CN1072647C - 新的骨吸收的抑制剂和玻连蛋白受体的拮抗药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ的5元环-杂环，其制备和作为药物的应用，其中E、F、G、W、Y和Z有在权利要求书中的含义，本发明化合物可用作为玻连蛋白受体拮抗药和骨吸收的抑制剂。

Description

新的骨吸收的抑制剂和玻连蛋白受体的拮抗药
本发明的研究目的是式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐和含有这些化合物的药剂，其制备方法和作为药物的应用，特别是作为通过破骨细胞的骨吸收的抑制剂，作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为炎症抑制剂，用于治疗或预防心血管疾病如动脉硬化或再狭窄，用于治疗或预防肾病和视网膜病，例如糖尿病的视网膜病，以及作为玻连蛋白受体-拮抗药用于治疗和预防一些疾病，这些疾病是由于在细胞-细胞-或细胞-基质-相互作用过程中玻连蛋白受体和它们的配(位)体之间相互作用产生的。本发明另外涉及式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐和含有这些化合物的药剂的应用作为药物用于减轻或治疗一些疾病，这些疾病至少是部分的通过一种不希望的程度的骨吸收，血管生成，或平滑的血管肌层细胞增生引起。
人骨经受一种不间断的动态转化过程，这种转化包含骨吸收和骨形成。这种过程是由在这方面专门的细胞调控。骨形成是通过成骨细胞以骨基质的沉积为基础，骨吸收是通过破骨细胞以骨基质的分解为基础。大多数的骨疾病是由于骨形成和骨吸收之间的平衡失调产生。骨质疏松的特征是骨基质丢失。激活的破骨细胞是直径至400μm的多核的细胞，这种细胞将骨基质移走。激活的破骨细胞积聚在骨基质的表面并分泌蛋白分解的酶和酸到所谓的“接触区”，在它们的细胞膜和骨基质之间的区域。酸性的环境和蛋白酶造成骨分解。
按本发明的式Ⅰ化合物可抑制由于破骨细胞引起的骨吸收。可以使用按本发明化合物治疗的骨疾病，首先是骨质疏松，血钙过多，骨质减少，例如通过肿瘤转移引起，牙病，甲状旁腺机能亢进，在类风湿性关节炎中的关节周围侵蚀和佩吉特氏病(变形性骨炎)。
此外式Ⅰ化合物可以应用于减轻，避免或治疗由于糖皮质类甾醇-，类甾醇-或皮质类固醇-治疗或因为性激素缺乏引起的骨病，所有这些疾病的特征都是由于骨形成和骨分解之间的不平衡产生的骨丢失。
研究表明，破骨细胞在骨的积聚是通过破骨细胞的细胞表面的整联蛋白受体控制的。
整联蛋白是受体的一种超级族，属于这些受体的此外有血小板上的纤维蛋白原受体α11bβ3和玻连蛋白受体αvβ3。玻连蛋白受体αvβ3是一个膜固定的糖蛋白，这种糖蛋白是压在一系列的细胞如内皮细胞，平滑的血管肌层细胞，破骨细胞和肿瘤细胞的细胞表面上的。玻连蛋白受体αvβ3，它是压在破骨细胞膜上的，调节在骨的积聚过程和骨吸收作用，因此促使骨质疏松。
αvβ3在这里结合在骨基质蛋白上如骨桥蛋白、骨唾液蛋白和血小板反应蛋白，它们含有三肽基元Arg-Gly-Asp(或RGD)。
Horton和他的同事叙述了RGD-肽和一个抗玻连蛋白受体的抗体(23c6)，它们抑制由于破骨细胞引起的牙分解和破骨细胞的游走(Horton等，Exp.Cell.Res.1991,195,368)。Sato等在J.Cell Biol.1990,111,1713中叙述了Echistatin，一种来自蛇毒的RGD-肽，作为在组织培养中有效力的骨吸收抑制剂和作为破骨细胞附着于骨的抑制剂。Fischer等(Endocrinology,1993,132,1411)对大鼠研究表明，Echistatin也可以在活体中抑制骨吸收。
在人的主动脉平滑血管肌层细胞上的玻连蛋白受体αvβ3刺激这些细胞迁移到新内膜，这在血管成形术后最终导致动脉硬化和再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res.1994,28,1815)。
此外式Ⅰ化合物可以用来作为高效物质的载体，以将高效物质有目的地运送到作用部位(=药物靶子，参照例如Targeted DrugDetivery,R.C.Juliano,Handbook of Experimental Pharmacology Vol.100,Ed.Born,G.V.R等，Springer Verlag)。高效物质是涉及到那些可以用于治疗上面所提到的疾病的物质。
Books等(Cell 1994,79,1157)指出，抗αvβ3的抗体或αvβ3-拮抗药可以促使肿瘤萎缩，是通过它们当血管生成的时候诱导血管细胞的编程性细胞死亡(Apoptose)。Chersh等(Science 1995,270,1500)叙述了抗αvβ3-抗体或αvβ3-拮抗药，它们抑制bFGF在大鼠眼睛中诱导的血管生成过程，这在视网膜病的治疗上可能是有益的。
在EP-A449079，EP-A530505，EP-A566919，WO93/18057中叙述了海因衍生物，在WO-95/14008中叙述了被取代的5-环杂环，它们显示出血小板集聚抑制作用。
在专利申请WO94/12181中叙述了被取代的芳香族的或非芳香族的环体系，在WO94/08577中叙述了被取代的杂环作为纤维蛋白原-拮抗药和血小板集聚抑制剂、从EP-A-518 586和EP-A-528 587已经知道氨烷基-或杂环基-取代的苯基丙氨酸-衍生物，从WO95/32710已经知道芳基衍生物作为由于破骨细胞引起骨吸收的抑制剂。在WO95/28426中叙述了RGD-肽作为骨吸收，血管生成和再狭窄的抑制剂。WO96/00574叙述了苯并二氮杂卓，WO96/00730叙述了纤维蛋白原受体拮抗药-样板，特别是苯并二氮杂，它是连结在一个携带着氮的5元环上，作为玻连蛋白受体-拮抗药。
本发明的目的是通式Ⅰ的5元环-杂环以及其生理上可以耐受的盐，其中：W是R1-A-B-D-C(R16)，R1-A-B-D-C(R16)=C，
Figure C9710332400212
Figure C9710332400213
O,S系列中的1或2个杂原子，可以是饱和的或一次或多次不饱和的，和可以是被来自R16的1-3个取代基取代或者是一次或两次被双重结合的O或S所取代；
Y是C=O,C=S或-CH2-；
Z是N(R0),O,S或-CH2-；
A是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，-NR2-N=CR2,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-C(S)-NR2-,-NR2-C(S)-O-,-NR2-C(S)-S-,
-NR2-S(O)n-NR2,-NR2-S(O)n-O-,-NR2-S(O)n-,(C3-C12)-环烷二基，
-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2,-(C5-C14)-亚芳基-C(O)-NR2,-O-,-S(O)n-,
(C5-C14)-亚芳基，-CO-,(C5-C14)-亚芳基-CO-,-NR2,-SO2-NR2,-O-C(O)-,
-C(O)O-,-N=CR2,-R2C=N-,-CR2=CR3,-(C5-C14)-亚芳基-S(O)n-,它们分别可以通过NR2和/或一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基取代，例如-(C1-C8)-烷烃二基-CO-NR2-(C1-C8)-烷烃二基，-(C1-C8)-烷烃二基-CO-NR2-或-CO-NR2-(C1-C8)-烷烃二基；
B是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，(C5-C10)-亚芳基、(C3-C8)-
环烷二基，-C≡C-,-NR2-,-C(O)-,NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-NR2-C(O)-NR2,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)-NR2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-O-,-S-,-CR2=CR3-,它们分别可一次或两次通过(C1-C6)-烷烃二基取代，例如
Figure C9710332400221
-(CH2)2-NR2-C(O)-；或者是一个5元或6元的饱和或不饱和环的二价残基，该环含有1或2个氮原子和可以是一次或两次通过(C1-C6)-烷基或双重结合的氧或硫所取代；
D是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基,(C5-C10)-亚芳基、-O-,-NR2-,-CO-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-CO-,-CS-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-S-,-CR2=CR3-,-C≡C-,-NR2-N=CR2-,-N=CR2,-R2C=N-,-CH(OH)-,它们分别可一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亚芳基取代，例如
Figure C9710332400222
；亚苯基-NR2-C(O)-或-(CH2)2-S(O)2-CH2-；
E是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C2-C6)-链烯烃二基，(C2-C6)-炔烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C3)-烷烃二基，(C1-C3)-烷烃二基-亚苯基；
F是如D所定义的；G是
Figure C9710332400231
L是C(R16)或N；
R0是H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，
(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)-,(C3-C12)-环烷基-C(O)-,(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-C(O)-,(C5-C14)-芳基-C(O)-oder(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-C(O)-，在此烷基可以是通过氟一次或多次取代；
R1是R2-C(=NR2)NR2,R2R3N-C(=NR2)-,R2R3N-C-(=NR2)-NR2，或者是一个4-14元的单环或多环的芳香的或不是芳香的环体系，它必要时可含有来自N,O和S系列的1-4个杂原子和必要时可一次或多次被来自R12,R13,R14和R15系列中的取代基所取代；
R2,R3是相互独立的H,(C1-C10)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C14)-芳基-R9,R8R8NR9,HO-(C1-C8)烷基-NR8R9,R8R8NC(O)R9,R8C(O)NR8R9,R8C(O)R9,R8R8N-C(=NR8)-,R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C18)-烷羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH,(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-′环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9，
R8SR9,R8CO2R9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C14)-芳基-R9,R8N(R2)R9,R8R8NR9,
R8N(R2)C(O)OR9,R8S(O)nN(R2)R9,R8OC(O)N(R2)R9,R8C(O)N(R2)R9,
R8N(R2)C(O)N(R2)R9,R8N(R2)S(O)nN(R2)R9,R8S(O)nR9,R8SC(O)N(R2)R9,
R8C(O)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8N(R2)S(O)nR9；
R8是氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可通过氟一次或多次取代；
R9是直接的键或(C1-C8)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,C(S)R11,S(O)nR11,P(O)nR11，或者是一个4至8元，饱和或不饱和的杂环，它含有来自N,O,S系列中的1,2,3或4个杂原子，例如四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻二唑基；R11是OH,(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳氨基或L-或D-氨基酸；
R12,R13,R14,R15是相互独立的H,(C1-C10)-烷基，它必要时是由氟一次或多次取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8R8NR9,R8-(C5-C14)-芳基-R9,HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8C(O)N(R2)R9,R8C(O)R9,R2R3N-C(=NR2)-NR2-,R2R3N-C(=NR2),=O,=S；来自R12-R15的两个邻近取代基可以一起另外是-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-OC(CH3)2O-；
R16是H,(C1-C10)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C2-C20)-链烯基，(C2-C10)-链炔基；
m是1,2,3,4,5或6；
n是1或2；
p,q是相互独立的0或1；
在此下面这些化合物除外，在这些化合物中R1-A-B-D-C(R16)或R1-A-B-D-C(R16)=C是等于R1-K-C(R16)或R1-K-CH=C(R16=H)，在这里
R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p,X1-NH-(CH2)p或4-咪唑基-CH2-，其中p是0至3的整数，
X是氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷羰基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳羰基，(C6-C14)-芳氧羰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或者是氨基，其中芳基在X中是纯的、必要时是-次或多次被取代的碳环，
X1是(C4-C14)-芳基羰基，(C4-C14)芳氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或R′-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”是相互独立的具有X的含义和其中芳基在X′中是纯的、必要时是一次或多次被取代的碳环。
K是(C1-C6)-烷烃二基，(C3-C7)-环烷烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C6)-烷烃二基，(C1-C6)-烷烃二基-亚苯基，亚苯基-(C2-C6)-链烯烃二基或者是一个5元或6元饱和或不饱和环的二价残基，它含有1或2个氮原子和是一次或两次通过(C1-C6)-烷基或双重结合的氧或硫取代。
在取代基中出现的烷基可以是直链的或者是分枝的，饱和的或者是一次或多次不饱和的。相应的适合于此引出的残基是，例如烷氧基。环烷基可以是单环的，双环的或三环的。
单环的环烷基特别是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，但是它们也可以通过(C1-C4)-烷基取代，作为被取代的环烷基的例子被列举的是4-甲基环己基和2,3-二甲基环戊基。
双环和三环的环烷基可以是不被取代的或者是在任意的适当的位置通过一个或多个桥氧基和/或一个或多个相同或不相同(C1-C4)-烷基，例如甲基或异丙基，优选的是甲基，所取代。二环或三环残基的自由键可以位于分子的任意位置，残基也可以通过一个搭桥原子或一个在桥内的原子被结合。自由键也可以位于任意的立体化学位置，例如在外面的或里面的位置。
对于二环的环体系的基体的例子是降冰片烷(=二环〔2.2.1〕庚烷)，二环〔2.2.2〕辛烷和二环〔3.2.1〕辛烷。被一个桥氧基取代的体系的例子是樟脑(莰酮-〔2〕)(=1,7,7-三甲基-2-氧代二环〔2.2.1〕庚烷)。
对于三环体系的基体的例子是Twistan(=三环〔4.4.0.0.3,8〕癸烷)，金刚烷(=三环〔3.3.1.1.3,7〕癸烷)，降金刚烷(=三环〔3.3.1.03,7〕-壬烷)，三环〔2.2.1.02,6〕庚烷，三环〔5.3.2.04,9〕十二烷，三环〔5.4.0.02,9〕十一烷或三环〔5.5.1.03,11〕十三烷。
芳基例如是苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中1-萘基，2-萘基和特别是苯基是优选的。芳基，特别是苯基，可以是一次或多次，优选的是一次，二或三次，通过相同的或不相同的来自(C1-C8)-烷基的基团所取代，特别是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，特别是(C1-C4)-烷氧基，卤素，如氟，氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羟基，亚甲二氧基，亚乙二氧基，-OC(CH3)2O-，氰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄氧基，(R17O)2P(O),(R17O)2P(O)-O-，其中R17=H,(C1-C18)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C8)-烷基或四唑基。
在单取代的苯基中取代基可以位于2-,3-或4-位置，其中优选的是3-和4-位置。如果苯基是两次被取代，则取代基可以相互的位于1,2-,1,3-或1,4-位置。优选的是在二次被取代的苯基中两个取代基排列在3-和4-位置，相对于结合部位。
此外芳基可以是单环或多环芳香环体系，其中1至5个C-原子可以通过1至5个杂原子置换，例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，2,3-二氮杂萘基，喹啉基，异喹啉基，对二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基，β-咔啉基，或者是这些残基的苯并-苯胺化(anelliertes)s，环戊二烯并-，环己二烯并-或芳庚并-苯胺化(anelliertes)衍生物。
这些杂环可以被相同的取代基如上面所列举的碳环的芳基体系所取代。
在这些芳基基团系列中优选的是带有1-3个来自N,O,S中的杂原子的单环或二环的芳香环体系，它们可以是被来自系列(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，氟，氯，NO2,NH2，三氟甲基，OH,(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄氧基或苄基中的1-3个取代基取代。
在这方面特别优选的是带有1-3个来自N,O,S系列的杂原子的单环或二环的芳香的5-10元的环体系，它们可以被由来自系列(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基中的1-2个取代基取代。
上面所提到的也适用于由烷基、环烷基和芳基衍生出的二价的残基如烷烃二基，烯烃二基，炔烃二基，环烷烃二基和亚芳基。
式Ⅰ化合物也是优选的，这种化合物携带着一个亲脂的残基R4，R5,R6或R7例如苄氧基羰基氨基，环己基甲基羰基氨基等。
优选的式Ⅰ的另外的化合物，是在其中R1是一个4-14元的单环或多环的芳香的或非芳香的环体系，它必要时可以含有来自系列N,O,S中的1-4个杂原子和必要时可以是一次或多次被来自系列R12,R13,R14和R15中的取代基所取代，例如
Figure C9710332400291
Figure C9710332400301
其中Y’是NR2,O或S。
L-或D-氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸。优选的是α-氨基酸。举例如下(参照Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie),Band XV/1和2,GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1974)：
Aad,Abu,γAbu,ABz,2ABz,∈Aca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,
βAla,ΔAla,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,
Bai,Bph,Can,Cit,Cys,(Cys)2,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,
Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,
hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,lle,lse,
lva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,ΔLys,Met,Mim,Min,nArg,Nle,Nva,
Oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,ΔPro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Oin,Ros,
Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val,叔丁·基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，环己基甘氨酸(Chg)，环己基丙氨酸(Cha),2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2,2-二苯基氨基醋酸，2-(对-甲苯基)-2-苯基氨基醋酸，2-(对-氯苯基)-氨基醋酸。
另外：
吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸；十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；八氢环戊二烯并〔b〕吡咯-2-羧酸；2-氮杂双环〔2.2.2〕辛烷-3-羧酸；2-氮杂双环〔2.2.1〕-庚烷-3-羧酸；2-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-3-羧酸；2-氮杂螺〔4.4〕壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸；螺(二环〔2.2.1〕庚烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二环〔2.2.2〕辛烷)-2,3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环〔4.3.0.1 6,9〕癸烷-3-羧酸；十氢芳庚并〔b〕吡咯-2-羧酸，十氢芳辛并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氢环戊二烯并〔c〕吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并〔b〕吡咯-2-羧酸；2,3,3a,4,5,7a-六氢吲哚-2-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸，羟基吡咯烷-2-羧酸，它们所有的必要时可被取代(请看下面的化学式)：
Figure C9710332400321
以上面列举的残基为基础的杂环例如由下面的文献已知的：
US-A-4,344,949；US-A4,374,847；US-A4,350,704；EP-A29,488；EP-A31,741；EP-A46,953；EP-A49,605；EP-A49,658；EP-A50,800；EP-A51,020；EP-A52,870；EP-A79,022；EP-A84,1 64；EP-A89,637；EP-A90,341；EP-A90,362；EP-A105,102；EP-A109,020；EP-A111,873；EP-A271,865和EP-A344,682.
此外氨基酸也可以作为酯或酰胺存在，例如甲酯，乙酯，异丙基酯，异丁基酯，叔丁基酯，苄酯，乙酰胺，氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸的官能基团可以是被保护地存在。适合的保护基例如氨基甲酸乙酯保护基，羧基保护基和侧链保护基是在Hubbuch,Kontakte(Merck)1979,Nr.3,14至23页和Bullesbach,Kontakte(Merck)1980,Nr.1,23至35页被说明。特别列举的是：Aloc,Pyoc,Fmoc,Tcboc,Z,Boc,Ddz,Bpoc,Adoc,Msc,Moc,Z(NO2),Z(Haln),Bobz,lboc,Adpoc,Mboc,Acm,tert.-Butyl,OBzl,ONbzl,OMbzl,Bzl,Mob,Pic,Trt.
通式Ⅰ化合物的生理上可以耐受的盐为特别是制药学上可以应用的或无毒的盐。这些盐例如是由含有酸性的基团如羧基的通式Ⅰ化合物与碱-或碱土金属形成的，例如Na,K,Mg和Ca，以及与生理上可以耐受的有机胺，例如三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟基-乙基)-胺形成的。
通式Ⅰ化合物，它们含有碱性基团，例如氨基，脒基或胍基，与无机酸，如盐酸，硫酸或磷酸，和与有机羧酸或磺酸，例如醋酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲基磺酸形成盐。
按本发明的通式Ⅰ化合物可以含有光学活性的碳原子，它们可以有相互独立的R-或S-构型，因此是以纯的对映体或纯的非对映体的形式或者是以对映体混合物或非对映体混合物的形式存在。本发明的目的不仅是纯的对映体和对映体混合物而且也是非对映体和非对映体混合物。
此外按本发明的通式Ⅰ化合物可以含有活动的氢原子，所以是以不相同的互变(异构)体的形式存在。这些互变(异构)体也是本发明的目的。
按本发明的式Ⅰ化合物可以作为E/Z-同分异构体混合物存在，如果A,D或F是相互独立的-CR2=CR3-,-NR2-N=CR2-,-N=CR2-或-R2C= N-和/或B是-CR2=CR3-，和/或W是R’-A-B-D-C(R16)=C或
Figure C9710332400331
的话。本发明的目的既是纯的E-或Z-同分异构体也是E/Z-同分异构体混合物。非对映体，包括E/Z-同分异构体在内可以通过色层分析法分开成单一的同分异构体。外消旋物可以是通过手性相的色层分析法或者是通过外消旋物解离分为两种对映体。
优选的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐是，其中：W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-C(R16)=C,
Figure C9710332400341
或
Figure C9710332400342
在此环体系 可以含有来自N,O系列中的1或2个杂原子，可以是饱和的或一次不饱和的和可以是被来自R16的1或2个取代基取代；
Y是C=O,C=S，或-CH2-；
Z是N(R0),O或-CH2-；
A是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-C(S)-NR2-,-NR2-C(S)-O-,-NR2-C(S)-S-,
-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-S(O)n-O-,-NR2-S(O)n-,(C3-C8)-环烷二基，
-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-(C5-C12)-Arylen-C(O)-NR2-,-O-,-S(O)n-,
-(C5-C12)-亚芳基,-CO-,-(C5-C12)-亚芳基-CO-,-NR2-,-SO2-NR2,-C(O)O-,
-O-C(O)-,-N=CR2-,-R2C=N-,-CR2=CR3-,-(C5-C12)-亚芳基-S(O)n-,它们分别可以通过NR2和/或一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基取代；
B是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C5-C8)亚芳基，(C3-C8)-
环烷二基，-C≡C-,-NR2-,-C(O)-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-NR2-C(O)-NR2-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)-NR2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,
-O-,-CR2=CR3-,它们分别可以一次或两次通过(C1-C6)-烷烃二基取代；
D是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基(C5-C8)-亚芳基,-O-,-NR2-,-CO-
NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-CO-,
-CS-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-S-,
-CR2=CR3-,-C≡C-,-NR2-N=CR2-,-N=CR2-,-R2C=N-,它们分别可以一次或两次通过(C1-C6)-烷烃二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亚芳基取代；
E是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，(C2-C4)-烯烃二基，(C2-C4)炔烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C2)-烷烃二基，(C1-C2)-烷烃二基-亚苯基；
F是如D所定义的；G是
L是C(R16)或N；
R0是H,(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，
(C5-C12)-芳基,(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O),
(C3-C8)-环烷基1-C(O),(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-C(O),(C5-C12)-
芳基-C(O),(C5-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基-C(O),其中烷基可以是通过氟一次或多次被取代；
R1是R2-C(=NR2)NR3-，R2R3N-C(=NR2)-,R2R3N-C(=NR2)-NR2，或者是一个4-10元的单环或多环的芳香的或非芳香的环体系，它必要时可含有来自N,O和S系列中的1-4个杂原子和必要时可一次或多次被来自R12,R13,R14和R15系列中的取代基所取代；
R2,R3是相互独立的H，(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-
环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-Aryl-R9,R8R8NR9,HO-(C1-C8)-Alkyl-NR8R9,R8R8NC(O)R9,R8C(O)NR8R9,R8C(O)R9,R8R8N-C(=NR8)-,
R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C10)-烷羰氧基-(C1-C4)-
烷氧羰基；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH，
(C1-C8)-烷基，(C5-C12)-
环烷基，(C5-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9,R8SR9，
R8CO2R9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-芳基R9,R8N(R2)R9,R8R8NR9,
R8N(R2)C(O)OR9,R8S(O)nN(R2)R9,R8OC(O)N(R2)R9,R8C(O)N(R2)R9,
R8N(R2)C(O)N(R2)R9,R8N(R2)S(O)nN(R2)R9,R8S(O)nR9,R8SC(O)N(R2)R9,
R8C(O)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8N(R2)S(O)nR9；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-环烷基，(C5-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以通过氟一次或多次取代；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,C(S)R11,S(O)nR11,P(O)nR11或者是一个4至8元的，饱和的或不饱和的杂环，它含有来自N,O,S系列中的1,2,3或4个杂原子；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单或二-(C1-C6烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；
R12,R13,R14,R15是相互独立的H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，             (C3-C8)-
环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-芳基-R9,R8R8NR9,HO-(C1-C8)烷基-N(R2)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8C(O)N(R2)R9,R8C(O)R9,R2R3N-C(=NR2)-,R2R3N-C(=NR3)-NR2-,=O,=S；来自R12-R15的两个邻近取代基可以一起另外是-OCH2O-,OCH2CH2O,-OC(CH3)2O-；
R16是H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C2-C8)-链烯基，(C2-C8)-炔基；
m是3,4或5；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1，
特别优选的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐是，在其中：
W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-C(R16)=C或
Y是C=O,C=S或-CH2-；优选的是C=O或C=S；
Z是N(R0)或-CH2-，优的是N(R0)
A是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基,-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-S(O)n-,(C3-C6)-
环烷二基，-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2,-(C5-C10)亚芳基-C(O)-NR2-,-O-,-(C5-C10)亚芳基-，-CO-,-(C5-C10)亚芳基-CO-,-NR2-,-C(O)O-,
-N=CR2-,-R2C=N-,-CR2=CR3-,它们分别可通过NR2和/或一次或二次通过(C1-C6)-烷烃二基被取代；
B是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C5-C6)-亚芳基，(C5-C6)-环烷二基，-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-NR2-S(O)2-,-O-,-CR2=CR3-,
它们分别可以通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
D是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，(C5-C6)-亚芳基，-O-,-NR2-,
-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-N=CR2-,-R2C=N-,它们分别可以通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
E是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，(C2-C4)-烯烃二基；
F是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，-O-,-CO-NR2-,-NR2-CO-,
-NR2-C(O)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-CO-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,
-NR2-S(O)2-,-CR2=CR3-,-C≡C-,-N=CR2-,-R2C=N-,它们分别可通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
G是
L是C(R16)或N；
R0是H,(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C6)-环烷基-甲基-C(O)-，苯基-C(O)，苄基-C(O)，其中烷基可以被1-6个氟原子取代；
R1是R2-C(=NR2)NR2-,R2R3N-C(=NR2)-, 其中Y’是NR2,O或S。
R2,R3是相互独立的H,(C1-C6)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代的，优选是1-6次，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N,R8OR9,R8-(C5-C10)芳基-R9,R8NHR9,R8R8NR9，R8NHC(O)R9,H2N-C(=NH),H2N-C(=NH)-NH-；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH，
(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-
环烷基，(C6-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9,R8CO2R9,
R8OC(O)R9,R8-(C5-C10)芳基-R9,R8NHR9,R8R8NR9,R8NHC(O)OR9,
R8S(O)nNHR9,R8OC(O)NHR9,R8C(O)NHR9,R8C(O)R9,R8NHC(O)NHR9,
R8NHS(O)nNHR9,R8NHC(O)R9,R8NHS(O)nR9；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-环烷基，(C6-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被1-6个氟原子取代；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,S(O)nR11,P(O)nR11；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，单或双-(C1-C6-烷基)-氨基；
R12,R13,R14是H,(C1-C6)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-
烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N,R8OR9,
R8OC(O)R9,R8-(C5-C10)-Aryl-R9,R8R8NR9,R8NHC(O)R9,R8C(O)NHR9,
H2N-C(=NH)-,H2N-C(=NH)-NH-,=O；来自R12-R14的两个邻近取代基可以一起另外是：-OCH2O-,-OCH2CH2O-；
R16是H,(C1-C6)-烷基，它可被氟1至6次取代，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，(C2-C6)-链烯基；
m是3,4或5；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1。
完全特别优选的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐是，在其中：
W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-CH=C；
Y是C=O,C=S；
Z是N(R0)；
A是直接的键，(C1-C4)烷烃二基,-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-S(O)n-,-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-,-N=CR2,它们分别可通过NH和/或一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
B是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，亚苯基，吡啶、噻吩或呋喃的二价基团，环己烷二基，-C≡C-,CR2=CR3-,-C(O)-NR2-,-NR2-C(O)-，它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
D是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，亚苯基，
-R2C=N-,-O-,-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-R2N-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)2-,-NR2-S(O)-,-N=CR2-,它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
E是直接的键或(C1-C4)-烷烃二基；
F是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，-O-,-CO-NR2-,-NR2-CO-,
-NR2-C(O)-NR2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)2-,-CR2=CR3-,-C≡C-,-N=CR2-
或-R2C=N-,它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；G是
Figure C9710332400431
R0是H,(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，必要时被取代的苯基或在苯基上必要时被取代的苄基；
R1是
Figure C9710332400432
R2R3N-C(=NR2),
其中Y’是NH,O或S。
R2,R3是相互独立的H,(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基，
      H2N,R8OR9,R8-(C5-C10)芳基R9,R8NHR9,R8R8NR9,
R8NHC(O)R9,H2N-C(=NH),H2N-C(=NH)-NH-；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH,(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-环烷基，(C10-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，或 R8OR9,R8-(C5-C10)-
芳基R9,R8R8NR9,R8NHC(O)OR9,R8S(O)nNHR9,R8OC(O)NHR9,
R8C(O)NHR9；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-环烷基，(C10-C12)-环烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C10))-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，单或双-(C1-C6-烷基)-氨基；
R16是H,(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1，
优选的式Ⅰ另外的化合物以及其生理上可以耐受的盐是，其中R0是氢。
所用缩写字：
Boc:      t-丁氧基羰基
DCCl：    双环己基碳化二亚胺
DMF：     二甲基甲酰胺
HOOBt:3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1.2.3-苯并
三嗪
THF：    四氢呋喃
HOBt:    1-羟基-苯并三唑
TOTU:    O-〔氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基〕-1,1,
3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐
DIPEA： 二异丙基乙胺
RT：    室温
Z：     苄氧基羰基
式Ⅰ化合物通常可以，例如在会聚合成进程中，通过两个或多个片断的结合来制备，这些片断是由通式Ⅰ以逆合成的方式衍生出的。在式Ⅰ化合物的制备时在合成过程中通常必需，将在每个合成步骤中可以导致不希望的反应或副反应的官能团通过适合于合成问题的保护基措施暂时封闭起来，这对于专业人员来说是熟知的。片断结合的方法不限于下面的实施例，而是一般可应用于式Ⅰ化合物的合成。
例如具有F=C(O)NR2的这种类型的式Ⅰ化合物
Figure C9710332400461
通过式Ⅱ化合物与HNR2-G的缩合作用制备，其中M是羟基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，活化了的羧酸衍生物如酰氯，活性酯或混合的酐。
为了在形成酰胺键条件下使两个片断缩合，适合地应用已知的肽化学的偶合方法(参照Houben-Weyl,)有机化学方法(Methoden derOrganischen Chemie),Band 15/1和15/2,Georg Thieme Verlag,Sttutgart,1974)。为此通常需要在缩合过程中通过可逆的保护基来保护存在的、没有进行反应的氨基。同样也适合于没有参加反应的羧基，这些基团优选的是作为(C1-C6)-烷酯，苄酯或叔丁酯被使用。如果将要生成的氨基尚作为硝基或氰基存在并仅在偶合后通过氢化作用而形成，则氨基的保护就不必要了。偶合后存在的保护基以适合的方法被解离。例如NO2-基团(胍保护)，苄氧基羰基和苄酯可以被氢化掉。叔丁基型的保护基是在酸性中被解离，而9-芴基甲氧基羰基是通过仲胺移去。
式Ⅰ化合物，在其中
Figure C9710332400471
是一个二氧代-或硫代-氧代取代了的咪唑烷环，其中W是R1-A-B-D-C(R16)，式Ⅰ化合物可以例如如下述方法得到：通过α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或优选的是它们的酯，例如甲酯，乙酯，叔丁酯或苄酯，例如通式Ⅲ的化合物
Figure C9710332400472
与异氰酸酯或异硫氰酸酯，例如与一般化学式U-E-F-G反应，这里U等于异氰酸根合，异硫氰酸根合或三氯甲基羰基氨基，在此得到通式Ⅳ的脲-或硫脲衍生物，
Figure C9710332400473
其中Ⅴ是氧或硫，这种化合物通过用酸加热在酯官能的皂化作用下环化为这种类型的式Ⅰ化合物。
Figure C9710332400481
制备通式Ⅰ化合物的另一个方法，其中Y是C=O或C=S和W是R’-A-B-D-C(R16)，是例如将式Ⅴ化合物
Figure C9710332400482
与碳酰氨，二氯硫化碳或相应的等价物(类同S.Goldschmidt和M.Wick,Liebigs Ann.Chem.575(1952),217-231和C.Tropp,Chem.Ber.61(1928),1431-1439)进行反应。
式Ⅰ化合物，其中是下面这种类型的杂环，
Figure C9710332400484
在其中Y是C=O或C=S和W是R1-A-B-D-C(R16)=C，式Ⅰ化合物例如是按照下列的流程1制备：流程1：
U是-NCO或-NCS；V是O,S。
式Ⅵ化合物向式Ⅶ化合物的转化和式Ⅶ化合物向式Ⅷ化合物的转化例如可以类似于S.Chung-gi等，Tetrahedron Lett1987,28(33),3827或U.Schmid等，应用化学(Angew.Chemie)1984.53的方法进行。
另外一个制备式Ⅷ化合物的可能性例如是，首先是将式Ⅶ化合物在酸的效应下环化成式Ⅻ化合物
Figure C9710332400492
和随后将式Ⅻ化合物在Horner-Emmons-反应中与转化成式Ⅷ化合物。式Ⅰ化合物，在其中是下面这种类型的杂环，
Figure C9710332400503
在其中W是，式Ⅰ化合物例如可以按照下面的流程2制备：
Figure C9710332400505
Figure C9710332400511
Q是一个可亲核被取代的离去基团例如卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根等。
式Ⅸ化合物向式Ⅹ化合物的转化例如可以类似于E.Maminez等，Helv,Chim.Acta 1983,66(1),338或E.W.Logusch等，J.Org.Chem.1988,53(17),4069的方法进行。式Ⅰ化合物，在其中是下面这种类型的杂环：
Figure C9710332400513
在其中Y是C=O或C=S和W是，式Ⅰ化合物例如可以按照下面的流程3制备：流程3：
U是-NCO或-NCS；V是O,S。
制备式ⅩⅢ化合物的另一个可能性例如是将式Ⅶ化合物在酸效应下环化成式Ⅻ化合物和随后将式Ⅻ化合物在Horner-Emmons-反应中与转化为式ⅩⅢ化合物。
在会聚合成的进程中这样当然可以是有益的，根据单个取代基R’,A,B,D等的含义首先合成仅携带有一部分取代基的杂环体系和随后将剩余的取代基例如在片断结合的进程中引入。在此例1的合成作为实施例被提及：40流程4：
这种一般原则当然不是限制在这样一个实施例上，而是可以通用的。
式Ⅰ化合物，在其中R′-A是：或下面这种类型的环状的脒基腙：，式Ⅰ化合物例如是通过或 与O=C(R2)-酮或醛或相应的乙缩醛或缩酮根据惯用的文献方法，例如类似于N.Desideri等，Arch.Pharm.325(1992)773-777或A.Alves等，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.21(1986)297-304的方法制备
上述的脒基腙可以在必要时作为E/Z-同分异构体混合物形成，这种混合物可以按照惯用的色层分析方法被分开。
式Ⅰ化合物，在其中R1-A是R2-C(=NR2)NR2-N=C(R2)-或者是一个下面类型的含有单环或多环的体系，可以以类似方法得到。
Figure C9710332400551
具有R10=SO2R11的式Ⅰ化合物例如是这样制备，其中是将具有R10=SH的式Ⅰ化合物按照文献上熟知的方法(参照Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Bd.E12/2，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1985,S.1058ff)氧化成为具有R10=SO3H的式Ⅰ化合物，由这种化合物直接或通过相应的磺酰卤经过酰胺键的酯化作用或偶合制备出具有R10=SO2R11(R11≠OH)的式Ⅰ化合物。在分子中氧化作用敏感的基团，例如氨基，脒基，或胍基，若需要，在氧化作用进行之前要通过适合的保护基被保护。
具有R10=S(O)R11的式Ⅰ化合物例如是这样制备的，在其中将具有R10=SH的式Ⅰ化合物转化为相应的硫化物(R10=S
Figure C9710332400552
)和随后用问氮过苯甲酸氧化成为亚磺酸(R10=SO2H)(参照HoubeH-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Bd.E11/1，Georg Thieme VerIag,Stuttgart 1985,S.618f)，由这种化合物按照文献熟知的方法可以制备出相应的亚磺酸酯或亚磺酸酰胺R10=S(O)R11(R11≠OH)。一般来说其它的文献上熟知的方法也可以用来制备具有R10=S(O)nR11(n=1,2)的式I化合物(参照Houben-Weyl,Methoden der OrganischenChemie,Bd.E11/l,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1985,S.618ff或Bd.E11/2,Stuttgart 1985,S.1055ff)。
具有R10=P(O)Rn 11(n=1,2)的式Ⅰ化合物是根据文献熟知的方法(参照Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Bd.E1和E2,Georg Thieme Verlag，stuttgart 1982)由合适的预备步骤合成，在此选择的合成方法适合于目的分子。
具有R10=C(S)R11的式Ⅰ化合物可以根据文献的方法制备(参照HOHben.Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Bd.E5/1和E5/2,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1985)。
具有R10=S(O)nR11(n=12),P(O)R11 n(n=1,2)或C(S)R11的式Ⅰ化合物当然也可以通过片断结合(如前面所描述)来制备，它是值得推荐的，如果在式Ⅰ的E-F-G中含有例如(可以买到的)氨基磺酸，氨基亚磺酸，氨基膦酸或氨基次膦酸或由此派生出的衍生物，如酯或酰胺的话。
式Ⅰ化合物，在其中R1-A是
Figure C9710332400561
或下面类型的环状的酰基胍
Figure C9710332400562
，例如可以是这样制备，在此将式Ⅰ化合物，其中W是Q(O)C-B-D-C(R16)-或Q(O)C-B-D-C(R16)=C或
Figure C9710332400563
或
Figure C9710332400564
和Q是一个容易亲核取代的离去基团，与下面类型的相应的胍(衍生物)或下面环状的胍(衍生物)反应。
Figure C9710332400566
上述的激活了的Q(O)C类型的酸衍生物，其中Q是烷氧基，优选是甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，氮杂环，优选是1-咪唑基，是适用已熟知的方法从基础的羧酰氯Q=Cl得到，而这个化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸Q=OH例如与亚硫酰(二)氯制出。
除了羧酰氯(Q=Cl)外其它的活化的Q(O)C-类型的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的羧酸(Q=OH)制出，例如甲酯(Q=OCH3)通过用气态的HCl在甲醇中处理制出，咪唑化物(Q=1-咪唑基)用碳酰二咪唑处理(参照Staab,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351-367(1962))制出，混合的酐(Q=C2H5OC(O)O或TosO)用Cl=COOC2H5或甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一惰性溶剂中制出。羧酸的激活也可以用二环己基碳化二亚胺(DCCl)或者用O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(“TOTU”)〔Weiss和Krommer,Chemiker Zeitung98,817(1974)〕和其它的在肽化学通用的活化试剂中来完成。一系列的制备式Ⅱ的活化的羧酸衍生物的适合方法是在引用文献J.March,高等有机化学(Advanced Organic Chemistry),Third Edition(JohnWiley&Sons,1985),350页中有说明。
Q(O)C-类型的活化了的羧酸衍生物与胍(衍生物)的转化是用已知的方法在一种质子或非质子的极化的但是惰性的有机溶剂中完成。对此在甲酯(Q=OMe)与胍转化时甲醇，异丙醇或THF(四氢呋喃)在20℃至这些溶剂的沸点证明是适用的。在Q(O)C-类型的化合物与无盐的胍的大多数转化中是适合在非质子惰性的溶剂中如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环己烷中进行。并且在Q(O)C-与胍的转化中水也可以在一种碱(例如NaOH)应用下作为溶剂被利用。
当Q=Cl时，适合加入一种酸中和剂，例如以过量的胍(衍生物)的形式来结合氢卤酸。
式Ⅰ化合物可以以类似方法得到，其中R′-A是或者是一个下面类型的含有单环或多环的体系，
Figure C9710332400581
式Ⅰ化合物，其中R′-A是R2R3N-C(=NR2)-NR2-S(O)n(n=1,2)类型或下面类型的磺酰基胍或硫酰胍，可以根据文献熟知的方法通过R2R3N-C(=NR3)NR2H或
Figure C9710332400583
与式Ⅰ的亚磺酸衍生物或磺酸衍生物(在其中W是Q-S(O)n-B-D-C(R16)-或Q-S(O)n-B-D-C(R16)=C或
Figure C9710332400584
或
Figure C9710332400585
和Q例如是等于Cl或NH2)类似S.Birtwell等，J.Chem.Soc.(1946)491或Houben Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Bd.E4,GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1983；S.620ff的方法制备。
式Ⅰ的化合物可以用类似的方法得到，在其中R′A是R2-C(=NR2)NR2-S(O)n(n=1,2)或者是下面类型的含有单环或多环的体系：
Figure C9710332400586
式Ⅰ化合物，其中A是-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C (O)O-,-NR2-C(O)S-和R1R2R3N-C(=NR2),R2-C(=NR2)或者是一个4-14元的单环或多环的、芳香的或非芳香的环体系，这个体系统如同在第6页所描述，详细说明的和如在那里说明的可以是被取代了的，例如是这样制备的，在这里将式Ⅰ化合物(其中W是Q-B-D-C(R16)-或Q-B-D-C(R16)=C或或
Figure C9710332400592
和Q是HNR2-,HO-或HS-)与一个适合的碳酸衍生物，优选是碳酰氯，双光气(氯甲酸三氯甲酯)，三光气(碳酸-双-三氯甲酯)，氯甲酸乙酯，氯甲酸-异丁酯，二-(1-羟基-1-H-苯并三唑基)碳酸酯或N,N’-碳酰二咪唑，在一种对于所应用的试剂呈惰性的溶剂中，优选DMF,THF或甲苯，在-20℃和溶剂沸点之间的温度，优选的是0℃和60℃之间，首先转化为式Ⅰ的一个被取代了的碳酸衍生物，在其中W是
Figure C9710332400593
或
Figure C9710332400594
或
Figure C9710332400595
或
Figure C9710332400596
R是-NR2-,-O-或-S-和Q’是根据所应用的碳酸衍生物为氯，乙氧基，异丁氧基，苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基。
这种衍生物与R2R3N-C(=NR2)-NR2H或R2-C(=NR2)-NR2H或者与下面类型的含有一个单环或多环的体系：
Figure C9710332400597
或
Figure C9710332400598
的转化是如上在酰基胍(衍生物)的制备时所述一样来完成。
式Ⅰ化合物，其中F是R2N-C(O)-NR2或R2N-C(S)-NR2，例如是这样制备，将下面类型的化合物
与异氰酸酯OCN-G或异硫氰酸酯SCN-G按文献上熟知的方法转化。
式Ⅰ化合物，其中F是C(O)NR2,-SO2NR2或-C(O)O-，例如可以通过
Figure C9710332400602
或 (Q是一个易亲核取代的离去基团，例如OH,Cl,OMe等)与HR2N-G或HO-G按照文献方法反应得到。
式Ⅰ化合物，其中R′-A含有下面类型的单环或多环，
Figure C9710332400604
例如可以这样制备，将式Ⅰ化合物(其中W是HR2N-B-D-C(R16)-或HR2N-B-D-C(R16)=C或或
Figure C9710332400606
)与下面类型的单环或多环，其中Ⅹ是一个可亲核取代的离去基团，例如卤素或SH,SCH3,SOCH3,SO2CH3,SO3H或HN-NO2，按照文献熟知的方法反应(例如A.F.Mckay待，J.Med.Chem.6(1963)587,M.N.Buchman等，J.Am.Chem.Soc.71(1949),766,F.Jung等，J.Med.Chem.34(1991)1110或G.Sorba等，Eur.J.Med.Chem.21(1986),391)。
式Ⅰ化合物，其中R′A含有一个下面类型的单环或多环，
Figure C9710332400611
例如可以是这样制备，将式Ⅰ化合物(其中W是HR2N-B-D-C(R16)-或HR2N-B-D-C(R16)=C或
Figure C9710332400612
或
Figure C9710332400613
)与下面类型的化合物，
Figure C9710332400614
其中Ⅹ是一个离去基团，例如-SCH3，按照文献熟知的方法反应(参照例如T.Hiroki等，Synthesis(1984)703或M.Purkayastha等，IndianJ.Chem.Sect.B30(1991)646)。
式Ⅰ化合物，其中R′A是一个双-氨基三唑-或者是一个双-氨基-噁二唑残基，例如可以根据P.J.Garrett等，Tetrahedron 49(1993)165或R.Lee Webb等，J.Heterocyclic Chem.24(1987)275按照下列的反应顺序制备：
流程5：
Figure C9710332400621
文献上熟知的制备方法是例如在J.March.Advanced OrganicChemistry,Third Edition(John Wiley&Sons,1985)被说明。
通式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐可以在动物，优选是在哺乳动物，和特别是在人身上作为药物是单独的，以混合物或者是以制药制剂形式给药，它们允许肠内或胃肠外应用和含有作为活性组分的至少一种通式Ⅰ化合物或它的盐的一个有效剂量，此外含有通用的制药学上无疑问的载体-或附加物质。制剂一般含有0.5至90重量％的有疗效的化合物。
药物可以经口，例如以丸剂，片剂，包衣片(Lacktabletten)，糖衣丸，粒剂，硬-和软(白明)胶囊，溶液，糖浆，乳剂，混悬液或气溶胶混合物的形式给药。给药也可以是经直肠的例如以栓剂的形式，或胃肠外的，例如以注射-或输注溶液，微胶囊或Rods的形式，经皮的，例如以软膏或酊剂的形式，或经鼻，例如以鼻喷雾的形式来实现。
药物制剂的制备是用已知的方法来完成，在此是应用制药学上惰性的无机或有机的载体物质。对于丸剂，片剂，糖衣丸和硬(白明)胶囊的制备可以应用例如乳糖，玉蜀黍淀粉或它们的衍生物，滑石粉，硬脂酸或它的盐等，用于软(白明)胶囊和栓剂的载体物质是例如脂肪，蜡，半固体的和液体的多元醇，天然的或硬化的油等。作为制备溶液或糖浆的载体物质适合的是例如水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多元醇等。适合制备注射溶液的载体物质是水，醇，甘油，多元醇，植物油等。作为对于微胶囊，植入物或Rods的载体物质适合的是由乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
药物制剂除了有效物质和载体物质之外还可以含有附加物质，例如填充材料，冲淡剂，分裂剂，粘合剂，滑润剂，润湿剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜剂，着色剂，调咪剂或芳香化剂，增调剂，稀释剂，缓冲物质，此外溶剂，溶液媒介质或用以达到长效效果的物质，以及用于改变渗透压的盐，涂层物质或抗氧化剂。这种制剂也可以含有两个或多个通式Ⅰ化合物或它们的生理上可以耐受的盐；引外除了至少含有式Ⅰ化合物之外还可以含有一个或多个其它的有疗效的物质。
药物的剂量可以在宽的限度变化并且要适合于每一个个体的实际情况。
在经口给药时每天的剂量可以是0.01至50mg/kg，优选的是0.1至5mg/kg，优选的是0.3至0.5mg/kg体重以达到有效的结果，在静脉内给药时日剂量一般约为0.01至100mg/kg，优选的是0.05至10mg/kg体重，日剂量，特别是在应用较大剂量时，可以分为多次，例如2,3或4次给药。在有的情况下根据个体的状态需要将所指明的日剂量向上或向下波动。
实施例：
产物是通过质谱和/或核磁共振-波谱来表征的。
实施例1
(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-(4,5-二氢-1-H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(1.8)
Figure C9710332400641
按下列反应步骤进行合成：
1a)(2S)-2-氨基-5-苄氧羰基氨基戊酸甲酯盐酸盐(1.2)
冰冷却下于氩气氛中将240ml亚硫酰(2)氯滴入300ml无水甲醇中，之后加入40g(150mmol)(2S)-2-氨基-5-苄氧羰基氨基戊酸(1.1)，在室温下反应3小时和在4℃反应过夜。溶液倾入甲基叔丁醚中，倾析出溶剂和残余物用乙醚研磨，吸滤后得到29.14g(61％)的(1.2)，为无色固体。
1b)5-苄氧羰基氨基-(2S)-(3-乙氧羰基甲基脲)戊酸甲酯(1.3)
在0℃于搅拌下先后将3.83g(29.7mmol)异氰酸根合乙酸乙酯和3g(29.7mmol)三乙胺滴入9.41g(29.7mmol)化合物(1.2)于150ml二氯甲烷/四氢呋喃(2∶1)内的溶液中。在0℃置30分钟后除去冰浴，在室温下继续搅拌反应混合物1.5小时。真空除去溶剂后，残余物在硅胶上用乙酸乙酯进行色层分离。浓缩产物部分，残余物用乙醚研磨并吸滤。得到11.02g(83％)的(1.3)，为无色固体。
1c)〔(4S)-(3-氨基丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-盐酸盐(1.4)
10.4g(42.9mmol)(1.3)与100ml6N盐酸一起加热45分钟至回流。浓缩溶液，残余物与水混合和冻干。得到7.1g(66％)的(1.4),为无色固体。
1d)〔(4S)-(3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-盐酸盐(1.5)
400mg(1.59mmol)(1.4)和388mg(1.59mmol)2-(甲基巯基)-2-咪唑啉-氢碘酸盐溶于5ml H2O中。混合物用1N NaOH调至pH9和加热2.5小时至60℃，这时溶液的pH值通过加入1N NaOH保持在9(1N NaOH共消耗3.4ml)、在室温将反应混合物放置3天，用1N HCl调至pH1，真空除去溶剂并用甲醇/水=9/1在硅胶上对残余物色层分离。浓缩产物部分并冻干。得到230mg(45％)的(1.5)，为无色粉末。
1e)(2S’-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯(1.6)
将10g(42mmol)(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸在100ml二噁烷、100ml异丁烯和8ml浓H2SO4的混合物中在高压釜中于20个大气压的N2压力下摇动3天。吹出过量的异丁烯，向剩余溶液中加入150ml乙醚和150ml饱和NaHCO3溶液。分开各相，中相用乙醚萃取两次，每次100ml。用2×100ml H2O洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥。真空除去溶剂后得到9.58g(78％)的(1.6)，为淡黄色的油状物。
1f)(2S)-苯甲酰氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(1.7)
200mg(0.7mmol)的(1.5)和114mg(0.7mmol)的HOOBt悬浮于5ml DMF中，在0℃与154mg(0.7mmol)DCCI混合。0℃和室温下各搅拌1小时，之后加入206mg(0.7mmol)(1.6)，室温下搅拌2小时并静置过夜。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水=8/2/0.2/0.2在硅胶上色层分离。浓缩并冻干后得到105mg(27％)的(1.7)，为无色固体。
1g)(2S)-苄氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(1.8)
105mg(0.188mmol)的(1.7)溶于2ml90％的三氟醋酸和0.2ml1,2-二巯基乙烷的均匀溶液中，室温放置1小时。真空浓缩后，残余物分布于乙醚/水之间，冻干水相。在Sephadex LH20上用水/正丁醇/乙酸=43/4.3/3.5色层分离，随后冻干，得到45mg(48％)的(1.8)，为无色固体。
实施例2
3-〔2-((4S)-(3-(5-氨基-2H-〔1,2,4〕三唑-3-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰基氨基-丙酸(2.5)按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400691
(1.4)和(1.6)的合成见实施例1。
2a)〔(4S)-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(2.1)
6g(23.84mmol)的(1.4)溶于350ml THF/H2O=2/1中。在0℃用1N NaOH调pH至10.5，加入6.24g(28.61mmol)=碳酸氢叔丁酯并通过加入1N的NaOH使溶液pH值保持在9-10.5之间。0℃下搅拌1小时，4℃下放置过夜。用磷酸盐缓冲剂调至pH4并真空除去溶剂。残余物在甲醇中研磨、过滤和浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水=7/3/0.3/0.3色层分离，得到5.65g(75％)的粘稠浆状的(2.1)。
2b)(2S)-苄氧羰基氨基-3-〔2-((4S)-(3-叔丁氧羰基氨基-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(2.2)
2.8g(8.9mmol)的(2.1)和1.45g(8.9mmol)HOOBt溶于50ml DMF中，在0℃与1.95克(8.9mmol)DCCI混合。在0℃和室温下分别1小时后加入2.6g(8.9mmol)的(1.6)，在室温搅拌2小时并将反应混合物放置过夜。过滤后浓缩滤液，残余物分布于水和乙酸乙酯中，有机相在Na2SO4上干燥，真空除去溶剂，在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷9/1-6/4进行色层分离。得到2.98g(57％)的(2.2)。
2c)3-〔2-((4S)-(3-氨基丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰基氨基-丙酸(2.3)
2.9g(4.9mmol)的(2.2)溶于20ml二氯甲烷、9.8ml三氟乙酸和2.35ml三乙基硅烷的混合物中。室温放置3.5小时后浓缩混合物并接着冻干。残余物在二乙醚中研磨，干燥，在少量甲醇中结晶并用乙醚研磨。得到1.34g(50％)的(2.3)，为无色固体。
2d)3-〔2-((4S)-4-(3-(苯氧基-N-氰基-亚氨基羰基氨基)丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰基氨基-丙酸(2.4)
400mg(0.73mmol)的(2.3)溶于10ml DMF。先后将0.14ml三乙胺和190.7mg(0.8mmol)氰代氨基甲酸乙苯酯加入2ml DMF中。室温搅拌2小时后真空除去溶剂，将残余物溶于50ml5％的乙酸溶液中并冻干。在硅胶上用甲醇色层分离后得到260mg(61％)的(2.4)。
2e)3-〔2-((4S)-(3-(5-氨基-2H-〔1,2,4〕三唑-3-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰基氨基-丙酸(2.5)
260mg(0.45mmol)的(2.4)悬浮于10ml异丙醇中并和62.4μl(0.45mmol)三乙胺混合。加入28.5μl(0.585mmol)联氨和加热10小时至回流。在室温放置过夜，吸滤沉淀物，用丁醇、THF和乙醚洗涤。在Sephadex LH20上用水/正丁醇/乙酸=43/4.3/3.5色层分离，随后冻干，得到80mg(34％)的(2.5)，为无色固体。
实施例3
(2S)-苄氧羰基氨基-3-〔((4S)-胍基酰氨基-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(3.11)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400711
Figure C9710332400721
3a)(2S),3-二氨基-丙酸甲酯-二盐酸盐(3.2)
在-15℃在氨气氛下将35ml硫酰(2)氯滴入60ml无水甲醇中，随后加入25g(240mmol)(2S),3-二氨基-丙酸-盐酸化物(3.1)和另外100ml甲醇。室温搅拌16小时后，回流下加热混合物4小时。溶液倾入二异丙醚中，倾析出溶剂，在硅胶上用甲醇色层分离残余物。浓缩产物部分，残余物用二异丙醚研磨。吸滤沉淀物和在石蜡上干燥后，得到26.3g(57％)的(3.2)，为浅黄色固体。
3b)(2S)-氨基-3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯-盐酸盐(3.3)
在-78℃向26g(220mmol)的(3.2)在4.4l二氨甲烷中的悬浮液加入75.8ml三乙胺和随后滴加入26.78g(123mmol)二碳酸氢叔丁酯于220ml二氨甲烷内的溶液，加热到0℃并搅拌1.5小时。浓缩反应混合物，在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇=20/1色层分离。得到15.67g(58％)的(3.3)，为浅黄色浆液。
3c)(2S)-乙氧羰基甲基氨基羰氨基-3-叔丁氧羰氨基-丙酸甲酯(3.4)
向10g(45.8mmol)化合物(3.3)于100ml四氢呋喃内的悬浮液中滴加5.13ml(45.8mmol)异氰酸根合乙酸乙酯，室温搅拌3小时，真空除去溶剂和在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇=20/1色层分离残余物。得到13.44g(85％)的(3.4)，为浅黄色油状物。
3d)2-〔(4S)-(氨甲基)-2,5-二氧代咪唑烷〕-乙酸-盐酸盐(3.5)
13.2g(34mmol)的(3.4)与150ml6N盐酸加热45分钟至回流。浓缩溶液并冻干残余物。在硅胶上用二氨甲烷/甲醇=7/3色层分离和冻干产物部分后，得到6.4g(84％)的(3.5)，为浅黄色固体。
3e)2-〔(4S)-(叔丁氧羰氨基-甲基)-2,5-二氧代咪唑烷〕-乙酸(3.6)
在0℃向4.4g(19.7mmol)的(3.5)在300ml四氢呋喃/水=2/1内的溶液中加入1N NaOH直至pH10.5(消耗26ml)，加入5.16g(23.6mmol)二碳酸氢叔丁酯和加入1N NaOH保持pH在9.5-10.5。在0℃和室温下分别放置1小时和2小时后，混合物在4℃放置过夜，用1N HCl调pH至7，之后用磷酸盐缓冲剂调pH至4.1。真空除去溶剂，残余物用甲醇研磨，过滤，浓缩滤液，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8/2/0.2/0.2色层分离。浓缩产物部分并冻干。(3.6)的收率：3.6g(64％)，为无色固体。
3f)3-氨基-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸甲酯-盐酸盐(3.7)
在-15℃向50ml无水甲醇中滴加7.4ml(100.8mmol)硫酰(二)氯。先后加入12g(50.4mmol)的3-氨基-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸-盐酸化物和40ml无水甲醇。-15℃和室温下分别搅拌45分钟和20小时后，反应混合物倾入二异丙醚中，吸滤沉淀物，高真空干燥。得到14.18g(98％)的(3.7)，为无色固体。
3g)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(叔丁氧羰氨基-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸甲酯(3.8)
在0℃向1.5g(5.2mmol)和(3.6)于20ml无水DMF中形成的溶液先后加入848mg(5.2mmol)HOOBt和1.144g(5.2mmol)DCCI。在0℃和室温下各搅拌1小时后，加入1.5g(5.2mmol)和(3.7)和0.67ml N-乙基吗啉并在室温搅拌3小时。滤出沉淀物，浓缩滤液，残余物加入乙酸乙酯中，然后依次用饱和NaHCO3溶液、KH804/K2SO4溶液和水洗涤，在Na2SO4上干燥有机相。真空中过滤和除去溶剂后，残余物在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷=6/4至乙酸乙酯进行色层分离，得到1.75g(65％)的(3.8)。
3h)3-〔((4S)-(氨甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基丙酸甲酯-三氟乙酸盐(3.9)
将1.7g(3.26mmol)的(3.8)和6.7ml二氯甲烷、3.3ml三氟乙酸和0.78ml三乙基硅烷在室温下搅拌4小时。溶液倾入二乙醚并滤出沉淀物。得到1.54g(88％)的(3.9)，为无色固体。
3g)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(胍基酰氨基甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸甲酯(3.10)
向500mg(0.93mmol)的(3.9)于10ml无水DMF内形成的溶液中加入0.129ml三乙胺，随后在0℃加入152mg(0.93mmol)羰基二咪唑于10ml无水DMF内形成的溶液。室温搅拌4小时后加入89mg(1.86mmol)胍，在室温搅拌2小时，真空除去溶剂，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水二8.5/1.5/0.15/0.15对残余物色层分离。浓缩产物部分和冻干，得到300mg(64％)的(3.10)，为无色固体。
3h)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(胍基酰氨基-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(3.11)
180mg(0.32mmol)的(3.10)溶于二噁烷/水/三乙胺=1/1/1的混合物中。室温下搅拌16小时后，转动混合物，与水混合和冻干。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8/2/0.2/0.2色层分离。转动产物部分，与水混合，冻干，残余物随后用乙酸乙酯和乙醚研磨。吸滤后得到62mg(39％)的(3.11)，为无色固体。
ES(+)-MS：493(M+H)+
实施例4
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(4.2)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400751
Figure C9710332400761
4a)2-〔(4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷〕-乙酸(4.1)
1g(4mmol)的(1.4)、632mg(4mmol)的2-溴嘧啶和2.04ml(12mmol)二异丙基乙胺(PIPEA)的混合物在9ml DMF中在80℃加热26小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8/2/0.2/0.2进行色层分离。浓缩产物部分，得到144mg(12％)的(4.1)，为无色固体。
4b)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(4.2)
向128mg(0.44mmol)的(4.1)、128mg(0.44mmol)的(1.6)、60mg(0.44mmol)丁醇和0.035ml N-乙基吗啉在5ml DMF中形成的溶液加入97mg(0.44mmol)DCCI。在0℃和室温下分别为1小时和16小时后，真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9.5/0.5/0.05/0.05进行色层分离，得到180mg(72％)的(4.2)。
4c)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-β-(2-嘧啶基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(4.3)
170mg(0.3mmol)的(4.2)溶于2ml90％的三氟乙酸和0.2ml1,2-二巯基乙烷的混合物中。在室温下1小时后，将混合物加入乙醚中，离心分离除去沉淀物，再悬浮于乙醚中和重新离心分离。溶于水和冻干后，残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。冻干后得到76mg(49％)的(4.3)，为无色固体。
ES(+)-MS:514(M+H)+
实施例5
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(5.5)
按下列步骤进行合成：
5a)2-〔(4S)-(3-(3-(2-硝苯基)-硫脲)丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(5.1)
在0℃向4.5g(17.88mmol)的(1.4)在100ml DMF的溶液中先后加入4.96ml(35.76mmol)三乙胺和3.22g(17.88mmol)2-硝苯基异硫氰酸酯。室温搅拌4小时后，真空除去溶剂，残余物分布于二氯甲烷和10％的乙酸之间。水相用二氯甲烷萃取2次，有机相在Na2SO4上干燥。过滤后，真空除去溶剂，残余物在硅胶上色层分离。浓缩产物部分，得到3.16g(45％)的(5.1)。
5b)2-〔(4S)-(3-(3-(2-氨苯基)-硫脲)丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(5.2)
4.6g(11.6mmol)的(5.1)在40ml无水乙醇中与3.8g10％的Pd/c混合。加入200ml氨饱和的乙醇和在室温下氢化6小时。滤出催化剂，浓缩滤液，残余物(1.85g)直接用于合成(5.4)。
5c)2-〔(4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸(5.3)
1.85g的(5.3)在35ml乙醇中与3g氧化汞和730mg硫回流加热16小时。过滤和残余物用水煮沸5次。冻干合并的水相。得到814mg(21％，基于(5.1))的(5.3)，为无色固体。
5d)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(5.4)
如在实施例4中由(4.1)和(1.6)制备(4.2)时所述一样通过(5.3)与(1.6)反应合成(5.4)。由205mg(0.56mmol)的(5.3)出发，在硅胶上用二氨甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1和8/2/0.2/0.2色层分离和之后使产物部分冻干后，得到255mg(75％)的(5.4)，为无色固体。
5e)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕丙酸(5.5)
250mg(0.41mmol)化合物(5.4)在3ml 90％的三氟乙酸中在室温搅拌1小时。真空除去三氟乙酸，残余物与水混合和冻干。残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5色层分离。冻干后得到155mg(66％)的(5.5)，为无色固体。
ES(+)-MS:552(M+H)+
实施例6：
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(顺式-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(6.4)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400801
Figure C9710332400811
6a)〔(4S)-(3-(顺式-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸-盐酸化物(6.2)
298mg(1mmol)的(6.1)(根据G.D.Hartmann等人制造，WO95/32710,115页)和251mg(1mmol)的(1.4)在6ml DMF中形成的溶液与0.51ml DIPEA和6滴水混合和在100℃搅拌24小时。真空除去溶剂，残余在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1进行色层分离，随后合并的产物部分在Sephadex LH20用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。合并并冻干产物部分。转化成盐酸盐后，得到130mg(35％)的(6.2)，为无色固体。
6b)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(顺式-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯-乙酸盐(6.3)
如实施例4中所述由(4.1)和(1.6)制备(4.2)一样，通过(6.2)和(1.6)的反应合成(6.3)。由130mg(0.35mmol)的(6.2)出发，在硅胶上先后用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8/2/0.2/0.2和9/1/0.1/0.1对粗产物色层分离，随后冻干产物部分，得到45mg(19％)的(6.3)，为无色固体。
6c)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(顺式-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(6.4)
40mg(0.168mmol)的(6.4)在1ml90％的三氟乙酸中在室温下搅拌1小时。真空除去三氟乙酸和借助制剂HPLC在RP18上对粗产物净化，随后冻干产物部分，得到13mg(14％)的(6.4)，为无色固体。
ES(+)-MS:558(M+H)+
实施例7
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-联氨基羰甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(7.8)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400821
Figure C9710332400831
7a)(4S)-羧基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷(7.1)
在80℃搅拌下向10g(75mmol)L-天冬氨酸在水中的悬浮液中加入5.5ml 11.7N的NaOH和7.5g(92.5mmol)的氰酸钾。在1小时内在85℃分批加入浓HCl调节pH至7(消耗1.5ml)。接着用5.5ml浓HCl调节反应混合物pH至3.5。再加入9.5ml浓HCl，在85℃搅拌2小时，反应溶液在室温静置18小时。吸滤沉淀物，用冰冷的水洗涤和用P2O5干燥。得到8.49g(72％)的(7.1)，为无色固体。
7b)(4S)-甲氧羰基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷(7.2)
在-15℃向70ml甲醇和7.9ml(107mmol)硫酰(二)氯加入8.47g(53.5mmol)的(7.1)，在室温搅拌反应混合物24小时，然后溶液注入乙醚中，吸滤沉淀物，用乙醚洗涤。真空干燥后得到5.12g(56％)的(7.2)，为无色固体。浓缩醚相和用乙醚研磨残余物，真空干燥后再得到2.79g(30％)的(7.2)。
7c)〔(4S)-甲氧羰基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷〕乙酸叔丁酯(7.3)
在氩气氛和冰冷却的条件下向1.02g(23.2mmol)氢化钠(55％，油中)和20ml无水DMF形成的悬浮液中加入4g(23.2mmol)的(7.2)。氢气释放完后，加入4.53g(23.2mmol)溴乙酸叔丁酯。在0℃和室温下分别搅拌1小时和2小时后静置过夜，除去溶剂，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇=40/1对残余物色层分离。浓缩产物部分，残余物与乙醚一起研磨。得到4.21g(63％)的(7.3)。
7d)〔(4S)-甲氧羰基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷〕-乙酸(7.4)
4.2g(14.67mmol)的(7.3)溶于50ml90％的三氟乙酸中。室温搅拌1小时后，真空除去三氟乙酸，冻干残余物得到3.17g(94％)的(7.4)。
7e)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-甲氧羰基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸-叔丁酯(7.5)
如实施例4中由(4.1)和(1.6)制备(4.2)时所述一样，通过(7.4)和(1.6)的反应合成(7.5)。由1g(4.3mmol)的(7.4)出发，在硅胶上分别用二氯甲烷/甲醇=20/1和40/1对粗产物色层分离后浓缩产物部分，得到1.72g(79％)的(7.5)。
7f)(2S)-苄氧羰基-氨基-3-〔((4S)-羧基-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(7.6)
700mg(1.38mmol)的(7.5)在水/二噁烷/三乙胺=1/1/1中的溶液于50℃搅拌6小时。室温静置过夜后浓缩反应混合物，在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1对残余物色层分离。浓缩产物部分后得到364mg(54％)的(7.6)。
7g)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-联氨基羰甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(7.7)
在0℃向100mg(0.2mmol)的(7.6)和33.1mg(0.2mmol)丁酸在5ml DMF内的溶液中加入44.7mg DCCI。在0℃和室温下分别为1小时后，加入36.8mg(0.2mmol)2-联氨基-2-咪唑-溴化氢和在室温搅拌3天。真空除去溶剂和残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8/2/0.2/0.2进行色层分离。浓缩产物部分并冻干。得到60mg(52％)的(7.7)。
7h)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(N’-(4,5-二氢-1 H-咪唑-2-基)-联氨基羰甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(7.8)
55mg(0.096mmol)的(7.7)在1ml90％的三氟乙酸中于室温下搅拌1小时。真空除去三氟乙酸，借助制剂HPLC在RP18上净化粗产物，接着冻干产物部分，得到10.6mg(21％)的(7.8)，为无色固体。
ES(+)-MS:519(M+H)+
实施例8
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-(4S)-(N’-(1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基)-联氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(8.2)
按下列反应步骤进行合成：
8a)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-(4S)-(N’-(1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基)-联氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(8.1)
在0℃向130mg(0.26mmol)的(7.6)和43mg(0.26mmol)HOOBt在5ml DMF内的溶液中加入58mg DCCI，在0℃和室温下各搅拌1小时，之后加入0.034ml N-乙基吗啉(NEM)和52mg(0.26mmol)2-联氨基-1,4,5,6-四氢嘧啶-溴化氢。室温搅拌28小时后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=8.5/1.5/0.15/0.15进行色层分离。浓缩产物部分并冻干，得到80mg(52％)的(8.1)。
8b)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-(4S)-(N’-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-联氨基羰甲基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(8.2)
80mg(0.136mmol)的(8.1)在4ml90％的三氟乙酸中的溶液在室温搅拌1小时，真空浓缩，残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。浓缩产物部分并通过制剂HPLC在RP18上提纯。产物部分浓缩并冻干后得到41.9mg(59％)的(8.2),为无色固体。
ES(+)-MS:533(M+H)+
实施例9
2-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(2-(N’-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-联氨基羰基)-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(9.1)
如实施例7中所述由L-谷氨酸合成(9.1)。
ES(+)-MS:533(M+H)+
实施例10
3-〔(2-((4S)-(8(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基)-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(10.2)
按下列反应步骤进行合成：
10a)3-〔(2-((4S)-(8(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲酰基)-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸-叔丁酯(10.1)
在0℃向430mg(0.87mmol)的(7.6)和142.5mg(0.87mmol)HOOBt在10ml DMF中的溶液内加入192mg DCCI。在0℃和室温下分别为1小时后加入231mg(1.04mmol)2-(氨甲基)-苯并咪唑和0.5ml二异丙基乙胺(DIPEA)，室温下再搅拌混合物2小时。静置过夜后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9.5/0.5/0.05/0.05进行色层分离。浓缩产物部分后得到390mg(72％)的(10.1)。
10b)3-〔(2-((4S)-(8-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲酰基)-甲基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(10.2)
360mg(O.579mmol)的(10.1)溶于10ml95％的三氟乙酸中。在室温30分钟后真空浓缩溶液，残余物分布于乙酸乙酯和水之间，用乙酸乙酯苹取水相并冻干。残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。浓缩产物部分和冻干。得到135mg(40％)的(10.2)，为无色固体。
ES(+)-MS:566(M+H)+
实施例11
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(11.7)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400911
Figure C9710332400921
11a)〔4-(3-氨基-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯-盐酸盐(11.1)
在-15℃向100ml甲醇中加12.5ml(107mmol)的硫酰(二)氯、21.5g(85.4mmol)的(1.4)，室温下搅拌反应混合物24小时。随后将溶液倾入乙醚中，吸滤沉淀物和用乙醚洗涤。高度真空下干燥后得到20.52g(90％)的(11.1)，为无色固体。
11b)〔4-(3-异硫氰酸根合-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸甲酯(11.2)
向2.65g(10mmol)的(11.1)在30ml二氯甲烷内形成的悬浮液中加入100ml饱和的碳酸氢钠溶液。冰冷下搅拌10分钟后将1.53ml(20mmol)二氯硫化碳加入二氯甲烷相。冰冷下搅拌10分钟，分开两相，用二氯甲烷苹取水相两次。在硫酸钠上干燥合并的有机相。过滤并在真空下除去溶剂后得到2.04g(75％)的(11.2)
11c)〔(4S)-(3-(3-(3-氨基-吡啶-2-基)-硫脲)-丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯(11.3)。
1.66g(6.11mmol)的(11.2)和667mg(6.11mmol)2,3-二氨基吡啶在18ml无水乙醇内形成的溶液先后在室温和回流下分别搅拌16小时和2小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1进行色层分离，浓缩产物部分并冻干后得到1.67g(72％)的(11.3)。
11d)〔(4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸甲酯(11.4)。
向1.43g(3.75mmol)的(11.3)在80ml乙醇中形成的溶液内加入1.62g(7.51mmol)氧化汞和24mg硫并在回流下加热此混合物1小时。过滤并真空浓缩滤液后得到1.15g(89％)的(11.4)。
11e)〔(4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基〕乙酸-盐酸盐(11.5)。
286mg(0.83mmol)的(11.4)在10ml浓HCl中于50℃搅拌5小时。过滤后滤液用水稀释并冻干。得到277mg(91％)的(11.5),为无色固体。
11f)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸叔丁酯(11.6)。
向267mg(0.72mmol)的(11.5)和213mg(0.72mmol)的(1.6)在10ml DMF中形成的溶液内加入237mg(0.72mmol)O-〔氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基〕-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TOTU)和0.245ml二异丙基-乙胺(DIPEA)，室温搅拌1小时。真空除去溶剂，残余物溶入乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用饱和NaHCO3溶液和水各苹取两次。在硫酸钠上干燥有机相。过滤并真空浓缩滤液后得到425mg(97％)的(11.6)。
11g)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5-b〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(11.7)
420mg(0.69mmol)的(11.6)溶于10ml 95％的三氟乙酸中。室温下15分钟后真空浓缩溶液和残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。浓缩产物部分并冻干。得到234mg(62％)的(11.7)，为无色固体、
ES(+)-MS:553(M+H)+
实施例12
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-(3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(12.3)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332400941
Figure C9710332400951
合成(12.3)的出发点是(11.2)，类似于用3,4-二氨基吡啶制备(11.3)将(11.2)转化成(12.1)。然后类似于用氧化汞制备(11.4)和(11.5)将后者环化并用浓HCl转化成(12.2)。如在制备(11.6)时所述，将(12.2)与(1.6)进行反应，得到的偶合产物在分离掉叔丁酯的条件下(如在由(11.6)合成(11.7)时所述)转化成(12.3)。
ES(+)-MS:553(M+H)+
实施例13
(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(13.7)
按下列反应步骤进行合成：
13a)5-苄氧羰氨基-(2S)-甲氧羰基甲氨基硫代羰氨基-5-戊酸甲酯(13.1)
在0℃向6.32g(20mmol)H-Orn(Z)-OMeXHCl(Bachem)在40ml DMF中形成的溶液内加入2.62g(20mmol)的异硫氰酸根合乙酸甲酯和2.3g(20mmol)N-乙基吗啉(NEM)。室温搅拌20小时后真空除去溶剂，残余物放入二氯甲烷中，二氯甲烷溶液用水萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，过滤并真空除去溶剂后得到(13.1)，可直接用于合成(13.2)。
13b)〔((4S)-(3-氨基-丙基))-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕乙酸-盐酸盐(13.2)
(13.1)在150ml6N HCl中形成的悬浮液于50℃搅拌5小时。浓缩溶液，残余物用乙醚搅拌2次，然后高真空下干燥残余物和之后用KOH干燥。得到(13.2)，可直接用于合成(13.3)。
13c)2-〔(4S)-(3-(3-(2-硝苯基)-硫脲)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕乙酸(13.3)
在冰冷却下向(13.2)和3.6g(20mmol)2-硝苯基-异硫氰酸酯在50ml DMF中形成的溶液内滴加2.77ml(20mmol)三乙胺。室温下搅拌溶液过夜，再次加入360mg(2mmol)2-硝苯基-异硫氰酸酯和0.8ml三乙胺，于室温下再搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用KHSO47K2SO4水溶液洗2次并用Na2SO4干燥。过滤后真空除去乙酸乙酯，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1进行色层分离。浓缩产物部分后得到4.06g(49％)，基于(13.1)的(13.3)。
13d)2-〔((4S)-(3-(3-(2-氨基苯基)-硫脲)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(13.4)
611mg(1.48mmol)的(13.4)在50ml饱和氨的乙醇溶液中于室温下用600mg10％Pd/C氢化3小时。过滤和在真空中浓缩滤液后得到488mg(87％)的(13.4)。
13e)〔((4S)-(3-苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(13.5)
向485mg(1.27mmol)的(13.4)在50ml乙醇中形成的溶液内加入550mg(2.54mmol)的氧化汞和8.1mg硫，回流加热混合物3小时。过滤和真空除去溶剂后残余物吸收到10％的乙酸中并冻干。得到307mg(79％)的(13.5)，为无色固体。
13f)(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)-丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(13.6)
向290mg(0.834mmol)的(13.5)和297mg(0.834mmol)的(13.11)(合成参见13h-k)在无水DMF中形成的溶液内加入273mg(0.834mmol)TOTU和0.28ml二异丙基乙胺(DIPEA)，室温下搅拌混合物2.5小时。真空除去溶剂，残余物吸收到乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液和水苹取2次。在Na2SO4上干燥后真空除去乙酸乙酯，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9.5/0.5/0.05/0.05进行色层分离。产物部分浓缩后得到46.3mg(8％)的(13.6)。
13g)(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-〔((4S)-(3-(苯并咪唑基-2-氨基)丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(13.7)
将38.1mg(0.056mmol)的(13.6)溶于2ml95％的三氟乙酸中。室温下10分钟后真空浓缩溶液，残余物用制剂HPLC(RP18)净化。产物部分冻干后得到11mg(32％)的(13.7)。
FAB-MS:626(M+H)+
合成3-氨基-(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-丙酸叔丁酯(13.11)按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401001
13h)(2S)-苄氧羰氨基-3-叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯(13.8)
在0℃向10g(34mmol)的(1.6)在600ml四氢呋喃/水=2/1内形成的溶液中加入8.9g(40.8mmol)二碳酸氢叔丁酯和然后分批加入1N NaOH，使溶液的pH位于9-10之间(消耗1N NaOH 32ml)。室温搅拌3小时后加入1升水和用乙醚苹取3次。用硫酸钠干燥、过滤并真空除去溶剂后残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇=20/1进行色层分离。得到13.19g(98％)的(13.8)。
13i)(2S)-氨基-3-叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯-盐酸盐(13.9)
13.1g(33.2mmol)的(13.8)在甲醇/HCl中用10％Pd/C氢化。1.5小时后过滤，真空浓缩滤液，得到9.77g(99％)的(13.9)，为无色固体。
13j)(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-叔丁氧羰氨基-丙酸叔丁酯(13.10)
10.9g(65.4mmol)的(1-羟甲基)-金刚烷和10.6g(65.4mmol)的羰基二咪唑与60ml THF的溶液在50℃搅拌1.5小时。将处于25ml THF中的9.7g(32.7mmol)的(13.9)和5.6ml(32.7mmol)的二异丙基乙胺(DIPEA)加入，60℃下搅拌4小时和室温下静置过夜。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯=7/3进行色层分离。得到8.7g(59％)的(13.10)，为无色油状物。
13k)(2S)-(金刚烷-1-基-甲氧羰氨基)-3-氨基-丙酸叔丁酯(13.11)
8.7g(19.22mmol)的(13.10)和180ml三氟乙酸/二氯甲烷=1/1的溶液在1分钟后加入到1.5ml冰冷却的NaHCO2溶液中。用二氯甲烷萃取溶液3次，之后二氯甲烷相在Na2SO4上干燥。过滤并真空除去溶剂后得到6.35g(94％)的(13.11)，为无色固体。
实施例14
3-〔2-((4R,S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-丙基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(14.8)
按下列反应步骤进行合成
Figure C9710332401021
Figure C9710332401031
14a)2-(4-氧代-戊基)-异吲哚-1,3-二酮(14.1)
向14.3ml(124.4mmol)5-氯-2-戊酮和100ml DMF的溶液中加入24.59g(132.8mmol)苯邻二甲酰亚氨钾。室温和60℃下分别搅拌3小时和30小时。过滤后将滤液分布于水和二氯甲烷之间。分开两相，有机相依次用水洗涤，用0.2N NaOH溶液洗涤2次和水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯=6/4进行色层分离。产物部分浓缩后得到9.8g(34％)的(14.1)。
14b)5-氨基-2-氧代-戊烷-盐酸盐(14.2)
13g(56.2mmol)的(14.1)溶于335ml20％的盐酸中，回流加热6小时。室温下放置过夜后过滤和真空浓缩滤液。得到浅黄色油状的(14.2)，可直接用于合成(14.3)。
14c)5-叔丁氧羰氨基-2-氧代-戊烷(14.3)
(14.2)(来自14b)溶于110ml二噁烷和55ml水中，加入65ml1N的NaOH调溶液的pH值至8.5。在0℃加入13.25g(60.8mmol)二碳酸氢叔丁酯，再次通过加入1N的NaOH调溶液的pH值至8.5。室温搅拌4.5小时后真空除二噁烷，剩余的溶液通过加KHSO4溶液调pH至2-3并用乙酸乙酯苹取3次。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机相并在Na2SO4上干燥。过滤并真空除去溶液后得到11.1g(99％,由(14.1)出发)的(14.3)。
14d)(4R,S)-(3-叔丁氧羰氨基)-丙基-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷(14.4)
向10.06g(50mmol)的(14.3)在130ml乙醇/水21/1中形成的溶液内加41.96g(439.2mmol)碳酸铵和4.2g(65.1mmol)的氰化钾，加热混合物到55-65℃。在此温度下5.5小时后用100ml 6N HCl调反应混合物至pH6.3并再搅拌2小时。使混合物室温放置过夜，真空除去溶剂和将残余物分布于水和乙酸乙酯之间。分开两相并用乙酸乙酯萃取水相2次。在硫酸钠上干燥合并的有机相，滤去干燥剂并真空除去溶剂。得到12.42g(92％)的(14.4)，为无色结晶。
14e)〔(4R,S)-(3-叔丁氧羰氨基-丙基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸乙酯(14.5)
在氩气氛下于冰冷条件向4g(14.7mmol)的(14.3)在100mlDMF中形成的溶液内加入388mg(16.1mmol)的氢化钠并在室温搅拌45分钟。添加1.63ml(14.7mmol)的溴乙酸乙酯，室温搅拌3小时和真空除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤乙酸乙酯相2次。在Na2SO4上干燥和真空除去溶剂后得到4.98g(95％)的(14.5)，为浅黄色油状物。
14f)〔(4R,S)-(3-氨基-丙基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸-盐酸盐(14.6)
4.98g(13.9mmol)的(14.5)悬浮于50ml 6N HCl中和回流加热1小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水中并冻干。得到的(14.6)为粗产物，可直接用于合成(14.7)。
类似于由(1.4)出发合成(5.5)(参见实施例5)，分别由(14.6)和(14.7)出发进行(14.7)和(14.8)的合成。
(14.8):ES(+)-MS:566(M+H)+
实施例15
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(15.3)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401061
(15.3)合成的出发点是(11.2)，类似于(11.3)的制备，在室温下将(11.2)与4-甲氧基-邻亚苯基二胺转化成(15.1)。然后类似于(11.4)和(11.5)的制备，将后者用氧化汞环化和用浓HCl转化成(15.2)。接着，如在制备(11.6)时所述一样，将(15.2)与(1.6)反应并将得到的偶合产物在分离掉叔丁酯的条件下(如由(11.6)制备(11.7)所述一样)转化成(15.3)。
ES(+)-MS:582(M+H)+
实施例16
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(16.1)
Figure C9710332401071
如在制备(15.3)时所述一样，通过用1,2-二甲氧基-4,5-二氨基苯代替1-甲氧基-3,4-二氨基苯，来进行(16.1)的合成，1,2-二甲氧基-4,5-二氨基苯是由1,2-二甲氧基-4,5-二硝基苯在甲醇中用10％Pd/c氢化制备的。
ES(+)-MS:612(M+H)+
实施例17
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(3-(5,6-亚甲基二氧基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(17.1)
如在制备(15.3)时所述一样，通过用1,2-亚甲基二氧基-4,5-二氨基苯代替1-甲氧基-3,4-二氨基苯，来进行(17.1)的合成，1,2-亚甲基二氧基-4,5-二氨基苯是由1,2-亚甲基二氧基-4,5-二硝基苯在甲醇中用10％Pd/c氢化制备的。而后者是由1,2-亚甲基二氧基-4-硝基苯经硝化制备的(如在D.S.Wulfman等人，Synthesis(合成)1978,924中所述)。
ES(+)-MS:624(M+H)+
实施例18
3-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(18.5)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401081
18a)(2S)-氨基-4-(2-苯并咪唑基)-丁酸甲酯(18.1)
如在Hans Lette等人，Berichte(通讯)1951,84,79中所述一样制备(18.1)。
18b)(2S)-乙氧羰甲基-氨羰氨基-4-(2-(1H-苯并咪唑基)-丁酸甲酯(18.2)
在0℃向4.6g(20mmol)的(18.1)在无水DMF中形成的溶液内加入3.4ml(20mmol)的二异丙基乙胺(DIPEA)和2.58g(20mmol)异氰酸根合乙酸乙酯。室温搅拌16小时后真空除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用10％的柠檬酸溶液洗涤2次。水相用2N KOH溶液调pH至10并多次用乙酸乙酯苹取。在Na2SO4上干燥合并的有机相，滤去干燥剂并浓缩滤液。得到4.4g(61％)的(18.2)。
18c)〔(4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-乙酸(18.3)
将200mg(0.55mmol)的(18.2)在4ml4N的HCl中形成的溶液室温搅拌16小时。真空除去溶剂后残余物加入水中和冻干。得到160mg(53％)的(18.3)，为无色固体。
18d)3-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸叔丁酯(18.4)
在0℃向160mg(0.53mmol)的(18.3)、72mg(0.53mmol)的HOBt和156mg(0.53mmol)的(1.6)在5ml DMF中形成的溶液内加入0.09ml(0.53mmol)的二异丙基乙胺(DIPEA)和120mg(0.58mmol)的DCCI。在0℃和室温下分别搅拌20分钟和16小时。滤出沉淀物，浓缩滤液，将残余物加入乙酸乙酯中并用10％的KHCO3溶液和饱和的NaCl溶液洗涤乙酸乙酯相和在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物(18.4，粗产物)直接转化成(18.5)。
18e)3-〔2-((4S)-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(18.5)
将(18.4)(粗产物)在5ml 95％的三氟乙酸中形成的溶液于室温搅拌20分钟。真空除去溶剂和残余物溶于叔丁酯/水=1/1中并冻干。得到120mg(44％，由(18.3)出发)的(18.5)，为浅黄色固体。
ES(+)-MS:492(M+H)+
实施例19：
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(19.3)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401101
Figure C9710332401111
19a)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔((4S)-(2-羧基-乙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(19.1)
与由L-天冬氨酸出发合成(7.6)相类似(参见实施例7)，由L-谷氨酸出发合成(19.1)。
19b)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(19.2)
向170mg(2.88mmol)胍和6.5mg(0.09mmol)咪唑在2ml DMF中形成的溶液内加入12.8mg(0.09mmol)碘化鋰和500mg(0.96mmol)的(19.1)在5ml DMF中形成的溶液，室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯处理，乙酸乙酯相用KHCO3溶液洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，得到30mg的(19.2，粗产物)，可直接用于合成(19.3)。
19c)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-((4S)-(3-胍基-3-氧代-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(19.3)
将30mg的(19.2，粗产物)在1ml95％的三氟乙酸中形成的溶液在室温下搅拌10分钟。真空除去溶剂，残余物借助制剂HPLC在RP18上净化。浓缩产物部分并冻干后得到9.5mg(2％，由(19.1)出发)的(19.3)，为无色固体。
ES(+)-MS:492(M+H)+
实施例20
(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-(4S)-(2-(1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基-氨基甲酰基)-乙基)-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕丙酸(20.2)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401121
20a)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-(4S)-(2-(1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基-氨基甲酰基)-乙基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸叔丁酯(20.1)
在冷却条件下向506mg(1mmol)的(19.1)在4ml无水四氢呋喃中形成的溶液内加入135mg(1mmol)HOBt,206mg(1.1mmol)DCCI并搅拌混合物30分钟。随后将此溶液添加到136mg(1mmol)的1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基-胺盐酸盐和112mg叔丁醇钾在DMF中形成的溶液内并将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂和残余物用乙醚研磨。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=9/1/0.1/0.1进行色层分离，浓缩产物部分和冻干后得到90mg(15％)和(20.1)。
20b)(2S)-苄氧羰氨基-3-〔2-(2,5-二氧代-4-(2-(1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基-氨基甲酰基)-乙基)-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕丙酸(20.2)
将80mg(0.136mmol)的(20.1)在10ml95％的三氟乙酸中形成的溶液于室温下搅拌20分钟。真空除去溶剂,残余物溶于水中和冻干。得到70mg(97％)的(20.2)，为无色固体。
ES(+)-MS:532(M+H)+
实施例21：
4-〔(4R,S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-苄氧羰氨基-丁酸(21.7)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401141
21a)2-苄氧羰氨基-4-〔(4R,S)-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕丁酸(21.2)
向1.07g(5mmol)的(21.1)(合成参见WO95/14008)、1.3g(5mmol)三苯膦和1.7g(5mmol)的(21.10)在20ml无水四氢呋喃中形成的溶液内加入870mg(0.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在无水四氢呋喃中形成的溶液。室温搅拌16小时后真空除去溶剂，残余物吸收到乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用10％的柠檬酸溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤和在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/叔丁基甲基醚=1/1进行色层分离。产物部分浓缩后得到1.2g(44％)的(21.2)。
21b)4-〔(4R,S)-(4-氨基甲基-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-苄氧羰氨基-丁酸苯甲酯-乙酸盐(21.3)。
将1.2g(2.22mmol)的(21.2)在乙酸中形成的溶液用150mg氧化铂氢化。氢气吸收一结束(约3小时后)，就滤出催化剂，浓缩滤液，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=6/1/0.1/0.1进行净化。产物部分浓缩后得到450mg(34％)的(21.3)。
21c)2-苄氧羰氨基-4-〔(4R,S)-甲基-4-(4-(3-(2-硝基苯)-硫脲-甲基)-苯基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕丁酸苯甲酸(21.4)
向410mg(0.75mmol)的(21.3)在5ml DMF中形成的溶液内加入135mg(0.75mmol)2-硝苯基异硫氰酸酯和0.13m二异丙基乙胺(DIPEA)。室温搅拌16小时后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用叔丁基甲基醚进行色层分离。得到380mg(70％)的(21.4)。
21d)4-〔(4R,S)-(4-(3-(2-氨基苯基)-硫脲-甲基)-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-苄氧羰氨基-丁酸苯甲酯(21.5)
向360mg(0.49mmol)的(21.4)在5ml甲醇中形成的溶液内加入650m SnCl2×2H2O(2.9mmol)和3滴乙酸，室温下搅拌混合物16小时。真空除去溶剂后残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇=20/1进行色层分离。得到280mg(82％)的(21.5)。
21e)4-〔(4R,S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-苄氧羰氨基-丁酸苯甲酯(21.6)
将270mg(0.38mmol)的(21.5)、173mg(0.8mmol)氧化汞和3mg硫在10ml乙醇中的混合物回流加热12小时。过滤和真空除去溶剂后得到180mg的(21.6，粗产物)，为红棕色浆液，可直接转化成(21.7)。
21f)4-〔(4R,S)-(4-((1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-甲基)-苯基)-4-甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕-2-苄氧羰氨基-丁酸(21.7)
向180mg(约0.27mmol)的(21.6，粗产物)在4ml二噁烷中形成的溶液内加入lM LiOH溶液，室温下搅拌混合物过夜。真空除去大部分二噁烷，含水的残余物用柠檬酸调至pH5，水相用乙酸乙酯苹取。在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩滤液后残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水=6/1/0.1/0.1进行色层分离。产物部分浓缩和冻干后得到107mg(49％，由(21.5)出发)的(21.7)，为无色固体。
ES(+)-MS:571(M+H)+
21g)2-苄氧羰氨基-4-羟基-丁酸苯甲酯(21.10)的合成
按下列反应步骤进行合成
Figure C9710332401181
在乙醇中将10g(42mmol)的(21.8)在420ml0.1M的NaOH中形成的悬浮液于室温搅拌16小时。浓缩反应溶液，残余物与甲苯混合和真空除去溶剂。添加130ml DMF和9.34g(54.6mmol)的苯甲基溴并于室温搅拌4天。添加2.1升1M的NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用1M的NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤和用MgSO4干燥。过滤后真空除去溶剂和残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙腈=20/1-20/6进行色层分离。浓缩产物部分和用乙醚/己烷对残余物结晶。得到5.4g(38％)的(21.10)，为无色结晶体。
实施例22
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-苄氧羰氨基)-丙酸(22.4)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401191
22a)3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基)-丙酸(22.1)
向551mg(1mmol)的(5.5)在4ml二噁烷/水=1/1中形成的溶液内加入168mg(2mmol)NaHCO3和437mg(2mmol)二碳酸氢叔丁酯，室温下搅拌混合物16小时。真空除去溶剂，残余物吸收到乙酸乙酯中，用2％的柠檬酸溶液和饱和NaCl溶液洗涤乙酸乙酯相并在MgSO4上干燥。过滤后真空除去溶剂得到614mg(94％)的(22.1)，为无色结晶体。
22b)(2S)-氨基-3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(22.2)
将60mg(0.92mmol)的(22.1)在甲醇中形成的溶液用氢氧化钯氢化。滤出催化剂，浓缩滤液和残余物与甲苯旋转2次并随后在高真空下干燥。得到385mg(81％)的(22.2)。
22c)3-〔2-((4S)-(3-(1-叔丁氧羰基-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-苄氧羰氨基)-丙酸(22.3)
在0℃向61.7mg(0.12mmol)的(22.2)在2.5ml DMF中形成的溶液内先后加入0.017ml二异丙基乙胺和28.4mg(0.1mmol)的N-(2-氯苄氧羰氧基)琥珀酰亚胺溶液，室温下搅拌反应混合物16小时。真空除去溶剂，将残余物分布于乙酸乙酯和2％的柠檬酸之间。分开各相，有机相在MgSO4上干燥。过滤，真空浓缩滤液和用乙醚对残余物结晶，得到36.5mg(45％)的(22.3)，为无色结晶体。
22d)3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(2-氯-苄氧羰氨基)-丙酸(22.4)
将36.5mg的(22.3)在3ml95％的三氟乙酸中形成的溶液于室温下搅拌1小时。真空除去三氟乙酸，残余物与甲苯旋转2次。残余物溶于甲醇中和(22.4)用乙醚沉淀。离心后残余物吸收到稀的乙酸中并冻干。得到24mg(77％)的(22.4)，为无色固体。
ES(+)-MS:586(M+H)+
实施例23-33
按下列反应步骤进行(23)-(33)的制备：
Figure C9710332401211
(合成叙述参见实施例33)
Figure C9710332401222
实施例23
Figure C9710332401231
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3,4-二甲氧基-苄氧羰氨基)-丙酸(23)
ES(+)-MS:612(M+1)+
实施例24
Figure C9710332401232
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3,4-亚甲基二氧基-苄氧羰基)-丙酸(24)
ES(+)-MS:624(M+1)+
实施例25
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-氯-苄氧羰氨基)-丙酸(25)
ES(+)-MS:586(M+1)+
实施例26
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-叔丁基-苄氧羰氨基)-丙酸(26)
ES(+)-MS:608(M+1)+
实施例27
Figure C9710332401242
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(3-氯-苄氧羰氨基)-丙酸(27)
ES(+)-MS:586(M+1)+
实施例29
Figure C9710332401243
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-三氟甲基-苄氧羰氨基)-丙酸(29)
ES(+)-MS:620(M+1)+
实施例30：
Figure C9710332401251
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(4-苯基-苄氧羰氨基)-丙酸(30)
ES(+)-MS:628(M+1)+
实施例31
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(萘-1-基-甲氧羰氨基)-丙酸(31)
ES(+)-MS:602(M+1)+
实施例32
Figure C9710332401253
3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-(萘-2-基-甲氧羰氨基)-丙酸(32)
ES(+)-MS:602(M+1)+
实施例33
Figure C9710332401261
(2S)-(苯并呋喃-3-基-甲氧羰氨基)3-〔2-((4S)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-丙酸(33)
ES(+)-MS:592(M+1)+
a)氯甲酸酯(23.2)-(33.2)的制备
按下列一般生产步骤进行合成：
在0℃向2.2当量碳酸双三氯甲基酯在无水二氯甲烷中形成的溶液内滴加6当量相应的醇(HO-R)和6当量吡啶在无水二氯甲烷中形成的溶液。接着室温下搅拌混合物2小时，真空除去溶剂，残余物吸收到乙酸乙酯或醚中，室温放置30分钟并滤出可能生成的沉淀。真空除去溶剂后残余物在高度真空下干燥并直接用于合成(23.1)-(33.1)。
b)化合物(23.1)-(33.1)的制备
按下列一般生产步骤进行合成：
在0℃向1当量N-羟基琥珀酰亚胺在THF中形成的溶液内加入1当量相应的氯甲酸酯(23.2)-(33.2)和1当量二异丙基乙胺(DIPEA)。在0℃和室温下分别搅拌30分钟和45分钟，将此溶液加到1当量(22.2)在DMF中形成的溶液内。在室温下搅拌混合物直至反应结束和真空除去溶剂。残余物吸收到乙酸乙酯中和乙酸乙酯相用柠檬酸水溶液(pH3)和饱和NaCl水溶液洗涤2次。Na2SO4上干燥，过滤和真空除去溶剂后残余物在硅胶上进行色层分离。产物部分浓缩后得到化合物(23.1)-(33.1)。
c)化合物(23)-(33)的制备
如在由(22.3)制备(22.4)时所述一样，通过用95％的三氟乙酸分离掉叔丁氧羰基由(23.1)-(33.1)制备(23)-(33)。
实施例34
3-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙酰基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4,5〕癸-3-基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(34.12)
按下列反应步骤进行合成：
34a)2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4,5〕癸烷-8-羧酸-叔丁酯(34.2)
向5g(25.1mmol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(34.1)和24.01g(250mmol)碳酸铵在80ml EtOH/水=1/1中形成的溶液内加入2.12g(32.6mmol)氰化钾，在60℃搅拌混合物5小时。接着加入6N HCl，调pH值到6.3并在60℃再搅拌5小时。吸滤沉淀物和在高真空下干燥，得到3.43g的(34.2)，为无色固体。用二氯甲烷苹取滤液，在硫酸钠上干燥有机相，过滤和真空除去溶剂后又得到1.0g的(34.2)。(34.2)的总收率：4.43g(66％)，无色固体。
34b)N-三苯甲游基-L-丝氨酸甲酯(34.3)
在0℃向6g(38.56mmol)的L-丝氨酸甲酯-盐酸盐和7.8g(77.12mmol)三乙胺在无水THF中形成的溶液内加入10.75g(38.56mmol)三苯甲基氯的溶液，0℃和室温下分别搅拌溶液4小时和2天。真空除去溶剂，残余物分布于二氯甲烷和10％的柠檬酸水溶液之间。分开两相，有机相用水洗涤和在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯=6/4进行色层分离。产物部分浓缩后得到8g(58％)的(34.3)。
34c)3-〔2-甲氧羰基-(2S)-(三苯甲游基-氨基)-乙基〕-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34.4)
向3.72g(10.3mmol)的(34.3)和3.5g(13.34mmol)的三苯膦在20ml无水THF中形成的溶液内加入3.6g(13.37mmol)的(34.2)在15ml无水THF中形成的溶液。将2.11ml(13.37mmol)偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)加入此溶液中并在室温搅拌此混合物直到反应结束。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯进行色层分离。产物部分浓缩后得到6g(95％)的(34.4)。
34d)3-((2S)-氨基-2-甲氧羰基-乙基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34.5)
将4.6g(7.Smmol)的(34.4)在180ml二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸=95.5/3/1.5中形成的溶液室温下搅拌10分钟。浓缩反应混合物，残余物在硅胶上进行色层分离。产物部分浓缩后得到3.14g(87％)的(34.5)。
34e)3-((2S)-苄氧羰氨基-2-甲氧羰基-乙基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸烷-8-羧酸叔丁酯(34.6)
向3.14g(8.48mmol)的(34.5)和2.11g(8.48mmol)的N-苄氧羰氧基琥珀酰亚胺在80ml无水DMF中形成的溶液内加入2.08g(16.1mmol)位于25ml无水DMF中的二异丙基乙胺，室温下搅拌混合物3小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用庚烷/乙酸乙酯=6/4进行色层分离。产物部分浓缩后得到(34.6)。
34f)(2S)-苄氧羰氨基-3-(2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸-3-基)丙酸甲酯-盐酸盐(34.7)
将4.7g(9.3mmol)的(34.6)在100ml90％的三氟乙酸中形成的溶液于室温下搅拌45分钟。真空除去三氟乙酸，残余物在SephadexLH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。产物部分浓缩和冻干。加入1N的HCl并重新冻干后得到1.99g(53％，由(34.5)出发)的(34.7)，为无色固体。
34g)3-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙酰基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸-3-基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸甲酯(34.11)
如在实施例15中由(15.2)合成(15.3)时所述一样，通过(34.7)与(34.10)的偶合进行(34.11)的合成。
34h)3-〔8-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-丙酰基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂-螺〔4.5〕癸-3-基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(34.12)
如在实施例3中由(3.10)合成(3.11)时所述一样，通过(34.11)酯的离解来进行(34.12)的合成。
ES(+)-MS:578(M+H)+
34i)(34.10)的合成
3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)丙酸(34.10)
按下述反应流程制备(34.10)
Figure C9710332401311
a)3-〔3-(2-硝苯基)-硫脲〕丙酸(34.8)
向5g(27.75mmol)2-硝苯基异硫氰酸酯和2.5g(27.75mmol)b-丙氨酸在80ml DMF中形成的溶液内加入3.8ml(27.75mmol)三乙胺并搅拌直到反应结束。真空除去溶剂，残余物分布于乙酸乙酯和KHSO4/K2SO4溶液之间。分开各相，有机相在Na2SO4上干燥。过滤后真空除去溶剂，残余物在硅胶上进行色层分离。产物部分浓缩后得到5.2g(71％)的(34.8)。
b)3-〔3-(2-氨苯基)-硫脲〕丙酸(34.9)
5.3g(19.7mmol)的(34.8)在410ml氨饱和的EtOH中于室温下3小时用6.44g10％Pd/C进行氢化。滤出催化剂、真空浓缩滤液，残余物〔1.9g(34.9)，粗产物〕直接用于合成(34.10)。
c)3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)丙酸(34.10)
由(34.9)、3.44g(14.79mmol)氧化汞和50mg硫在40ml乙醇中形成的混合物回流加热5小时。过滤后浓缩滤液，残余物与6N的HCl加热1小时到回流并随后冻干。得到部分1的(34.9)。滤渣多次与水共煮，冻干合并的水相。得到部分2的(34.9)。合并部分1和部分2并在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸=43/4.3/3.5进行色层分离。浓缩产物部分并冻干。得到340mg(8％，由(34.8)出发)的(34.10)，为无色固体。
实施例35
3-〔2-(4-(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亚丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(E-35.8)或(Z-35.8)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401321
Figure C9710332401331
35a)3-氨基-3-(二甲氧基-磷酰基)丙酸甲酯(35.2)
10g(30.19mmol)Z-膦酰基甘氨酸三甲酯(35.1)在300ml甲醇中经10％Pd/C氢化。1小时后滤出催化剂，真空浓缩滤液。得到4.6g的(35.2)粗产物、可直接用于合成(35.3)。
35b)3-(二甲氧基-磷酰基)-3-(3-乙氧羰甲基-脲)-丙酯甲酯(35.3)
向(35.2)在20ml DMF中形成溶液内加入2.62ml(23.4mmol)异氰酸根合乙酸乙酯。室温下16小时后再添加0.262ml(2.34mmol)异氰酸根合乙酸乙酯，室温下继续搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，残余物分布于二氯甲烷和KHSO4/K2SO4溶液之间。分开各相并用水洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并真空浓缩滤液后得到6.2g(63％，由(35.1)出发)的(35.3)。
35c)〔4(E或Z)-(3-叔丁氧羰氨基-亚丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯(E-35.4)或(Z-35.4)
向451mg(18.8mmol)钠在无水EtOH中形成的溶液内加入5.8g(17.84mmol)的(35.3)在30ml无水EtOH中形成的溶液。向此溶液中加入(35.9)的溶液。((35.9)是按照O.P.Goel等人的有机合成(Org.Synth.)1988,67,69由b-丙氨酸制备)。室温下搅拌3小时后真空除去溶剂和残余物分布于水和乙醚之间。分开两相和在Na2SO4上干燥有机相。过滤后残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇=99/1进行色层分离。得到2.25g的(E-或Z-35.4)和1.95g的(Z-或E-35.4)。总收率：4.2g(69％)的(35.4)。
35d)〔4(E或Z)-(3-氨基-亚丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯-三氟乙酸盐(E-35.5)或(Z-35.5)
将2.25g(6.6mmol)的(Z-或E-35.4)在25ml90％的三氟乙酸中形成的溶液于室温下搅拌1小时。真空除去三氟乙酸，残余物用水稀释和冻干。得到2.2g(94％)的(Z-或E-35.5)。类似地，由1.95g(5.71mmol)的(E-或Z-35.4)可得到1.95g(97％)的(E-或Z-35.5)。
35e)〔4-(E或Z)-(3-异硫氰酸根合-亚丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基〕乙酸乙酯(E-35.6)或(Z-35.6)
如在实施例11中由(11.1)合成(11.2)时所述一样，由(E-35.5)或(Z-35.5)进行(E-35.6)或(Z-35.6)合成。
35f)〔4(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亚丙基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基〕-乙酸盐酸盐(E-35.7)或(Z-35.7)
如在实施例15中由(11.2)合成(15.2)时所述一样，由(E-35.6)或(Z-35.6)进行(E-35.7)或(Z-35.7)的合成。
35g)3-〔2-(4(E或Z)-(3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)亚丙基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(E-35.8)或(Z-35.8)
如在实施例15中由(15.2)合成(15.3)时所述一样，由(E-35.7)或(Z-35.7)进行(E-35.8)或(Z-35.8)的合成。
(E-35.8)或(Z-35.8):ES(+)-MS:550(M+H)+
实施例36
3-〔2-(4(Z或E)-〔3-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)-亚丙基)-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基)-乙酰氨基〕-(2S)-苄氧羰氨基-丙酸(Z-36)或(E-36)
Figure C9710332401351
如在实施例35中所述一样，进行(Z-36)或(E-36)的合成，其中(35.2)是与异硫氰酸根合乙酸甲酯反应而不是当异氰酸根合乙酸乙酯反应，进一步的合成类似于实施例35。
(Z-36)或(E-36):ES(+)-MS:566(M+H)+
实施例37
3-(4-E/Z-(4-胍基羰亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰基丙氨酸(E/Z-37.5)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401361
Figure C9710332401371
37a)2-异氰酸根合-Z-丙氨酸叔丁酯(37.1)
将2.94g(10mmol)的Z-Dap-O-t-Bu(1.6)在80ml二氯甲烷中形成的溶液和80ml饱和碳酸氢钠溶液在冰浴中剧烈搅拌条件下冷却到约0℃。调整搅拌过程和分开各相后将10.4mll.93M的碳酰氯的甲苯溶液迅速移入有机相中，重新在有效搅拌和外部冷却下完全反应。继续10分钟后分开各相，水相每次用40ml二氯甲烷再苹取2次。合并的有机苹取物用无水MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。得到约3.0g无色油状物，无需进一步净化可直接用于合成(37.2)。
37b)N’-(二甲氧基-磷酰基)-(甲氧羰基)-甲基-脲基-N-(2S)-苄氧羰氨基-3-丙酸叔丁酯(37.2)
在氨气保护气氛下将由37a)得到的(37.1)溶于约30ml二氯甲烷中和搅拌下室温添加1.97g溶于约50ml二氯甲烷中的(35.2)。约2小时后反应结束。溶液先后用100ml2N的硫酸氢钾溶液和100ml水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥并过滤。真空除去溶剂后剩余约4.6g纯(37.2),(89％)。
37c)E-或Z-3-(4-(4-甲氧羰基-亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-N-苄氧羰氨基-丙酸叔丁酯(37.3)
1.55g(3mmol)的(37.2)溶于约8ml甲醇中并和0.6ml(约3.3mmol)30％甲醇钠的甲醇溶液混合。缓慢滴加8ml甲醇溶液(氩保护气和室温搅拌下)，溶液中含有0.59g(3.6mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯。约1小时后结束反应。真空浓缩溶液，吸收到乙酸乙酯中，水洗，干燥，过滤并浓缩。得到1.6g(37.3)的E/Z混合物。
用乙酸乙酯/正庚烷(2∶1)作洗脱液和硅胶作载体材料进行色层分离，分开非对映异构体：得到0.85g(Z-37.3)和0.7g(E-37.3)。
37d)E-或Z-3-(4-(4-胍基羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-37.4)
将0.262g(0.5mmol)的(Z-37.3)溶于5ml无水四氢呋喃，加入0.148g(2.5mmol)胍并回流加热混合物20小时。真空除去溶剂后残余物在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(1∶10)进行色层分离。得到0.05g的(Z-37.4)。类似地，使(E-37.3)反应，其中用作溶剂的是1,2-二甲氧基乙烷。得到0.12g(E-37.4)。
37e)E-或Z-3-(4-(4-胍基羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰氨基-丙酸-三氟乙酸盐(E-或Z-37.5)
0.12g(E-37.4)溶于冰冷的90％的三氟乙酸(约10ml)中并在氩保护气下室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂后残余物在RP18上用甲醇/水进行色层分离。产物部分浓缩后得到0.06g(E-37.5)。类似地，由0.05g(Z-37.4)得到0.02g(Z-37.5)。
实施例38
3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-氨基羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰基-丙氨酸(E/Z-38.4)
按下列反应步骤进行合成：
Figure C9710332401391
38a)E-或Z-3-(4-((2-苯基硫)-乙氧羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-38.1)
类似于37c)的反应，由0.259g(0.5mmol)的(37.2)、0.172g4-甲酰基苯甲酸-(2-苯基硫)乙酯(0.6mmol)得到了0.157g的(Z-38.1)和0.153g(E-38.1)(总收率：约91％)，它们可通过色层分离单个分开。
38b)E-或Z-3-(4-(羧基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-2-N-苄氧羰氨基-丙酸叔丁酯(E-或Z-38.2)
将0.155g(0.24mmol)的(Z-28.1)溶于5ml无水二氯甲烷中并和0.098g(0.4mmol)65％的间氯过苯甲酸混合。1.5小时后反应结束。先后用亚硫酸氢钠(约10％)和水洗涤二氯甲烷溶液。用MgSO4干燥，过滤和除去溶剂后剩余0.15g苯基磺酰基乙基酯，无需进一步处理就可加到8ml二噁烷，1.4ml甲醇和0.19ml1N的NaOH的混合物中。16小时后真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)进行色层分离。收率：0.033g(Z-38.2)。类似地可由0.157g(E-38.1)(0.24mmol)可得到0.051g(E-38.2)。
38c)3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-氨基羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧羰氨基-丙酸叔丁脂(E/Z-38.3)
类似于合成11.6的步骤(步骤11f)，在二异丙基乙胺存在下将0.05g(E-38.2)(0.1mmol)和0.01g(0.1mmol)2-氨基-3,4,5,6-四氢嘧啶与位于二甲基甲酰胺中的等当量的TOTU(0.033g)进行反应。常规处理后得到0.06g(E-38.3)，无需进一步净化就可反应。以同样的方式，由0.03g的(Z-38.2)可得到0.025g(Z-38.3)粗产物。
38d)3-(4E/Z-(4-(3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)-氨基羰基亚苄基)-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-(2S)-N-苄氧基羰基氨基-丙酸(E/Z-38.4)
将0.055g(E-38.3)在2ml90％的三氟醋酸中在冰冷却下搅拌2小时。在真空中去掉溶剂和将残留物冰冻干燥得到0.02g(E-38.4)。类似的由0.02g(Z-38.3)得到0.012g(Z-38.4)。
通过按本发明的化合物对骨吸收的抑制作用可以例如借助一个破骨细胞-吸收-试验(“PIT ASSAY”)例如类似WO95/32710来确定。试验方法叙述如下，根据这种方法可以确定本发明的化合物对于玻连蛋白受体αvβ3的拮抗作用。
试验方法1：
人玻连蛋白(Vn)结合在人玻连蛋白受体(VnR)αvβ3上的抑制作用：ELISA-Test(enzyme linked immunosorbent assay)酶联免疫吸附试验，酶标法。
(试验方法1在列出试验结果时用Vn/VnR)缩写。
1．人玻连蛋白的提纯
人的玻连蛋白由人的血浆分离出和通过亲合色谱法按照Yatohyo等，细胞结构和功能(Cell Structure and Function),1988,23,281-292的方法提纯。
2．人玻连蛋白受体(αvβ3)的提纯
人的玻连蛋白受体是由人的胎盘按照Pytela等，Methods Enzymol.1987,144,475的方法得到。人的玻连蛋白受体αvβ3也可以由一些细胞谱系(例如由293细胞，人胚胎的肾细胞谱系)得到，该细胞谱系是与玻连蛋白受体的两个亚单元αv和β3的DNA序列共同转移的(cotransfizieren)。亚单元用辛基苷提取和随后通过伴刀豆球蛋白，肝素-琼脂糖(凝胶)和S-300色层分析。
3．单克隆抗体
对于玻连蛋白受体β3亚单元特异的小鼠单克隆抗体按照Newman等，Blood,1985,227-232的方法，或按照相似的方法制备。家兔Fab2抗小鼠Fc在辣根过氧化物酶的结合物(抗小鼠Fc HRP)由Pel Freeze(目录号715305-1)得到。
4．酶联免疫吸附(ELISA)试验
将Nunc Maxisorb 96孔微量滴定板用人的玻连蛋白(0.002mg/ml,0.05ml/孔)在PBS中(用磷酸盐缓冲的生理盐水)的溶液涂在上面在4℃过夜。反应板用PBS/0.05％吐温20冼涤2次和通过孵育(60分钟)用牛血清蛋白(BSA,0.5％RIA质量等级或更好的)在Tris-HCl(50mM),NaCl(100mM),MgCl2(1mM),CaCl2(1mM),MnCl2(1mM),pH7中封闭。制备已知抑制剂和测验物质的溶液在测定缓冲剂〔BSA(0.5％,RIA-质量等级或更好的)在Tris-HCl(50mM/l),NaCl(100mM),MgCl(1mM),CaCl2(1mM),MnCl2(1mM),pH7〕中的浓度为2×10-12-2×10-6Mol/l。
将封闭的反应板倒空，和每孔中加入0.025ml这种溶液，其中含有所述浓度(2×10-12至2×10-6)的或者是已知的抑制剂或者是测验物质。将0.025ml的在测验缓冲剂中的玻连受体受体溶液(0.03mg/ml)加入反应板的每个孔中并将反应板在振动器上在室温下孵育60-180分钟。在此时间内制备对于玻连蛋白受体的β3次级单元特异的在测定缓冲剂(0.015mg/ml)中的小鼠单克隆抗体溶液(6ml/反应板)。向这个溶液加入第二家兔抗体(0.001ml原液/6ml小鼠单克隆抗-β3-抗体溶液)，这个抗体是一个抗小鼠FcHRP抗体结合物，将这个由小鼠抗-β3抗体和家兔抗小鼠Fc HRP抗体结合物的混合物在受体-抑制剂的孵育时间内孵育。将测验板用含有0.05％Tween-20的PBS-溶液洗涤4次，向反应板的每一个孔加入抗体混合物0.05ml/孔并孵育60-180分钟。反应板用PBS/0.05％Tween 20洗涤4次和随后用含有0.67mg/ml的邻苯二胺和0.012％的H2O2的PBS-溶液0.05ml/孔使之显色。或者可以是将邻苯二胺加入含有Na3PO4(50mM)和柠檬酸(0.22mM)的缓冲液(pH5)中。显色是用1N H2SO4(0.005ml/孔)中止。
每个孔的吸收比色用492-405nm测量和将数据按照标准方法评价。
试验方法2：
Kistrin结合在人玻连蛋白受体(VnR)αvβ3的抑制作用；酶联免疫吸附(ELISA)试验
(试验方法2在列出试验结果时用Kistrin/VnR缩写)
1．Kistrin的提纯
蝮蛇毒素是按照Dennis等的方法，如在Proc.Natl.Acad.Sci.USA1989,87,2471-2475和Proteins:Structure,Function and Genentics1993,15,312-321，所描述被提纯。
2．人玻连蛋白受体(αvβ3)的提纯
参看试验方法1。
3．单克隆抗体
参看试验方法1
4．酶联免疫吸附(ELISA)试验
物质对于蝮蛇毒素结合在玻连蛋白受体上的抑制能力，可以用酶联免疫吸附试验来确定。为了这个目的将Nunc96孔微量滴定板用蝮蛇毒素溶液(0.002mg/ml)按照Dennis等的方法，如在Proteins:Structure,Function and Genetics 1993,15,312-321中所描述，涂在上面。进一步的酶联免疫吸附试验的实验进行如在试验方法1，第4点所述完成。
试验结果：
实施例  Vn/VnRIC50(μM)  蝮蛇毒素/VnRIC50(μM)
 1  0,008  0,02
 3  0,36
 4  1,66
 5  0,04
 7  0,58
 8  0,13
 18  0,81
 19  0,02

Claims (7)

1．式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐，其中：W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-C(R16)=C,
Figure C9710332400022
O,S系列中的1或2个杂原子，可以是饱和的或一次或多次不饱和的，和可以是被来自R16的1-3个取代基取代或者是一次或两次被双重结合的O或S所取代；
Y是C=O,C=S；
Z是N(R0)；
A是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-C(S)-NR2-,-NR2-C(S)-O-,-NR2-C(S)-S-,
-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-S(O)n-O-,-NR2-S(O)n-,(C3-C12)-环烷二基，
-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-(C5-C14)-亚芳基-C(O)-NR2-,-O-,-S(O)n-,
(C5-C14)-亚芳基-,-CO-,(C5-C14)-亚芳基-CO-,-NR2-,-SO2-NR2,-O-C(O)-,
-C(O)O-,-N=CR2-,-R2C=N-,-CR2=CR3-,-(C5-C14)-亚芳基-S(O)n-,它们分别可以通过NR2和/或一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基取代；
B是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，(C5-C10)-亚芳基、(C3-C8)-
环烷二基,-C≡C-,-NR2-,-C(O)-,NR2-C(O)-,-C(O)-NR2,-NR2-C(O)-NR2,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)-NR2-,
-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-O-,-S-,-CR2=CR3-，或者是一个5元或6元的饱和或不饱和环的二价残基，该环含有1或2个氮原子和可以是一次或两次通过(C1-C6)-烷基或双重结合的氧或硫所取代；
D是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基，(C5-C10)-亚芳基、-O-,-NR2,
-CO-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,
-CO-,-CS-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-S-,
-CR2=CR3-,-C≡C-,-NR2-N=CR2-,-N=CR2,-R2C=N-,-CH(OH)-，它们分别可一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亚芳基取代；
E是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C2-C6)-链烯烃二基，(C2-C6)-炔烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C3)-烷烃二基，(C1-C3)-烷烃二基-亚苯基；
F是如D所定义的；
G是
Figure C9710332400031
L是C(R16)或N；
R0是H，(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，
(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)-,(C3-C12)-环烷基-C(O)-,(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-C(O)-,(C5-C14)-芳基-C(O)-oder(C5-C14)芳基-(C1-C6)-烷基-C(O)-,在此烷基可以是通过氟一次或多次取代；
R1是R2-C(=NR2)NR2,R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C-(=NR2)-NR2，或者是一个4-14元的单环或多环的芳香的或不是芳香的环体系，它必要时可含有来自N,O和S系列的1-4个杂原子和必要时可一次或多次被来自R12,R13,R14和R15系列中的取代基所取代；
R2,R3是相互独立的H,(C1-C10)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N，R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C14)芳基-R9,R8R8NR9,HO-(C1-C8)烷基-NR8R9,R8R8NC(O)R9,R8C(O)NR8R9,R8C(O)R9,R8R8N-C(=NR8)-,R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C18)-烷羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH,(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9,R8SR9,R8CO2R9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C14)-芳基-R9,R8N(R2)R9,R8R8NR9,R8N(R2)C(O)OR9,R8S(O)nN(R2)R9,R8OC(O)N(R2)R9,R8C(O)N(R2)R9,R8N(R2)C(O)N(R2)R9,R8N(R2)S(O)nN(R2)R9,R8S(O)nR9,R8SC(O)N(R2)R9,R8C(O)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8N(R2)S(O)nR9；
R8是氢，(C1-C8)-烷基，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中烷基可通过氟一次或多次取代；
R9是直接的键或(C1-C8)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,C(S)R11,S(O)nR11,P(O)nR11，或者是一个4至8元，饱和或不饱和的杂环，它含有来自N,O,S系列中的1,2,3或4个杂原子；R11是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基甲氧基或(C5-C14)-芳氨基或L-或D-氨基酸；
R12,R13,R14,R15是相互独立的H,(C1-C10)-烷基，它必要时是由氟一次或多次取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8R8NR9,R8-(C5-C14)-芳基-R9,HO-(C1-C8)-烷基-N(R2)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8C(O)N(R2)R9,R8C(O)R9,R2R3N-C(=NR2)-NR2-,R2R3N-C(=NR2),=O,=S；其中来自R12-R15的两个邻近取代基可以一起另外是-OCH2O-,-OCH2CH2O-,-OC(CH3)2O-；
R16是H,(C1-C10)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C12)-环烷基，(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，(C2-C20)-链烯基，(C2-C10)-链炔基；
m是1,2,3,4,5或6；
n是1或2；
p,q是相互独立的0或1；
在此下面这些化合物除外，在这些化合物中R1-A-B-D-C(R16)或R1-A-B-D-C(R16)=C是等于R1-K-C(R16)或R1-K-CH=C(R16=H)，在这里
R1是X-NH-C(=NH)-(CH2)p,X1-NH-(CH2)p或4-咪唑基-CH2-，其中p是0至3的整数，
X是氢，(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷羰基，(C1-C6)-烷氧羰基，(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧羰基，(C6-C14)-芳羰基，(C6-C14)-芳氧羰基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基，羟基，(C1-C6)-烷氧基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或者是氨基，其中芳基在X中是纯的、必要时是一次或多次被取代的碳环，
X1是(C4-C14)-芳基羰基，(C4-C14)芳氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基，(C4-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基或R′-NH-C(=N-R”)，其中R’和R”是相互独立的具有X的含义和其中芳基在X′中是纯的、必要时是一次或多次被取代的碳环。
K是(C1-C6)-烷烃二基，(C3-C7)-环烷烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C6)-烷烃二基，(C1-C6)-烷烃二基-亚苯基，亚苯基-(C2-C6)-链烯烃二基或者是一个5元或6元饱和或不饱和环的二价残基，它含有1或2个氮原子和是一次或两次通过(C1-C6)-烷基或双重结合的氧或硫取代。
2．按权利要求1的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐，其中：W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-C(R16)=C, 或在此环体系
Figure C9710332400063
可以含有来自N,O系列中的1或2个杂原子，可以是饱和的或一次不饱和的和可以是被来自R16的1或2个取代基取代；
Y是C=O,C=S；
Z是N(R0)；
A是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-C(S)-NR2-,-NR2-C(S)-O-,-NR2-C(S)-S-,
-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-S(O)n-O-,-NR2-S(O)n-,(C3-C8)-环烷二基,
-C≡C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-(C5-C12)-Arylen-C(O)-NR2-,-O-,-S(O)n-,
-(C5-C12)-亚芳基,-CO-,-(C5-C12)-亚芳基-CO-,-NR2-,-SO2-NR2,-C(O)O-,
-O-C(O)-,-N=CR2-,-R2C=N-,-CR2=CR3-,-(C5-C12)亚芳基S(O)n-,它们分别可以通过NR2和/或一次或两次通过(C1-C8)-烷烃二基取代；
B是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C5-C8)亚芳基，(C3-C8)-
环烷二基，-C≡C-,-NR2-,-C(O)-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-NR2-C(O)-NR2-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)-NR2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,
-O-,-CR2=CR3-,它们分别可以一次或两次通过(C1-C6)-烷烃二基取代；
D是直接的键，(C1-C8)-烷烃二基(C5-C8)-亚芳基，-O-,-NR2,-CO-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-CO-,
-CS-,-S(O)-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-S-,
-CR2=CR3-,-C≡C-,-NR2-N=CR2-,-N=CR2-,-R2C=N-,它们分别可以一次或两次通过(C1-C6)-烷烃二基，-CR2=CR3-或(C5-C6)-亚芳基取代；
E是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，(C2-C4)-烯烃二基，(C2-C4)炔烃二基，亚苯基，亚苯基-(C1-C2)-烷烃二基，(C1-C2)-烷烃二基-亚苯基；
F是如D所定义的；G是
L是C(R16)或N；
R0是H,(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，
(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C1-C8)-烷基-C(O)，
(C3-C8)-环烷基1-C(O)，(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-C(O),(C5-C12)-
芳基-C(O),(C5-C12)-芳基(C1-C4)-烷基-C(O)，其中烷基可以是通过氟一次或多次被取代；
R1是R2-C(=NR2)NR3-,R2R3N-C(=NR2)-,R2R3N-C(=NR2)-NR2，或者是一个4-10元的单环或多环的芳香的或非芳香的环体系，它必要时可含有来自N,O和S系列中的1-4个杂原子和必要时可一次或多次被来自R12,R13,R14和R15系列中的取代基所取代；
R2,R3是相互独立的H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次取代，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-Aryl-R9,R8R8NR9,HO-(C1-C8)-Alkyl-NR8R9,R8R8NC(O)R9,R8C(O)NR8R9,R8C(O)R9,R8R8N-C(=NR8)-,
R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C10)-烷羰氧基-(C1-C4)-
烷氧羰基；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH，
(C1-C8)-烷基，(C5-C12)-
环烷基，(C5-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基，或R8OR9,R8SR9,
R8CO2R9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-芳基-R9,R8N(R2)R9,R8R8NR9,
R8N(R2)C(O)OR9,R8S(O)nN(R2)R9,R8OC(O)N(R2)R9,R8C(O)N(R2)R9,
R8N(R2)C(O)N(R2)R9,R8N(R2)S(O)nN(R2)R9,R8S(O)nR9,R8SC(O)N(R2)R9,
R8C(O)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8N(R2)S(O)nR9；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-环烷基，(C5-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以通过氟一次或多次取代；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,C(S)R11,S(O)nR11,P(O)nR11或者是一个4至8元的，饱和的或不饱和的杂环，它含有来自N，O,S系列中的1,2,3或4个杂原子；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C6)-烷氧基，NH2，单或二-(C1-C6烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基-氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基甲氧基；
R12,R13,R14,R15是相互独立的H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，H2N,R8ONR9,R8OR9,R8OC(O)R9,R8-(C5-C12)-芳基-R9,
R8R8NR9,HO-(C1-C8)烷基-N(R2)R9,R8N(R2)C(O)R9,R8C(O)N(R2)R9,
R8C(O)R9,R2R3N-C(=NR2)-,R2R3N-C(=NR3)-NR2-,=O,=S；其中来自R12-R15的两个邻近取代基可以一起另外是-OCH2O-,OCH2CH2O,-OC(CH3)2O-；
R16是H,(C1-C8)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C8)-环烷基，(C3-C8)-环烷基-(C1-C6)-烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，(C2-C8)-链烯基，(C2-C8)-炔基；
m是3,4或5；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1。
3．按权利要求1或2的式Ⅰ化合物以及其生理上可以耐受的盐是，在其中：W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-C(R16)=C或
Figure C9710332400091
Y是C=O,C=S
Z是N(R0)；
A是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，-NR2-N=CR2-,-NR2-C(O)-NR2-,
-NR2-C(O)O-,-NR2-C(O)S-,-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-S(O)n-,(C3-C6)-
环烷二基，-C≡C-,NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-(C5-C10)亚芳基-C(O)-NR2,-O-,-(C5-C10)亚芳基-,-CO-,-(C5-C10)亚芳基-CO-,-NR2-,-C(O)O-,
-N=CR2-,-R2C=N-,-CR2=CR3-,它们分别可通过NR2和/或一次或二次通过(C1-C6)-烷烃二基被取代；
B是直接的键，(C1-C6)-烷烃二基，(C5-C6)-亚芳基，(C5-C6)-环烷二基，-C=C-,-NR2-C(O)-,-C(O)-NR2-,-NR2-S(O)2-,-O-,-CR2=CR3-，
它们分别可以通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
D是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，(C5-C6)-亚芳基，-O-,-NR2-,
-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-NR2-C(S)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)-,-S(O)2-NR2-,
-NR2-S(O)-,-NR2-S(O)2-,-N=CR2-,-R2C=N-,它们分别可以通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
E是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，(C2-C4)-烯烃二基；
F是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，-O-,-CO-NR2-,-NR2-CO-,
-NR2-C(O)-NR2-,-OC(O)-,-C(O)O-,-CO-,-S(O)2-,-S(O)2-NR2-,
-NR2-S(O)2-,-CR2=CR3-,-C≡C-,-N=CR2-,-R2C=N-，它们分别可通过(C1-C6)-烷烃二基一次或二次被取代；
G是
Figure C9710332400101
L是C(R16)或N；
R0是H,(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，(C1-C6)-烷基-C(O)-，(C5-C6)-环烷基-甲基-C(O)-，苯基-C(O)，苄基-C(O)，其中烷基可以被1-6个氟原子取代；R1是R2-C(=NR2)NR2-,R2R3N-C(=NR2)-, 其中Y’是NR2,O或S。
R2,R3是相互独立的H,(C1-C6)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代的，优选是1-6次，(C3-C6)-
环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)芳基,(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N,R8OR9,R8-(C5-C10)芳基-R9,R8NHR9,R8R8NR9,R8NHC(O)R9,H2N-C(=NH),H2N-C(=NH)-NH-；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH，
(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-
环烷基，(C6-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9,R8CO2R9,
R8OC(O)R9,R8-(C5-C10)芳基-R9,R8NHR9,R8R8NR9,R8NHC(O)OR9,
R8S(O)nNHR9,R8OC(O)NHR9,R8C(O)NHR9,R8C(O)R9,R8NHC(O)NHR9,
R8NHS(O)nNHR9,R8NHC(O)R9,R8NHS(O)nR9；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C6-C12)-环烷基，(C6-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中烷基可以被1-6个氟原子取代；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11,S(O)nR11,P(O)nR11；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，单或双-(C1-C6-烷基)-氨基；
R12,R13,R14是H,(C1-C6)-烷基，它必要时是通过氟一次或多次被取代，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-
烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-烷基，H2N,R8OR9,
R8OC(O)R9,R8-(C5-C10)-Aryl-R9,R8R8NR9,R8NHC(O)R9,R8C(O)NHR9,
H2N-C(=NH)-,H2N-C(=NH)-NH-,=O；来自R12-R14的两个邻近取代基可以一起另外是：-OCH2O-,-OCH2CH2O-；
R16是H,(C1-C6)-烷基，它可被氟1至6次取代，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基，苯基，苯基-(C1-C4)-烷基，(C2-C6)-链烯基；
m是3,4或5；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1。
4．按权利要求1-3的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的盐是，在其中：
W是R1-A-B-D-C(R16),R1-A-B-D-CH=C；
Y是C=O,C=S；
Z是N(R0)；
A是直接的键，(C1-C4)烷烃二基，-NR2-N=CR2,-NR2-C(O)-NR2,
-NR2-C(O)O-,-NR2-S(O)n-,-NR2-S(O)n-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-,-N=CR2,它们分别可通过NH和/或一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
B是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，亚苯基，吡啶、噻吩或呋喃的二价基团，环己烷二基，-C≡C-,CR2=CR3-,-C(O)-NR2-,-NR2-C(O)-，它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
D是直接的键，(C1-C4)-烷烃二基，亚苯基，
-R2C=N-,-O-,-NR2-,-NR2-CO-,-NR2-C(O)-NR2-,-R2N-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)2-,-NR2-S(O)-,-N=CR2-,它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；
E是直接的键或(C1-C4)-烷烃二基；
F是直接的键，(C1-C6)烷烃二基，-O-,-CO-NR2,-NR2-CO-,
-NR2-C(O)-NR2-,-S(O)2-NR2-,-NR2-S(O)2-,-CR2=CR3-,-C=C-,-N=CR2-
或-R2C=N-,它们分别可一次或两次通过(C1-C4)-烷烃二基所取代；G是
R0是H,(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，必要时被取代的苯基或在苯基上必要时被取代的苄基；
R1是R2R3N-C(=NR2),
其中Y’是NH,O或S。
R2,R3是相互独立的H,(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基，
H2N,R8OR9,R8-(C5-C10)芳基R9,R8NHR9,R8R8NR9,
R8NHC(O)R9,H2N-C(=NH),H2N-C(=NH)-NH-；
R4,R5,R6,R7是相互独立的H，氟，OH,(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-环烷基，(C10-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基，或R8OR9,R8-(C5-C10)-
芳基R9,R8R8NR9,R8NHC(O)OR9,R8S(O)nNHR9,R8OC(O)NHR9,
R8C(O)NHR9.；
R8是H,(C1-C6)-烷基，(C10-C12)-环烷基，(C10-C12)-环烷基-(C1-C2)-烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基；
R9是直接的键或(C1-C6)-烷烃二基；
R10是C(O)R11；
R11是OH,(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-烷氧基，NH2，单或双-(C1-C6-烷基)-氨基；
R16是H，(C1-C4)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)-环烷基，(C5-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基，苯基，苄基；
n是1或2；和
p,q是相互独立的0或1。
5．按权利要求1-4的式Ⅰ化合物用于制备药物的用途。
6．按权利要求1-4的式Ⅰ化合物的用途，作为通过破骨细胞的骨吸收的抑制剂，作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为炎症抑制剂，用于治疗或预防心血管疾病，用于治疗或预防肾病和视网膜病，以及作为玻连蛋白受体-拮抗药用于治疗和预防一些疾病，这些疾病是由于在细胞-细胞-或细胞基质-相互作用过程中玻连蛋白受体和它们的配(位)体之间相互作用产生的。
7．药物组合物，含有至少一种按权利要求1-4的式Ⅰ化合物或其生理学上可以耐受的盐和药理学上无害的载体物质和添加物。
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