JPH10501222A - 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物 - Google Patents

破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物

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JPH10501222A
JPH10501222A JP8500899A JP50089996A JPH10501222A JP H10501222 A JPH10501222 A JP H10501222A JP 8500899 A JP8500899 A JP 8500899A JP 50089996 A JP50089996 A JP 50089996A JP H10501222 A JPH10501222 A JP H10501222A
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JP
Japan
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alkyl
alanine
alkylene
benzoyl
aryl
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Pending
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JP8500899A
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ハートマン，ジヨージ・デイー
ダガン，マーク・イー
イール，ネイサン・シー
ホフマン，ウイリアム・エフ
Original Assignee
メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 破骨細胞仲介骨吸収を抑制する、下記の一般構造式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ、例えば（Ｉ）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 破骨細胞仲介骨吸収を抑制するための化合物 発明の背景 本発明は、破骨細胞として知られている細胞の作用により仲介される骨吸収を 抑制するための化合物に関する。 破骨細胞は、脊椎動物に於いて、鉱化組織、主として炭酸カルシウム及びリン 酸カルシウムを吸収する、直径が４００μｍ以下の多核細胞である。これは骨の 表面に沿って移動する活発な運動性細胞である。これは、骨に結合し、必要な酸 及びプロテアーゼを分泌し、それによって骨から鉱化組織を実際に吸収する。 これらの化合物の薬理学的活性は、ヒトを含む哺乳動物の治療で有用である。 社会的関心事である現在の主な骨疾患は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、 骨転移に起因する骨減少症、歯周疾患、上皮小体亢進症、慢性関節リウマチに於 ける関節周囲の侵食、パジェット病、不動化による骨減少症及びグルココロチコ イド治療である。 これらの状態の全ては、骨吸収（破壊）と骨形成とのバラン スが不均衡であるがために生じ、寿命の間平均で１年当たり約１４％の割合で続 く骨損失により特徴付けられる。しかしながら、骨代謝回転率は部位ごとに異な り、例えば、椎骨の海綿質及び顎の歯槽骨に於ける骨代謝回転率は長骨の皮質に 於けるよりも高い。骨損失の可能性は、代謝回転に直接関係しており、骨折危険 性が高まる状態である閉経直後の椎骨に於いては１年当たり５％を越える量に達 する。 現在米国に於いて、骨粗鬆症のために椎骨が明らかに骨折している人が２，０ ００万人いる。更に、骨粗鬆症に起因する股関節骨折が１年当たり２５０，００ ０人いる。この臨床的状況では、初めの２年以内に１２％が死亡し、一方患者の ３０％は骨折後にナーシングホームケアを必要としている。 上記の全ての状態に罹っている人々に対して、骨吸収を抑制する薬剤での治療 が有効であろう。 内皮細胞は、内皮に対するマイトジエンである成長因子を分泌し、新しい血管 の形成（脈管形成）を誘発し得る。脈管形成刺激により、内皮細胞が延長又は増 殖され、新しい脈管が形成される。発明の要約 本発明は下記式の化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む。 ［式中、Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-8アルキレン、 （ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）nＯ、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 からなる群から選択され、 Ｂは、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ5は、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル オキソ及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ及び アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である、但し、化合物が、 （式中Ｒ12はヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシである） であるとき、Ｘ−Ｙは、 ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ＢＯＣ−ＨＮ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ではない。］ 一つの態様に於いて、 Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-3アルキレン、 −Ｃ≡Ｃ−、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、 −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 からなる群から選択され、 Ｒ1は、 水素及び Ｃ1-4アルコキシ からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である、 化合物である。 他の態様に於いて、下記式の化合物及び薬学的に許容されるその塩である。 ［式中、Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-8アルキレン、 （ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）nＯ、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 からなる群から選択され、 Ｂは、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ5は、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル オキソ及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル及びアリールＣ0-6アル キルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ及び アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である。但し、化合物が、 （式中Ｒ12はヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシである）であるとき、Ｘ−Ｙ は、 ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ＢＯＣ−ＨＮ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ではない。］ この態様の一つのクラスに於いて、 Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-2アルキレン、 −Ｃ≡Ｃ−、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 からなる群から選択され、 Ｒ1は、 水素及び Ｃ1-4アルコキシ からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜１から独立して選択される整数である、 化合物である。 このクラスの例は、下記の群から選択される化合物である。 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２ （Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニドエチルオキシ）フェニルカルボニル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニドブチルオキシ ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミ ノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β− アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノ） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ） フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ ル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン 、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル）ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ） １０−カンファースルホニルアミド］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニンエチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセテート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセテート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ ルアミノ−β−アラニン。 この態様の例示は、薬理学的有効量の上記化合物を投与する段階を含む、哺乳 動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法である。 この態様の別の例示は、薬理学的有効量の上記化合物及び薬学的に許容される 担体からなる、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制するための組成物である。 この種類の具体例は、薬理学的有効量の上記化合物を投与する段階を含む、哺 乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法である。 この種類の別の具体例は、薬理学的有効量の上記化合物及び薬学的に許容され る担体からなる、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制するための組成物である 。 本発明の範囲には、薬理学的有効量の下記式の化合物及び薬学的に許容される その塩を投与する段階を含む、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法も 含まれる。 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個のＮ原子を含み、置換されていないか 又はＲ1及びＲ2から選択された１個若しく は２個以上の基で置換された６員の芳香環であり、 Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を 含み、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16で置換された４〜 １０員の単環若しくは多環の芳香環若しくは非芳香環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ3-10シクロアルキル、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 （ＣＨ2）0-6アリール（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ3−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリールＮＲ3ＣＯ（ＣＨ2）0-6、 からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3（ＣＨ2）n、 Ｒ3（ＣＨ2）n、 n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ3＝ＣＲ4（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは０〜６から独立して選択された整数である） からなる群から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル（但し、アルキル、 アリール又はＮ原子は、置換されていない か又はＲ1及びＲ2から選択された１個又は２個以上の置換基で置換されていても よい） から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、又は アミド結合によって結合されているＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、該アミノ 酸のカルボン酸単位は、遊離酸であるか又はＣ1-6アルキルによりエステル化さ れている） から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択される］。 この方法の一つの態様に於いて、化合物は下記の式の化合物及び薬学的に許容 されるその塩である。 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個のＮ原子を含み、置換されていないか 又はＲ1及びＲ2から選択された１個若しくは２個以上の基で置換された６員の芳 香環であり、 Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ、Ｏ及びＳから選択さ れたヘテロ原子を含み、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16 で置換された４〜１０員の単環若しくは多環の芳香環若しくは非芳香環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ3-10シクロアルキル、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 （ＣＨ2）0-6アリール（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）0-6、及び からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ3＝ＣＲ4（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは０〜６から独立して選択された整数である） からなる群から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 Ｃ0-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル（但し、アルキル又 はアリール基は、置換されていないか又はＲ1及びＲ2から選択された１個又は２ 個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、又は アミド結合によって結合されているＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、該アミノ 酸のカルボン酸単位は、遊離酸であるか又はＣ1-6アルキルによりエステル化さ れている） から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択される］。 この態様のクラスに於いて、化合物は、 Ａｒｙｌは、０、１又は２個のＮ原子を含み、置換されていないか又はＲ1及び Ｒ2から選択された１個若しくは２個以上の 基で置換された６員の芳香環であり、 Ｘは前記定義した通りであり、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、又は Ｃ0-6アルキレン−アリール−Ｃ0-6アルキレン、 から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂが前記定義した通りであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ独立して、 水素、 ヒドロキシル、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12が、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、及び アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 から選択される式を有する。 このクラスのサブクラスに於いて、化合物は下記の式を有する。 ［式中、Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ及びＳから選択されたヘテロ原子を含み 、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16で置換された５〜１０ 員の芳香環若しくは非芳香環系 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂは前記定義した通りであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 からなる群から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 からなる群から選択される］。 このサブクラスのグループに於いて、化合物のＸは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡは、それぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n、及び （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂが、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12が、 ヒドロキシ、及び Ｃ1-8アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13が、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択される。 このグループのサブグループに於いて、化合物のＸは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-2アルキレン、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択される。 サブグループを例示すると、化合物が下記のものからなる群から選択される方 法である。 ４−（２−グアニジノエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニジノエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ ルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニジノブチルオキ シ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイ ル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピン酸メチル、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノ） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、及び ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン。 本発明の方法の他の態様に於いて、化合物のＸは、 であり、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n、及び （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂは、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、及び Ｃ1-8アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13は、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択される。 この態様のクラスに於いて、化合物のＸは、 から選択され、 Ａ及びＢは前記の通り定義され、 Ｙは、 Ｃ0-2アルキレン、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択される。 このクラスを例示すると、化合物が下記のものからなる群から選択される方法 である。 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ ル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン 、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル）ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ） １０−カンファースルホニルアミド］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニンエチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセタート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ ルアミノ−β−アラニン。発明の詳細な記述 本発明の化合物は、治療を必要としている、増加した骨吸収により起こされる か又は仲介される骨状態に罹っている哺乳動物を治療するために有用である。哺 乳動物の破骨細胞の活性を抑制するために、薬学的に許容されるその塩を含めた 本発明の化合物の薬理学的有効量が、この哺乳動物に投与される。 本発明の化合物はまた、哺乳動物の腫瘍成長を抑制するためにも有用である。 薬学的に許容されるその塩を含めた本発明の化合物の薬理学的有効量が、腫瘍成 長を抑制するために哺乳動物に投与される。腫瘍の成長は、十分な血液供給に依 存し、これは腫瘍内への新しい脈管の成長に依存する。新しい脈管は腫瘍によっ て分泌される因子によって刺激される。脈管形成を抑制すると、動物の腫瘍を後 退させ得る。 本発明の化合物はまた、動物における糖尿病性網膜症の治療及び予防のために 有用である。薬学的に許容されるその塩を含めた本発明の化合物の薬理学的有効 量が、糖尿病性網膜症を抑制するために哺乳動物に投与される。 本発明の化合物はまた、脈管の再狭窄の予防に有用である。 用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、これ は一般的に遊離の塩基を適当な有機酸又は無機酸と反応させることによって製造 される。代表的な塩には下記の塩が含まれる。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カ ルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩 酸塩、エデト酸塩、エジシレート（１，２−エタンジスルホネート）、エストラ ート(estolate)、エシレート（エタンスルホネート）、フマル酸塩、グルコヘプ タネート(glucoheptanate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニ ラート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシナート(hexylresorcinate)、 ヒドラバミン(hydrabamine)、塩化臭素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩 、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウ リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロ ミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシラート（２−ナフタレ ンスルホン酸塩）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パマオート(pamaote) 、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリ ガラクトウロナート(polygalactouronate)、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩 基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート(teoclate)、 トシラート、トリエチオジド(triethiodide)、吉草酸塩。この用語にはまた、化 合物の酸塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる 。 用語「薬学的有効量」は、研究者又は臨床医によって求められている生物学的 又は医学的応答を引き出す、医薬又は薬剤の量を意味する。 用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、０、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ又はＳか ら選択されるヘテロ原子を含み、置換されていないか又は置換されている５−及 び／又は６−員の芳香環からなる単環又は多環系を意味する。本明細書に於いて は、「ａｒｙｌ」は、用語「Ａｒｙｌ」よりも広いと定義される。当業者は、本 明細書で明確に定義したこの二つの用語の間を容易に区別することができる。 用語「骨吸収活性」は、破骨細胞が骨無機質を可溶化し、骨基質を分解する酵 素の活性を増大させるプロセスを意味する。 用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖又は環式のアルカン、ア ルケン又はアルキンを意味する。 用語「アルキレン」は、直鎖及び分枝鎖アルキレン類（例えば、−ＣＨ2−、 −ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−等）の両方を含む。 用語「アルコキシ」は、アルキルが上記定義した通りであるアルキル部分を含 む。 用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記定義 した通りであるアルキル部分及びアリールが上記定義した通りであるアリール部 分を含む。Ｃ0-n又はＣ1-nの表示（ｎはそれぞれ１〜１０又は２〜１０からの整 数であってよい）は、アリールアルキル又はアルキルアリール単位のアルキル成 分を指す。 用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素が含まれる。用語「オ キシ」は酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「オキソ」は二価の酸素原子（＝Ｏ） を意味する。用語「チオ」は硫黄（Ｓ）原子を意味する。下記の反応図式及び実 施例に於いて、種々の試薬記号は下記の意味を有する。 用語「Ｌ−又はＤ−アミノ酸」は、天然に存在するＬ−又はＤ−アミノ酸、例 えば、ヒトに存在している天然のＬ−アミノ 酸、例えば、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラ ギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グリシン、 Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リシン、Ｌ−メチオニ ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ− トリプトファン、Ｌ−チロシン及びＬ−バリンを含むタンパク質アミノ酸、並び に例えば、Ｄ−バリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−グルタメート、Ｄ−オルニチン 、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−システイン及びＤ−アスパルテー トを含む細菌及び菌類によって産生される抗生物質に見出されるもののような、 非タンパク質アミノ酸である天然に生じるＤ−アミノ酸を意味する。（Ｚｕｂａ ｙ「生化学（ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）」Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐ ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｅａｄｉｎｇ，ＭＡ）１９ ８３年、８６７−８７０頁及びＳｔｒｙｅｒ「生化学（ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲ Ｙ）」Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ）第３版、１９８８年、１６−２１頁参照）。 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル。 Ｐｄ／Ｃ： 活性炭素坦持パラジウム触媒。 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド。 ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド。 ＣＢＺ（Ｃｂｚ）： カルボベンジルオキシ又はベンジルオキ シカルボニル。 ＣＨ2Ｃｌ2： 塩化メチレン。 ＣＨＣｌ3： クロロホルム。 ＥｔＯＨ： エタノール。 ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン。 ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール。 ＨＯＢＴ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 ＭｅＯＨ： メタノール。 ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル。 ＨＯＡｃ： 酢酸。 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾール−１−イルオキシト リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート。 ＤＰＦＮ： ３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホル ムアミジン硝酸塩。 ＢＨ3・ＤＭＳ： ボラン・ジメチルスルフィド。 ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド塩酸塩。 ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド。 ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン。 ＤＥＡＤ： アゾジカルボン酸ジエチル。 Ｄｉｂａｌ： 水素化ジイソブチルアルミニウム。 ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。 ＴＥＡ： トリエチルアミン。 ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸。 ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン。 ＤＩＡＤ： アゾジカルボン酸ジイソプロピル。 ＰＣＡ・ＨＣｌ： ピラゾールカルボキシアミジン塩酸塩。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（そのそれぞれには、徐放性配合物が含 まれる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤 及び乳剤のような経口剤形で投与することができる。また、これらは静脈内（大 型丸剤又は浸剤）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形で、全て薬業界の当業 者によく知られた形を使用して投与することもできる。 本発明の化合物を使用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性及び 医学的状態、治療する状態の重篤度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能並びに 使用する特定の化合物又はその塩を含む種々の要因により選択される。通常の熟 練した医師又は獣医は、状態の進行を防ぎ、阻止し又は抑制するために必要な薬 物の有効量を容易に決定又は指定することができる。 本発明の経口用量は、適応がある効果のために使用されるとき、１日当たり体 重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、 好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１．０〜２０ｍｇ／ ｋｇ／日の範囲であろう。静脈で、最も好ましい用量は、一定速度注入の間約０ ．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利には、本発明の化合物は、１ 日１回用量で投与してもよく又は合計１日用量を１日２回、３回又は４回の分割 用量で投与してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻孔内賦形剤 の局所使用を経る又は当該当業者によく知られているこれの経皮皮膚パッチの形 態を使用する経皮経路を経る鼻孔内形態で投与することができる。経皮デリバリ ーシスステムの形態で投与 するために、用量投与は勿論投与計画を通して断続的ではなく連続的であろう。 本発明の方法に於いて、本明細書で詳細に記載した化合物は活性成分を形成し 得るが、典型的に、投与の意図する形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキ シル剤、シロップ剤等々に関して適当に選択され、一般的な薬学的実地と一致し ている、適当な薬学的希釈剤、賦形剤又は担体（ひとまとめにして本明細書では 「担体」物質という）との混合物で投与される。 例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分は、 ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビト ール等々のような経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせる ことができ、液状での経口投与について、経口薬物成分をエタノール、グリセリ ン、水等々のようなどのような経口、非毒性で薬学的に許容される不活性担体と も組み合わせることができる。更に、それを望むか又は必要とするとき、適当な バインダー、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に含有させることができる。 適当なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースの ような天然糖、コーン甘味剤、 アカシア、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガ ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等々が含 まれる。この用量形態で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステア リン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト リウム、塩化ナトリウム等々が含まれる。崩壊剤には、制限無くデンプン、メチ ルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガム等々が含まれる。 本発明の化合物はまた、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞及び多重ラ メラ小胞のようなリポソームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポ ソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような 種々のリン脂質から形成することができる。 本発明の化合物はまた、この化合物分子が結合した個々の担体としてモノクロ ーナル抗体を使用することによってデリバリーさせることができる。本発明の化 合物はまた、標的となり得る薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることが できる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、 ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル アスパルトアミド−フェノール又は パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれてい てよい。更に、本発明の化合物は、薬物の調節された放出を得る際に有用な種類 の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリ グリコール酸とのコポリマー、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸 、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシア ノアクリレート類及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーと結合 させることができる。 本発明の新規な化合物は下記の反応図式及び実施例の方法により、適当な物質 を使用して製造し、更に下記の特別の実施例により例示する。本発明の最も好ま しい化合物は、これらの実施例に特に記載したものの何れか又は全てである。し かしながら、これらの化合物は、本発明として考えられる唯一の種類を形成する ものとして解釈されるべきではなく、この化合物又はそれらの単位の全ての組合 せはそれ自体種類を形成する。下記の実施例は更に本発明の化合物の製造の詳細 を示す。当業者は、下記の製造方法の条件及びプロセスの既知の変形が、これら の化合物を製造するために使用できることを容易に理解するであろう。全ての温 度は、他に記載しない限り℃である。 ４−（２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエチルオキシ）安息香酸メチル（１−３） 周囲温度の、１−２（１．６ｇ、１０．５ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰ ｈ3（３．４ｇ、１３．１ミリモル）及びＴＨＦ（３８ｍＬ）の撹拌した溶液に 、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−１（１．７ｇ、１０．５ミリモル）及びＤＥＡＤ （５．１ｍＬ、１１．０ミリモル；４０％トルエン溶液）を１５分間かけて滴加 した。２０時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和Ｎａ ＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に より無色の油として１−３を得た。Ｒf０．８４（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０２（ｄ，２Ｈ），６．９３ （ｄ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ， ３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルオキシ］安息香酸（１−４） １−３（１．３ｇ、４．４ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（２６．７ｍＬ、２６ ．７ミリモル）及びエタノール（３３ｍＬ）の混合物を周囲温度で２０時間撹拌 した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでエーテ ルで洗浄した。水性部分を１０％ＫＨＳＯ4で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体として１−４を得た。Ｒf０．２６（シリカ 、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（１−６） −１５℃の、１−４（１．１ｇ、４．１ミリモル）、１−５（０．９７ｇ、４ ．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５５ｇ、４．１ミリモル）、Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2 Ｅｔ（２．２ｍＬ、１２．３ミリモル）及びＤＭＦ（４５ｍＬ）の撹拌した溶液 に、ＥＤＣ（０．８１ｇ、４．１ミリモル）を添加し、次いで冷却浴を取り除い た。７２時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、飽和Ｎａ ＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）により白色粉末として１−６を得た。Ｒf０．６４（シリカ、ＥｔＯＡｃ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３ ．８０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（１−７） １−３を１−４に転換する方法を使用して、１−６（３００ｍｇ、０．６４ミ リモル）から無色の油として１−７を得た。Ｒf０．５９（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．３０ （ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ， １Ｈ），５．０６（ｍ， ２Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．５０（ｍ，６Ｈ），１．４６（ ｓ，９Ｈ）。４−［２−（グアニド）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−β−アラニン（１−８） １−７（２１０ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）及びＴＦＡ （３ｍＬ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、続いて濃縮した。次いで過剰 のＴＦＡの大部分をトルエンとの共沸により除去した。得られた油をＤＭＦ／Ｈ2 Ｏ（４ｍＬ；３：１）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．５ミリモ ル）及びＤＰＦＮ（０．１２ｇ、０．６５ミリモル）で処理し、次いで６０℃で ２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残留Ｈ2Ｏをエタノール共沸混 合物で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：０．８：０． ８ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により白色粉末として１−８を得た。Ｒf ０．２５（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．０６（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｍ ，２Ｈ），４．０３（ｍ， １Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。 ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピン酸メチル塩酸 塩（１−５） ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（Ｆｌ ｕｋａ）（５．０ｇ、２１．０ミリモル）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、−１０℃で ＳＯＣｌ2（２３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時間かけて室温 まで徐々に加温した。次いで溶媒を除去し、得られた固体をＥｔ2Ｏと共に粉砕 して、１−５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００Ｈｚ，Ｄ2Ｏ）δ ３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ） ，５，１８（３Ｈ，ｓ），７．４５（５Ｈ，ｓ）。 ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル塩酸塩（２−１） Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒチューブ内で、２−１ｂ（１０．２ｇ、４２ミ リモル）及びＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2ＳＯ4（６．４ｍＬ、０．１ ２モル）で処理し、−７８℃に冷却し、続いて凝縮イソブチレン（７５ｍＬ）で 処理した。冷却浴を取り去った。２４時間後に、氷／水（２５０ｍＬ）を添加し 、次いでエーテルで洗浄した（２回）。水相を６Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性に し、次いでＮａＣｌを飽和させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒に した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体を得 た。これをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（２２ｍＬ）で処理 し、次いで濃縮してガラス状黄色固体として２−１を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２５−８．００（ｍ，４Ｈ） ，７．８５−７．５８（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１ Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２−３） 周囲温度の、１−４（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）、２−１（２６０ｍｇ 、０．８５ミリモル）、ＮＭＭ（３１３μＬ、２．８ミリモル）及びＣＨ3ＣＮ （４ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（４７３ｍｇ、１．１ミリモル）を添 加した。２０時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、飽和 ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）により白色固体として２−３を得た。Ｒf０．１９（シリカ、４０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ， １Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ） 。４−［２−（グアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスル ホニルアミノ−β−アラニン（２−４） ２−３（３４０ｍｇ、０．６４ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2 （３ｍＬ）の溶液を、周囲温度で１．０時間撹拌した。濃縮し、次いで残留ＴＦ Ａをトルエンとの共沸により除去して油を得、この油をＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ ；３：１）中に溶解し、次いでＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ（３３４μＬ、１．９ミリ モル）及びＤＰＦＮ（１９３ｍｇ、０．９５ミリモル）で処理した。この溶液を ６０℃で４時間加熱し、冷却した反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、１０／０．２／０．２〜１０／１／１ エタノール／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により白色粉末として２−４を得た。Ｒf０．２０（シリカ、１０ ／１／１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２ Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ）， ３．１９（ｍ，１Ｈ）。Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン（２−１ａ） ０℃の、Ｌ−アスパラギン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１０ｇ、７６ミリモル）、Ｎ ａＯＨ（３．４ｇ、８５ミリモル）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及びジオキサン（５０ ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＰｈＳＯ2Ｃｌ（１０．６ｍＬ、８４ミリモル）を添 加した。１分後に、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．４ｇ）を添加し、反 応混合物を３０分間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し 、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで水相を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ５ ．０まで酸性化して、生成物を沈殿させた。得られた固体を濾過により捕集し、 Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥して、Ｎ−フェニルスルホ ニル−Ｌ−アスパラギン（２−１ａ）を白色固体として得た。 Ｒf０．４０（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ ）。 ３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸（２−１ｂ） 氷浴で冷却したＨ2Ｏ（７０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．６ｇ、０．４モル） の撹拌した溶液に、臭素（３．６ｍＬ、０．０７モル）を滴下により添加した。 ５分後に、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中のＮ−フェニルスルホニル−Ｌ−アスパラギン２−１ａ （１４．６ｇ、５４ミリモル）及びＮａＯＨ（４．３ｇ、０．１モル） の冷溶液を一度に添加した。この溶液を０℃で２０分間、次いで９０℃で３０分 間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、濃ＨＣｌを滴下により添加すること によってｐＨを７に調節した。生成した白色沈殿を濾過により捕集し、次いで乾 燥して、白色固体として（２−１ｂ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ８．００−７．５０（ｍ，５Ｈ），３ ．８８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）。３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（ ２−２） ０℃の、ＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ）中の２−１ｂ（５．０ｇ、２１ミリモル） の撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ2（７．５ｍＬ、１００ミリモル）を滴下により添 加した。次いで冷却浴を取り除き、溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。濃縮及 びエーテルとの粉砕により、白色固体として２−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．８２−７．５０（ｍ，５Ｈ），４ ．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１０ （ｍ，１Ｈ）。３−アミノ−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチ ル塩酸塩（２−１） Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒチューブ内で、２−１ｂ（１０．２ｇ、４２ミ リモル）及びＤＭＥ（１５０ｍＬ）の混合物を、Ｈ2ＳＯ4（６．４ｍＬ、０．１ ２モル）で処理し、−７８℃に冷却し、続いて凝縮イソブチレン（７５ｍＬ）で 処理した。このチューブを密閉し、冷却浴を取り去った。２４時間後に、氷／水 （２５０ｍＬ）を添加し、次いでエーテルで洗浄した（２回）。水相を６Ｎ Ｎ ａＯＨ水溶液で塩基性にし、 次いでＮａＣｌを飽和させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一緒にした 抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体を得た。 これをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ／エーテル（２２ｍＬ）で処理し、 次いで濃縮してガラス状黄色固体として２−１を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２５−８．００（ｍ，４Ｈ） ，７．８５−７．５８（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１ Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。 ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩 酸塩（１−５） ３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（Ｆｌ ｕｋａ）（５．０ｇ、２１．０ミリモル）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、−１０℃で ＳＯＣｌ2（１．７ｍＬ、２３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を１６時 間かけて 室温まで徐々に加温した。次いで溶媒を除去し、得られた固体をＥｔ2Ｏと共に 粉砕して、１−５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．４５（ｓ，５Ｈ），５．１８（ｓ ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ）。 イミダゾール−４−イル酢酸エチル（３−２） 周囲温度の、エタノール（１００ｍＬ）中の３−１（５．０ｇ、３０．７ミリ モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（１１．２ｍＬ、１５４ミリモ ル）を滴下により添加した。一晩撹拌した後、均一な溶液を濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2中 に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ3をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽 出した。ＣＨ2Ｃｌ2部分を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して薄黄色液 体として３−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９７ （ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ， ３Ｈ）。１−ベンジルイミダゾール−４−イル酢酸エチル（３−３） ３−２（３．８ｇ、２４．６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ （２５ｍＬ）中のＮａＨ（１．１ｇ、２６．５ミリモル）の撹拌した懸濁液に、 ０℃で３０分間かけて滴下により添加した。次いで冷却浴を取り去り、混合物を 周囲温度で３時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（２４．６ミリモル）を３０分間 かけて滴下により添加した。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と Ｈ2Ｏとの間に分配した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０％（ＣＨＣｌ3／ＮＨ3）／ ＥｔＯＡｃ）により薄黄色油として３−３を得た。Ｒf０．１５（シリカ、４０ ％（ＣＨＣｌ3／ＮＨ3）／ ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０ −７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４． １５（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタノール（３−４） 周囲温度のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−３（４．６ｇ、１９ミリモル）の撹拌 した溶液に、ＬｉＡｌＨ4（９．４ｍＬ、９．４ミリモル；１Ｍ ＴＨＦ溶液） を添加した。１．０時間後に、反応を飽和ＮａＫ酒石酸塩溶液でクエンチした。 この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ混合物中に注いだ。有機部分を食塩水で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色粘稠油として３−４を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４０ −７．１０（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３． ８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］安息香酸メ チル（３−５） １−２（１５２ｍｇ、１．０ミリモル）、ＰＰｈ3（３４１ｍｇ、１．３ミリ モル）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を、これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡ Ｄ（２５６μＬ、１．３ミリモル）及び３−４（２０２ｍｇ、１．０ミリモル） を３０分間かけて滴下することにより処理し、次いで７０℃で一晩加熱した。７ ２時間後、反応混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、４０％（ＣＨＣｌ3／ＮＨ3）／ＥｔＯＡｃ）にかけて、無色油として３−５を 得た。Ｒf０．１６（シリカ、４０％（ＣＨＣｌ3／ＮＨ3）／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２８ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ ，２Ｈ）。４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］安息香酸（ ３−６） ３−５（１７０ｍｇ、０．５１ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）及びＣ Ｈ3ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を ０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣ１（５ｍＬ）で中和し、次いで濃縮した。固体をＣＨ Ｃｌ3で抽出し、一緒にした抽出液を濃縮して、ゼリー状の固体として３−６を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｓ， １Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２２ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス テル（３−７） ０℃の、３−６（１４７ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＨＯＢＴ（９４ｍｇ、０ ．６１ミリモル）、２−１（１５４ｍｇ、 ０．４６ミリモル）、ＮＭＭ（１００μＬ、０．９１ミリモル）及びＤＭＦ（１ ．２ｍＬ）の撹拌した混合物を、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１ミリモル）で処 理し、次いで冷却浴を取り除いた。更にＮＭＭを添加することによって、反応ｐ Ｈを８に調節した。２０時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロ マトグラフィーカラム（シリカ、９／０．５／０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ／ＡｃＯＨ）により精製し、トルエンと共に残留ＡｃＯＨを共沸除去した後、黄 色固体として３−７を得た。Ｒf０．４８（シリカ、９／０．５／０．５ＣＨ2Ｃ ｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．８０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０ ６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）， ３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９ Ｈ）。４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３−８） ３−７（２５２ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2 （１０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／ Ｈ2Ｏ（２回））により粘稠なガムとして３−８を得た。Ｒf０．０８（シリカ、 ９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，８Ｈ），７． ０６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ） ，４．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（イミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３−９） ３−８（９４ｍｇ、０．１７ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４ｍｇ）及び４ ．４％ギ酸／ＣＨ3ＯＨの混合物を、周囲温度で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で７ ２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５／３／０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3 ＯＨ／３２％ＡｃＯＨ；次いで１０／１／１エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ） により、無色固体として３−９を得た。Ｒf０．３３（シリカ、５／３／０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／３２％ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６ ．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７ ７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．１１ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。 インドール−２−イル酢酸エチル（４−１） Ｅｔ2Ｏ１３０ｍＬ中の２−メチルインドール（１．７ｇ、１３ミリモル）を 、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２４．４ｍＬ、３９ミリモル）及びＫＯ ｔＢｕ（ＴＨＦ中 １．０Ｍ、２６ｍＬ、２６ミリモル）で、室温で４０分間処理し、次いで炭酸ジ エチル（３．１５ｍＬ）２６ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を水でク エンチし、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機 層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、１０％次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により褐 色油として４−１を得た。Ｒf０．３３（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．５５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ）。２−（インドール−２−イル）エタノール（４−２） エステル４−１（０．５４ｇ、２．６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１３ｍＬに−７ ８℃で溶解し、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ミリモル） を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで室温で ３０分 間加温し、飽和Ｎａ／Ｋ酒石酸塩水溶液でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により褐色 油として４−２を得た。Ｒf０．３８（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．５４（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），３．９（ｑ， Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］安息香酸メチル（４−３） アルコール４−２（１３６ｍｇ、０．８４ミリモル）、フェノール１−２（１ ２８ｍｇ、０．８４ミリモル）及びＰｈ3Ｐ（２７７ｍｇ、１．０６ミリモル） をＴＨＦ８ｍＬ中で一緒にし、ＴＨＦ５ｍＬ中のＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１． １ミリモル）の溶液を１．５時間かけて滴下により添加した。２．５時間後、こ の混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水／食塩水、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油として４− ３ を得た。Ｒf０．１４（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８ ．０１（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ） ，７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ） ，６．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ， Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ ）。４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］安息香酸（４−４） エステル４−３（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１． ３ｍＬ、１．３ミリモル）をＭｅＯＨ１０ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、 追加の１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、５ミリモル）を添加し、７時間後に１Ｎ Ｎａ ＯＨを更に５ｍＬ添加した。合計で２日後に、混合物を５０℃で１時間加熱し、 次いで濃縮し、水中に再溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、 水相のｐＨを２０％ＫＨＳＯ4で１に調節した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、こ の有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、灰色固体として４−４ を得た。Ｒf０．４８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．４２（ｄｓ Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ， １Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ） ，６．２７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（４−５） 酸４−４（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）、アミン２−２（１０５ｍｇ、０ ．３６ミリモル）、ＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＨＯＢＴ（６２ｍ ｇ、０．４６ミリモル）及びＮＭＭ（１３７μＬ、１．２ミリモル）をＤＭＦ２ ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により油として４−５を得た。Ｒf０．３２（シリ カ、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６ ０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２ ０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂ ｒ ｔ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１ Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，２Ｈ）。４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（４−６） エステル４−５（１４７ｍｇ、０．２８ミリモル）及び１Ｎ ＬｉＯＨ（０． ７０ｍＬ、０．７０ミリモル）を、ＴＨＦ３ ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、３３：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）により精製して、白色固体として４−６を得た。Ｒf０．３３（シリカ、３ ３：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７ ．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６ ０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８ ６（ｍ，４Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ Ｈ），３．６０−３．２０（ｍ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。 ４−ヒドロキシベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニ ン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５−２） ０℃の、５−１（０．４１ｇ、２．９ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）、２−１（ １．０ｇ、２．９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．５２ｇ、３．９ミリモル）、ＮＭ Ｍ（０．６５ｍＬ、５．９ミリモル）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の撹拌した溶液に 、ＥＤＣ（０．７４ｇ、３．９ミリモル）を添加し、続いて冷却浴を取り除いた 。２０時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ（２回）、飽 和ＮａＨＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾 過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％〜８０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）、次いでＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水（２回）及び食塩水で 洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して白色フォームとして５−２を得た。Ｒf０． ３８（シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ）．５．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．４ ２（ｍ， １Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ） 。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エタノール（５−４） 周囲温度のエーテル（５４ｍＬ）中の５−３（２．０ｇ、１０．７ミリモル： Ｆｌｕｋａ）の撹拌した懸濁液に、ＬｉＡｌＨ4（１６．１ｍＬ、１６．１ミリ モル；１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下により添加した。添加が完結した後、反応混合物を ３０分間撹拌し、次いで次々とＨ2Ｏ（０．６１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０． ６１ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１．８３ｍＬ）を添加することによってクエンチした。 反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して褐色油として５− ４ を得た。Ｒf０．２６（シリカ、５：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯ Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル （５−５） 周囲温度の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−２（０．１４ｇ、０．３２ミリモル） 及びＰＰｈ3（０．１１ｇ、０．４１ミリモル）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の５−４（５６μｇ、０．３９ミリモル）、ＤＥＡＤ（６７μＬ、０． ４２ミリモル）の溶液を１５分間かけて滴下により添加した。７２時間後、この 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨ ＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２回のフラッシュ カラム（シリカ、８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；シリカ、５％〜３０％イソプロ パノール／ＣＨＣｌ3）後に、黄色油として５−５を得た。Ｒf０．１９（シリカ 、８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ ），５．５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（５−６） 周囲温度の、５−５（３３ｍｇ、６０μモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）及 びトリエチルシラン（２４μＬ、０．１５ミリモル）の撹拌した溶液を、ＴＦＡ （０．５ｍＬ）で処理した。４時間後に、溶液を濃縮し、残留ＴＦＡをトルエン と共に共沸により除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：０ ．１：０．１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により白色固体として５−６を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ＋ＤＣｌ）δ ７．４９（ｍ，２Ｈ），７． ３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ， １Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ） 。 ４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノブタノール（６−２） ０℃の６−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｇ、５６ミリモル）、ＮＥｔ3（１ １．７ｍＬ、８４ミリモル）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、ＢＯ Ｃ2Ｏ（１４．７ｇ、６７ミリモル）を添加し、続いて冷却浴を取り除いた。１ ．０時間後に、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、無色油として６−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１５ （ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−チロシン メチルエステル（６−４） 周囲温度の、Ｃｓ2ＣＯ3（０．６５ｇ、２．０ミリモル）、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ− チロシン（１．３ｇ、４．０ミリモル；Ｂａｃｈｅｍ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ） の懸濁液を、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ、４．０ミリモル）で処理した。２．０ 時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により、白色固体として６−４を得た。Ｒf０．５３（シリカ、５０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）。２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（４−Ｎ−Ｂ ｏｃ−アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（６−５） ６−４（５００ｍｇ、１．５ミリモル）、ＰＰｈ3（０．５ｇ、１．９ミリモ ル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌した溶液に、６−２（４３０ｍｇ、２．３ミ リモル）、ＤＥＡＤ（３２６ｍｇ、１．９ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の 溶液を３０分間かけて滴下により添加した。２．０時間後、この溶液をＥｔＯＡ ｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨ、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固体として６−５を得た。Ｒf０ ．５０（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０２ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ，２Ｈ），４．９７（ｍ， ２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ） ， ３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．７ ３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。２（Ｓ）−アミノ−３−［４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブチルオキシ）フェニ ル］プロピオン酸メチル（６−６） ６−５（５００ｍｇ、０．９９ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）及 びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１ ．０時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を 濃縮して黄色固体として６−６を得た。Ｒf０．３６（シリカ、１０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（６−７） ０℃の、６−６（３５０ｍｇ、０．９５ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）及 びピリジン（２２９μＬ、３．０ミリモル）の撹拌した溶液に、塩化フェニルス ルホニル（１４５μＬ、１．２ミリモル）を添加し、続いて冷却浴を取り除いた 。２０時間後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ、飽和Ｎ ａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により、無色油として６−７を得た。Ｒf０．３１（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．２５−７．００（ｍ，５Ｈ） ，６．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３ ．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７ （ｔ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，１Ｈ），１．３２（ ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸（６−８） ６−７（３５０ｍｇ、０．６９ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及 びエタノール（３．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。次いでこ の溶液を１０％ＫＨＳＯ4で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分 を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体として６−８を 得た。Ｒf０．７１（シリカ、１０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６０−７．３０（ｍ，５Ｈ） ，６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３ ．８７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．６ ８（ｄｄ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ ｓ，９Ｈ）。２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニドブチルオキシ ）フェニル］プロピオン酸（６−９） ６−８（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2 （３ｍＬ）の溶液を、周囲温度で１．０時間撹拌した。この溶液を濃縮し、次い で残留ＴＦＡをトルエンとの共沸により除去した。残渣を１：１ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ （３．０ｍＬ）中に溶解し、次いでＮ（ｉ−Ｐｒ）2Ｅｔ（３１６μＬ、１．８ ミリモル）及びＤＰＦＮ（１．３３ｍｇ、０．９１ミリモル）で処理した。４０ ℃で２．０時間加熱した後、反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、１０／０．１／０．１〜１０／１／１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）により白色固体として６−９を得た。Ｒf０．３３（シリカ、１０：１ ：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７５−７．４５（ｍ，５Ｈ） ，７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４ ．０２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．７ ９（ｄｄ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ）。 ２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニド ペンチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（７−２） ７−１（２２５ｍｇ、０．５６ミリモル；調製については、Ｄｕｇｇａｎ，ｅ ｔ ａｌ，ヨーロッパ公開４７８３６２を参照されたい）、ジイソプロピルエチ ルアミン（０．６ｍＬ、３．４ミリモル）、ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍ Ｌ）の 撹拌した溶液を、３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミニジウム硝酸塩 （ＤＰＦＮ）（０．６８ｇ、３．４ミリモル）で処理し、次いで６０℃で２０時 間加熱した。濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、エタノー ル／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ １０：０．３：０．３）により白色固体として７−２を 得た。 Ｒf０．５９（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０７ （ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｄ， １Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ） ，３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ ，６Ｈ）。 ３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロパノール（８−２） ０℃の、３−アミノプロパノール８−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５ｇ、０．２ モル）、ＮＥｔ3（４２ｍＬ、０．３モル）及びＤＭＦ（４００ｍＬ）の撹拌し た溶液に、ＢＯＣ2Ｏ（５２ｇ、０．２４モル）を添加した。０℃で６時間撹拌 した後に、反応混合物をエーテルで希釈し、次いでＨ2Ｏ（２回）、飽和ＮａＨ ＣＯ3、５％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、 無色油として８−２を得た。 ＴＣＲ Ｒf０．４２（シリカ、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ３．６８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ ，９Ｈ）。４−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸メチル（８−３） １−１を１−２に結合する方法に従って、８−２（１３．８ｇ、７９ミリモル ）を１−２（８．０ｇ、５３ミリモル）に結合して、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で黄色油として８−３を得た。 ＴＣＲ Ｒf０．３８（シリカ、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。４−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸（８−４） ８−３（１６ｇ、５２ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）及びエタノ ール（１５０ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を１ ０％ＫＨＳＯ4で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ部分を食 塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をエーテルと共に 粉砕して、白色固体として８−４を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９ Ｈ）。４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−５） １−４を２−１に結合する方法に従って、８−４（３００ｍｇ、１．０ミリモ ル）を２−１（３７２ｍｇ、１．２ミリモル）に結合して、フラッシュクロマト グラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で無色油として８−５ を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３３（シリカ、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１０％ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ3）δ ７．８（ｍ， ２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９２ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．６０（ｍ， ３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ） ，１．２８（ｓ，９Ｈ）。４−（３−グアニドプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ ルアミノ−β−アラニン（８−６） ２−３を２−４に転換する方法に従って、８−５（３００ｍｇ、０．５５ミリ モル）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）の後で白色固体として８−６を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２８（シリカ、１０：１：１ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，３），６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３ ．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ） 。 ４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル アミノ−β−アラニン トリフルオロアセテート（９−１） ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の８−５（４９７ｍｇ、１．０４ミリモル）を、ＴＦＡ５ ｍＬで０℃で３０分間、次いで室温で１０分間処理した。濃縮して黄色油として９−１ を得た。 Ｒf０．５２（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９−７．６（ｍ，４Ｈ），７ ．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ） ，３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３． ０５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｑｎ，２Ｈ）。４−［３−（ホルムアミジノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン（９−２ ＴＦＡ塩９−１（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）を０℃で水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、この溶液のｐＨを９に調節した。イソプロピ ルホルムイミダート塩酸塩（１３０ｍｇ、０．９５ミリモル）を二回に分けて、 １０分間 離して、追加の１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９に維持しながら添加した。０℃で６０ 分後に、反応物を室温に９０分間加温し、次いで凍結乾燥した。分取ＨＰＬＣ（ Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により、白色固体として９−２を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３ ５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ ，Ｊ＝１４，１０，１Ｈ），２．１９（ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。 ３−メトキシ−４−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸メチル （１０−２） １−１を１−２に結合する方法に従って、８−２（２．８ｇ、１６．１ミリモ ル）を１０−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．９ｇ、１０．７ミリモル）に結合して 、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後 で無色油として１０−２を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１８（シリカ、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈ ｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， １Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ） ，３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１． ４８（ｓ，９Ｈ）。３−メトキシ−４−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸（１０ −３） １０−２（３．５ｇ、１０．２ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び エタノール（３０ｍＬ）の溶液を６０℃で２．０時間加熱した。冷却した反応混 合物を１０％ＫＨＳＯ4 で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏと共に粉砕し、濾過して、白色固体として１ ０−３ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１ Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）， ２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。３−メトキシ−４−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス テル（１０−４） １−４を２−１に結合する方法に従って、１０−３（２３０ｍｇ、０．７１ミ リモル）を２−１（２１５ｍｇ、０．７１ミリモル）に結合して、フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で白色固体とし て１０−４を得た。 ＴＣＲ Ｒf０．３１（シリカ、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８０−７．３０（ｍ，７Ｈ） ，６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６ １（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。３−メトキシ−４−［３−グアニジノプロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１０−５） １０−４（３５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ2Ｃ ｌ2（３ｍＬ）の溶液を、周囲温度で３．０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し 、残留ＴＦＡをトルエンとの共沸により除去した。残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ） 及びＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３１７μＬ、１．８ミリモ ル）及びピラゾール−１−カルボキサミジン・ＨＣｌ（ＰＣＡ・ＨＣｌ）（１３ ４ｍｇ、０．９２ミリモル）で続いて処理した。周囲温度で２０時間後に、反応 混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ エ タノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により白色固体として１０−５を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１８（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９０−７．４０（ｍ，７Ｈ） ，７．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ， ２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ ｍ，２Ｈ）。 ３−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸メチル（１１−２） １−１を１−２に結合する方法に従って、８−２（２．８ｇ、１６．１ミリモ ル）を１１−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．６ｇ、１０．７ミリモル）に結合して 、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後 で無色油として１１−２を得た。 ＴＣＲ Ｒf０．２８（シリカ、15％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６ （ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ， ２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ） ，１．４７（ｓ，９Ｈ）。３−（３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）安息香酸（１１−３） １１−２（３．３ｇ、１０．７ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）及び エタノール（５０ｍＬ）の溶液を６０℃で２０時間加熱した。この冷却した反応 混合物を１０％ＫＨＳＯ4で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機部 分を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体として１１− ３ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８ （ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ， ２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ） 。３−［３−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノプロピルオキシ）］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−４） １−４を２−１に結合する方法に従って、１１−３（２．８６ｍｇ、１．０ミ リモル）を２−１（２９６ｍｇ、１．０ミリモル）に結合して、フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後で無色油として１ １−４ を得た。 ＴＣＲ Ｒf０．２７（シリカ、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３２ （ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ， １Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ） ， ３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１ ６（ｓ，９Ｈ）。３−［３−（グアニジノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン（１１−５） １０−４を１０−５に転換する方法に従って、１１−４（３５０ｍｇ、０．６ ４ミリモル）を４０℃で３．０時間加熱し、フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、１０：１：１エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）の後で白色固体として１１ −５ を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２８（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０ −７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４． １８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）。 ４−（２−アミノエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルア ミノ−β−アラニン・ＨＣｌ（１２−１） ６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の２−３（１０５ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁 液を、ジオキサン（５ｍＬ）で処理して、均 一な溶液を得た。２０時間周囲温度で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残 渣をトルエンと共に共沸させて、無色固体として１２−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４８（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝９Ｈ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ） ，３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ）。４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１２−３） １２−１（１１０ｍｇ、０．２５ミリモル）、１２−２（１４７ｍｇ、０．５ ０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０ミリモル）及びＤＭＦ（５ｍＬ ）の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮及びフラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、９．５：０．２５：０．２５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ）により、無色固体として１２−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５０（シリカ、９．５：０．２５：０．２５エタノール／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３ （ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ）。 Ｎ，Ｎ−ジメチルチオメチルアミジン・ＨＩ（１３−２） チオウレア１３−１（Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ）（５．０ｇ、４８ミリモル） を周囲温度でエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、ヨウ化メチル（４．５ｍＬ、 ７２ミリモル）で処理した。２．０時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をエー テルと共に粉砕して、薄黄色固体として１３−２を得た。融点＝９７〜１００℃ 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７ （ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン・ＴＦＡ塩（１３−３） １３−２（２４６ｍｇ、１．０ミリモル）、１２−１（２２２ｍｇ、０．５ミ リモル）、ＤＩＰＥＡ（２６１μＬ、１．５ミリモル）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の 溶液を、１００℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、９：０５：０５〜９：１：１エタノール／Ｈ2 Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により、凍結乾燥した後、無色固体として１３−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２２（シリカ、９：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８０ （ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４ ．２０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｓ，６Ｈ ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。 ４−（ニトロフェン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１４−２） １４−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．６ｇ、１０ミリモル）、１−２（１．５ｇ 、１０ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．４ｇ、１０ミリモル）及びＤＭＦ（２０ｍＬ ）の混合物を７．０時間還流させた。冷却した後、ＤＭＦの大部分を真空下で除 去した。黒色残渣をエーテルで希釈し、次いでＨ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ エーテル／ヘキサン）により、黄色固体として１４−２を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１６（シリカ、２０％エーテル／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７ ．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ ）。４−（ニトロフェン−３−イルオキシ）安息香酸（１４−３） １４−２（１６０ｍｇ、０．５８ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ） 及びＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を環境温度で２４時間撹拌した。この反応混 合物を濃縮し、残渣 をＨ2Ｏに溶解し、エーテルで洗浄した。次いで水性部分をＮａＨＳＯ4で酸性に し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にしたＥｔＯＡｃ部分を乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、次いで濃縮して、薄黄色固体として１４−３を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７ ．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）。４−（ニトロフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（１４−４） −１５℃の、１４−３（３４０ｍｇ、１．３ミリモル）、２−２（３８６ｍｇ 、１．３ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７１ｍｇ、１．８ミリモル）及びＤＭＦ（６ ｍＬ）の溶液をＥＤＣ（３３９ｍｇ、１．８ミリモル）で処理した。溶液のｐＨ をＮＭＭで約８．０に調節し、次いで冷却浴を取り除いた。２０時間後に、反応 混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をＨ2Ｏ、飽 和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシ ュクロマ トグラフィー（シリカ、５％〜１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により無色フォー ムとして１４−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１４（シリカ、５％アセトン／CH2Cl2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０１，（ｍ，１Ｈ），７．８ ５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．１ ０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ ，３Ｈ）。４−（ニトロフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン（１４−５） １４−２を１４−３に転換する方法に従って、１４−４（６０８ｍｇ、１．２ ミリモル）を６０℃で鹸化して、薄黄色固体として１４−５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５ （ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２ （ｍ，１Ｈ）。４−（アミノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン（１４−６） １４−５（５６０ｍｇ、１．２ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）及び エタノール（５０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で周囲温度で８ 時間撹拌した。幾らかの沈殿が生成したので、混合物を加熱して固体を溶解させ 、次いでセライトパッドを通して熱時濾過して触媒を除去した。濾液を濃縮して 無色固体として１４−６を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．８５（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／ Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４ ２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ）。４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン（１４−７ １４−６（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＰＣＡ・ＨＣｌ（１４ｍｇ、０． １ミリモル）及びＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１；１ｍＬ）の溶液を、１２０℃で２０ 時間加熱した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：０．５： ０．５エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、無色固体として１４−７を得た 。 ＴＬＣ Ｒf０．２０（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／ Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／４０％ＮａＯＤ／Ｄ2Ｏ）δ ７．８ ０（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），３．６ ７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ）。 ４−（トリクロロメチルイミノオキシメチル）安息香酸メチル（１５−１） ４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．２２ｇ、７． ３５ミリモル）、トリクロロアセトニトリル（０．８１ｍＬ、８．１ミリモル） 及びＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７４ミリモル）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2中で一緒に した。室温に３時間加温した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１５−１を得 た。 Ｒf０．７７（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。４−［２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）エチルオキシメチル］安息香酸メチル（１５ −２） イミデート１５−１（１．５ｇ、４．８ミリモル）及びＮ−Ｃｂｚ−アミノエ タノール（１．０ｇ、５．１ミリモル）をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中で一緒にし、 次いでＴｆＯＨ（１００ μＬ、１．１ミリモル）を添加した（発熱）。反応混合物を室温で２４時間撹拌 し、次いで還流下で１６時間加熱し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％Ｋ ＨＳＯ4、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）により、透明油として１５−２を得た。 Ｒf０．５３（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ，７．５０−７．３０（ｍ，７Ｈ），５．１８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．１０（ ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。４−［２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）エトキシメチル］安息香酸（１５−３） エステル１５−２（５００ｍｇ、１．４６ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（３ ．６ｍＬ、３．６ミリモル）を、ＭｅＯＨ１４ｍＬ中で一緒にした。３時間後に 、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで抽出した。水層を１０％ＫＨ ＳＯ4で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、この有機層を食塩水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、白色固体として１５−３を得た。 Ｒf０．６２（シリカ、１９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） ，７．５−７．３（ｍ，７Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ） ，３．５６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（１５−４） 酸１５−３（３００ｍｇ、０．９１ミリモル）、アミン２−１（３２５ｍｇ、 ０．９１ミリモル）、ＥＤＣ（２０９ｍｇ、１．０９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１ ４８ｍｇ、１．１０ミリモル）及びＮＭＭ（３００μＬ、２．７ミリモル）をＤ ＭＦ４．５ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、 水、１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン） によりオフホワイト固体として１５−４を得た。 Ｒf０．７７（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，１０Ｈ）， ７．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４ ５（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ．９Ｈ）。４−（２−アミノエチルオキシメチル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン（１５−５） Ｃｂｚ−エステル１５−４（２００ｍｇ、０．３３ミリモル）をＨＯＡｃ中の ３０％ＨＢｒ４ｍＬで２時間処理し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ、５０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、 白色固体として１５−５を得た。 Ｒf０．４２（シリカ、２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．６６（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ）， ３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝ １４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）。４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン（１５−６） アミン１５−５（４０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＰＣＡ・ＨＣｌ（１５ｍ ｇ、０．１０ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍＬ、０．２０ミリモル）を、Ｄ ＭＦ１ｍＬ中で一緒にし、５０℃で１６時間加熱した。濃縮及びフラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により 、白色固体として１５−６を得た。 Ｒf０．１９（シリカ、２０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７． ２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ）， ３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ ）。 ２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルアミン（１６−２） ＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）中のエチレンジアミン（１６−１）（Ａｌｄｒｉｃ ｈ）（１８．０４ｇ、０．５０モル）を、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）中のＢＯＣ2 Ｏ（１３．１ｇ、０．０６モル）の溶液で、室温で１時間かけて処理した。これ を１６時間撹拌し、濾過し、濃縮して、透明油として１６−２を得た。３−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルアミノカルボニル］安息香酸メチル（ １６−４） ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、３−カルボキシ安息香酸メチル（１６−３）（Ａｌ ｄｒｉｃｈ）（０．９ｇ、５ミリモル）、１６−２（０．８ｇ、５ミリモル）及 びＨＯＢＴ（０．７４ｇ、５．５ミリモル）の溶液を、Ｅｔ3Ｎ（１．０ｇ、１ ０ミリモル）で処理し、次いでＥＤＣ（１．１５ｇ、６．０ミリモル）で処理し た。１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）にとり、 ３×７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＫＨＳＯ4、食塩水 、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を除 去して残渣を得、この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５％ヘ キサン／ＥｔＯＡｃ）により精 製して、粗製１６−４を得た。これをクロマトグラフィー（シリカ、７０％／ア セトン／ヘキサン）によって更に精製して、純粋１６−４を得た。 Ｒf０．３（シリカ、７０％ヘキサン／アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３ −８．２０（ｄｄ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８−７ ．５７（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０８（ ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３ ８−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。３−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル（１６−６） １６−４（０．９８ｇ、３．０３ミリモル）をＴＨＦ（１）／ＭｅＯＨ（１） ／Ｈ2Ｏ（１）（３０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（０．３８ｇ、９．１ミリモ ル）で処理した。１０時間後に、溶媒を除去し、残渣を１０％ＫＨＳＯ4溶液で ｐＨ２〜３にまで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を乾 燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ９５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の酸１６−５を得た。 この酸（０．４６ｇ、１．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２− ２ （０．４４ｇ、１．５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．６５ミリモル ）、ＮＭＭ（０．４５ｇ、４．５ミリモル）次いでＥＤＣ（０．３４ｇ、１．８ ミリモル）により処理した。室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を Ｈ2Ｏ（７５ｍＬ）にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１０％ＫＨＳ Ｏ4、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色固体として１６ −６ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１７（ｓ，Ｈ），７．７８− ７．９７（ｄｄ，４Ｈ），７．２０−７．６５（ｍ，６Ｈ），６．４０−６．６ ５（ｂ，１Ｈ），５．００−５．５５（ｂ，１Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ， １Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４５− ３．６０（ｂｔ，２Ｈ），３．３０−３．４４（ｂｔ，２Ｈ），１．４２（ｓ， ９Ｈ）。３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１６−７） ６Ｎ ＨＣｌ中の１６−６の懸濁液を室温で撹拌し、その間にエステルを１時 間かけて徐々に溶解した。２４時間後、反応物を５０℃で５時間加熱し、冷却し 、濾過した。この固体をＥｔＯＡｃと共に粉砕し、濾過して所望の酸を得た。 この酸を１−８について記載したようにしてＰＣＡ・ＨＣｌで処理して、粗製 生成物を得た。これをＥｔＯＨ（１０）／ＮＨ4ＯＨ（０．５）／Ｈ2Ｏ（０．５ ）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１ ６−７ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７７ −８．０３（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．８ ７（ｄｄ，１Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４７（ｔ ，２Ｈ）。 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）エチルオキシ］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（１７−１） １２−１（８９ｍｇ、０．２ミリモル）、２−メチルチオ−２−イミダゾリン ・ＨＩ（９８ｍｇ、０．４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１３９μＬ、０．８ミリモ ル）及びＤＭＦの溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を 濃縮し、続いてクロマトグラフィー（シリカ、９：０．５：０．５エタノール／ ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、無色凍結乾燥物として１７−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２１（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／ Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．７３ （ｂｓ，４Ｈ）。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［（４−（Ｎ−（イミダゾリン−２ −イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（１８−１） ６−８（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＴＦＡ（２ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2 （２ｍＬ）の溶液を周囲温度で１．０時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留ＴＦＡ をトルエンと共に共沸により除去した。残留する油をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解 し、次いでＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１．６ミリモル）及び２−メチルチオ−２ −イミダゾリン・ＨＩ（１９８ｍｇ、０．８２ミリモル）で処理した。得られた 溶液を１００℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、続いてフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０：０．２：０．２→１０：１：１ エ タノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、白色固体として１８−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３８（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．４５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６ ．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．８ ７（ｍ，３Ｈ）， ３．４８（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５ ７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）。 ４−（２−フタルイミドエチルオキシ）安息香酸メチル（１９−２） ＴＨＦ２５ｍＬ及びＤＭＦ１０ｍＬ中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタル イミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１９−１、６．３６ｇ、３３ミリモル）及びＤＥＡＤ （５．７ｍＬ、３６ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ１００ｍＬ中の４−ヒドロキシ 安息香酸メチル（１−２、５．００ｇ、３３ミリモル）及びＰｈ3Ｐ（９．５３ ｇ、３６ミリモル）の溶液に１時間かけて添加した。更に１時間後に、反応物を エーテルで希釈し、水で２回、次いで１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）により、白色固体として１９−２を得た。 Ｒf０．１８（シリカ、ＣＨ2Ｃｌ2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。４−（２−アミノエチルオキシ）安息香酸メチル（１９−３） １９−２（１．５９ｇ、４．８９ミリモル）をＭｅＯＨ２５ｍＬ中に懸濁させ た。ヒドラジン（２．０ｍＬ、６４ミリモル）を添加すると、反応物は均一にな った。２０時間後に、重い沈殿が生成した。６Ｎ ＨＣｌを添加することによっ てｐＨを１に調節し、ＭｅＯＨを蒸発させ、固体を１Ｎ ＨＣｌ中に懸濁させた 。セライトにより濾過した後、濾液をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨでｐ Ｈを１２に調節した。水層を新しいＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機相を乾燥し （Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色固体として１９−３を得た。 Ｒf０．２２（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチルオキシ］安息香酸メチル（ １９−５） アミン１９−３（４．３０ｇ、２２ミリモル）、１９−４（３．５１ｇ、２２ ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ミリモル）をＤＭＦ５０ｍＬ中で 、８０℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希 釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により 、白色結晶として１９−５を得た。 Ｒf０．４２（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．２０（ ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（オーバーラップ ｔ，２Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イル）アミノ）エチルオキシ］安息香酸（１９− ６） ピリミジンエステル１９−５（３．３１ｇ、１２．１ミリモル）をＥｔＯＨ５ ０ｍＬ中の１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３０ ミリモル）と一緒にした。６０℃で２時間後に、混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬを添加した（最終ｐＨ５）。得られた白色沈殿をフリット上に集め、水 で洗浄し、乾燥して１９−６を得た。 Ｒf０．６７（シリカ、１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４． ８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６ （ｓ，１Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ ９−７） 酸１９−６（０．７７０ｇ、２．９７ミリモル）、アミン２−１（１．０ｇ、 ２．９７ミリモル）、ＮＭＭ（１．１４μＬ、１０．４ミリモル）及びＨＯＢＴ （０．５２２ｇ、３．８６ミリモル）をＤＭＦ３０ｍＬ中で一緒にし、０℃に冷 却し、ＥＤ Ｃ（０．７４０ｇ、３．８６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で３日間 撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりワックス状固体として１９−７を得た。 Ｒf０．２３（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６ ７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ， ２Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ ｓ，９Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン トリフルオロアセタート（１９ −８） エステル１９−７（１．０５ｇ、１．８６ミリモル）及びア ニソール（０．４０ｍＬ、３．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（９ｍＬ）中に溶解し 、０℃に冷却し、ＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。０℃で２時間及び２０℃で１６ 時間後、反応物を濃縮し、トルエンと共に共沸させ、Ｅｔ2Ｏと共に粉砕して、 白色固体として１９−８を得た。 Ｒf０．３０（シリカ、２２：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．８ ２（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７． ５０（ｔｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔｍ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６． ９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．８ ８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），３ ．４８（ｍ，１Ｈ）。４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ １９−９） ピリミジン１９−８（１．０５ｇ、１．７５ミリモル）を酢酸（５０ｍＬ）と 濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）との混合物中に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ ）を添加した後、混合物をＰａｒｒ水素化器で４５ｐｓｉのＨ2圧力下で２時間 振盪させた。反応混合物を濾過し、濃縮し、トルエンと共に共沸させ、フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、２０：１：１次いで８：１：１ ＥｔＯＨ／Ｎ Ｈ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、白色固体として１９−９を得た。 Ｒf０．３５（シリカ、８：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＤＣｌ）δ ７．８４（ｄｍ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ， ３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，３Ｈ） ，３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４，９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ ，４Ｈ），１．９５（ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。 シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−チオン（２０−２） 二硫化炭素（１．１ｍＬ、１７．９ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の 溶液を、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン２０−１（Ａｌｄｒｉｃｈ）（ ２．０ｇ、１７．５ミリモル）で滴下させて処理し、その間反応混合物温度を氷 浴で２０℃に維持した。添加が完結した後、反応混合物を周囲温度で２．０時間 撹拌した。濃縮し、次いで得られた固体をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中で２０時間還流 させて、黄色溶液を得た。冷却した溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2部分 を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。薄黄色固体をＣＨ2Ｃｌ2／エーテルから再 結晶して、薄黄色固体として２０−２を得た。融点＝１６４〜１６６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．３０（ｂｓ，２Ｈ），３．９ ０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．３０（ｍ，８Ｈ）。２−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−イル］メチルスルフィド（２０−３） 周囲温度のエタノール（５ｍＬ）中の２０−２（１．３ｇ、８．３ミリモル） の懸濁液を、ヨードメタン（０．８ｍＬ、１２．５ミリモル）で処理した。２０ 時間後に、エタノールを蒸発させ、得られた固体をアセトンと共に粉砕して、固 体として２０−３を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ４．２２（ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），２．００−１．４０（ｍ，８Ｈ）。４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２０−４） ２０−３（２９８ｍｇ、１．０ミリモル）、１２−１（２２２ｍｇ、０．５ミ リモル）、ＤＩＰＥＡ（２６１μＬ、１．５ミリモル）、Ｈ2Ｏ（６滴）及びＤ ＭＦ（６ｍＬ）の溶液を、１００℃で２４時間加熱した。冷却した溶液を５０℃ で 濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理（シリカ、９：０．５：０．５ エタノ ール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）して、凍結乾燥後に無色固体として２０−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．１６（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｂｓ，２Ｈ），３．７５−３．４ ０（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．３５（ｍ，８Ｈ）。 ４−（３−オキソブチ−１−イル）安息香酸エチル（２１−１） ３−ヒドロキシ−１−ブテン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．１５ｍＬ、２５ミリモ ル）、４−ヨード安息香酸エチル（５．５２ｇ、２０ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（３ ．５ｍＬ、２５ミリモル）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（１９ｍｇ、０．０８ミリモル ）を、ＣＨ3ＣＮ６ｍＬ中で一緒にし、ガラス製耐圧チューブ中に密 封し、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水、１ Ｎ ＮａＯＨ、５％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により白色結晶性固体として２１−１を得た。 Ｒf０．４１（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２． １５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−（４−ブロモ−３−オキソブチ−１−イル）安息香酸エチル（２１−２） ２１−１（３．１３ｇ、１４．２ミリモル）を０℃でＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中 に溶解し、Ｂｒ2（８０５μＬ、１５．６ミリモル）を添加した。室温で１６時 間加温した後、反応物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾 燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により白色固体として２１ −２ を得た。 Ｒf０．６７（シリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３ Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］安息香酸エチル（２１ −３） チオウレア（３７４ｍｇ、４．９ミリモル）及び２１−２（１．４ｇ、４．７ ミリモル）をＥｔＯＨ２４ｍＬ中で一緒にし、還流下で１時間加熱した。濃縮及 びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いで １０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により白色固体として２１−３を得た。 Ｒf０．５４（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４（ｂｒ ｓ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），２．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，３Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（２１ −４） エステル２１−３（１．５ｇ、５．４３ミリモル）を６ＮＨＣｌで室温で１６ 時間、次いで５０℃で１６時間処理した。濃縮してオフホワイト色固体として２ １−４ を得た。 Ｒf０．７４（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．４５（ｂｒ ｓ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０ ７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ −５） ２１−４（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、アミン塩酸塩２−１（０．５３ ミリモル、１７７ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．６４ミリモル）、ＮＭＭ（ ２０４μＬ、１．９ミリモ ル）及びＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６４ミリモル）を−１５℃でＤＭＦ２．６ｍ Ｌ中で一緒にし、室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈 し、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した 。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ り透明油として２１−５を得た。 Ｒf０．４８（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８１１ｚ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ）， ７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．０５（ ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３． ８５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２１−６） エステル２１−５（２００ｍｇ、０．３７７ミリモル）を ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ２ｍＬを添加した。室温で４時間後に、混 合物を濃縮し、トルエンと共に共沸させて、フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、２８：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により 精製して、白色固体として２１−６を得た。 Ｒf０．３９（シリカ、１２：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６（ｂｒ ｓ），７．７７（ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．５０−３ ．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピルオキシ］安息香酸ベンジル（ ２２−３） ＤＩＡＤ（２．９ｍＬ、１４．８ミリモル）及び２２−１（Ｆｌｕｋａ）（２ ．０ｇ、１１．４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ） 、２２−２（Ｆｌｕｋａ）（２．６ｇ、１１．４ミリモル）及びＰｈ3Ｐ（３． ９ ｇ、１４．８ミリモル）の撹拌した溶液に、２時間かけて滴下により添加し、続 いて７０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色 油として２２−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３６（シリカ、５％アセトン／CH2Cl2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．７０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６ ．４５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６ （ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ， ３Ｈ）。４−［２（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピルオキシ］安息香酸（２２−４ ） ２２−３（１．６ｇ、４．３ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）及び エタノール（２５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間撹拌 した。セライトパッドを通して濾過し、続いて濾液を濃縮して、無色油として２ ２−４ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，３Ｈ）。４−［２（Ｓ）−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ ２−５） １９−６を２−１に結合する方法に従って、２２−４（２９５ｍｇ、１．０ミ リモル）を２−１（３３６ｍｇ、１．０ミリモル）に結合して、ベージュ色の固 体として２２−５を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２８（シリカ、１０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ， ９Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。４−［２（Ｓ）−アミノプロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスル ホニルアミノ−β−アラニン・ＨＣｌ（２２−６） ６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）及びジオキサン（２５ｍＬ）中の２２−５（５４５ ｍｇ、０．９４ミリモル）を、周囲温度で一晩撹拌した。濃縮し、続いてエーテ ルと共に粉砕して、無色固体として２２−６を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．６２（シリカ、９５％エタノール／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．３−３．３（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン トリフ ルオロアセテート（２２−７） ２２−６（２５６ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ （２９２μＬ、１．７ミリモル）、（２−メチルチオ−２−イミダゾリン・ＨＩ ）（２７３ｍｇ、１．１ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１００℃ で２４時間加熱した。濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、 ９：１：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、ベージュ色の固体を 得た。この固体を半分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、９５：５〜５：９５Ｈ2Ｏ（ ０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮ勾配）で精製し、続いて凍結乾燥して、無色固体 として２２−７を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３３（シリカ、９：０．５：０．５ エタノール／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4 ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．２０−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），１．３７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−（２−ブロモエチル）安息香酸メチル（２３−２） ２３−１（１．９５ｇ、８．６０ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）をＭｅＯＨ５ ０ｍＬ中に懸濁させ、ＳＯＣｌ2（５．０ｍＬ、６９ミリモル）を滴下により添 加した。発熱反応に続いて、混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、フラッシ ュ濾過（シリカ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色油として２ ３−２ を得た。 Ｒf０．３７（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。４−（２−シアノエチル）安息香酸メチル（２３−３） ブロミド２３−２（０．５２ｇ、２．１４ミリモル）及びＫＣＮ（１６７ｍｇ 、２．５７ミリモル）をＤＭＳＯ１０ｍＬ中で一緒にした。室温で２０時間及び ７０℃で１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3 、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄 色固体として２３−３を得た。 Ｒf０．２３（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］安息香酸メチル塩酸塩（２３− ４） ニトリル２３−３（４００ｍｇ、２．１１ミリモル）を０℃でＥｔ2Ｏ１０ｍ Ｌ中に溶解し、ＭｅＯＨ（２８９μＬ、４．２ミリモル）を添加し、混合物を無 水ＨＣｌで飽和させた。 白色沈殿物が形成したとき、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で置き換え、 ０℃に冷却し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２５０μＬ、２． ３ミリモル）を添加した。反応物を還流下に３日間加熱し、次いで濃縮し、１０ ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ中に希釈し、再び濃縮して、固体として２３−４を得た。 Ｒf０．１６（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ， ２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，５Ｈ）。４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（２３−５） エステル２３−４（４５０ｍｇ、１．７７ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ中に溶解 し、１６時間撹拌した。濃縮して、暗色油として２３−５を得た。 Ｒf０．２８（シリカ、４：１：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ）。４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩（２３− ６） 酸２３−５（約２ミリモル）、アミン２−１（７００ｍｇ、２．０ミリモル） 、ＨＯＢＴ（３２４ｍｇ、２．４ミリモル）及びＮＭＭ（０．７７ｍＬ、７．０ ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬ中で−１５℃で一緒にし、次いでＥＤＣ（３６４ｍ ｇ、１．９ミリモル）を添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）により、２３−６を得た。 Ｒf０．２２（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ）。４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン トリフルオロアセタート（２３−７） エステル２３−６（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中に溶 解し、ＴＦＡ５ｍＬを添加した。１時間後、反応物を濃縮し、トルエンと共に共 沸させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０：１：１ ＥｔＯＨ／ ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）及び分取ＨＰＬＣ（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｃ Ｎ）により、２３−７を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１ ５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１ ０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ ｄｄ，Ｊ＝１４，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３． ０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。 ４−（ｔ−ブチルオキシアセチルオキシ）安息香酸メチル（２４−１） ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．８３ｍＬ、５．１ミリモル）、４−ヒドロキシ安 息香酸メチル（７８０ｍｇ、５．１ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（１．８３ｇ、５ ．６ミリモル）をＤＭＦ２５ｍＬ中で一緒にした。１６時間後、反応物を酢酸エ チルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色油として２４−１を得た。 Ｒf０．８４（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。４−（カルボキシメチルオキシ）安息香酸メチル（２４−２） エステル２４−１をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ１５ｍＬを添加し た。２時間後、混合物を濃縮して白色固体として２４−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ ，３Ｈ）。４−［（チアゾール−２−イルアミノ）アセチルオキシ］安息香酸メチル（２４ −３） 酸２４−２（１．０ｇ、５ミリモル）をベンゼン２５ｍＬ中に懸濁させ、数滴 のＤＭＦを添加し、次いで塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５ミリモル）を２回 に分けて添加した。ガス 発生が停止したとき、均一な溶液を濃縮し、ＤＭＦ２５ｍＬで希釈し、２−アミ ノチアゾール（５５０ｍｇ、５．５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ ミリモル）で処理した。この混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水 、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、橙色 固体として２４−３を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］安息香酸メチル（２ ４−４） アミド２４−３（１．０ｇ、３．４ミリモル）を０℃でトルエン７ｍＬ中に溶 解し、ＢＨ3・ＤＭＳ（３４１μＬ、３．６ミリモル）を添加した。１５分後に 、反応物を１６時間還流下に加熱し、０℃に冷却し、１０％Ｎａ2ＣＯ3でクエン チした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、 白色固体として２４−４を得た。 Ｒf０．６４（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３． ８９（ｓ．３Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］安息香酸塩酸塩（２ ４−５） エステル２４−４（１８０ｍｇ、０．６５ミリモル）を６ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ 中で１６時間５０℃で加熱し、次いで濃縮して、黄色固体として２４−５を得た 。 Ｒf０．６８（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ６．９７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３． ８９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ ４−６） 酸２４−５（１６０ｍｇ、０．６０ミリモル）、アミン２−１（２１５ｍｇ、 ０．６０ミリモル）、ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．７３ミリモル）、ＨＯＢＴ（９ ８ｍｇ、０．７３ミリモル）及びＮＭＭ（２３５μＬ、２．１ミリモル）をＤＭ Ｆ３ｍＬ中で−１５℃で一緒にした。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＥｔ ＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 精製して、オフホワイト色固体として２４−６を得た。 Ｒf０．５４（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６． ９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８５ （ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ， Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２４−７） エステル２４−６（１９７ｍｇ、０．３６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１．８ｍＬ 中に溶解し、ＴＦＡ１．８ｍＬで処理した。出発物質が消失したとき、反応物を 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１８：１０：１：１ ＥｔＯ Ａｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、白色固体として２４−７を得た。 Ｒf０．２６（シリカ、１８：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ／Ｈ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，２ Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ）， ６．９３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６． ５３（ｄ，Ｊ＝４ＨＺ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ）。 ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ −ブチル塩酸塩（２５−ａ） ２−１ｂを２−１に転換する方法に従って、３−アミノ−２（Ｓ）−ベンジル オキシカルボニルアミノプロピオン酸（２３０ｍｇ、１．０ミリモル；Ｆｌｕｋ ａ）から、白色固体として２５−ａを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．４５（ｂｒ ｓ，５Ｈ），５．１ ８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステ ル（２５−１） 周囲温度の、１９−６（４００ｍｇ、１．５ミリモル）、２５−ａ（５３８、 １．６ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＮＭＭ（６．２７ｍｇ、６．０ミリ モル）の撹拌した溶液に、ＢＯＰ試薬（７１７ｍｇ、１．６ミリモル）を添加し た。２４時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ及び食塩水 で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカ、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色油として２５−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１４（シリカ、60％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６８ （ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ， １Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ） ，３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（２５−２） 周囲温度の２５−１（８４０ｍｇ、１．６ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍ Ｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。４．０時間撹拌した後、反応混 合物を濃縮し、残留ＴＦＡをトルエンと共に共沸させて除去した。得られたワッ クス状固体をエーテルと共に粉砕して、白色固体として２５−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ， ２Ｈ），４．９８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ） ，３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ）。４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−アミノ−β−アラニン（２５−３） ２５−２（５００ｍｇ、１．０ミリモル）、濃ＨＣｌ（６ｍ Ｌ）、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｐ ａｒｒ装置で水素雰囲気（７０ｐｓｉ）下で、周囲温度で３．０時間振盪した。 次いでこの混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、残留ＡｃＯ Ｈをトルエンと共に共沸により除去した。残渣を８：１：１ エタノール／ＮＨ4 ＯＨ／Ｈ2Ｏと共に粉砕した。濾過によって固体を捕集し、エーテルで洗浄し、 真空乾燥して、黄色固体として２５−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１７（シリカ、８：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ ，２Ｈ），４．００−３．３０（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）。４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン（２５−５） 周囲温度の、２５−３（３６０ｍｇ、１．０ミリモル）、ジオキサン（５ｍＬ ）、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）及びＮＭＭ（４５３μ Ｌ、４．０ミリモル）の撹拌した溶液を、２５−４（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５７ ｍｇ、１．０ミリモル）で処理した。１．０時間後に、溶液を濃縮した。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2 Ｏ）により、白色固体として２５−５を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３４（シリカ、１０：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＣｌ／ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ ｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），５． ０７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｍ，２ Ｈ）。 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノブチルオキ シ）フェニル］プロピオン酸メチル（２６−１） 周囲温度の、６−６（６００ｍｇ、１．６ミリモル）、ピリジン（２６５μＬ 、３．３ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の溶液を、塩化ベンゾイル（２ ２８μＬ、２．０ミリモル）で処理した。２４時間後に、この溶液をＥｔＯＡｃ で希釈 し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３０％Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固体として２６−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１５（シリカ、30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９ （ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ， １Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９０（ ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９ｈ）。２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（２６−２） ２６−１（３７５ｍｇ、０．８ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）及びＴＦＡ （４ｍＬ）の溶液を周囲温度で２．０時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残留Ｔ ＦＡをトルエンと共に共沸させて除去した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し 、次いでＤＩＰＥＡ（４１４μＬ、３．２ミリモル）及び２−ブロ モピリミジン（１５２ｍｇ、０．９５ミリモル）で続いて処理し、次いで８０℃ で２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ2Ｏ 及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、褐色油とし て２６−２を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３４（シリカ、80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６ ．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４０，２．９０（ｍ， ４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）。２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸塩酸塩（２６−３） ６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）中の２６−２（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶 液を６０℃で２．０時間加熱した。この溶液を濃縮して、固体として２６−３を 得、これを次の工程に直接 使用した。２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸（２６ −４） ２６−３（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、濃ＨＣ ｌ（３ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置（６ ０ｐｓｉ）で、周囲温度で２．５時間振盪した。次いでこの反応混合物をセライ トパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、１０：１：１〜９：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、白 色固体として２６−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf（シリカ、９：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０ −７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３ （ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ）， ３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７ ３（ｍ，２Ｈ）。 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔｅｒｔ−ブ チルエステル（２７−１） １９−７（１９０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＣＨ3ＯＨ（２８μＬ、０．７ ミリモル）、Ｐｈ3Ｐ（１０１ｍｇ、０．３９ミリモル）、ＤＩＡＤ（７５８μ Ｌ、０．９ミリモル）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で２４時間撹 拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ及び食塩水で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｎ Ｈ3で飽和させたＣＨＣｌ3）により、ガムとして粗製２７−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２１（シリカ、２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝５Ｈ ｚ，１ Ｈ），７．９０−７．４０（ｍ，１０Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） ，６．５７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３． ８７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２７−２） ２７−１（１９０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＴＦＡ（４ｍＬ）及びＣＨ2Ｃ ｌ2（８ｍＬ）の溶液を、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留Ｔ ＦＡをトルエンと共に共沸させて除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シ リカ、９５／２．５／２．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＡｃＯＨ）により、無 色フォームとして２７−２を得た。 ＴＬＣ Ｒf＝０．２６（シリカ、９．０．５：０．５ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ ＡｃＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９ ９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ）， ４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６ ０（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン（２７−３） ２７−２（１９０ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）、濃ＨＣ ｌ（０．６ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）の混合物を、パル装置（４０ ｐｓｉ）で、周囲温度で２．０時間振盪した。この反応混合物をセライトパッド を通して濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、エ タノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ９：０．５：０．５）により、無色凍結乾燥物と して２７−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３４（シリカ、８：１：１ エタノール／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ） 。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５５ −７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３ ．５９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９５ （ｍ，２Ｈ）。 （５，６−ジヒドロ−４−ケト−（１Ｈ）−ピリミジン−２−イル）メチルスル フィド（２８−２） ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２８−１（１．９８ｇ、１５．２ミリモル）の懸濁液 をヨードメタンで処理し、周囲温度で６０時間撹拌した。次いでこの不均一な反 応混合物を濾過して、無色結晶性固体として２８−２を得た。融点＝２０５℃（ Ｄ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ３．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン（２８−３） ２８−２（２７２ｍｇ、１．０ミリモル）、１２−１（２２２ｍｇ、０．５ミ リモル）、ＤＩＰＥＡ（２６１μＬ、１．５ミリモル）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の 溶液を、１００℃で２０時間加熱した。冷たい反応混合物を濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５％エタノール／ＮＨ4ＯＨ）及 び分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｃ Ｎ中０．１％ＴＦＡ）により、凍結乾燥後に無色固体として純粋の２８−３を得 た。 ＴＬＣ Ｒf０．５８（シリカ、９５％エタノール／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８ ０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，２Ｈ）。 ４−（トリメチルシリルエチニル）安息香酸エチル（２９−１） ＴＭＳ−アセチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（５．０ｍＬ、３５．５ミリモル）、 ４−ブロモ安息香酸エチル（５８ｍＬ、３５．５ミリモル）及びＥｔ3Ｎ（２０ ｍＬ、１４４ミリモル）を、ガラス圧力チューブ内のＣＨ3ＣＮ５０ｍＬ中で一 緒にした。（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（１９８ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＣｕ Ｉ（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）を添加し、反応物を密封し、１００℃で１ ８時間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥 し、濃縮して、褐色液体として２９−１を得た。 Ｒf０．６０（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， １．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。４−エチニル安息香酸エチル（２９−２） シリルアセチレン２９−１（９．４０ｇ、３８ミリモル）をＥｔＯＨ１００ｍ Ｌ中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０．２５ｇ、１．８ミリモル）を添加し、この混合物 を１６時間撹拌し、濃 縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）によ って精製して、黄色油として２９−２を得た。 Ｒf０．４７（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２２（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）安息香酸エチル（２９−３） ２−アミノ−６−ブロモピリジン（０．３８ｇ、２．４ミリモル）、アルキン２９−２ （０．３５ｇ、２．０ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（１．０ｍＬ、７．２ミリ モル）、（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（７６ｍｇ、０．１１ミリモル）及びＣｕＩ（ ２６ｍｇ、０．１４ミリモル）を、ＣＨ3ＣＮ５０ｍＬ中で一緒にし、ガラス圧 力チューブ内で密封し、１００℃で３時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで 希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、フラッシュク ロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ヘキサン）によって精製して、黄褐 色固体として２９−３を得た。 Ｒf０．４５（シリカ、１０％アセトン／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４． ５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）安息香酸（２９−４） エステル２９−３（３００ｍｇ、１．１３ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２ ．８ｍＬ、２．８ミリモル）をＥｔＯＨ６ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、 混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、水及び１０％ＫＨＳＯ4をｐＨ７になる まで添加した。得られた沈殿を捕集し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮 した。両方の画分に橙色／黄色固体である２９−４が含有されていた。 Ｒf０．５０（シリカ、１８：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ＋ＮａＯＤ）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７． ４６（ｄｄ，Ｊ＝９，７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）。４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（２９−５） 酸２９−４（２３４ｍｇ、０．９８ミリモル）、アミン２−１（３５１ｍｇ、 ０．９８ミリモル）、ＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１５ ９ｍｇ、１．２ミリモル）及びＮＭＭ（３２３μＬ、２．９ミリモル）を、ＤＭ Ｆ５ｍＬ中で一緒にした。１６時間後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽 和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮し、クロマトグ ラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処理して、２９−５を得た。 Ｒf０．５３（ＥｔＯＡｃ、シリカ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５７−７．４１（ｍ， ４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４． ５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１ Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン（２９−６） エステル２９−５（３７５ｍｇ、０．７２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2３．６ｍＬ ／ＴＦＡ３．６ｍＬ中に溶解した。２時間後に、反応物を濃縮し、トルエンと共 に共沸させ、１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏと共に粉砕して、明黄 色固体として２９−６を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ７．５５−７．４５（ｍ，４ Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ），６ ．８６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ） ，３．０４（ｍ，１Ｈ）。４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（２９−７） アルキン２９−６（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）をＨ2Ｏ１．３ｍＬ中に懸 濁させ、混合物が均一になるまで１Ｎ ＮａＯＨを添加し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ ２ｍｇ）を添加し、Ｈ2バルーンを適用した。１６時間後に、反応物を濾過し、 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２：１０：１：１ ＥｔＯ Ａｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、白色固体として２９−７ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＯＤ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６ ．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３５ −３．０５（ｍ，５Ｈ）。 ２−クロロピリジン−６−イル酢酸エチル（３０−１） ＬＤＡ（６９ミリモル）をＴＨＦ５０ｍＬ中で製造し、−７８℃に冷却し、６ −クロロ−２−ピコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．７ｍＬ、３４ミリモル）を滴 下により添加して、沈殿を形成させた。１５分後に、炭酸ジエチル（４．９ｍＬ 、４１ミリモル）を添加し、ぶどう色の溶液を−７８℃で更に１５分間以上撹拌 し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。この混合物を室温にまで加温し、Ｅ ｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮 した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサン）により、黄色油として３０−１を得た。 Ｒf０．４１（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３ ．８３（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。２−（２−クロロピリジン−６−イル）エタノール（３０−２） エステル３０−１（１．３４ｇ、６．７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬ中に −７８℃で溶解し、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、１７ｍＬ、１７ミリモル） を添加し、この混合物を室温に１５分間加温し、その後飽和酒石酸Ｎａ−Ｋ水溶 液２５ｍＬ及びＥｔＯＡｃ１００ｍＬの混合物中でクエンチした。この混合物を 激しく振盪させた。相を分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）処 理して、黄色油として３０−２を得た。 Ｒf０．２６（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２ ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３． １０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。２−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−６−イル］エタノール（ ３０−３） クロロピリジン３０−２（１５０ｍｇ、０．９５ミリモル）及び４−メトキシ ベンジルアミン（４ｍＬ、３１ミリモル）を生のまま一緒にし、密封チューブ内 で１６０℃で４日間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した後、ｐＨを７に調節 し、相を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカで２回、５０％及び４０％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）により、黄色半固体として３０−３を得た。 Ｒf０．３８（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６． ４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６ （ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ ，２Ｈ）。４−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−６−イル）エチルオキシ ］安息香酸メチル（３０−４） ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（６８ｍｇ、０．４５ミリモル）及びＰｈ3Ｐ （１７５ｍｇ、０．６７ミリモル）をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解した。ＴＨＦ中の３ ０−３ （１１５ｍｇ、０．４４ミリモル）及びＤＩＡＤ（１２３μＬ、０．６２ ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。１時間後に、反応物を濃縮し、フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して 、オフホワイト色固体として３０−４を得た。 Ｒf０．６４（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６ ．９３−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ， ３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］安息香酸酢酸塩（ ３０−５） エステル３０−４（２４０ｍｇ、０．６１ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌに溶解し 、５０℃で１６時間加熱した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ 、１８：１：１ ＣＨ2ＣＨ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）により、明橙色固体として３０−５ を得た。 Ｒf０．１９（シリカ、１８：１：１ ＣＨ2ＣＨ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ６．４５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４． ３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３ （ｓ）。４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（３０− ６） 酸３０−５（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）、アミン２−１（２１０ｍｇ、 ０．５９ミリモル）、ＥＤＣ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＨＯＢＴ（６３ ｍｇ、０．４７ミリモル）及びＮＭＭ（１５０μＬ、１．４ミリモル）を、−１ ５℃でＤＭＦ２ｍＬ中で一緒にした。室温に１６時間加温した後、混合物を濃縮 し、クロマトグラフィー（シリカ、９：１：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ ）処理して、３０−６を得た。 Ｒf０．３２（シリカ、９：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３０−７） エステル３０−６（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１ｍＬ中に 溶解し、ＴＦＡ１ｍＬを添加した。１時間後、反応物を濃縮し、トルエンと共に 共沸させ、クロマ トグラフィー（シリカ、１８：１：１→９：１：１→ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｈ ＯＡｃ）処理し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ18、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）に より精製して、白色固体として３０−７を得た。 Ｒf０．３３（シリカ、４：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４ ０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）。 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］安 息香酸（３１−３） ３１−１（５４６ｍｇ、５．０ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３−２（１０ ３０ｍｇ、５．０ミリモル）（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６巻（２）、４９５頁（１９８８年））及びＰＰＡ（ ２０ｍＬ）の溶液を、１００℃で３時間加熱した。冷却した後、反応物を氷水中 に注ぎ、濾過によって黄色固体を捕集し、これを１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に 添加した。環境条件下で１８時間撹拌した後、反応物を１２Ｎ ＨＣｌで酸性に し、黄色固体として３１−３を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｍ，１Ｈ），８． ２５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１ ６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ ，２Ｈ）。 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル（３１−４） ３１−３（３０１ｍｇ、１．０ミリモル）、２−１（３３６ｍｇ、１．０ミリ モル）、ＨＯＢＴ（２０６ｍｇ、１．３５ミリモル）、ＥＤＣ（２５８ｍｇ、１ ．３５ミリモル）及びＮＭＭ（４４０μＬ、４．０ミリモル）を含有するＤＭＦ 溶液（１０ｍＬ）を、環境条件下で１８時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣 をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮 して黄色ガムを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１ Ｃ ＨＣｌ3・ＮＨ3／ＩＰＡ）により精製して、粗製３１−４を得、これを再びクロ マトグラフィー（シリカ、９：１ ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ）処理して、無色フォー ムとして３１−４を得た。 Ｒf０．３３（シリカ、９：１ ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ、ＯＤ）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈ ｚ １Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ ｍ，４Ｈ），７．７０−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ ）， ７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ ４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３１−５） ３１−４（２２０ｍｇ、０．４ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2 溶液（２０ｍＬ）を、環境条件下で５時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、９：０．５：０．５ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）に より、固体として３１−５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＮａＯＤ）δ ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，５Ｈ），７．６８−７．７５ （ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，４Ｈ）６．９８（ｍ，１Ｈ），３．６ ５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ）。 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３１−６） ３１−５（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、１ Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）及びＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、１ａｔｍで１ ８時間水素化した。濾過し、濃縮した後、残渣を１０％ＨＣｌで中和し、固体を クロマトグラフィー（シリカ、１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）処理し、ＴＦ Ａ水溶液と共に粉砕した後、ふわふわした固体と して３１−６を得た。 Ｒf０．４８（１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３ ０（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ）。 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル安息香酸エチル（３２ −３） ３２−１（２６０ｍｇ、２．１ミリモル）（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１７巻（４） 、１６９５頁（１９８７年））、３２−２（４３５ｍｇ、２．１ミリモル）（Ｔ ｅｔ．Ｌｅｔｔ．３４巻（４）、６５３頁（１９９３年））及び２０％ＫＯＨ（ １００ｍＬ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を、６時間還流させた。反応物を乾 固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配させた。有機層を食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾過及び蒸発させて黄色固体を得、こ れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） により精製して、クリーム色の固体として３２−３を得た。 Ｒf０．２１（シリカ、３／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．１２ （ｄｄ，Ｊ＝４，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０２ −８．１１（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル安息香酸（３２−４） ３２−３（４２０ｍｇ、１．３８ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（１３．８ｍ Ｌ、１３．８ミリモル）のメタノール溶液（１００ｍＬ）を、環境条件下で１８ 時間撹拌し、２時間還流下で撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をＨ2 Ｏ中に溶解し、溶液を１Ｍ ＮａＨＳＯ4溶液で酸性にして、濾過した後薄黄色 固体として３２−４を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ９．０５（ｍ， １Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−８．１０（ｍ，２Ｈ） ，７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７． ６１（ｍ，２Ｈ）。 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル）ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（３２−５ ） ３２−４（３９６ｍｇ、１．３８ミリモル）、２−１（５５６ｍｇ、１．６５ ミリモル）、ＮＭＭ（７２８μＬ、６．６２ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ） の撹拌した溶液に、ＢＯＰ（７３２ｍｇ、１．６５ミリモル）を添加した。１８ 時間後、反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配 した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２ ＣＨ2Ｃｌ2／アセ トン）により、 黄色フォームとして３２−５を得た。 Ｒf０．３４（シリカ、３：２ ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ９．０５（ｍ，１Ｈ），８．４１ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７． ８８（ｍ，６Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ）， ３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル（３２−６） ３２−５（６７０ｍｇ、１．２ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３５ｍｇ）及 びエタノール（５０ｍＬ）の混合物を水素雰 囲気（１ａｔｍ）下で１８時間撹拌した。濾過し、続いて濃縮して黄色フォーム を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3 ＯＨ）により、無色フォームとして３２−６を得た。 Ｒf０．２６（シリカ、９７：３ CH2Cl2／CH3OH）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７ ．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２ ９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），３． ６６（ｄｄ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ， １Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， １．８６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（ ３２−７） ３２−６（２２１ｍｇ、０．３９ミリモル）、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃ ｌ2（５０ｍＬ）の溶液を、環境条件下で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、 固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ）により精製して、薄黄色固体として３２−７を得た。 Ｒf０．６３（シリカ、１９：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７ ．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．２ ９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ） ，１．８６（ｍ，２Ｈ）。 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル（３３−２） ３２−４を２−１に結合するための方法に従って、３２−４（２．２ｇ、７． ９６ミリモル）を３５−２（４．２４ｇ、９．５５ミリモル）に結合した。フラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ、３：２ アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）により、 薄黄色フォームとして３３−２を得た。 Ｒf０．３１（シリカ、１：１ アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ９．０５（ｍ，１Ｈ），８．４１ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７． ８６（ｍ．６Ｈ）．７５５−７．６４（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３ ．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル（３３−３） ３３−２（１．３ｇ、２．４５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）及 びエタノール（１００ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１８時間撹 拌した。濾過し、続いて濃縮して黄色フォームを得、これをフラッシュクロマト グラフィー（シリカ、４９：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ・ＮＨ3）により精製し て、薄黄色固体として３３−３を得た。 Ｒf０．４２（シリカ、４９：１ ＥｔＯＡｃ／ＮＨ3飽和ＥｔＯＨ・ＮＨ3）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７ ．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３ ３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３． ３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．Ｈｚ），２．８３（ｔ ，Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ２（Ｓ）−Ｎα−Ｃｂｚ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル塩酸塩（３４− ２） ３４−１（５ｇ、２１ミリモル）をＥｔＯＨ１００ｍＬ中に溶解し、０℃に冷 却した。ＳＯＣｌ2（９．２ｍＬ、１２６ミリモル）を添加し、続いて冷却浴を 取り除いた。６時間後に、 反応物を濃縮して、白色固体として３４−２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１４ （ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３ ．４３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ ）。 ２（Ｓ）−Ｎα−Ｃｂｚ−Ｎβ−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル （３４−３） ３４−２（２ｇ、６．６ミリモル）をＣＨ3ＣＮ６０ｍＬ中に溶解した。ＮＥ ｔ3（１ｍＬ、７．２ミリモル）を添加し、続いてＢＯＣ2Ｏ（１．５８ｇ、７． ３ミリモル）を添加した。２時間後に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、 飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、濾過し、濃縮して、透明油として３４−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．８７（シリカ、80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．３５（ｓ，５Ｈ），５．７５ （ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｓ，１Ｈ），４．３９（ ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ），１．２９（ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ）。 ２（Ｓ）−Ｎβ−Ｂｏｃ−２，３−ジアミノプロピオン酸エチル（３４−４） ３４−３（２．４ｇ、６．６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）と共に、Ｈ2雰囲気下で２０時間撹拌した。反応物をセ ライトパッドを通して濾過し、濃縮して、透明油として３４−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１３（シリカ、80％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．００（ｂｓ，１Ｈ），４．１ ９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ ，９Ｈ），１．２９（ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ２（Ｓ）−Ｎα−（１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミノ−Ｎβ−Ｂｏｃ −２，３−ジアミノプロピオン酸エチル（３４−５） アミン３４−４（７６０ｍｇ、３．２７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2３５ｍＬ中に 溶解し、０℃に冷却した。ＮＭＭ（７５５μＬ、６．８７ミリモル）及び１０（ ＋）カンファースルホニルクロリド（１．２３ｇ、４．９ミリモル）を添加した 。０℃で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％ＫＨＳＯ4及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して、油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５〜４ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、透明油として３４−５を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．６６（シリカ、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），４．９９（ｂｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２． ４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。 ２（Ｓ）−Ｎα−（１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミノ）−２，３−ジ アミノプロピオン酸エチル塩酸塩（３４−６） エステル３４−５（９００ｍｇ、２．１８ミリモル）をＥｔＯＡｃ１５ｍＬ中 に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）を反応混合物を通して１５分間バブリ ングさせた。反応物を冷却浴から取り出し、Ａｒ（ｇ）で２０分間パージし、次 いで濃縮して、フォーム状固体として３４−６を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．０５（シリカ、20％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２６ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），１ ．９８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミノ ］−β−アラニン エチルエステル（３４−８） ３４−７（反応図式３７）（２００ｍｇ、０．６２７ミリモル）、アミン３４ −６ （２４０ｍｇ、０．６９ミリモル）、ＮＭＭ（３４５μＬ、３．１３ミリモ ル）及びＢＯＰ試薬（３３２ｍｇ、０．７５ミリモル）を、ＣＨ3ＣＮ５ｍＬ中 で 一緒にした。一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2 Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃 縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により、灰色フ ォーム状固体として３４−８を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．１３（シリカ、ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｂｍ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．２５ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３ ．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３ Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ） ，２．０４（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｂｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミノ ］−β−アラニン（３４−９） ３４−８（２５０ｍｇ、０．４０９ミリモル）をＥｔＯＨ４ｍＬ中に溶解し、 １Ｍ ＮａＯＨ（１．０２ｍＬ、１．０２ミリモル）を添加し、反応混合物を２ 時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いで濃縮してフォーム状 固体にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１８：１０：１：１ Ｅ ｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）により、僅かに黄色の固体として３４ −９ を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．４９（シリカ、１２：１０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４８（ｂｔ，１Ｈ），７．７ ２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６ ．２６（ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，２Ｈ），２．６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，１ Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）， ０．６６（ｓ，３Ｈ）。 ４−エチニル安息香酸（３５−１） ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のエチルエステル２９−１（９．０６ｇ、３６．８ ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（９２ｍＬ、９２ミリモル）の溶液を、一 晩撹拌した。混合物 を濃縮した。残渣を水中に溶解し、次いで６Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次いでＥｔ ＯＡｃで２回抽出した。有機層を一緒にし、５％ＫＨＳＯ4溶液及び食塩水で洗 浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、褐色固体として１−１を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３８（シリカ、１０％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ， ２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ）。 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｐ−トルエンスルホン酸エ チル（３５−２） 酸２−１ｂ（１３．２０ｇ、５４．１ミリモル）をＥｔＯＨ５００ｍＬ中に懸 濁させ、ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ2Ｏ（１１．３ｇ、５９ミリモル）を添加し、この混 合物を還流下に一晩加熱した。溶媒を留去した後、新しいＥｔＯＨを添加し、留 去し、次いで 更にＥｔＯＨを添加し、この混合物を１００ｍＬまで蒸留し、この時点で８００ ｍＬのエーテルを添加した。４℃に冷却した後、溶媒をガムから傾瀉し、このガ ムを追加のエーテルで濯ぎ、乾燥して、吸湿性ガラスとして３５−２を得た。溶 媒相から濃縮によって追加の３５−２を回収し、エーテル（２回）と共に粉砕し た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７． ６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２ （ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３． ５０（ｄｄ，Ｊ＝１３，５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３，１０Ｈｚ ，１ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−エチニルベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル（３５−３） ４−エチニル安息香酸（３５−１）（３．１０ｇ、２１．２ミリモル）、３５ −２ （８．５８ｇ、１９．３ミリモル）、ＮＭＭ（８．４９ｍＬ、７．７２ミリ モル）、ＨＯＢＴ（３．３９ｇ、２５．１ミリモル）及びＥＤＣ（４．８１ｇ、 ２５．１ミリモル）をＤＭＦ９６ｍＬ中で一緒にし、一晩撹拌した。反応物を濃 縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎ ａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４５ 〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色固体として３５−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２７（シリカ、45％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ， ５Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，３Ｈ）。 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンエチルエステル（３５−４） エチルエステル３５−３（０．５０ｇ、１．２５ミリモル）、３−アミノ−１ −ブロモイソキノリン（０．２７９ｇ、１．２５ミリモル）、トリエチルアミン （０．６９７ｍＬ、５．００ミリモル）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ミリモ ル）及び（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（２０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を、密封し た圧力チューブ内でＡｒ下でアセトニトリル５ｍＬ中で一緒にし、１００℃で一 晩加熱した。この黒色溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水（２回）及 び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィー（シリカ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって、緑がかったフォームとして３５−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２１（シリカ、75％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｔｍ， Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．８０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９７ （ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン トリフルオロアセテート（３５− ５） ジオキサン（４ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（８．５ｍＬ）中の エステル３５−４（０．４６ｇ、０．８５ミリモル）の溶液を、６０℃で一晩加 熱した。濃縮して橙色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ Ｈ2 Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）次いで凍結乾燥により、橙色固体としてトリフルオロアセテー ト３５−５を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２５（シリカ、３３：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ： ＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ８．２７（ｄｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，１ Ｈ），７．８７（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ）， ７．１５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）。 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン トリフルオロアセテート（３５ −６） ０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中のアセチレン３５−５（０．Ｏ８５ｇ、０．１３ ミリモル）及び炭素上１０％パラジウムの混合物を、水素バルーン下で一晩撹拌 した。この懸濁液をセライトを通して濾過し、濃縮して黒色油を得た。分取ＨＰ ＬＣ（Ｃ18、０．１％ＴＦＡ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）次いで凍結乾燥により、ふわ ふわした黄色固体として３５−６を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．５１（シリカ、２２：１：１ ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ， １Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｍ ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ，ｓ，１ Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ Ｈ）。 ４−（３−アミノプロポキシ）安息香酸メチルエステル トリフルオロアセテー ト（３６−１） ８−３（２．８ｇ、８．９７ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ2Ｃｌ2溶 液（２５ｍＬ）を、環境条件下で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトル エンと共に共沸させて、粘着性の固体を得、これをヘキサン／エーテル（１：１ ）と共に粉砕して、固体として３６−１を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２ Ｈ）。 ４−［３−［３−（２−ニトロフェニル）チオウレイド］プロポキシ］安息香酸 メチルエステル（３６−３） ３６−１（２．６５ｇ、８．１９ミリモル）、３６−２（１．４７ｇ、８．１ ９ミリモル）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）及びＥｔ3Ｎ（２．２８ｇ、１６．４ミリ モル）のエタノール溶液（２０ｍＬ）を、環境条件下で１８時間撹拌した。反応 物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2／アセトン）により精製して、黄色フォームとして３６−３を得た。 Ｒf０．２３（シリカ、１９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２ ３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ， ２Ｈ），３．８９（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）。 ４−［３−［３−（２−アミノフェニル）チオウレイド］プロポキシ］安息香酸 メチルエステル（３６−４） ３６−３（３．１５ｇ、８．０８ミリモル）のメタノール溶液（１５０ｍＬ） を、ＮＨ3で飽和させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、混合物を１ａｔｍ で４時間水素化した。濾過及び濃縮によって、純粋の固体として３６−４を得た 。 Ｒf０．１８（シリカ、１９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ， ２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），３．８３−３．８９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）。 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］安息香酸メチルエステル（３６−５） ３６−４（２．５ｇ、７．０ミリモル）、ＨｇＯ（３．０ｇ、１３．９ミリモ ル）、硫黄（４２ｍｇ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、２．５時間還流 させた。濾過及び濃縮によって、褐色のガムを得、これをフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカ、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製して、黄褐色 固体として３６−５を得た。 Ｒf０．２９（シリカ、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｍ ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５ ８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）。 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ・ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］安息香酸（３６−６） ４−５（１．３ｇ、４．０ミリモル）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ、２０ミ リモル）のメタノール溶液（５０ｍＬ）を、５０℃で４時間撹拌した。反応物を 濃縮し、残渣を１ＭＮａＨＳＯ4溶液で酸性化して、ベージュ色の固体として４ −６ を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）。 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチ ルエステル（３６−７） ３６−６（３１１ｍｇ、１．０ミリモル）、２−１（３７０ｍｇ、１．１ミリ モル）、ＨＯＢＴ（１６８ｍｇ、１．１ミリモル）、ＮＭＭ（３３０μＬ、３． ０ミリモル）及びＥＤＣ（２１１ｍｇ、１．１ミリモル）のＤＭＦ溶液（１０ｍ Ｌ）を、環境条件下で１８時間撹拌した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ、８５：１５ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）により、薄黄色フォームと して３６−７を得た。 Ｒf０．２０（シリカ、85：15 ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７ ．２６−７．３０（ｍ， ２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） ，４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３ ｍ，３Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３． ３１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（３６−８ ） ３６−７（５８０ｍｇ、０．９７ミリモル）及びＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ2Ｃ ｌ2溶液（２０ｍＬ）を、環境条件下で２時間及び５０℃で２時間撹拌した。濃 縮及びフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９：０．５：０．５ ＥｔＯＨ ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ）により、薄黄色固体として３６−８を得た。 Ｒf０．２９（シリカ、９．８：０．１：０．１ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＨ ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７−７． １９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，４ Ｈ），３．３６（ｍ，Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）。 ４−（２−ブタネン）安息香酸エチル（３７−３） ３−ブテン−２−オール３７−１（２．１５ｍＬ、２５ミリモル）、４−ヨー ド安息香酸エチル（３７−２）（５．５２ｑ、２０ミリモル）及びＮＥｔ3（３ ．５ｍＬ、２５ミリモル）を、 圧力チューブ内でＡｒ下でＣＨ3ＣＮ６ｍＬ中で一緒にした。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（ １９ｍｇ、０．０８ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で３時間加熱した。 反応物を冷却し、次いでＥｔ2Ｏで希釈し、Ｈ2Ｏ、１０％ＫＨＳＯ4、飽和Ｎａ ＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、黄色油を得た。 フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により 、透明油として３７−３を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．２３（シリカ、30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２． １５（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エチル］安息香酸エチル（３７ −４） ３７−３（３．１５ｇ、１４．３ミリモル）、３２−１（１．７５ｇ、１４． ３ミリモル）及び２０％ＫＯＨ（２ｍＬ）のエタノール溶液を、１８時間還流さ せた。反応物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間に分配さ せた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮して、黄色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、６０％〜８ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、黄色固体として３７−４を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．３１（シリカ、70％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．１１（ｍ，１Ｈ），８．１８ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル）安息香酸エチル（３７−５） ３７−４（６４５ｍｇ、２．１１ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）及 びエタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で１８時間撹拌した。セラ イトパッドを通して濾過し、続いて濃縮して、オフホワイト色固体として３７− ５ を得た。 ＴＬＣ Ｒf０．７５（シリカ、70％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，３Ｈ）。 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル）安息香酸塩酸塩（３４−７） １０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ中のエステル３７−５（６８０ｍｇ、２．１１ミリモ ル）を、５０℃で１８時間加熱した。濃縮して黄色固体として３４−７を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ．２Ｈ）， ６．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３． ０３（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）。 本発明の化合物の骨吸収抑制活性を測定するために使用した試験方法を下記に 示す。骨吸収−ピットアッセイ 破骨細胞が骨吸収に関係するとき、破骨細胞の作用により骨の表面にピットが 形成する。それ故、化合物の、破骨細胞を抑制する能力について試験するとき、 抑制化合物が存在するときにこれらの吸収ピットを陥凹させる破骨細胞の能力を 測定することが有用である。 ウシ大腿骨の連続断面（４．４×４．４×０．２ｍｍ）を、低速ダイヤモンド 鋸（Ｉｓｏｍｅｔ，Ｂｅｕｈｌｅｒ，Ｌｔｄ．，Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ，ＩＬ． ）で、Ａｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｄｅｍｐｔｅｒ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １２０巻、６０２〜６０８頁の方法によって、骨幹から切断した。 破骨細胞とインキュベーションする前に、薄片を４８−ウエルプレート（Ｃｏ ｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）内の０．１ｍＬの完全培地１９９内で一 晩、試験する化合物の所望用量の２倍の存在下で再び水和させた。 Ｃｈａｍｂｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，６６巻、３８３ 〜３９９頁により使用された方法を適応させることによって、１〜３日齢のラッ ト（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）の長骨から破骨細胞を単離した。 大腿骨、脛骨及び上腕骨を、メス刃で２〜５ｍＬの培地１９９（ＧＩＢＣＯ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中に薄く剥ぎ、切り刻んだ。得られた懸濁液を丁寧にピペッ ティングし（広穴ピペットで６０回）、次いでペトリ皿（Ｃｏｓｔａｒ）又は骨 薄片（薄片当たり０．１ｍＬ）上に分取した。細胞を３７℃で湿ったＣＯ2−空 気中で３０〜４０分間静置させ、その後丁寧に洗浄し、未希釈インキュベーショ ン培地中で再びインキュベーションした。生成した破骨細胞は、ラット１匹当た り３００〜１４００個であり、典型的に全細胞集団の１％以下を占めていた。 破骨細胞を単離した日及び１日インキュベーションした後に、位相差顕微鏡（ Ｎｉｋｏｎ Ｄｉａｐｈｏｔ）によりカウントした。全結合細胞は、コールター カウンター（型式ＺＭ、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．， Ｈｉａｌｅａｈ，ＦＬ）で、単離して５０〜７０時間後にカウントした。対照の 細胞数は、ウエル当たり３．３５２×１０4〜２．３２２×１０5であった。単離 した時点での単核細胞の数は、マトリックス及び完全に除去できなかった細胞破 片のために実際に即していなかった。 単離した後２０時間破骨細胞に露出した骨薄片を、０．２５Ｍ水酸化アンモニ ウム中で超音波処理（二回、１５秒、Ｂｒａｎｓｏｎ）により染色のために処理 し、その後２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジル酸塩、ｐＨ７．４（ ＥＭ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ，Ｆｏｒｔ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）中で固定化 した（２０分間）。サンプルをエタノール中で脱水し（４０、７０及び１００％ ；５分間）、２時間風乾し、次いで濾過した１％トルイジンブルー及び１％ホウ 砂（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で４分間染色した。破骨細胞をカウ ントするために使用したサンプルを、水酸化アンモニウム中で超音波処理しない で前記のようにして処理した。 蛍光顕微鏡（Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ，Ｎｉｋｏｎ）を、エピモード(epi mode)で 直交偏光子の間にλ／４プレートを挿入することによって反射光顕微鏡検査のた めに適応させた。調整可能な補正カラー（１０×、２０×、Ｎｉｋｏｎ）を有す る長い動作距離の蛍光対物レンズに、前面要素として装着する回転可能λ／４プ レート（Ｐｏｌａｒｏｉｄ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を取り 付けた。補正カラーは、λ／４プレートが存在し、カバーガラスが存在しないた めに、補正するた めに２０×以上の対物レンズ以上が必要であった。λ／４プレートの下の迷反射 を除くためにカバーガラスは使用しなかった。この界面での反射を最小にするた めに、対物前面レンズとλ／４との間に浸漬油（Ｎｉｋｏｎ）を添加した。対物 レンズと標本との間には、油を置かなかった。 エピ−タングステン照明の偏光面に対してλ／４プレートを０°〜４５°回転 させることによって、骨薄片を吸収ピットについて走査した。また、ＮＣＢ１０ フィルタを有する透過型明視野顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）により染色された画像を断 続的に見ながら、Ｈｇ照明（ＨＢＯ １００ｗ、Ｎｉｋｏｎ）を、４５°で固定 したλ／４プレートと共に使用した。 明視野、ＲＬＭ及びＳＥＭにより試験した骨薄片の吸収領域の定量は、ＮＴＳ Ｃ／ＰＡＬデジタル規格コンバータ（ＣＥＬ Ｐ１５６、Ｊａｍｅｓ Ｇｒｕｎ ｄｅｒ ａｎｄ Ａｓｓｏｃ．，Ｉｎｃ．，Ｍｉｓｓｉｏｎ，Ｋａｎｓａｓ）に より供給されるビデオ画像（Ｎｅｗｖｉｃｏｎ又はＳＩＴ，Ｄａｇｅ−ＭＴＩ， Ｉｎｃ．Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｃｉｔｙ，ＩＮ）のデジタル画像処理（Ｍａｇｉｓ ｃａｎ ２Ａ，Ｊｏｙｃｅ Ｌｏｅｂｌ，ＮＹ）して行った。 カバースリップを緩衝液Ｓ（６０ｍＭ Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ６．９；２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ；１０ｍＭ ＥＧＴＡ；及び２ｍＭ ＭｇＣｌ2）中で３７℃で簡単 に濯ぎ、次いで緩衝液Ｓ＋１０％ホルムアルデヒド、ｐＨ７．０中で２分間固定 することによって、破骨細胞を免疫蛍光のために処理した。細胞を緩衝液Ｓ＋０ ．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中で浸透させ、次いで濯いだ。標本を適当な抗 体又はローダミン−ファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇ ｅｎｅ，ＯＲ）中で（３０分間）インキュベーションし、次いでフルオレセイン ヤギ抗ウサギ抗体（Ｃａｐｐｅｌ）によりインキュベーションした。 この骨薄片アッセイは、ラット長骨からの単離した破骨細胞の活性への当該化 合物の効果を試験するために使用した。 ウシ大腿骨の連続断面上に１日後に破骨細胞により形成された吸収ピットの数 を、最初にＡｒｎｅｔｔ ａｎｄ Ｄｅｍｐｓｔｅｒ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ ｇｙ １２０：６０２−６０８の方法により対照サンプルと比較し、次いで当該 化合物の濃度の関数としてプロットした。 哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態での有用性及び使用のため に、このアッセイからのデータを外挿することの適合性は、Ｓａｔｏ，Ｍ．，ｅ ｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ、第５巻、第１号、１９９０年に記載されている教示によって支持 されている。この論文は、ある種のビスホスホン酸塩が臨床的に使用され、パジ ェット病、悪性高カルシウム血症、骨転移によってもたらされる骨溶解性損傷及 び不動化又は性ホルモン欠損のための骨損失の治療に有効であると思われること を教示している。次いでこれらの同じビスホスホン酸塩を、これらの既知の有用 性とこのアッセイに於ける正の性能との間の関係を確認するために、上記の吸収 ピットアッセイで試験する。ＥＩＢアッセイ Ｄｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３ ７８には、ヒトインテグリン（integrin）αvβ3を発現するためのシステムが記 載されている。インテグリン又はエキスタチン(echistain)（ヨーロッパ特許公 開３８２４５１）のようなＲＧＤ含有分子に対する抗体は、骨吸収を有効に阻止 することができるので、インテグリンは破骨細胞の骨マトリックスへの結合に関 係していることが示唆された。 反応混合物： １．１７５μＬのＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．２、 １５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2） 。 ２．２５μＬ細胞抽出物（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、 ２０００ｃｐｍ／２５μＬを得る）。 ３．125Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５０，０００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２４ ５１参照）。 ４．２５μＬ緩衝液（全結合）又は未標識エキスタチン（非特異結合）。 次いでこの反応混合物を１時間室温でインキュベーションした。Ｓｋａｔｒｏ ｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用する濾過により、未結合のαvβ3と結 合したαvβ3とを分離した。次いで（１．５％ポリエチレンイミンで１０分間予 め濡らした）フィルターを、洗浄緩衝液（５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2／ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．２）で洗浄した。次いでこのフィルターをガン マカウンターでカウントした。ＯＣＦＯＲＭアッセイ 元々はマウス頭蓋冠から誘導された破骨細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲ ＮＩＮＧ２４ウエル組織培養プレートで、リボ−及びデオキシリボヌクレオシド 、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを含有するαＭＥＭ 培地中で平板培養する。細胞を朝４０，０００／ウエルで接種する。午後に、骨 髄細胞を、下記のようにして６週齢雄Ｂａｌｂ／Ｃマウスから調製する。 マウスを殺し、脛骨を取り出し、上記の培地の中に置く。末端を切り取り、骨 髄を腔から２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を取り付けたチューブの中に 摘出する。ガラス製パスツールピペットで吸い上げ降ろすことによって、骨髄を 懸濁させる。この懸濁液を２層の約４００μｍメッシュのステンレススチール布 に通す。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間遠心分離する。ペレットを再懸濁 させ、赤血球を溶解させるためにサンプルを２％酢酸で希釈する。残留する細胞 を血球計算機でカウントする。この細胞をペレット化し、１×１０6細胞／ｍＬ で再懸濁させる。５０μＬを１．８細胞の各ウエルに添加して、５０，０００細 胞／ウエルを得、１，２５−ジヒドロキシ−ビ タミンＤ3（Ｄ3）を１０ｎＭの最終濃度になるまで各ウエルに添加する。培養物 を３７℃で湿潤化した５％ＣＯ2雰囲気中でインキュベーションする。４８時間 後に、培地を交換する。骨髄を添加して７２時間後に、ウエルを３倍にするため にＤ3を含有する新しい培地と共に、試験化合物を添加する。４８時間後にＤ3を 含有する新しい培地と共に、再び化合物を添加する。更に２４時間後に、培地を 除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水中の１０％ホルムアルデヒドで室温で１０分間 固定し、次いでエタノール：アセトン（１：１）で１〜２分間処理し、空気乾燥 する。次いで細胞を酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼに対して下記のようにして 染色する。 細胞は、３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬファーストレッドバイ オレットＬＢ塩及び０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含有 する５０ｍＭ酢酸塩緩衝液、ｐＨ５．０で、室温で１０〜１５分間染色する。染 色した後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、空気乾燥する。多核化させ積 極的に染色した細胞の数を、各ウエル内でカウントする。 本発明の化合物は、ＥＩＢで０．５〜５００ｎＭの範囲内の及びＯＣＦＯＲＭ で１〜１０００ｎＭの範囲内の値を有する。 本発明をそのある種の好ましい態様を参照して記載し、例示したけれども、種 々の変更、修正及び置換を本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うこと ができることが、当業者に認められるであろう。例えば、前記したような好まし い用量以外の有効な投与量を、吸収によって起こる骨障害の酷さのため又は上記 の本発明の化合物の適応症のために治療している哺乳動物の応答性に於ける変動 の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は 、選択される特別の活性化合物又は薬学的担体が存在するか否か並びに配合の形 式及び使用される投与の様式により及びそれらに依存して変化し得るものであり 、結果に於けるこのような予想される変動又は差が本発明の目的及び実施により 考慮される。それで、本発明は下記の請求の範囲の範囲によってのみ制限され、 このような請求の範囲は妥当であるように広く解釈されることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/47 9454−4Ｃ 31/47 Ｃ０７Ｃ 257/14 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 257/14 271/20 9451−4Ｈ 271/20 279/04 9451−4Ｈ 279/04 279/22 9451−4Ｈ 279/22 311/19 7419−4Ｈ 311/19 Ｃ０７Ｄ 209/12 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/12 213/73 9164−4Ｃ 213/73 217/22 7019−4Ｃ 217/22 233/64 １０３ 9551−4Ｃ 233/64 １０３ 239/06 8615−4Ｃ 239/06 239/22 8615−4Ｃ 239/22 239/26 8615−4Ｃ 239/26 277/40 9736−4Ｃ 277/40 471/04 １０７ 9053−4Ｃ 471/04 １０７Ｚ １１４ 9053−4Ｃ １１４Ａ 521/00 521/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ダガン，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニュー・126 (72)発明者 イール，ネイサン・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニュー・126 (72)発明者 ホフマン，ウイリアム・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニュー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．薬理学的有効量の下記式の化合物及び薬学的に許容されるその塩を投与す る段階からなる、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法。 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個のＮ原子を含み、置換されていないか 又はＲ1及びＲ2から選択された１個若しくは２個以上の基で置換された６員の芳 香環であり、 Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を 含み、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16で置換された４〜 １０員の単環若しくは多環の芳香環若しくは非芳香環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ3-10シクロアルキル、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 （ＣＨ2）0-6アリール（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−ＮＲ3−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリールＮＲ3ＣＯ（ＣＨ2）0-6、 からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ3＝ＣＲ4（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは０〜６から独立して選択された整数である） からなる群から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキ ル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル（但し、アルキル、 アリール又はＮ原子は、置換されていないか又はＲ1及びＲ2から選択された１個 又は２個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、又は アミド結合によって結合されているＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、該アミノ 酸のカルボン酸単位は、遊離酸であるか又はＣ1-6アルキルによりエステル化さ れている） から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択される］。 ２．化合物が下記の式を有するか又は薬学的に許容されるその塩である請求の 範囲第１項記載の方法。 Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ａｒｙｌ−Ａ−Ｂ ［式中、Ａｒｙｌは、０、１、２又は３個のＮ原子を含み、置 換されていないか又はＲ1及びＲ2から選択された１個若しくは２個以上の基で置 換された６員の芳香環であり、 Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子を 含み、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16で置換された４〜 １０員の単環若しくは多環の芳香環若しくは非芳香環系 から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ3-10シクロアルキル、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 （ＣＨ2）0-6アリール（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−（ＣＨ2）0-6、 （ＣＨ2）0-6アリール−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）0-6、及び からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ3＝ＣＲ4（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは０〜６から独立して選択された整数である） からなる群から選択され、 Ｂは、 から選択され、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、 水素、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシＣ1-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルオキシ、 Ｃ1-6アルキルカルボニル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ0-6アルキル（但し、アルキル又 はアリール基は、置換されていないか又は Ｒ1及びＲ2から選択された１個又は２個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 アリールＣ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、 アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、又は アミド結合によって結合されているＬ−若しくはＤ−アミノ酸（但し、該アミノ 酸のカルボン酸単位は、遊離酸であるか又はＣ1-6アルキルによりエステル化さ れている） から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 チオ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシアミノＣ0-8アルキル、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ1-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 からなる群から選択される］。 ３．Ａｒｙｌが、０、１又は２個のＮ原子を含み、そして置換されていないか 又はＲ1及びＲ2から選択された１個若しくは２個以上の基で置換された６員の芳 香環であり、 Ｘが請求の範囲第２項に定義した通りであり、 Ｙが、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＳＯ2−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、又は Ｃ0-6アルキレン−アリール−Ｃ0-6アルキレン、 から選択され、 Ｚ及びＡがそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）n、及び （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 から選択され、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11がそれぞれ独立して、 水素、 ヒドロキシル、 フッ素、 Ｃ1-8アルキル、 Ｃ3-8シクロアルキル、 アリールＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 アリールＣ0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-8アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-8アルキルアミノスルホニルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12が、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 アリールＣ0-6アルキルオキシ、 Ｃ1-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ、及び アリールＣ0-8アルキルカルボニルオキシＣ1-4アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-3アシルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキルオキシ、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 から選択される、請求の範囲第２項記載の方法。 ４．化合物が下記の式を有する請求の範囲第３項記載の方法。 ［式中、Ｘは、 又は、０、１、２、３若しくは４個のＮ及びＳから選択されたヘテロ原子を含み 、置換されていないか又はＲ13、Ｒ14、Ｒ15若しくはＲ16で置換された５〜１０ 員の芳香環若しくは非芳香環系 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＣＯＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−Ｓ（Ｏ）0-2−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡはそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n、 及び（ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂは請求の範囲第２項に定義した通りであり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 からなる群から選択され、 Ｒ6〜Ｒ12は請求の範囲第３項に定義した通りであり、 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15又はＲ16はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-10アルキル、 アリールＣ0-8アルキル、 オキソ、 Ｃ1-4アルキルオキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 カルボキシＣ0-6アルキル、 ヒドロキシＣ0-6アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 からなる群から選択される］。 ５．Ｘが、 からなる群から選択され、 Ｙが、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡがそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n、及び （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂが、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキ ル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキルからなる群から選択され 、 Ｒ12が、 ヒドロキシ、及び Ｃ1-8アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13が、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択される、請求の範囲第４項記載の方法。 ６．Ｘが、 からなる群から選択され、 Ｙが、 Ｃ0-2アルキレン、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択される、請求の範囲第５項記載の方法。 ７．化合物が、 ４−（２−グアニジノエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニジノエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニ ルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニジノブチルオキ シ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイ ル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル −２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノ） ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−（Ｎ−メチル）−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロピルオ キシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミノ ］β−アラニン、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ノ］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、及び これらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求の範囲第６項記 載の方法。 ８．化合物のＸが、 からなる群から選択され、 Ｙが、 Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ1−Ｃ0-8アルキレン からなる群から選択され、 Ｚ及びＡがそれぞれ独立して、 （ＣＨ2）m、（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＳＯ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n、及び （但し、ｍ及びｎは独立して０〜６から選択される） からなる群から選択され、 Ｂが、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12が、 ヒドロキシ、及び Ｃ1-8アルキルオキシ からなる群から選択され、そして Ｒ13が、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択される、請求の範囲第１項記載の方法。 ９．化合物のＸが、 から選択され、 Ａ及びＢが請求の範囲第８項に定義した通りであり、 Ｙが、 Ｃ0-2アルキレン、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択される、請求の範囲第８項記載の方法。 １０．化合物が ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル）ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニンエチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセタート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン からなる群から選択される、請求の範囲第９項記載の方法。 １１．下記式の化合物及び薬学的に許容されるその塩。 ［式中、Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-8アルキレン、 （ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）nＯ、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 −（ＣＨ2）m− 及び からなる群から選択され、 Ｂは、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ5は、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、及び アリールＣ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である、但し、化合物が、 （式中、Ｒ12はヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシである） であるとき、Ｘ−Ｙは、 ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ＢＯＣ−ＨＮ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ではない。］ １２．Ｘが、 からなる群から選択され、 Ｙが、 Ｃ1-3アルキレン、 −Ｃ≡Ｃ−、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、 −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａが、 −（ＣＨ2）m− 及び からなる群から選択され、 Ｒ1が、 水素及び Ｃ1-4アルコキシ からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である、 化合物である、請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３．下記式を有するか又は薬学的に許容されるその塩である、請求の範囲第 １１項記載の化合物。 ［式中、Ｘは、 からなる群から選択され、 Ｙは、 Ｃ1-8アルキレン、 （ＣＨ2）m−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）n、 （ＣＨ2）mＣＲ1＝ＣＲ2（ＣＨ2）nＯ、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−Ｏ−Ｃ0-8アルキレン、 Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン、及び Ｃ0-8アルキレン−ＮＲ3−Ｃ0-8アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａは、 −（ＣＨ2）m−及び からなる群から選択され、 Ｂは、 であり、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ5は、 水素、 Ｃ1-4アルコキシＣ0-6アルキル、 Ｃ1-4アルコキシカルボニルＣ0-6アルキル、 Ｃ1-6アルキルアミノＣ0-8アルキル、 Ｃ1-6ジアルキルアミノＣ0-8アルキル、 アミノＣ0-8アルキル、 オキソ、及び アリールＣ0-8アルキル からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立して、 水素、 Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル、 Ｃ0-6ジアルキルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルオキシカルボニルアミノＣ0-6アルキル、 アリールＣ0-6アルキルスルホニルアミノＣ0-6アルキル、及び アリールＣ0-6アルキルカルボニルアミノＣ0-6アルキル からなる群から選択され、 Ｒ12は、 ヒドロキシ、 Ｃ1-8アルキルオキシ、 Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ、及び アリールＣ0-6ジアルキルアミノカルボニルメトキシ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎは０〜６から独立して選択される整数である、但し、化合物が、 （式中、Ｒ12はヒドロキシ又はＣ1-4アルキルオキシである） であるとき、Ｘ−Ｙは、 ＮＨ2−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ＢＯＣ−ＨＮ−（ＣＨ2）2−ＮＨ−ＣＯ−、 ではない。］ １４．Ｘが、 からなる群から選択され、 Ｙが、 Ｃ1-2アルキレン、 Ｃ≡Ｃ−、 Ｃ0-2アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、 Ｃ0-5アルキレン−Ｏ−Ｃ0-1アルキレン、及び −ＮＨ−Ｃ2-4アルキレン−Ｏ− からなる群から選択され、 Ａが、 −（ＣＨ2）m−及び からなる群から選択され、 Ｒ1が、 水素、及び Ｃ1-4アルコキシ からなる群から選択され、 Ｒ6及びＲ7がそれぞれ独立して、 水素、 −ＮＨＣｂｚ、 −ＮＨＳＯ2Ｐｈ、 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｐｈ、及び −Ｎ（ＣＨ3）−ＳＯ2Ｐｈ からなる群から選択され、そして ｍ及びｎが０〜１から独立して選択される整数である、請求の範囲第１３項記載 の化合物。 １５．下記の群から選択される請求の範囲第１４項記載の化合物。 ４−（２−グアニドエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカル ボニルアミノ−β−アラニン、 ４−（２−グアニドエチルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル アミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−グアニドブチルオキシ ）フェニル］−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−（５−グアニ ドペンチルオキシ）フェニル］−プロピオン酸、 ４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホ ニルアミノ−β−アラニン、 ４−（３−ホルムアミジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−グアニジノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−メトキシ−４−（３−アミノプロピルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェ ニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［３−（グアニジノ）プロピルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−フェニルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−（グアニジノフェン−３−イルオキシ）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルス ルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（グアニジノ）エチルオキシメチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ３−［２−（グアニジノ）エチルアミノカルボニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２ （Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノエチルオキシ］ベンゾ イル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−［４−（４−（Ｎ−イミダゾリン− ２−イル）アミノブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−［Ｎ−［シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ］エチルオキシベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２（Ｓ）−（Ｎ−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ）プロピルオキ シ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（チアゾール−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラ ニン、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン−２−イルアミノブ チルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチル、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−ピリミジン− ２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−［４−（４−（３，４，５，６−テトラヒド ロピリミジン−２−イルアミノ）ブチルオキシ）フェニル］プロピオン酸、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミノ）エチ ルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ −β−アラニン、 ４−［２−（Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４−ケト−１（Ｈ）−ピリミジン−２− イル）アミノ）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−（２−アミノピリジン−６−イルエチニル）ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニ ルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）− フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（ Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン メチルエステル、 ４−［２−（インドール−２−イル）エチルオキシ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フ ェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン−２−イル）エテニル］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエ ステル、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イ ル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニ ン、 ４−［２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ベン ゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル）ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン、 ４−［２−（１，８−ナフチリジン−７−イル）エテニル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニル スルホニルアミノ−β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン エチルエステル、 ４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−７−イル ）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）−［１（Ｓ）１０−カンファースルホニルアミ ド］β−アラニン、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニンエチルエステル、 ４−［（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチニル］ベンゾイル−２（Ｓ） −フェニルスルホンアミド−β−アラニントリフルオロアセタート、 ４−［２−（３−アミノイソキノリン−１−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ ）−フェニルスルホンアミド−β−アラニン トリフルオロアセタート、 ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾ−２−イル）アミノ］プロポキシ］ベ ンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミ ノ−β−アラニン ｔ−ブチルエステル、及び ４−［３−［Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］プロポキシ ］ベンゾイル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン。 １６．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物を投与する段階を含 む、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法。 １７．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物及び薬学的に許容さ れる担体を含む、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制するための組成物。 １８．薬理学的有効量の請求の範囲第１５項記載の化合物を投与する段階を含 む、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制する方法。 １９．薬理学的有効量の請求の範囲第１５項記載の化合物及び薬学的に許容さ れる担体を含む、哺乳動物破骨細胞の骨吸収活性を抑制するための組成物。 ２０．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物を投与する段階を含 む、患者の腫瘍転移を抑制する方法。 ２１．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物及 び薬学的に許容される担体を含む、患者の腫瘍転移を抑制するための組成物。 ２２．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物を投与する段階を含 む、患者の再狭窄を抑制する方法。 ２３．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物及び薬学的に許容さ れる担体を含む、患者の再狭窄を抑制するための組成物。 ２４．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物を投与する段階を含 む、患者の糖尿病性網膜症を抑制する方法。 ２５．薬理学的有効量の請求の範囲第１３項記載の化合物及び薬学的に許容さ れる担体を含む、患者の糖尿病性網膜症を抑制するための組成物。
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