KR20010034319A - 골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한술폰아미드 유도체 - Google Patents

골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한술폰아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010034319A
KR20010034319A KR1020007008041A KR20007008041A KR20010034319A KR 20010034319 A KR20010034319 A KR 20010034319A KR 1020007008041 A KR1020007008041 A KR 1020007008041A KR 20007008041 A KR20007008041 A KR 20007008041A KR 20010034319 A KR20010034319 A KR 20010034319A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
radicals
radical
Prior art date
Application number
KR1020007008041A
Other languages
English (en)
Inventor
아누쉬르반 페이만
데이비드 윌리암 윌
요헨 크놀레
칼하인쯔 쇼이네만
드니 까르니아또
쟝-프랑소와 구흐베쓰
토마스 가데크
로버트 맥도웰
사라 캐더린 보다리
로버트 앤드류 컷스버트슨
Original Assignee
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하, 제넨테크, 인크. filed Critical 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
Publication of KR20010034319A publication Critical patent/KR20010034319A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 술폰아미드 유도체(상기 식에서, R1, R2, R4, R5및 R6는 청구범위의 청구항들에 나타낸 바와 같은 의미를 가짐), 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 가치있는 약학적 활성 화합물이다. 이들은 비트로넥틴 수용체 길항제 및 세포 유착의 억제제이고 파골세포에 의한 골흡수를 억제한다. 이들은, 예를 들면 원하지 않는 정도의 골흡수, 예를 들면 골다공증에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 질병들의 치료 및 예방에 적합하다. 나아가 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 그의 용도, 특히 약학적 활성 성분으로서의 용도 및 이들을 포함하는 약제에 관한 것이다.

Description

골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한 술폰아미드 유도체{Novel Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Bone Resorption and as Inhibitors of Cell Adhesion}
본 발명은 하기 화학식 I의 술폰아미드 유도체, 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그에 관한 것이다.
여기서 R1, R2, R4, R5및 R6는 하기의 의미를 갖는다. 화학식 I의 화합물들은 약학적 활성 화합물로서 가치가 있다. 이들은 비트로넥틴(vitronectin) 수용체 길항제 및 세포유착의 억제제이며 파골세포에 의한 골흡수를 억제한다. 이들은 예를 들어 바람직하지 못한 정도의 골흡수, 예를 들면 골다공증에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명은 나아가 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 그 용도, 특히 약학적 활성 성분으로서의 용도, 및 그를 함유하는 약제에 관한 것이다.
인간의 뼈는 골흡수 및 골형성을 포함하는 꾸준한 역동적 쇄신 과정의 영향을 받는다. 이러한 과정들은 이러한 목적을 위해 분화된 여러 유형의 세포에 의해 조절된다. 골흡수는 파골세포에 의한 골기질의 파괴에 기인한다. 다수의 골질병들은 골형성 및 골흡수사이의 불안정한 평형에 기인한다. 골다공증은 낮은 골질량에 특징이 있는 질병이며 골절 위험의 증가를 유발하는 골취약증을 증대시킨다. 이는 재형성 과정을 겪는 동안 골흡수에 대한 새로운 골형성의 결핍에 기인한다. 통상적인 골다공증 치료에는 예를 들면, 비스포스포네이트, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스테론(호르몬 치환 요법 또는 HRT), 에스트로겐 아고니스트/길항제(선택적 에스트로겐 수용체 변조물질 또는 SERMs), 칼시토닌, 비타민 D 유사물질, 파라티로이드 호르몬, 성장 호르몬 분비촉진물질, 또는 불화나트륨의 투여가 있다[쟈딘(Jardine)등의, Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211].
활성화된 파골세포들은 최대 400㎛의 지름을 갖는 다핵세포이며, 골기질을 제거한다. 활성화된 파골세포는 골기질의 표면에 붙어 단백분해효소 및 산을 소위 "폐쇄 영역(sealing zone)"이라 불리는 그 세포막과 골기질 사이 영역으로 분비한다. 산성 환경 및 프로테아제가 뼈의 파괴를 유발한다. 화학식 I의 화합물은 파골세포에 의한 골흡수를 억제한다.
연구결과는 골에 대한 파골세포의 부착이 파골세포의 세포 표면위에 인테그린(integrin) 수용체에 의해 조절됨을 보여주고 있다. 인테그린은 특히 혈소판 상의 피브리노겐 수용체 αIIbβ3및 비트로넥틴 수용체 αvβ3를 포함하는 수용체들의 상과(上科)이다. 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 내피 세포, 맥관 평활근계의 세포, 파골세포 및 종양세포와 같은 수 많은 세포들의 세포 표면위에서 발현되는 당단백질 막이다. 파골세포 막위에서 발현되는 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 뼈에 대한 부착 및 골흡수를 조절하고 따라서 골다공증에 기여한다. 이 경우 αvβ3는 트리펩티드 모티프 Arg-Gly-Asp(또는 RGD)를 함유하는 오스테오폰틴, 골 시알로프로테인 및 트롬보스폰틴과 같은 골기질 단백질과 결합한다.
호르톤(Horton)과 그 동업자들은 RGD 펩티드 및 파골세포에 의한 치아 파괴 및 파골세포의 이행을 억제하는 항-비트로넥틴 수용체 항체(23C6)에 대해 기술하고 있다[호르톤 등의, Exp. Cell. Res. 1991, 195,368]. 사토(Sato) 등의 문헌[J. Cell Biol. 1990, 111, 1713]에서는 조직 배양에서 골흡수의 강력한 억제제로서, 그리고 뼈에의 파골세포의 유착에 대한 억제제로서 뱀의 독액에서 나온 RGD 펩티드인 에키스타틴을 기술하고 있다. 피셔(Fischer) 등은 쥐에게서 에키스타틴이 또한 생체내 골흡수를 억제한다는 것을 보여줄 수 있었다[Endocrinology 1993, 132, 1411].
더구나 대동맥의 맥관 평활근계의 인간 세포상 비트로넥틴 αvβ3는 이러한 세포들의 신맥관내로의 이행을 자극하고 이것이 혈관성형술 후 마침내 동맥경화증 및 재발협착증에 이르게 한다는 것을 보여주고 있다[브라운 등의 Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815].
브룩(Brook)등의 문헌[Cell 1994, 79, 1157]은 αvβ3에 대한 항체 또는 αvβ3길항제가 혈관형성 동안 혈관세포의 세포소멸을 유발하여 종양의 수축을 일으킬 수 있음을 보여주고 있다. 비트로넥틴 수용체 αvβ3는 또한 다양한 다른 유형의 종양의 진행에 포함되고 악성흑색종 세포에서 과발현된다[엥글만(Engleman)등의 Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191]. 흑색종 침윤성은 이러한 과발현과 서로 관련이 있다[슈트라케(Stracke) 등의 Encylopedia of Cancer, volume III, 1855, Academic Press, 1997; 힐리스(Hillis) 등의 Clinical Science 1996, 91, 639]. 카론(Carron) 등의 문헌[Cancer Res. 1998, 58, 1930]은 αvβ3길항제를 이용한 종양 성장의 억제 및 악성 과칼슘혈증의 억제를 기술하고 있다.
체레쉬(Cheresh) 등의 문헌[Science 1995, 270, 1500]은 쥐의 눈에서 bFGF-유도된 혈관형성을 억제하는 항-αvβ3항체 또는 αvβ3길항제, 망막장애 치료에서 치료법으로 사용될 수 있는 특성을 기술하고 있다. 비트로넥틴 수용체 또는 이를 포함하는 상호작용의 영향은 따라서 그의 치료 및 예방에 적합한 약학적 활성 성분에 대한 요구가 계속 존재하는 다른 질병 상태에 영향을 미칠 가능성을 제공한다.
WO-A-94/12181은 치환된 방향족 또는 비 방향족 고리계를 기술하고 있고 WO-A-94/08577은 피브리노겐 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제로서 치환된 이종고리 화합물을 기술하고 있다. EP-A-528586 및 EP-A-528587은 아미노알킬-치환된 또는 헤테로시클릴-치환된 페닐알라닌 유도체를 개시하고 있으며 WO-A-95/32710은 파골세포에 의한 골흡수의 억제제로서 아릴 유도체를 개시하고 있다. WO-A-96/00574는 벤조디아제핀을 기술하고 있고 WO-A-96/00730은 비트로넥틴 수용체 길항제로서 피브리노겐 수용체 길항제 템플레이트(template), 특히 질소 함유 5원 고리에 연결된 벤조디아제핀을 기술하고 있다. WO-A-98/00395(DE-A-19654483)은 티로신 골격으로부터 유도된 비트로넥틴 수용체를 기술하고 있다. EP-A-820991(독일 특허출원 19629816.4)은 시클로알킬 유도체를 기술하고 있으며 유럽 특허출원 97122520.6은 비트로넥틴 수용체 길항제인 카르밤산 에스테르 유도체를 기술하고 있다. 나아가 연구결과들은 화학식 I의 술폰아미드 유도체가 비트로넥틴 수용체 및 파골세포에 의한 골흡수에 대한 특히 강력한 억제제임을 보여주고 있다.
본 발명은 모든 입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
여기서 R1및 R2은 서로 독립적으로 수소이거나 R3에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬이거나, R1- 및 R2- 라디칼은 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C9)-알킬렌 라디칼, 예를 들면 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 라디칼로 치환되거나 되지않은 -(CH2)p- 기(p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9임)이며 [여기서 R3로, 특히 1 또는 2개의 R3라디칼로 치환되거나 되지 않고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리는 (C2-C9)-알킬렌기 내의 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
R3는 (C1-C10)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, -NH-(C1-C4)-알킬, -N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CO-(C1-C4)-알킬 또는 -CO-(C1-C4)-알킬이고;
R4는 수소, (C1-C6)-알킬-CO-O-(C1-C4)-알킬-, 또는 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2-, -NR7R7'및 -N+R7R7'R7''Q-(여기서 R7, R7'및 R7''은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 이고 Q-는 생리학적으로 허용되는 음이온임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이거나 하기의 라디칼 중 하나이고
(여기서 상기 라디칼들이 결합하는 부분의 결합은 점선으로 표시하였음);
R5는 (C1-C20)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이고[여기서 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기 각각은 1, 2 또는 3개의 R3기로 치환되거나 되지 않으며 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기에서 1 이상의 탄소원자, 특히 1, 2, 3 또는 4 탄소원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 동종 또는 이종 원자로 치환될 수 있음];
R6은 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO-, 히드록실, (C1-C6)-알킬-O-CO-O- 또는 니트로이다.
화학식 I의 화합물에 있어서 여러번 생길 수 있는 모든 라디칼, 예를 들어 라디칼 R3는 각각 서로 독립적으로 지시된 의미를 가질 수 있고 각 경우에 서로 같거나 다를 수 있다. 서로 독립적으로 지시된 의미를 가질 수 있는 라디칼들은 각 경우에 서로 같거나 다를 수 있다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 포화 또는 단일불포화 또는 다불포화일 수 있다. 그들이 치환기를 운반하거나, 예를 들면 알콕시 라디칼, 알콕시카르보닐 라디칼 또는 아릴알킬 라디칼에서 다른 라디칼의 치환기로서 생길 경우 또한 이를 적용할 수 있다. 동일한 것을 알킬렌 라디칼에 적용한다(= 2가 알킬 라디칼 = 포화 또는 불포화 알칸디일 라디칼). 1 내지 20 탄소원자를 함유하는 적합한 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실, 이러한 모든 라디칼들의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소데실, 3-메틸펜틸, 2,3,4-트리메틸헥실, sec-부틸, tert-부틸, tert-펜틸이 있다. 알킬기의 바람직한 군은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 형성된다. 상기 1가 라디칼에 대응하는 2가 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 1,1-에틸렌(=메틸메틸렌), 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌(= 1-메틸에틸렌 및 2-메틸에틸렌), 2,3-부틸렌(= 1,2-디메틸-1,2-에틸렌), 1,4-부틸렌, 1,6-헥실렌들은 알킬렌 라디칼의 예이다.
불포화 알킬 라디칼들은, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐같은 알케닐 라디칼, 또는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로프아르길같은 알키닐 라디칼이다. 불포화알킬렌 라디칼, 즉 알케닐렌 및 알키닐렌 라디칼(= 알켄디일 및 알킨디일 라디칼)는 마찬가지로 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐렌라디칼의 예로는 비닐렌 또는 프로페닐렌이 있고 알키닐렌 라디칼의 예로는 에티닐렌 또는 프로피닐렌이 있다. 알킬기는 또한 치환될 경우 불포화일 수 있다. 알킬부분에서 불포화인 아릴알킬 라디칼의 한 예로는 스티릴(= 2-페닐에테닐)이 있다.
달리 특정하지 않는다면, 시클로알킬 라디칼는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 즉, 적합한 수의 탄소원자를 가질 경우, 그들은 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼일 수 있다. 모노시클로알킬 라디칼로는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 시클로테트라데실 또는 시클로옥타데실이 있는데, 이들은 또한 예를 들면, (C1-C4)-알킬로 치환될 수 있다. 언급할 수 있는 치환된 시클로알킬 라디칼의 예로는 4-메틸시클로헥실 및 2,3-디메틸시클로펜틸이 있다.
비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼은 원하는 적합한 위치에서, 예를 들면 1 이상의 옥소기 및(또는) 1 이상의 동일하거나 서로 다른 (C1-C4)-알킬기(예, 메틸 또는 이소프로필기, 바람직하게는 메틸기)로 치환되거나 되지 않을 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼이 결합될 수 있는 자유 결합을 분자 내의 임의의 원하는 위치에서 위치시킬 수 있다; 상기 라디칼은 따라서 다리 내에서 원자 또는 다리목원자를 통해 결합될 수 있다. 자유 결합을 또한 임의의 원하는 입체화학적 위치에, 예를 들면 엑소-위치 또는 엔도-위치에 위치시킬 수 있다. 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼의 예로는 캄파닐, 보르닐, 1-아다만틸 및 2-아다만틸같은 아다만틸, 카라닐, 에피이소보르닐, 에피보르닐, 노르보르닐 및 노르피난일이 있다.
할로겐은, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
(C5-C14)-아릴은 5 내지 14개의 고리 탄소원자 중 1 이상이 질소, 산소 또는 황과 같은 이종원자로 치환된 헤테로시클릭(C5-C14)-아릴 라디칼(= (C5-C14)-헤테로아릴 라디칼) 및 카르보시클릭 (C5-C14)-아릴 라디칼을 포함한다. 카르보시클릭 (C5-C14)-아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐일, 안트릴 또는 플루오렌일이 있는데 여기서 1-나프틸, 2-나프틸 및 페닐이 바람직하다. 달리 언급이 없으면, 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 1 이상의 기로, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 같거나 서로 다른 라디칼로 치환되거나 되지 않을 수 있다. 특히 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 불소, 염소 및 브롬과같은 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메틸렌디옥시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 서로 다른 라디칼로 치환될 수 있다. 일반적으로, 오직 최대 2 개의 니트로기만이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서 치환기로 생길 수 있다.
단일치환된 페닐 라디칼에 있어서, 치환기는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있으며 3- 및 4-위치가 바람직하다. 페닐이 이치환된다면, 치환기는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치일 수 있다. 바람직하게는, 이치환 페닐 라디칼에 있어서, 2개의 치환기는 연결부위에 대하여 3,4-위치에 배열된다. 삼치환 페닐 라디칼에 있어서, 치환기들은 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 있을 수 있다. 유사하게, 나프틸 라디칼 및 다른 아릴 라디칼들은 임의의 원하는 위치에서 치환될 수 있는데, 예를 들면 1-나프틸기의 경우 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-위치, 2- 나프틸기의 경우 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8- 위치에서 치환될 수 있다.
카르보시클릭계는 제외하고, (C5-C14)-아릴기는 또한 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 예를 들면 비시클릭 또는 트리시클릭인, 1, 2, 3, 4 또는 5 고리 탄소원자가 이종원자에 의해, 특히 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 동일 또는 서로 다른 이종원자에 의해 치환된 방향족 고리계일 수 있다. 헤테로시클릭 (C5-C14)-아릴기 및 (C5-C14)-헤테로아릴기의 예로는 피리딜류 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피롤릴류 2-피롤릴 및 3-피롤릴, 푸릴류 2-푸릴 및 3-푸릴, 티에닐류 2-티에닐 및 3-티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, β-카르볼리닐 또는 이러한 기들의 벤조-접합, 시클로펜타-접합, 시클로헥사-접합 또는 시클로헵타-접합 유도체가 있다. 헤테로시클릭계는 상기 카르보시클릭 아릴계와 동일한 치환기로 모든 적합한 위치에서 치환될 수 있다.
이러한 일련의 헤테로아릴기들에 있어서, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 히드록실, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 되지 않을 수 있고, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 이종원자를 갖는, 특히 1 또는 2개의 이종원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리계가 바람직하다. 특히 여기서 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있고, 1 내지 3개의 이종원자, 특히 1 또는 2 이종원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 5원 내지 10원 고리계가 바람직하다. 특히 전기한 바대로 치환되거나 치환되지 않은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2, 특히 1개의 이종원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴기 및 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴기가 더 바람직하다.
R1및 R2두 라디칼이 함께 2가의 포화 또는 불포화 (C2-C9)-알켈렌 라디칼을 나타낸다면, 그들에 결합된 2개의 질소원자와 함께 이러한 두 라디칼 및 이러한 두 질소원자가 결합된 구아니디노기의 중앙 탄소원자는 그 2- 위치를 통한 (CH2)2-CO-NH 내에 질소원자에 결합된 모노시클릭 1,3-디아자헤테로사이클을 형성한다. (C2-C9)-알킬렌기 내에서 지적한 바대로 치환될 수 있고 또한 구아니디노 질소원자위에서 치환될 수 있는 그러한 1,3-디아자헤테로사이클의 라디칼로는 2-이미다졸릴기, 4,5-디히드로-2-이미다졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐기 또는 4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일기가 있다. 5원 내지 7원 고리가 (C2-C9)-알킬렌기내에서 탄소-탄소 결합에 접합된다면, 그 때 R1및 R2두 기는 그들이 결합된 두 질소원자와 함께 이러한 두 질소원자가 결합된 구아니디노기의 중앙 탄소원자는 (CH2)2-CO-NH 내에 질소원자에 결합되고 지적한 바대로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성한다. 접합된(또는 축합된) 5원 내지 7원 고리는 포화, 단일불포화 또는 이불포화 또는 방향족일 수 있다. 따라서, 예를 들어 시클로펜탄 고리, 시클로헥산 고리, 시클로헥센 고리, 시클로헥사디엔 고리, 시클로헵탄 고리 또는 벤젠 고리가 축합될 수 있다. (CH2)2-CO-NH 내의 질소원자에 결합될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클의 라디칼로는 1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-1,3-디아자펜탈렌-2-일 라디칼, 1H-벤즈이미다졸-2-일 라디칼, 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 라디칼, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 라디칼, 4,7-디히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일 라디칼 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 라디칼이 있다. 축합된 고리가 치환이 되고(되거나) (C2-C9)-알킬렌 라디칼이 치환된다면, 그들은 서로 독립적으로 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 단일치환 또는 이치환된 것이 바람직하다. R1및(또는) R2를 나타내는 알킬 라디칼이 치환된다면, 그들은 서로 독립적으로 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 단일치환 또는 이치환, 특히 단일치환된 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중에 존재하는 광학적 활성 탄소원자들은 서로 독립적으로 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물은 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성질체의 형태로 존재하거나 에난티오머 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체, 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물 뿐만 아니라 순수 에난티오머 및 에난티오머 혼합물 둘 다에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 둘 또는 둘 이상의 입체이성질체의 혼합물을 포함하며 그 혼합물중에 모든 비의 입체이성질체를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 임의로 E 이성질체 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수 E 이성질체 및 순수 Z 이성질체 및 모든 비의 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 토토머, 예를 들면 상기 화학식 I에서 보이고 있는 형태를 제외하고, 아실구아니딘 단위가 -CO-N=C(NHR1)-NR2R6기로 존재하는 형태 및 이동 수소원자의 다른 위치로 인해 다른 모든 형태들을 포함한다. E/Z 이성질체를 포함하는 부분입체이성질체는, 예를 들면 크로마토그래피에 의해 개개의 이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체를 통상적인 방법으로, 예를 들면 키랄 상 위에서 크로마토그래피 또는 라세미체분할로 두 에난티오머로 분리할 수 있다. 화학식 I의 입체화학적으로 균일한 화합물을 또한 입체화학적으로 균일한 출발물질 또는 입체선택성반응으로 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 생리학적으로 허용가능한, 특히 제약학적으로 이용가능한 염인 무독성 염이다. 산성 기, 예를 들면 카르복실을 함유하는 화학식 I의 화합물의 그러한 염들에는 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염 및 또한 생리학적으로 허용되는 사차 암모늄 이온을 갖는 염 및 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 아민 및 암모니아와의 산부가염이 있다. 염기성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물들은 예를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 카르복실산 및 술폰산과 산부가염을 형성한다. 염기성 기 및 산성 기, 예를 들면 구아니디노기 및 카르복시기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 본 발명에 마찬가지로 포함되는 양쪽성이온(베타인)으로 존재할 수 있다.
R4가 양전하를 띤 암모늄 기로 치환된 알킬기일 경우 화학식 I의 화합물 중에 포함되는 생리학적으로 허용가능한 음이온 Q-는 특히 무독성이고 생리학적으로 이용가능한, 특히 제약학적으로 이용가능한 무기 또는 유기산의 1가 음이온 또는 일당량의 다가 음이온, 예를 들면 산부가염의 형성에 적합한 상기 산들 중 하나의 음이온 또는 음이온 당량이다. 따라서 Q-는 예를 들면 염화물, 황산염, 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 벤조산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염으로 이루어지는 군으로부터의 음이온들 중 하나(또는 1 음이온 당량)일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염을 당업자에 공지된 통상적인 방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물을 용매 또는 분산액 중의 무기 또는 유기산 또는 염기와 배합함으로써, 또는 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해 다른 염으로부터 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 허용성 때문에 제약학에 직접적으로 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 다른 화학적 변형을 수행하기위한 중간체로서 또는 생리학적으로 허용가능한 염 제조를 위한 출발물질로서 적합한 화학식 I의 화합물의 모든 염들을 포함한다.
본 발명은 더구나 화학식 I의 화합물의 활성 대사산물뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들면 알코올과의 수화물 또는 부가물, 및 또한 화학식 I의 화합물의 유도체, 예를 들면 에스테르, 프로드러그 및 다른 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 본 발명은 특히 생리학적 조건하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화학식 I의 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 적합한 프로드러그, 즉 원하는 방식으로 개선된 특성을 갖는 화학식 I의 화합물의 화학적으로 변형된 유도체는 당업자에 공지되어 있다. 프로드러그와 관련된 더 상세한 정보를 본 명세서에 참조로 인용하고 있는 하기의 모든 문헌[ Fleisher 등의 Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996) 115-130, H. Bundgaard의 Design of Prodrugs, Ed., Elsevier, 1985, H. Bundgaard의 Drugs of the Future 16(1991) 443, Saulnier 등의 Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994) 1985, Safadi 등의 Pharmaceutical Res. 10(1993) 1350]에서 발견할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 적합한 프로드러그에는 특히 카르복실산의 기, 특히 COOR4기 중의 R4가 H인 경우 나타나는 COOH기의 에스테르 프로드러그, 예를 들면 (C1-C6)-알킬 에스테르 또는 (C1-C4)-알킬 에스테르와 같은 이러한 기의 알킬 에스테르, 및 또한 아미노기 및 특히 구아니디노기와 같은 아실화할 수 있는 질소를 함유하는 기의 아실 프로드러그 및 카르바메이트 프로드러그가 있다. 아실 프로드러그 또는 카르바메이트 프로드러그에 있어서, 이러한 기들의 질소원자 상에 위치한 수소원자의 한 배이상, 예를 들면 두 배가 아실기 또는 카르바메이트기로 치환될 수 있다. 아실 프로드러그 및 카르바메이트 프로드러그에 적합한 아실기 및 카르바메이트기는 예를 들면 R10-CO 및 R11O-CO[여기서 R10은 수소, (C1-C18)-알킬, (C3-C14)-시클로알킬, (C3-C14)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬-, (C5-C14)-아릴(여기서 1 내지 5 탄소원자는 N, O 또는 S와 같은 이종원자로 치환할 수 있음), 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-(여기서 아릴 부분내의 1 내지 5 탄소원자는 N, O 또는 S와 같은 이종원자로 치환할 수 있음) 이며 R11은 수소를 제외하고는 R10을 나타내는 것들과 같음] 이다.
화학식 I의 화합물에 있어서, R1및 R2기는 바람직하게는 수소이거나 함께 포화 또는 불포화, 특히 포화 2가 (C2-C5)-알킬렌 라디칼, 특히 (C2-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 [할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소(여기서 R3로, 특히 1 이상의 R3로 치환되거나 되지 않고 1 이상의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리는 알킬렌 라디칼 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 동일하거나 서로 다른 기들에 의해 치환되거나 되지 않는] (C2-C3)-알킬렌 라디칼이다. 화학식 I의 화합물에 있어서, R1및 R2기는 특히 바람직하게는 수소이거나 -(CH2)p-(p는 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 2, 3, 또는 4, 특히 바람직하게는 2 또는 3임)이다[여기서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소(여기서 R3로, 특히 1 이상의 R3로 치환되거나 되지 않고 1 이상의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리는 -(CH2)p- 기 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 동일하거나 서로 다른 기들에 의해 치환되거나 되지 않음]. 더욱 더 바람직하게는 R1및 R2라디칼은 함께, 바람직하게는 치환되지 않은 -(CH2)p- 기(p가 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 2, 3, 또는 4, 특히 바람직하게는 2 또는 3임)이다. 특히 바람직하게는 R1및 R2라디칼은 바람직하게는 함께 2가 라디칼인 -CH2-CH2-CH2-이며, 즉, R1및 R2가 그들이 결합되어 있는 질소원자들과 함께 그리고 이러한 질소원자들이 결합되어 있는 구아니디노기의 중앙 탄소원자와 함께 1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐 라디칼을 형성한다.
R3는 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이다. 더 바람직하게는, R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이다. 특히 바람직하게는 R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이다.
R4는 바람직하게는 수소이거나 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 수소이거나 (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 -NR7R7'(여기서 , R7및 R7'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)로 이루어진 군으로부터의 하나의 라디칼에 의해 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이다. R4는 수소 또는 치환되거나 되지 않은 (C1-C4)-알킬이 매우 바람직하며, 수소 또는 상기한 바와 같이 치환되거나 되지 않은 (C1-C4)-알킬이 더 바람직하다.
R5는 (C1-C20)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이 바람직하며 여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않는다. 더 바람직하게는 R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬, (C5-C15)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며 여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않는다. 상기 바람직한 것들 외에도, 라디칼 R5의 바람직한 기는 상기한 바와 같이 다르게 변형되거나 치환될 수 있는 라디칼인 (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬 및 (C5-C20)-트리시클로알킬, 더 바람직하게는 (C5-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬 및 (C5-C15)-트리시클로알킬에 의해 형성된다. 라디칼 R5의 또다른 바람직한 기는 상기한 바와 같이 다르게 변형되거나 치환될 수 있는 (C1-C20)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, 바람직하게는 (C6-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-헤테로아릴로 형성된다. 라디칼 R5의 특히 바람직한 기는 페닐 및 나프틸 라디칼, 즉 상기한 바와 같이 치환될 수 있거나 되지 않을 수 있는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸에 의해 형성된다.
R6는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO-, 특히 바람직하게는 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO-이며, 특히 수소가 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 1 이상의 라디칼이 바람직한 의미를 가지거나 하나의 특정 또는 어떤 특정한 그들 각각의 표시를 갖는 그러한 화합물들인데, 그러한 바람직한 의미 또는 특정 표시의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소 또는 함께 포화되거나 되지 않은 2가 (C2-C5)-알킬렌기, 특히 수소이거나 함께 -(CH2)p- 기(p는 2, 3, 4 또는 5임)이고[여기서 (C2-C5)-알킬렌기 및 -(CH2)p- 기는 할로겐, (C1-C5)-알킬, (C1-C5)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C5)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C5)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않으며 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에의해 치환되거나 치환되지 아니하고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 -(CH2)p- 기 및 (C2-C5)-알킬렌기 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
R3는 (C1-C10)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N(((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
R4는 수소이거나 (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 NR7R7'(여기서 R7및 R7'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 라디칼로 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이고;
R5는 (C1-C20)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며[여기서 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니함];
R6은 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO- 인 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다.
화학식 I의 매우 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소이거나 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C4)-알킬렌 라디칼, 특히 수소이거나 함께 -(CH2)p- 기(p는 2, 3 또는 4임)이며[여기서 (C2-C4)-알킬렌 라디칼 및 -(CH2)p- 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않으며 R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에의해 치환되거나 치환되지 아니하고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 -(CH2)p- 기 및 (C2-C4)-알킬렌 라디칼 중의 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N(((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
R4는 수소, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬, (C5-C15)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며[여기서 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니함];
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO- 인 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 수소이거나 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌기, 특히 수소이거나 함께 -(CH2)p-(p는 2 또는 3임)이며[여기서 (C2-C3)-알킬렌기 및 -(CH2)p- 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않으며, R3에 의해, 특히 1 또는 2개의 R3기에의해 치환되거나 치환되지 아니하고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 -(CH2)p- 기 및 (C2-C3)-알킬렌 라디칼 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N(((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
R4는 수소, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬, (C5-C15)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며[여기서 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니함];
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO- 인 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다.
화학식 I의 그외 더 바람직한 화합물은 R5가 (C6-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-헤테로아릴, 바람직하게는 (C6-C14)-아릴인[여기서 아릴기 및 헤테로아릴기 각각은 1, 2 또는 3개의 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니하고 바람직하게는 1 또는 2개의 라디칼 R3로 치환되거나 되지 않음] 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다. 화학식 I의 훨씬 더 바람직한 화합물은 R5가 1-나프틸 라디칼 또는 2-나프틸 라디칼과 같은 나프틸 라디칼이며 1, 2 또는 3개의 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니하고 바람직하게는 비치환 1-나프틸 라디칼 또는 비치환 2-나프틸 라디칼과 같은 치환 되지 아니한 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 추가적으로 두개의 기 R4O-CO- 및 R5-SO2-NH가 결합된 탄소원자가 S 배열을 갖는 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그이다.
화학식 I의 특정한 군의 화합물은 R1및 R2가 서로 독립적으로 수소이거나 R3로 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬인, 또는 R1- 및 R2- 가 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C9)-알킬렌 라디칼, 예를 들면 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬, (C3-C12)-시클로알킬 및 (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 기로 치환되거나 되지 않은 -(CH2)p- 기(여기서 p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9임)이고[여기서 R3로, 특히 두 라디칼 R3로 치환되거나 되지 아니하고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 (C2-C9)-알킬렌 라디칼 중의 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
R3가 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, (C5-C14)-아릴, (C5-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, NH-(C1-C4)-알킬, -N(((C1-C4)-알킬)2, -NH-CO-(C1-C4)-알킬 또는 CO-(C1-C4)-알킬이고;
R4가 수소이거나 (C1-C6)-알킬-CO-O-(C1-C4)-알킬, 또는 히드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2, NR7R7'및 N+R7R7'R7''Q-[여기서 R7, R7'및 R7''은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬이며 Q-는 생리학적으로 허용가능한 음이온임]로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이거나 R4가 라디칼들이 결합되는 자유 결합이 점선으로 표시된 하기 라디칼중 하나이며;
R5가 (C1-C20)-알킬, (C5-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬이며[여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 되지아니하고 여기서 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 중에 1 이상의 탄소원자, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 동일하거나 서로 다른 원자로 치환될 수 있음];
R6이 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO, 히드록실, (C1-C6)-알킬-O-CO-O 또는 니트로이인 모든 입체이성질체 형태의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그에 의해 형성된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들면 일반적으로, 화학식 I으로부터 역합성으로 유도될 수 있는 2 이상의 단편을 연결함에 의해 전환 합성과정 중에서 상기 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 합성 중에 나중에 원하는 관능기로 전환되는 전구체의 형태로 각각의 합성에서 원치 않는 반응 또는 부반응을 일으킬 수 있는 관능기를 도입하는 것, 또는 합성 문제에 적합한 보호기 전략에 의해 관능기를 일시적으로 차단하는 것이 일반적으로 유리하거나 필요할 수 있다. 상기 전략은 당업자에게 잘 공지되어 있다(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 참조). 전구체 기의 예로서 니트로기 및 시아노기를 언급할 수 있는데, 이들은 환원에 의해, 예를 들면 촉매수소화에 의해 나중에 각각 아미노기 및 아미노메틸기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 II의 카르복실산 또는 카르복실산 유도체를 그 자체로서 알려진 방식으로 연결함에 의해 제조할 수 있다.
여기서 R4및 R5는 화학식 I에 대해 나타낸 바와 같이 정의되거나, 다른 한편으로는 관능기가 나중에 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 기들로 전환될 수 있는 전구체의 형태로 존재하거나, 또는 관능기가 보호된 형태로 존재하고, X가 화학식 III의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체와 친핵적으로 치환가능한 이탈기이다.
여기서 R1, R2및 R6는 화학식 I에 대해 나타낸 바와 같이 정의되거나, 다른 한편으로는 관능기가 나중에 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 기로 전환될 수 있는 전구체의 형태로 존재하거나, 관능기가 보호된 형태로 존재한다.
화학식 II의 COX기는 카르복실산기 COOH 또는 활성화된 카르복실산 유도체가 바람직하다. X는, 예를 들면 히드록실 또는 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, 아릴옥시, 예를 들면 페녹시 또는 펜타플루오로페녹시, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 또는 질소원자를 경유하여 결합된 질소 헤테로사이클의 한 라디칼, 특히 예를 들면 1-이미다졸릴과 같은 아졸이다. X는 나아가, 예를 들면 ((C1-C4)-알킬)-O-CO-O- 또는 톨릴술포닐옥시일 수 있고 활성 산 유도체는 따라서 혼합 무수물일 수 있다.
X가 히드록실이라면, 즉 화학식 III의 구아니딘이 카르복실산과 반응한다면, 카르복실산이 우선 편리하게 활성화된다. 활성화는, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCCI) 또는 O-((시아노(에톡시카르보닐)-메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU; Konig 등의 Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990(Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p.143)로 수행할 수 있고 또는 펩티드 화학에서 통상적인 다른 활성화제로 수행할 수 있다.
화학식 III의 유리 구아니딘은 제외하고, 구아니딘 염은 또한 화학식 II의 화합물과의 반응에서 사용될 수 있고 그러면 그로부터 원위치에서 또는 별도의 단계에서 염기로 유리 구아니딘이 제조된다. 화학식 III의 구아니딘(유도체)과의 화학식 II의 활성 카르복실산 유도체의 반응은 양성자성 또는 비양성자성인 극성이지만 비활성인 유기 용매중에서 자체로서 공지된 방식으로 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우 메탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매들은 0℃에서 이 용매들의 비점까지의 온도에서 적합한 것으로, 예를 들면 메틸 에스테르(X=메톡시) 또는 에틸 에스테르(X=에톡시)의 구아니딘과의 반응에서 적합한 것으로 증명된 바 있다. 염이 없는 구아니딘과의 COX 형의 화합물의 반응은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 비양성자성 불활성 용매 중에서, 적절하다면 예를 들어 포타슘 tert-부톡사이드 또는 소듐 메톡사이드같은 염기를 가하면서 행하는 것이 유리하다. 그러나, 구아니딘과의 화학식 II의 화합물의 반응에서, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기를 이용할 경우 물도 또한 용매로서 사용할 수 있다. X가 예를 들어 염소라면 반응은 산 스캐빈져를 가하여, 예를 들면 추가적 염기 또는 과량의 구아니딘(유도체)의 존재하에, 결과로서 생기는 히드로할릭 산을 결합시키기위해 행할 수 있다. 반응 혼합물은 마무리되고나서, 원한다면, 반응 생성물을 당업자에게 친숙한 통상적 방법으로 정제한다.
보호기는 임의로 화학식 II 및 III의 화합물로부터 수득한 생성물 중에 임의로 여전히 존재하고 그 다음 표준 공정에 의해 제거된다. 예를 들면, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 tert-부틸 에스테르기를 카르복실산기로 전환하거나 수소화반응으로 벤질기를 제거하거나 이차아민으로 플루오레닐메톡시카르보닐기를 제거한다. 원한다면, 그 다음 표준 공정으로, 예를 들어 아실화반응 또는 에스테르화반응으로 반응을 더 수행한다. 더구나, 그 다음에 생리학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그로의 전환은 공지 방법으로 행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 연결된 화학식 II 및 III의 출발 성분은 시판되고 있거나 문헌에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 II의 출발 성분의 제조는 하기 반응식 1의 예를 통하여 증명되며, 본 발명은 이 합성 또는 이들 출발물질로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 다른 화합물의 제조에 필요한, 예시된 합성의 변형을 행하는 것은 당업자에게는 문제가 되지 않는다.
따라서, 화학식 IV의 카르복시벤즈알데히드를, 예를 들면 피리딘 및 피페리딘의 존재하에서, 화학식 V의 말론산 에스테르 염과 반응시켜, 수소화반응 후에, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 제공하는 화학식 VI의 화합물의 계피산 유도체를 수득할 수 있다. 카르복실산기의 활성화 후, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 2,3-디아미노프로피온산 유도체와 축합하여 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 1). 축합은, 예를 들어 TOTU 또는 또다른 카르복실산을 활성화하는 통상적 제제의 존재하에서 행할 수 있다.
화학식 VIII에 있어서, Y는 본 발명에 따른 화학식 I의 최종 화합물 중에 존재하는 R5-SO2- 기 이거나, 2-위치에서 아미노기를 일시적으로 보호하는 기일 수 있고, 술폰아미드의 제조를 위한 표준 절차에 의해, 예를 들어 화학식 R5-SO2-Cl 기의 술포닐 클로라이드와 유리 아민을 반응시켜 R5-SO2-NH 기로 전환될 수 있는 유리 아미노기를 제공하기 위해 뒤의 단계에서 제거되는 기일 수 있다. Y를 나타내는 보호기의 예는 촉매수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질옥시카르보닐기(Z기)이다. 화학식 R5-SO2-Cl의 술포닐 클로라이드 및 R5-SO2기를 도입하기에 적합한 다른 술폰산 유도체는 시판되고 있거나 문헌에 기술된 절차에 따라 또는 이와 유사한 절차로 제조할 수 있다. 화학식 VIII 및 IX의 화합물 중에 존재하는 tert-부틸 에스테르 대신에 다른 에스테르가 산기를 일시적으로만 보호하거나 본 발명에 따른 화학식 I의 최종 화합물 중에 존재할 수 있고 분자로 존재할 수 있다. 화학식 VI의 화합물과 유사한 화합물은 또한 카르보닐기의 알켄으로의 전환을 위한 다른 방법, 예를 들면 비티히 반응으로 수득할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 X가 메톡시인 화학식 II의 화합물의 예이다. 상기 합성으로부터 얻어지고 활성 카르복실산 유도체인 기를 함유하는 이러한 화합물 및 유사 화합물은 화학식 III의 화합물과 직접 반응시킬 수 있다. 그러나, 상기 합성에서 얻어진 화합물은 또한 표준 조건하에서 화학식 IX의 화합물 중에 관련된 위치에 존재하는 메틸 에스테르기 또는 또다른 에스테르기의 분리로 대응 카르복실산으로 우선 전환할 수 있는데, 이를 그 다음에 원 위치에서 활성화 후, 또는 활성 카르복실산 유도체로의 전환 후, 화학식 III의 구아니딘과, 예를 들면 TOTU 또는 DCCI와 반응시킨다. 활성 산 유도체로서 제조, 예를 들어 카르복실산 클로라이드(화학식 II, X=Cl)를 제조하고자 한다면, 예를 들면 티오닐 클로라이드를 사용하여 이 전환을 행할 수 있다. 예를 들어, 메틸 에스테르(화학식 II, X=메톡시)를 카르복실산으로부터 제조하고자 한다면, 메탄올 중에 염화수소기체로 처리하여 이를 행할 수 있다. 다른 활성 산 유도체는 카르복실산 클로라이드로부터, 또는 그들이 근거하고 있는 카르복실산(화학식 II, X=OH)으로부터 직접, 그 자체로서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 산을 카르보닐디이미다졸(참조. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962))로 처리하여 얻어지는 이미다졸라이드(화학식 II, X=1-이미다졸릴), 또는 예를 들면 불활성 용매 중에 트리에틸아민과 같은 클로로포름산 에스테르와의 반응으로 얻어지는 혼합 무수물이 그 예이다. 수 많은 활성 카르복실산 유도체의 적합한 제조 방법은 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, John Wiley ＆ Sons, 1985, p.350]에 출처 문헌에 대한 상세와 함께 제시되어 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면 골질병, 종양 또는 심혈관 질환의 치료 및 예방에 적합한 가치있는 약학적 활성 성분이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그는 치료 및 예방을 위한 약제로서 동물, 바람직하게는 포유 동물, 및 특히 인간에 투여될 수 있다. 그들은 그것만으로, 또는 서로의 혼합물로, 또는 경소장 또는 비경구 투여가 가능하고 활성 성분으로서 통상적인 약학적으로 무독성인 담체 및(또는) 첨가제외에 화학식 I의 1 이상의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그의 유효량을 함유하는 약제의 형태로 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그에 관한 것이고, 상기 또는 하기 질병의 치료 및 예방, 예를 들면 골질병의 치료 및 예방을 위한 약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그의 용도에 관한 것이고 또한 이러한 질병의 치료 및 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 그 외에 통상적인 약학적으로 무독성인 담체외에 화학식 I의 1 이상의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그의 유효량을 함유하는 약제 또는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
약제를 경구로, 예를 들면 환제, 정제, 래커정제, 코팅정제, 그래뉼, 경 및 연 젤라틴 캡슐, 액제, 시럽, 유제, 현탁액, 또는 에어로졸 혼합물의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예를 들면 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 마이크로캡슐, 삽입물 또는 봉, 또는 경피적으로 또는 국소적으로, 예를 들면 연고, 액제 또는 팅크제의 형태로, 또는 기타 방식으로, 예를 들면 에어로졸 또는 코로 분무하는 분무제의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그 외에 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체를 사용하면서 당업자에 익히 알려져 있고 자체로서 공지된 방법으로 제조된다. 환제, 정제, 코팅 정제 및 경 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들면 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아린산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체는, 예를 들면 지방, 왁스, 반고상 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 액제의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들면 주사 용액이며, 또는 유제 또는 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들면 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 자당, 전화 설탕, 포도당, 식물성 오일 등이다. 마이크로캡슐, 삽입물 또는 봉을 위한 적합한 담체는, 예를 들면, 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다. 약제는 보통 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그 약 0.5 내지 90 중량%를 함유한다. 약제 중의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그의 활성 성분의 양은 일반적으로 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg이다.
활성 성분 및 담체외에, 약제는 추가적으로, 예를 들면 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 방부제, 감미료, 착색제, 향미료 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질과 같은 첨가제, 및 용매 또는 용제 또는 데포우 효과를 이루기 위한 제제, 및 삼투압을 변화시키기 위한 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유한다. 이들은 또한 화학식 I의 2 이상의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그를 함유할 수 있다. 더구나, 화학식 I의 1 이상의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그 외에, 이들은 또한 1 이상의 다른 치료적으로 또는 예방적으로 활성인 성분을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비트로넥틴 수용체의 길항제 및 세포유착의 억제제이다. 이들은, 예를 들어 골 표면에 대한 파골세포의 결합을 억제하는 능력을 가지며 그에 의해 파골세포에 의한 골흡수를 억제한다. 화학식 I의 화합물의 작용을, 예를 들면 비트로넥틴 수용체를 함유하는 세포에 대한 비트로넥틴의 결합의 억제를 측정하는 분석으로 증명할 수 있다. 비트로넥틴 수용체 길항제로서, 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그는 일반적으로 세포-세포 상호작용 과정 또는 세포-기질 상호작용 과정 중에 비트로넥틴 수용체와 그의 리간드 사이의 상호작용에 근거하거나 이러한 유형의 상호작용을 억제함에 의해 영향받을 수 있는 질병의 치료 및 예방에 적합하거나, 또는 그의 예방, 경감 또는 치료를 위해, 이러한 유형의 상호작용의 억제를 원한다. 서두에서 설명한 바와 같이 상기 상호작용은, 예를 들면 골흡수, 혈관형성 또는 맥관 평활근계 세포의 증식에서 역할을 수행한다. 따라서 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그는, 예를 들면 원치 않는 정도의 골흡수, 혈관형성 또는 맥관 평활근계 세포의 증식에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 질병의 경감 또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 도입하여 치료 또는 예방할 수 있는 골 질병은 특히 골다공증, 과갈슘혈증, 골감소증(예를 들어, 전이에 의해 야기됨), 치 질환, 부갑상선기능항진증, 류마티스관절염 및 파제트 질환에서의 관절침식이 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드, 스테로이드 또는 코르티코스테로이드 치료, 또는 성호르몬(들)의 결핍으로 야기된 골 질환의 완화, 회피 또는 치료에 사용할 수 있다. 이러한 모든 질환은 골 형성 및 골 파괴사이의 평형에 기초하고, 파골세포에 의한 골 흡수의 억제에 의해 유리하게 영향받을 수 있는 골 손실에 의해 특징지워진다. 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그는 또한 비스포스포네이트, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스테론, 에스트르겐 촉진제/길항제, 칼시토닌, 비타민 D 유사체, 부갑상선 호르몬, 성장 호르몬 분비촉진제 또는 불화나트륨의 조합과 같은 통상적인 골다공증 치료와 함께 골다공증의 치료 내지 예방과 같은 골 흡수 억제제로서 사용할 수 있다. 상기 열거된 질환과 같은 골다공증의 치료 또는 예방에 효과적인 화학식 I 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그, 및 다른 활성성분의 투여는 임의의 순서로 동시에 또는 연속적으로, 그리고 함께 또는 별도로 할 수 있다. 조합 치료 또는 예방에 사용하기 위하여, 상기 열거된 것과 같은 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그, 및 1 이상의 다른 활성성분은 예를 들어 정 또는 과립과 같은 단일약제로서 함께 존재할 수 있거나, 또는 단일 패키지 또는 2 이상의 별개의 패키지에 함유될 수 있는 2 이상의 별개의 약제로서 존재할 수 있다. 이와 같은 조합 치료 또는 예방에 있어, 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그, 및 이와 같은 조합 치료 또는 예방용 제약의 생산에의 사용은 또한 본 발명의 대상이다. 나아가 본 발명은 통상적인 약학적으로 무해한 담체와 함께, 상기 열거된 것과 같은 골다공증의 치료 또는 예방 또는 골 흡수의 억제에 효과적인 1 이상의 다른 활성성분과 함께 1이상의 화학식 I의 화합물 유효량 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그를 포함하는 약제에 관한 것이다. 약제에 대한 상기 설명은 이와 같은 약학 조합 제제에 대해서도 유사하게 적용된다. 파골세포에 의한 골흡수의 억제제로서 사용하는 것과 별개로, 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그는 항염증약으로서 동맥경화증 또는 재발협착증과 같은 심혈관 질환의 치료 또는 예방, 또는 예를 들어 당뇨병 망막증과 같은 망막증 또는 신증의 치료 또는 예방용 종양 성장 및 종양 전이의 억제제로서 사용할 수 있다. 종양 성장 또는 종양 전이의 억제제로서, 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그는 또한 통상적인 암치료와 병행하여 유리하게 사용할 수 있다. 통상적인 암치료의 예는 본 명세서에 전부 참고문헌으로서 채택된 문헌(Bertino(편집자), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997)에서 주어진다. 예를 들어 투여 및 약학조합제제의 가능한 모드와 같은 통상적인 골다공증 치료와 결부된 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 상기 모든 기재는 통상적인 암치료와 결부된 화학식 I의 화합물의 사용에도 동일하게 적용된다.
화학식 I의 화합물의 사용시, 투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 통상적으로 각각의 개별 사례에서 개개의 조건에 맞게 조정되어야 한다. 예를 들어, 투여량은 사용되는 화합물, 또는 치료하고자 하는 질환의 특질 및 병세, 및 급성 또는 만성 증상의 치료여부, 또는 예방의 수행여부에 좌우된다. 경구 투여의 경우, 약 75kg의 성인 체중을 기준으로 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 일반적으로 1일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg, 특히 0.1 내지 5 mg/kg(예를 들어, 0.3 내지 0.5 mg/kg)이다(각각의 경우에서 kg 단위의 체중당 mg 단위임). 또한, 정맥투여의 경우, 일일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 10 mg/kg 이다(각각의 경우에서 kg 단위의 체중당 얼마임). 일일 투여량은 특히 비교적 다량으로 투여하는 경우에 몇 몇, 예를 들어 2, 3 또는 4 부분으로 나누어 투여될 수 있다. 보통은 개개의 거동에 따라 지정된 일일 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
약학적 활성성분과 별도로, 활성성분을 특정적으로 작용위치에 전달시키기 위해 화학식 I의 화합물을 또한 활성성분의 부형제 또는 담체로서 사용할 수 있다(약물 표적화; 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로서 채택된 문헌 " Tageted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R., Springer Verlag" 참조). 전달하고자 하는 활성성분은 특히 상기 질환의 치료용으로 사용될 수 있는 것들이다.
나아가, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 시험관내 진단에서와 같은 진단목적, 및 비트로넥틴 수용체의 차단, 또는 세포와 세포 또는 세포와 기질 사이의 작용이 바람직한 생화학 연구에서의 보조제로서 사용할 수 있다. 더 나아가 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 라디칼 또는 작용기의 변형 또는 도입에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조가능한 다른 화합물, 특히 다른 제약활성성분의 제조를 위한 합성 중간체로서 사용할 수 있다.
생성물은 질량분석계(MS) 및(또는) NMR 분석계를 통해 확인하였다. 예를 들어, 냉동-건조와 같은 최종 합성 단계 및(또는) 마무리과정을 어떠한 방식으로 수행하는 가에 따라 일부 경우에서는 화합물을 예를 들어, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 또는 염산염과 같은 부분적인 또는 완전한 염의 형태로 제조하였다.
실시예 1
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
a) 4-(2-메톡시카르보닐-비닐)벤조산
모노메틸 말로네이트 포타슘염 18.74 g(0.12 mol)을 피리딘 18 ml에 현탁시켰다. 4-카르복시벤즈알데히드 15.01 g(0.1 mol) 및 피페리딘 0.85 g(0.01 mol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. CO2의 방출이 완료될 때까지(약 2시간) 혼합물을 환류시키고, 이어서 추가로 피리딘 60 ml을 첨가한 다음, 추가로 한시간 동안 환류하에서 혼합물을 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음 500 ml 및 농축 염산 110 ml로 처리하였다. 첨가완료 후, 혼합물을 추가로 20분간 교반하고, 생성물을 흡입여과 제거하고, 물로 세척한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 수득량; 12.85g.
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ= 3.75(s, 3H, OCH3); 6.76(d, J=15Hz,1H, CHCOOCH3); 7.73(d, J=15Hz, 1H, Ar-CH); 7.84(d, J= 9 Hz, 2H, Ar-H); 7.98(d, J=9Hz, 2H, Ar-H);13.11(s, 넓음, 1H, COOH).
MS(Cl+):m/e= 207.2(M+H+).
HPLC: RP18, 뉴클레오실 300-5-C18, 250 x 4 mm; 완충제 A:H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA); 완충제 B: 아세토니트릴(80% v/v)/H2O(20% v/v), 0.1% TFA; 그래디언트: 초기 5분간은 90% 완충제 A/10% 완충제 B, 이어서 20분간 90% 완충제 B로, 이어서 5분간 90% 완충제 B; 유속(1ml/min); Rt= 18.05 min.
b) 4-(2-메톡시카르보닐-에틸)벤조산
4-(2-메톡시카르보닐-비닐)벤조산 8g(38.8 mmol)을 디옥산 250 ml에 현탁시키고, 실온 및 Pd/C(10% 세기)상 수소 1 bar에서 7 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 수득량: 8.05 g.
1H-NMR(200 MHz, d6-DMSO): δ= 2.67(t, J=8 Hz, 2H, CH2-COOCH3); 2.93(t, J= 8 Hz, 2H, Ar-CH2); 3.59(s, 3H, OCH3); 7.35(d, 2H, Ar-H); 7.86(d, J= 9 Hz, 2H, Ar-H); 12.80(s, 넓음, 1H, COOH).
MS(Cl+):m/e= 209.2(M+H+).
HPLC: RP18, 뉴클레오실 300-5-C18, 250 x 4 mm; 완충제 A:H2O, 0.1% TFA; 완충제 B: 아세토니트릴(80% v/v)/H2O(20% v/v), 0.1% TFA; 그레디언트: 초기 5분간은 90% 완충제 A, 10% 완충제 B, 이어서 20분간 90% 완충제 B로, 이어서 5분간 90% 완충제 B; 유속(1ml/min); Rt= 17.03 min.
c) t-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)프로피오네이트
4-(2-메톡시카르보닐-에틸)벤조산 354 mg(1.7 mmol) 및 t-부틸(2S)-3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피오네이트 500 mg(1.7 mmol)을 디메틸포르마이드 3 ml에 용해시키고, O-((시아노-(에톡시카르보닐)-메틸리덴)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 557 mg(1.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 204 mg(1.7 mmol)로 처리한 다음, 혼합물을 pH 7-8 및 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 용액을 중화될 때까지 KHSO4용액 및 NaHCO3용액으로 각각 3회 세척하였다. 유기상을 분리 제거하고, 건조시킨 다음, 용매를 진공 증류에 의해 제거하였다. 수득량: 770 mg. MS(ES+): m/e= 485.2(M+H+).
d) (2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
t-부틸(2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)프로피오네이트 6.88 g(14.2 mmol)을 메탄올 200 ml중에 용해시키고, 아세트산 852 mg(14.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 수소 1bar에서의 Pd/C(5% 세기)위에서 7시간 동안 실온에서 수소화하였다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 진공제거하였다. 잔류물을 n-헵탄으로 세척하고, 진공건조시켰다. 수득량 6.9 g. MS(ES+):m/e= 351.2(M+H+).
e) (2S)-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 0.123 g(0.35 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.196 ml(1.4 mmol) 및 1-나프탈렌술포닐 클로라이드 0.159 g(0.7 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 용액을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하엿다. 수득량 47 mg. MS (ES+): m/e=541.3(M+H+).
f)(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-3-(4-(2-메톡시카르바모일-에틸)-벤조일아미노)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 47 mg(0.087 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고, 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 86 mg(0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1/1),이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 46 mg. MS (ES+): m/e=608.3(M+H+).
g)(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 45 mg(0.074 mmol)을 디클로로메탄 2 ml중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ml를 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 톨루엔을 잔류물에 가한 다음, 진공 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/1)중에 용해시키고, 냉동건조시켰다. 수득량 50 mg. MS(ES+): m/e=552(M+H+).
실시예 2
(2S)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
a) (2S)-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 0.123 mg(0.35 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.196 ml(1.4 mmol) 및 8-퀴놀린술포닐 클로라이드 0.159 g(0.7 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 클로로메탄에 용해시킨 다음, 용액을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 67 mg. MS(ES+): m/e=542.2(M+H+).
b) (2S)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 65 mg(0.12 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml중에 용해시키고, 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 59 mg(0.6 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1/1), 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 72 mg. MS(ES+): m/e=609.3(M+H+).
c) (2S)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)프로피온산
(2S)-2-(퀴놀린-8-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 72 mg(0.11 mmol)을 디클로로메탄 2 ml중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ml를 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가한 다음, 진공 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/1)에 용해시키고, 냉동 건조시켰다. 수득량 54 mg. MS(ES+): m/e=553(M+H+).
실시예 3
(2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
a) (2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 0.123 mg(0.35 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.196 ml(1.4 mmol) 및 4-아세틸아미노-벤젠술포닐 클로라이드 0.164 g(0.7 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 용액을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 90 mg. MS(ES+): m/e=548(M+H+).
b) (2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
(2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 87 mg(0.16 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml중에 용해시키고, 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 79 mg(0.8 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1/1), 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 57 mg. MS(ES+): m/e=615.3(M+H+).
c) (2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)프로피온산
(2S)-2-(4-아세틸아미노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 57 mg(0.09 mmol)을 디클로로메탄 2 ml중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ml를 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가한 다음, 진공 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/1)에 용해시키고, 냉동 건조시켰다. 수득량 42 mg. MS(ES+): m/e=559.2(M+H+).
실시예 4
(2S)-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
a) 2-((1S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-에틸술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 0.123 mg(0.35 mmol)을 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.196 ml(1.4 mmol) 및 2-(메톡시카르보닐)-벤젠술포닐 클로라이드 0.164 g(0.7 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 클로로메탄에 용해시킨 다음, 용액을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 75 mg. MS(ES+): m/e=549(M+H+).
b) (2S)-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카바노일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
2-((1S)-1-t-부톡시카르보닐-2-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-에틸술파모일-벤조산 메틸 에스테르 75 mg(0.13 mmol)을 디메틸포름아미드 1 ml중에 용해시키고, 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 68 mg(0.69 mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1/1), 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5)로 용출하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수득량 54 mg. MS(ES+): m/e=683.3(M+H+).
c) (2S)-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)프로피온산
(2S)-2-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 54 mg(0.08 mmol)을 디클로로메탄 2 ml중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2 ml를 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공제거하고, 잔류물에 톨루엔을 가한 다음, 진공 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물(1/1)에 용해시키고, 냉동 건조시켰다. 수득량 34 mg. MS(ES+): m/e=627(M+H+).
일반 공정 1(실시예 5 내지 24의 화합물의 합성)
단계 a: 술포닐 클로라이드와의 반응
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-메톡시카르보닐-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 t- 부틸 에스테르 0.2 g을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고, 4 몰 당량의 트리에틸아민 및 2 몰 당량의 적합한 술포닐 클로라이드로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 n-헵탄/에틸(1/1) 아세테이트로 용출하는 실시카 겔상에서 크로마토그래피하였다.
단계 b: 아실 구아니딘의 제조
단계 a의 생성물을 1 ml의 디메틸포름알데히드에 녹이고 5 몰 당량의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘을 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 남은 것은 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(1/1)로, 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5)로 용출하면서 크로마토그래피를 하였다.
단계 c: tert-부틸 에스테르의 분할
단계 b의 생성물을 2 ml의 디클로로메탄에 녹이고 트리플루오로아세트산 2ml를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 톨루엔을 잔류물에 추가한 뒤 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 아세트로니트릴/물(1/1)에 녹이고 동결건조하였다.
실시예 5
(2S)-2-(4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-tert-부틸-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 83 mg 547.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 85 mg 614.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 75 mg 558.3 (M+H)+
실시예 6
(2S)-2-(프로판-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 프로판-1-술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 54 mg 457.3 (M+H)+
단계 b의 생성물 55 mg 524.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 45 mg 468.3 (M+H)+
실시예 7
(2S)-2-(2-페닐-에텐술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 트란스-베타-스티렌술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 49 mg 517.1 (M+H)+
단계 b의 생성물 45 mg 584.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 37 mg 528.3 (M+H)+
실시예 8
(2S)-2-(4-프로필-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-(n-프로필)-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 78 mg 533.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 73 mg 600.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 55 mg 544.3 (M+H)+
실시예 9
(2S)-2-(2-메틸-프로판-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2-메틸-프로판-1-술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 21 mg 471.3 (M+H)+
단계 b의 생성물 10 mg 538.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 13 mg 482.3 (M+H)+
실시예 10
(2S)-2-(4-부톡시-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-(n-부톡시)-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 83 mg 563.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 83 mg 630.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 63 mg 574.3 (M+H)+
실시예 11
(2S)-2-(2-시아노-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2-시아노-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 91 mg 516.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 71 mg 583.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 73 mg 527.3 (M+H)+
실시예 12
(2S)-2-(7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 10-캄포술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 85 mg 565.3 (M+H)+
단계 b의 생성물 88 mg 632.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 71 mg 576.4 (M+H)+
실시예 13
(2S)-2-(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 91 mg 525.1 (M+H)+
단계 b의 생성물 82 mg 592.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 64 mg 536.3 (M+H)+
실시예 14
(2S)-2-(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 3-클로로-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 65 mg 525.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 58 mg 592.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 52 mg 536.3 (M+H)+
실시예 15
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 86 mg 559.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 94 mg 626.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 84 mg 570.3 (M+H)+
실시예 16
(2S)-2-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-메톡시-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 66 mg 521.1 (M+H)+
단계 b의 생성물 71 mg 588.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 49 mg 532.3 (M+H)+
실시예 17
(2S)-2-벤젠술포닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 76 mg 491.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 77 mg 558.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 64 mg 502.3 (M+H)+
실시예 18
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-2-(티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2-티오펜술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 87 mg 497.1 (M+H)+
단계 b의 생성물 74 mg 564.2 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 64 mg 508.2 (M+H)+
실시예 19
(2S)-2-(바이페닐-4-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-바이페닐술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 39 mg 567.1 (M+H)+
단계 b의 생성물 40 mg 634.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 33 mg 578.3 (M+H)+
실시예 20
(2S)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2-나프탈렌술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 76 mg 541.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 74 mg 608.3 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 62 mg 552.3 (M+H)+
실시예 21
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-2-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 68 mg 533.2 (M+H)+
단계 b의 생성물 71 mg 600.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 54 mg 544.3 (M+H)+
실시예 22
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 105 mg 559.3 (M+H)+
단계 b의 생성물 93 mg 626.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 70 mg 570.3 (M+H)+
실시예 23
(2S)-2-(부탄-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 부탄-1-술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 87 mg 471.4 (M+H)+
단계 b의 생성물 60 mg 538.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 57 mg 482.3 (M+H)+
실시예 24
(2S)-2-메탄술포닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 1에 따라 합성하였다.
수율 MS (ES+): m/e
단계 a의 생성물 87.8 mg 429.3 (M+H)+
단계 b의 생성물 98 mg 496.4 (M+H)+
단계 c의 생성물(표제 화합물) 74 mg 440.3 (M+H)+
일반 공정 2 (실시예 25 내지 27의 화합물의 합성)
단계 a: 술포닐 클로라이드와의 반응
(2S)-2-아미노-3-(4-(2-카르복실-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 0.1g을 디메틸포름알데히드 3 ml에 녹이고 3몰 당량의 디이소프로필에틸아민과 2 몰 당량의 적당한 술포닐 클로라이드로 0℃에서 처리하였다. 용액을 0℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트를 가하여 희석시키고 용액을 황산수소칼륨 수용액으로 두번, 포화 염화나트륨 수용액으로 한번 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 뒤 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(97.5/2.5/0.25/0.25)로 용출하면서 크로마토그래피를 하였다.
단계 b: 아실 구아니딘의 제조
단계 a의 생성물을 2 ml의 테트라히드로푸란에 녹이고, 1.2 몰 당량의 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘, 4 몰 당량의 디이소프로필에틸아민 및 1.1 몰 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-(1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹인 후 그 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 두 번, 포화 염화나트륨 수용액으로 한번 세척하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 뒤 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 실리카겔 상에서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(85/15/1.5/1.5), 이어서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9/1/0.1/10.1)로 용출하면서 크로마토그래피를 하였다.
단계 c: tert-부틸 에스테르의 분할
단계 b의 생성물을 1.5 ml의 트리플루오로아세트산/물(95/5)에 녹였다. 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 톨루엔을 잔류물에 가한 뒤 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 아세트로니트릴/물(1/1)에 녹이고 동결건조하였다.
실시예 25
(2S)-2-(프로판-2-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 프로판-2-술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 2에 따라 합성하였다.
수율 MS : m/e
단계 a의 생성물 17 mg 443.2 (M+H)+(FAB+)
단계 b의 생성물 7 mg 524.2 (M+H)+(ES+)
단계 c의 생성물(표제 화합물) 7.2 mg 468.2 (M+H)+(ES+)
실시예 26
(2S)-2-클로로메탄술포닐아미노-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 클로로메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 2에 따라 합성하였다.
수율 MS : m/e
단계 a의 생성물 94 mg 449.1 (M+H)+(FAB+)
단계 b의 생성물 28 mg 530.2 (M)+(ES+)
단계 c의 생성물(표제 화합물) 34 mg 474.2 (M+H)+(ES+)
실시예 27
(2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐아미노)-프로피온산
표제 화합물을 단계 a에서 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드를 이용하여 일반 공정 2에 따라 합성하였다.
수율 MS : m/e
단계 a의 생성물 43 mg 483.2 (M+H)+(FAB+)
단계 b의 생성물 24 mg 564.2 (M+H)+(ES+)
단계 c의 생성물(표제 화합물) 22 mg 468.2 (M+H)+(ES+)
실시예 28
(2S)-2-(4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-2-(-4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 700 mg을 100 ml의 에탄올에 녹이고 농축 황산 15 방울을 가하였다. 이 반응 용액을 3.5 시간 동안 끓였다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여서, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세 번 세척하였다. 수성상은 디클로로메탄으로 한 번 추출되고, 수집된 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 2 번 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 2 N 염산 수용액에 용해시켰다. 염산을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 물에 넣었다. 이 혼합물을 동결건조시켰다. 수득량 480 mg. MS(ES+) : m/e = 586.4(M + H)+
실시예 29
(2S)-2-(-4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 이소프로필 에스테르
(2S)-2-(-4-tert-부틸-벤젠술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 700 mg을 100 ml의 이소프로판올에 녹이고 농축 황산 15 방울을 가하였다. 이 반응 용액을 2.5일 동안 끓였다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여서, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세 번 세척하였다. 수성상은 디클로로메탄으로 한 번 추출되고, 수집된 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 2 번 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 2 N 염산 수용액에 용해시켰다. 염산을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 물에 넣었다. 이 혼합물을 동결건조시켰다. 수득량 444 mg. MS(ES+) : m/e = 600.4(M + H)+
실시예 30
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 590 mg을 80 ml의 에탄올에 녹이고 농축 황산 12 방울을 가하였다. 이 반응 용액을 3 시간 동안 끓였다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여서, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세 번 세척하였다. 수성상은 디클로로메탄으로 한 번 추출되고, 수집된 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 2 번 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 2 N 염산 수용액에 용해시켰다. 염산을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 물에 넣었다. 이 혼합물을 동결건조시켰다. 수득량 381 mg. MS(ES+) : m/e = 580.3(M + H)+
실시예 31
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 이소프로필 에스테르
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 1.5 g을 250 ml의 이소프로판올에 녹이고 농축 황산 1 ml를 가하였다. 이 반응 용액을 3 일 동안 끓였다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔류물은 디클로로메탄에 녹여서, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세 번 세척하였다. 수성상은 디클로로메탄으로 한 번 추출되고, 수집된 유기상은 포화 염화나트륨 수용액으로 2 번 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조되고, 여과되며 용매는 진공 하에서 제거하였다. 잔류물은 2 N 염산 수용액에 용해시켰다. 염산을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고 물에 넣었다. 이 혼합물을 동결건조시켰다. 수득량 950 mg. MS(ES+) : m/e = 594.4(M + H)+
실시예 32
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 이소부틸 에스테르
(2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 600 mg을 12 ml의 이소부탄올에 녹이고 농축 황산 0.1 ml를 가하였다. 이 반응 용액을 24 시간 동안 끓였다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔류물은 실리카겔 상에서, 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9/1/0.1/0.1)로 용출시켜서 크로마토그래피하였다. 생성물을 아세트산/물에 녹여서 동결건조시켰다. 수득량 250 mg. MS(ES+) : m/e = 580.3(M + H)+
약리학적 시험.
본 발명에 따른 화합물에 의한 골흡수의 억제가 예를 들면, 파골세포 흡수 시험(PIT ASSAY)의 도움으로, 예를 들면 여기에 참고 문헌으로 인용된 WO-A-95/32710과 유사한 방식으로 측정될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 비트로넥틴 수용체 αvβ3의한 억제 작용이, 예를 들면 하기와 같이 측정될 수 있다.
293 세포들의 인체 비트로넥틴에 대한 결합의 억제 측정을 위한 시험(Vn/293 세포 시험)
1. 인체 비트로넥틴의 정제
인체 비트로넥틴을 인체 혈장으로부터 분리하고 야또효(Yatohyo) 등의 문헌[Cell structure and Function, 1988, 23, 281 ~ 292]에 기재된 방법에 따라 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2. 세포 시험
비트로넥틴 수용체 αvβ3의 부유닛인 αv와 β3에 대한 DNA 서열과 함께 동시 트랜스펙션된 293 세포들(인간 태아 신장 세포계(line))이, FACS 방법에 따른 높은 발현(expression) 속도( ＞ 500,000 αvβ3수용체/세포) 때문에 선택되었다. 선택된 세포들은 배양되고, 발현 속도가 1세포당 αvβ3복제가1,000,000 이상인 안정한 세포계(15D)를 얻기 위하여 FACS 방법을 이용하여 다시 분류된다.
바닥이 평평한 린브로 96-웰(Linbro 96-well) 세포 배양판을, 4 ℃에서 인산염 완충 식염 용액(PBS) 중의 인체 비트로넥틴으로 밤새도록 코팅한다. 그리고나서 0.5 % 강도(strength) BSA(보빈 세룸 알부민)로 막는다(block). 포도당을 함유하는 DMEM 배지 속에 10-10mol/l 내지 2×10-3mol/l인 시험 물질 용액을 준비하고, 용액 0.05 ml/well을 각 경우의 판에 첨가한다. αvβ3가 높은 수준을 나타내는 세포들(예를 들어 15D)을, 포도당을 함유하는 DMEM 배지 속에 현탁시키고, 그 현탁액이 25,000 세포/0.05 ml 배지 의 함량을 갖도록 조절하였다. 이 세포 현탁액 0.05 ml를 각 웰(well)에 가하고, 그 판을 37 ℃에서 90 분간 배양하였다. 결합되지 않은 세포들을 제거하기 위하여, 상기 판을 따뜻한 PBS로 3회 세척한다. 결합된 세포들을, 0.25 % 트리톤 X-100을 함유하는 시트르산염 완충 용액(25 mM, pH 5.0)에 용해시켰다. 그리고나서, 헥소세아미다제 기질인 p-니트로페닐-N-아세틸- β-D-글루코사미니드를 첨가하고 그 판을 37 ℃에서 90 분간 배양하였다. 글리신(50 mM)/EDTA(5 mM) 완충 용액(pH 10.4)를 이용하여 반응을 종결시키고, 각 웰의 흡수도를 405 ~ 650 nm에서 측정한다. 측정 결과를 표준 공정에 따라 분석한다.
하기의 시험 결과(억제 농도 IC50)를 얻었다.
실시예 번호 IC50Vn/293 세포 시험
1 6 nM
2 52 nM
3 27 nM
5 18 nM
6 32 nM
7 28 nM
8 20 nM
9 69 nM
10 29 nM
11 24 nM
12 27 nM
13 27 nM
14 10 nM
15 6 nM
16 26 nM
17 9 nM
18 14 nM
19 38 nM
20 5 nM
21 21 nM
22 10 nM
23 30 nM
24 100 nM

Claims (18)

  1. 모든 입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
    ＜화학식 I＞
    여기서 R1및 R2은 서로 독립적으로 수소이거나 R3에 의해 치환되거나 치환되지 않은 (C1-C6)-알킬이거나, R1- 및 R2- 라디칼은 함께, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 라디칼로 치환되거나 되지않은 포화 또는 불포화 2가 (C2-C9)-알킬렌 라디칼이며 [여기서 R3로 치환되거나 되지 않고 1 또는 2개의 고리 질소원자를 포함하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리인 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 (C2-C9)-알킬렌 라디칼 내의 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
    R3는 (C1-C10)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, -NH-(C1-C4)-알킬, -N((C1-C4)-알킬)2, -NH-CO-(C1-C4)-알킬 또는 -CO-(C1-C4)-알킬이고;
    R4는 수소, (C1-C6)-알킬-CO-O-(C1-C4)-알킬-, 또는 히드록실,(C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2-, -NR7R7'및 -N+R7R7'R7''Q-(여기서 R7, R7'및 R7''은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C5-C14)-아릴 또는 (C5-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 이고 Q-는 생리학적으로 허용되는 음이온임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기로 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이거나 하기의 라디칼 중 하나이고
    (여기서 상기 라디칼들이 결합하는 부분의 결합은 점선으로 표시하였음);
    R5는 (C1-C20)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이고[여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 R3라디칼로 치환되거나 되지 않으며 알킬기, 모노시클로알킬기, 비시클로알킬기 및 트리시클로알킬기에서 1 이상의 탄소원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 계열로부터 선택된 동종 또는 이종 원자로 치환될 수 있음];
    R6은 수소, (C1-C6)-알킬-O-CO-, 히드록실, (C1-C6)-알킬-O-CO-O- 또는 니트로이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2기는 수소이거나 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C5)-알킬렌 라디칼이며 [여기서 (C2-C5)-알킬렌 라디칼은, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않으며, 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이며 R3로 치환되거나 되지 않은 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 (C2-C5)알킬렌 라디칼 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
    R3는 (C1-C10)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C1-C8)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
    R4는 수소이거나 (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-알킬-S(O)2- 및 -NR7R7'(여기서 , R7및 R7'은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬임)로 이루어진 군으로부터의 하나의 라디칼에 의해 치환되거나 되지 않은 (C1-C6)-알킬이고;
    R5는 (C1-C20)-알킬, (C3-C20)-모노시클로알킬, (C5-C20)-비시클로알킬, (C5-C20)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며 [여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않음];
    R6는 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO- 인
    모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1및 R2기는 수소이거나 함께 포화 또는 불포화 포화 2가 (C2-C4)-알킬렌 라디칼이며 [여기서 (C2-C4)-알킬렌 라디칼은, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않으며, 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이고 R3로 치환되거나 되지 않은 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 (C2-C4)알킬렌 라디칼 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
    R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬-, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
    R4는 수소이거나 (C1-C6)-알킬이고;
    R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬, (C5-C15)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며 [여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않음];
    R6는 수소 또는 (C1-C4)-알킬-O-CO- 인
    모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R2기는 수소이거나 함께 포화 또는 불포화 2가 (C2-C3)-알킬렌 라디칼이며 [여기서 (C2-C3)-알킬렌 라디칼은, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬-, (C5-C14)-헤테로아릴, (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-, (C3-C12)-시클로알킬, (C3-C12)-시클로알킬-(C1-C6)-알킬- 및 옥소로 이루어진 군으로부터의 한 라디칼로 치환되거나 되지 않고, 1 또는 2개의 고리 질소원자를 함유하는 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리이고 R3로 치환되거나 되지 않은 5원 내지 7원 포화 또는 불포화 고리가 (C2-C3)알킬렌 라디칼 중에 탄소-탄소 결합에 접합될 수 있음];
    R3는 (C1-C4)-알킬, (C3-C10)-모노시클로알킬, (C5-C12)-비시클로알킬, (C5-C12)-트리시클로알킬, (C1-C4)-알콕시, (C6-C14)-아릴, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 옥소, -N((C1-C4)-알킬)2또는 -NH-CO-(C1-C4)-알킬이고;
    R4는 수소이거나 (C1-C6)-알킬이고;
    R5는 (C1-C10)-알킬, (C3-C15)-모노시클로알킬, (C5-C15)-비시클로알킬, (C5-C15)-트리시클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬- 또는 (C5-C14)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬- 이며 [여기서 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼, 알킬 라디칼, 모노시클로알킬 라디칼, 비시클로알킬 라디칼 및 트리시클로알킬 라디칼 각각은 1, 2 또는 3개의 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않음];
    R6는 수소 또는 (C1-C6)-알킬-O-CO- 인
    모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 (C6-C14)-아릴, (C5-C14)-헤테로아릴이며, 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 각각은 1, 2 또는 3 개의 동일하거나 서로 다른 라디칼 R3로 치환되거나 치환되지 않는 모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 나프틸 라디칼인 모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(R5-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산[여기서, 2-(R5-술포닐아미노) 치환기는 벤젠술포닐아미노, 4-(n-프로필)벤젠술포닐아미노, 4-tert-부틸벤젠술포닐아미노, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐아미노, 4-메톡시벤젠술포닐아미노, 4-(n-부톡시)벤젠술포닐아미노, 3-클로로벤젠술포닐아미노, 4-클로로벤젠술포닐아미노, 3-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노, 4-트리플루오로메틸벤젠술포닐아미노, 4-아세틸아미노벤젠술포닐아미노, 2-시아노벤젠술포닐아미노, 나프탈렌-1-술포닐아미노, 나프탈렌-2-술포닐아미노, 비페닐-4-술포닐아미노, 티오펜-2-술포닐아미노, 퀴놀린-8-술포닐아미노, 메탄술포닐아미노, 프로판-1-술포닐아미노, 프로판-2-술포닐아미노, 부탄-1-술포닐아미노, 2-메틸프로판-1-술포닐아미노, 클로로메탄술포닐아미노, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐아미노, 7,7-디메틸-2-옥소-비시클로[2.2.1]헵트-1-일메탄술포닐아미노 및 2-페닐에텐술포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨]인 모든 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물 및 모든 비에서 그의 혼합물, 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산인 화학식 I의 화합물과 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드러그.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산인 화학식 I의 화합물 또는 그의 (C1-C4)-알킬 에스테르 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (2S)-2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)-3-(4-(2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일카르바모일)-에틸)-벤조일아미노)-프로피온산 에틸 에스테르인 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염.
  11. 화학식 I의 화합물로부터 역합성으로 유도될 수 있는 2 이상의 단편들을 결합하는 것을 포함하는 제1항 내지 제10항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  12. 제11항 있어서, R4와 R5는 제1항 내지 제10항에서 정의한 바와 같으며 별식으로는 관능기가 전구체 또는 보호된 형태로 존재하고 X는 친핵적으로 치환가능한 이탈기인 화학식 II의 카르복실산 또는 카르복실산 유도체를, R1, R2및 R6는 제1항 내지 제10항에서 정의한 바와 같으며 별식으로는 관능기가 전구체 또는 보호된 형태로 존재하는 화학식 III의 구아니딘 또는 구아니딘 유도체와 반응시키는 제조 방법.
  13. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그.
  14. 약학적으로 무해한 담체 외에 제1항 내지 제10항 중 1 이상의 항에 따른 1 이상의 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그를 포함하는 제약 제제.
  15. 비트로넥틴 수용체 길항제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그.
  16. 골흡수 억제제로서 사용하거나 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그.
  17. 종양 성장 또는 종양 전이의 억제제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그.
  18. 항염증약으로서 사용하거나 심혈관성 장애, 재발협착증, 동맥경화증, 신증 또는 망막증의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 그의 프로드러그.
KR1020007008041A 1998-01-23 1999-01-16 골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한술폰아미드 유도체 KR20010034319A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
US09/012,489 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010034319A true KR20010034319A (ko) 2001-04-25

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007008041A KR20010034319A (ko) 1998-01-23 1999-01-16 골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한술폰아미드 유도체

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (ko)
JP (1) JP2002501054A (ko)
KR (1) KR20010034319A (ko)
CN (1) CN1177832C (ko)
AP (1) AP1269A (ko)
AR (1) AR014456A1 (ko)
AU (1) AU752882B2 (ko)
BG (1) BG104630A (ko)
BR (1) BR9907735A (ko)
CA (1) CA2318221A1 (ko)
EA (1) EA003102B1 (ko)
HR (1) HRP20000493A2 (ko)
HU (1) HUP0100520A3 (ko)
ID (1) ID26219A (ko)
IL (1) IL137423A0 (ko)
NO (1) NO318795B1 (ko)
NZ (1) NZ505613A (ko)
PL (1) PL341871A1 (ko)
SK (1) SK10632000A3 (ko)
TR (1) TR200002160T2 (ko)
TW (1) TWI247742B (ko)
UA (1) UA63990C2 (ko)
WO (1) WO1999037621A1 (ko)
YU (1) YU47200A (ko)
ZA (1) ZA99476B (ko)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006169A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1070707A1 (en) * 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US20030199571A1 (en) * 1999-12-24 2003-10-23 Gordon Bruton (Hetero) Bicyclymethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
CN1938293A (zh) * 2004-03-24 2007-03-28 捷瑞尼股份公司 抑制血管发生的新化合物及其应用
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (fr) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Nouvelles formulations galeniques de principes actifs
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
BR112016027778A2 (pt) 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
WO2016097001A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995032710A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
AP1269A (en) 2004-04-03
HRP20000493A2 (en) 2001-06-30
YU47200A (sh) 2002-11-15
HUP0100520A1 (hu) 2001-07-30
BR9907735A (pt) 2000-10-17
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
PL341871A1 (en) 2001-05-07
TR200002160T2 (tr) 2001-07-23
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
EA200000785A1 (ru) 2001-02-26
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
EA003102B1 (ru) 2002-12-26
UA63990C2 (uk) 2004-02-16
NZ505613A (en) 2002-11-26
NO20003765L (no) 2000-09-25
ZA99476B (en) 1999-08-05
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
CN1177832C (zh) 2004-12-01
AU2518199A (en) 1999-08-09
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (es) 2001-02-28
BG104630A (en) 2001-04-30
NO318795B1 (no) 2005-05-09
ID26219A (id) 2000-12-07
TWI247742B (en) 2006-01-21
JP2002501054A (ja) 2002-01-15
NO20003765D0 (no) 2000-07-21
IL137423A0 (en) 2001-07-24
AU752882B2 (en) 2002-10-03
CN1293662A (zh) 2001-05-02
SK10632000A3 (sk) 2001-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6313119B1 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
KR20010034319A (ko) 골흡수의 억제제 및 세포유착의 억제제로서 신규한술폰아미드 유도체
US6492356B1 (en) Acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
AU768206B2 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
SK18792001A3 (sk) Substituované purínové deriváty ako inhibítory bunkovej adhézie
US6602878B1 (en) Acylquanidine derivatives, method for preparing same, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
US6762190B2 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
CZ20002672A3 (cs) Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
NORF Unpaid initial registration fee