CN1402643A - 整联蛋白介导的药物靶向作用 - Google Patents

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CN1402643A
CN1402643A CN00814704A CN00814704A CN1402643A CN 1402643 A CN1402643 A CN 1402643A CN 00814704 A CN00814704 A CN 00814704A CN 00814704 A CN00814704 A CN 00814704A CN 1402643 A CN1402643 A CN 1402643A
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Abstract

本发明涉及细胞抑制剂，该细胞抑制剂由于通过优选的连接单元与αvβ3整联蛋白拮抗剂连接而具有肿瘤特异性的作用。优选的连接单元能够确保细胞抑制剂和αvβ3整联蛋白拮抗剂的结合物的血清稳定性，并同时具有所需的在肿瘤细胞中的分子内作用，因为它们能够通过酶或水解裂解而释放出细胞抑制剂。

Description

整联蛋白介导的药物靶向作用
肿瘤细胞表面上的显著的凝集素样式(Gabius；Onkologie 12，(1989)，175)使得通过将适宜的糖单元与细胞抑制剂连接而特异性地定址于这些肿瘤细胞上成为可能。但是，由于凝集素在其它组织、特别是肝脏中也具有类似的糖(半乳糖、乳糖、甘露糖、N-乙酰葡糖胺、岩藻糖等)特异性(Ashwell等，Annu.Rev.Biochem.46(1982)，531；Stahl等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74(1977)，1521；Hill等，J.Biol.Chem.262(1986)，7433；Jansen等，J.Biol.Chem.266(1991)，3343)，使得这一前景受到了限制。因此，如果不对该方法中使用的糖进行特定的修饰来建立对肿瘤组织的选择性，则必需预期到含有复合糖的活性化合物也会在肝脏和其它富含凝集素的器管中明显地富集。
杂环胺batracylin(1)在各种胃癌模型中显示良好的抗肿瘤作用(US-4757072)。
Figure A0081470400241
具有良好体外活性和更有利的溶解度特性的(1)的肽结合物(US-4180343)在动物实验中的耐受性比游离的batracylin要差。EP-A-0501250中描述的batracylin(1)的岩藻糖结合物非常不利地会在肝脏中强烈地富集。
喹诺酮-a(2)，7-[(3a-R，S，4-R，S，7a-S，R)-4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基]-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，除了其突出的抗菌活性外，还对各种肿瘤细胞系显示非常好的抗肿瘤活性(EP-A-0520240，JP-4253973)。但是，它面临着非常大的毒性问题(例如生殖毒性、骨髓毒性、体内的高急性毒性等)。
Figure A0081470400251
20(S)-喜树碱是一种五环的生物碱，由Wall等于1966年分离得到(J.Am.Chem.Soc.88，3888(1966))。其在多种体外和体内试验中显示高活性的抗肿瘤潜力。但不幸的是，这一具有前景的潜力却在临床研究阶段因为毒性和溶解度的问题而失败了。
通过将E环的内酯开环并形成钠盐，得到了一种水溶性的化合物，它与闭环的形式存在pH依赖型的平衡。但其临床研究也没有获得成功。
Figure A0081470400252
约20年后，人们发现它的生物学活性归因于对拓扑异构酶I的酶抑制作用。从此，对它的研究再次增加，以寻找一种耐受性更好并且体内活性更强的喜树碱衍生物。
为了改善水溶性，曾记载了A环和B环修饰的喜树碱衍生物以及带有可解离基团的20-O-酰基衍生物的盐(Vishnuvajjala等US4943579)。后来的前药概念也被用于修饰的喜树碱衍生物(Wani等WO9602546)。但是，所述的20-O-酰基前药在体内的半衰期非常短，会非常迅速的裂解而给出母体结构。
WO96/31532描述了糖修饰的细胞抑制剂，其中，通过将选择性修饰的糖与细胞抑制剂(例如batracylin、喹诺酮-a、喜树碱)通过优选的间隔基和连接基连接，同时实现了细胞抑制剂的血清稳定性和在肿瘤细胞内的释放以及细胞抑制剂在肿瘤组织中的特异性富集。
整联蛋白是存在于细胞表面的杂二聚跨膜蛋白，其在细胞与细胞外基质的粘附中起重要作用。它们通过存在于这些蛋白中的RGD序列(RGD是氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的单字母代号)识别细胞外的糖蛋白例如细胞外基质上的纤连蛋白或玻连蛋白。
通常，整联蛋白，例如玻连蛋白受体(也称为αvβ3受体或αvβ5受体或GpIIb/IIIa受体)，在生物学过程如细胞迁移、血管生成和细胞-基质粘附中起重要作用，从而在这些过程是关键性步骤的疾病中起重要作用。可以提到的例子是癌症、骨质疏松、动脉硬化、再狭窄和眼炎。
αvβ3受体大量存在于生长中的内皮细胞上并使内皮细胞能够粘附到细胞外基质上。因此，αvβ3受体在血管生成、即形成新的血管中起重要作用，而血管生成是癌症疾病中肿瘤生长和形成转移瘤的重要先决条件。
可以证实，阻断上述受体是治疗该类型疾病的重要的起点。如果通过例如环肽或单克隆抗体阻断相应的整联蛋白受体来抑制生长中的内皮细胞粘附到细胞外基质上，内皮细胞就会死亡。因此血管生成就不会发生，从而导致肿瘤生长的停止或消退(参见，例如，Brooks等，Cell，79卷，1157-1164，1994)。
此外，当肿瘤细胞的αvβ3受体被抗体阻断时，它们的侵入特性以及形成转移瘤的能力就会显著降低(Brooks等，J.Clin.Invest.，96卷，1815，1995)。
WO98/10795描述了一些结合物，其中，可以加入到肿瘤中的分子与功能性单元例如细胞抑制剂或可检测到的标记物如放射性核素相连。其中描述的加入到肿瘤中的分子的例子是整联蛋白拮抗剂，例如具有上述RGD序列的肽。所描述的细胞抑制剂的例子是阿霉素，其与该类型的定址肿瘤的分子连接。
在WO98/10795的化合物中，该连接是这样进行的，定址肿瘤的分子和功能性单元彼此直接结合并保留了其各自的性质(参见，例如p.56，1.17至p.58，1.10和实施例6)。其结果是，这些化合物的确可以通过定址肿瘤的实体的结合(在具有αvβ3整联蛋白拮抗作用的基团的情况下，通过与表达在通过血管生成作用新形成的内皮细胞上的αvβ3整联蛋白受体结合)选择性地在肿瘤细胞附近富集，但因为是直接结合，功能性单位例如细胞抑制剂不能释放到肿瘤组织的细胞内空间内。
基本上，一方面可以通过结合物中定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的作用选择性地在肿瘤组织中富集、另一方面又含有可以从结合物释放的细胞抑制剂的结合物，应当比WO98/10795中描述的结合物具有对肿瘤组织更强的毒性作用，因为细胞抑制剂能够更直接地作用于肿瘤细胞。
因此，本发明的目的是开发一种结合物，该结合物含有定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分和可以从结合物释放的细胞抑制剂，其中，结合物中定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分保留了其与αvβ3或αvβ5整联蛋白受体结合的能力。
通过含有定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分、细胞抑制剂和可以通过酶裂解或水解裂解而释放出细胞抑制剂的连接单元的结合物实现了上述目的。含有定址αvβ3整联蛋白受体的非肽部分的结合物是特别优选的。
正如在Anti-Cancer Drug Design 10(199 5)，1-9、特别是第1页中所阐述的，原则上，含有药物的结合物是复杂的、难以制备的化合物。在该文章中描述了细胞抑制剂甲氨蝶呤、寡肽间隔基和蛋白(人血清白蛋白)的结合物。但是，该文章中还指出(参见第7页第一段)，连接单元的性质以及该单元与毒性基团和载体(例如抗体)的连接类型可以影响连接单元的裂解。因此，该文章教导了这里所存在的连接很难用于其它的结合物系统。具体地讲，文章中没有描述是否也能够通过该方式将定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分与毒性基团连接而不会使定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分因此失去其与αvβ3或αvβ5整联蛋白受体结合的能力。
WO96/31532中公开的连接单元特定地用于将毒性基团与寡糖基团连接。但没有描述是否也能够通过该方式将定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分与毒性基团连接而不会使定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分因此失去其与αvβ3或αvβ5整联蛋白受体结合的能力。
根据本发明的一个优选的实施方案，连接单元可以被肿瘤相关性的酶裂解。这进一步增加了本发明结合物的组织特异性，并因此进一步减少了在其它组织类型中的本发明的结合物。
根据本发明的另一个优选的实施方案，连接单元可以被与对肿瘤组织具有选择性的抗体偶联从而定址于肿瘤组织的酶裂解。这也称为ADEPT方法。这同样进一步增加了本发明结合物的组织特异性，并因此进一步减少了在其它组织类型中的本发明的结合物。
特别优选的本发明结合物是通式(I)的结合物
            CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)
其中
CT  是指细胞毒性基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团，
    其可以另外带有羟基、羧基或氨基，
AA1 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA2 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA3 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA4 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
其中
    Sp′是含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰
        基，
Sp  不存在、是含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫
    代羰基或是含有3至8个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或
    硫代羰基，
    条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，
IA  是定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，其选自：
    A)  式(II)的基团其中R1  是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；R2  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
性取代的链烯基或选择性取代的链炔基，式(II)的基团
通过它选择性地与结合物的其余部分结合，或是-NR2′ 2、
-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或
-NR2′CSNR2′ 2；
其中R2′彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代
或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环
基团，或者选择性地表示直连键，式(II)的基团通过它
与结合物的其余部分结合；R2″是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基
或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(II)的
基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；U   是直连键或取代或未取代的亚烷基，式(II)的基团通过
它选择性地与结合物的其余部分结合；V   是取代或未取代的亚烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)
的基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；A和B彼此独立地是1，3-或1，4-桥接的、选择性地被进一步
取代的亚苯基；W   是直连键或取代或未取代的亚烷基；C   不存在或是R3  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基团、烷基酰胺基团或者与R4、Y、R5或R6之一(如果
存在的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包
含与R3结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或
可以含有其它杂原子；R4  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基团、烷基酰胺基团或者与R3、Y、R5或R6之一(如果
存在的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包
含与R4结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或
可以含有其它杂原子，或者R4选择性地表示直连键，式
(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；X   是O、N或S；m   是0或1；Y   是直连键或选择性取代的亚烷基或炔基；R5  不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者与R3、Y、
R4或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的碳环
或杂环环系，该环系中包含X并且可以是饱和或不饱和
的和/或可以含有其它杂原子；R5′是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，其可
以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R6  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基团、烷基酰胺基团或者与R3、R4、Y或R5之一(如果
存在的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包
含与R6结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或
可以含有其它杂原子；或B)式(III)的基团
Figure A0081470400311
其中R7   是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
 代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
 基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
 式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合；R8   是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
 性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、羟基或烷氧基，
 或与R9结合形成选择性取代的碳环或杂环环系，该环系
 中包含与R8结合的碳原子并且可以选择性地含有杂原
 子；R9   是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
 性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、羟基或烷氧基
 或是与R8结合形成选择性取代的碳环或杂环环系，该环
 系中包含与R9结合的碳原子并且可以选择性地含有杂原
 子；R10  是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′ 2或-CS-NR10′ 2，或
 者表示直连键，式(III)的基团通过该它选择性地与结合
 物的其余部分结合；R10′彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代
 或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环
 基团，式(III)的基团通过它选择性地与结合物的其余部
 分结合；R10″是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基
 或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(III)的
 基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；R11  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基或取代或未取代的
 芳基，R16  是氢、CN、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取
 代的烷氧基或卤原子；R17  是氢、CN、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取
 代的烷氧基或卤原子；L    是-(CH2)nNHSO2(CH2 o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、
 -(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、
 -(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、
 -(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、
 -(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、
 -(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、
 -(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、
 -(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，
 其中n和o分别是0或1的整数并且和n+o≤1；R12  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团或者与
 R13、R14或R15之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的
 杂环环系，该环系中包含与R12结合的氮原子并且可以是
 饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；X′  是N、O或S；p    是0或1；R13  不存在、是-H、取代或未取代的烷基或环烷基、-NO2、
 -CN、-COR13′、-COOR13′，或者与R12、R14或R15之一结合
 形成选择性取代的杂环环系，该环系中包含X′并且可以
 是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R13′是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，其可
 以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；Y′  是N或S；R14  不存在、是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或
 未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基
 团或者与R12、R13或R15之一(如果存在的话)结合形成选
 择性取代的杂环环系，该环系中包含与R14结合的氮原子
 并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R15  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团或者与
 R12、R13或R14之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的
 杂环环系，该环系中包含与R15结合的氮原子并且可以是
 饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子，或者R15选
 择性地表示直连键，式(III)的基团通过该直连键与结合
 物的其余部分结合；或C)式(IV)的基团其中R18 是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
式(IV)的基团通过它与结合物的其余部分结合；q   是0或1；R19 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
        芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
        胺基团、烷基酰胺基团或选择性地表示直连键，式(IV)
        的基团通过它与结合物的其余部分结合；其生理可接受的盐和立体异构体。
根据一个优选的实施方案，在式(I)的结合物中，特别优选如下结合物，其中：
CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
    的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
    的氨基结合；
AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
    酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；
AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
    酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
    并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；
AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
    酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；
AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
    性地带有保护基或基团Sp′；
    其中
    Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，
Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
    个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
    条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，
IA  是式(II)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
    其中
R1  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、
    异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、
    己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧
    基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的
    衍生物，或选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
    式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；R2  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生
物、选择性取代的链烯基或选择性取代的链炔基，式(II)
的基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合，或是
-NR2′ 2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2
或-NR2′CSNR2′ 2；
其中R2′彼此独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙
基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物，或者选择性地表示直连键，式(II)的
基团通过该直连键与结合物的其余部分结合；R2″是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、
-C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-
氯苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯
基、樟脑-10-基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-
氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、
2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯
基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-
氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、
3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯
基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺或
8-喹啉基，式(II)的基团通过它选择性地与结合物的其
余部分结合；U   是直连键，V   是选择性取代的C1-5-亚烷基，式(II)的基团通过它选择
性地与结合物的其余部分结合；A   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷氧基；B   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷基；W   是直连键或选择性取代的C1-4-亚烷基；C   是直连键或R3  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
Figure A0081470400362
Figure A0081470400371
或者与R4、Y、R5或R6之一(如果存在的话)结合形成选择
性取代的4-6元杂环环系，该环系中包含与R3结合的氮
原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂
原子；R4  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
基团(a1)至(a28)之一或者与R3、Y、R5或R6之一(如果存
在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系
中包含与R4结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和
/或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示直连键，式
(II)的基团通过该直连键与结合物的其余部分结合；X   是O、N或S；Y   是直连键或取代或未取代的亚甲基或次甲基；R5  不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者与R3、Y、
R4或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6
元碳环或杂环环系，该环系中包含X并且可以是饱和或
不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R5′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生
物；R6  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
(a1)至(a28)之一或者与R3、Y、R4或R5之一(如果存在的
话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系中包
含与R6结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或
可以含有其它杂原子。
在该优选的实施方案中，特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R1表示直连键或选自N、O和S的原子，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R4表示直连键，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，式(II)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
根据另一个优选的实施方案，在式(I)的结合物中，特别优选如下结合物，其中：
CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
    的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
    的氨基结合；AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
性地带有保护基或基团Sp′；
其中
Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，IA  是式(II)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R1  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、
    异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、
    己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧
    基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的
    衍生物，或选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
    式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
R2  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
    环戊基、环己基、苯基、苄基、4-氨基苄基、甲苯基、
    苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基苄基或其饱和或不
    饱和的、选择性取代的杂环类似物、选择性取代的链烯
    基、选择性取代的链炔基，式(II)的基团通过它选择性
    地与结合物的其余部分结合；
U   是直连键或选择性取代的C1-3-亚烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-
    或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基团通过它选择性地
    与结合物的其余部分结合；V   是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、
苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷氧基；B   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷基；W   是直连键或选择性取代的C1-3-亚烷基；C   是
Figure A0081470400401
R3  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
基团(a1)至(a28)之一，或者与R4、Y或R6之一(如果存
在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系
中包含与R3结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和
/或可以含有其它杂原子；R4  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
基团(a1)至(a28)之一或者与R3、Y或R6之一(如果存在
        的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系中
        包含与R4结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/
        或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示直连键，式
        (II)的基团通过该直连键与结合物的其余部分结合；
    X   是O或S；
    Y   是直连键或取代或未取代的亚甲基或次甲基；
    R5 不存在；
    R6 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
        丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
        甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
        三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
        其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
        氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
        (a1)至(a28)之一或者与R3、Y或R4之一(如果存在的话)
        结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系中包含
        与R6结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可
        以含有其它杂原子。
在该优选的实施方案中，特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R1表示直连键或选自N、O和S的原子，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R4表示直连键，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，式(II)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，式(II)中的其它基团如上所定义。
根据又一个优选的实施方案，在式(I)的结合物中，特别优选如下结合物，其中：
CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
    的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
的氨基结合；AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
性地带有保护基或基团Sp′；
其中
Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，IA  是式(III)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R7  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、
    异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、
    己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧
    基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的
    衍生物，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原
    子，式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
R8  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
    环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
    代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
    戊氧基、己氧基、苄氧基或与R9结合形成选择性取代的
    3-6元碳环或杂环环系，该环系中包含与R8结合的碳原
    子并且可以选择性地含有杂原子；
R9  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
 戊氧基、己氧基或与R8结合形成选择性取代的3-6元碳
 环或杂环环系，该环系中包含与R9结合的碳原子并且可
 以选择性地含有杂原子；R10  是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′ 2或-CSNR10′ 2，或
 者表示直连键，式(III)的基团通过该它选择性地与结合
 物的其余部分结合；R10′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、
 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-
 二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯
 基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲
 基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、
 2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基
 苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯
 基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-
 苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-
 基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲
 氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、
 4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、
 2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-
 二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二
 甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、
 2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯
 基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、
 2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧
 羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、
 2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-
 基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、
 2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-
 基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-环烷基、取代或未取代的芳基或饱和
 或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(III)的基团通
 过它选择性地与结合物的其余部分结合；R11  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-
 C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 烷氧基-C1-4-烷基或 R16 是氢、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、
叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、三氟甲氧基、
乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、
溴或碘；R17 是氢、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、
叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、三氟甲氧基、
乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、
溴或碘；L   是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、
-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、
-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、
-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-
 烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R13、R14或R15之一(如
 果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该
 环系中包含与R12结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和
 的和/或可以含有其它杂原子；X′  是N、O或S；p    是0或1；R13  不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异
 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、
 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、-NO2、-CN、-COR7′、
 -COOR7′或者与R12、R14或R15之一结合形成选择性取代的
 4-6元碳环或杂环环系，该环系中包含X′并且可以是饱
 和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R13′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物；Y′  是N或S；R14  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-
 烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R12、R13或R15之一(如
 果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该
 环系中包含与R14结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和
 的和/或可以含有其它杂原子；
   R15  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
        丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
        甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
        基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
        甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
        二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-
        烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R12、R13或R14之一(如
        果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该
        环系中包含与R15结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和
        的和/或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示直连
        键，式(III)的基团通过该直连键与结合物的其余部分结
        合。
在该优选的实施方案中，特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R7表示直连键或选自N、O和S的原子，式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(III)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R15表示直连键，式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(III)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，式(III)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，式(III)中的其它基团如上所定义。
根据另一个优选的实施方案，优选如下式(I)的结合物，其中，R18表示直连键或选自N、O和S的原子，式(IV)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(IV)中的其它基团如上所定义。
在该优选的实施方案中，同样特别优选的式(I)的结合物是如下结合物，其中，R19表示直连键，式(IV)的基团通过它与结合物的其余部分结合，式(IV)中的其它基团如上所定义。
本发明的式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。可以提到的盐包括与有机或无机碱或酸形成的盐。
具体地讲，本发明的式(I)化合物可以以其生理可接受的盐的形式使用。本发明的生理可接受的盐应理解为是指无毒的盐，该盐通常可以通过将本发明的式(I)化合物与常用于该目的的无机或有机碱或酸反应制得。优选的本发明式(I)化合物的盐的例子是相应的碱金属盐，例如锂、钾或钠盐；相应的碱土金属盐，例如镁或钙盐；季铵盐，例如三乙铵盐；乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和戊酸盐以及其它药用盐。
本发明包括本发明化合物的单个的对映体或非对映体以及相应的外消旋体、非对映体混合物和盐。此外，上述化合物的所有可能的互变异构体形式也包括在本发明的范围内。此外，本发明还包括式(I)化合物的纯净的E和Z异构体以及各种比例的E/Z混合物。非对映体混合物或E/Z混合物可以通过色谱学方法分离成单个的异构体。外消旋体可以通过在手性相上的色谱学方法或通过拆分分离成单个的对映体。
若无另外说明，本文中的取代基具有如下含义：
烷基表示含有1至20个碳原子的直链或支链烃基。可以提到的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
链烯基表示含有2至20个碳原子和一个或多个、优选一个或两个双键的直链或支链烃基。可以提到的链烯基的例子是烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基、异辛烯基。
链炔基表示含有2至20个碳原子和一个或多个、优选一个或两个叁键的直链或支链烃基。可以提到的链炔基的例子是乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
酰基表示通过羰基连接的含有1至9个碳原子的直链或支链低级烷基。可以提到的酰基的例子是乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
烷氧基表示通过氧原子连接的含有1至14个碳原子的直链或支链烃基。可以提到的烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”是同义词。
烷氧基烷基表示被含有最多8个碳原子的烷氧基取代的含有最多8个碳原子的烷基。
烷氧羰基可以用下式表示其中的烷基表示含有1至13个碳原子的直链或支链烃基。可以提到的烷氧羰基的例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
环烷基表示含有3至8个碳原子的环状烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。可以提到的例子是环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中的 环烷氧基表示其烃基部分是环烷基的烷氧基。环烷基通常含有最多8个碳原子。可以提到的例子是，环丙氧基和环己氧基。术语“环烷氧基”和“环烷基氧基”是同义词。
芳基表示含6至10个碳原子的芳香族基团。优选的芳基是苯基、苄基和萘基。
本文中的 卤素表示氟、氯、溴和碘。
本文中的 杂环表示饱和、不饱和或芳香族的3至10元、例如5或6元的杂环，该杂环可以含有最多3个选自S、N和/或O的杂原子，并且在氮原子的情况下，还可以通过该氮原子连接取代基。可以提到的例子是噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和四氢吡喃基。术语“杂芳基”表示芳香族的杂环基团。
本发明结合物的特征在于细胞毒性基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团是通过连接单元与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分结合的。
结合物中定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分的作用是将结合物的毒性部分带入到肿瘤细胞内或肿瘤细胞的周围，从而达到组织选择性。生长中的肿瘤组织会大大刺激新血管的形成(即血管生成)以满足其不断增加的营养需求。通过血管生成作用新形成的血管与常规组织的不同之处在于所形成的内皮细胞表面上的特异性标志。此外，许多人类肿瘤还表达αvβ3或αvβ5整联蛋白受体(参见WO98/10795以及其中引用的参考文献)。因此，通过其定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分与通过血管生成作用形成的内皮细胞或肿瘤细胞上的αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的相互作用，可以将结合物选择性地带入到肿瘤组织内或其周围。
与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的肽基团(例如WO98/10795中所公开的基团)不同，本发明的定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分的优越之处在于血清稳定性增加，从而可以确保将结合物的毒性基团运送到肿瘤组织的量增加。
根据本发明，对αvβ3或αvβ5整联蛋白受体具有拮抗作用的非肽化合物是适宜的。可以提到的该类型化合物的例子是如下说明书中所记载的化合物：GB-A-2271567、GB-A-2292558、EP-A-0645376、EP-A-0668278、EP-A0608759、EP-A-0635492、WO94/22820、US-5340798、WO94/09029、US-5256812、EP-A-0381033、US-5084466、WO94/18981、WO94/01396、US-5272162、WO94/21602、WO94//22444、WO94/29273、WO95/18111、WO95/18619、WO95/25091、WO94/18162、US-5220050、WO9316038、US-4879313、EP-B-0352249、WO93/16697、US-5227490、EP-A-0478363、US-5229616、WO94/12181、US-5258398、WO93/11759、WO93/08181、EP-A-0537980、WO93/09133、EP-B-0530505、EP-A-0566919、EP-B-0540334、EP-A-0560730、WO93/10091、EP-A-0542363、WO93/14077、EP-B-0505868、EP-A-0614664、US-5358956、US-5334596、WO94/26745、WO94/12478、WO94/14776、WO93/00095、WO93/18058、WO93/07867、US-5239113、US-5344957、EP-A-0542708、WO94/22825、US-5250679、WO93/08174、US-5084466、EP-A-0668274、US-5264420、WO94/08962、EP-A-0529858、US-5389631、WO94/08577、EP-A-0632016、EP-A-0503548、EP-A-0512831、WO92/19595、WO93/22303、EP-A-0525629、EP-A-0604800、EP-A-0587134、EP-A-0623615、EP-A-0655439、US-5466056、WO95/14682、US-5399585、WO93/12074、EP-A-0512829、EP-A-0372486、US-5039805、EP-A-0632020、US-5494922、US-5403836、WO94/22834、WO94/21599、EP-A-0478328、WO94/17034、WO96/20192、WO96/19223、WO96/19221、WO96/19222、EP-A-0727425、EP-A-0478362、EP-A-0478363、US-5272158、US-5227490、US-5294616、US-5334596、EP-A-0645376、EP-A-0711770、US-5314902、WO94/00424、US-5523302、EP-A-0718287、DE-A-4446301、WO96/22288、WO96/29309、EP-A-0719775、EP-A-0635492、WO96/16947、US-5602155、WO96/38426、EP-A-0712844、US-5292756、WO96/37482、WO96/38416、WO96/41803、WO97/11940、WO98/00395、WO98/18461、WO94/12181、WO97/36858、WO97/36859、WO97/36860、WO97/36862、US-5639765、WO97/08145和WO97/36861。这些说明书的内容全文引入本文作为参考。
上述对αvβ3或αvβ5整联蛋白受体具有拮抗作用的化合物必需能够在结合物中保持其定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的特性。也就是说，当这些化合物与毒性基团连接时，不会因此对化合物的上述作用产生损害或者仅会产生非常小的损害。在一般情况下，与连接单元的连接可以通过分子中适于该连接的功能基来完成，例如，通过氨基、羟基或羧基功能基进行连接。如果上述化合物没有功能基，很容易通过本领域技术人员已知的常规方法向分子中引入这些功能基之一而不会因此引起对αvβ3或αvβ5整联蛋白受体拮抗作用的损失。
本发明的结合物可以在其靶点释放其毒性基团，从而可以使毒性基团穿透进入肿瘤组织。这可以通过对连接毒性基团和定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体之部分的单元的特定选择来完成。为了能够释放毒性基团，连接单元必需能够在生理条件下裂解。也就是说，连接单元必需能够水解或通过内源性的酶裂解。
特别优选连接单元能够通过肿瘤相关酶裂解。这可以进一步增加本发明结合物作用的组织选择性。
促进本发明结合物作用的组织选择性的另一个适宜的出发点是所谓的ADEPT方法。在该方法中，结合物通过某些酶裂解。这些酶与抗体偶联并与本发明的结合物一起引入到体内，其中的抗体起特异性定址肿瘤组织的载体的作用。这可以引起结合物以及酶/抗体系统在肿瘤组织的选择性地富集，从而使毒性基团以更高的选择性在肿瘤组织释放并在肿瘤组织中显示其作用。
本发明的适宜的连接单元是可以满足至少一个上述标准并且在与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分连接时可以保持其对αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的结合作用的所有连接单元。
在本发明的结合物中，使用的毒性基团可以是肿瘤治疗中常规采用的所有细胞毒性基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团。
根据一个优选的实施方案，可以采用的本发明的结合物是式(I)化合物，其中，毒性基团通过由0至4个氨基酸、优选1至3个氨基酸、特别优选2个氨基酸组成的连接单元连接，并且，如果适当的话，通过由非肽间隔基组成的连接单元，与选自式(II)至(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽部分连接：
Figure A0081470400521
其中式(II)至(IV)中的基团具有以上给出的含义。
在本发明式(I)的结合物中，所用的毒性基团可以是肿瘤治疗中常规采用的细胞抑制剂基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团。优选喜树碱或喜树碱的衍生物例如9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH或分子中选择性存在的功能基例如9-氨基喜树碱中存在的氨基与结合物的其余部分连接。根据该优选的实施方案，用作原料化合物的喜树碱单元可以以20(R)或20(S)构型存在，或以这两种立体异构体混合物的形式存在。优选20(S)构型。
在式(I)的结合物中，连接单元优选由下式的单元组成：
               -AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-。
基团AA1至AA4，如果存在的话，分别表示D或L构型的氨基酸，该氨基酸可以选择性地带有保护基或基团Sp′。本文中，特别优选它们是天然的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或脯氨酸之一。本发明的方法中所用的氨基酸可以以L或D构型存在，或者以D和L构型的混合物的形式存在。
根据本发明，术语“氨基酸”是指天然存在的α-氨基酸，但也包括它们的同系物、异构体和衍生物。可以提到的异构体的例子是对映体。衍生物可以是，例如，带有保护基的氨基酸。
根据本发明，氨基酸可以通过它们的α-羧基或α-氨基功能基相互连接以及与毒性基团或与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分连接，但也可以通过侧链中选择性存在的功能基例如氨基功能基连接。
当氨基酸在侧链中含有功能基时，这些功能基可以是未保护的或通过肽化学中常用的保护基保护。用于这些氨基酸的功能基的保护基可以是肽化学中已知的保护基，例如尿烷、烷基、酰基、酯或酰胺类型的。
本发明中的氨基保护基是肽化学中常用的氨基保护基。所述保护基优选包括：苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、邻苯二甲酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基或2-硝基苯基sulphenyl。特别优选Fmoc基团和Boc基团。
在适宜的反应步骤可以通过例如用酸或碱处理、氢解或以其它方式还原脱除保护基。
此外，氨基酸AA1至AA4可以分别带有基团Sp′，其中Sp′表示含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。优选该基团Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基。
基团Sp′优选通过功能基与相应氨基酸的侧链结合。但是，如果毒性基团与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的连接是发生在氨基酸侧链中的功能基上，则基团Sp′也可以连接在相应氨基酸的羧基或α-氨基功能基上。
根据一个优选的实施方案，AA1，如果存在的话，是选自含有有空间要求或非极性侧链的氨基酸。可以提到的例子是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。特别优选缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。
根据一个优选的实施方案，AA2，如果存在的话，是选自含有碱性侧链的氨基酸。可以提到的例子是赖氨酸、精氨酸、谷氨酸盐、组氨酸、鸟氨酸、甘氨酸、亮氨酸或二氨基丁酸。但是，也可以使用带有非极性侧链的氨基酸。特别优选赖氨酸、谷氨酸盐、组氨酸、亮氨酸和甘氨酸。
根据一个优选的实施方案，AA3，如果存在的话，是选自含有非极性侧链的氨基酸。可以提到的例子是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和异亮氨酸。特别优选甘氨酸、缬氨酸和亮氨酸。
根据一个优选的实施方案，AA4，如果存在的话，是选自含有非极性侧链的氨基酸。可以提到的例子是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。特别优选丙氨酸、缬氨酸和脯氨酸。
根据本发明优选的实施方案，间隔基单元Sp是含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或含有3至8个碳原子的烷基二羧酸基团或是羰基或硫代羰基。特别优选Sp是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6个碳原子的烷基二羧酸基团或是羰基或硫代羰基。具体地讲，优选羰基或硫代羰基以及琥珀酸或戊二酸基团。
根据本发明，优选连接单元由两个氨基酸AA1和AA2以及间隔基单元Sp组成，对于单元AA2，可以在侧链上用保护基或基团Sp′进行修饰。但是，连接单元也可以由一个、三个或四个氨基酸AA1至AA4以及间隔基单元Sp组成。在这些情况下，与毒性基团的连接通常是通过氨基酸AA1的羧基功能基来进行，通过间隔基单元Sp与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的连接用定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的氨基或羟基来进行。
但是，当其中的连接是通过定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的羧基功能基来进行时，优选使用不含间隔基单元Sp的连接单元。在该情况下，连接单元和定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分之间的连接通过氨基酸的氨基功能基来进行。在该情况下，特别优选由两个氨基酸AA1和AA2组成的连接单元。
如果毒性基团含有氨基功能基，例如9-氨基喜树碱，与定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的部分的连接可以直接通过间隔基单元Sp来进行，在连接单元中不含任何氨基酸AA1至AA4。在该情况下，特别优选Sp是羰基或硫代羰基功能基，尤其是硫代羰基功能基。
定址αvβ3整联蛋白受体的部分可以是，例如式(II)的基团：其中，式(II)中的基团具有以上定义的含义。
在以下的描述中，二价的取代基是指它们的左端与式(II)中的相应取代基左侧所示的基团相连接，其右端与式(II)中的相应取代基右侧所示的基团相连接。例如，如果式(II)中的基团V等于-NR20SO2-，则氮原子与基团U连接，硫原子与基团A连接。以下实施方案进一步涉及未连接状态的式(II)的基团。式(II)的基团与毒性基团通过连接单元的连接可以通过末端羧基、末端氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基或通过式(II)基团侧链中的功能基、即通过基团R2或基团U或V上的取代基来进行，从而在连接状态中，末端羧基或末端氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基被转化成了相应的桥接单元。
本发明式(II)基团的特征在于，其含有联苯基核作为主要的结构单元，该结构单元带有末端羧基的基团和在主链中含有至少一个氮原子的基团相连，所述氮原子是选择性地加入到环系中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基的组成部分。除上述基团外，联苯基核还可以带有其它取代基。
如果式(II)的基团不是通过末端羧基单元连接，则该末端羧基单元可以以游离羧酸或酯的形式存在。当末端羧基单元被酯化时，可以通过常规方法得到的所有的羧酸酯，例如相应的烷基酯、环烷基酯、芳基酯及其杂环类似物，均可用于本发明，优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，并且醇基团还可以带有其它取代基。特别优选C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯、环己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
但是，优选本发明式(II)的基团以其中末端羧基单元以游离羧酸的形式使用。
末端羧基单元通过亚烷基链与联苯基核相连，所述亚烷基链可以带有其它取代基。在一定限度内，可以通过末端羧基单元和存在于与联苯基核的苯环B连接的基团主链中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之间的距离来控制本发明式(II)的基团对整联蛋白受体、特别是αvβ3受体的生物学活性，当相应基团的主链中含有一个以上的氮原子时，靠近联苯基核的苯环B的氮原子是决定性的。除联苯基核外，优选这两个结构单元之间的主链中存在不超过6个原子。但是，更优选在式(II)的基团中，除了末端羧基单元和存在于与联苯基核的苯环B连接的基团主链中的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之间主链中的联苯基核外，还存在不到6个原子。根据本发明，特别优选其中上述氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子直接与联苯基核的苯环B结合并且末端羧基单元与联苯基核的苯环A被主链中的2至4个原子间隔开的式(II)的基团。
将末端羧基与联苯基核的苯环A相连的亚烷基链还可以在形成亚烷基链的任何碳原子上带有其它取代基。这些取代基可以选自氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、-NR2′ 2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或-NR2′CSNR2′ 2，其中R2′可以是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，R2″可以是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团。烷基优选是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。环烷基优选是C3-7-环烷基，例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基。芳基优选是苯基、苄基或甲苯基。杂环基团优选是吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶。链烯基可以是末端或中间的E-或Z-烯烃单元。上述基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如、萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
在将末端羧基与联苯基核的苯环A相连的亚烷基链中选择性存在的取代基优选是-NR2′ 2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或-NR2′CSNR2′2，其中R2′可以是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，R2″可以是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团。优选R2′选自氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，而R2″优选选自C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。
根据本发明，特别优选的式(II)基团是其中在将末端羧基与联苯基核的苯环A相连的亚烷基链中存在酰胺、脲、磺酰胺或氨基甲酸酯基团的那些。优选酰胺、脲、磺酰胺或氨基甲酸酯基团存在于末端羧基的α-或β-位。但是，在末端羧基的羧基碳和磺酰胺或氨基甲酸酯单元的氮原子之间还可以有两个以上的碳原子。根据本发明，磺酰胺基团，如果存在的话，特别优选在硫原子上带有基团R2″，其中R2″选自苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、樟脑-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。氨基甲酸酯基团，如果存在的话，特别优选带有基团R2″作为醇的部分，其中R2″选自苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，特别优选苄基、3-氨基苄基或4-氨基苄基。
根据另一个实施方案，本发明涉及式(II)的基团，其中，末端羧基通过亚烷基磺酰胺单元或亚烷基酰胺单元与联苯基核的苯环A结合，即，在亚烷基链和联苯基核的苯环A之间插入-NRSO2-或-NR-CO基团，联苯基核的苯环A与磺酰胺单元的硫原子或酰胺单元的羧基碳原子结合。在该情况下，末端羧基和磺酰胺或酰胺单元之间的亚烷基链可以选择性地带有以上详细描述的取代基，其中，优选C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、苯乙基或甲苯基、杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
根据该实施方案，特别优选的式(II)基团是其中连接末端羧基和桥接的磺酰胺或酰胺单元的亚烷基链在末端羧基单元的α-或β-位带有选择性取代的苯基或苄基例如β-3-氨基苯基、β-4-氨基苯基或α-4-氨基苄基的那些。
在该实施方案的式(II)的基团中(其中，在相应的亚烷基链和联苯基核的苯环A之间插入了磺酰胺或酰胺单元)，末端羧基和桥接的磺酰胺或酰胺单元之间的亚烷基链优选在其主链中含有不超过2个碳原子，以便(如上所述)除了联苯基核外，优选在末端羧基和与联苯基核的苯环B连接的基团主链中与苯环B相邻的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之间存在不超过5个原子。
桥接磺酰胺或酰胺单元的氮原子可以选择性被选自下列的基团取代：氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物例如苯基乙基、苯基丙基或苯氧基乙基。
联苯基核是本发明式(II)基团的中心结构单元。在未连接的状态，它将苯环A上的含有末端羧基的基团与苯环B上的在其主链中含有至少一个氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基团桥接。优选它不带有其它取代基。但是，这两个苯环可以分别带有其它取代基。优选苯环A(即，与含有末端羧基的基团连接的环)带有一个或多个另外的烷氧基，优选C1-6-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，特别优选一个或多个甲氧基；苯环B(即，与在其主链中含有至少一个氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基团结合的环)优选带有一个或多个烷基，优选C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选一个或多个甲基。在该情况下，苯环A和B可以彼此独立地带有一个或多个上述的其它取代基。
两个苯环之间以及两个苯环与含有末端羧基的基团和在其主链中含有至少一个氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基团之间可以1，3-或1，4-连接，即，含有末端羧基的基团和苯环B可以在苯环A上彼此处于间位或对位，同时，苯环A和在其主链中含有至少一个氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基团可以在苯环B上彼此处于间位或对位，上述取代方式的各种组合对于本发明式(II)基团的联苯基核均是可能的。根据本发明，特别优选的式(II)基团是其中的联苯基核是由以上定义的对位取代的苯环A和对位取代的苯环B、对位取代的苯环A和间位取代的苯环B、间位取代的苯环A和对位取代的苯环B或间位取代的苯环A和间位取代的苯环B组成的那些。根据本发明，特别优选的式(II)基团是其中的联苯基核是由以上定义的对位取代的苯环A和间位取代的苯环B组成的那些。
除了联苯基核以及含有末端羧基的基团外，未连接状态的本发明式(II)基团还包含在其主链中含有至少一个氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基团作为第三结构单元。该氮原子可以与联苯基核的苯环B直接连接或通过亚烷基链连接。该亚烷基链优选在主链中含有最多4个碳原子，其中，基于上述考虑，除了末端羧基和与苯环B相邻的氨基、酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之间的联苯基核外，应含有不超过6个原子。或者，亚烷基链可以带有其它选自下列的取代基：氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基；杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
对于存在于与联苯基核的苯环B连接的基团主链中的、与苯环B相邻的氮原子，如果式(II)基团的连接不是通过该氮原子进行的，则该氮原子可以是选择性取代的氨基的组成部分，或者直接与-C＝O单元、-CONR2单元、-C＝S单元、-CSNR2单元、-C＝NR单元或-CNRNR2单元相邻，从而构成酰氨基、脲基、硫代酰氨基、硫脲基、脒基或胍基的组成部分。
当存在于与联苯基核的苯环B连接的基团主链中的、与苯环B相邻的氮原子是氨基的组成部分时，其可以是未取代的或者可以带有一个或两个取代基，即，可以是伯、仲或叔氨基的组成部分。这些取代基可以彼此独立地、或者同时是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基胺基团、烷基酰胺基团或者可以彼此连接，从而与它们所连接的氮原子合在一起形成杂环环系。在该情况下，优选的取代基选自氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。特别优选的取代基是例如氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
当与苯环B相邻的氮原子上的两个取代基相互连接从而与氮原子形成杂环系统时，该形成的杂环系统可以选自，例如，如下非排他的列表：其中，所示的环系可以带有一个或多个选自下列的基团：氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、苯乙基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
在以上所示的环系中，优选4至6元的环系。
如上所述，与联苯基核的苯环B连接的基团主链中的、与苯环B相邻的氮原子还可以是如下优选的功能基单元之一的组成部分：其中，以上所列的并不是所有可能的结构单元的穷举。
根据本发明，除了上述优选的结构单元外，还包括其中一个或多个4至6元环系与杂环稠合的它们的类似物，例如上述结构单元的相应的苯并稠合的类似物。
在以上所示的结构单元中，R3、R4和R6可以分别是氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或是在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，并且可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。特别优选的取代基是例如氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基团(a1)至(a28)之一。
在上述结构单元中，R4和R6还可以相互连接并且与它们所连接的氮原子一起形成杂环环系。可以提到的该杂环环系的例子是：其中，以上列举并不是穷举性的，并且由R4和R6组合形成的环系可以带有一个或多个选自下列的取代基：氢、C1-4-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。在由R4和R6组合形成的环系中，优选4至6元的环系。
此外，在上述结构单元中，R5可以是-NO2、-CN、-COR5′或-COOR5′，其中R5可以是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，其可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子，优选C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，在上述结构单元中，Y可以不存在或者可以是在其主链中含有1至5个碳原子的亚烷基或炔烃单元。根据本发明，如果Y存在的话，其优选含有由一个碳原子组成的主链。Y还可以带有一个或多个选自下列的基团：氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
根据本发明，特别优选的式(II)基团是如下基团，其中，如果与结合物其余部分的连接不是通过与苯环B连接的基团主链中与苯环B相邻的氮原子进行的，则该氮原子是脲或硫脲单元的组成部分。在该情况下，特别优选的式(II)基团是其中的脲或硫脲单元直接与联苯基核的苯环B相连的那些。
定址αvβ3整联蛋白受体的部分还可以是式(III)的基团：
Figure A0081470400691
其中，式(III)中的基团具有以上定义的含义。
在以下的描述中，二价的取代基是指它们的左端与式(III)中的相应取代基左侧所示的基团相连接，其右端与式(III)中的相应取代基右侧所示的基团相连接。例如，如果式(III)中的基团L等于-(CH2)mNHSO2(CH2)n-，则氮原子通过基团(CH2)m与式(III)中的基团L左侧的亚苯基相连。以下详细描述进一步涉及未连接状态的式(III)的基团。式(III)的基团与毒性基团通过连接单元的连接可以通过末端羧基、末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基团NR12CX′R13S-或通过式(III)基团侧链中的功能基、即通过末端羧基β位的氨基或连接在其上的取代基来进行，从而在连接状态中，末端羧基和末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基团NR12CX′R13S-被转化成了相应的桥接单元。
本发明式(III)基团的特征在于，其含有通过连接基L连接的两个苯基单元作为主要的结构单元，其中的一个亚苯基含有从β-氨基酸衍生的基团，而另一个亚苯基含有选择性地加入到环系中的氨基、脲基、硫脲基或胍基。除上述基团外，通过连接基L连接的亚苯基单元还可以带有其它取代基。
如果与结合物的基团的连接不是通过从β-氨基酸衍生的基团中所包含的末端羧基单元来进行，则该末端羧基单元可以以游离羧酸或酯的形式存在。当末端羧基单元被酯化时，可以通过常规方法得到的所有的羧酸酯，例如相应的烷基酯、环烷基酯、芳基酯及其杂环类似物，均可用于本发明，优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，并且醇基团还可以带有其它取代基。特别优选C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯、环己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
优选本发明式(III)的基团以其中的末端羧基单元是游离羧酸的形式使用。
与两个中心亚苯基单元之一相连并且从β-氨基酸衍生的基团还可以在羧基的α位带有一个或两个其它的取代基。这些取代基可以选自氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、羟基或烷氧基。烷基优选是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基。环烷基优选是C3-7-环烷基，例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基。芳基优选是苯基、苄基或甲苯基。杂环基团优选是吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉或嘧啶。链烯基可以是末端或中间的E-或Z-烯烃单元。烷氧基优选是C1-6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或苄氧基。上述基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、杂环基团例如吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如、萘基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
此外，在末端羧基α位的两个取代基(如果存在的话)还可以相互连接，从而与从β-氨基酸衍生的基团的α-碳原子一起形成碳环或杂环环系。该环系可以选择性地带有其它取代基和/或含有其它杂原子。根据本发明，上述环系，如果存在的话，优选是3至6元碳环或杂环环系，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氧六环、二氢噻吩、四氢噻吩或其取代的衍生物。
在本发明的基团中，如果与结合物其余部分的连接不是通过从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基进行的话，则该氨基可以被基团-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′ 2或-CSNR10′ 2之一取代，其中R10′可以是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，R10″可以是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团。其中，烷基优选是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环烷基优选是C3-7-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，芳基优选是例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基。
根据本发明，从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基特别优选被基团-SO2R10′、-COOR10″、-CONR10′ 2或-COR10′取代，其中R10′和R10″如上所定义。具体地讲，优选其中从β-氨基酸衍生的基团在羧基单元的α位没有取代基并且该基团中所包含的氨基被-SO2R10′、-CONR10′ 2或-COR10′取代的式(III)的基团，其中的R10′如上所定义。
除上述基团之一外，β位氨基的氮原子还可以带有选自下列的取代基：氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，或者相互连接从而与它们所连接的氮原子一起形成杂环环系。优选的取代基可以选自氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。在β-氨基氮原子上的另外的取代基特别优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
Figure A0081470400731
从β-氨基酸衍生的基团与通过连接基L连接的两个中心亚苯基单元之一连接，该亚苯基单元在此指定为亚苯基单元A。除了从β-氨基酸衍生的基团和连接基L外，亚苯基单元A优选不带有其它的取代基，但可以含有一个或多个选自氢、CN、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的烷氧基或卤原子的基团。烷基优选C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基。环烷基优选C3-7-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。烷氧基优选C1-6-烷氧基，例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，卤原子优选F、Cl、Br或I。
关于连接基L和从β-氨基酸衍生的基团或氨基、胍、脲或硫脲单元，两个中心亚苯基单元可以是1，3-或1，4-连接的，即，从β-氨基酸衍生的基团和连接基L可以在亚苯基单元A上彼此处于间位或对位，同时，亚苯基单元B上的连接基L和氨基、胍、脲或硫脲单元可以彼此处于间位或对位，对于本发明式(III)基团中的中心A-连接基L-亚苯基B单元，上述取代方式的各种组合均是可能的。根据本发明，特别优选其中的中心亚苯基A-连接基L-亚苯基B单元是由以上定义的对位取代的亚苯基单元A和对位取代的亚苯基单元B、对位取代的亚苯基单元A和间位取代的亚苯基单元B、间位取代的亚苯基单元A和对位取代的亚苯基单元B或间位取代的亚苯基单元A和间位取代的亚苯基单元B组成的式(III)的基团。根据本发明，特别优选其中的中心亚苯基A-连接基L-亚苯基B单元是由以上定义的间位取代的亚苯基单元A和间位取代的亚苯基单元B组成的式(III)的基团。
根据本发明，连接基L选自：-(CH2)mNHSO2(CH2)n-、-(CH2)mSO2NH(CH2)n-、-(CH2)mNHCO(CH2)n-、-(CH2)mCONH(CH2)n-、-(CH2)mOCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2O(CH2)n-、-(CH2)mCOO(CH2)n-、-(CH2)mOOC(CH2)n-、-(CH2)mCH2CO(CH2)n-、-(CH2)COCH2(CH2)n-、-NHCONH-、-(CH2)mSCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2S(CH2)n-、-(CH2)mCH2SO(CH2)n-、-(CH2)mSOCH2(CH2)n、-(CH2)mCH2SO2(CH2)n或-(CH2)mSO2CH2(CH2)n-，其中m和n分别是0或1的整数并且m+n≤1。
根据本发明，连接基L优选是-NHS2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NH-COCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-COO-、-CH2COO-、-COOCH2-、-OOC-、-OOCCH2-、-CH2OOC-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2CO-、-COCH2CH2-、-CH2COCH2-、-NHCONH-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2SCH2、-SCH2CH2-、CH2CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-CH2SOCH2-、-SOCH2CH2-、-CH2CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2S2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2-SO2-或-SO2CH2CH2-。特别优选的连接基L是-NHS2-、-CH2NHS2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-。
中心亚苯基单元B带有一个基团作为取代基，如果与结合物的基团的连接不是通过该基团进行的话，则该基团选自R12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲单元。该基团NR12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲单元可以是开链的或者是环系的组成部分。各单元的氮原子(其可以选择性地存在并仅通过单键连接)可以带有另外的取代基R12、R14和R15。这些取代基可以彼此独立地或者同时是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，或者可以相互连接，从而与它们所连接的氮原子一起形成杂环环系。优选的取代基选自氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。特别优选的取代基是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基团(a1)至(a28)之一。如果式(III)的基团与结合物其余部分的连接是通过该基团进行的，则基团R15表示直连键，式(III)的基团与结合物其余部分之间的相应连接通过该直连键来进行。
如果式(III)中的p表示0，则两个基团R14和R15或两个基团R12和R15可以相互连接，从而与氮原子一起形成杂环环系，所述杂环环系可以选自例如如下非穷举性的列表：其中，所示的环系可以带有一个或多个选自下列的基团：氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，或在末端或中间的E-或Z-烯烃单元，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。
在以上所示的环系中，优选4至6元的环系。
如上所述，基团NR12CX′R13S-、氨基、脲、硫脲或胍单元可以是开链的或者可以加入到环系中，从而是如下优选的功能基单元之一的组成部分：
Figure A0081470400781
其中，以上列表并不是所有可能的结构单元的穷举。
根据本发明，除了上述优选的结构单元外，其类似物还包括其中一个或多个4至6元环系与杂环稠合，例如以上结构单元的相应的苯并稠合的类似物。
在以上所示的结构单元中，R12、R14和R15如上所定义。
此外，在上述结构单元中，R13可以不存在、是氢、取代或未取代的烷基或环烷基，例如C1-6-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基或C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NO2、-CN、-COR13′或-COOR13′，其中R13′可以是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，所述杂环基团可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子，优选是C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物。
根据本发明，特别优选如下式(III)的基团，其中，从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基带有基团-SO2R10′，其中R10′优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，连接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亚苯基单元上的基团是开链或环状的胍单元，特别优选环状的胍单元例如4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基单元。
此外，根据本发明，特别优选如下式(III)的基团，其中，从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基带有基团-SO2R10′或-COOR10″，其中R10′或R10″优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，连接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-或-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-，亚苯基单元上的基团是开链或环状的胍单元，特别优选环状的胍单元例如4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基单元。
此外，根据本发明，特别优选如下式(III)的基团，其中，从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基带有基团-COR10′，其中R10′优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，连接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亚苯基单元上的基团是开链或环状的胍单元，特别优选环状的胍单元例如4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基单元。
此外，根据本发明，特别优选如下式(III)的基团，其中，从β-氨基酸衍生的基团中所包含的氨基带有基团-COR10′，其中R10′优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，连接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亚苯基单元上的基团是开链或环状的胍单元，特别优选环状的胍单元例如4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基单元。
定址αvβ3整联蛋白受体的部分还可以是式(IV)的基团：其中，式(IV)中的基团具有以上定义的含义。
如果与结合物其余部分的连接不是通过末端羧基单元来进行，则该末端羧基单元可以以游离羧酸或酯的形式存在。当末端羧基单元被酯化时，可以通过常规方法得到的所有的羧酸酯，例如相应的烷基酯、环烷基酯、芳基酯及其杂环类似物，均可用于本发明，优选烷基酯、环烷基酯和芳基酯，并且醇基团还可以带有其它取代基。特别优选C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、异戊酯、新戊酯、己酯、环丙酯、环丙基甲酯、环丁酯、环戊酯、环己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
优选本发明式(IV)的基团以其中的末端羧基单元是游离羧酸的形式使用。
本发明的式(IV)的基团可以含有末端胍或氨基单元。其中的基团R19可以是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团。其中的取代基优选选自氢、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤，这些基团还可以被一个或多个C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基或己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基或环己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、杂环基团例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氢呋喃、呋喃、噻吩、四氢噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤或黄嘌呤、或功能基例如与杂原子例如氧、硫或氮之间的双键、选择性取代的氨基、硝基、卤素、羟基、醚基团、硫化物基团、硫醇基团、氰基、异腈基团、链烯基、链炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰氨基、亚砜基团或砜基团所取代。此外，还可以有一个或多个饱和或不饱和的环与上述的环状基团稠合形成例如萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基单元或其部分或完全氢化的类似物。特别优选的取代基是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基团(a1)至(a28)之一。如果式(IV)的基团与结合物其余部分的连接是通过该基团进行的，则基团R17表示直连键，式(IV)的基团与结合物其余部分之间的相应连接通过该直连键来进行。
权利要求1的新的结合物可以通过将毒性基团与连接单元连接然后与定址αvβ3整联蛋白受体的部分连接来制备。但是，也可以首先将定址αvβ3整联蛋白受体的部分与连接单元连接然后再将毒性基团与连接单元连接。
本发明结合物各单元的结合优选通过可以彼此反应的功能基来进行，从而可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行连接。例如，可将羧基功能基与氨基功能基反应形成酰胺键。也可以通过本领域技术人员已知的常规方法在准备连接的两个基团之一、即毒性基团或定址αvβ3整联蛋白受体的部分上分步合成连接单元，然后将已经完成的连接单元与仍需要连接的单元连接。
本发明具体涉及制备式(I)的结合物的方法，该方法包括：
[A]将选自式(II)、(III)和(IV)化合物的、带有游离或选择性活
   化的羧基功能基的化合物，
   在碱的存在下与带有游离伯或仲氨基的式(Ia)化合物反应
         CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
   其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，
或
[B]将选自式(II)、(III)和(IV)化合物的、带有游离伯或仲氨基
   功能基的化合物，
   与碳酸衍生物例如光气、硫光气或氯甲酸酯反应，如需要，
   在碱的存在下反应，
   然后与带有游离伯或仲氨基的式(Ia)化合物反应
         CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
   其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，
     然后，
     如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间点
     将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸
     和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成
     它的一种生理可接受的盐；
或
[C]  将含有游离的伯或仲氨基的细胞毒性化合物或细胞抑制剂或
     细胞抑制剂衍生物CT，
     与碳酸衍生物例如光气、硫光气或氯甲酸酯在碱的存在下反
     应，
     然后与选自式(II)、(III)和(IV)化合物的、含有游离伯或仲
     氨基功能基的化合物反应，
     然后，
     如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间点
     将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸
     和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成
     它的一种生理可接受的盐；
或
[D]  将选自式(II)、(III)和(IV)的、含有游离伯或仲氨基功能基
     的化合物，
     在碱的存在下与含有游离的或选择性活化的羧基功能基的式
     (Ia)化合物反应
           CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
     其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，
     然后，
     如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间点
     将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸
     和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成
     它的一种生理可接受的盐。
根据一个优选的实施方案，该制备方法的所有步骤均在固相上进行。
在本发明制备方法的方法[A]中，将选自式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的部分通过其游离的羧基功能基与毒性基团-连接单元结合物(Ia)的氨基功能基连接而形成酰胺键。该反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根据本发明，优选将定址αvβ3整联蛋白受体的部分的羧基功能基活化然后与化合物(Ia)在有机溶剂中、在碱的存在下反应。
为了活化羧基，可以使用肽化学中已知的偶联剂，例如Jakubke/Jeschkeit：Aminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白质]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中记载的那些。可以提到的例子是N-羧酸酐、酰氯或混合酸酐；与碳二亚胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二异丙基-或N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N′-(2-吗啉代-乙基)-碳二亚胺N-甲基-对甲苯磺酸盐；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐；酰基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺酯。还建议使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本发明制备方法的方法[A]可以在各种压力和温度条件下(例如在0.5至2巴、优选在常压下，或-30℃至+100℃、优选-10℃至+80℃下)、在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低级醇、乙腈、二氧六环、水或所述溶剂的混合物中进行。通常，反应优选在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六环/水或THF/二氯甲烷中、在室温或用冰冷却下以及常压下进行。
可以在本发明制备方法的方法[A]中使用的碱是，例如三乙胺、乙基-二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于该类步骤的碱，例如Hunig′s碱。
在本发明制备方法的方法[B]中，将选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分通过其游离的氨基功能基首先与碳酸衍生物反应形成相应的异氰酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然后将其与毒性基团-连接单元结合物(Ia)的氨基功能基连接形成结合物(I)。
选自式(II)、(III)或(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分通过其游离的氨基功能基与碳酸衍生物的反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版，Wiley，p.370)。根据本发明，该反应优选用光气或光气的替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光气或氯甲酸酯在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环和水(1∶1)的混合物或四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室温或冷却下、优选在室温下搅拌约10分钟至约3小时来完成，如需要，可在碱的存在下进行。
随后将形成的异氰酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酸酯与毒性基团-连接单元结合物(Ia)的氨基功能基反应形成相应的硫脲或脲键的反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根据本发明，优选将氨基甲酸酯或硫氰酸酯或异硫氰酸酯与化合物(Ia)的氨基功能基在室温下、在碱的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌约1至5小时、优选约2至3小时进行反应。
可用于本发明制备方法的方法[B]的碱是，例如，三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于该类步骤的碱，例如Hunig′s碱。
在本发明制备方法的方法[C]中，将细胞毒性化合物或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物CT的氨基功能基首先与碳酸衍生物反应形成相应的异氰酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然后将其与选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分的氨基功能基反应形成结合物(I)。
细胞毒性化合物或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物CT的氨基功能基与碳酸衍生物的反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根据本发明，与光气或光气替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光气或氯甲酸酯的反应优选在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环和水(1∶1)的混合物或四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室温或冷却下、优选在室温下搅拌约10分钟至约3小时来完成，如需要，可在碱的存在下进行。
随后将形成的异氰酸酯、异硫氰酸酯或氨基甲酸酯与选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分的氨基功能基反应形成相应的硫脲或脲键的反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根据本发明，优选将氨基甲酸酯或硫氰酸酯或异硫氰酸酯与选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分的氨基功能基在室温下、在碱的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌约1至5小时、优选约2至3小时进行反应。
可用于本发明制备方法的方法[C]的碱是，例如，三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于该类步骤的碱，例如Hunig′s碱。
在本发明制备方法的方法[D]中，将选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分通过其游离的氨基功能基与毒性基团-连接单元结合物(Ia)的羧基功能基反应形成酰胺键。该反应可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行(参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根据本发明，优选将化合物(Ia)的羧基功能基活化然后将其与选自式(II)、(III)和(IV)基团的定址αvβ3整联蛋白受体的部分在有机溶剂中、在碱的存在下反应。
为了活化羧基，可以使用肽化学中已知的偶联剂，例如Jakubke/Jeschkeit：Aminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白质]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中记载的那些。可以提到的例子是N-羧酸酐、酰氯或混合酸酐；与碳二亚胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二异丙基-或N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐、N-环己基-N′-(2-吗啉代-乙基)-碳二亚胺N-甲基-对甲苯磺酸盐；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐；酰基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺酯。还建议使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本发明制备方法的方法[D]可以在各种压力和温度条件下(例如在0.5至2巴、优选在常压下，或-30℃至+100℃、优选-10℃至+80℃下)、在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低级醇、乙腈、二氧六环、水或所述溶剂的混合物中进行。通常，反应优选在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六环/水或THF/二氯甲烷中、在室温或用冰冷却下以及常压下进行。
可以在本发明制备方法的方法[D]中使用的碱是，例如三乙胺、乙基-二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于该类型步骤的碱，例如Hunig′s碱。
按照上述方法制得的化合物还可以通过脱除可能存在的保护基、在制备过程的优选阶段在所存在的氮原子上进一步取代和/或将所得到的化合物转化成游离的酸和/或其生理可接受的盐进行进一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保护基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介质中(例如，通过加入三氟乙酸)脱除。适于在该步骤中衍生化氮原子的烷基化试剂是常用于该目的的试剂，使用该试剂可将例如取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团与适宜的氮原子连接。关于优选的与各氮原子连接的取代基，可以参见以上关于本发明化合物的描述。上述反应及其实施方法是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本发明的酯衍生物可以通过常规方式例如碱性酯水解转化成相应的游离羧酸。
如需要，可将本发明的化合物转化成其生理可接受的盐。这可以通过与有机或无机碱例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反应来完成，从而使末端羧基脱质子并形成相应的羧酸盐，或者通过与有机或无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亚油酸或对-甲苯磺酸反应来完成，从而使一个或多个所存在的氮原子质子化。
用作原料的式(Ia)化合物可以通过常规方法制备。将毒性基团与氨基酸单元连接可以通过肽化学的常规方法进行(参见，例如，Jakubke/Jeschkeit：Aminos_uren，Peptide，Proteine[氨基酸、肽、蛋白质]；Verlag Chemie 1982，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch编)，并且记载于例如WO96/31532和WO98/51703，其内容引入本文作为参考。
如合适，应将间隔基单元Sp与适宜的毒性基团-氨基酸结合物或毒性基团相连接，或者通过连接间隔基单元Sp′对可能存在的氨基酸进行侧链修饰。本发明的可能的间隔基单元Sp是7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或3至8个碳原子的烷基二羧酸或羰基或硫代羰基。本发明的可能的侧链基团Sp′是7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。
适宜的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基的连接可以按照以上描述通过将毒性基团或毒性基团-氨基酸结合物与适宜的芳基异氰酸酯或芳基异硫氰酸酯反应来完成。该类型的反应还记载于例如WO96/31532中。
适宜的羰基或硫代羰基的连接可以按照以上描述通过将毒性基团或毒性基团-氨基酸结合物与光气或光气替代物例如氯甲酸三氯甲酯或硫光气反应来完成。
适宜的烷基二羧酸的连接可以通过本领域技术人员已知的常规方法来完成，例如下述文献中记载的方法：Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch编。例如，可将毒性基团或毒性基团-氨基酸结合物的游离氨基功能基与适宜的烷基二羧酸(可以选择性地按照以上描述进行活化)或烷基二羧酸酐例如琥珀酸酐或戊二酸酐在碱的存在下在溶剂例如二氯甲烷中反应。
可以使用的碱是，例如三乙胺、乙基-二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用于该类型步骤的碱，例如Hunig′s碱。
虽然本发明优选首先合成毒性基团-连接单元结合物(Ia)，但也可以首先在定址αvβ3整联蛋白受体的部分上构建连接单元或作为一个整体与其连接，然后再将得到的结合物与毒性基团连接。
根据本发明的一个优选的实施方案，本发明化合物的合成在固相例如聚苯乙烯树脂上进行，特别优选可购买到的Wang聚苯乙烯树脂。在该情况下，首先将树脂在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。然后通过常规方法将式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的部分通过其羧基功能基与树脂连接。例如，羧酸与树脂的连接可以在碱例如吡啶以及可以活化羧基单元的试剂例如酰卤如二氯苯甲酰氯的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。但是，常用于该目的的其它试剂也可使用。将反应混合物在室温和常压下搅拌至少2小时、优选12小时、特别优选约24小时，羧酸的用量相对于固相的填充量是过量的，优选过量2至3倍。然后可以在与树脂连接并且定址αvβ3整联蛋白受体的式(II)、(III)或(IV)的部分上进行所述的各种反应。
根据本发明的一个优选的实施方案，毒性基团是喜树碱或喜树碱衍生物例如9-氨基喜树碱。这些毒性基团与连接单元的连接可以通过C20OH基团进行，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离的氨基进行。
用作原料化合物的喜树碱单元可以以20(R)或20(S)构型或这两种立体异构体形式的混合物存在。优选20(S)构型。
在将第一个氨基酸与喜树碱相连后，可以形成非对映体混合物。本发明化合物的纯净非对映体可以通过以上描述的方法制备，例如，在将第一个氨基酸单元与喜树碱偶联后以适宜的方式分离非对映体然后脱除保护基。
式(II)的定址αvβ3整联蛋白受体的基团可以从可购买到的原料化合物通过如下步骤制备：
a)将式(IIa)的羧酸衍生物
Figure A0081470400911
其中P   是常规的保护基、常用于进行固相反应的固相或以上所定义
的R1；
A  是选择性地含有其它基团的亚苯基，其相对于V和L是1，3-
   或1，4-取代的；
L  是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有机金属基团；
其它基团如上所定义；与式(IIb)的苯基化合物反应
                 M-B-W-D    (IIb)
其中
M  是-H、-I、-N2+、-COOOCOBNO2或有机金属基团；
B  是选择性地含有其它基团的亚苯基，其相对于M和W-D是1，3-
   或1，4-取代的；
W  如权利要求1中所定义；
D  是-NO2、-NH2或-CHO；得到式(IIc)的联苯化合物
Figure A0081470400921
其中的基团如上所定义；
b)  如果D不是-NH2，将基团D转化成相应的氨基；然后
c)  如合适，在制备过程的优选的时间点将存在的氮原子衍生化
    和/或将得到的化合物转化成游离酸和/或通过与无机或有机
    碱或酸反应将得到的化合物转化成它的一种生理可接受的
    盐。
根据一个优选的实施方案，在本发明的方法中，所有步骤均在式(IIa)的羧酸衍生物与固相相连的过程中进行。
此外，根据优选的本发明方法的实施方案，将式(IIa)的羧酸衍生物，其中
L  是-F、-Cl、-Br或-I
   其它基团如上所定义，与式(IIb)的苯基化合物，其中
     M  是有机金属基团；
     其它基团如上所定义，在钯(II)化合物和三苯膦的存在下反应。
优选在上述本发明的方法中，使用含有磺酰胺或氨基甲酸酯基团的式(IIa)的羧酸衍生物，所述磺酰胺或氨基甲酸酯基团通过将相应的式(IIa)的羧酸衍生物的前体的氨基与磺酰卤或氨基甲酰卤反应形成。
更优选在上述本发明的方法中，当式(IIc)化合物中的D是-NO2时，D向氨基的转化在锡(II)化合物的存在下进行。
更优选在上述本发明的方法中，当式(IIc)化合物中的D是-CHO时，D向氨基的转化通过与胺在还原条件下反应来进行。
更优选将其中D是氨基的式(IIc)化合物通过将它的氨基与碳酸衍生物或硫代碳酸衍生物反应然后与式NHR4R6的胺反应转化成脲或硫脲单元，其中R4和R6如上所定义。
制备式(II)基团方法的重要步骤是将羧酸(其羧基是保护了的，并且该羧酸含有至少一个带有可进行芳基-芳基偶联反应的基团的芳基)与含有至少一个可进行芳基-芳基偶联反应的基团并且还含有基团D(该基团D是氨基或者可以以简单方式转化成氨基)的苯基化合物反应，然后，如果基团D不是氨基，将基团D转化成相应的氨基。可以包括的其它步骤是在制备过程的优选的时间点将分子中存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成它的一种生理可接受的盐。
用作原料化合物的羧酸可以购买到，或者可以通过常规的化学方法以简单的方式制得，例如本领域技术人员已知的方法以及一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中记载的方法。
根据一个优选的实施方案，制备式(II)基团的方法从如下羧酸衍生物开始：
对于该制备过程，应将羧基通过常规的保护基P封闭。该类型的保护基是本领域技术人员公知的，无需在此具体地描述。特别优选将羧基酯化，从而P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如，环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环己基、芳基例如，苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。但是，特别优选式(II)基团的制备过程在固相上进行，以尽可能经济的完成该过程。在该情况下，可将羧基与常用于该类型反应的任何固相连接。根据本发明，特别优选的固相是聚苯乙烯树脂，特别是可购买到的Wang聚苯乙烯树脂。
根据本发明优选的实施方案，R2可以如上所定义，V可以是选择性取代的C1-5-亚烷基。因此，该优选的实施方案的原料化合物可以是丙酸、丁酸、戊酸、己酸或庚酸的衍生物。在羧基的α位，这些羧酸衍生物可以带有取代基，例如，氢、C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、芳基，例如苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物、选择性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或-NR2′CSNR2′ 2。如果相应的衍生物不能购买到，则可以通过例如将原料化合物的酯与适宜的烷基、环烷基或苄基卤化物在碱性介质中反应引入烷基和环烷基以及苄基。链炔基可以通过例如将原料化合物α-溴代酯(可以通过Reformatski反应制得)与适宜的炔化物阴离子反应引入。在苯基、链烯基和含氮取代基的情况下，优选使用相应的α-苯基-或α-氨基羧酸衍生物作为原料，并且，如需要，可以用相应的烷基卤化物在末端羧基的α碳原子上引入其它取代基。以上反应及其实施方式是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
为了在羧基的β-位引入取代基，建议用相应的α，β-不饱和羧酸衍生物作为原料并将其与相应的烷基、环烷基或芳基铜酸盐进行迈克尔加成。然后，如需要，可以按照以上描述进一步在羧基的α-位引入取代基。这些反应及其实施方式也是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
优选存在于羧基的α-或β-位的基团-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或-NR2′CSNR2′ 2优选从相应的α-或β-氨基酸制备。本发明所用的α-氨基酸可以购买到，例如从Novabiochem或Bachem购买到。有些β-氨基酸也可以从这些公司获得，或者可以按照T.B.Johnson，Journal of the American Chemical Society，1936，58或V.A.Soloshonok，Tetrahedron Assymetry，1995，1601中描述的方法制备。可以通过例如将氨基保护然后将羧酸单元保护并随后将氨基脱保护将这些氨基酸转化成所需的羧基-保护的氨基酸衍生物。可在此用于保护氨基的保护基是已知用于该目的的所有基团。根据本发明，特别优选使用9-芴基甲氧羰基(FMOC)作为氨基单元的保护基。羧酸基团按照以上描述进行保护或衍生化。将由此得到的羧基保护了的α-或β-氨基酸与适宜的磺酰化、氨基甲酰化或酰化试剂反应以得到相应的磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺衍生物。所用的磺酰化试剂优选是式R2″-SO2Cl的磺酰氯或式R2″-OCOCl的氨基甲酰氯，其中R2″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或樟脑-10-基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，或上述环状基团的杂环类似物。特别优选R2″是2，4，6-三甲苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基或樟脑-10-基。除了上述的磺酰氯或氨基甲酰氯外，还可以使用相应的氟化物、溴化物或碘化物。作为酰化试剂，可将适宜的羧酸卤化物或羧酸酐与氨基反应，本发明优选相应的C1-6-烷基羰基氯化物，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-环烷基-例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、芳基-例如苯基-、苄基-甲苯基羧酸氯化物或其取代的衍生物。为了制备脲或硫脲基团，优选将氨基首先与碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光气反应然后再与适宜的胺NHR2′ 2反应。上述反应及其实施方式是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在上述优选的实施方案中使用的原料化合物带有末端苯基单元，该苯基单元必需带有至少一个取代基L。该取代基L必需可以被另一个苯基通过已知的芳基-芳基偶联过程取代。根据本发明，L可以是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有机金属基团。可以提到的优选的有机金属基团是，例如，镁、铜、硼、锡、锂或铜酸锂基团。
除了基团V和L外，末端苯基单元还可以带有一个或多个其它取代基，优选一个或多个烷氧基，特别优选一个或多个甲氧基。
如果适宜的原料化合物不能购买到，则可以将末端苯基单元通过常规方法与适宜的羧酸衍生物连接，例如Friedel-Crafts烷基化反应、Friedel-Crafts酰基化反应或金属有机合成方法例如钯催化的偶联，然后可以选择性地进行其它衍生化步骤，所述的衍生化步骤是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，GeorgThieme Verlag，Stuttgart。
相对于基团V和L，末端苯基单元可以是1，3-或1，4-取代的。如果不能购买到，这些异构体可以通过本领域技术人员已知的方式制得。
根据另一个优选的实施方案，制备式(II)化合物的方法从如下羧酸衍生物开始：
Figure A0081470400971
在该情况下，P和R2如上所定义，并且如果它们没有包含在市售的原料化合物中时，可以通过以上描述的方式引入。U表示选择性取代的亚烷基，优选选择性取代的C1-3-亚烷基。关于U上可能的取代基，可以参见以上对本发明化合物的描述。
当U是选择性取代的亚甲基时，以上所示的化合物的制备从选择性取代的3-氨基丙酸开始并将其与芳基磺酰基卤化物、优选芳基磺酰氯反应。芳基磺酰氯根据所需的基团L和烷氧基的存在和位置进行选择，L具有与以上描述相同的含义，烷氧基表示一个或多个烷氧基、优选一个或多个甲氧基。优选的芳基磺酰基卤化物可以购买到，或者可以通过本领域技术人员熟知的常规反应制得。上述反应及其实施方式也是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在本发明的所有实施方案中，联苯基核均通过芳基-芳基偶联产生。形式上，在该连接中，用作原料化合物的羧酸衍生物的末端苯基上的基团L被下式的苯基化合物所代替
               M-B-W-D       (IIb)
其中
M  是-H、-I、-N2 +、-COOOCOBNO2或有机金属基团；
B  是亚苯基，其相对于M和W-D是1，3-或1，4-取代的并且选择
   性地含有其它基团；
W  如上所定义；
D  是-NO2、-NH2或-CHO；
可能的偶联反应是，例如，两个未取代的苯基(即L和M是氢)在AlCl3和酸的存在下反应(Scholl reaction)、两种苯基碘化物在铜的存在下偶联(Ullmann反应)、未取代的羧酸衍生物和苯基重氮鎓化合物在碱性条件下反应(Gomberg-Bachmann反应)或者涉及有机金属试剂的偶联。就此而言，值得一提的是两种苯基格氏试剂化合物在溴化铊的存在下偶联、两种有机硼化合物在硝酸银和氢氧化钠的存在下偶联、二苯基锂铜酸盐在氧的存在下的反应以及钯催化的苯基卤化物和有机金属苯基化合物的偶联。这些反应的实施详细记载于一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中。偶联反应的选择取决于反应物中选择性的干扰或敏感性物质的存在。但是已经证实，对于优选的本发明的式(II)基团，通过将苯基卤化物和有机金属苯基化合物在钯(II)化合物和三苯膦的存在下偶联来制备联苯基核是特别有利的。
其中所用的苯基卤化物可以是相应的苯基氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，特别优选相应的溴化物。所用的有机金属苯基化合物优选是其中的金属元素例如锌、镁、硼、锂、铜、锡或其它常用于该目的的元素直接与芳环相连的物质。根据本发明，特别优选有机硼化合物。除了基团-W-D和金属元素外，还可以有其它取代基与芳环连接。优选这些取代基是一个或多个烷基，优选C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选一个或多个甲基。如果存在W、即基团D通过选择性取代的亚烷基与苯环B连接，基于上述原因，必需对该亚烷基链主链的长度进行选择，从而在形成的式(IIc)化合物中，除了联苯基核外，在末端羧基单元和基团D之间存在不超过6个原子。
根据本发明，特别优选的芳基试剂是3-硝基苯硼酸或3-甲酰基苯硼酸。
如果引入到化合物中的基团D不是氨基，需将其转化成氨基。当其中的D是硝基时，可将其用常规的还原剂例如氯化亚锡还原成相应的氨基。当其中的D是醛基时，可以通过与胺在还原条件下反应、例如在原酸酯(orthoester)和还原剂例如金属氢化物如硼氢化物的存在反应转化成氨基。然后可将形成的氨基通过例如与烷基或环烷基卤化物反应衍生化。关于可以通过该方式引入到氮原子上的优选的取代基，可以参见以上关于本发明式(II)基团的描述。
根据本发明的一个优选的实施方案，本发明式(II)基团的合成在固相例如聚苯乙烯树脂、特别优选可购买到的Wang聚苯乙烯树脂上进行。在该情况下，首先将树脂在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中溶胀。然后通过常规方法将作为原料化合物的适宜羧酸与树脂连接。例如，羧酸与树脂的连接可以在碱例如吡啶和可以活化羧基单元的试剂例如酰卤如二氯苯甲酰氯的存在下、在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中进行。但是，常用于该目的的其它试剂也可使用。将反应混合物在室温和常压下搅拌至少2小时、优选12小时、特别优选约24小时，羧酸的用量相对于固相的填充量是过量的，优选过量2至3倍。
在除去了可能未反应的试剂后，如需要，可将与树脂连接的羧酸衍生化而无需事先将其从树脂上脱除。根据本发明的一个优选的实施方案，将氨基被保护了的上述氨基酸与固相连接，然后，在释放出氨基后，向氨基中引入取代基。优选将氨基磺酰化或氨基甲酰化。为此，可将与固相连接的氨基酸用过量的(优选过量2至4倍、特别优选过量约3倍)适宜磺酰化或氨基甲酰化试剂在溶剂例如四氢呋喃(THF)中的溶液在辅助的碱例如二异丙基乙基胺的存在下处理并将反应混合物在室温和常压下搅拌至少2小时、优选12小时、特别优选约24小时。所得到的磺酰胺或氨基甲酸酯无需从树脂上脱除，而是可以在除去了可能存在的未反应的试剂之后直接进行进一步的反应。
根据本发明，芳基-芳基偶联优选通过将选择性衍生化的、例如以上所述的磺酰化或氨基甲酰化的连接在固相上的羧酸在含水介质中、在碱例如碳酸钠的存在下用适宜的式(IIb)的芳基偶联剂和常用于该目的的催化剂例如钯(II)盐、优选二-(三苯基膦)-氯化钯-(II)和三苯基膦的组合处理来完成。就此而言，优选使用约3至8倍、优选约4至6倍过量的芳基偶联试剂、特别是3-硝基苯硼酸或3-甲酰基苯硼酸，和催化活性量的钯化合物，例如约10倍过量于羧酸，将反应混合物在室温下短时间(例如5至10分钟)搅拌然后在40至100℃、优选50至100℃、特别优选60至90℃下加热约2-24小时、优选6-24小时、特别优选12-24小时。在通过用酸性溶液例如盐酸溶液洗涤除去了可能存在的未反应的试剂后，可将得到的联苯化合物不经纯化直接进行进一步反应。
如果基团D是硝基，其向氨基的转化优选通过如下方式来完成：向以上得到的与固相连接的中间体中加入常用的还原剂例如氯化亚锡(II)，如需要，在溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，然后将反应混合物在室温和常压下搅拌至少2小时、优选12小时、特别优选约24小时。
如果基团D是醛基，其向氨基的转化可以通过还原胺化来完成。为此，可将以上得到的与固相连接的中间体用约3至6倍、优选4至5倍过量的胺在中和试剂例如二异丙基乙基胺和约6至10倍过量的原酸酯的存在下处理。室温搅拌数小时、优选1至3小时后，向反应混合物中加入3至6倍、优选4至5倍过量的金属氢化物例如四丁基硼氢化铵的酸性溶液并将其再次在室温下搅拌数小时、优选12-24小时。
以上得到的产物可以选择性地通过将式(IIc)化合物中表示氨基的D基团衍生化或者在分子中存在的氮原子上引入其它取代基进行进一步反应，或者直接从树脂上脱除。从树脂上脱除以常规的方式在酸性介质中进行。从树脂上脱除的产物可以通过已知的纯化方法进行纯化，例如在除去了可能存在的溶剂后进行色谱分离。
此外，式(IIc)化合物中表示氨基的D基团还可以转化成酰胺基团、脲基团、硫酰胺基团、硫脲基团、脒基或胍基。这些结构单元可以通过本领域技术人员熟知的常规方法制备，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中记载的方法。
根据本发明，特别优选将式(IIc)化合物中表示氨基的D基团转化成脲或硫脲单元。为此，优选将与固相连接的羧酸上的上述氨基首先与2至5倍、优选3至4倍过量的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)、二氯甲烷或二者的混合物中(优选1∶1的混合物)在室温下搅拌约1小时、优选约45分钟进行反应。所用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物优选是光气、三光气、硫光气或氯甲酸，优选用可购买到的氯甲酸酯来制备脲衍生物，优选用硫光气来制备硫脲衍生物。
由此形成的氨基甲酸酯或异硫氰酸酯可以通过与适宜的胺反应转化成相应的脲和硫脲衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此独立地或者同时是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基胺基团、烷基酰胺基团或者可以相互连接并且与氮原子一起形成选择性取代的杂环环系，该杂环环系可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子。关于胺上优选的基团，可以参见以上对本发明式(II)基团的描述。根据本发明，优选将与固相连接的氨基甲酸酯或异硫氰酸酯与大大过量的、优选3至10倍过量的、特别优选5至10倍过量的胺在室温下、在辅助的碱例如二异丙基乙基胺的存在下、在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌约1至5小时、优选约2至3小时进行反应。
式(III)的定址αvβ3整联蛋白受体的基团可以从可购买到的原料通过如下步骤制备：
本发明制备方法的重要步骤是将式(IIIa)的β-氨基酸
其中
P  是-(CH2)mNO2、-(CH2)mO-C1-6-烷基、-(CH2)mSO2P′、
   -(CH2)mCOP′、-(CH2)mCH2O-C1-6-烷基，其中m是0或1的整数；
P′是-OH、-O-C1-6-烷基，
其它基团如上所定义，其中R7还可以是常用于进行固相反应的固
相；与化合物R10-A反应得到式(IIIb)的化合物
Figure A0081470401012
其中
R10是-SO2R10′、-COOR10″或-COR10′；
R10′和R10″如上所定义；
A  是-Cl、-Br、-I、-O-三苯甲磺酰基(triflyl)、-O-甲苯磺
   酰基、-O-C1-6-烷基、-O-CO-C1-6-烷基、-O-CO-O-C1-6-烷基、
   -OC(CH3)＝CH2；
其它基团如上所定义；将基团P转化成基团Q，
其中
Q  是-(CH2)mNH2、-(CH2)mOH、-(CH2)mCH2OH、-(CH2)mSO2A、
   -(CH2)mCOA、
A  如上所定义；
m  是0或1的整数；将以上得到的化合物(IIIb)与式(IIIc)化合物反应
Figure A0081470401021
其中
S  是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、
   M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-、
   其中
   n  是0或1的整数；
   M  是含有Mg、Li、Cd或Sn的基团；
   A  如上所定义；
   C  是-NO2或
Figure A0081470401022
   X、R12、R13、R14和R15如上所定义；得到式(IIId)的化合物其中的基团如上所定义；
如果C是硝基，适宜的话将C转化成环状或非环状的脲、硫脲或胍单元并保留基团(III)；以及
如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间点将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成它的一种生理可接受的盐。
式(IIIa)的β-氨基酸衍生物可以购买到或者可以通过常规的化学方法以简单的方式制得，例如本领域技术人员已知的方法或一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中记载的方法。具体地讲，可以参见Rodionow等，J.Am.Chem.Soc.51，1929，844-846，Kunz等，Angew.Chem.101，1989，1042-1043和Ishihara等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68，6，1995，1721-1730中所描述的制备β-氨基酸衍生物的方法。
根据本发明的一个优选的实施方案，式(IIIa)的β-氨基酸衍生物可以通过将丙二酸与式(IIIa′)的苯甲醛衍生物在氨、铵化合物或胺的存在下反应制得其中R17和P如上所定义。除丙二酸外，如果适当的话，还可以使用酯并加入常用于该目的的碱例如NaH或醇钠、优选甲醇钠或乙醇钠。优选使用铵化合物例如乙酸铵作为含氮的化合物。
苯甲醛衍生物(IIIa)或者可以购买到，或者可以通过常规的化学方法以简单的方式制得，例如本领域技术人员已知的方法和一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中记载的方法。
根据本发明的一个优选的实施方案，使用硝基苯甲醛衍生物例如3-或4-硝基苯甲醛或烷氧基苯甲醛衍生物例如3-或4-甲氧基苯甲醛作为式(IIIa′)的化合物。
根据本发明的一个优选的实施方案，式(IIIa)的β-氨基酸通过将约等摩尔量的丙二酸、乙酸铵和3-硝基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛在溶剂例如异丙醇中并于50至110℃下、优选在溶剂的回流温度下、在环境气氛下(即，在空气中和常压下)加热数小时、优选2至6小时制得。
对于如下反应步骤，可将羧基用常规的保护基P进行封闭。该类型的保护基是本领域技术人员已知的，无需在此具体描述。特别优选将羧基酯化，其中P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、C3-7-环烷基例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、芳基例如，苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，本发明的制备式(III)基团的方法还可以按照以上关于式(II)基团的描述在固相上进行。在该情况下，可将羧基与常用于该类型反应的任何固相连接，例如聚苯乙烯树脂，例如Wang聚苯乙烯树脂。
根据本发明的一个优选的实施方案，可将上述β-氨基酸的羧基通过与醇例如乙醇或常用于进行固相反应的聚合物反应进行酯化。这可以在本领域技术人员已知的条件下(例如酸催化)进行，并且，如果适当的话，可以加入脱水剂例如二环己基碳二亚胺。但是，优选将β-氨基酸悬浮在过量的适宜醇例如乙醇中，通入HCl约30分钟至约2小时然后将混合物在常压下于约50至约100℃、优选在醇的回流温度下加热数小时，优选约1至6小时、特别优选约3至5小时。
将通过该方式制得的羧基保护了的β-氨基酸与适宜的磺化、氨基甲酰化或酰化试剂反应以得到相应的磺酰胺、氨基甲酸酯或酰胺衍生物。所用的磺化试剂优选是式R10″-SO2Cl的磺酰氯或式R10″-OCOCl的氨基甲酰氯，其中R10″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或樟脑-10-基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基-三唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-基、2-苯基乙烯基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基-苯并噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基、8-喹啉基或上述环状基团的杂环类似物。除了上述的磺酰氯或氨基甲酰氯外，还可以使用相应的氟化物、溴化物或碘化物。作为酰化试剂，可将适宜的羧酸卤化物或羧酸酐与氨基反应，根据本发明，优选使用适宜的C1-6烷基羧酸的酰氯例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-环烷基例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、芳基例如苯基-、苄基-、甲苯基羧酸的酰氯或其取代的衍生物。对于脲或硫脲基团的制备，优选将氨基首先与碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光气反应然后与所需的胺反应。上述反应及其实施方式也是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
根据本发明的一个优选的实施方案，将式(IIIa)的羧基-保护的β-氨基酸用等摩尔量或略微过量的适宜的磺酰化试剂例如苯磺酰氯或酰化试剂例如2，4，6-三甲苯基乙酰氯在冷却下、优选在0℃下、在溶剂例如吡啶或二氧六环中、在常压下、在碱例如胺优选三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下处理，然后将混合物在该温度下搅拌约10分钟至约2小时。在磺酰化的情况下，还需要在室温下搅拌数小时，优选约2至6小时。
在合成连接基L之前，必需将式(IIIb)化合物的基团P转化成可以作为亲核试剂或作为底物参与亲核取代反应的基团Q。如果P包含硝基，可将其还原成相应的氨基，根据本发明，这可以通过向式(IIIb)化合物在溶剂例如乙醇中的溶液中加入氯化亚锡(II)然后在常压下加热至约50至110℃、优选在溶剂的回流温度下加热数小时、优选约1至4小时。如果P包含醚基团，则相应的羟基的释放优选通过在溶剂例如二氯甲烷中、在冷却、优选-78℃下加入Lewis酸例如三溴化硼然后在室温下搅拌数小时、优选在6至24小时来完成。如果P包含磺酸或羧酸基团，优选将其转化成相应的磺酰基或羧酸卤化物。这可以通过本领域技术人员已知的方式进行，例如将相应的磺酸或羧酸与亚硫酰氯反应。
然后将通过该方式制得的化合物与式(IIIc)化合物反应
Figure A0081470401061
其中S   是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、
M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-，
其中
n  是0或1的整数；
M  是包含Mg、Li、Cd或Sn的基团；
A  如上所定义；
    C  是-NO2或和
    X、R12、R13、R14和R15如上所定义；得到式(IIId)的化合物
Figure A0081470401072
其中的基团如上所定义。该反应通常表示原料化合物之一上的一个离去基被其它原料化合物上的亲核单元取代。
根据本发明的一个优选的实施方案，将反应物以大约等摩尔量在碱例如吡啶或氢化钠和溶剂(如果适当的话)例如四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的存在下、在常压以及室温或冷却下、优选在约0℃下混合，然后在室温或冷却下、例如0℃下搅拌数小时、优选约1小时至约24小时。
通过将末端硝基转化成开链或环状的胍、脲或硫脲单元将得到的式(IIId)化合物转化成本发明式(III)的基团。
为此，可将硝基首先转化成氨基，优选通过加入常规的还原剂例如氯化亚锡(II)来完成，如果适当的话，可以在溶剂例如乙醇的存在下进行，将反应混合物搅拌并在50至110℃下、优选在溶剂的回流温度下常压加热2小时。
然后将得到的氨基转化成胍、脲或硫脲单元。为此，优选将上述氨基首先与碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在氯化汞(II)的存在下、在冷却、优选0℃下反应，并在冷却、优选约0℃下搅拌约10分钟至约3小时，然后，如适合，在室温下搅拌。可以使用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物优选是光气、三光气、硫光气、氯甲酸酯或假硫脲衍生物，优选用可购买到的氯甲酸酯来制备脲衍生物，优选用硫光气来制备硫脲衍生物，优选用假硫脲衍生物来制备胍衍生物。
通过该方式形成的氨基甲酸酯或异硫氰酸酯可以通过与适宜的胺反应转化成相应的脲、硫脲和胍衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此独立地或者同时是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基胺基团、烷基酰胺基团或者可以相互连接并且与氮原子一起形成选择性取代的杂环环系，该杂环环系可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子。关于胺上优选的基团，可以参见以上对本发明化合物的描述。根据本发明，优选将氨基甲酸酯或异硫氰酸酯与胺在室温下反应，在辅助的碱例如二异丙基乙基胺的存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌约1至5小时、优选约2至3小时。在制备环状的胍衍生物时，优选将相应的异硫氰酸酯首先在乙醇中加热数小时、优选约12至24小时，然后和二胺例如二氨基乙烷一起在溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二者的混合物中加热。
根据本发明的另一个优选的实施方案，还可以通过上述方式在式(IIIc)化合物上产生上述的胍、脲或硫脲基团，然后将所得到的式(IIIc)化合物与式(IIIb)化合物以上述方式反应。
按照上述方法制得的化合物还可以通过脱除可能存在的保护基、在制备过程的优选阶段对所存在的氮原子进一步取代和/或将所得到的化合物转化成游离的酸和/或其生理可接受的盐进行进一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保护基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介质中(例如，通过加入三氟乙酸)脱除。用于氮原子衍生化的适宜的烷基化试剂是常用于该目的的试剂，使用该试剂可将例如取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团与相应的氮原子连接。关于优选的与各氮原子连接的取代基，可以参见以上关于本发明化合物的描述。上述反应及其实施方法是本领域技术人员熟知的，并且详细记载于一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本发明的酯衍生物可以通过常规方式例如碱性酯水解转化成相应的游离羧酸。
如需要，可将本发明的化合物转化成其生理可接受的盐。这可以通过与有机或无机碱例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反应来完成，从而使末端羧基脱质子并形成相应的羧酸盐，或者通过与有机或无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亚油酸或对-甲苯磺酸反应来完成，从而使一个或多个所存在的氮原子质子化。
式(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的基团可以从可购买到的原料化合物制备，参见实施例II.2中的描述。
本发明的结合物可以用作生产抗癌药物的活性化合物成分。为此，可将其通过已知的方式用惰性、无毒的、药学上适用的赋形剂或溶剂制成常规的制剂例如片剂、包衣片剂、气雾剂、丸剂、颗粒剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液剂。优选本发明化合物的用量为，它们在整个混合物中的浓度约为0.5至约90％(重量)，这取决于相应的药物适应症。
上述制剂可以通过如下方法生产，例如，将活性化合物用具有上述性质的溶剂和/或赋形剂增容，其中，如果适当的话，需要加入乳化剂或分散剂，或者在用水作为溶剂的情况下，加入有机溶剂。
本发明的药物可以以常规的方式给药。
以下将借助非限定性实施例和比较实施例对本发明进行说明。实施例
在以下实施例中，若无另外说明，所有的定量数据均涉及重量百分比。质量测定通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)用电喷雾电离(ESI)法或通过FAB或MALDI质谱进行。使用的缩写列表
HPLC           -高效液相色谱
RP             -反相
ACN            -乙腈
DMF            -二甲基甲酰胺
DCM            -二氯甲烷
THF           -四氢呋喃
DIEA          -二异丙基乙基胺(Hünig′s碱)
NMP           -N-甲基吡咯烷酮
TFA           -三氟乙酸
Fmoc          -9-芴基甲氧羰基
RT            -室温
MTBE          -甲基叔丁基醚
Boc           -叔丁基氧羰基
TLC           -薄层色谱
DMAP          -二甲基氨基吡啶
DMSO          -二甲亚砜I.喜树碱结合物的制备 I.1. 20-O-L-缬氨酰-喜树碱三氟乙酸盐
将10g(28.7mmol)20(S)-喜树碱在500ml无水二氯甲烷中的悬浮液在搅拌下用14g(2当量)N-(叔丁氧基羰基)-缬氨酸-N-羧基酐和1g 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶处理。加热回流4天后，将混合物真空浓缩。将残余物和100ml MTBE一起搅拌20分钟。然后加入200ml石油醚并将混合物过滤。得到14.9g Boc-保护的中间体化合物，其中含有少量的D-缬氨酸差向异构体，该异构体可在脱除保护基后轻易地除去。
然后将11.65g该Boc-保护的中间体化合物在300ml二氯甲烷和70ml无水三氟乙酸的混合物中于5℃下搅拌1小时。真空浓缩至少量体积后，将产物用乙醚沉淀并用乙醚充分洗涤。然后将产物再次用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。如需要，可将产物再次加入40ml甲醇中，将该溶液用120ml MTBE处理然后冷却至0℃。滤出沉淀，干燥后得到9.4g(80％)20-O-(缬氨酰)-喜树碱三氟乙酸盐。[TLC：乙腈/水(20∶1)；Rf＝0.39]。I.2-[L-缬氨酰-喜树碱]-苄基L-谷氨酸酯三氟乙酸盐
将400mg(1.185mmol)N-叔丁氧羰基-谷氨酸苄酯溶于40ml DMF并用273mg(1.2当量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和240mg(1.5当量)羟基苯并三唑先后处理。1小时后，加入665mg(1.185mmol)实施例I.1的化合物和811μl Hünig′s碱。偶联反应在2小时后结束。将反应混合物真空浓缩。将残余物加入二氯甲烷中，将混合物用水萃取两次，将有机相干燥然后再次浓缩。然后将残余物加入二氯甲烷/甲醇中，加入少量乙醚，然后将其用石油醚沉淀。重复该纯化过程，滤出中间体然后干燥(收率：752mg＝83％)。
然后将100mg(0.13mmol)该Boc-保护的中间体化合物在室温下和10ml二氯甲烷及1ml无水三氟乙酸-起搅拌1小时。真空浓缩后，将产物加入二氯甲烷/甲醇中，用乙醚沉淀并用乙醚充分洗涤。将产物再次用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。滤出产物，干燥后得到85mg(84％)目的化合物。[TLC：乙腈/水10∶1 Rf＝0.4]。
按照类似方法，通过将适宜的喜树碱-氨基酸结合物与其它部分保护的氨基酸反应制得如下部分保护的喜树碱-肽结合物。如需要，可以按照已知方法脱除保护基：
实施例 化合物   Rf值
  I.3 20-O-[L-组氨酰-L-缬氨酰]-喜树碱三氟乙酸盐   0.41)
  I.4 20-O-{Nε-[芴基-9-甲氧羰基]-L-赖氨酰-L-缬氨酰}-喜树碱三氟乙酸盐   0.42)
  I.5 20-O-[L-谷氨酸-L-缬氨酰]-喜树碱   0.281)
  I.6 20-O-(谷氨酰-甘氨酰-L-缬氨酰)-喜树碱   0.71)
  I.7 20-O-(谷氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰)-喜树碱   0.253)
  I.8 20-O-(谷氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰)-喜树碱   0.681)
  I.9 20-O-(谷氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰-L-缬氨酰)-喜树碱   0.44)
  I.10 20-O-(谷氨酰-L-脯氨酰-L-亮氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰)-喜树碱   0.23)
1)乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.22)二氯甲烷/甲醇10∶13)乙腈/水10∶14)二氯甲烷/甲醇/冰乙酸10∶1∶0.1I.11 20-O-琥珀酰喜树碱
将1g(2.9mmol)喜树碱加入到50ml二氯甲烷中然后用100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和600mg琥珀酸酐处理。反应44小时后，再次加入等量的DMAP和琥珀酸酐并将混合物继续搅拌48小时。将其通过快速硅胶色谱纯化(乙腈→乙腈/水(20∶1))。将相应的馏份浓缩并用乙醚将产物从二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率：160mg(13％)。[TLC：(乙腈/水(10∶1)；Rf＝0.6]。I.12. 20-O-[Nα-(苯基氨基-硫代羰基)-L-赖氨酰-L-缬氨酰]-喜树碱
Figure A0081470401131
将666mg(0.73mmol)实施例I.4的化合物溶于40ml DMF中，用500μl Hünig′s碱处理。然后加入87μl(1当量)市售的异硫氰酸苯酯并将混合物搅拌过夜。然后将其浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀两次。滤出沉淀，干燥后得614mg(90％)保护的中间体。[TLC：(乙腈)Rf＝0.66]。
将614mg(0.658mmol)该中间体化合物溶于20ml DMF并用2ml哌啶处理。室温搅拌45分钟后，将混合物浓缩。将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀两次。将其过滤，干燥后得到365mg(78％)目的化合物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.2)Rf＝0.46]。II.适于键合的非-肽类整联蛋白配体或中间体的制备 II.1乙基-3-氨基-(3-(3-[N，N′-二-叔丁氧羰基-胍基]-苯磺酰基氨 基)-苯基]-3-丙酸 II.1a：3-氨基-3-硝基苯基丙酸盐酸盐
将3-硝基苯甲醛(151g)、乙酸铵(94g)和丙二酸(127g)在异丙醇(11)中加热回流5小时。将溶液过滤并将沉淀用热的异丙醇(0.71)洗涤。将粗产物真空干燥(收率：146g)。1H-NMR(D4-MeOH)：3.09(m，2H)，4.88(m，1H)，7.74(t，1H)，7.90(d，1H)，8.33(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1b：3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸酯盐酸盐
将II.1a制得的3-氨基-3-硝基苯基丙酸盐酸盐(60g)悬浮在660ml乙醇中并通入HCl气体1小时。然后将反应混合物加热回流4小时，冷却然后浓缩。得到白色固体(收率：62g)。1H-NMR(D4-MeOH)：1.22(t，3H)，3.12(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.18(q，2H)，4.95(t，1H)，7.77(t，1H)，7.94(d，1H)，8.35(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1c：3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯
将二异丙基乙基胺(66mL)和氯甲酸丙烯酯(22mL)的150ml二氯甲烷溶液在0℃下加入到II.1b制得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(47g)的350ml二氯甲烷溶液中。反应30分钟后，加入HCl(1N，100mL)。分出有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。得到白色固体(收率：56.4g)。1H-NMR(CDCl3)：1.19(t，3H)，2.91(d，2H)，4.09(q，2H)，4.57(m，2H)，5.18-5.26(m，3H)，5.92(m，1H)，6.04(m，1H)，7.52(t，1H)，7.68(d，1H)，8.14(d，1H)，8.20(s，1H)。II.1d：3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯
将氯化亚锡(II)(64.6g)加入到II.1c制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(18.8g)的245ml乙醇溶液中，然后将反应混合物加热回流2小时。将溶液冷却后，用2N NaOH将其调至pH＝7，短时间加热后，将其再次冷却并过滤。然后将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥(硫酸镁)然后浓缩。得到10.9g产物。1H-NMR(CDCl3)：1.18(t，3H)，2.80(m，2H)，4.08(q，2H)，4.56(m，2H)，5.06(m，1H)，5.20(d，1H)，5.30(d，1H)，5.70(m，1H)，5.90(m，1H)，6.57(d，1H)，6.62(s，1H)，6.68(d，1H)，7.11(t，1H)。II.1e：3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯
将3-硝基苯磺酰氯(9.9g)于0℃下加入到II.1d制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(10.9g)的100ml吡啶溶液中。于0℃下反应2小时后，将混合物浓缩，用1N HCl(150mL)处理并用二氯甲烷萃取。干燥后(硫酸镁)，蒸除溶剂，得到16.8g产物。1H-NMR(CDCl3)：1.18(t，3H)，2.78(m，2H)，4.06(q，2H)，4.53(m，2H)，5.04(q，1H)，5.18-5.35(m，2H)，5.80-5.95(m，2H)，6.79(d，2H)，7.00(d，1H)，7.03(s，1H)，7.11(d，1H)，7.24(t，1H)，7.65(t，1H)，8.03(d，1H)，8.38(d，1H)，8.61(s，1H)。II.1f：3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯
将氯化亚锡(II)(39.7g)加入到II.1e制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(16.8g)的155ml乙醇溶液中并将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将溶液用2N NaOH调至pH＝7，短时间加热后，再次冷却并过滤。然后将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥(硫酸镁)然后浓缩。得到7.3g产物。1H-NMR(CDCl3)：1.12(t，3H)，2.73(m，2H)，3.91(s，2H)，4.02(q，2H)，4.49(m，2H)，5.01(q，1H)，5.15(d，1H)，5.24(d，1H)，5.75(m，1H)，5.84(m，1H)，6.47(s，1H)，6.69(d，1H)，6.81(d，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)。II.1g：3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯
将三乙胺(6.5ml)，1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-异硫脲(8.23g)和氯化汞(7.7g)于0℃下加入到II.1f制得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(10.5g)的320ml DMF溶液中。于0℃下反应30分钟后，将混合物于室温下继续搅拌1.5小时。过滤除去沉淀并将溶液浓缩。色谱分离(二氯甲烷/甲醇(40∶1))后得到13.5g产物。1H-NMR(CDCl3)：1.16(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.76(m，2H)，4.05(q，2H)，4.53(m，2H)，5.05(m，1H)，5.21(m，1H)，5.30(m，1H)，5.73(m，1H)，5.90(m，1H)，6.83(s，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.19(t，1H)，7.36(m，2H)，7.79(d，1H)，8.12(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.1：乙基-3-氨基-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯磺酰基氨基)-苯基]-3-丙酸
将乙酸(1.6mL)、二-三苯基膦氯化钯(110mg)和氢化三丁基锡(3.5g)加入到II.1g的二氯甲烷(150mL)溶液中。2.5小时后，再次加入二-三苯基膦氯化钯(110mg)和氢化三丁基锡(3.5g)并将该混合物搅拌24小时。将溶液用饱和碳酸氢钠处理，用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥然后浓缩。色谱分离(二氯甲烷/甲醇)后得到4.8g产物。1H-NMR(CDCl3)：1.23(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.54(m，2H)，4.12(q，2H)，4.33(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.11(m，2H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.42(d，2H)，7.90(d，1H)，8.03(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.2 3-{2-[(3-(胍基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三 氟乙酸盐 II.2a：β-苯丙氨酸
将苯甲醛(111g)溶于异丙醇(11)并和乙酸铵(98g)及丙二酸(132g)一起加热回流5小时。将溶液热过滤并用热的异丙醇洗涤，将沉淀真空干燥。得到白色固体(收率：93g)。1H-NMR(D4-MeOH、CDCl3)：2.68(dd，1H)，2.75(dd，1H)，4.48(dd，1H)，7.36-7.45(m，5H)。II.2b：3-氨基-3-苯基丙酸乙酯
将II.2a制得的β-苯丙氨酸(93g)悬浮在乙醇(1.51)中并将溶液用HCl气体在室温下饱和。将其加热回流4小时然后室温搅拌过夜。将溶液冷却至5℃然后抽滤。将滤液真空浓缩，将残余物用乙醚洗涤然后干燥。得到白色固体(收率：52g)。1H-NMR(D6-DMSO)：1.08(t，3H)，2.98(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.99(m，2H)，4.57(dd，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.54(d，2H)。II.2c：3-(Boc-甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯
将Boc-甘氨酸-羟基琥珀酰亚胺酯(5g)于5℃下缓慢加入到II.2b(4.2g)和三乙胺(5.1mL)的45ml THF溶液中。将溶液室温搅拌20小时，滤除不溶的沉淀并用THF洗涤。将收集到的溶液浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中并将混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。干燥(硫酸镁)后，将其浓缩得到粘稠状的残余物(收率：6.3g)。1H-NMR(CDCl3)：1.16(t，3H)，1.45(s，9H)，2.82(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.81(m，2H)，4.06(q，2H)，5.17(m，1H)，5.43(s，1H)，7.23-7.38(m，5H)。II.2 d：3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯
将HCl的二氧六环(20ml，4M)溶液加入到II.2c制得的3-(Boc-甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(3.2g)的二氧六环(15mL)溶液中。反应16小时后，将混合物浓缩得粘稠的油(收率：2.46g)。1H-NMR(CDCl3)：1.04(t，3H)，2.70(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.88(m，1H)，3.93(m，2H)，5.32(m，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.36(d，2H)，7.80(br.s，3H)，8.93(d，1H)。II.2e：3-{2-[(3-(胍基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
将N-甲基吗啉(0.95mL)和氯甲酸异丁酯(1.1mL)于0℃下加入到3-胍基苯甲酸盐酸盐的DMF(30mL)溶液中。然后加入II.2d制得的3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.46g)和N-甲基吗啉(1.9mL)的30ml DMF溶液并将混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并通过色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))。得到粘稠状的产物(收率：3.2g)。MS(M+H+)：411。II.2：3-{2-[(3-(胍基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸盐
将LiOH×H2O(775mg)加入到II.2e制得的3-{2-[(3-(胍基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.0g)的100ml水溶液中并将混合物室温搅拌1小时。将其用三氟乙酸中和然后浓缩。通过HPLC纯化后，得到白色固体(收率：1.4g)。1H-NMR(D6-DMSO)：2.45(m，2H)，3.88(m，2H)，5.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.23(m，3H)，7.31(d，2H)，7.43(t，1H)，7.64(m，2H)，8.99(t，1H)，9.20(d，1H)。化合物II.3：3-{2-[(3-(氨基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基丙 酸三氟乙酸盐 II.3a：3-{2-[(3-(硝基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
将3-硝基苯甲酰氯(1.5g)和二异丙基乙基胺(2.1g)加入到II.2d制得的3-(甘氨酰氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.28g)的二氧六环(50mL)溶液中并将混合物搅拌过夜。将其用水处理，用乙醚萃取，干燥(硫酸镁)然后浓缩。经色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))后得到黄色固体(收率：2.78g)。1H-NMR(CDCl3)：1.07(t，3H)，2.87(dd，1H)，2.93(dd，1H)，4.09(q，2H)，4.17(dd，1H)，4.24(dd，1H)，5.45(m，1H)，7.23-7.38(m，7H)，7.64(t，1H)，8.16(d，1H)，8.38(d，1H)，8.69(s，1H)。II.3b：3-{2-[3-(氨基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯
将II.3a制得的3-{2-[(3-(硝基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.7g)的100ml乙醇溶液用氯化亚锡(II)(7.6g)处理并加热回流3小时。然后将反应混合物加入冰中，用碳酸氢钠溶液调至中性然后用硅藻土过滤。将滤液用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)然后浓缩。经色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到产物(收率：2.0g)。1H-NMR(CDCl3)：1.05(t，3H)，2.83(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.80(br，s，2H)，4.06(q，2H)，4.16(m，2H)，5.44(m，1H)，6.80(d，1H)，6.92(m，1H)，7.10-7.35(m，9H)。II.3. 3-{2-[(3-(氨基)苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸盐
将LiOH×H2O(648mg)加入到II.3b制得的3-{2-[(3-(氨基)-苯甲酰基)氨基]乙酰氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(1.5g)的300ml水溶液中并将混合物室温搅拌24小时。将其用三氟乙酸中和然后浓缩。经色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(2∶1))后得到固体。将其加入乙醇中，过滤，将滤液浓缩后得到白色固体(收率：1.4g)。1H-NMR(D4-MeOH)：2.77(m，2H)，4.03(m，2H)，5.39(m，1H)，6.86(m，1H)，7.14(m，2H)，7.23(m，1H)，7.30(t，2H)，7.36(2H)。化合物II.4：3-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-氨基)-苯磺酰基-氨基)-苯 基]-3-丙酸 II.4a. 3-苯磺酰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯
将苯磺酰氯(8.1g)于0℃下加入到II.1b制得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯盐酸盐(10g)的100ml吡啶溶液中。反应15分钟后，加入三乙胺(6.3mL)并将混合物室温搅拌。5小时后，将其浓缩，将残余物用1N HCl处理，将混合物用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥(硫酸镁)然后浓缩。经色谱分离(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到白色固体(收率：11.4g)。1H-NMR(CDCl3)：1.16(t，3H)，2.80(m，2H)，4.05(q，2H)，4.87(q，1H)，6.06(d，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.71(d，2H)，7.92(s，1H)，8.03(d，1H)。II.4b. 3-苯磺酰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯
将氯化亚锡(II)(4.77g)加入到II.4a制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(2.0g)的60ml乙醇溶液中并将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将溶液用冰水解然后加入碳酸氢钠溶液(5％)至pH＝8。然后将混合物用二氯甲烷萃取，将有机相用氯化钠洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。得到黄色的油(收率：1.79g)。1H-NMR(CDCl3)：1.14(t，3H)，2.72(dd，1H)，2.81(dd，1H)，4.02(q，2H)，4.65(q，1H)，5.66(d，1H)，6.41(m，1H)，6.48(m，2H)，6.96(t，1H)，7.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.55(m，2H)。II.4c：3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯
将3-硝基苯磺酰氯(382mg)于0℃下加入到II.4b制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(500mg)的4ml吡啶溶液中。于0℃下反应1小时、室温下反应2小时后，将混合物浓缩，将残余物用1N HCl处理并将混合物用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸镁)后，蒸除溶剂得到固体(收率：649mg)。1H-NMR(CDCl3)：1.02(t，3H)，2.50(dd，1H)，2.59(dd，1H)，3.88(q，2H)，4.52(q，1H)，5.70(d，1H)，6.49(s，1H)，6.82-6.90(m，3H)，7.06(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(t，1H)，7.59(t，1H)，7.64(d，2H)，7.96(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(m，1H)。II.4d. 3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯
将氯化亚锡(II)(1.27g)加入到II.4c制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(600mg)的9ml乙醇溶液中并将反应混合物加热回流2小时。冷却后，将溶液用冰水解然后用碳酸氢钠溶液(5％)中和(pH＝8)。然后将其用二氯甲烷萃取，将有机相用NaCl洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。得到黄色粘稠状的残余物(收率：394mg)。1H-NMR(CDCl3)：1.14(t，3H)，2.65(dd，1H)，2.73(dd，1H)，4.01(q，2H)，4.63(q，1H)，5.81(d，1H)，6.32(s，1H)，6.79(d，2H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.22(t，1H)，7.39(m，2H)，7：551(t，1H)，7.71(d，2H)。II.4：3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸
将100mg(0.2mmol)II.4d制得的3-苯磺酰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺酰基氨基]-苯基)-丙酸乙酯溶于10ml THF/水1∶1，用200μl2M氢氧化锂溶液处理然后搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率：82mg(87％)[TLC：(乙腈/水1∶1)Rf＝0.5]。II.5：(2S)-3-[4-(3-氨基苯基)-苯基]-2-[(S)-樟脑-10-磺酰氨 基]-丙酸
将1200mg聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入1100mg(2S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的15ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将该悬浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用20ml 20％哌啶的DMF溶液处理然后在室温下振摇10分钟。然后将其用DMF洗涤3次并再次加入20ml 20％哌啶的DMF溶液。振摇20分钟后，将其用DMF和THF洗涤。将树脂用1200μl DIEA的10ml THF溶液处理并加入1750mg 2，4，6-(S)-樟脑-10-基-磺酰氯的10ml THF溶液。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂悬浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸钠的6000μl水溶液处理然后在室温下振摇5分钟。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦并将混合物于85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理然后在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和12ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，然后将滤液真空浓缩。将粗产物II.5在偶联反应中进一步反应。II.6 3-[4-(3-丙基氨基羰基氨基-苯基)-苯基]-2-氨基-丙酸
将1.2g聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入1.1g(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸(用于合成II.6.b)的2ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂悬浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸钠的6000μl水溶液处理并在室温下振摇5分钟。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的12mlNMP溶液处理然后在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和10ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，然后将滤液真空浓缩。将粗产物II.6在偶联反应中进一步反应。II.7 3-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨 基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸
将1.2g聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入841mg(3R，S)-3-芴基甲氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸试剂)的15ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用15ml 20％哌啶的DMF溶液处理然后在室温下振摇10分钟。然后将其用DMF洗涤3次并再次加入15ml 20％哌啶的DMF溶液。振摇20分钟后，将其用DMF和THF洗涤。将树脂用450μl DIEA的500μlTHF溶液和430mg 3-溴苯磺酰氯(磺酰化试剂)的500μl THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂悬浮在9000μl二甲苯中，用1250mg 3-氨基苯硼酸一水合物和1940mg碳酸钠的9000μl水溶液处理并在室温下振播5分钟。然后加入200mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和150mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
然后将树脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入2125mg 2-氨基苯并咪唑(胺试剂)和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。为了脱除产物，将树脂和12ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩。
将粗产物加入甲醇中然后用氢和钯/活性碳还原得到目的产物。用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在硅胶上进行色谱纯化。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸10∶1∶0.1)，Rf＝0.5]。[MALDI-MS：m/e＝571(M+H)+]。II.8 3-[4-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨 基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸
按照与II.7类似的方式，用4-溴磺酰氯作为磺酰化试剂进行制备。将目的产物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在硅胶上进行色谱纯化。[TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.33]。[FAB-MS：m/e＝571(M+H)+]。II.9：2-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺酰氨 基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸
Figure A0081470401252
按照与II.7类似的方式，用4-硝基-Phe(Fmoc)作为氨基酸试剂进行制备。将目的产物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在硅胶上进行色谱纯化。[TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MS：m/e＝571(M+H)+]。II.10 2-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-6-甲氧基-苯 基-磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸
Figure A0081470401261
按照与II.9类似的方式，用5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯作为磺酰化试剂进行制备。将目的产物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在硅胶上进行色谱纯化。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.46]。[MALDI-MS：m/e＝601(M+H)+]。化合物II.11 2-[4-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基 磺酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸
按照与II.8类似的方式，用4-溴苯磺酰氯作为磺酰化试剂进行制备。将目的产物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2→15∶4∶0.4)在硅胶上进行色谱纯化。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.64]。[FAB-MS：m/e＝571(M+H)+]。II.12 3-(4-氨基苯磺酰基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺 酰基氨基)-苯基]-丙酸
Figure A0081470401271
将1.2g聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸试剂，通过将3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸的游离氨基功能基用FMCO以已知的的常规方式进行保护制得)的15ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用350μl吡啶和540mg2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 4-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和12ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩。II.13 3-氨基-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺酰基氨基)-苯基]- 丙酸
将1.2g聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(氨基酸试剂)的15ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺酰氯的500μl THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂用5400mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和12ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩。II.14 3-(4-氨基苯氨基羰基氨基)-3-[3-(胍基-苯基-磺酰基-氨基)- 苯基]-丙酸三氟乙酸
Figure A0081470401291
将100mg(0.165mmol)化合物II.1和1当量的4-硝基苯基异氰酸酯一起在10ml DMF中搅拌3小时。将混合物浓缩，将残余物加入二氯甲烷中并用戊烷沉淀。将中间体a(106mg；83％)干燥。
将120mg(0.156mmol)中间体a溶于甲醇然后用钯/碳氢化。分离出催化剂，将溶液浓缩并将残余物从二氧六环/水中冷冻干燥(86mg；75％中间体b)。
将76mg(0.1027mmol)中间体b加入甲醇中并用154μl(3当量)2M氢氧化锂溶液处理。6小时后，补加51μl氢氧化锂溶液并将混合物搅拌2天。将其浓缩，用乙醚从二氯甲烷中沉淀得到中间体c。
将10mg沉淀出的中间体c加入4ml二氯甲烷中并用0.5ml三氟乙酸处理。1.5小时后，将混合物浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。得到3mg(30％)目的化合物。[ESI-MS：m/e＝512(M+H)+]。化合物II.15 2-(3-氨基苯磺酰基氨基)-3-{4-[3-丙基氨基羰基氨 基)-苯基)-苯基]}-丙酸
将1.2g聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入1.1g(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的2ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂悬浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸钠的6000μl水溶液处理并在室温下振摇5分钟。然后加入230mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和170mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的12mlNMP溶液处理然后在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用590μl DIEA的4.5ml THF溶液和997mg 3-硝基苯磺酰氯的4.5ml THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
为了脱除产物，将树脂和10ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩。II.16 3-(4-氨基苯基氨基羰基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基-氨基-苯 基-磺酰基氨基)-苯基]-丙酸
将70mg(0.166mmol)化合物II.13和54mg(2当量)4-硝基苯基异氰酸酯一起在10ml DMF中搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通过快速硅胶色谱进行纯化。用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀后，得到中间体a(29mg；30％)。
将其溶于甲醇并用钯/碳氢化。分离出催化剂，将溶液浓缩并将残余物从二氧六环/水中冷冻干燥。得到18mg(74％)目的化合物。化合物II.17 3-[3-(3-(苯并咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)苯基磺 酰氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸
Figure A0081470401312
按照与II.7类似的方式，用(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸作为氨基酸试剂进行制备。然后将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的12ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和10ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩。结合物 1.通过非肽整联蛋白配体的羧基功能基键合的结合物实施例1.1
Figure A0081470401321
将50mg(0.07mmol)原料I.12和27mg(0.07mmol)原料II.2加入到10ml DMF中，然后用46μl Hünig′s碱处理。加入19mg(0.1mmol)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐和14mg(0.1mmol)羟基苯并三唑并将混合物搅拌过夜。然后在冷却下补加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将混合物置于超声浴中4小时。将其浓缩，将残余物和水一起搅拌然后过滤。将其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3→15∶8∶0.8)通过快速硅胶色谱纯化。分离出产物后，将其用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀，得到22mg(29％)目的产物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.46]；[FAB-MS：m/e＝1076(M+H)+]。实施例1.2
Figure A0081470401331
将75mg(0.096mmol)原料I.2和37mg(0.096mmol)原料II.2加入到5ml DMF中然后用65μl Hünig′s碱处理。加入28mg(1.5当量)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐和20mg(1.5当量)羟基苯并三唑并将混合物搅拌2小时。然后补加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐并将混合物搅拌过夜。将其浓缩，然后将产物用乙醚从二氯甲烷中沉淀。将该纯化过程重复两次，得到48mg(48％)。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。
将40mg(0.039mmol)该中间体溶于10ml二氧六环/水1∶1，然后用氢气在钯-碳上氢化。滤除催化剂并将滤液冷冻干燥。得到35mg(95％)目的产物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.25]。[FAB-MS：m/e＝942(M+H)+]。2.通过胍模拟功能基键合的结合物实施例2.1
将50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六环/水1∶1溶液在搅拌下用11.7μl硫光气(1.4当量)处理。20分钟后，将混合物用112μl乙基二异丙基胺处理，室温搅拌5分钟然后真空浓缩。然后将残余物加入5ml DMF中，加入99mg(1当量)原料I.4和37μl Hünig′s碱并将混合物室温搅拌1小时。然后将其真空浓缩，将残余物加入二氯甲烷/甲醇中并用乙醚沉淀。将其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通过快速硅胶色谱纯化，得到58mg(45％)中间体。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.67]。
将53mg(0.045mmol)该Fmoc-保护的中间体用250μl哌啶的5mlDMF溶液脱保护。用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀两次后，得到目的产物，将其加入二氧六环/水中然后用1当量0.1M的HCl溶液转化成盐酸盐。将该溶液冷冻干燥。得到35mg(79％)目的产物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.35]。[FAB-MS：m/e＝959(M+H)+]。实施例2.2
将50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六环/水1∶1溶液在搅拌下用11.7μl硫光气(1.4当量)处理。20分钟后，将混合物用112μl乙基二异丙基胺处理，室温搅拌5分钟然后真空浓缩。然后将其加入10ml DMF中，加入75mg(1当量)原料I.5和37μl Hünig′s碱并将混合物室温搅拌2小时。然后将其真空浓缩，将残余物加入二氯甲烷/甲醇中并用乙醚沉淀。将残余物和水一起搅拌。抽滤，高真空干燥后得到68mg(65％)目的产物。[FAB-MS：m/e＝960(M+H)+]。实施例2.3
将80mg(0.168mmol)原料II.4的10ml二氧六环/水1∶1溶液在搅拌下用11.7μl硫光气(1.4当量)处理。30分钟后，将混合物用115μl乙基二异丙基胺处理，室温搅拌5分钟然后真空浓缩。然后将其加入10ml DMF中，加入136mg(1当量)原料I.3和57μl Hünig′s碱并将混合物室温搅拌过夜。然后将其真空浓缩并将残余物和水一起搅拌。抽滤，高真空干燥，然后用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通过快速硅胶色谱纯化。分离出相应的馏份，加入二氧六环/水中，在冷冻干燥后得到75mg(41％)目的产物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.6]。[FAB-MS：m/e＝1102(M+H)+]。实施例2.4
将100mg(0.212mmol)原料II.5的10ml二氧六环/水1∶1溶液在搅拌下用23μl硫光气(1.4当量)处理。30分钟后，将混合物用109μl乙基二异丙基胺处理，室温搅拌5分钟然后真空浓缩。然后将其加入20ml DMF中，加入172mg(1当量)原料I.3和145μl Hünig′s碱并将混合物室温搅拌4小时。然后将其真空浓缩并将残余物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通过快速硅胶色谱纯化。分离出相应的馏份得到87mg(37％)目的产物。[TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.2]。[ESI-MS：m/e＝1097(M+H)+]。实施例2.5
Figure A0081470401371
该产物按照与实施例2.4类似的方式从原料I.4和II.5制备然后脱除Fmoc。收率：21％(Fmoc-保护的中间体)[TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.28]。收率：69％(最终阶段)[TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.39]。[FAB-MS：m/e＝1088(M+H)+]。对实施例2.6-2.14的一般性评述
所有保留时间均用分钟表示并通过HPLC在RP柱(Eurospher 100，C18，ID 4mm)上，通过UV吸收进行测定。用如下方法使用0.1％乙腈/水的洗脱剂混合物：0分钟＝10％乙腈，13分钟＝80％乙腈，15分钟＝80％乙腈，17分钟＝10％乙腈。
质量测定通过HPLC-MS用电子喷雾电离(ESI)法进行。实施例2.6
Figure A0081470401381
将120mg聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入110mg(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用2ml 20％哌啶的DMF溶液处理然后在室温下振摇10分钟。然后将其用DMF洗涤3次并再次加入2ml 20％哌啶的DMF溶液。振摇20分钟后，将其用DMF和THF洗涤。将树脂用120μl DIEA的1mlTHF溶液和175mg 2，4，6-(S)-樟脑-10-基-磺酰氯的1ml THF溶液处理。将混合物在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂悬浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸钠的600μl水溶液处理并在室温下振摇5分钟。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和17mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的1.2ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入260mg原料I.4(胺试剂)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。为了脱除产物，将树脂和2ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩并将残余物在硅胶上纯化。得到19mg标题化合物。ESI：1294。Rt＝13.2实施例2.7
Figure A0081470401391
该产物按照与实施例2.6类似的方式用原料I.3作为胺试剂制备。ESI：1081，Rt＝9.5实施例2.8
该产物按照与实施例2.6类似的方式用原料I.1作为胺试剂制备。ESI：944，Rt＝11.5实施例2.9
Figure A0081470401402
将120mg聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入90mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸(氨基酸试剂)的1.5ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂用1.5ml 20％哌啶的DMF溶液处理然后在室温下振摇10分钟。然后将其用DMF洗涤3次并再次加入1.5ml 20％哌啶的DMF溶液。振摇20分钟后，将其用DMF和THF洗涤。将树脂用45μl DIEA的500μlTHF溶液和43mg 3-溴苯磺酰氯(磺酰化试剂)的500μl THF溶液处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和THF洗涤。
将树脂悬浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸钠的600μl水溶液处理并在室温下振摇5分钟。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和17mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的1.2ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入260mg原料I.4(胺试剂)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。为了脱除产物，将树脂和2ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩并将残余物在硅胶上纯化。得到18mg标题化合物。ESI：1220。Rt＝12.6。实施例2.10
该产物按照与实施例2.9类似的方式用原料I.3作为胺试剂制备。ESI：1007。Rt＝9.2。实施例2.11
Figure A0081470401422
该产物按照与实施例2.9类似的方式用4-溴苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用原料I.3作为胺试剂制备。ESI：1007。Rt＝9.0。实施例2.12
Figure A0081470401431
该产物按照与实施例2.9类似的方式用4-溴苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用原料I.1作为胺试剂制备。ESI：870。Rt＝10.6。实施例2.13
Figure A0081470401432
该产物按照与实施例2.9类似的方式用原料I.1作为胺试剂制备。ESI：870。Rt＝10.9实施例2.14
该产物按照与实施例2.9类似的方式用4-溴苯磺酰氯作为磺酰化试剂并用原料I.4作为胺试剂制备。ESI：1220。Rt＝12.53.通过非肽整联蛋白配体的侧链键合的结合物实施例3.1
Figure A0081470401451
将300mg(0.5mmol)原料II.1和80μl吡啶以及166mg(1.5当量)间-硝基苯磺酰氯一起在10ml二氯甲烷中搅拌过夜。补加200ml二氯甲烷和200ml水并将混合物充分振摇。收集有机相并浓缩，将残余物用二氯甲烷/甲醇99∶1进行硅胶色谱分离。干燥后得到274mg(70％)相应的硝基苯磺酰胺。
将265mg(0.33mmol)硝基苯磺酰胺加入30ml甲醇中并用钯/碳氢化。沉淀后得到相应的氨基苯磺酰胺。
将192mg(0.25mmol)相应的氨基苯磺酰胺溶于20ml甲醇并将该溶液和504μl(4当量)2M氢氧化锂溶液一起搅拌过夜。将其浓缩，和二氯甲烷一起蒸馏两次，在用乙醚从甲醇中沉淀后得到180mg相应的游离羧酸。
将180mg(0.25mmol)该游离羧酸溶于15ml二氧六环/水(1∶1)并用38.5μl硫光气处理。室温搅拌15分钟后，加入172μl(4当量)Hünig′s碱，将混合物继续搅拌10分钟然后浓缩。将残余物加入二氯甲烷中，再蒸馏两次然后用乙醚从二氯甲烷中沉淀。得到208mgHünig′s碱盐形式的相应的异硫氰酸酯。
然后用4ml三氟乙酸在二氯甲烷中脱除Boc保护基并用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀出脱保护的胍。得到80mg相应的胍。
将30mg(0.037mmol)相应的胍溶于3ml DMF然后用24mg(0.8当量)原料I.3和26μl Hünig′s碱处理。室温搅拌20分钟后，将混合物浓缩并将残余物和二氯甲烷一起搅拌，然后再和甲醇一起搅拌。加入甲醇直至完全溶解，然后将混合物用乙醚沉淀。
得到20mg(47％)目的产物。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.19]。[FAB-MS：m/e＝1159(M+H)+]。实施例3.2
Figure A0081470401461
按照与实施例3.1类似的方式进行合成，所不同的是在第一步中用对-硝基苯磺酰氯代替间-硝基苯磺酰氯。[TLC：(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.18]。[FAB-MS：m/e＝1159(M+H)+]。实施例3.3
Figure A0081470401471
按照与实施例3.1类似的方式进行合成，所不同的是在第一步中，将原料II.1在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑的存在下按照常规条件和对-氨基苯甲酸偶联而不是和间-硝基苯磺酰氯偶联。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.25]。[FAB-MS：m/e＝1123(M+H)+]。实施例3.4
按照与实施例3.2类似的方式进行合成，所不同的是在最后的反应步骤中用原料I.4代替原料I.3进行反应，然后用哌啶按照常规条件将Fmoc保护基脱除。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(10∶10∶1)；Rf＝0.16]。[FAB-MS：m/e＝1150(M+H)+]。实施例3.5
Figure A0081470401491
将52mg(0.073mmol)Boc一保护的原料II.14(中间体c)用7.8μl硫光气的5ml二氧六环/水(1∶1)溶液处理并将混合物搅拌30分钟。然后加入37μl Hünig′s碱并将混合物浓缩。
将残余物加入二氯甲烷中并用1ml三氟乙酸处理。3小时后，将混合物浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。
按照实施例3.1中最后一步的描述将所得到的残余物溶于DMF中然后与原料I.3在Hünig′s碱的存在下反应。收率：53％。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶8∶0.8)；Rf＝0.26]。[FAB-MS：m/e＝1138(M+H)+]。实施例3.6
Figure A0081470401501
将42mg(0.074mmol)原料II.7溶于二氧六环/水然后用8μl硫光气处理。室温搅拌15分钟后，加入38μl Hünig′s碱然后将混合物浓缩。
将得到的芥子油加入DMF中然后用48mg(0.059mmol)原料I.3和38μl Hünig′s碱处理。室温搅拌4小时后，将混合物浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。将其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2通过快速硅胶色谱纯化。将所得产物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到10mg(14％)目的产物。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MS：m/e＝1197(M+H)+]。实施例3.7
Figure A0081470401511
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.10和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MS：m/e＝1227(M+H)+]。实施例3.8
Figure A0081470401521
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.8和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.29]。[FAB-MS：m/e＝1197(M+H)+]。实施例3.9
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.9和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.5]。[MALDI-MS：m/e＝1197(M+H)+]。实施例3.10
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.15和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.23]。[FAB-MS：m/e＝1123(M+H)+]。实施例3.11
Figure A0081470401551
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.11和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MS：m/e＝1197(M+H)+]。实施例3.12
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.12和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.19]。[FAB-MS：m/e＝1202(M+H)+]。实施例3.13
Figure A0081470401571
按照与实施例3.6类似的方式从原料II.16和I.3制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.36]。[FAB-MS：m/e＝1181(M+H)+]。实施例3.14
将120mg聚苯乙烯Wang树脂(负荷量1.08mmol/g)在DMF中溶胀。抽滤除去溶剂并加入110mg(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室温振摇15分钟后，将悬浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲酰氯处理。将其在室温下振摇过夜。然后将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤。
将树脂悬浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸钠的600μl水溶液处理并在室温下振摇5分钟。然后加入23mg二-(三苯基膦)-氯化钯(II)和17mg三苯基膦并将混合物在85℃下搅拌过夜。然后将树脂用THF/水1∶1、0.25M盐酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。将树脂用540mg氯化亚锡(II)二水合物的1.2ml NMP溶液处理并在室温下振摇过夜。然后将树脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入107mg丙胺和316μl DIEA的2.4mlNMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
将树脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液处理。室温下振摇45分钟后，将其用THF和DMF洗涤并加入260mg原料I.4(胺试剂)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振摇10小时后，将树脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗涤。
为了脱除产物，将树脂和2ml TFA/DCM一起振摇1小时然后过滤，将滤液真空浓缩并将残余物在硅胶上纯化。得到18mg标题化合物。ESI：815，Rt＝10.0和10.6实施例3.15
Figure A0081470401591
将32mg(0.088mmol)9-氨基喜树碱([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制备]溶于6ml二氧六环/水，然后用9.5μl硫光气处理。室温搅拌20分钟后，加入45μl Hünig′s碱，将混合物短时间搅拌后浓缩。
将得到的芥子油加入10ml DMF中然后用30mg(0.088mmol)原料II.6.a和30μl Hünig′s碱处理。室温搅拌3小时后，将混合物浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。将其用二氯甲烷/甲醇(90∶10)通过快速硅胶色谱纯化。将所得产物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到8mg(12％)目的产物。[TLC最终产物：乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.47]。[FAB-MS：m/e＝747(M+H)+]。实施例3.16
Figure A0081470401592
按照与实施例3.15类似的方式从原料II.13和9-氨基喜树碱([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制备]制备。[TLC最终产物：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.38]。[ESI-MS：m/e＝826(M+H)+]。实施例3.17
Figure A0081470401601
将200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氢氧化锂溶液处理并将混合物搅拌过夜。反应完全后，将其浓缩并将产物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了将酯裂解外，两个Boc保护基中的一个也同时脱除。然后从该中间体和9-氨基喜树碱([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法制备]按照与实施例3.15类似的方式制备硫脲。在最后一步中，用三氟乙酸在二氯甲烷中脱除剩余的Boc基团。[TLC最终产物：乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。[MALDI-MS：m/e＝783(M+H)+]。实施例3.18
将200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氢氧化锂溶液处理并将混合物搅拌过夜。反应完全后，将其浓缩并将产物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了将酯裂解外，两个Boc保护基中的一个也同时脱除(中间体a)。
将60mg(0.134mmol)原料I.11溶于5ml DMF然后用31mg(1.2当量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和27mg(1.5当量)羟基苯并三唑处理。将混合物室温搅拌30分钟然后加入64mg中间体a和69μl Hünig′s碱。室温搅拌4小时后，将混合物浓缩并将残余物和5ml水一起搅拌。将水相浓缩并将残余物进行硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶1∶0.1→15∶2∶0.2)。合并相应的馏份并用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀(中间体b)。收率：31mg(26％)[中间体b的TLC：(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.44]。
在最后一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中将30mg中间体b的剩余的Boc基团脱除。得到30mg(100％)目的化合物。[TLC最终产物：乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.45]。[FAB-MS：m/e＝808(M+H)+]。实施例3.19
Figure A0081470401621
将200mg原料II.1溶于10ml甲醇然后用825μl 2M氢氧化锂溶液处理并将混合物搅拌过夜。反应完全后，将其浓缩并将产物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。除了将酯裂解外，两个Boc保护基中的一个也同时脱除(中间体a)。
将68mg(0.11mmol)原料I.6溶于5ml DMF然后用25mg(1.2当量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和22mg(1.5当量)羟基苯并三唑处理。将混合物室温搅拌30分钟然后加入52mg中间体a和38μl Hünig′s碱。室温搅拌2天后，将混合物浓缩并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。将残余物进行硅胶色谱分离乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.05)。合并适宜的馏份，蒸除溶剂并将残余物用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀(中间体b)。收率：29mg(24％)[中间体b的TLC：乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.25]。
在最后一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中将25mg中间体b的剩余的Boc基团脱除。反复用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀后得到18mg(72％)目的化合物。[TLC：乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.38][MALDI-MS：m/e＝978(M+H)+]。实施例3.20
Figure A0081470401631
将125mg(0.2mmol)原料I.11溶于5ml DMF然后用42mg(0.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和34mg(0.3mmol)N-羟基琥珀酰亚胺处理。将该混合物室温搅拌2小时然后浓缩，将残余物用乙醚从二氯甲烷中沉淀两次。
将10mg(0.014mmol)活化的中间体用5.8mg原料II.13和4.8μl(0.028mmol)Hünig′s碱在4ml DMF中处理并将混合物室温搅拌4小时。然后将其浓缩并将残余物进行硅胶色谱分离(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2→15∶3∶0.3)。合并适宜的馏份并用乙醚从二氯甲烷/甲醇中沉淀。收率：6mg(42％)[TLC：二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.14][ESI-MS：m/e＝1035(M+H)+]。实施例3.21
按照与实施例3.20类似的方式用羧基原料I.8和甜菜碱原料II.13进行合成。[TLC：二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.18][ESI-MS：m/e＝1148(M+H)+]。实施例3.22
按照与实施例3.20类似的方式用羧基原料I.9和甜菜碱原料II.13进行合成。[TLC：二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)Rf＝0.42][ESI-MS：m/e＝1134(M+H)+]。实施例3.23
按照与实施例3.20类似的方式用羧基原料I.10和甜菜碱原料II.13进行合成。[TLC：二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.24][ESI-MS：m/e＝1245(M+H)+]。生物学试验 A：α v β 3 结合试验
按照与Wong等(Molecular Pharmacology，50，529-537(1996))所述类似的方法从人A375细胞纯化αvβ3。在各试验中，将10μl αvβ3(5ng)在TBS pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1％正辛基吡喃葡萄糖(Sigma)中的溶液；10μl试验物质在TBS pH7.6，0.1％DMSO中的溶液和45μlTBS，pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2在室温下保温1小时。然后加入25μl WGA SPA珠(Amersham，4mg/ml)和10μl锯鳞血抑肽(0.1μCi，Amersham，氯胺-T标记的)。室温下16小时后，将样品在闪烁测定装置(Wallac 1450)中测定。试验结果如下表1中所示。表1：与α v β 3 受体结合的IC 50 值[nM]
    实施例     IC50[nM]
    1.1     873
    1.2     679
    2.1     1450
    2.2     1500
    2.3     697
    2.4     110
    2.5     190
    2.6     239
    2.7     86
    2.8     83
    2.9     236
    2.10     101
    2.11     197
    2.12     127
    2.13     97
    2.14     84
    3.1     147
    3.2     45
    3.3     45
    3.4     65
    3.5     36
    3.6     22
    3.7     111
    3.8     25
    3.9     220
    3.10     154
    3.11     97
    实施例     IC50[nM]
    3.12     390
    3.13     14
    3.14     21
    3.15     61
    3.16     51
    3.17     66
    3.18     79
    3.19     48
    3.20     265
    3.21     549
    3.22     531
    3.23     355
B：用于测定对各种肿瘤细胞系的细胞毒性的生长抑制试验：
将人大肠细胞系SW 480和HT29(ATCC No.CCL 228和HTB38)、人乳房细胞系MDA-MB 231、MCF-7和BT20(ATCC No.HTB-26、22和23)以及小鼠黑瘤细胞系B16F10(CRL 6475)在Roux培养皿中在加有10％FCS的RPMI 1640培养基中生长至融合。然后将其用胰蛋白酶消化并加入到加有10％FCS的RPMI中达到细胞含量为每毫升50,000个细胞，或者对于B16F10，达到每毫升20,000个细胞。以100μl细胞悬浮液/孔加入到96微孔板中并于37℃下在CO2保温箱中保温1天。然后和试验物质一起加入100μl RPMI培养基和1μl DMSO。在6天后检查生长的情况。为此，向各孔中加入25μl起始浓度为5mg/ml H2O的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓盐)。将培养板于37℃下在CO2保温箱中保温5小时。然后吸出培养基并加入100μl异丙醇/孔。和100μl H2O一起振摇30分钟后，用Multiplate读数器(BIO-RAD 3550-UV)在595nm下测定消光。在表2中给出了对各种细胞系的细胞抑制作用，以IC50值表示。表2：对肿瘤细胞系的细胞毒性作用的IC 50 值[nM]
    实施例     SW480     HT29     B16F10      BT20     MCF7   MDA-MB 231
    1.1     200     120     ---     150     90     100
    1.2     600     500     4000     100     60     20
    2.1     150     90     400     100     70     60
    2.2     500     300     ---     400     300     300
    2.3     120     70     ---     80     60     20
    2.4     400     300     500     1500     800     400
    2.5     200     300     400     400     300     300
    2.6     3000     3000     10000     9000     5000     3000
    2.7     900     600     3000     5000     800     900
    2.8     20     10     200     9     10     15
    2.9     1000     700     300     1500     300     700
    2.10     1000     700     2000     1000     1500     400
    2.11     600     400     800     400     500     600
    2.12     20     9     20     8     10     10
    2.13     15     15     20     5     10     20
    2.14     300     300     25     200     150     300
    3.1     1000     400     1000     1000     800     500
    3.2     400     200     1000     200     200     200
    3.3     300     90     ---     150     100     100
    3.4     200     200     500     700     700     300
    3.5     200     150     900     500     150     150
    3.6     400     300     2000     1000     400     400
    3.7     400     200     800     600     400     300
    3.8     350     200     800     400     200     200
    3.9     400     60     1000     500     150     60
    3.10     300     350     800     400     200     200
  实施例   SW480   HT29   B16F10     BT20   MCF7   MDA-MB 231
  3.11   600   300   600     500   250     400
  3.12   300   150   250     150   100     150
  3.13   200   90   200     150   100     200
  3.14   150   100   200     100   80     150
  3.15   200   200   6000     2000   300     200
  3.16   500   100   1000     700   300     1000
  3.17   800   600   5000     5000   ---     3000
  3.18   300   180   1000     900   600     500
  3.19   1500   500   6000     4000   5000     2000
C.用裸鼠模型研究对肿瘤生长的体内抑制作用材料：
在所有研究抑制肿瘤生长的体内实验中，均使用无胸腺的裸鼠(NMRI nu/nu品系)。通过在裸鼠中连续传代使肿瘤生长。通过同功酶方法和免疫组织化学方法来证实肿瘤是否来源于人类。实验的建立：
将肿瘤皮下植入到6至8周龄的nu/nu裸鼠的两肋。依据倍增的时间，当肿瘤的直径达到5-7mm时立即开始进行治疗。将小鼠随机编入治疗组或对照组(每组5只小鼠，有8-10个可估测的肿瘤)。对照组的各个肿瘤均继续生长。
用卡尺在两个方向上测定肿瘤的大小。然后用肿瘤的体积(与细胞的量密切相关)进行所有评估。体积按照公式“长×宽×宽/2”([a×b2]/2，a和b表示以正确角度排列的两个直径)计算。
通过用第X天的肿瘤大小除以第0天(随机分组时)的肿瘤大小计算出各肿瘤的相对肿瘤体积(RTV)的值。然后用RTV的平均值进行进一步的评估。
最后测定对肿瘤体积增加的抑制作用(测试组的肿瘤体积/对照组，T/C，用百分比表示)。治疗：
可将化合物通过腹膜内、静脉内、口服或皮下途径每日给药或在数天的时间内进行间断式的治疗。
以40mg/kg的剂量在第1-3天和第14-16天给药，实施例3.8的化合物可以15.9的最佳T/C值抑制皮下生长的人乳腺癌异种移植物MX1的生长。D.CSF-诱导的造血干细胞的增殖
从小鼠的股骨中冲洗出骨髓细胞。将105个细胞在McCoy 5A培养基(0.3％琼脂)中和重组的鼠GM-CSF(Genzyme；母代细胞集落形成)及物质(10-4至100μg/ml)一起在37℃和7％CO2下温育。7天后，对集落(＜50个细胞)和簇(17-50个细胞)进行计数。
与喜树碱相比，一系列化合物显示出大大降低了的对干细胞的体内毒性。
    实施例     IC50[ng/ml]
    3.19     200
    3.20     100
    3.21     80
    3.22     6
    3.23     6
    3.24     40
    3.25     10
    3.5     20
    3.19     20
    3.8     25
    3.13     40
    3.19     30
    喜树碱     0.3

Claims (22)

1.结合物，其包含
a)定址αvβ3或αvβ5整联蛋白受体的非肽部分，
b)可以被酶裂解或水解而释放出细胞毒性基团或细胞抑制剂或
  细胞抑制剂衍生物的基团的连接单元，和
c)细胞毒性基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团。
2.权利要求1的结合物，其特征在于所述的连接单元可以被肿瘤 相关性的酶裂解。
3.权利要求1的结合物，其特征在于所述的连接单元可以被与对肿瘤组织具有选择性的抗体偶联从而定址于肿瘤组织的酶裂解。
4.前述权利要求中任意一项所述的结合物，其特征在于具有式(I)的结构：
          CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)
其中
CT  是指细胞毒性基团或细胞抑制剂或细胞抑制剂衍生物的基团，
    其可以另外带有羟基、羧基或氨基，
AA1 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA2 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA3 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
AA4 不存在或是D或L构型的氨基酸，其可以选择性地带有保护
    基或基团Sp′，
    其中
    Sp′是含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代
         羰基，
Sp  不存在、是含有7-11个碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫
    代羰基或是含有3至8个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或
    硫代羰基，
    条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，
IA  是定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，其选自：A)式(II)的基团其中R1 是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
通过它式(II)的基团与结合物的其余部分结合；R2 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
性取代的链烯基或选择性取代的链炔基，式(II)的基团
通过它选择性地与结合物的其余部分结合，或是-NR2′ 2、
-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或
-NR2′CSNR2′ 2；
其中R2′彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代
或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环
基团，或者选择性地表示直连键，式(II)的基团通过它
与结合物的其余部分结合；R2″是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基
或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(II)的
基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；U   是直连键或取代或未取代的亚烷基，式(II)的基团通过
它选择性地与结合物的其余部分结合；V   是取代或未取代的亚烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)
的基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；A和B彼此独立地是1，3-或1，4-桥接的、选择性地被进一步
取代的亚苯基；W   是直连键或取代或未取代的亚烷基；C   不存在或是
Figure A0081470400041
R3 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基、烷基酰胺基或者与R4、Y、R5或R6之一(如果存在
的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包含与
R3结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含
有其它杂原子；R4 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基、烷基酰胺基或者与R3、Y、R5或R6之一(如果存在
的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包含与
R4结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含
有其它杂原子，或者R4选择性地表示直连键，式(II)的
基团通过它与结合物的其余部分结合；X   是O、N或S；m   是0或1；Y   是直连键或选择性取代的亚烷基或炔基；R5 不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者与R3、Y、
R4或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的碳环
或杂环环系，该环系中包含X并且可以是饱和或不饱和
的和/或可以含有其它杂原子；R5′是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，其可
以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R6 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
胺基、烷基酰胺基或者与R3、Y、R4或R5之一(如果存在
的话)结合形成选择性取代的杂环环系，该环系中包含与
R6结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含
有其它杂原子；或B)式(III)的基团
Figure A0081470400051
其中R7   是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
 代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
 基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
 式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合；R8   是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
 性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、羟基或烷氧基，
 或与R9结合形成选择性取代的碳环或杂环环系，该环系
 中包含与R8结合的碳原子并且可以选择性地含有杂原
 子；R9   是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、选择
 性取代的链烯基、选择性取代的链炔基、羟基或烷氧基
 或是与R8结合形成选择性取代的碳环或杂环环系，该环
 系中包含与R9结合的碳原子并且可以选择性地含有杂原
 子；R10 是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CS-NR10′2，或
 者表示直连键，式(III)的基团通过它选择性地与结合物
 的其余部分结合；R10′彼此独立地是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代
 或未取代的芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环
 基团，式(III)的基团通过它选择性地与结合物的其余部
 分结合；R10″是取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的芳基
 或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(III)的
 基团通过它选择性地与结合物的其余部分结合；R11  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基或取代或未取代的
 芳基，R16  是氢、CN、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取
 代的烷氧基或卤原子；R17  是氢、CN、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取
 代的烷氧基或卤原子；L    是-(CH2)nNHSO2(CH2)o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、
-(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、
-(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、
-(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、
-(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、
-(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、
-(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、
-(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，
其中n和o分别是0或1的整数并且和n+o≤1；R12  是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
 芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团或者与
 R13、R14或R15之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的
 杂环环系，该环系中包含与R12结合的氮原子并且可以是
 饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；X′  是N、O或S；p    是0或1；R13  不存在、是-H、取代或未取代的烷基或环烷基、-NO2、
 -CN、-COR13′、-COOR13′，或者与R12、R14或R15之一结合
 形成选择性取代的杂环环系，该环系中包含X′并且可以
 是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R13′是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团，其可
以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；Y′ 是N或S；R14 不存在、是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或
未取代的芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基
团或者与R12、R13或R15之一(如果存在的话)结合形成选
择性取代的杂环环系，该环系中包含与R14结合的氮原子
并且可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R15 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团或者与
R12、R13或R14之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的
杂环环系，该环系中包含与R15结合的氮原子并且可以是
饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子，或者R15选
择性地表示直连键，式(III)的基团通过该直连键与结合
物的其余部分结合；或C)式(IV)的基团
Figure A0081470400071
其中R18 是OH、取代或未取代的烷氧基或环烷氧基、取代或未取
代的芳氧基或饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基氧
基，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
式(IV)的基团通过它与结合物的其余部分结合；q   是0或1；R19 是氢、取代或未取代的烷基或环烷基、取代或未取代的
芳基、饱和或不饱和的、选择性取代的杂环基团、烷基
    胺基、烷基酰胺基或选择性地表示直连键，式(IV)的基
    团通过它与结合物的其余部分结合；其生理可接受的盐和立体异构体。
5.权利要求4的结合物，其特征在于：CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
的氨基结合；AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
性地带有保护基或基团Sp′；
其中
Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，IA  是式(II)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中R1  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁
氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、
环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、
苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或选择性地
表示直连键或选自N、O和S的原子，式(II)的基团通过它与
结合物的其余部分结合；R2  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、
环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、选择性取
代的链烯基或选择性取代的链炔基，式(II)的基团通过它选
择性地与结合物的其余部分结合，或是-NR2′ 2、-NR2′SO2R2″、
-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′ 2或-NR2′CSNR2′ 2；
其中R2′彼此独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁
基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生
物，或者选择性地表示直连键，式(II)的基团通过该直连键
与结合物的其余部分结合；R2″是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊
基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环
己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、
3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基
苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟脑-10-基、4-叔
丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯
基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、
2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯
-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二
甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基
磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)
苯胺或8-喹啉基，式(II)的基团通过它选择性地与结合物的
其余部分结合；U   是直连键，V   是选择性取代的C1-5-亚烷基，式(II)的基团通过它选择性地
与结合物的其余部分结合；A   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含有至
少一个烷氧基；B   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含有至
少一个烷基；W   是直连键或选择性取代的C1-4-亚烷基；C   是直连键或
Figure A0081470400101
R3  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁
基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、
5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-
烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-
烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
或者与R4、Y、R5或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取
代的4-6元杂环环系，该环系中包含与R3结合的氮原子并且
可以是饱和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R4  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁
基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、
5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-
烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-
烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与
R3、Y、R5或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6
元杂环环系，该环系中包含与R4结合的氮原子并且可以是饱
和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示
直连键，式(II)的基团通过该直连键与结合物的其余部分结
    合；
X   是O、N或S；
Y   是直连键或取代或未取代的亚甲基或次甲基；
R5  不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者与R3、Y、R4
    或R6之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元碳环
    或杂环环系，该环系中包含X并且可以是饱和或不饱和的和/
    或可以含有其它杂原子；
R5′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
    戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、
    环己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；
R6  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、
    戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丁
    基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、
    5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-
    烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-
    烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者与R3、Y、
    R4或R5之一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂
    环环系，该环系中包含与R6结合的氮原子并且可以是饱和或
    不饱和的和/或可以含有其它杂原子。
6.权利要求5的结合物，其特征在于：
R1  表示直连键或选自N、O和S的原子，式(II)的基团通过它与
    结合物的其余部分结合；和
式(II)中的其它基团如权利要求5中所定义。
7.权利要求5的结合物，其特征在于：
R4  表示直连键，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
    和
式(II)中的其它基团如权利要求5中所定义。
8.权利要求5的结合物，其特征在于，式(II)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，和
式(II)中的其它基团如权利要求5中所定义。
9.权利要求4的结合物，其特征在于：
CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
的氨基结合；AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
性地带有保护基或基团Sp′；
其中
Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，IA  是式(II)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R1  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、
    异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、
    己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧
    基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的
    衍生物，或选择性地表示直连键或选自N、O和S的原子，
    式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
R2  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
    环戊基、环己基、苯基、苄基、4-氨基苄基、甲苯基、
    苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基苄基或其饱和或不
    饱和的、选择性取代的杂环类似物、选择性取代的链烯
    基、选择性取代的链炔基，式(II)的基团通过它选择性
    地与结合物的其余部分结合；
U   是直连键或选择性取代的C1-3-亚烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-
或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基团通过它选择性地
与结合物的其余部分结合；V   是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、甲苯基、
苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷氧基；B   是1，3-或1，4-桥接的亚苯基，该亚苯基是未取代的或含
有至少一个烷基；W   是直连键或选择性取代的C1-3-亚烷基；C   是
Figure A0081470400141
R3  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
基团(a1)至(a28)之一，或者与R4、Y或R6之一(如果存
在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系
中包含与R3结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和
/或可以含有其它杂原子；R4  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
    氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
    基团(a1)至(a28)之一或者与R3、Y或R6之一(如果存在
    的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系中
    包含与R4结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/
    或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示直连键，式
    (II)的基团通过该直连键与结合物的其余部分结合；
X   是O或S；
Y   是直连键或取代或未取代的亚甲基或次甲基；
R5  不存在；
R6  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
    甲基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基环己基、3，3，5-
    三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或
    其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基
    氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、
    (a1)至(a28)之一或者与R3、Y或R4之一(如果存在的话)
    结合形成选择性取代的4-6元杂环环系，该环系中包含
    与R6结合的氮原子并且可以是饱和或不饱和的和/或可
    以含有其它杂原子。
10.权利要求9的结合物，其特征在于：R1  表示直连键或选自N、O和S的原子，式(II)的基团通过它与
结合物的其余部分结合；和式(II)中的其它基团如权利要求9中所定义。
11.权利要求9的结合物，其特征在于：R4  表示直连键，式(II)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
和式(II)中的其它基团如权利要求9中所定义。
12.权利要求9的结合物，其特征在于：式(II)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，和式(II)中的其它基团如权利要求9中所定义。
13.权利要求4的结合物，其特征在于：CT  是喜树碱或9-氨基喜树碱，其可以通过C20-OH基团与结合物
的其余部分结合，或者在9-氨基喜树碱的情况下，通过游离
的氨基结合；AA1 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自赖氨
酸、谷氨酸盐、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、鸟氨酸和亮氨酸，
并且可以选择性地带有保护基或基团Sp′；AA3 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸选自甘氨
酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L构型的天然氨基酸，所述氨基酸可以选择
性地带有保护基或基团Sp′；
其中
Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp  不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6
个碳原子的烷基二羧酸基团或羰基或硫代羰基，
条件是基团AA1至AA4和/或Sp中至少有一个存在，IA  是式(III)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R7  是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、
    异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、
    己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧
    基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的
    衍生物，或者选择性地表示直连键或选自N、O和S的原
    子，式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
R8  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
    丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
    环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
    代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
    戊氧基、己氧基、苄氧基或与R9结合形成选择性取代的
    3-6元碳环或杂环环系，该环系中包含与R8结合的碳原
    子并且可以选择性地含有杂原子；R9   是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、
 戊氧基、己氧基或与R8结合形成选择性取代的3-6元碳
 环或杂环环系，该环系中包含与R9结合的碳原子并且可
 以选择性地含有杂原子；R10  是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′ 2或-CSNR10′ 2，或
 者表示直连键，式(III)的基团通过它选择性地与结合物
 的其余部分结合；R10′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、
 2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-
 二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯
 基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲
 基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、
 2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基
 苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯
 基甲基、2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-
 苯基丙基、(S)-(+)-樟脑-10-基、(R)-(-)-樟脑-10-
 基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲
 氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、
 4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、
 2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-
 二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二
 甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、
 2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺酰基苯基、2-芳基磺酰基苯
 基、3-(N-乙酰基-6-甲氧基)苯胺、4-乙酰氨基苯基、
 2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-基、N-甲氧
 羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、异噁唑-5-基、乙氧基、
 2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基异噁唑-3-
 基、1-金刚烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、
 2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮杂吲嗪-2-
 基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-环烷基、取代或未取代的芳基或饱和
 或不饱和的、选择性取代的杂环基团，式(III)的基团通
 过它选择性地与结合物的其余部分结合；R11  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、
 C1- 4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-
 C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 烷氧基-C1-4-烷基或
Figure A0081470400181
Figure A0081470400191
R16 是氢、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、
叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、三氟甲氧基、
乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、
溴或碘；R17 是氢、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、
叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、三氟甲氧基、
乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、
溴或碘；L   是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、
-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、
-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、
-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-
 C1-4-烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R13、R14或R15之
 一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环
 系，该环系中包含与R12结合的氮原子并且可以是饱和或
 不饱和的和/或可以含有其它杂原子；X′  是N、O或S；p    是0或1；R13  不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异
 丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、
 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、-NO2、-CN、-COR7′、
 -COOR7′或者与R12、R14或R15之一结合形成选择性取代的
 4-6元碳环或杂环环系，该环系中包含X′并且可以是饱
 和或不饱和的和/或可以含有其它杂原子；R13′是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、
 环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取
 代的衍生物；Y′  是N或S；R14  是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
 丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
 甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
 基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
 甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
 二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-
 C1-4-烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R12、R13或R15之
 一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环
系，该环系中包含与R14结合的氮原子并且可以是饱和或
     不饱和的和/或可以含有其它杂原子；
R15 是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔
     丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丙基
     甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、4-甲基环己
     基、3，3，5-三甲基环己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、
     甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-
     二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-
     C1-4-烷基、基团(a1)至(a28)之一或者与R12、R13或R14之
     一(如果存在的话)结合形成选择性取代的4-6元杂环环
     系，该环系中包含与R15结合的氮原子并且可以是饱和或
     不饱和的和/或可以含有其它杂原子，或者选择性地表示
     直连键，式(III)的基团通过该直连键与结合物的其余部
     分结合。
14.权利要求13的结合物，其特征在于：R7  表示直连键或选自N、O和S的原子，式(III)的基团通过它
与结合物的其余部分结合；和式(III)中的其它基团如权利要求13中所定义。
15.权利要求13的结合物，其特征在于：R15 表示直连键，式(III)的基团通过它与结合物的其余部分结合；
和式(III)中的其它基团如权利要求13中所定义。
16.权利要求13的结合物，其特征在于：式(III)的基团通过位于羧基的α-或β-位的基团与结合物的其余部分结合，和式(III)中的其它基团如权利要求13中所定义。
17.权利要求4的结合物，其特征在于：IA是式(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R18  表示直连键或选自N、O和S的原子，式(IV)的基团通过
     它与结合物的其余部分结合；和其它基团如权利要求4中所定义。
18.权利要求4的结合物，其特征在于：IA  是式(IV)的定址αvβ3整联蛋白受体的非肽基团，
其中
R19  表示直连键，式(IV)的基团通过它与结合物的其余部分
     结合；和其它基团如权利要求4中所定义。
19.制备权利要求4所述结合物的方法，该方法包括：[A]  将选自式(II)、(III)和(IV)化合物的带有游离的或选择性
 活化的羧基功能基的化合物，
 在碱的存在下与带有游离伯或仲氨基的式(Ia)化合物反应
       CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
 其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，或[B]  将选自式(II)、(III)和(IV)化合物的带有游离伯或仲氨基
 功能基的化合物，
 与碳酸衍生物例如光气、硫光气或氯甲酸酯反应，如需要，
 在碱的存在下反应，
 然后与带有游离伯或仲氨基的式(Ia)化合物反应
       CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
 其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，
 然后，
 如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间
 点将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离
 酸和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化
 成它的一种生理可接受的盐；或[C]  将含有游离的伯或仲氨基的细胞毒性化合物或细胞抑制剂或
 细胞抑制剂衍生物CT，
 与碳酸衍生物例如光气、硫光气或氯甲酸酯在碱的存在下反
 应，
 然后与选自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游离伯或仲
 氨基功能基的化合物反应，
 然后，
     如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间
     点存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离酸
     和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化成
     它的一种生理可接受的盐；
或
[D]  将选自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游离伯或仲氨基
     功能基的化合物，
     在碱的存在下与含有游离的或选择性活化的羧基功能基的式
     (Ia)化合物反应
           CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp    (Ia)
     其中所有的基团具有权利要求5中给出的含义，
     然后，
     如果适当的话，脱除保护基和/或在制备过程的优选的时间
     点将存在的氮原子衍生化和/或将得到的化合物转化成游离
     酸和/或通过与无机或有机碱或酸反应将得到的化合物转化
     成它的一种生理可接受的盐。
20.权利要求19的方法，其特征在于，该方法的所有步骤均在固相上进行。
21.一种药物，含有至少一种权利要求1至18之一所述的结合物。
22.权利要求1至18之一所述的化合物在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
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