生じさせる。この反応は、形式上、各場合での他の出発化合物中の求
核単位による出発化合物の１つ中の脱離基の置換を表す。
【０２９１】 本発明の好ましい一態様によれば、反応体をピリジンもしくは水素化ナトリウ
ムのような塩基の存在下、かつ、適切な場合は例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、室温もしくは冷
却（好ましくはおよそ０℃で）を伴う周囲雰囲気中で、およそ等モル量で一緒に
混合し、かつ、室温でもしくは冷却（例えば０℃で）を伴い多数の時間、好まし
くはおよそ１時間ないしおよそ２４時間攪拌する。
【０２９２】 かように得られる式（ＩＩＩｄ）の化合物を、末端ニトロ基の開鎖もしくは環
状のグアニジン、尿素もしくはチオ尿素単位への転化により、本発明の式（ＩＩ
Ｉ）の基に転化する。
【０２９３】 これのためには、ニトロ基を、最初に、本発明により、好ましくは、周囲雰囲
気中、およそ５０ないし１１０℃での加熱を伴い、好ましくは溶媒の還流下にお
よそ２時間、反応混合物を攪拌することにより、適切な場合はエタノールのよう
な溶媒の存在下での塩化スズ（ＩＩ）のような通例の還元剤の添加によりアミノ
基に転化する。
【０２９４】 その後、かように得られたアミノ基を、グアニジン、尿素もしくはチオ尿素単
位に転化する。これのためには、上のアミノ基を、最初に、好ましくは、好まし
くはおよそ０℃での冷却、ならびに好ましくはおよそ０℃での冷却および適切な
場合はその後室温でのおよそ１０分ないしおよそ３時間の攪拌を伴い、塩化水銀
（ＩＩ）の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、炭酸エ
ステルもしくはチオ炭酸エステル誘導体と反応させる。使用される炭酸エステル
もしくはチオ炭酸エステル誘導体は、好ましくはホスゲン、トリホスゲン、チオ
ホスゲン、クロロギ酸エステルもしくはチオプソイド尿素誘導体であることがで
き、商業的に得ることができるクロロギ酸エステルが尿素誘導体の製造に好まし
く、チオホスゲンがチオ尿素誘導体の製造に好ましく、また、チオプソイド尿素
誘導体がグアニジン誘導体の製造に好ましい。
【０２９５】 この方法で形成されるカルバメートもしくはイソチオシアネートは、適切なア
ミンとの反応により対応する尿素、チオ尿素およびグアニジン誘導体に転化する
ことができる。使用されるアミンは式ＨＮＲＲ’の物質であることができ、式中
ＲおよびＲ’は相互に独立にもしくは同時に水素、置換もしくは未置換のアルキ
ルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不
飽和の場合によっては置換される複素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド
基であることができるか、あるいは相互に結合されることができかつ窒素原子と
一緒になって、飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテ
ロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環系を形成するこ
とができる。アミン上の好ましい基に関して、本発明の化合物の上の記述に引用
がなされる。本発明によれば、カルバメートもしくはイソチオシアネートは、好
ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中、ジイソプロピルエ
チルアミンのような補助塩基の存在下、およそ１ないし５時間、好ましくはおよ
そ２ないし３時間の攪拌を伴い室温でアミンと反応させる。環状グアニジン誘導
体の製造の場合は、対応するイソチオシアネートを、好ましくは最初にエタノー
ル中で多数の時間、好ましくはおよそ１２ないし２４時間加熱し、そしてその後
トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくは双方の混合物のような溶媒
中、ジアミノエタンのようなジアミンとともに加熱する。
【０２９６】 本発明のさらなる好ましい一態様によれば、式（ＩＩＩｃ）の化合物上の上の
グアニジン、尿素もしくはチオ尿素基を上の様式で生成させること、およびその
後かように得られた式（ＩＩＩｃ）の化合物を上述された様式で式（ＩＩＩｂ）
の化合物と反応させることこともまた可能である。
【０２９７】 上に説明される方法により得られる化合物は、存在するかもしれない保護基の
除去、製造方法の好ましい位置で存在する窒素原子のさらなる置換、ならびに／
または得られた化合物の遊離酸および／もしくはその生理学的に許容できる塩へ
の転化によりさらに誘導体化することができる。例えば、窒素原子の保護基とし
て慣習的に使用されるｔ−ブトキシメトキシカルボニル基を、酸性媒体中で、例
えばトリフルオロ酢酸の添加により除去する。窒素原子の誘導体化に適するアル
キル化剤はこの段階でこの目的上慣習的に使用される試薬であり、これに、例え
ば置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未置
換アリール基、または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基
を、対応する窒素原子に結合することができる。それぞれの窒素原子に好ましく
結合される置換基に関して、本発明の化合物の上の記述に引用がなされる。上の
反応およびそれらの実施は当業者に公知であり、かつ、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、ゲオルク テ
ィーメ フェアラーク（Ｇｅｒｏｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトゥ
ットガルトのような標準的著作に詳細に記述される。
【０２９８】 本発明のエステル誘導体は、例えば塩基性エステル加水分解によるような慣習
的様式で、対応する遊離カルボン酸に転化することができる。
【０２９９】 所望の場合は、本発明の化合物をそれらの生理学的に許容できる塩に転化する
ことができる。これは、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）2も
しくはＣａ（ＯＨ）2のようなアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属
水酸化物のような有機もしくは無機塩基との反応（これにより末端カルボキシル
基が脱プロトン化されかつ対応するカルボン酸塩が形成される）か、または例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、マンデル酸、オレイン酸、リノール酸もしくはｐ−トル
エンスルホン酸のような有機もしくは無機酸との反応（これにより上の窒素原子
の１個もしくはそれ以上がプロトン化される）のいずれかにより実施することが
できる。
【０３００】 αvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＶ）の基は、実施例ＩＩ．２に説明
されるとおり商業的に得ることができる出発化合物から製造することができる。
【０３０１】 本発明の抱合体は、癌性の障害に対する医薬の製造のための有効成分として使
用することができる。これのためには、それらは、不活性の非毒性の製薬学的に
適する賦形剤もしくは溶媒を使用して既知の様式で錠剤、コーティング錠剤、エ
アゾル、丸剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および溶液のような通例の製
剤に転化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、ここで、全混合物
中のそれらの濃度がおよそ０．５ないしおよそ９０重量％であるような量で使用
し、該濃度はとりわけ該医薬の対応する適応症に依存する。
【０３０２】 前述の製剤は、例えば上の特性を有する溶媒および／もしくは賦形剤で有効成
分を希釈することにより製造し、ここで、適切な場合は、付加的に、乳化剤もし
くは分散剤、および溶媒として水の場合にはあるいは有機溶媒を添加しなければ
ならない。
【０３０３】 本発明の医薬は通例の様式で投与することができる。
【０３０４】 本発明は制限しない実施例および比較実施例の助けを借りて下に具体的に説明
する。 実施例 下の実施例において、全部の量的データは、別の方法で述べられない場合は重
量パーセントに関する。質量の決定は、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）法また
はＦＡＢもしくはＭＡＬＤＩ質量分析を使用して、高速液体クロマトグラフィー
−質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により実施した。 使用される略語の一覧 ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー ＲＰ−逆相 ＡＣＮ−アセトニトリル ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＤＣＭ−ジクロロメタン ＴＨＦ−テトラヒドロフラン ＤＩＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒの塩基） ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリドン ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸 Ｆｍｏｃ−９−フルオレニルメトキシカルボニル ＲＴ−室温 ＭＴＢＥ−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー ＤＭＡＰ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド Ｉ．カンプトテシン抱合体の製造 Ｉ．１．２０−Ｏ−Ｌ−バリルカンプトテシントリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
【化４９】
【０３０６】 ５００ｍｌの無水ジクロロメタン中の１０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）の２０（Ｓ
）−カンプトテシンの懸濁液を、攪拌しながら、１４ｇ（２等量）のＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）バリン−Ｎ−カルボキシ無水物および１ｇの４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンで処理する。還流下で４日間加熱した後に混
合物を真空中で濃縮する。残渣を１００ｍｌのＭＴＢＥとともに２０分間攪拌す
る。その後、２００ｍｌの石油エーテルを添加し、そして混合物を濾過する。１
４．９ｇのＢｏｃ−保護された中間体化合物を得、これは少量のＤ−バリンエピ
マーを含有する可能性があるが、しかしながらこれは保護基の除去後に問題なく
除去することができる。
【０３０７】 その後、１１．６５ｇのこのＢｏｃ−保護された中間体化合物を、３００ｍｌ
のジクロロメタンおよび７０ｍｌの無水トリフルオロ酢酸の混合物中、５℃で１
時間攪拌する。真空中で少量に濃縮した後に生成物をジエチルエーテルで沈殿さ
せ、かつ、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄する。生成物を再度、ジクロロメタ
ン／メタノールからジエチルエーテルを使用して沈殿させる。適切な場合は粗生
成物を再度４０ｍｌのメタノールに溶解し、そして該溶液を１２０ｍｌのＭＴＢ
Ｅで処理しかつ０℃に冷却する。沈殿物を濾過分離し、そして９．４ｇ（８０％
）の２０−Ｏ−（バリル）カンプトテシントリフルオロ酢酸塩を乾燥した後に得
る。［ＴＬＣ：アセトニトリル／水（２０：１）；Ｒf＝０．３９］。 Ｉ．２ −［Ｌ−バリルカンプトテシン］ベンジルＬ−グルタミン酸トリフルオ
ロ酢酸塩
【０３０８】
【化５０】
【０３０９】 ４００ｍｇ（１．１８５ｍｍｏｌ）のベンジルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルグルタミン酸を４０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして２７３ｍｇ（１．２等量
）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩
および２４０ｍｇ（１．５等量）のヒドロキシベンゾトリアゾールで処理する。
１時間後、６６５ｍｇ（１．１８５ｍｍｏｌ）の実施例Ｉ．１からの化合物およ
び８１１μｌのヒューニッヒの塩基を添加する。カップリング反応は２時間後に
完了する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、混
合物を水で２回抽出し、そしてその後有機層を乾燥しかつ再度濃縮する。その後
、残渣をジクロロメタン／メタノールに溶解し、わずかなエーテルを添加し、そ
してそれをその後石油エーテルで沈殿させる。この精製方法を反復し、そして中
間体を濾過分離かつ乾燥する（収量：７５２ｍｇ＝８３％）。
【０３１０】 その後、１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のこのＢｏｃ−保護された中間体化
合物を、１０ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌの無水トリフルオロ酢酸ととも
に室温で１時間攪拌する。真空中で濃縮した後に生成物をジクロロメタン／メタ
ノールに溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させ、そしてジエチルエーテルで徹底
的に洗浄する。生成物を、ジクロロメタン／メタノールからジエチルエーテルを
使用して再度沈殿させる。沈殿物を濾過分離し、そして８５ｍｇ（８４％）の標
的化合物を乾燥した後に得る。 ［ＴＬＣ：アセトニトリル／水 １０：１ Ｒｆ＝０．４］。
【０３１１】 同様に、以下の部分的に保護されたカンプトテシン−ペプチド抱合体を、適切
なカンプトテシン−アミノ酸抱合体のさらなる部分的に保護されたアミノ酸との
反応により製造した。適切な場合は保護基を既知の方法に従って除去する：
【０３１２】
【表１】
【０３１３】 Ｉ．１１ ２０−Ｏ−スクシニルカンプトテシン １ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のカンプトテシンを最初に５０ｍｌのジクロロメタン
中に導入し、そして１００ｍｇのジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および６
００ｍｇの無水コハク酸で処理する。４４時間の反応時間後に等量のＤＭＡＰお
よび無水コハク酸を再度添加し、そして混合物をさらなる４８時間攪拌する。そ
れをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル→アセトニ
トリル／水（２０：１））により精製する。対応する画分を濃縮し、そして生成
物を、ジクロロメタン／メタノールからエーテルを使用して沈殿させる。収量：
１６０ｍｇ（１３％）。［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水（１０：１）；Ｒf＝
０．６］。 Ｉ．１２ ２０−Ｏ−［Ｎα−（フェニルアミノチオカルボニル）−Ｌ−リシル
−Ｌ−バリル］カンプトテシン
【０３１４】
【化５１】
【０３１５】 ６６６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の実施例Ｉ．４からの化合物を４０ｍｌのＤ
ＭＦに溶解し、そして５００μｌのヒューニッヒの塩基で処理する。その後、８
７μｌ（１等量）の商業的に得ることができるフェニルイソチオシアネートを添
加し、そして混合物を一夜攪拌する。それをその後濃縮し、そして残渣を、ジク
ロロメタン／メタノールからエーテルを使用して２回沈殿させる。沈殿物を濾過
分離し、そして乾燥した後に、６１４ｍｇ（９０％）の保護された中間体を得る
。［ＴＬＣ：（アセトニトリル）Ｒf＝０．６６］。
【０３１６】 ６１４ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）のこの中間体化合物を２０ｍｌのＤＭＦに
溶解し、そして２ｍｌのピペリジンで処理する。ＲＴで４５分間攪拌した後に混
合物を濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／メタノールからエーテルを使用して
２回沈殿させる。それを濾過分離し、そして３６５ｍｇ（７８％）の標的化合物
を、乾燥した後に得る。［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸 ５：１：０
．２）Ｒf＝０．４６］。 ＩＩ．連結に適する非ペプチドインテグリンリガンドもしくは中間体の製造 ＩＩ．１ エチル−３−アミノ−（３−（３−［Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノ］ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル）−３−プロパン
酸
【０３１７】
【化５２】
【０３１８】 ＩＩ．１ａ：３−アミノ−３−ニトロフェニルプロピオン酸塩酸塩 ３−ニトロベンズアルデヒド（１５１ｇ）、酢酸アンモニウム（９４ｇ）およ
びマロン酸（１２７ｇ）を、イソプロパノール（１ｌ）中還流下に５時間加熱し
た。溶液を濾過し、そして沈殿物を熱イソプロパノール（０．７ｌ）で洗浄した
。粗生成物を真空中で乾燥した（収量：１４６ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ4−ＭｅＯＨ）：３．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）
、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．
４３（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．１ｂ：３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオネート塩酸塩 ＩＩ．１ａからの３−アミノ−３−ニトロフェニルプロピオン酸塩酸塩（６０
ｇ）を６６０ｍｌのエタノールに懸濁し、そして気体のＨＣｌを１時間通過させ
た。その後、反応混合物を還流下で４時間加熱し、そして冷却かつ濃縮した。白
色固形物を得た（収量：６２ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ4−ＭｅＯＨ）：１．２２（ｔ、３Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ
）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、４．９５（ｔ、１Ｈ）、
７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．４
３（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．１ｃ：エチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロフェ
ニル）プロピオネート １５０ｍｌのジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｌ）お
よびクロロギ酸アリル（２２ｍｌ）を、３５０ｍｌのジクロロメタン中のＩＩ．
１ｂからのエチル３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオネート塩酸
塩（４７ｇ）の溶液に０℃で添加した。３０分の反応時間後にＨＣｌ（１Ｎ、１
００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ
濃縮した。白色固形物を得た（収量：５６．４ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１９（ｔ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、２Ｈ）、４
．０９（ｑ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、５．１８−５．２６（ｍ、３Ｈ）
、５．９２（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．
６８（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．１ｄ：：エチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−アミノフ
ェニル）プロピオネート 塩化スズ（ＩＩ）（６４．６ｇ）を、２４５ｍｌのエタノール中のＩＩ．１ｃ
からのエチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル）
プロピオネート（１８．８ｇ）の溶液に添加し、そして反応混合物を還流下で２
時間加熱した。溶液を冷却した後に、２Ｎ ＮａＯＨを使用してそれをｐＨ＝７
に調節し、短く加熱し、再度冷却しかつ濾過した。その後、それをジクロロメタ
ンで抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。１０．９ｇの
生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、４
．０８（ｑ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２０
（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、
１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）
、７．１１（ｔ、１Ｈ）。 ＩＩ．１ｅ：エチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−［３−ニト
ロフェニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピオネート 塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（９．９ｇ）を、１００ｍｌのピリジン中
のＩＩ．１ｄからのエチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−アミ
ノフェニル）プロピオネート（１０．９ｇ）の溶液に０℃で添加した。０℃で２
時間の反応時間後に、混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で処理し、
そしてジクロロメタンで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）後に溶媒を除去し、
そして１６．８ｇの生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１８（ｔ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、４
．０６（ｑ、２Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｑ、１Ｈ）、５．１８
−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２
Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、
７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．３
８（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．１ｆ：エチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−［３−アミ
ノフェニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピオネート 塩化スズ（ＩＩ）（３９．７ｇ）を、１５５ｍｌのエタノール中のＩＩ．１ｅ
からのエチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−［３−ニトロフェ
ニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピオネート（１６．８ｇ）の溶液に添加
し、そして反応混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した後に、２Ｎ ＮａＯ
Ｈを使用して溶液をｐＨ＝７に調節し、短く加熱し、再度冷却しかつ濾過した。
その後、それをジクロロメタンで抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）
かつ濃縮した。７．３ｇの生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｔ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３
．９１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、５．０１
（ｑ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、
１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）
、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、７．
０３（ｄ、１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ、３Ｈ）。 ＩＩ．１ｇ：エチル３−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（３−（３−［Ｎ
，Ｎ‘−ビス−ｔ−ブトキシカルボニルグアニジノ］フェニルスルホニルアミノ
）フェニル）プロピオネート トリエチルアミン（６．５ｍｌ）、１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−メチル−２−イソチオ尿素（８．２３ｇ）および塩化水銀（７．７ｇ）を
、３２０ｍｌのＤＭＦ中のＩＩ．１ｆからのエチル３−アリルオキシカルボニル
アミノ−３−（３−［３−アミノフェニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピ
オネート（１０．５ｇ）の溶液に０℃で添加した。０℃で３０分の反応時間後に
、混合物を室温でさらなる１．５時間攪拌した。沈殿物を濾過により除去し、そ
して溶液を濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（４０
：１））後に、１３．５ｇの生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１
．５６（ｓ、９Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、４．５３
（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｍ、
１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）
、７．０１−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２
Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）
、１１．８０（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．１：エチル−３−アミノ−（３−（３−［Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブトキシ
カルボニルグアニジノ］ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル）−３−プロパン
酸 酢酸（１．６ｍｌ）、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（１１０
ｍｇ）および水素化トリブチルスズ（３．５ｇ）を、ジクロロメタン（１５０ｍ
ｌ）中のＩＩ．１ｇの溶液に添加した。２．５時間後に、二塩化ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウム（１１０ｍｇ）および水素化トリブチルスズ（３．５ｇ
）を再度添加し、そして混合物を２４時間攪拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3で
処理し、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ濃縮した。クロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール）後に４．８ｇの生成物を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１
．５６（ｓ、９Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、４．３３
（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ
、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ
）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）
。 ＩＩ．２ ３−｛２−［（３−（グアニジノ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミ
ド｝−３−フェニルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３１９】
【化５３】
【０３２０】 ＩＩ．２ａ：□−フェニルアラニン ベンズアルデヒド（１１１ｇ）をイソプロパノール（１ｌ）に溶解し、そして
酢酸アンモニウム（９８ｇ）およびマロン酸（１３２ｇ）とともに還流下で５時
間加熱した。溶液を熱時濾過しかつ熱イソプロパノールで洗浄し、そして沈殿物
を真空中で乾燥した。白色固形物を得た（収量：９３ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ4−ＭｅＯＨ、ＣＤＣｌ3）：２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７
５（ｄｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６−７．４５（ｍ、５Ｈ）
。 ＩＩ．２ｂ：エチル３−アミノ−３−フェニルプロピオネート ＩＩ．２ａからのβ−フェニルアラニン（９３）をエタノール（１．５ｌ）に
懸濁し、そして溶液を室温で気体のＨＣｌで飽和させた。その後、それを還流下
で４時間加熱し、そして一夜室温で攪拌した。溶液を５℃に冷却しかつ吸引を用
いて濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をエーテルで洗浄しかつ乾燥
した。白色固形物を得た（収量：５２ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．０８（ｔ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ
）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｄｄ、１Ｈ）
、７．３６−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）。 ＩＩ．２ｃ：エチル３−（Ｂｏｃ−グリシニルアミノ）−３−フェニルプロピオ
ネート Ｂｏｃ−グリシンヒドロキシスクシンイミドエステル（５ｇ）を、４５ｍｌの
ＴＨＦ中のＩＩ．２ｂ（４．２ｇ）およびトリエチルアミン（５．１ｍｌ）の溶
液に５℃でゆっくりと添加した。溶液を室温で２０時間攪拌し、そして不溶性の
沈殿物を濾過により除去しかつＴＨＦで洗浄した。収集された溶液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、そして混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄
した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）後に、それを濃縮し、そして粘性の残渣を得た（
収量：６．３ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２
．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．
０６（ｑ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２３−
７．３８（ｍ、５Ｈ）。 ＩＩ．２ｄ：エチル３−（グリシニルアミノ）−３−フェニルプロピオネート ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２０ｍｌ、４Ｍ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）
中のＩＩ．２ｃからのエチル３−（Ｂｏｃ−グリシニルアミノ）−３−フェニル
プロピオネート（３．２ｇ）の溶液に添加した。１６時間の反応時間後に混合物
を濃縮し、そして粘性油状物を得た（収量：２．４６ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｔ、３Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、
２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．
９３（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（
ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、８．９３（
ｄ、１Ｈ）。 ＩＩ．２ｅ：エチル３−｛２−［（３−（グアニジノ）ベンゾイル）アミノ］ア
セトアミド｝−３−フェニルプロパノエート Ｎ−メチルモルホリン（０．９５ｍｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１．１
ｍｌ）を、ＤＭＦ中の３−グアニジノ安息香酸塩酸塩の溶液（３０ｍｌ）に０℃
で添加した。その後、３０ｍｌのＤＭＦ中のＩＩ．２ｄからのエチル３−（グリ
シニルアミノ）−３−フェニルプロピオネート（２．４６ｇ）およびＮ−メチル
モルホリン（１．９ｍｌ）の溶液を添加し、そして混合物を室温で一夜攪拌した
。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール（５：１））により精製した。粘性の生成物を得た（収量：
３．２ｇ）。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：４１１。 ＩＩ．２：３−｛２−［（３−（グアニジノ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミ
ド｝−３−フェニルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩 ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（７７５ｍｇ）を、１００ｍｌの水中のＩＩ．１−Ｅからの
エチル３−｛２−［（３−（グアニジノ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミド｝
−３−フェニルプロパノエート（２．０ｇ）の溶液に添加し、そして混合物を室
温で１時間攪拌した。その後、それをトリフルオロ酢酸で中和しかつ濃縮した。
ＨＰＬＣによる精製後に白色固形物を得た（収量：１．４ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）
、５．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．
３１（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、８．９９（
ｔ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、１Ｈ）。 化合物ＩＩ．３：３−｛２−［（３−（アミノ）ベンゾイル）アミノ］アセトア
ミド｝−３−フェニルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩
【０３２１】
【化５４】
【０３２２】 ＩＩ．３ａ：エチル３−｛２−［（３−（ニトロ）ベンゾイル）アミノ］アセト
アミド｝−３−フェニルプロパノエート 塩化３−ニトロベンゾイル（１．５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（
２．１ｇ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）中のＩＩ．２ｄからのエチル３−（グリ
シニルアミノ）−３−フェニルプロピオネート（２．２８ｇ）の溶液に添加し、
そして混合物を一夜攪拌した。その後、それを水で処理し、エーテルで抽出し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン
／メタノール（５：１））後に、黄色固形物を得た（収量：２．７８ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｔ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、
２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４
．２４（ｄｄ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３８（ｍ、７Ｈ
）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８
．６９（ｓ、１Ｈ）。 ＩＩ．３ｂ：エチル３−｛２−［（３−（アミノ）ベンゾイル）アミノ］アセト
アミド｝−３−フェニルプロパノエート １００ｍｌのエタノール中のＩＩ．３ａからのエチル３−｛２−［（３−（ニ
トロ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミド｝−３−フェニルプロパノエート（２
．７ｇ）の溶液を塩化スズ（ＩＩ）（７．６ｇ）で処理し、そして還流下に３時
間加熱した。その後、反応混合物を氷に添加し、ＮａＨＣＯ3溶液で中性にしか
つセライトを通して濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）かつ濃縮した。クロマトグラフィー精製（精製（ジクロロメタン／メタノ
ール（５：１））が生成物を生じた（収量：２．０ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｔ、３Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、
２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、２Ｈ）
、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．
９２（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．３５（ｍ、９Ｈ）。 ＩＩ．３：３−｛２−［（３−（アミノ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミド｝
−３−フェニルプロパン酸トリフルオロ酢酸塩 ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ（６４８ｍｇ）を、３００ｍｌの水中のＩＩ．３ｂからのエ
チル３−｛２−［（３−（アミノ）ベンゾイル）アミノ］アセトアミド｝−３−
フェニルプロパノエート（１．５ｇ）の溶液に添加し、そして混合物を室温で２
４時間攪拌した。その後それをトリフルオロ酢酸で中和しかつ濃縮した。クロマ
トグラフィー精製（ジクロロメタン／メタノール（２：１））後に固形物を単離
した。これをエタノールに溶解し、濾過し、そして白色固形物を濾液の濃縮後に
得た（収量１．４ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ4−ＭｅＯＨ）：２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）
、５．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．
２３（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．３６（２Ｈ）。 化合物ＩＩ．４：３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−（３−アミノ）ベ
ンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−３−プロパン酸
【０３２３】
【化５５】
【０３２４】 ＩＩ．４ａ：エチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル
）プロピオネート 塩化フェニルスルホニル（８．１ｇ）を、１００ｍｌのピリジン中のＩＩ．１
ｂからのエチル３−アミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオネート塩酸塩
（１０ｇ）の溶液に０℃で添加した。１５分の反応時間後にトリエチルアミン（
６．３ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で攪拌した。５時間後、それを濃縮
し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで処理し、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン
／メタノール（５：１））は白色固形物を生じた（収量：１１．４ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１６（ｔ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、４
．０５（ｑ、２Ｈ）、４．８７（ｑ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、７．３５
−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．
０３（ｄ、１Ｈ）。 ＩＩ．４ｂ：エチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−アミノフェニル
）プロピオネート 塩化スズ（ＩＩ）（４．７７ｇ）を、６０ｍｌのエタノール中のＩＩ．４ａか
らのエチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピ
オネート（２．０ｇ）の溶液に添加し、そして反応混合物を還流下で２時間加熱
した。冷却した後に溶液を氷上で加水分解し、そしてＮａＨＣＯ3溶液（５％）
をｐＨ＝８まで添加した。その後、混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有
機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ濃縮した。黄色油状物を得
た（収量：１．７９ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｔ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、
２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、２Ｈ）、４．６５（ｑ、１Ｈ）、５．
６６（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．９６（
ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２
Ｈ）。 ＩＩ．４ｃ：エチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−［３−ニトロフ
ェニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピオネート 塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（３８２ｍｇ）を、４ｍｌのピリジン中の
ＩＩ．４ｂからのエチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−アミノフェ
ニル）プロピオネート（５００ｍｇ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間お
よび室温で２時間の反応時間の後に混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで処理
し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）後に溶
媒を除去し、そして固形物を得た（収量：６４９ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｔ、３Ｈ）、２．５０（ｄｄ、１Ｈ）、
２．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｑ、２Ｈ）、４．５２（ｑ、１Ｈ）、５．
７０（ｄ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ、３Ｈ）、
７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．５
９（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ
、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）。 ＩＩ．４ｄ：エチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−［３−アミノフ
ェニルスルホニルアミノ］フェニル）プロピオネート 塩化スズ（ＩＩ）（１．２７ｇ）を、９ｍｌのエタノール中のＩＩ．４ｃから
のエチル３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−［３−ニトロフェニルスル
ホニルアミノ］フェニル）プロピオネート（６００ｍｇ）の溶液に添加し、そし
て反応混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した後、溶液を氷上で加水分解し
、そしてＮａＨＣＯ3溶液（５％）を使用して中和（ｐＨ＝８）した。それをそ
の後ジクロロメタンで抽出し、そして有機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）かつ濃縮した。黄色の粘性の残渣を得た（収量：３９４ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｔ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、
２．７３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、２Ｈ）、４．６３（ｑ、１Ｈ）、５．
８１（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．８８（
ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．０５−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．２
２（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｄ
、２Ｈ）。 ＩＩ．４：３−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（３−［３−アミノフェニルス
ルホニルアミノ］フェニル）プロピオン酸 １００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＩＩ．４ｄからのエチル３−ベンゼンスルホ
ニルアミノ−３−（３−［３−アミノフェニルスルホニルアミノ］フェニル）プ
ロピオネートを１０ｍｌのＴＨＦ／水 １：１に溶解し、そして２００μｌの２
Ｍ水酸化リチウム溶液で処理しかつ一夜攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣
を、ジクロロメタン／メタノールからエーテルを使用して沈殿させる。 収量：８２ｍｇ（８７％）［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水 １：１）Ｒf＝０
．５］。 ＩＩ．５：（２Ｓ）−３−［４−（３−アミノフェニル）フェニル］−２−［（
Ｓ）−カンファー−１０−スルホンアミド］プロピオン酸
【０３２５】
【化５６】
【０３２６】 １２００ｍｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇ
を負荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を吸引により濾過分離し、そして１
５ｍｌのＤＭＦ中の１１００ｍｇの（２Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２
−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の溶液を添加す
る。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０μｌのピリジンおよび５４
０ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜振とう
する。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３２７】 樹脂を、ＤＭＦ中２０％濃度のピペリジン溶液２０ｍｌで処理し、かつ室温で
１０分間振とうする。その後、それをＤＭＦで３回洗浄し、そしてＤＭＦ中２０
％濃度のピペリジン溶液２０ｍｌを再度添加する。２０分間振とうした後に、そ
れをＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄する。樹脂を、１０ｍｌのＴＨＦ中の１２００μ
ｌのＤＩＥＡの溶液および１０ｍｌのＴＨＦ中の１７５０ｍｇの塩化２，４，６
−（Ｓ）−カンファー−１０−イルスルホニルの溶液で処理する。それを室温で
一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。
【０３２８】 樹脂を７０００μｌのキシレンに懸濁し、１０８０ｍｇの３−ニトロベンゼン
ホウ素酸および６０００μｌの水中の１３７０ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で処
理し、そして室温で５分間振とうする。その後、２３０ｍｇの塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１７０ｍｇのトリフェニルホスフ
ィンを添加し、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水 １：１、０．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで
洗浄する。樹脂を、１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水
和物の溶液で処理しかつ室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ
、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３２９】 生成物の除去のために、樹脂を１２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振と
うしかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。粗生成物ＩＩ．５をカッ
プリング反応でさらに反応させる。 ＩＩ．６ ３−［４−（３−プロピルアミノカルボニルアミノフェニル）フェニ
ル］−２−アミノプロピオン酸
【０３３０】
【化５７】
【０３３１】 １．２ｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを負
荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして２
ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｇの（２Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（９
−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（ＩＩ．６．ｂの合成
のための）の溶液を添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０
μｌのピリジンおよび５４０ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する
。それを室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで
洗浄する。
【０３３２】 樹脂を７０００μｌのキシレンに懸濁し、１０８０ｍｇの３−ニトロベンゼン
ホウ素酸および６０００μｌの水中の１３７０ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で処
理し、かつ室温で５分間振とうする。その後、２３０ｍｇの塩化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１７０ｍｇのトリフェニルホスフィ
ンを添加し、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水
１：１、０．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗
浄する。樹脂を、１２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物
の溶液で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ
、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３３３】 樹脂を、１３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７０μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３０ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後にそれ
をＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして、２４ｍｌのＮＭＰ中の１．１ｇのプロ
ピルアミンおよび３．１６ｍｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１０時間振とうし
た後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３３４】 生成物の除去のために、樹脂を１０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振と
うしかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。粗生成物ＩＩ．６を、カ
ップリング反応でさらに反応させる。 ＩＩ．７ ３−［３（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカルボニルアミ
ノ）フェニル）フェニルスルホンアミド］−３−（３−アミノフェニル）プロピ
オン酸
【０３３５】
【化５８】
【０３３６】 １．２ｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを負
荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして１
５ｍｌのＤＭＦ中の８４１ｍｇの（３Ｒ，Ｓ）−３−フルオレニルメトキシカル
ボニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（アミノ酸試薬）の溶
液を添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０μｌのピリジン
および５４０ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で
一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３３７】 樹脂を、ＤＭＦ中の２０％濃度のピペリジン溶液１５ｍｌで処理しかつ室温で
１０分間振とうする。その後、それをＤＭＦで３回洗浄し、そしてＤＭＦ中２０
％濃度のピペリジン溶液１５ｍｌを再度添加する。２０分間振とうした後、それ
をＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄する。樹脂を５００μｌのＴＨＦ中の４５０μｌの
ＤＩＥＡの溶液、および５００μｌのＴＨＦ中の４３０ｍｇの塩化３−ブロモベ
ンゼンスルホニル（スルホニル化試薬）の溶液で処理する。それを室温で一夜振
とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。
【０３３８】 樹脂を９０００μｌのキシレンに懸濁し、１２５０ｍｇの３−アミノベンゼン
ホウ素酸一水和物および９０００μｌの水中の１９４０ｍｇの炭酸ナトリウムの
溶液で処理し、そして室温で５分間振とうする。その後、２００ｍｇの塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１５０ｍｇのトリフェニ
ルホスフィンを添加し、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後、
ＴＨＦ／水 １：１、０．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよ
びＤＣＭで洗浄する。
【０３３９】 樹脂を、１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５００μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の２７５７ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして２０ｍｌのＮＭＰ中の２１２５ｍｇの
２−アミノベンズイミダゾール（アミン試薬）および２７８０μｌのＤＩＥＡの
溶液を添加する。１０時間振とうした後に樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよ
びＤＣＭで洗浄する。生成物の除去のためには、樹脂を１２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣ
Ｍとともに１時間振とうしかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。
【０３４０】 粗生成物をメタノールに溶解し、そして活性炭上パラジウムで水素を使用して
標的生成物に還元する。クロマトグラフィー精製を、ジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア（１７％濃度）（１５：４：０．４）を使用してシリカゲル上で
実施する。［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸 １０：１：０．１）、Ｒ f ＝０．５］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）+］。 ＩＩ．８ ３−［４−（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカルボニルア
ミノ）フェニル）フェニルスルホンアミド］−３−（３−アミノフェニル）プロ
ピオン酸
【０３４１】
【化５９】
【０３４２】 製造は、スルホニル化試薬として塩化４−ブロモスルホニルを使用してＩＩ．
７に類似に実施する。標的生成物のクロマトグラフィー精製を、ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：２：０．２）を使用してシリ
カゲル上で実施する。 ［ＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：
６：０．６）；Ｒf＝０．３３］。 ［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）+］。 ＩＩ．９：２−［３−（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカルボニルア
ミノ）フェニル）フェニルスルホンアミド］−３−（４−アミノフェニル）プロ
ピオン酸
【０３４３】
【化６０】
【０３４４】 製造は、アミノ酸試薬として４−ニトロＰｈｅ（Ｆｍｏｃ）を使用して化合物
ＩＩ．７に類似に実施する。標的生成物のクロマトグラフィー精製を、ジクロロ
メタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：２：０．２）を使用し
てシリカゲル上で実施する。 ［ＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：
４：０．５）；Ｒf＝０．２５］。 ［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）+］。 ＩＩ．１０ ２−［３−（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカルボニル
アミノ）フェニル）−６−メトキシフェニルスルホンアミド］−３−（４−アミ
ノフェニル）プロピオン酸
【０３４５】
【化６１】
【０３４６】 製造は、スルホニル化試薬として塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスル
ホニルを使用してＩＩ．９に類似に実施する。
【０３４７】 標的生成物のクロマトグラフィー精製は、ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア（１７％濃度）（１５：４：０．４）を使用してシリカゲル上で実施する
。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（１０：１：０．１）；Ｒf＝０．４
６］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）+］。 化合物ＩＩ．１１ ２−［４−（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカル
ボニルアミノ）フェニル）フェニルスルホンアミド］−３−（４−アミノフェニ
ル）プロピオン酸
【０３４８】
【化６２】
【０３４９】 製造は、スルホニル化試薬として塩化４−ブロモベンゼンスルホニルを使用し
てＩＩ．８に類似に実施する。
【０３５０】 標的生成物のクロマトグラフィー精製は、ジクロロメタン／メタノール／アン
モニア（１７％濃度）（１５：２：０．２→１５：４：０．４）を使用してシリ
カゲル上で実施する。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（１０：１：０．１）；Ｒf＝０．６
４）］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）+］。 ＩＩ．１２ ３−（４−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−３−［３−（プロ
ピルアミノカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン
酸
【０３５１】
【化６３】
【０３５２】 １．２ｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを負
荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして、
１５ｍｌのＤＭＦ中の８４１ｍｇの（３Ｒ，Ｓ）−３−（９−フルオレニルメト
キシカルボニルアミノ）−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（アミノ酸
試薬、慣習的かつ既知の様式で３−アミノ−３−（３−ニトロフェニルプロピオ
ン酸の遊離アミノ官能基をＦＭＣＯで保護することにより調製される）の溶液を
添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０μｌのピリジンおよ
び５４０ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜
振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３５３】 樹脂を１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液
で処理しかつ室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦお
よびＤＣＭで洗浄する。
【０３５４】 樹脂を、５００μｌのＴＨＦ中の４５０μｌのＤＩＥＡの溶液および５００μ
ｌのＴＨＦ中の４３０ｍｇの塩化３−ニトロベンゼンスルホニルの溶液で処理す
る。それを室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ
で洗浄する。
【０３５５】 樹脂を、１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶
液で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、Ｔ
ＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３５６】 樹脂を、１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５００μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の２７５７ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後にそれ
をＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして２０ｍｌのＮＭＰ中の９４３ｍｇのプロ
ピルアミンおよび２７８０μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１０時間振とうし
た後に樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３５７】 樹脂を、５００μｌのＴＨＦ中の４５０μｌのＤＩＥＡの溶液、および５００
μｌのＴＨＦ中の４３０ｍｇの塩化４−ニトロベンゼンスルホニルの溶液で処理
する。それを室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨ
Ｆで洗浄する。
【０３５８】 樹脂を、１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶
液で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、Ｔ
ＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３５９】 生成物の除去のために、樹脂を１２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振と
うしかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。 ＩＩ．１３ ３−アミノ−３−［３−（プロピルアミノカルボニルアミノフェニ
ルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸
【０３６０】
【化６４】
【０３６１】 １．２ｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを負
荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして１
５ｍｌのＤＭＦ中の８４１ｍｇの（３Ｒ，Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニルアミノ）−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（アミノ酸試
薬）の溶液を添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０μｌの
ピリジンおよび５４０ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それ
を室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄す
る。
【０３６２】 樹脂を１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液
で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨ
ＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３６３】 樹脂を、５００μｌのＴＨＦ中の４５０μｌのＤＩＥＡの溶液および５００μ
ｌのＴＨＦ中の４３０ｍｇの塩化３−ニトロベンゼンスルホニルの溶液で処理す
る。それを室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ
で洗浄する。
【０３６４】 樹脂を１２ｍｌのＮＭＰ中の５４００ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液
で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨ
ＦおよびＤＣＭで処理する。
【０３６５】 樹脂を、１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５００μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１２ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の２７５７ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして２０ｍｌのＮＭＰ中の９４３ｍｇのプ
ロピルアミンおよび２７８０μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１０時間振とう
した後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３６６】 生成物の除去のために、樹脂を１２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振と
うしかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。 ＩＩ．１４ ３−（４−アミノベンゼンアミノカルボニルアミノ）−３−［３−
（グアニジノフェニルスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸トリフルオロ
酢酸
【０３６７】
【化６５】
【０３６８】 １００ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ．１を、１０ｍｌのＤＭＦ中
で１等量の４−ニトロフェニルイソシアネートとともに３時間攪拌する。混合物
を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに溶解しかつペンタンを使用して沈殿さ
せる。中間体ａ（１０６ｍｇ；８３％）を乾燥する。
【０３６９】 １２０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の中間体ａをメタノールに溶解し、そして
パラジウム／炭上で水素化する。触媒を分離し、溶液を濃縮し、そして残渣をジ
オキサン／水から凍結乾燥する（８６ｍｇ；７５％の中間体ｂ）。
【０３７０】 ７６ｍｇ（０．１０２７ｍｍｏｌ）の中間体ｂをメタノールに溶解し、そして
１５４μｌ（３等量）の２Ｍ水酸化リチウム溶液で処理する。６時間後に、さら
なる５１μｌの水酸化リチウム溶液を添加し、そして混合物を２日間攪拌する。
それを濃縮し、ジクロロメタンからエーテルを使用して沈殿させ、そして中間体
ｃをかように得る。
【０３７１】 その後、１０ｍｇの沈殿された中間体ｃを４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、
そして０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。１．５時間後に混合物を濃縮
し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノールからエーテルを使用して沈殿さ
せる。３ｍｇ（３０％）の標的化合物を得る。 ［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）+］。 化合物ＩＩ．１５ ２−（３−アミノベンゼンスルホニルアミノ）−３−｛４−
［３−プロピルアミノカルボニルアミノ］フェニル｝フェニル］｝プロピオン酸
【０３７２】
【化６６】
【０３７３】 １．２ｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを負
荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして２
ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｇの（２Ｒ，Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−
（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の溶液を添加する
。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５０μｌのピリジンおよび５４０
ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜振とうす
る。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３７４】 樹脂を７０００μｌのキシレンに懸濁し、１０８０ｍｇの３−ニトロベンゼン
ホウ素酸、および６０００μｌの水中の１３７０ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で
処理し、かつ室温で５分間振とうする。その後、２３０ｍｇの塩化ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および１７０ｍｇのトリフェニルホスフ
ィンを添加し、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水
１：１、０．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで
洗浄する。樹脂を、１２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和
物の溶液で処理し、かつ室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ
、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３７５】 樹脂を、１３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７０μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３０ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして２４ｍｌのＮＭＰ中の１．１ｇのプロ
ピルアミンおよび３．１６ｍｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１０時間振とうし
た後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３７６】 樹脂を、４．５ｍｌのＴＨＦ中の５９０μｌのＤＩＥＡの溶液、および４．５
ｍｌのＴＨＦ中の９９７ｍｇの塩化３−ニトロベンゼンスルホニルの溶液で処理
する。それを室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨ
Ｆで洗浄する。
【０３７７】 生成物の除去のため、樹脂を１０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振とう
しかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。 ＩＩ．１６ ３−（４−アミノフェニルアミノカルボニルアミノ）−３−［３−
（プロピルアミノカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ）フェニル］プロ
ピオン酸
【０３７８】
【化６７】
【０３７９】 ７０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の化合物ＩＩ．１３を、１０ｍｌのＤＭＦ中
で５４ｍｇ（２等量）の４−ニトロフェニルイソシアネートとともに１時間攪拌
する。混合物を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノール／１７％濃
度のアンモニア（１５：２：０．２）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製する。エーテルを使用するジクロロメタン／メタノー
ルからの沈殿後に中間体ａ（２９ｍｇ；３０％）を得る。
【０３８０】 これをメタノールに溶解し、そしてパラジウム／炭で水素化する。触媒を分離
し、溶液を濃縮し、そして残渣をジオキサン／水から凍結乾燥する。１８ｍｇ（
７４％）の標的化合物を得る。 化合物ＩＩ．１７ ３−［３−（３−（ベンズイミダゾル−２−イルアミノカル
ボニルアミノ）フェニル）フェニルスルホンアミド］−３−（４−アミノフェニ
ル）プロピオン酸
【０３８１】
【化６８】
【０３８２】 製造は、アミノ酸試薬として（３Ｒ，Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸を使用してＩＩ
．７に類似に実施する。その後、樹脂を１２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化
スズ（ＩＩ）二水和物の溶液で処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をそ
の後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０３８３】 生成物の除去のため、樹脂を１０ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振とう
しかつ濾過分離し、そして濾液を真空中で濃縮する。 抱合体 １．非ペプチドインテグリンリガンドのカルボキシル官能基を介する連結を伴う
抱合体 実施例１．１
【０３８４】
【化６９】
【０３８５】 ５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の出発原料Ｉ．１２および２７ｍｇ（０．０７
ｍｍｏｌ）の出発原料ＩＩ．２を、最初に１０ｍｌのＤＭＦ中に導入し、そして
４６μｌのヒューニッヒの塩基で処理する。１９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−
エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１４ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、そして混合物
を一夜攪拌する。その後、さらなる１４ｍｇのＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を冷却しながら添加し、そして混合物を超
音波浴中に４時間放置する。それを濃縮し、そして残渣を水とともに攪拌しかつ
濾過分離する。それを、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度
）（１５：３：０．３→１５：８：０．８）を使用するシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。生成物の単離後、これを、ジクロロメタ
ン／メタノールからジエチルエーテルを使用して沈殿させる。２２ｍｇ（２９％
）の標的生成物を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．４６
］； ［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１０７６（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例１．２
【０３８６】
【化７０】
【０３８７】 ７５ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の出発原料Ｉ．２および３７ｍｇ（０．０９
６ｍｍｏｌ）の出発原料ＩＩ．２を、最初に５ｍｌのＤＭＦ中に導入し、そして
６５μｌのヒューニッヒの塩基で処理する。２８ｍｇ（１．５等量）のＮ−エチ
ル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および２０ｍｇ（
１．５等量）のヒドロキシベンゾトリアゾールを添加し、そして混合物を２時間
攪拌する。その後、さらなる１４ｍｇのＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩を添加し、そして混合物を一夜攪拌する。それを
濃縮し、そして生成物を、ジクロロメタンからジエチルエーテルを使用して沈殿
させる。この精製操作を２回反復する。４８ｍｇ（４８％）を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．５］
。
【０３８８】 ４０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の中間体を１０ｍｌのジオキサン／水 １：
１に溶解し、そして水素を使用してパラジウム−炭で水素化する。触媒を濾過分
離し、そして濾過された溶液を凍結乾燥する。３５ｍｇ（９５％）の標的生成物
を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．２５
］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９４２（Ｍ＋Ｈ）+］。 ２．グアニジン模倣官能基を介する連結を伴う抱合体 実施例２．１
【０３８９】
【化７１】
【０３９０】 ５ｍｌのジオキサン／水 １：１中の５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の出発原
料ＩＩ．３の溶液を、攪拌しながら１１．７μｌのチオホスゲン（１．４等量）
で処理する。２０分後、混合物を１１２μｌのエチルジイソプロピルアミンで処
理し、室温でさらなる５分間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。その後、
残渣を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして９９ｍｇ（１等量）の出発原料Ｉ．４お
よび３７μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌
する。その後それを真空中で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール
に溶解し、かつ、ジエチルエーテルを使用して沈殿させる。それを、ジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：２：０．２）を使用する
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。５８ｍｇ（４５
％）の中間体を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．６７
］。
【０３９１】 ５３ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこのＦｍｏｃ−保護された中間体を、５ｍ
ｌのＤＭＦ中２５０μｌのピペリジンを使用して脱保護する。ジクロロメタン／
メタノールからジエチルエーテルを使用して２回沈殿させた後に、標的生成物を
得、これをその後ジオキサン／水に溶解し、そして１等量の０．１Ｍ ＨＣｌ溶
液を使用して塩酸塩に転化する。残存する溶液を凍結乾燥する。３５ｍｇ（７９
％）の標的生成物を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．３５
］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９５９（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例２．２
【０３９２】
【化７２】
【０３９３】 ５ｍｌのジオキサン／水 １：１中の５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の出発原
料ＩＩ．３の溶液を、攪拌しながら１１．７μｌのチオホスゲン（１．４等量）
で処理する。２０分後、混合物を１１２μｌのエチルジイソプロピルアミンで処
理し、室温でさらなる５分間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。それをそ
の後１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして７５ｍｇ（１等量）の出発原料Ｉ．５お
よび３７μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌
する。それをその後真空中で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール
に溶解し、かつ、ジエチルエーテルを使用して沈殿させる。残渣を水とともに攪
拌する。それを吸引を用いて濾過分離し、そして高真空中で乾燥した後に、６８
ｍｇ（６５％）の標的生成物を得る。 ［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９６０（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例２．３
【０３９４】
【化７３】
【０３９５】 １０ｍｌのジオキサン／水 １：１中の８０ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）の出
発原料ＩＩ．４の溶液を、攪拌しながら１８μｌのチオホスゲン（１．４等量）
で処理する。３０分後に混合物を１１５μｌのエチルジイソプロピルアミンで処
理し、室温でさらなる５分間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。それをそ
の後１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして１３６ｍｇ（１等量）の出発原料Ｉ．３
および５７μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そして混合物を室温で一夜攪拌
する。それをその後真空中で濃縮し、そして残渣を水とともに攪拌する。それを
吸引を用いて濾過分離し、そして高真空中で乾燥した後に、ジクロロメタン／メ
タノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：２：０．２）を使用するシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。対応する画分を単離し、
ジオキサン／水に溶解し、そして凍結乾燥後に７５ｍｇ（４１％）の標的生成物
を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．６］
。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１０２（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例２．４
【０３９６】
【化７４】
【０３９７】 １０ｍｌのジオキサン／水 １：１中の１００ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）の
出発原料ＩＩ．５の溶液を、攪拌しながら２３μｌのチオホスゲン（１．４等量
）で処理する。３０分後、混合物を１０９μｌのエチルジイソプロピルアミンで
処理し、室温でさらなる５分間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。その後
それを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、かつ、１７２ｍｇ（１等量）の出発原料Ｉ．
３および１４５μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そして混合物を室温に４時
間する。それをその後真空中で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア（１７％濃度）（１５：２：０．２）を使用するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。対応する画分を単離し、そし
て８７ｍｇ（３７％）の標的生成物を得る。 ［ＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：
３：０．３）；Ｒf＝０．２］。［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１０９７（Ｍ＋Ｈ）+ ］。 実施例２．５
【０３９８】
【化７５】
【０３９９】 この生成物は、その後のＦｍｏｃ除去を伴い、出発原料Ｉ．４およびＩＩ．５
から出発して実施例２．４に類似に製造する。 収率：２１％（Ｆｍｏｃ−保護された中間体） ［ＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：
３：０．３）；Ｒｆ＝０．２８］。 収率：６９％（最終段階）［ＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（１７％濃度）（１５：３：０．３）；Ｒf＝０．３９］。［ＦＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ＝１０８８（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例２．６．−２．１４に関する全般的コメント： 全部の保持時間は分で示し、かつ、ＵＶ吸収によりＲＰカラム（ユーロスフェ
ア（Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ）１００、Ｃ１８、直径４ｍｍ）でのＨＰＬＣにより測
定した。以下の方法、すなわち０分＝１０％アセトニトリル、１３分＝８０％ア
セトニトリル、１５分＝８０％アセトニトリル、１７分＝１０％アセトニトリル
を伴い、０．１％濃度アセトニトリル／水の溶離液混合物を使用した。
【０４００】 質量測定は電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）法を使用するＨＰＬＣ−ＭＳによ
り実施した。 実施例２．６
【０４０１】
【化７６】
【０４０２】 １２０ｍｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを
負荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、かつ、
１．５ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇの（２Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−
２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の溶液を添加
する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５μｌのピリジンおよび５４
ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜振とうす
る。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０４０３】 樹脂を、ＤＭＦ中２０％濃度のピペリジン溶液２ｍｌで処理し、そして室温で
１０分間振とうする。その後それをＤＭＦで３回洗浄し、そしてＤＭＦ中２０％
濃度のピペリジン溶液２ｍｌを再度添加する。２０分間振とうした後、それをＤ
ＭＦおよびＴＨＦで洗浄する。樹脂を１ｍｌのＴＨＦ中の１２０μｌのＤＩＥＡ
の溶液、および１ｍｌのＴＨＦ中の１７５ｍｇの塩化２，４，６−（Ｓ）−カン
ファー−１０−イルスルホニルの溶液で処理する。混合物を室温で一夜振とうす
る。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。
【０４０４】 樹脂を７００μｌのキシレンに懸濁し、１０８ｍｇの３−ニトロベンゼンホウ
素酸および６００μｌの水中の１３７ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で処理し、か
つ、室温で５分間振とうする。その後、２３ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）および１７ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加し
、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水 １：１、０
．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。樹
脂を、１．２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液で
処理し、かつ、室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
およびＤＣＭで洗浄する。
【０４０５】 樹脂を、１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後にそれ
をＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして８００μｌのＮＭＰ中の２６０ｍｇの出
発原料Ｉ．４（アミン試薬）および１３５μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１
０時間振とうした後に樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する
。生成物の除去のために、樹脂を２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振とう
しかつ濾過分離し、濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上で精製す
る。１９ｍｇの表題化合物を得る。 ＥＳＩ：１２９４。Ｒt＝１３．２ 実施例２．７
【０４０６】
【化７７】
【０４０７】 この生成物は、アミン試薬として出発原料Ｉ．３を使用して実施例２．６に類
似に製造する。 ＥＳＩ：１０８１、Ｒt＝９．５ 実施例２．８
【０４０８】
【化７８】
【０４０９】 この生成物は、アミン試薬として出発原料Ｉ．１を使用して実施例２．６に類
似に製造する。 ＥＳＩ：９４４、Ｒt＝１１．５ 実施例２．９
【０４１０】
【化７９】
【０４１１】 １２０ｍｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを
負荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして
、１．５ｍｌのＤＭＦ中の９０ｍｇの（３Ｒ，Ｓ）−３−（９−フルオレニルメ
トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（アミノ酸試薬）の溶液
を添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５μｌのピリジンおよ
び５４ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜振
とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０４１２】 樹脂を、ＤＭＦ中２０％濃度のピペリジン溶液１．５ｍｌで処理し、そして室
温で１０分間振とうする。それをその後ＤＭＦで３回洗浄し、そしてＤＭＦ中２
０％濃度のピペリジン溶液１．５ｍｌを再度添加する。２０分間振とうした後に
、それをＤＭＦおよびＴＨＦで洗浄する。樹脂を、５００μｌのＴＨＦ中の４５
μｌのＤＩＥＡの溶液、および５００μｌのＴＨＦ中の４３ｍｇの塩化３−ブロ
モベンゼンスルホニル（スルホニル化試薬）の溶液で処理する。それを室温で一
夜振とうする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄する。
【０４１３】 樹脂を７００μｌのキシレンに懸濁し、１０８ｍｇの３−ニトロベンゼンホウ
素酸および６００μｌの水中の１３７ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で処理し、か
つ、室温で５分間振とうする。その後、２３ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）および１７ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加し
、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水 １：１、０
．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。樹
脂を、１．２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液で
処理し、かつ、室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
およびＤＣＭで洗浄する。
【０４１４】 樹脂を、１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして８００μｌのＮＭＰ中の２６０ｍｇの
出発原料Ｉ．４（アミン試薬）および１３５μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。
１０時間振とうした後に樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄す
る。生成物の除去のために、樹脂を２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振と
うしかつ濾過分離し、濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上で精製
する。１８ｍｇの表題化合物を得る。 ＥＳＩ：１２２０。Ｒt＝１２．６。 実施例２．１０
【０４１５】
【化８０】
【０４１６】 この生成物は、アミン試薬として出発原料Ｉ．３を使用して実施例２．９に類
似に製造する。 ＥＳＩ：１００７。Ｒt＝９．２。 実施例２．１１
【０４１７】
【化８１】
【０４１８】 この生成物は、スルホニル化試薬として塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、
およびアミン試薬として出発原料Ｉ．３を使用して、実施例２．９に類似に製造
する。 ＥＳＩ：１００７。Ｒt＝９．０。 実施例２．１２
【０４１９】
【化８２】
【０４２０】 この生成物は、スルホニル化試薬として塩化４−ブロモベンゼンスルホニル、
およびアミン試薬として出発原料Ｉ．１を使用して、実施例２．９に類似に製造
する。 ＥＳＩ：８７０。Ｒt＝１０．６。 実施例２．１３
【０４２１】
【化８３】
【０４２２】 この生成物は、アミン試薬として出発原料Ｉ．１を使用して実施例２．９に類
似に製造する。 ＥＳＩ：８７０。Ｒt＝１０．９ 実施例２．１４
【０４２３】
【化８４】
【０４２４】 この生成物は、スルホニル化試薬として塩化４−ブロモベンゼンスルホニルお
よびアミン試薬として出発原料Ｉ．４を使用して、実施例２．９に類似に製造す
る。 ＥＳＩ：１２２０。Ｒt＝１２．５ ３．非ペプチドインテグリンリガンドの側鎖を介する連結を伴う抱合体 実施例３．１
【０４２５】
【化８５】
【０４２６】 ３００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の出発原料ＩＩ．１を、１０ｍｌのジクロロメ
タン中、８０μｌのピリジンおよび１６６ｍｇ（１．５等量）の塩化ｍ−ニトロ
ベンゼンスルホニルとともに一夜攪拌する。さらなる２００ｍｌのジクロロメタ
ンおよび２００ｍｌの水を添加し、そして混合物を徹底的に振とうする。有機層
を収集かつ濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノール ９９：１を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。乾燥した後に、２７４ｍｇ
（７０％）の対応するニトロベンゼンスルホンアミドを得る。
【０４２７】 ２６５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のニトロベンゼンスルホンアミドを３０ｍｌ
のメタノールに溶解し、そしてパラジウム／炭で水素化する。沈殿させた後に、
対応するアミノベンゼンスルホンアミドを得る。
【０４２８】 １９２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の対応するアミノベンゼンスルホンアミドを
２０ｍｌのメタノールに溶解し、そして溶液を５０４μｌ（４等量）の２Ｍ水酸
化リチウム溶液とともに一夜攪拌する。それを濃縮し、ジクロロメタンとともに
２回蒸留分離し、そして、エーテルを使用するメタノールからの沈殿の後に、１
８０ｍｇの対応する遊離カルボン酸を得る。
【０４２９】 １８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のこの遊離カルボン酸を１５ｍｌのジオキサ
ン／水（１：１）に溶解し、そして３８．５μｌのチオホスゲンで処理する。室
温で１５分間攪拌した後に、１７２μｌ（４等量）のヒューニッヒの塩基を添加
し、そして混合物をさらなる１０分間攪拌し、そしてその後濃縮する。残渣をジ
クロロメタンに溶解し、２回再蒸留し、そしてその後、ジクロロメタンからエー
テルを使用して沈殿させる。２０８ｍｇの対応するイソチオシアネートをヒュー
ニッヒの塩基の塩として得る。
【０４３０】 その後、Ｂｏｃ保護基を、４ｍｌのトリフルオロ酢酸を使用してジクロロメタ
ン中で除去し、そして保護されないグアニジンを、ジクロロメタン／メタノール
からエーテルを使用して沈殿させる。８０ｍｇの対応するグアニジンを得る。
【０４３１】 ３０ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）の対応するグアニジンを３ｍｌのＤＭＦに溶
解し、そしてその後２４ｍｇ（０．８等量）の出発原料Ｉ．３および２６μｌの
ヒューニッヒの塩基で処理する。室温で２０分間攪拌した後に混合物を濃縮し、
そして残渣を最初にジクロロメタン、そしてその後メタノールとともに攪拌する
。メタノールを、溶解が完了するまで添加し、そして混合物を、エーテルを使用
して沈殿させる。
【０４３２】 ２０ｍｇ（４７％）の標的生成物を得る。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．１９
］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１５９（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．２
【０４３３】
【化８６】
【０４３４】 合成は、第一段階で塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルを塩化ｍ−ニトロベン
ゼンスルホニルの代わりに使用することを除いて実施例３．１に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ：（アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．１８
］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１５９（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．３
【０４３５】
【化８７】
【０４３６】 合成は、第一段階で、出発原料ＩＩ．１を、標準的条件によりＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの存在下で、塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニルの代わりにｐ−ア
ミノ安息香酸にカップリングすることを除いて、実施例３．１に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：６：０．６）；Ｒf＝０．２５］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１
２３（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．４
【０４３７】
【化８８】
【０４３８】 合成は、最後の反応段階で、反応が出発原料Ｉ．３を用いる代わりに出発原料
Ｉ．４を用いて起こり、かつ、その後、Ｆｍｏｃ保護基を、ピペリジンを使用す
る標準的条件に従ってはずすことを除いて、実施例３．２に類似に実施する。［
ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／−メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１０：１０：１）；Ｒf＝０．１６］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１５
０（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．５
【０４３９】
【化８９】
【０４４０】 ５２ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−保護された出発原料ＩＩ．１４（
中間体ｃ）を、５ｍｌのジオキサン／水（１：１）中７．８μｌのチオホスゲン
で処理し、そして混合物を３０分間攪拌する。その後、３７μｌのヒューニッヒ
の塩基を添加し、そして混合物を濃縮する。
【０４４１】 残渣をジクロロメタンに溶解し、そして１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する
。３時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノールから
エーテルを使用して沈殿させる。
【０４４２】 得られた残渣を、実施例３．１に最後の段階で記述されたとおりＤＭＦに溶解
し、そしてその後ヒューニッヒの塩基の存在下で出発原料Ｉ．３と反応させる。
収率：５３％。［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモ
ニア（１７％濃度）（１５：８：０．８）；Ｒf＝０．２６］。［ＦＡＢ−ＭＳ
：ｍ／ｅ＝１１３８（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．６
【０４４３】
【化９０】
【０４４４】 ４２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の出発原料ＩＩ．７をジオキサン／水に溶解
し、そして８μｌのチオホスゲンで処理する。室温で１５分間攪拌した後に、３
８μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そして混合物を濃縮する。
【０４４５】 得られたマスタードオイルをＤＭＦに溶解し、かつ、４８ｍｇ（０．０５９ｍ
ｍｏｌ）の出発原料Ｉ．３および３８μｌのヒューニッヒの塩基で処理する。室
温で４時間攪拌した後に混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メタノ
ールからエーテルを使用して沈殿させる。それを、ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア １７％濃度 １５：２：０．２を使用するシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノールからのエ
ーテルを使用する生じる生成物の沈殿後に、１０ｍｇ（１４％）の標的生成物を
得る。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．２５］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１
９７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．７
【０４４６】
【化９１】
【０４４７】 製造は、出発原料ＩＩ．１０およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．３１］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝
１２２７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．８
【０４４８】
【化９２】
【０４４９】 製造は、出発原料ＩＩ．８およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する。
［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．２９］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１
９７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．９
【０４５０】
【化９３】
【０４５１】 製造は、出発原料ＩＩ．９およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する。
［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．５］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１
１９７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１０
【０４５２】
【化９４】
【０４５３】 製造は、出発原料ＩＩ．１５およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：３：０．３）；Ｒf＝０．２３］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１
２３（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１１
【０４５４】
【化９５】
【０４５５】 製造は、出発原料ＩＩ．１１およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．３１］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝
１１９７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１２
【０４５６】
【化９６】
【０４５７】 製造は、出発原料ＩＩ．１２およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：３：０．３）；Ｒf＝０．１９］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２
０２（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１３
【０４５８】
【化９７】
【０４５９】 製造は、出発原料ＩＩ．１６およびＩ．３から実施例３．６に類似に実施する
。 ［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃
度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．３６］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１
８１（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１４
【０４６０】
【化９８】
【０４６１】 １２０ｍｇのポリスチレンワング（Ｗａｎｇ）樹脂（１．０８ｍｍｏｌ／ｇを
負荷する）をＤＭＦ中で膨潤させる。溶媒を、吸引を用いて濾過分離し、そして
１．５ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇの（２Ｒ，Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル
）−２−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の溶液を
添加する。室温で１５分間振とうした後に、懸濁物を３５μｌのピリジンおよび
５４ｍｇの塩化２，６−ジクロロベンゾイルで処理する。それを室温で一夜振と
うする。樹脂をその後ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄する。
【０４６２】 樹脂を７００μｌのキシレンに懸濁し、１０８ｍｇの３−ニトロベンゼンホウ
素酸、および６００μｌの水中の１３７ｍｇの炭酸ナトリウムの溶液で処理し、
かつ、室温で５分間振とうする。その後、２３ｍｇの塩化ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（ＩＩ）および１７ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加
し、そして混合物を８５℃で一夜攪拌する。樹脂をその後ＴＨＦ／水 １：１、
０．２５Ｍ水性塩酸、水、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
樹脂を１．２ｍｌのＮＭＰ中の５４０ｍｇの塩化スズ（ＩＩ）二水和物の溶液で
処理し、そして室温で一夜振とうする。樹脂をその後ＮＭＰ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ
およびＤＣＭで洗浄する。
【０４６３】 樹脂を、１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして２．４ｍｌのＮＭＰ中の１０７ｍｇの
プロピルアミンおよび３１６μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。１０時間振とう
した後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。
【０４６４】 樹脂を、１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の５７μｌのＤＩＥＡの溶液
、および１．３ｍｌのＴＨＦ／ＤＣＭ １：１中の３１３ｍｇの４−ニトロフェ
ニルクロロギ酸エステルの溶液で処理する。室温で４５分間振とうした後に、そ
れをＴＨＦおよびＤＭＦで洗浄し、そして８００μｌのＮＭＰ中の２６０ｍｇの
出発原料Ｉ．４（アミン試薬）および１３５μｌのＤＩＥＡの溶液を添加する。
１０時間振とうした後に、樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄
する。
【０４６５】 生成物の除去のために、樹脂を２ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭとともに１時間振とう
しかつ濾過分離し、濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上で精製す
る。１８ｍｇの表題化合物を得る。 ＥＳＩ：８１５、Ｒt＝１０．０および１０．６ 実施例３．１５
【０４６６】
【化９９】
【０４６７】 ３２ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の９−アミノカンプトテシン（［Ｗａｎｉら
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８６）、２３５８）に従って製造される］
を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、そして９．５μｌのチオホスゲンで処理す
る。室温で２０分間攪拌した後に、４５μｌのヒューニッヒの塩基を添加し、そ
して混合物を短く攪拌しかつその後濃縮する。
【０４６８】 得られたマスタードオイルを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして３０ｍｇ（０
．０８８ｍｍｏｌ）の出発原料ＩＩ．６．ａおよび３０μｌのヒューニッヒの塩
基で処理する。室温で３時間攪拌した後に混合物を濃縮し、そして残渣をジクロ
ロメタン／メタノールからエーテルを使用して沈殿させる。それを、ジクロロメ
タン／メタノール（９０：１０）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製する。ジクロロメタン／メタノールからのエーテルを使用
する生じる生成物の沈殿後に、８ｍｇ（１２％）の標的生成物を得る。 ［ＴＬＣ 最終生成物：アセトニトリル／水／氷酢酸（１０：１：０．１）；Ｒ f ＝０．４７］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４７（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１６
【０４６９】
【化１００】
【０４７０】 製造は、出発原料ＩＩ．１３および９−アミノカンプトテシン（［Ｗａｎｉら
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８６）、２３５８）に従って製造される］
から実施例３．１５に類似に実施する［ＴＬＣ 最終生成物：（ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．３
８］。［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８２６（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１７
【０４７１】
【化１０１】
【０４７２】 最初に、２００ｍｇの出発原料ＩＩ．１を１０ｍｌのメタノールに溶解し、か
つ、８２５μｌの２Ｍ水酸化リチウム溶液で処理し、そして混合物を一夜攪拌す
る。反応の完了後にそれを濃縮し、そして生成物をジクロロメタン／メタノール
からエーテルを使用して沈殿させる。エステル切断に加えて、２個のＢｏｃ保護
基の１個もまたここではずれる。その後、この中間体および９−アミノカンプト
テシン（［Ｗａｎｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８６）、２３５８）
に従って製造される］から、チオ尿素を実施例３．１５に類似に製造する。最後
の段階で、残存するＢｏｃ基をその後、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を
使用してはずす。 ［ＴＬＣ 最終生成物：アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf
＝０．５］。［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７８３（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１８
【０４７３】
【化１０２】
【０４７４】 最初に、２００ｍｇの出発原料ＩＩ．１を１０ｍｌのメタノールに溶解し、か
つ、８２５μｌの２Ｍ水酸化リチウム溶液で処理し、そして混合物を一夜攪拌す
る。反応の完了後にそれを濃縮し、そして生成物をジクロロメタン／メタノール
からエーテルを使用して沈殿させる。エステル切断に加えて、２個のＢｏｃ保護
基の１個もまたここではずれる（中間体ａ）。
【０４７５】 ６０ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）の出発原料Ｉ．１１を５ｍｌのＤＭＦに溶解
し、そしてその後、３１ｍｇ（１．２等量）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および２７ｍｇ（１．５等量）のヒド
ロキシベンゾトリアゾールで処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、そして
その後、６４ｍｇの中間体ａおよび６９μｌのヒューニッヒの塩基を添加する。
室温で４時間攪拌した後に混合物を濃縮し、そして残渣を５ｍｌの水とともに攪
拌する。水層を濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離す
る（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）１５：１：０．１
→１５：２：０．２）。対応する画分を合わせ、そしてジクロロメタン／メタノ
ールからエーテルを使用して沈殿させる（中間体ｂ）。 収量：３１ｍｇ（２６％）［中間体ｂのＴＬＣ：（ジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（１７％濃度）（１５：４：０．５）；Ｒf＝０．４４］。
【０４７６】 最後の段階で、残存するＢｏｃ基を、その後、５ｍｌのジクロロメタン中、１
ｍｌのトリフルオロ酢酸を使用して、３０ｍｇの中間体ｂからはずす。３０ｍｇ
（１００％）の標的化合物を得る。 ［ＴＬＣ 最終生成物：アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf
＝０．４５］。［ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８０８（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．１９
【０４７７】
【化１０３】
【０４７８】 最初に、２００ｍｇの出発原料ＩＩ．１を１０ｍｌのメタノールに溶解し、か
つ、８２５μｌの２Ｍ水酸化リチウム溶液で処理し、そして混合物を一夜攪拌す
る。反応の完了後にそれを濃縮し、そして生成物をジクロロメタン／メタノール
からエーテルを使用して沈殿させる。エステル切断に加えて、２個のＢｏｃ保護
基の１個もまたここではずれる（中間体ａ）。
【０４７９】 ６８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の化合物出発原料Ｉ．６を５ｍｌのＤＭＦに溶
解し、そしてその後、２５ｍｇ（１．２等量）のＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩および２２ｍｇ（１．５等量）のヒ
ドロキシベンゾトリアゾールで処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、そし
てその後、５２ｍｇの中間体ａおよび３８μｌのヒューニッヒの塩基を添加する
。室温で２日間攪拌した後に混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタン／メ
タノールからエーテルを使用して沈殿させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー分離する（アセトニトリル／水／氷酢酸（１０：１：０．０５）。適切
な画分を合わせ、溶媒を蒸発により除去し、そして残渣をジクロロメタン／メタ
ノールからエーテルを使用して沈殿させる（中間体ｂ）。 収量：２９ｍｇ（２４％）［ＴＬＣ 中間体ｂ：アセトニトリル／水／氷酢酸（
１０：１：０．１）；Ｒf＝０．２５］。
【０４８０】 最後の段階で、残存するＢｏｃ基を、その後、５ｍｌのジクロロメタン中、１
ｍｌのトリフルオロ酢酸を使用して、２５ｍｇの中間体ｂからはずす。ジクロロ
メタン／メタノールからのエーテルを使用する反復される沈殿の後に、１８ｍｇ
（７２％）の標的化合物を得る。 ［ＴＬＣ：アセトニトリル／水／氷酢酸（５：１：０．２）；Ｒf＝０．３８］
［ＭＡＬＤＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝９７８（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．２０
【０４８１】
【化１０４】
【０４８２】 １２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物出発原料Ｉ．１１を５ｍｌのＤＭＦに
溶解し、そしてその後、４２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ‘−エチルカルボジイミド塩酸塩および３４ｍｇ（０．３ｍ
ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドで処理する。混合物を室温で２時間攪
拌し、かつ、その後濃縮し、そして残渣をジクロロメタンからエーテルを使用し
て２回沈殿させる。
【０４８３】 １０ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の活性化された中間体を、４ｍｌのＤＭＦ中
、５．８ｍｇの出発原料ＩＩ．１３および４．８μｌ（０．０２８ｍｍｏｌ）の
ヒューニッヒの塩基で処理し、そして混合物を室温で４時間攪拌する。その後そ
れを濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する（ジクロ
ロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）１５：２：０．２→１５：３
：０．３）。適切な画分を合わせ、そしてジクロロメタン／メタノールからエー
テルを使用して沈殿させる。 収量：６ｍｇ（４２％）［ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（
１７％濃度）（１５：３：０．３）Ｒf＝０．１４］［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝
１０３５（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．２１
【０４８４】
【化１０５】
【０４８５】 合成は、カルボキシ出発原料Ｉ．８およびベタイン出発原料ＩＩ．１３から出
発して、実施例３．２０に類似に実施する。 ［ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：３
：０．３）Ｒf＝０．１８］［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１４８（Ｍ＋Ｈ）+］。
実施例３．２２
【０４８６】
【化１０６】
【０４８７】 合成は、カルボキシ出発原料Ｉ．９およびベタイン出発原料ＩＩ．１３から出
発して、実施例３．２０に類似に実施する。 ［ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：４
：０．５）Ｒf＝０．４２］ ［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）+］。 実施例３．２３
【０４８８】
【化１０７】
【０４８９】 合成は、カルボキシ出発原料Ｉ．１０およびベタイン出発原料ＩＩ．１３から
出発して、実施例３．２０に類似に実施する。 ［ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１７％濃度）（１５：３
：０．３）；Ｒf＝０．２４］［ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２４５（Ｍ＋Ｈ）+］
。 生物学的試験 Ａ：αvβ3結合試験 ヒトＡ３７５細胞からのαvβ3を、ウォング（Ｗｏｎｇ）ら（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、５２９−５３７（１９９６））により
記述された手順に類似に精製した。各場合で、ＴＢＳ ｐＨ７．６、２ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１％ｎ−オクチルグルコピラノシド（シグマ（Ｓ
ｉｇｍａ））中の１０μｌのαvβ3（５ｎｇ）；ＴＢＳ ｐＨ７．６、０．１％
ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験物質、および４５μｌのＴＢＳ ｐＨ７．６、２ｍ
Ｍ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2を室温で１時間インキ
ュベートした。各場合で、２５μｌのＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アマーシャム（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ）、４ｍｇ／ｍｌ）および１０μｌのエキスタチン（０．１μＣ
ｉ，アマーシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、クロラミン−Ｔ標識された）をその後
添加した。室温で１６時間後に、サンプルをシンチレーション測定装置（ワラッ
ク（Ｗａｌｌａｃ）１４５０）中で測定した。試験結果を下の表１に示す。
【０４９０】
【表２】
【０４９１】
【表３】
【０４９２】 Ｂ：多様な腫瘍細胞系に対する細胞傷害性の特性の決定のための成長阻害試験： ヒト大腸細胞系ＳＷ ４８０およびＨＴ２９（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ ２２８お
よびＨＴＢ３８）、ヒト乳房細胞系ＭＤＡ−ＭＢ ２３１、ＭＣＦ−７およびＢ
Ｔ２０（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−、２６、２２および２３）、ならびにマウス黒色
腫細胞系Ｂ１６Ｆ１０（ＣＲＬ ６４７５）を、１０％ＦＣＳの添加を伴うＲＰ
ＭＩ １６４０培地中、ルー皿中でコンフルエントまで成長させた。その後、そ
れらをトリプシン処理し、そして１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ中に細胞５０，０
００個の細胞数まで、もしくはＢ１６Ｆ１０については１ｍｌあたり細胞２０，
０００個まで取り上げた（ｔａｋｅｎ ｕｐ）。ウェルあたり１００μｌの細胞
懸濁液を９６穴マイクロウェルプレートに添加し、そしてＣＯ2インキュベータ
ー中、３７℃で１日間インキュベートした。その後、さらなる１００μｌのＲＰ
ＭＩ培地および１μｌのＤＭＳＯを試験物質とともに添加した。成長を第６日後
にチェックした。このために、２５μｌのＭＴＴ溶液（臭化３−（４，５−ジメ
チルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）を、Ｈ2Ｏ
１ｍｌあたり５ｍｇの開始濃度で各ウェルに添加した。プレートをＣＯ2インキ
ュベーター中、３７℃で５時間インキュベートした。その後、培地を吸引し、そ
してウェルあたり１００μｌのｉ−プロパノールを添加した。１００μｌのＨ2
Ｏとともに３０分間振とうした後に、消光を、マルチプレートリーダー（Ｍｕｔ
ｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（バイオラッド（ＢＩＯ−ＲＡＤ）３５５０−Ｕ
Ｖ）を使用して５９５ｎｍで測定した。細胞増殖抑制作用を、各場合で個々の細
胞系について、ＩＣ50値として表２に示す。
【０４９３】
【表４】
【０４９４】
【表５】
【０４９５】 Ｃ．ヌードマウスモデルを使用するインビボ阻害もしくは腫瘍の成長 材料： 腫瘍の成長の阻害を検討するための全部のインビボ実験において、無胸腺ヌー
ドマウス（ＮＭＲＩ ｎｕ／ｎｕ系統）を使用した。腫瘍はヌードマウスでの連
続継代により発育させた。ヒト起源の腫瘍は、イソ酵素および免疫組織化学の方
法により確認した。 実験の設定： 腫瘍は、６ないし８週齢のｎｕ／ｎｕヌードマウスの両体側で皮下に埋植した
。治療は、倍加時間に依存して、腫瘍が５〜７ｍｍの直径に到達するや否や開始
した。マウスは無作為化により治療群もしくは対照群（８〜１０個の評価可能な
腫瘍を有する１群あたり５匹のマウス）に割り当てた。対照群の個々の腫瘍は全
部累進的に成長した。
【０４９６】 腫瘍の大きさはスライドゲージによって二次元で測定した。その後、腫瘍体積
（細胞数と良好に相関した）を全部の評価に使用した。体積は、式「長さ×横幅
×横幅／２」（［ａ×ｂ2］／２、ａおよびｂは直角で配置される２個の直径を
表す）に従って計算した。
【０４９７】 相対腫瘍体積（ＲＴＶ）の値を、第Ｘ日の腫瘍の大きさを第０日（無作為化の
時点）の腫瘍の大きさで割ることにより、各個々の腫瘍について計算した。その
後、ＲＴＶの平均値をさらなる評価に使用した。
【０４９８】 腫瘍体積の増大の阻害（パーセントでの試験群の腫瘍体積／対照群、Ｔ／Ｃ）
が、最終的に測定された値であった。 治療： 化合物は、腹腔内、静脈内、経口もしくは皮下のいずれかの経路により、数日
にわたる連日のもしくは間歇的治療スケジュールを用いて投与することができる
。
【０４９９】 実施例３．８の化合物は、第１〜３日および１４〜１６日に投与された４０ｍ
ｇ／ｋｇの用量で、１５．９という最適のＴ／Ｃを伴い、皮下で成長するヒト乳
癌異種移植片ＭＸ１の腫瘍の成長を阻害した。 Ｄ．造血幹細胞のＣＳＦに誘導される増殖 骨髄細胞をマウスの大腿骨から洗い出す。１０5個の細胞を、組換えマウスＧ
Ｍ−ＣＳＦ（ジェンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）；親細胞コロニー形成）および物
質（１０-4ないし１００μｇ／ｍｌ）と一緒に、マッコイ５Ａ培地（０．３％ア
ガー）中、３７℃かつ７％ＣＯ2でインキュベートする。７日後に、コロニー（
細胞＜５０個）およびクラスター（細胞１７〜５０個）を計数する。
【０５００】 一連の化合物は、カンプトテシンに比較してインビトロで幹細胞に対する劇的
に低下された毒性を表す。
【０５０１】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｋ 5/083 Ｃ０７Ｋ 5/083 5/117 5/117 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブリユツゲマイアー，ウルフ ドイツ42799ライヒリンゲン・ライジーフ エン20 (72)発明者 アルベルツ，マルクス ドイツ51375レーフエルクーゼン・エデル ラターベーク154 (72)発明者 シヨープ，アンドレアス ドイツ51491オフエラート・ジーフエン３ (72)発明者 シユルツエ，トマス−ジエイ アメリカ合衆国カリフオルニア州91360サ ウザンドオークス・クエイルズトレイル 236 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC07 DD02 EE02 FF02 GG03 HH01 HH04 4C076 BB01 CC27 EE59 FF67 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA08 BA09 BA14 BA15 BA16 BA28 BA32 MA01 NA13 NA15 ZB262 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB22 MA01 MA04 NA13 NA15 ZB26 ZC41 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA12 BA13 EA20 FA30 FA44 FA57 FA61 GA21

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）αvβ3もしくはαvβ5インテグリン受容体に向ける非ペ
    プチド部分、 ｂ）細胞傷害性基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体の基の放
    出を伴い酵素的にもしくは加水分解的に切断することができる連結単位、および
    ｃ）細胞増殖抑制基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体の基 を含んで成る抱合体。
  2. 【請求項２】 連結単位が腫瘍関連酵素により切断されることができること
    を特徴とする、請求項１に記載の抱合体。
  3. 【請求項３】 連結単位が、腫瘍組織に対する選択性をもつ抗体に連結され
    かつ従って腫瘍組織に向けられる酵素により切断されることができることを特徴
    とする、請求項１に記載の抱合体。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ） ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ−ＩＡ （Ｉ） ［式中、 ＣＴは、ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアミノ基を付加的に担持すること
    ができる細胞傷害性基または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体の基
    を示し、 ＡＡ１は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
    持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ２は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
    持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ３は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
    持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ＡＡ４は非存在であるか、または、保護基もしくは基Ｓｐ‘を場合によっては担
    持することができるＤもしくはＬ配置のアミノ酸であり、 ここで、 Ｓｐ‘は７〜１１個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニルもしくはアリ
    ールアミノチオカルボニル基であり、 Ｓｐは非存在であるか、７〜１１個の炭素原子を有するアリールアミノカルボニ
    ルもしくはアリールアミノチオカルボニル基であるか、あるいは３ないし８個の
    炭素原子を有するアルカンジカルボン酸基またはカルボニルもしくはチオカルボ
    ニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡはαvβ3インテグリン受容体に向ける非ペプチド基であり、これは Ａ）式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
    置換もしくは未置換アリールオキシ基または飽和もしくは不飽和の場合によって
    は置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、そ
    れを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏ
    およびＳより成る群からの原子を表し； Ｒ2は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
    る、場合によっては置換されるアルケニル基もしくは場合によっては置換される
    アルキニル基であるか、または、−ＮＲ2 2、−ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ 2 、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＨ2 2もしくは−ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2であり； ここで、 Ｒ2は、相互に独立に、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロア
    ルキル基、置換もしくは未置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場合によ
    っては置換される複素環基であるか、あるいは、場合によっては、それを介して
    式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表し； Ｒ2は、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
    る、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは未
    置換アリール基または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基
    であり； Ｕは、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
    、直接結合、または置換もしくは未置換アルキレン基であり； Ｖは、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
    、置換もしくは未置換アルキレン基、−ＮＲ2ＣＯ−もしくは−ＮＲ2ＳＯ2−で
    あり； ＡおよびＢはそれぞれ相互に独立に１，３−もしくは１，４−架橋された、場合
    によっては付加的に置換されるフェニレン基であり； Ｗは直接結合、または置換もしくは未置換アルキレン基であり； Ｃは非存在であるか、もしくは 【化２】 であり； Ｒ3は、水素、置換もしくは未置換アルキルもしくはシクロアルキル基、置換も
    しくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素
    環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ3が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環系
    の形成を伴いＲ4、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ4は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ4が結合
    される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／または
    さらなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環
    系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合される
    か、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に
    結合される直接結合を表し； ＸはＯ、ＮもしくはＳであり； ｍは０もしくは１であり； Ｙは直接結合、または場合によっては置換されるアルキレンもしくはアルキン基
    であり； Ｒ5は、非存在、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ5であるか、あるいは
    、Ｘを包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘ
    テロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環もしくは複素
    環系の形成を伴い、Ｒ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合さ
    れ； Ｒ5は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、あるいは飽和もしくは不飽和であることができかつ
    ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる飽和もしくは不飽和の場合
    によっては置換される複素環基であり； Ｒ6は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、あるいは、Ｒ6が結合
    される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／または
    さらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環系
    の形成を伴いＲ3、Ｒ4、ＹもしくはＲ5（存在する場合）の１つに結合される］
    の基； あるいは、 Ｂ）式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｒ7は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
    置換もしくは未置換アリールオキシ基、または飽和もしくは不飽和の場合によっ
    ては置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、
    それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ
    、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； Ｒ8は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるア
    ルキニル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ8が結
    合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有することができ
    る場合によっては置換される炭素環もしくは複素環系の形成を伴いＲ9に結合さ
    れ； Ｒ9は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるア
    ルキニル基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ9が結
    合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有することができ
    る場合によっては置換される炭素環もしくは複素環系の形成を伴いＲ8に結合さ
    れ； Ｒ10は、−ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−Ｃ
    Ｓ−ＮＨ10 2であるか、または、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部
    に場合によっては結合される直接結合を表し； Ｒ10は、相互に独立に、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロア
    ルキル基、置換もしくは未置換アリール基、またはそれを介して式（ＩＩＩ）の
    基が抱合体の残部に場合によっては結合される飽和もしくは不飽和の場合によっ
    ては置換される複素環基であり； Ｒ10は、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしく
    は未置換アリール基、またはそれを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場
    合によっては結合される飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環
    基であり； Ｒ11は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、また
    は置換もしくは未置換アリール基であり、 Ｒ16は、水素、ＣＮ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基
    、置換もしくは未置換アルコキシ基またはハロゲン原子であり； Ｒ17は、水素、ＣＮ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基
    、置換もしくは未置換アルコキシ基またはハロゲン原子であり； Ｌは、−（ＣＨ2）nＮＨＳＯ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）o −、−（ＣＨ2）nＮＨ−ＣＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨ（ＣＨ2）o−
    、−（ＣＨ2）nＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）o−、−（
    ＣＨ2）nＣＯＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＯＯＣ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2
    ）nＣＨ2ＣＯ（ＣＨ2）o−、−ＣＨ2）nＣＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、−ＮＨＣＯＮ
    Ｈ−、−（ＣＨ2）nＳＣＨ2（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）o−、
    −（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＯ（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）nＳＯＣＨ2（ＣＨ2）o−、−
    （ＣＨ2）nＣＨ2ＳＯ2（ＣＨ2）o−もしくは−（ＣＨ2）nＳＯ2ＣＨ2（ＣＨ2）o −であり、 ここでｎおよびｏはそれぞれ０もしくは１の整数でありかつｎ＋ｏ≦１； Ｒ12は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基であるか、あるいは、Ｒ12が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしく
    は不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することがで
    きる場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ13、Ｒ14もしくはＲ15（
    存在する場合）の１つに結合され； Ｘ‘はＮ、ＯもしくはＳであり； ｐは０もしくは１であり； Ｒ13は、非存在であるか、−Ｈ、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロ
    アルキル基、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ13、−ＣＯＯＲ13であるか、あるいは
    Ｘ‘を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘ
    テロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環系の形成を伴
    いＲ12、Ｒ14もしくはＲ15の１つに結合され； Ｒ13は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、あるいは飽和もしくは不飽和であることができかつ
    ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる飽和もしくは不飽和の場合
    によっては置換される複素環基であり； Ｙ‘はＮもしくはＳであり； Ｒ14は、非存在、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル
    基、置換もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換
    される複素環基であるか、あるいは、Ｒ14が結合される窒素原子を包含しかつ飽
    和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有する
    ことができる場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしく
    はＲ15（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ15は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基であるか、あるいは、Ｒ15が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしく
    は不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することがで
    きる場合によっては置換される複素環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ14（
    存在する場合）の１つに結合されるか、あるいは、場合によっては、それを介し
    て式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す］ の基； あるいは Ｃ）式（ＩＶ） 【化４】 ［式中 Ｒ18は、ＯＨ、置換もしくは未置換のアルコキシもしくはシクロアルコキシ基、
    置換もしくは未置換アリールオキシ基、または飽和もしくは不飽和の場合によっ
    ては置換されるヘテロシクリルオキシ基であるか、あるいは、場合によっては、
    それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、
    ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； ｑは０もしくは１であり； Ｒ19は、水素、置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換
    もしくは未置換アリール基、飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複
    素環基、アルキルアミン基、アルキルアミド基であるか、または、場合によって
    は、それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す］
    の基 より成る群から選択される］、 ことを特徴とする、先行する請求項の１つに記載の抱合体、 ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および立体異性体。
  5. 【請求項５】 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシン
    であり、それがＣ２０−ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合には
    遊離アミノ基を介して抱合体の残部に結合されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
    ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
    よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
    天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
    持することができる、ＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
    あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
    カルボニル基であるか、または３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカル
    ボン酸基であるか、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩ）の非ペプチド基を示し、 式中、 Ｒ1が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
    イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
    ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
    クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
    キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
    して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよび
    Ｓより成る群からの原子を表し； Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
    トルイルもしくはそれらの置換誘導体、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の
    残部に場合によっては結合される、場合によっては置換されるアルケニル基もし
    くは場合によっては置換されるアルキニル基であるか、または−ＮＲ2 2、−ＮＲ 2 ＳＯ2Ｒ2、−ＮＲ2ＣＯＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＲ2、−ＮＲ2ＣＯＮＲ2 2もしくは−
    ＮＲ2ＣＳＮＲ2 2であり、 ここで Ｒ2が、相互に独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
    ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
    ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合に
    よっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を
    表し； Ｒ2が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合され
    る、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
    ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
    ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルも
    しくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、３−アミノフェニル、４−ア
    ミノフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニ
    ル、２，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、カンファー
    −１０−イル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロ
    ロフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラメチ
    ルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ナフ
    チル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフ
    ルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロ
    フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ク
    ロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−アルキル
    スルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセチル−
    ６−メトキシ）アニリンもしくは８−キノリニルであり； Ｕが直接結合であり、 Ｖが、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
    、場合によっては置換されるＣ1-5−アルキレン基であり； Ａが、未置換であるかもしくは最低１個のアルコキシ基を含有する、１，３−も
    しくは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｂが、未置換であるかもしくは最低１個のアルキル基を含有する、１，３−もし
    くは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｗが、直接結合、もしくは場合によっては置換されるＣ1-4−アルキレン基であ
    り； Ｃが結合もしくは 【化５】 であり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、 【化６】 【化７】 であるか、あるいは、Ｒ3が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽
    和であることができかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる、
    場合によっては置換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ4、Ｙ、Ｒ5 もしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合され； Ｒ4が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ4が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる、場合によっては置換される複素環の
    ４ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ5もしくはＲ6（存在する場合）の１
    つに結合されるか、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が
    抱合体の残部に結合される直接結合を表し； ＸがＯ、ＮもしくはＳであり； Ｙが、直接結合、または置換もしくは未置換のメチレンもしくはメチン基であり
    ； Ｒ5が、非存在であるか、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＲ5であるか、
    あるいは、Ｘを包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環もし
    くは複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ6（存在す
    る場合）の１つに結合され； Ｒ5が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
    トルイルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ6が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
    ないし６員環系の形成を伴いＲ3、Ｙ、Ｒ4もしくはＲ5（存在する場合）の１つ
    に結合される、 ことを特徴とする、請求項４に記載の抱合体。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合
    される直接結合、もしくはＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項５で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項５に記載の抱合体。
  7. 【請求項７】 Ｒ4が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合
    される直接結合を表し； かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項５で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項５に記載の抱合体。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくはβの
    位置の基を介して抱合体の残部に連結され、 かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項５で定義されるとおりであることを特徴とす
    る、請求項５に記載の抱合体。
  9. 【請求項９】 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシン
    であり、それがＣ２０−ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合には
    遊離アミノ基を介して抱合体の残部に連結されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
    ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
    よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
    天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
    持することができるＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
    あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
    カルボニル基、あるいは３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカルボン酸
    基、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩ）の非ペプチド基であり、 式中、 Ｒ1が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
    イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
    ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
    クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
    キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
    して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよび
    Ｓより成る群からの原子を表し； Ｒ2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
    ４−アミノベンジル、トルイル、フェニルエチル、それらの４−アミノベンジル
    のような置換誘導体または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素
    環類似物、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合さ
    れる、場合によっては置換されるアルケニル基、場合によっては置換されるアル
    キニル基であり； Ｕが、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合される
    、直接結合、または−ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−３−ＮＨ）−もしくは−ＣＨ（Ｃ6Ｈ4−４
    −ＮＨ）−のような場合によっては置換されるＣ1-3−アルキレン基であり； Ｖが−ＮＲ20ＣＯ−もしくは−ＮＲ20ＳＯ2−であり； Ｒ20は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、フェニル、ベンジル、トルイル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェノ
    キシエチルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ａが、未置換であるかもしくは最低１個のアルコキシ基を含有する、１，３−も
    しくは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｂが、未置換であるかもしくは最低１個のアルキル基を含有する、１，３−もし
    くは１，４−架橋されたフェニレン基であり； Ｗが、直接結合もしくは場合によっては置換されるＣ1-3−アルキレン基であり
    ； Ｃが 【化８】 であり； Ｒ3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ3が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
    ないし６員環系の形成を伴いＲ4、ＹもしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合
    され； Ｒ4が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ4が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
    ないし６員環系の形成を伴いＲ3、ＹもしくはＲ6（存在する場合）の１つに結合
    されるか、あるいは、場合によっては、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の
    残部に結合される直接結合を表し； ＸがＯもしくはＳであり； Ｙが、直接結合、または置換もしくは未置換のメチレンもしくはメチン基であり
    ； Ｒ5が非存在であり； Ｒ6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキシル、５−メ
    チル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導
    体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジアルキルアミノ−Ｃ1 -4 −アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−ア
    ルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、あるいは、Ｒ6が結合さ
    れる窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさ
    らなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置換される複素環の４
    ないし６員環系の形成を伴いＲ3、ＹもしくはＲ4（存在する場合）の１つに結合
    される、 ことを特徴とする、請求項４に記載の抱合体。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結
    合される直接結合もしくはＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項９で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項９に記載の抱合体。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結
    合される直接結合を表し； かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項９で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項９に記載の抱合体。
  12. 【請求項１２】 式（ＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくはβ
    の位置の基を介して抱合体の残部に連結され； かつ、式（ＩＩ）の他の基が請求項９で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項９に記載の抱合体。
  13. 【請求項１３】 ＣＴが、カンプトテシンもしくは９−アミノカンプトテシ
    ンであり、それがＣ２０−ＯＨ基、もしくは９−アミノカンプトテシンの場合に
    は遊離アミノ基を介して抱合体の残部に連結されることができ； ＡＡ１が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ２が非存在であるか、または、リシン、グルタミン酸、ヒスチジン、グリシ
    ン、アルギニン、オルニチンおよびロイシンより成る群から選択されかつ場合に
    よっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担持することができる、ＤもしくはＬ配置の
    天然に存在するアミノ酸であり、 ＡＡ３が非存在であるか、または、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
    ソロイシンおよびフェニルアラニンより成る群から選択される、ＤもしくはＬ配
    置の天然に存在するアミノ酸であり； ＡＡ４が非存在であるか、または、場合によっては保護基もしくは基Ｓｐ‘を担
    持することができるＤもしくはＬ配置の天然に存在するアミノ酸であり、 ここで Ｓｐ‘はフェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオカルボニル基で
    あり、 Ｓｐが非存在であるか、フェニルアミノカルボニルもしくはフェニルアミノチオ
    カルボニル基であるか、あるいは３ないし６個の炭素原子を有するアルカンジカ
    ルボン酸基、またはカルボニルもしくはチオカルボニル基であるが、 但し、基ＡＡ１ないしＡＡ４の最低１個および／もしくはＳｐが存在し、 ＩＡがαvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＩＩ）の非ペプチド基であり、
    式中、 Ｒ7が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
    イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、
    ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、シ
    クロペントキシ、シクロヘキソキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トルイルオ
    キシもしくはそれらの置換誘導体であるか、または、場合によっては、それを介
    して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もしくはＮ、Ｏおよ
    びＳより成る群からの原子を表し； Ｒ8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェ
    ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−ＯＨ、メトキシ、エ
    トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ベンジルオキシであ
    るか、または、Ｒ8が結合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっ
    ては含有することができる、場合によっては置換される３ないし６員の炭素環も
    しくは複素環系の形成を伴いＲ9に結合され； Ｒ9が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、フェ
    ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−ＯＨ、メトキシ、エ
    トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシであるか、または、Ｒ 9 が結合される炭素原子を包含しかつヘテロ原子を場合によっては含有すること
    ができる、場合によっては置換される３ないし６員の炭素環もしくは複素環系の
    形成を伴いＲ8に結合され； Ｒ10が、ＳＯ2Ｒ10、−ＣＯＯＲ10、−ＣＯＲ10、−ＣＯＮＲ10 2もしくは−ＣＳ
    ＮＲ10 2であるか、もしくはそれを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場
    合によっては結合される直接結合を表し； Ｒ10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェ
    ニル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体、−Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、
    −Ｃ6（ＣＨ3）5、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ2（ＣＨ3）3、２−クロロフェニル、３−クロロ
    フェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロ
    フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジ
    クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−クロロフェニルメチル、２，
    ４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３−アミノフ
    ェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシカルボニルフェニルメチル、３−ト
    リフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（
    トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、フェニル
    メチル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾル−５−イル、フェニルエチル、
    １−フェニルプロピル、（Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−イル、（Ｒ）−（
    −）−カンファー−１０−イル、２−フェニルエテニル、２−チオフェニル、４
    −メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−
    メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−プロピルフェニル、２，５−ジ
    メチルフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，３，５，６−テトラ
    メチルフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−フルオロフェニル、２，４
    −ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−４−フ
    ルオロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
    ３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ア
    ルキルスルホニルフェニル、２−アリールスルホニルフェニル、３−（Ｎ−アセ
    チル−６−メトキシ）アニリン、４−アセトアミドフェニル、２，２，２−トリ
    フルオロエチル、５−クロロ−３−メチルベンゾチアゾル−２−イル、Ｎ−メト
    キシカルボニルピペリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、イソキサゾル−
    ５−イル、エトキシ、２−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ベ
    ンジルオキシ、５−メチルイソキサゾル−３−イル、１−アダマンチル、４−ク
    ロロフェノキシメチル、２，２−ジメチルエテニル、２−クロロピリジン−５−
    メチル、５，７−ジメチル−１，３，４−トリアザインドリジン−２−イル、（
    Ｓ）−カンファン−１−イル、（Ｒ）−カンファン−１−イルもしくは８−キノ
    リニルであり； Ｒ10が、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に場合によっては結合さ
    れる、Ｃ1-6−アルキル基、Ｃ3-7−シクロアルキル基、置換もしくは未置換アリ
    ール基、または飽和もしくは不飽和の場合によっては置換される複素環基であり
    ； Ｒ11が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
    ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
    それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
    オキシ−Ｃ1-4−アルキル、ジアルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1- 4 −アルキル、Ｃ1-4−アルキルオキシ−Ｃ1-4−アルキル、または 【化９】 【化１０】 であり、 Ｒ16が、水素、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
    ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シク
    ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
    、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
    キシもしくはヘキソキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり； Ｒ17が、水素、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
    ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シク
    ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
    、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
    キシもしくはヘキソキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり； Ｌが、−ＮＨＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＨＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＮＨ
    −、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2ＮＨＣ
    Ｏ−、−ＮＨＣＯＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、―ＣＨ2ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ 2 −、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−もしく
    は−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり； Ｒ12が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
    ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
    それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
    オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
    いは、Ｒ12が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
    できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
    換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ13、Ｒ14もしくはＲ15（存在
    する場合）の１つに結合され； Ｘ‘がＮ、ＯもしくはＳであり； ｐが０もしくは１であり； Ｒ13が、非存在であるか、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
    チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
    シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
    ロヘプチル、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7'であるか、あるいはＸ
    ‘を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることができかつ／またはさらなるヘテ
    ロ原子を含有することができる場合によっては置換される炭素環もしくは複素環
    の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ14もしくはＲ15の１個に結合され；Ｒ 13 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
    ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピ
    ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニ
    ル、ベンジル、トルイルもしくはそれらの置換誘導体であり； Ｙ’がＮもしくはＳであり； Ｒ14が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
    ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
    それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
    オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
    いは、Ｒ14が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
    できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
    換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ15（存在
    する場合）の１つに結合され；そして Ｒ15が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
    、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロ
    ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロ
    ヘキシル、５−メチル−２−ヘキシル、フェニル、ベンジル、トルイルもしくは
    それらの置換誘導体、Ｃ1-4−アルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−ジア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4−アルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル
    オキシ−Ｃ1-4−アルキル、基（ａ１）ないし（ａ２８）の１つであるか、ある
    いは、Ｒ15が結合される窒素原子を包含しかつ飽和もしくは不飽和であることが
    できかつ／またはさらなるヘテロ原子を含有することができる場合によっては置
    換される複素環の４ないし６員環系の形成を伴いＲ12、Ｒ13もしくはＲ14（存在
    する場合）の１つに結合されるか、および、あるいは、場合によっては、それを
    介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表す ことを特徴とする、請求項４に記載の抱合体。
  14. 【請求項１４】 Ｒ7が、それを介して式（ＩＩ）の基が抱合体の残部に結
    合される直接結合もしくはＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し； かつ、式（ＩＩＩ）の他の基が請求項１３で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項１３に記載の抱合体。
  15. 【請求項１５】 Ｒ15が、それを介して式（ＩＩＩ）の基が抱合体の残部に
    結合される直接結合を表し； かつ、式（ＩＩＩ）の他の基が請求項１３で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項１３に記載の抱合体。
  16. 【請求項１６】 式（ＩＩＩ）の基が、カルボキシル基に関してαもしくは
    βの位置の基を介して抱合体の残部に連結される ことを特徴とする、請求項１３に記載の抱合体。
  17. 【請求項１７】 ＩＡが、αvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＶ）の
    非ペプチド基であり、 ここで Ｒ18が、それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合もし
    くはＮ、ＯおよびＳより成る群からの原子を表し、 かつ、他の基が請求項４で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項４に記載の抱合体。
  18. 【請求項１８】 ＩＡが、αvβ3インテグリン受容体に向ける式（ＩＶ）の
    非ペプチド基であり、 ここで Ｒ19が、それを介して式（ＩＶ）の基が抱合体の残部に結合される直接結合を表
    し、 かつ、他の基が請求項４で定義されるとおりである ことを特徴とする、請求項４に記載の抱合体。
  19. 【請求項１９】 ［Ａ］遊離の一級もしくは二級アミノ基を有する式（Ｉａ
    ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５で示される目的の範囲を有する との、塩基の存在下での 遊離もしくは場合によっては活性化されるカルボキシル官能基を有する式（ＩＩ
    ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応； あるいは ［Ｂ］適切な場合は塩基の存在下での例えばホスゲン、チオホスゲンもしくはク
    ロロギ酸エステルのような炭酸誘導体との、 遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（
    ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応、 次いで、遊離の一級もしくは二級アミノ基を有する式（Ｉａ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５に示される目的の範囲を有する との反応、 ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
    は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
    反応による、得られた化合物の遊離酸への転化および／もしくはその生理学的塩
    の１つへの得られた化合物の転化； あるいは ［Ｃ］塩基の存在下での例えばホスゲン、チオホスゲンもしくはクロロギ酸エス
    テルのような炭酸誘導体との、 遊離の一級もしくは二級アミノ基を含有する細胞傷害性化合物または細胞増殖抑
    制剤もしくは細胞増殖抑制剤誘導体ＣＴの反応、 次いで、遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）
    および（ＩＶ）の化合物の群からの化合物との反応、 ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
    は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
    反応による、得られた化合物の遊離酸への転化および／もしくはその生理学的塩
    の１つへの得られた化合物の転化； あるいは ［Ｄ］塩基の存在下での、遊離のもしくは場合によっては活性化されるカルボキ
    シル官能基を含有する式（Ｉａ）の化合物 ＣＴ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−Ｓｐ （Ｉａ） 式中、全部の基は請求項５で示される目的の範囲を有する との、 遊離の一級もしくは二級アミノ官能基を含有する式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および
    （ＩＶ）の化合物の群からの化合物の反応； ならびに 適切な場合は、製造方法の好ましい時点で存在する保護基の除去および／もしく
    は窒素原子の誘導体化、ならびに／または無機もしくは有機塩基もしくは酸との
    反応による、遊離酸への得られた化合物の転化および／もしくはその生理学的塩
    の１つへの得られた化合物の転化 を含んで成る、請求項４に記載の抱合体の製造方法。
  20. 【請求項２０】 方法の全段階が固相で実施されることを特徴とする、請求
    項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１ないし１８の１つに記載の抱合体の最低１種を含
    んで成る医薬。
  22. 【請求項２２】 癌性の障害の治療のための医薬の製造のための請求項１な
    いし１８の１つに記載の化合物の使用。
JP2001521351A 1999-09-08 2000-08-28 インテグリンに媒介される薬物ターゲッティング Pending JP2003508497A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39216799A 1999-09-08 1999-09-08
US09/392,167 1999-09-08
US60677200A 2000-06-29 2000-06-29
US09/606,772 2000-06-29
PCT/EP2000/008361 WO2001017563A2 (en) 1999-09-08 2000-08-28 Integrin-mediated drug targeting

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003508497A true JP2003508497A (ja) 2003-03-04

Family

ID=27013781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001521351A Pending JP2003508497A (ja) 1999-09-08 2000-08-28 インテグリンに媒介される薬物ターゲッティング

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060189544A1 (ja)
EP (1) EP1235595B8 (ja)
JP (1) JP2003508497A (ja)
CN (1) CN1402643A (ja)
AT (1) ATE438413T1 (ja)
AU (1) AU773781B2 (ja)
BR (1) BR0013883A (ja)
CA (1) CA2383981A1 (ja)
DE (1) DE60042700D1 (ja)
ES (1) ES2330079T3 (ja)
HU (1) HUP0203899A3 (ja)
MX (1) MXPA02002488A (ja)
NZ (1) NZ517620A (ja)
PL (1) PL354268A1 (ja)
RU (1) RU2002109215A (ja)
WO (1) WO2001017563A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504235A (ja) * 2004-05-13 2008-02-14 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 細胞分裂阻害剤として７位にて環状ペプチドと接合したカンプトテシン

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219305A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Conjugates of integrin receptor antagonists and a cytostatic agent having specifically cleavable linking units
EP1238678A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-11 Bayer Aktiengesellschaft Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands
ITRM20040241A1 (it) * 2004-05-13 2004-08-13 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Camptotecine coniugate in posizione 20 con antagonisti delle integrine.
CN105566338B (zh) * 2014-10-08 2017-11-21 兰州大学 一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途
CN108456154A (zh) * 2018-04-13 2018-08-28 昆明理工大学 一种n-叔丁氧羰基烃基胍的制备方法
WO2023057813A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders
WO2023057814A1 (en) * 2021-10-04 2023-04-13 Vincerx Pharma Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69322860T2 (de) * 1992-04-03 1999-07-01 Genentech Inc Antikörper gegen alpha v beta 3 integrin
AU1821397A (en) * 1995-12-21 1997-11-07 Scripps Research Institute, The Targeted therapeutic or diagnostic agents and methods of making and using same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008504235A (ja) * 2004-05-13 2008-02-14 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 細胞分裂阻害剤として７位にて環状ペプチドと接合したカンプトテシン
JP4805917B2 (ja) * 2004-05-13 2011-11-02 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 細胞分裂阻害剤として７位にて環状ペプチドと接合したカンプトテシン

Also Published As

Publication number Publication date
EP1235595B8 (en) 2009-10-07
DE60042700D1 (de) 2009-09-17
AU7648700A (en) 2001-04-10
CA2383981A1 (en) 2001-03-15
AU773781B2 (en) 2004-06-03
WO2001017563A3 (en) 2002-07-11
RU2002109215A (ru) 2003-12-10
BR0013883A (pt) 2002-05-07
EP1235595A2 (en) 2002-09-04
HUP0203899A3 (en) 2004-09-28
MXPA02002488A (es) 2002-08-12
ES2330079T3 (es) 2009-12-04
EP1235595B1 (en) 2009-08-05
HUP0203899A2 (hu) 2003-02-28
NZ517620A (en) 2004-02-27
CN1402643A (zh) 2003-03-12
US20060189544A1 (en) 2006-08-24
WO2001017563A2 (en) 2001-03-15
PL354268A1 (en) 2003-12-29
ATE438413T1 (de) 2009-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5149620B2 (ja) ２価リンカーおよびその結合体
JP6543342B2 (ja) 血清半減期を延長するための、調節可能リンカーを介した薬学的活性剤とトランスサイレチンリガンドのコンジュゲーション
US20060189544A1 (en) Integrin-Mediated drug targeting
US20080108576A1 (en) Novel cytostatic conjugates with integrin ligands
US20150291613A1 (en) Functionalized 9-bromo-camptothecin derivatives
US20020183256A1 (en) Cytostatic-integrin conjugates having specifically cleavable linking units
US7220824B1 (en) Integrin-mediated drug targeting
JP6487422B2 (ja) 新しい抗腫瘍剤としてのチエノ［２，３−ｅ］インドール誘導体
US20020173452A1 (en) Cytostatic-glycoconjugates having specifically cleavable linking units