CN1293662A - 作为骨重吸收抑制剂和作为细胞粘附抑制剂的新的磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及其中R1、R2、R4、R5和R6具有在权利要求中指明的含义的式(Ⅰ)磺酰胺衍生物、它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。所述式(Ⅰ)化合物为有价值的药用活性的化合物。它们是玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂并且抑制通过破骨细胞的骨重吸收。例如它们适宜于治疗和预防至少部分由不合乎需要程度的例如破骨细胞的骨重吸收引起的疾病。本发明另外涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法、特别是它们作为药用活性成分的用途和含有它们的药用制剂。

Description

作为骨重吸收抑制剂和作为细胞粘附抑制剂的新的磺酰胺衍生物
本发明涉及式Ⅰ磺酰胺衍生物、它们生理学上可耐受的盐和它们的前药，
其中R1、R2、R4、R5和R6具有以下指明含义。所述式Ⅰ化合物为有价值的药学活性的化合物。它们是玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂并且抑制通过破骨细胞的骨重吸收。例如它们适宜于治疗和预防至少部分由不合乎需要程度的例如骨质疏性的骨重吸收引起的疾病。本发明还涉及制备所述式Ⅰ化合物的方法、特别是它们作为药用活性成分的用途和含有它们的药用制剂。
人骨经受不断的动态的恢复过程，包括骨重吸收和骨形成。这些过程由特别用于这些目的的多种类型细胞所控制。骨重吸收建立在通过破骨细胞的骨基质的破坏的基础上。大多数骨障碍基于骨形成和骨重吸收之间的平衡紊乱。骨质疏松症是以骨质降低和增强的导致增加骨折风险的骨脆性为其特征的疾病。这是由于在所述正在进行重新塑造的过程中，对骨重吸收而言在新骨形成中的不足引起的。常规骨质疏松症治疗包括例如给予双膦酸盐、雌激素、雌激素／孕激素(激素替代疗法或HRT)、雌激素激动剂／拮抗剂(选择性雌激素受体调节剂或SERMs)、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌素或氟化钠(Jardine等，Annual Reports in MedicinalChemistry 1996，31，211)。
活化的破骨细胞为具有直径高达400μm的除去骨基质的多核细胞。活化的破骨细胞附着于所述骨基质表面并分泌蛋白水解酶和酸进入所谓“密封区”，该密封区为它们的细胞膜和骨基质之间的区域。酸性环境和蛋白酶引起骨破坏。式Ⅰ化合物抑制经过破骨细胞的骨重吸收。
多种研究已显示破骨细胞附着于所述骨受到在所述破骨细胞表面的整联蛋白受体的控制。整联蛋白为受体的超家族，其特别包括血小板上的血纤蛋白原受体αⅡbβ3和玻连蛋白受体αvβ3。所述玻连蛋白受体αvβ3为膜糖蛋白，其在多种细胞例如内皮细胞、血管平滑肌细胞、破骨细胞和肿瘤细胞的细胞表面表达。在破骨细胞膜上表达的玻连蛋白受体αvβ3控制附着于骨和骨重吸收的过程并因此有助于骨质疏松症。在这种情况下，αvβ3粘合于骨基质蛋白例如骨桥蛋白、骨涎蛋白和血小板反应蛋白(thrombospontin)，其含有三肽基序Arg-Gly-Asp(或者RGD)。
Horton和同事描述RGD肽和抗玻连蛋白受体抗体(23C6)，该抗体抑制通过破骨细胞和破骨细胞游走的牙齿破坏(Horton等，Exp．Cell．Res．1991，195，368)。在J．Cell Biol．1990，111，1713中，Sato等描述了锯鳞血抑肽(echistatin)(一种来自蛇毒的RGD肽)作为在组织培养基中有效的骨重吸收抑制剂和作为破骨细胞粘附于骨的抑制剂。Fisher等(Endocrinology 1993，132，1411)能够在大鼠体内显示锯鳞血抑肽也抑制骨重吸收。
这进一步显示人的主动脉血管平滑肌细胞上的玻连蛋白αvβ3刺激这些细胞游走进入新血管内膜，最后导致动脉硬化和血管成形术后再狭窄(Brown等，Cardiovascular Res．1994，28，1815)。
Brooks等(Cell 1994，79，1157)显示针对αvβ3或αvβ3拮抗剂的抗体通过在血管成形术期间介导血管细胞的编程性细胞死亡能够引起肿瘤皱缩。所述玻连蛋白受体αvβ3也参与多种其它类型癌症的发展并且在恶性黑素瘤细胞过度表达(Engleman等，Annual Reports inMedicinal Chemistry 1996，31，191)。所述黑素瘤细胞侵袭与这种过度表达相关(Stracke等，Encylopedia of Cancer，第Ⅲ卷，1855，AcademicPress，1997；Hillis等，Clinical Science 1996，91，639)。Carron等(CancerRes．1998，58，1930)描述使用αvβ3拮抗剂抑制所述肿瘤生长和抑制恶性肿瘤的血钙过多。
Cherest等(Science 1995，270，1500)描述其抑制所述bFGF诱导的大鼠眼中血管成形术过程的抗αvβ3抗体或αvβ3拮抗剂，这是其能够被用来治疗在治疗视网膜病的性质。所述玻连蛋白受体的影响或其中它所涉及的相互作用的影响因此提供影响不同疾病状态的可能性，对此其治疗和预防继续需要适宜的药物活性成分。
WO-A-94／12181描述取代的芳香或非芳香环系统，并且WO-A-94／08577描述作为血纤蛋白原受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂的取代杂环。EP-A-528586和EP-A-528587公开了氨基烷基-取代的或杂环基-取代的苯丙氨酸衍生物，并且WO-A-95／32710公开了作为通过破骨细胞的骨重吸收抑制剂的芳基衍生物。WO-A-96／00574描述了苯并二氮杂类并且WO-A-96／00730描述了血纤蛋白原受体拮抗剂模板，尤其是其连接于含氮5-元环的作为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并二氮杂类。WO-A-98／00395(DE-A-19654483)描述了衍生于酪氨酸骨架的玻连蛋白受体拮抗剂。EP-A-820991(德国专利申请19629816．4)描述了环烷基衍生物和欧洲专利申请97122520．6描述了其为玻连蛋白受体拮抗剂的氨基甲酸酯衍生物。进一步的研究已显示式Ⅰ磺酰胺衍生物为特别强的玻连蛋白受体和由破骨细胞的骨重吸收的抑制剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式和任何比例的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中R1和R2彼此独立为氢或为未取代的或由R3取代的(C1-C6)-烷基，或者其中基团R1-和R2-一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C9)-亚烷基，如其中p为2、3、4、5、6、7、8或9的基团-(CH2)p-。其为未取代的或者由一个或多个选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，其中由为未取代的或由R3特别是由一个或两个基团R3取代的5-元至7-元饱和的或未饱和的环并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环能够稠合于(C2-C9)-亚烷基中的碳-碳键上；R3为(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CO-(C1-C4)-烷基；R4为氢、(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基-或者为未取代的或由选自羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-、-NR7R7’和-N+R7R7’R7”Q-的基团取代的(C1-C6)-烷基，其中R7、R7’和R7”彼此独立为氢、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-并且Q-为生理学上可耐受的阴离子，或者其中R4为下面基团之一
Figure 9980408900131
其中所述基团借以连接的键通过虚线指明；R5为(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中的每一个为未取代的或者由一个、两个或三个基团R3取代，并且其中在所述烷基、所述单环烷基、所述双环烷基和所述三环烷基中，一个或多个碳原子，特别是一个、两个、三个或四个碳原子可被相同的或不同的选自氮、氧和硫的原子替代；
R6为氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O-或硝基。
能够在式Ⅰ化合物中出现几次的所有基团如基团R3能够彼此独立具有所指明的含义，并且在每种情况下可以是相同的或不同的。在每种情况下，彼此独立具有指明含义的基团可以是相同的或不同的。
烷基可以是直链的或分枝的并且可以是饱和的或单不饱和的或多不饱和的。如果它们具有取代基或者作为其它基团的取代基出现，这也应用于例如烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基。这同样适用于亚烷基(=二价烷基=饱和的或不饱和的链烷二基)。适宜的含有1至20个碳原子的烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基，所有这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、异癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。一组优选烷基由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基形成。相应于上述一价基团的二价基团例如亚甲基、1，1-亚乙基(=甲基亚甲基)、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基(=1-甲基亚乙基和2-甲基亚乙基)、2，3-亚丁基(=1，2-二甲基-1，2-亚乙基)、1，4-亚丁基、1，6-亚己基为亚烷基的实例。
不饱和烷基为例如链烯基如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，或者为炔基如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。不饱和亚烷基即亚链烯基和亚炔基(=烯二基和炔二基)能够一样为直链的或分枝的。亚链烯基的实例为1，2-亚乙烯基或亚丙烯基，亚炔基的实例为亚乙炔基或亚丙炔基。当它们被取代时，烷基也能够为不饱和的。在所述烷基部分，不饱和的芳基烷基的实例为苯乙烯基(=2-苯基乙烯基)。
除非另外特别指出，环烷基能够为单环、双环或三环，即它们能够为单环烷基、双环烷基和三环烷基，条件是它们具有适宜数目的碳原子。单环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十四烷基、环十八烷基，它们也能够被例如(C1-C4)-烷基取代。可以提及的取代的环烷基的实例为4-甲基环己基和2，3-二甲基环戊基。
双环烷基和三环烷基能够为未取代的或在任何所需适宜的位置例如通过一个或多个氧代基团和／或一个或多个相同的或不同的(C1-C4)-烷基例如甲基或异丙基，优选为甲基取代。所述双环或三环基团借以连接的游离键能够定位在分子中的任何要求的位置上；所述基团因此能够借助桥端原子或在桥上的原子来连接。所述游离键也能够定位在任何要求的立体化学位置上，例如在外-位置或内-位置上。双环烷基和三环烷基的实例为莰基(camphanyl)、龙脑基、金刚烷基例如1-金刚烷基和2-金刚烷基、蒈基、表异龙脑基(epiisobornyl)、表龙脑基、降龙脑基(norbornyl)和降蒎基。
卤素例如为氟、氯、溴或碘。
(C5-C14)-芳基包括杂环(C5-C14)-芳基(=(C5-C14)-杂芳基)，其中所述5至14个环碳原子中的一个或多个由杂原子如氮、氧或硫和碳环(C6-C14)-芳基替代。碳环(C6-C14)-芳基的实例为苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中1-萘基、2-萘基和苯基为优选。如果不另外陈述，芳基特别是苯基可以是未取代的或由一个或多个基团，优选为一个、两个或三个相同的或不同的基团取代。特别是芳基能够由相同的或不同的选自(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素例如氟、氯和溴、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基的基团取代。在本发明的式Ⅰ化合物中一般只有多达两个硝基能够作为取代基发生。
在单取代的苯基中，所述取代基能够定位在2-位，3-位或4-位上，优选3-和4-位。如果苯基被二取代，取代基能够处于2，3-位，2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在二取代苯基中，所述两个取代基优选排列在相对于所述连接位置的3，4-位。在三取代苯基中，所述取代基能够处于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。相似地，萘基和其它芳基能够在任何要求的位置上被取代，例如1-萘基在2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位上，2-萘基在1-、3-、4-、5-、6、7-和8-位上被取代。
除了碳环体系以外，(C5-C14)-芳基也能够为单环或多环例如双环或三环，其中1、2、3、4或5个环碳原子由杂原子特别是由相同的或不同的选自氮、氧和硫的杂原子取代的芳香环体系。杂环(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基的实例为吡啶基像2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡咯基像2-吡咯基和3-吡咯基、呋喃基像2-呋喃基和3-呋喃基、噻吩基像2-噻吩基和3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基或苯并稠和的、环戊烷稠和的、环己烷稠和的或环庚烷稠和的这些基团的衍生物。所述杂环体系能够在所有适宜的位置由如上提到的碳环芳基体系的相同的取代基取代。
在所述系列的这些杂芳基中，优选具有选自N、O和S的1、2或3个杂原子特别是1或2个杂原子的单环或双环芳香环体系，其可以是未取代的或者由1、2或3个选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基的取代基取代。在此特别优选为具有选自N、O和S的1至3个杂原子特别为具有1或2个杂原子的单环或双环芳香5-元至10-元环体系，其能够被1至2个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基的取代基取代更特别优选为含有1或2个特别是1个选自N、O和S的杂原子的5-元或6-元单环杂芳基和9-或10-元双环杂芳基，其为未取代的或如先前描述的那样被取代。
如果所述两个基团R1-和R2-一起表示二价饱和的或未饱和的(C2-C9)-亚烷基时，这两个基团与它们连接的两个氮原子和这两个氮原子连接的胍基的所述中心碳原子一起形成单环的1，3-二氮杂杂环，所述杂环在基团(CH2)2-CO-NH的2-位连接于所述氮原子。可如同所指明的那样在(C2-C9)-亚烷基上和也在胍基的氮原子上被取代的所述1，3-二氮杂杂环基团的实例为2-咪唑基、4，5-二氢-2-咪唑基、1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基或所述4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基。如果5-元至7-元环稠和于(C2-C9)-亚烷基上的碳-碳键时，那么两个基团R1和R2与它们连接的两个氮原子和这两个氮原子连接的胍基的述中心碳原子一起形成双环杂环，其连接于基团(CH2)2-CO-NH上的氮原子上并且其能够如同所指明的那样被取代。所述稠和(或缩合)的5-元至7-元环可为饱和的、单不饱和的或双不饱和的或芳香的。因此，例如，环戊烷环、环己烷环、环己烯环、环己二烯环、环庚烷环或苯环能够被缩合。能够连接于基团(CH2)2-CO-NH的氮原子上的这样的双环杂环的基团的实例为1，3a，4，5，6，6a-六氢-1，3-二氮杂戊烯-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基、4，7-二氢-1H-苯并咪唑-2-基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。如果缩合的环被取代和／或如果(C2-C9)-亚烷基被取代，它们优选彼此独立由相同或不同的基团R3单取代或双取代。如果表示R1和／或R2的烷基被取代，它们优选彼此独立由相同或不同的基团R3单取代或双取代，特别为单取代。
出现在式Ⅰ化合物中的旋光性碳原子能够彼此独立具有R构型或S构型。式Ⅰ化合物能够以纯的对映体或纯的非对映体的形式呈现或者以对映体混合物的形式呈现，例如以外消旋体的形式或非对映体混合物的形式呈现。本发明涉及纯的对映体和对映体混合物以及涉及纯的非对映体和非对映体混合物。本发明包括式Ⅰ的两种或多于两种立体异构体和混合物中所有比例的立体异构体。式Ⅰ化合物能够任选作为E异构体或Z异构体呈现。本发明涉及纯的E异构体和纯的Z异构体和以所有比例存在的E／Z混合物。本发明也包括所有互变异构体形式的式Ⅰ化合物，例如，除了所述式Ⅰ中显示的形式以外，也包括其中酰基胍单位作为-CO-N=C(NHR1)-NR2R6基团呈现的形式，并且包括其通过不同位置的流动氢原子区分的所有其它的形式。例如通过层析法能够把非对映体包括E／Z异构体分离成为单个的异构体。通过常规方法例如通过手性相上的层析法或通过拆分，能够将外消旋体分离成为两个对映体。通过使用立体化学均一的起始原料或者通过使用立体选择性反应也能够得到立体化学均一的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物的生理学上可耐受的盐为生理学上可接受的，特别是药学上可利用盐的非毒性的盐。含有酸性基团例如羧基的式Ⅰ化合物的此类盐例如为碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，还有与生理学上可耐受的季胺离子的盐和与氨和生理学上可耐受的有机胺，例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺形成的酸加成盐。含有碱性基团的式Ⅰ化合物例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或者与有机羧酸和磺酸，例如乙酸、枸橼酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成的酸加成盐。含有碱性基团和酸性基团例如胍基和羧基的式Ⅰ化合物能够作为两性离子(内铵盐)呈现，其同样包括在本发明中。
当R4为由正电荷铵基团取代的烷基时，包含在式Ⅰ化合物中的生理学上可耐受的阴离子Q-特别为一价阴离子或等价的多价阴离子的非毒性的、生理学上可利用的，特别也为药学上可利用的无机酸或有机酸，例如适用于形成酸加成盐的以上提到的酸之一的阴离子或阴离子等价物。因此，Q-可为例如选自氯化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐的所述阴离子(或者为阴离子等价物)之一。
通过本领域技术人员已知的常规方法例如通过在溶剂或分散物中使式Ⅰ化合物与无机酸或有机酸或碱结合，或者通过从其它的盐进行阳离子交换或阴离子交换，能够制备式Ⅰ化合物的盐。本发明也包括式Ⅰ化合物的所有盐，其由于低的生理学上可耐受性并不直接适宜于在药剂中使用，但是例如适宜于用作进行式Ⅰ化合物的其它化学修饰的中间体或者作为用于制备生理学上可耐受的盐的起始原料。
此外，本发明包括式Ⅰ化合物的所有溶剂合物，例如水合物或与醇类的加合物，并且也包括式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯类、前药和其它的生理学上可耐受的衍生物以及式Ⅰ化合物的活性代谢物。本发明特别涉及式Ⅰ化合物的前药，它们在生理条件下能够转化为式Ⅰ化合物。适宜的式Ⅰ化合物的前药即具有以所要求的方式改善了性质的式Ⅰ化合物的化学修饰衍生物对于本领域技术人员是已知的。涉及前药的更详细的信息发现在例如Fleisher等，Advanced Drug DeliveryReviews 19(1996)115-130；前药设计，H．Bundgaard，EdElsevier，1985；H．Bundgaard，未来的药物16(1991)443；Saulnier等，Bioorg．Med．Chem．Lett．4(1994)1985；Safadi等，Pharmaceutical Res．10(1993)1350中，其通过引用结合到本文中。式Ⅰ化合物的适宜的前药特别为羧酸基团的酯前药，特别是当基团COOR4中的R4为氢时，存在COOH基团，例如该基团的烷基酯像(C1-C6)-烷基酯或(C1-C4)-烷基酯，并且也可为可酰基化的含氮基团的酰基前药和氨基甲酸酯前药例如氨基并且特别为胍基。在所述酰基前药或氨基甲酸酯前药中，在这些基团中位于氮原子上的氢原子被酰基基团或氨基甲酸酯基团取代一次或多次，例如两次。用于所述酰基前药和氨基甲酸酯前药的适宜的酰基基团和氨基甲酸酯基团有例如基团R10-CO和R11O-CO，其中R10为氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中1至5个碳原子能够由杂原子例如N、O或S替代，或者为(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在所述芳基部分中的1至5个碳原子能够由杂原子例如N、O或S替代，并且其中R11具有除了氢以外对R10所指明的含义。
在式Ⅰ化合物中，基团R1和R2优选为氢或一起为饱和的或不饱和的，特别是饱和的二价(C2-C5)-亚烷基、特别为(C2-C4)-亚烷基、尤其为(C2-C3)-亚烷基，其为未取代的或由一个或两个相同的或不同的选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，这里为未取代的或由R3取代，特别是由一个或两个基团R3取代，并且其为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于所述亚烷基中的碳-碳键上。在式Ⅰ化合物中，基团R1和R2特别优选为氢或为其中p为数目2、3、4或5，优选为2、3或4，特别优选为2或3的基团-(CH2)p-，并且其为未取代的或者由一个或两个相同的或不同的选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，这里为未取代的或由R3特别是由一个或两个基团R3取代，并且其为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于基团-(CH2)p-中的碳-碳键上。所述基团R1和R2更特别优选一起为基团-(CH2)p-，其中p为数目2、3、4或5，优选为2、3或4，特别优选为2或3，其优选为未取代的。所述基团R1-和R2-特别优选一起为所述二价基团-CH2-CH2-CH2-，即R1和R2与它们连接的氮原子和与这两个氮原子连接的胍基中心碳原子一起形成1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基；
R3优选为(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。R3更优选为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。R3特别优选为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。
R4优选为氢或未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，特别优选为氢或由选自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和-NR7R7’的基团取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7’彼此独立为氢或(C1-C4)-烷基。R4非常特别优选为氢或未取代的或取代的(C1-C4)-烷基，此外优选为氢或如前指明的未取代的或取代的(C1-C4)-烷基。
R5优选为(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中的每一个为未取代的或者由一个、两个或三个相同或不同的基团R3取代。R5更优选为(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、所述杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中的每一个为未取代的或者由一个、两个或三个相同或不同的基团R3取代。除了这些优选基团以外，一类优选的基团R5由其中能被取代的或者否则如上指明的那样被修饰的基团(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基和(C5-C20)-三环烷基形成，并且更优选由(C5-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基形成。另一类优选的基团R5由基团(C1-C20)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-形成，其中(C6-C14)-芳基和(C5-C14)-杂芳基为优选，其能够被取代或者否则如同以上指明的那样被修饰。一类特别优选的基团R5由基团苯基和萘基形成，即可以由未取代的或如同以上指明那样取代的苯基、1-萘基和2-萘基形成。
R6优选为氢或(C1-C6)-烷基-O-CO-，特别优选为氢或(C1-C4)-烷基-O-CO-，特别为氢。
优选的式Ⅰ化合物为那些其中一个或多个基团具有优选的含义或者具有一个特别的或一些特别的它们的分别含义的化合物，这样优选的含义或特殊含义的所有结合为本发明的目的。特别优选的式Ⅰ化合物为那些其中R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C5)-亚烷基，特别为氢或一起为其中p为数目2、3、4或5的基团-(CH2)p-的化合物，这里(C2-C5)-亚烷基和基团-(CH2)p-为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且这里为未取代的或由R3特别由一个或两个基团R3取代，并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于(C2-C5)-亚烷基和基团-(CH2)p-中的碳-碳键上；
R3为(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；
R4为氢或其为未取代的或由选自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和NR7R7’的基团取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7’彼此独立为氢或(C1-C4)-烷基；
R5为(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个基团R3取代；
R6为氢或(C1-C6)-烷基-O-CO-；
其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
非常特别优选的式Ⅰ化合物为那些化合物，其中
R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C4)-亚烷基，特别为氢或一起为其中p为数目2、3或4的基团-(CH2)p-，这里(C2-C4)-亚烷基和基团-(CH2)p-为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且这里其为未取代的或由R3特别由一个或两个基团R3取代，并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于(C2-C4)-亚烷基和基团-(CH2)p-中的碳-碳键上；
R3为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；
R4为氢或(C1-C6)-烷基；
R5为(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代；
R6优选为氢或(C1-C4)-烷基-O-CO-；
其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
特别优选的式Ⅰ化合物为这样的化合物，其中：
R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C3)-亚烷基，特别为氢或一起为其中p为数目2或3的基团-(CH2)p-，这里(C2-C3)-亚烷基和基团-(CH2)p-为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且这里为未取代的或由R3特别由一个或两个R3基团取代并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于(C2-C3)-亚烷基和基团-(CH2)p-中的碳-碳键上；
R3为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；
R4为氢或(C1-C6)-烷基；
R5为(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代；
R6为氢或(C1-C6)-烷基-O-CO-；
其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
此外优选的式Ⅰ化合物为那些以所有它们的立体异构体形式和以所有比例的它们的混合物的形式存在的和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药存在的化合物，其中R5为(C6-C14)-芳基或(C5-C14)-杂芳基，优选为(C6-C14)-芳基，其中芳基和杂芳基每一个为未取代的或者由一个、两个或三个相同的或不同的R3基团取代，并且优选为未取代的或者由一个或两个相同的或不同的R3基团取代。甚至更优选式Ⅰ化合物为那些以所有它们的立体异构体形式和以所有比例的它们的混合物的形式存在和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药存在的化合物，其中R5为萘基例如1-萘基或2-萘基，其为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代，并且其优选为未取代的例如未取代的1-萘基或未取代的2-萘基。
优选的式Ⅰ化合物还为那些其中所述两个基团R4O-CO-和R5-SO2-NH-连接的碳原子具有S构型的化合物，其以所有它们的立体异构体形式和以所有比例的它们的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药存在的化合物。
一组特殊的式Ⅰ化合物通过其中R1和R2彼此独立为氢或为未取代或由R3取代的(C1-C6)-烷基的化合物形成，
或者其中基团R1-和R2-一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C9)-亚烷基，例如其中p为2、3、4、5、6、7、8或9的基团-(CH2)p-，其为未取代的或者由一个或多个选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-环烷基和(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，这里为未取代的或由R3特别由一个或两个R3基团取代，并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于(C2-C9)-亚烷基中的碳-碳键上；
R3为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氧代、硝基、氨基、NH-(C1-C4)-烷基、N-((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C4)-烷基；
R4为氢、未取代的或由选自羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-SO2-、-NR7R7’和-N+R7R7’R7”Q-的基团取代的(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基或者(C1-C6)-烷基，其中R7、R7’和R7”彼此独立为氢、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基并且Q-为生理学上可耐受的阴离子，或者其中R4为所述基团之一；
Figure 9980408900251
其中所述基团借以连接的游离键通过虚线表明；R5为(C1-C20)-烷基、(C5-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代，并且其中在所述烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中，一个或多个碳原子，特别是一个、两个、三个或四个碳原子；可被相同的或不同的选自氮、氧和硫的原子替代；R6为氢、(C1-C6)-烷基-O-CO、羟基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O或者硝基；其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
本发明也涉及用于制备式Ⅰ化合物的方法。所述化合物一般能够例如在会聚合成过程中通过连接能够从式Ⅰ逆合成(retrosynthetically)衍化的两种或多种片段来制备。在式Ⅰ化合物的制备中，在引入能在分别的合成步骤中导致不合乎需要的反应或副反应的官能团时，它以之后转化为合乎需要的官能团的前体形式存在或者通过适合于所述合成问题的保护基团策略暂时阻断官能团的所述合成过程中，这通常是有利的或必要的。这样的策略对本领域技术人员是熟知的(参见例如Greene和Wuts，有机合成中的保护基团 Wiley，1991)。作为前体基团的实例，硝基和氰基可被提及，它们之后能够通过还原例如通过催化氢化分别转化为氨基和氨基甲基。
式Ⅰ化合物能够例如通过在本来已知的方法中连接式Ⅱ的羧酸或羧酸衍生物来制备
Figure 9980408900261
其中R4和R5如上对式Ⅰ所指明的那样定义，或者其中另外的官能团以后来转化为存在于式Ⅰ化合物中的所述基团的前体形式存在，或者其中官能团以保护的形式存在，并且其中X为具有式Ⅲ的胍或胍的衍生物的亲核取代的离去基团，
Figure 9980408900271
其中R1、R2和R6如上对所述式Ⅰ所指明的那样定义，或者另外的官能团以其后来转化为存在于所述式Ⅰ化合物中的基团的前体形式存在，或者官能团以保护的形式存在。
在式Ⅱ中，基团COX优选为羧酸基团COOH或活化的羧酸衍生物。X例如为羟基或卤素尤其为氯或溴、烷氧基、优选为甲氧基或乙氧基、芳氧基例如苯氧基或五氟苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫代或借助氮原子连接的氮杂环基，特别为吡咯，例如1-咪唑基。X能够另外为例如((C1-C4)-烷基)-O-CO-O-或甲苯磺酰氧基，因此活化的酸衍生物能够为混合酸酐。
如果X为羟基，即如果式Ⅲ的胍与羧酸反应，然后为了方便所述羧酸首先活化。例如，用二环己基碳二亚胺(DCCI)或与O-((氰基(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TOTU；Konig等，Proc．第21届Europ．Peptide Symp．1990(Eds．Girlt，Andreu)，Escom，Leiden 1991，第143页)或其它在肽化学中常见的活化试剂能够进行所述活化。
除了式Ⅲ游离的胍以外，胍盐也能够被用于与式Ⅱ化合物的反应中，由此能够就地制备或在分离步骤中借助碱制备游离的胍。以本身已知的方法，式Ⅱ活化的羧酸衍生物与式Ⅲ的胍(衍生物)的反应优选在质子或者非质子极性但为惰性的有机溶剂中进行。在这种情况下，在从0℃至这些溶剂的沸点温度下，例如在甲基酯(X=甲氧基)或者在乙基酯(X=乙氧基)与胍的反应中，已证实溶剂像甲醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或四氢呋喃为适宜的。所述类型COX化合物与无盐的胍的反应有利地在非质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二氧六环中进行，如果适当，可加入碱例如叔丁醇钾或甲醇钠。然而，在式Ⅱ化合物与胍的反应中，例如当使用碱如氢氧化钠时水也能用作溶剂。如果X为例如氯，伴随加入酸清除剂例如另外的碱或者在用于结合生成的盐酸的过量的胍(衍生物)存在下，所述反应有利地进行。提取所述反应混合物，如果要求，然后将反应产物经本领域技术人员熟悉的常规方法纯化。
保护基团任选仍存在于从式Ⅱ和Ⅲ化合物中得到的产物并然后通过标准方法除去。例如，通过以三氟乙酸处理，将叔丁酯基团转化为所述羧酸基团，通过氢化除去苄基或者通过仲胺除去芴基甲氧基羰基。如果要求，通过标准方法然后进行其它的反应，例如酰化反应或酯化反应。另外，能够通过已知方法然后进行转化为生理学上可耐受的盐或前药。
与给出式Ⅰ化合物有关的式Ⅱ和Ⅲ的原料为市售的或者能够根据或类似于在所述文献中描述的方法进行制备。式Ⅱ起始成分的制备借助以下流程1中的实例阐明，本发明并不局限于这种合成或它们的起始成分。对本领域技术人员而言，进行所示合成的改进不引起任何问题，这对本发明化合物的制备是必要的。
因此，例如在吡啶和哌啶的存在下，式Ⅳ的羧基苯甲醛能够例如与式Ⅴ的丙二酸酯盐反应，得到式Ⅵ的肉桂酸衍生物，其例如在披钯炭存在下氢化后，得到式Ⅶ化合物。在所述羧酸基团活化后，式Ⅶ化合物能够与式Ⅷ的2，3-二氨基丙酸衍生物缩合，得到式Ⅸ化合物(流程1)。所述缩合能够在例如TOTU或者另一种用于活化羧酸的常规试剂存在下进行。
在式Ⅷ中，Y能够为基团R5-SO2-，其存在于本发明所述最终式Ⅰ化合物中并且其然后能够保留在所述分子中，或者Y能够为暂时保护2-位氨基的基团并且在之后的步骤中被除去以得到游离的氨基的基团，该氨基然后能够通过用于制备磺酰胺的标准方法例如通过使所述游离胺与式R5-SO2-Cl的磺酰氯反应转化为R5-SO2-NH基团。表示Y的保护基团的一个实例为能够通过催化氢化除去的所述苄氧基羰基(Z基团)。适宜用于引入基团R5-SO2的所述式R5-SO2-Cl的磺酰氯和其它的磺酸衍生物为市售的或者能够按照或类似于在所述文献中描述的方法进行制备。代替叔丁酯出现在式Ⅷ和Ⅸ化合物中的其它的酯可以存在，其仅暂时保护所述酸基团或者其也能够出现在本发明式Ⅰ的最终化合物中并且能够保留在所述分子中。类似于Ⅵ化合物的化合物也能够通过其它转化羰基成为烯烃例如通过Wittig反应的方法得到。流程1
Figure 9980408900291
式Ⅸ化合物为其中Ⅹ为甲氧基的式Ⅱ化合物的实例。这些由上述的合成中得到的和含有活化的羧酸衍生物基团的化合物和类似物能够直接与式Ⅲ化合物反应。然而，在标准条件下，在以上合成中得到的化合物也能够首先通过裂解所述甲基酯基团或另一个存在于式Ⅸ化合物有关的位置上的酯基团转化成为相应的羧酸，其在就地活化后，例如与TOTU或DCCI活化后，或者在转化成为活化的羧酸衍生物之后与所述式Ⅲ的胍反应。如果打算制备例如作为活化的酸衍生物的羧酰氯衍生物(式Ⅱ，Ⅹ=Cl)，这种转化能够例如通过使用亚硫酰氯进行。如果打算制备例如来自所述羧酸的所述甲基酯(式Ⅱ，Ⅹ=甲氧基)，这能够通过用在甲醇中的氯化氢气体处理进行。以本身已知的方法，其它活化的酸衍生物能够从所述羧酰氯或者直接从其中它们被碱化的所述羧酸(式Ⅱ，Ⅹ=OH)来制备。实例为其通过以羰基二咪唑(参见Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1，351-367(1962))处理所述酸得到的咪唑(式Ⅱ，Ⅹ=1-咪唑基)，或者在惰性溶剂中，在胺例如三乙胺存在下，通过与氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯反应或与甲苯磺酰氯反应得到的所述混合酸酐。多种适宜于制备活化的羧酸衍生物的方法在J．March，高等有机化学，第三版，John Wiley & Sons，1985，第350页中的文献中详细指明。
式Ⅰ化合物为有价值的药用活性成分，其适合例如用于治疗和预防骨障碍、肿瘤疾病或心血管疾病。式Ⅰ化合物和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药作为用于治疗或预防的药剂能够给予动物，优选为哺乳动物并且特别是人。它们能够以它们自身或者与另一种药物的混合物或者以药用制剂的形式给予，该药剂允许肠道或者非肠道给药并且除了常规药用无毒的载体和／或添加剂以外，其含有作为活性成分的有效量的至少一种式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药。
因此，本发明也涉及用作药剂的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药，涉及式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药在治疗和预防以上或以下提及的疾病的药剂生产中的用途，例如用于治疗和预防骨疾病，并且也涉及的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药在治疗和预防这些疾病中的用途。本发明另外涉及除了常规药用无害载体以外，还含有有效量的至少一种式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药的药用制剂或者药用组合物。
所述药剂能够例如以丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或气溶胶混合物的形式口服给药。然而，给药也能够例如以栓剂的形式直肠给药或者例如以注射溶液剂或输注溶液剂、微囊、植入剂或棒剂的形式进行静脉、肌内或皮下非肠道给药，或者例如以软膏剂、溶液剂或酊剂的形式进行经皮或局部给药，或者例如以气溶胶或鼻喷雾剂的形式以其它方式给药。
本发明所述药用制剂以本身已知的并且对本领域技术人员是熟悉的方法制备，除了式Ⅰ化合物和／或它的(它们的)生理学上可耐受的盐和／或它的(它们的)前药以外，使用药用惰性无机载体或有机载体。对丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊剂的生产而言，使用例如乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等是可能的。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体为例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油类等。用于生产溶液剂例如注射液或者乳剂或糖浆剂的适宜的载体为例如水、醇类、甘油、多醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微囊剂、植入剂或棒剂的适宜的载体为例如葡糖酸和乳酸的共聚物。所述药用制剂正常含有大约0．5至90％(重量)的式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药。在所述药用制剂中所述式Ⅰ活性成分和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药的量正常为0．2至500mg，优选为1至200mg。
除了所述活性成分和载体以外，所述药用制剂可另外含有添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质，并且也含有用于得到贮存作用的溶剂或者助溶剂，并且也含有用于改变等渗压力的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也能含有两种或多种式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药。另外，除了至少一种式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药以外，它们也能含有一种或多种其它的治疗或预防性的活性成分。
式Ⅰ化合物为玻连蛋白受体拮抗剂和细胞粘附抑制剂。它们具有例如抑制破骨细胞结合于骨表面并且由此通过破骨细胞抑制骨重吸收的能力。例如，式Ⅰ化合物的作用能够在一种试验中得到证实，在该试验中测定了玻连蛋白结合至含有所述玻连蛋白受体的细胞的抑制作用。以下给出这样试验的细节。作为玻连蛋白受体拮抗剂，式Ⅰ化合物和它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药一般适合于治疗和预防基于细胞-细胞相互作用过程或细胞-基质相互作用过程中玻连蛋白受体与它们的配体之间相互作用的疾病，或者其能够通过抑制这种类型的相互作用，或者用于它们的预防、缓解或治愈所要求的这种类型的相互作用的抑制作用。正如本文开始解释的那样，这样的相互作用例如在骨重吸收、在血管生成或在血管平滑肌细胞增殖中起部分作用。因此，式Ⅰ化合物和它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药适用于例如缓解或治愈至少部分由不合乎要求程度的骨重吸收、血管生成或血管平滑肌细胞增殖引起的疾病。
能够使用本发明式Ⅰ化合物治疗和预防的骨疾病特别为骨质疏松症、高钙血症、例如由转移引起的骨质减少、牙齿疾病、甲状旁腺机能亢进、在类风湿性关节炎和培吉特氏疾病中的关节周的侵蚀。另外，式Ⅰ化合物能够用于缓解、避免或治疗由糖皮质激素、甾体或肾上腺皮质激素治疗或者由性激素缺乏引起的骨病。所有这些疾病以基于骨形成与骨破坏之间平衡的骨丢失为其特征，并且其能够有利地受抑制经破骨细胞的骨重吸收的影响。在例如治疗或预防骨质疏松症中，在与常规骨质疏松症治疗联合、例如与双膦酸盐、雌激素、雌激素／孕激素、雌激素激动剂／拮抗剂、降钙素、维生素D类似物、甲状旁腺激素、生长激素促分泌素或氟化钠的联合治疗中，式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药也能够有利地用作骨重吸收抑制剂。式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药能够和如上列出的在治疗或预防骨质疏松症样疾病中有效的其它的活性成分同时以任何顺序先后地，联合地或分开地连续给予。对在这样的联合治疗或预防中的用途，式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药和一种或多种像那些先前列出的药物那样的其它活性成分能够一起存在于单一药用制剂中，例如片剂和颗粒剂，或者其能够存在于包含在单一包装中或两种或多种分开的包装中的两种或多种分开的药用制剂中。式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药在这样的联合治疗或预防中的用途和它们在生产用于这样联合治疗或预防的药剂中的用途也是本发明的目的。本发明另外涉及包括有效量的至少一种式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药与至少一种如上列出的药物在治疗或预防骨质疏松症中或者在抑制骨重吸收中有效的其它活性成分和常规药用无害载体的药用制剂。所述以上有关药用制剂的解释相应应用于这样的药用联合制剂中。
除了用作经破骨细胞的骨重吸收抑制剂外，式Ⅰ化合物和它们的生理学上可耐受的盐和它们的前药能够用作肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，用作抗炎药物、用于治疗或预防心血管疾病例如动脉硬化或再狭窄，或者用于治疗或预防肾病变或视网膜病例如糖尿病视网膜病。作为肿瘤生长或肿瘤转移的抑制剂，式Ⅰ化合物和／或它们的生理学上可耐受的盐和／或它们的前药也能够有利地与常规癌症疗法联合用药。在Bertino(编者)，Encyclopedia of Cancer，Academic Press，1997中给出常规癌症疗法的实例，其通过引用结合到本文中。所有以上提及的与使用式Ⅰ化合物与常规骨质疏松症联合治疗的陈述，例如可能的给药模式和药用组合制剂，可相应地应用于式Ⅰ化合物与常规癌症的联合治疗。
当使用式Ⅰ化合物时，剂量在较宽的限制中能够变化并且为常规的，其适宜于在每一个体病例中的个体条件。例如，它依所使用的化合物、依所治疗的疾病的性质和严重性以及依是否治疗或是否进行预防急性或慢性疾病而定。在口服给药情况下，日剂量一般为0．01至100mmg／kg，优选为0．1至50mg／kg，特别为0．1至5mg／kg，例如0．3至0．5mg／kg(在每种情况中以每kg体重mg计)在体重大约75kg的成人中取得有效结果。在静脉给药情况中，日剂量一般也为大约0．01至100mg／kg，优选为0．05至10mg／kg(在每种情况中每kg体重)。特别是在相对大量给药的情况中，所述日剂量能够分成几份给药，例如2、3或4份给药。总而言之，依个体行为，对所指明的日剂量向上或向下浮动是必要的。
除了用作药用活性成分以外，式Ⅰ化合物也能够用作活性成分的媒介或载体，以转运所述活性成分特异性到达所述作用部位(=药物靶向；参见例如靶向药物传递，R．C．Juliano，实验药理学手册，第100卷，Ed．Bom，G．V．R．等，Springer Verlag，其通过引用结合到本文中)。所转运的活性成分特别为那些能够用于治疗上述疾病的成分。
式Ⅰ化合物和它们的盐能够另外用于诊断目的，例如用在体外诊断和作为生物化学研究的辅助工具，其中阻断玻连蛋白受体或者影响细胞-细胞或细胞-基质相互作用是合乎要求的。它们能够另外用作制备其它化合物，特别是其它药用活性成分的合成中间体，这能够例如通过修饰或引入基团或者官能团从式Ⅰ化合物中得到。
实施例
所述产物借助质谱(MS)和／或NMR谱鉴定。依最后合成步骤和／或处理方法(例如进行冷冻干燥)而定，在一些情况中，化合物部分或者完全以盐的形式得到，例如以乙酸盐、三氟乙酸盐或者盐酸盐的形式得到。
实施例1(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸a)4-(2-甲氧基羰基-乙烯基)苯甲酸
将18．74g(0．12mol)丙二酸一甲酯钾盐悬浮于18ml吡啶中，在室温下及伴随搅拌下加入15．01g(0．mol)的4-羧基苯甲醛和0．85g(0．01mol)哌啶。将所述混合物回流直到CO2完全逸出(大约2小时)，然后加入另外60ml吡啶并在回流下把所述混合物搅拌另外1小时。伴随搅拌下，以500ml冰和110ml浓盐酸处理该反应混合物。加入完毕后，将反应混合物搅拌另外20分钟，并把该产物抽吸过滤，用水洗涤，并从异丙醇中重结晶。产量：12．85g。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ=3．75(s，3H，OCH3)，6．76(d，J=15Hz，1H，CHCOOCH3)，7．73(d，J=15Hz，1H，Ar-CH)，7．84(d，J=9Hz，2H，Ar-H)，7．98(d，J=9Hz，2H，Ar-H)，13．11(s，宽，1H，COOH)。MS(Cl+)：m／e=207．2(M+H+)。HPLC：RP18，Nucleosil 300-5-C18，250×4mm；缓冲液A：H2O，0．1％三氟乙酸(TFA)；缓冲液B：乙腈(80％v／v)／H2O(20％v／v)，0．1％TFA；梯度：第一个5分钟90％缓冲液A／10％缓冲液B，然后在20分钟期间至90％缓冲液B，然后5分钟90％缓冲液B；流速1ml／分钟；Rt=18．05分钟。b)4-(2-甲氧基羰基-乙基)苯甲酸
将8g(38．8 mmol)的4-(2-甲氧基羰基-乙烯基)苯甲酸悬浮于250ml二氧六环中，并在室温下，在1巴氢气压下经Pd／C(10％浓度)氢化7小时。将所述混合物过滤，并在真空下除去溶剂。产量：8．05g。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)：δ=2．67(t，J=8Hz，2H，CH2-COOCH3)，2．93 (t，J=8Hz，2H，Ar-CH2)，3．59 (s，3H，OCH3)，7．35 (d，2H，Ar-H)，7．86 (d，J=9Hz，2H，Ar-H)，12．80 (s，宽，1H，COOH)。MS(Cl+)：m／e=209．2(M+H+)。HPLC：RP18，Nucleosil 300-5-C18，250×4mm；缓冲液A：H2O，0．1％TFA；缓冲液B：乙腈(80％v／v)／H2O(20％v／v)，0．1％TFA；梯度：第一个5分钟90％缓冲液A，10％缓冲液B，然后在20分钟期间至90％缓冲液B，然后5分钟90％缓冲液B；流速1ml／分钟；Rt=17．03分钟。c)(2S)-2-苄氧基羰基氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)丙酸叔丁酯
将354mg(1．7mmol)的4-(2-甲氧基羰基-乙基)苯甲酸和500mg(1．7mmol)的(2S)-3-氨基-2-苄氧基羰基氨基丙酸叔丁酯溶于3ml二甲基甲酰胺中并以557mg(1．7mmol)的O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和204mg(1．7mmol)二异丙基乙胺处理，并且在室温下于pH7-8将所述混合物搅拌7小时。真空除去溶剂，将该残余物溶于乙酸乙酯中并将该溶液每次以KHSO4溶液和NaHCO3溶液洗涤3次直至中性。分离有机相并干燥并真空蒸馏除去溶剂。产量：770mg．MS(ES+)：m／e=485．2(M+H+)。d)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将6．88 g(14．2mmol)的(2S)-2-苄基氧羰基氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于200ml甲醇中并加入852mg(14．2mmol)乙酸。在室温下，于1巴氢气压下经Pd／C(5％浓度)将所述混合物氢化7小时。将所述混合物过滤并真空除去溶剂。以正庚烷洗涤所述残余物并真空干燥。产量：6．9g。MS(ES+)：m／e=351．2(M+H+)。e)(2S)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将0．123g(0．35mmol)的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中，并以0．196ml(1．4mmol)三乙胺和0．159g(0．7mmol)的1-萘磺酰氯处理。在室温下将所述溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，使残余物溶于二氯甲烷中并以水将所述溶液洗涤三次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶柱上将所述残余物层析，以正庚烷／乙酸乙酯(1／1)洗脱。产量：47mg。MS(ES+)：m／e=541．3(M+H+)。f)(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将47mg(0．087mmol)的(2S)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中并加入86mg(0．87mmol)的2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下将所述反应物搅拌20小时。真空除去溶剂，在硅胶柱上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇(1／1)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱。产量：46mg。MS(ES+)：m／e=608．3(M+H+)。g)(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
将45mg(0．074mmol)的(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二氯甲烷中并加入2ml三氟乙酸。在室温下将所述溶液搅拌3小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。产量：50mg。MS(ES+)：m／e=552(M+H+)。
实施例2(2S)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900381
a)(2S)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将0．123g(0．35mmol)的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中，并以0．196ml(1．4mmol)三乙胺和0．159g(0．7mmol)的8-喹啉磺酰氯处理。在室温下，将所述溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以水把所述溶液洗涤三次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶柱上将所述残余物层析，以正庚烷／乙酸乙酯(1／1)洗脱，产量：67mg。MS(ES+)：m／e=542．2(M+H+)。b)(2S)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将65mg(0．12mmol)的(2S)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于1ml二甲基甲酰胺中并加入59mg(0．6mmol)的2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下将所述反应物搅拌20小时。真空除去溶剂，在硅胶柱上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇(1／1)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱。产量：72mg。MS(ES+)：m／e=609．3(M+H+)。c)(2S)-2-(喹啉-8-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
将72 mg(0．11mmol)的(2S)-2-(喹啉-8磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二氯甲烷中并加入2ml三氟乙酸。在室温下将所述溶液搅拌3小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。产量：54mg。MS(ES+)：m／e=553(M+H+)。
实施例3(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900391
a)(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将0．123g(0．35mmol)的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中，并以0．196ml(1．4mmol)三乙胺和0．164g(0．7mmol)的4-乙酰氨基-苯磺酰氯处理。在室温下，将所述溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以水将所述溶液洗涤三次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶柱上将所述残余物层析，以正庚烷／乙酸乙酯(1／2)洗脱，产量：90mg。MS(ES+)：m／e=548(M+H+)。b)(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将87mg(0．16mmol)的(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于1ml二甲基甲酰胺中并加入79mg(0．8mmol)的2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下将所述反应物搅拌20小时。真空除去溶剂，在硅胶柱上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇(1／1)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱。产量：57mg。MS(ES+)：m／e=615．3(M+H+)。c)(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
将57mg(0．09mmol)的(2S)-2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二氯甲烷中并加入2ml三氟乙酸。在室温下将所述溶液搅拌3小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。产量：42mg。MS(ES+)：m／e=559．2(M+H+)。
实施例4(2S)-2-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸a)2-((1S)-1-叔丁氧基羰基-2-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-乙基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯
将0．123g(0．35mmol)的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中，并以0．196ml(1．4mmol)三乙胺和0．164g(0．7mmol)的2-(甲氧基羰基)-苯磺酰氯处理。在室温下，将所述溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以水将所述溶液洗涤三次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶柱上将所述残余物层析，以正庚烷／乙酸乙酯(1／1)洗脱，产量：75mg。MS(ES+)：m／e=549(M+H+)。b)(2S)-2-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
将75mg(0．13mmol)的2-((1S)-1-叔丁氧基羰基-2-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-乙基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯溶于1ml二甲基甲酰胺中并加入68mg(0．69mmol)的2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下将所述反应物搅拌20小时。真空除去溶剂，在硅胶柱上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇(1／1)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱。产量：54mg。MS(ES+)：m／e=683．3(M+H+)。c)(2S)-2-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
将54mg(0．08mmol)的(2S)-2-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二氯甲烷中并加入2ml三氟乙酸。在室温下将所述溶液搅拌3小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。产量：34mg。MS(ES+)：m／e=627(M+H+)。通法1(实施例5至24的化合物的合成)步骤a：与磺酰氯的反应
将0．2g的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯溶于2ml二甲基甲酰胺中，并以4摩尔当量三乙胺和2摩尔当量适当的磺酰氯处理。在室温下，将所述溶液搅拌4小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以水将所述溶液洗涤三次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶上将所述残余物层析，以正庚烷／乙酸乙酯(1／1)洗脱。步骤b：酰基胍的形成
将步骤a的产物溶于1ml二甲基甲酰胺中并加入5摩尔当量2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶。在室温下将所述反应混合物搅拌20小时。真空除去溶剂，在硅胶上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇(1／1)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱。步骤c：叔丁酯的裂解
将步骤b的产物溶于2ml二氯甲烷中并加入2ml三氟乙酸。在室温下将所述溶液搅拌3小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。
实施例5(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-叔丁基苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                              产量     MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                   83mg      547．2(M+H)+
步骤b的产物                   85mg      614．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)       75mg      558．3(M+H)+
实施例6(2S)-2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的丙烷-1-磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                            产量       MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                 54mg       457．3(M+H)+
步骤b的产物                 55mg       524．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)     45mg       468．3(M+H)+
实施例7(2S)-2-(2-苯基-乙烷磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900441
使用步骤a中的反式-β-苯乙烯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                          产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物               49mg    517．1(M+H)+
步骤b的产物               45mg    584．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)   37mg    528．3(M+H)+
实施例8(2S)-2-(4-丙基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-(正丙基)-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                78mg    533．2(M+H)+
步骤b的产物                73mg    600．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    55mg    544．3(M+H)+
实施例9(2S)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900451
使用步骤a中的2-甲基-丙烷-1-磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                21mg    471．3(M+H)+
步骤b的产物                10mg    538．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    13mg    482．3(M+H)+
实施例10(2S)-2-(4-丁氧基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900461
使用步骤a中的4-(正丁氧基)-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                83mg    563．2(M+H)+
步骤b的产物                83mg    630．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    63mg    574．3(M+H)+
实施例11(2S)-2-(2-氰基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900462
使用步骤a中的2-氰基-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                91mg    516．2(M+H)+
步骤b的产物                71mg    583．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    73mg    527．3(M+H)+实施例12(2S)-2-(7，7-二甲基-2-氧代-二环[2．2．1]庚-1-基甲磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900471
使用步骤a中的10-樟脑磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                            产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                 85mg    565．3(M+H)+
步骤b的产物                 88mg    632．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)     71mg    576．4(M+H)+
实施例13(2S)-2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-氯-苯磺酰氯，按照通法1，合成所述标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                91mg    525．1(M+H)+
步骤b的产物                82mg    592．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    64mg    536．3(M+H)+
实施例14(2S)-2-(3-氯-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900481
使用步骤a中的3-氯-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                          产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物               65mg    525．2(M+H)+
步骤b的产物               58mg    592．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)   52mg    536．3(M+H)+
实施例15(2S)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900491
使用步骤a中的3-三氟甲基-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                          产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物               86mg    559．2 (M+H)+
步骤b的产物               94mg    626．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)   84mg    570．3(M+H)+
实施例16(2S)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-甲氧基-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                             产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                  66mg    521．1(M+H)+
步骤b的产物                  71mg    588．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)      49mg    532．3(M+H)+
实施例17(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900501
使用步骤a中的苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                76mg    491．2(M+H)+
步骤b的产物                77mg    558．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    64mg    502．3(M+H)+
实施例18(2S)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900511
使用步骤a中的2-噻吩磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                87mg    497．1(M+H)+
步骤b的产物                74mg    564．2(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    64mg    508．2(M+H)+
实施例19(2S)-2-(联苯基-4-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-联苯基磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                39mg    567．1(M+H)+
步骤b的产物                40mg    634．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    33mg    578．3(M+H)+实施例20(2S)-2-(萘-2-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的2-萘磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                76mg    541．2(M+H)+
步骤b的产物                74mg    608．3(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    62mg    552．3(M+H)+
实施例21(2S)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900522
使用步骤a中的2，4，6-三甲基苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                 68mg    533．2 (M+H)+
步骤b的产物                 71mg    600．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)     54mg    544．3(M+H)+
实施例22(2S)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的4-三氟甲基-苯磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                105mg    559．3(M+H)+
步骤b的产物                93mg     626．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    70mg     570．3(M+H)+
实施例23(2S)-2-(丁烷-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的丁烷-1-磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。产量    MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                 87mg     471．4(M+H)+
步骤b的产物                 60mg     538．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)     57mg     482．3(M+H)+
实施例24(2S)-2-甲磺酰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的甲磺酰氯，按照通法1，合成标题化合物。
                           产量       MS(ES+)：m／e
步骤a的产物                87．8mg    429．3(M+H)+
步骤b的产物                98mg       496．4(M+H)+
步骤c的产物(标题化合物)    74mg       440．3(M+H)+通法2(实施例25至27的化合物的合成)步骤a：与磺酰氯的反应
将0．1g的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-羧基-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯盐酸盐溶于3ml二甲基甲酰胺中，并在0℃下以3摩尔当量二异丙基乙基胺和2摩尔当量适当的磺酰氯处理。在0℃下，将所述溶液搅拌3小时。通过加入乙酸乙酯稀释反应混合物，溶液以硫酸氢钾水溶液洗涤两次和以饱和氯化钠水溶液洗涤一次。以硫酸镁干燥所述有机相，过滤并真空除去溶剂。在硅胶上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(97．5／2．5／0．25／0．25)洗脱。步骤b：酰基胍的形成
将步骤a的产物溶于2ml四氢呋喃中并加入1．2摩尔当量2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶、4摩尔当量二异丙基乙基胺和1．1摩尔当量O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。在室温下将所述反应物搅拌20小时。真空除去溶剂并将所述残余物溶于乙酸乙酯中，并且所述溶液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和以饱和氯化钠水溶液洗涤一次。以硫酸镁干燥所述有机相，过滤并且真空除去溶剂。在硅胶上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脱，随后以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(9／1／0．1／0．1)洗脱。步骤c：叔丁酯酯的裂解
将所述步骤b的产物溶于1．5ml三氟乙酸／水(95／5)中。在室温下将所述溶液搅拌1小时。真空除去溶剂并将甲苯加入到所述残余物中并然后真空除去。将所述残余物溶于乙腈／水(1／1)中并且冷冻干燥。
实施例25(2S)-2-(丙烷-2-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的丙烷-2-磺酰氯，按照通法2，合成标题化合物。
                          产量      MS：m／e
步骤a的产物               17mg      443．2(M+H)+(FAB+)
步骤b的产物               7mg       524．2(M+H)+(ES+)
步骤c的产物(标题化合物)   7．2mg    468．2(M+H)+(ES+)
实施例26(2S)-2-氯甲磺酰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸
Figure 9980408900561
使用步骤a中的氯甲磺酰氯，按照通法2，合成标题化合物。
                              产量     MS：m／e
步骤a的产物                   94mg     449．1(M+H)+(FAB+)
步骤b的产物                   28mg     530．2(M)+(ES+)
步骤c的产物(标题化合物)       34mg     474．2(M+H)+(ES+)
实施例27(2S)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙磺酰基氨基)-丙酸
使用步骤a中的2，2，2-三氟乙磺酰氯，按照通法2，合成标题化合物。
                            产量     MS：m／e
步骤a的产物                 43mg     483．2(M+H)+(FAB+)
步骤b的产物                 24mg     564．2(M+H)+(ES+)
步骤c的产物(标题化合物)     22mg     508．2(M+H)+(ES+)
实施例28(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸乙酯
将700mg(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸溶于100ml乙醇中并加入15滴浓硫酸。将所述反应溶液沸腾3．5小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。以二氯甲烷将所述水相提取一次并以饱和氯化钠水溶液洗涤所述合并的有机相两次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并真空除去溶剂。将所述残余物溶于2N盐酸水溶液中。真空除去盐酸，把所述残余物溶于乙腈中并加入水。将该混合物冷冻干燥。产量：480mg。MS(ES+)：m／e=586．4(M+H)+。
实施例29(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸异丙酯
Figure 9980408900581
将700mg(2S)-2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸溶于100ml异丙醇中并加入15滴浓硫酸。将所述反应溶液沸腾2．5天。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。以二氯甲烷将所述水相提取一次并以饱和氯化钠水溶液洗涤所述合并的有机相两次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并真空除去溶剂。将所述残余物溶于2N盐酸水溶液中。真空除去盐酸，把所述残余物溶于乙腈中并加入水。将该混合物冷冻干燥。产量：444mg。MS(ES+)：m／e=600．4(M+H)+。
实施例30(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸乙酯
将590mg(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸溶于80ml乙醇中并加入12滴浓硫酸。将所述反应溶液沸腾3小时。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。以二氯甲烷将所述水相提取一次并以饱和氯化钠水溶液洗涤所述合并的有机相两次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并真空除去溶剂。将所述残余物溶于2N盐酸水溶液中。真空除去盐酸，把所述残余物溶于乙腈中并加入水。将该混合物冷冻干燥。产量：381mg。MS(ES+)：m／e=580．3(M+H)+。
实施例31(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸异丙酯
Figure 9980408900592
将1．5g(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸溶于250ml异丙醇中并加入1ml浓硫酸。将所述反应溶液沸腾3天。真空除去溶剂，把所述残余物溶于二氯甲烷中并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。以二氯甲烷将所述水相提取一次并以饱和氯化钠水溶液洗涤所述合并的有机相两次。以硫酸钠干燥所述有机相，过滤并真空除去溶剂。将所述残余物溶于2N盐酸水溶液中。真空除去盐酸，把所述残余物溶于乙腈中并加入水。将该混合物冷冻干燥。产量：950mg。MS(ES+)：m／e=594．4(M+H)+。
实施例32(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸异丁酯
Figure 9980408900601
将600mg(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)-丙酸溶于12ml异丁醇中并加入0．1ml浓硫酸。将所述反应溶液沸腾24小时。真空除去溶剂，并在硅胶上将所述残余物层析，以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(9／1／0．1／0．1)洗脱。将所述产物溶于乙酸／水中并冷冻干燥。产量：250mg。MS(ES+)：m／e=608．5(M+H)+。药理试验
例如，借助例如类似于WO-A-95／32710的破骨细胞重吸收试验(“PIT ASSAY”)，能够测定本发明化合物对骨重吸收的抑制作用，其通过引用结合到本文中。
例如，如同以下所描述的那样，能够测定本发明化合物抑制玻连蛋白受体αvβ3的抑制作用。用于测量结合于人玻连蛋白的293细胞的抑制作用试验(Vn／293细胞试验)1．人玻连蛋白的纯化
从人的血浆中分离人玻连蛋白并按照Yatohyo等的方法中的亲合层析法纯化(细胞结构与功能，1988，23，281-292)。2．细胞试验
按照所述FACS方法，选择以DNA序列共转染用于玻连蛋白受体αvβ3的αv和β3亚单位的293细胞(人胚肾细胞系)的用于高比例表达(＞500，000αvβ3受体／细胞)。培养所选择的细胞并借助FACS再次分选，以得到具有表达比例为每细胞＞1，000，000模板的αvβ3的稳定的细胞系(15D)。
在4℃下，以在磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)中的人玻连蛋白(0．01mg／ml，0．05 ml／孔)将具有平底的Linbro 96孔组织培养板包被过夜，然后以0．5％浓度的BSA(小牛血清白蛋白)阻断。制备10-10mol／l至2×10-3mol／l的所述受试物质在含有葡萄糖的DMEM培养液中的溶液，并且将0．05 ml／孔溶液加入到在每一种情况下的板上。将表达为高水平的αvβ3(例如15D)的细胞悬浮于含有葡萄糖的DMEM培养液中，并将所述悬浮液调整到内容物为25，000个细胞／0．05ml培养液。将该细胞悬浮液0．05ml加入到每孔中，并在37℃下将所述板孵育90分钟。以温热的PBS将所述板洗涤三次，以除去未结合的细胞。在含有0．25％Triton X-100的枸橼酸缓冲液(25mM，pH5．0)中冷冻所述结合的细胞。然后加入己糖酰胺酶底物对硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷，并在37℃下将所述板孵育90分钟。以甘氨酸(50mM)／EDTA(5mM)缓冲液(pH10．4)终止所述反应，并且在405-650nm下测量每孔的吸收。按照标准方法分析所述数据。
得到以下所述试验结果(抑制浓度IC50)。实施例编号    IC50Vn／293细胞试验
1             6nM
2             52nM
3             27nM
5             18nM
6             32nM
7             28nM
8             20nM
9             69nM
10            29nM
11            24nM
12            27nM
13            27nM
14            10nM
15            6nM
16            26nM
17            9nM
18            14nM
19            38nM
20            5nM
21            21nM
22            10nM
23            30nM
24            100nM

Claims (18)

1．式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药
Figure 9980408900021
其中R1和R2彼此独立为氢或为未取代的或由R3取代的(C1-C6)-烷基，或者其中基团R1-和R2-一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C9)-亚烷基，其为未取代的或者由一个或多个选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，其中为未取代的或由R3取代的并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠合于在(C2-C9)-亚烷基中的碳-碳键上；R3为(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氧代、硝基、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CO-(C1-C4)-烷基；R4为氢、(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基-或(C1-C6)-烷基，其为未取代的或由选自羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-、-NR7R7’和-N+R7R7’R7”Q-的基团取代，其中R7、R7’和R7”彼此独立为氢、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-并且Q-为生理学上可耐受的阴离子，或者其中R4为下列基团之一
Figure 9980408900031
其中所述基团借以连接的键通过虚线指明；R5为(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代，并且其中在所述烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中，一个或多个碳原子可由相同的或不同的选自氮、氧和硫的原子取代；R6为氢、(C1-C6)-烷基-O-CO-、羟基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O-或硝基。
2．权利要求1要求保护的式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C5)-亚烷基，其中(C2-C5)-亚烷基为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且这里为未取代的或由R3取代并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于(C2-C5)-亚烷基中的碳-碳键上；R3为(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4为氢或其为未取代的或由选自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和NR7R7’的基团取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7’彼此独立为氢或(C1-C4)-烷基；R5为(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-单环烷基、(C5-C20)-双环烷基、(C5-C20)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代；R6为氢或(C1-C6)-烷基-O-CO-。
3．权利要求1和／或2要求保护的式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C4)-亚烷基，这里(C2-C4)-亚烷基为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且这里为未取代的或由R3取代并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于所述(C2-C4)-亚烷基中的碳-碳键上；R3为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4为氢或(C1-C6)-烷基；R5为(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代；R6为氢或(C1-C6)-烷基-O-CO-。
4．权利要求1至3中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药，其中R1和R2为氢或一起为饱和的或不饱和的二价(C2-C3)-亚烷基，其中所述(C2-C3)-亚烷基为未取代的或者由选自卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-杂芳基、(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基团取代，并且为未取代的或由R3取代并且为碳环或含有一个或两个环氮原子的杂环的5-元至7-元饱和的或不饱和的环能够稠和于所述(C2-C3)-亚烷基中的碳-碳键上；R3为(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-单环烷基、(C5-C12)-双环烷基、(C5-C12)-三环烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、卤素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4为氢或(C1-C6)-烷基；R5为(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-单环烷基、(C5-C15)-双环烷基、(C5-C15)-三环烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-杂芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-杂芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、杂芳基、烷基、单环烷基、双环烷基和三环烷基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个R3基团取代；R6为氢或(C1-C4)-烷基-O-CO-。
5．权利要求1至4中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其中R5为(C6-C14)-芳基或(C5-C14)-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基中每一个为未取代的或者由一个、两个或三个相同的或不同的R3基团取代，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
6．权利要求1至5中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物的形式和它的生理学上可耐受的盐和它的前药，其中R5为萘基。
7．权利要求1至4中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其为2-(R5-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰基氨基)丙酸，其中2-(R5-磺酰基氨基)取代基选自苯磺酰基氨基、4-(正丙基)苯磺酰基氨基、4-叔丁基苯磺酰基氨基、2，4，6-三甲基苯磺酰基氨基、4-甲氧基苯磺酰基氨基、4-(正丁氧基)苯磺酰基氨基、3-氯苯磺酰基氨基、4-氯苯磺酰基氨基、3-三氟甲基苯磺酰基氨基、4-三氟甲基苯磺酰基氨基、4-乙酰氨基苯磺酰基氨基、2-氰基苯磺酰基氨基、萘-1-磺酰基氨基、萘-2-磺酰基氨基、联苯基-4-磺酰基氨基、噻吩-2-磺酰基氨基、喹啉-8-磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、丙烷-1-磺酰基氨基、丙烷-2-磺酰基氨基、丁烷-1-磺酰基氨基、2-甲基丙烷-1-磺酰基氨基、氯甲磺酰基氨基、2，2，2-三氟乙磺酰基氨基、7，7-二甲基-2-氧代-双环[2．2．1]庚-1-基甲磺酰基氨基和2-苯基乙磺酰基氨基，其所有的立体异构体形式及其所有比例的混合物形式和它们生理学上可耐受的盐和它们的前药。
8．权利要求1至7中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其为(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)苯甲酰基氨基)丙酸和它的生理学上可耐受的盐和它的前药。
9．权利要求1至8中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其为(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)-苯甲酰氨基)丙酸或它的(C1-C4)-烷基酯和它的生理学上可耐受的盐。
10．权利要求1至9中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物，其为(2S)-2-(萘-1-磺酰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)-乙基)苯甲酰基氨基)丙酸乙酯和它的生理学上可耐受的盐。
11．制备权利要求1至10中要求保护的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括连接两个或多个可从所述式Ⅰ逆合成(retrosynthetically)衍化的片段。
12．权利要求11要求保护的方法，该方法包括使式Ⅱ的羧酸或羧酸衍生物，
Figure 9980408900071
其中R4和R5如在权利要求1至10中所定义或者其它的官能团以前体形式或以保护的形式存在，并且X为亲核性可取代的离去基团，与式Ⅲ的胍或胍衍生物反应，其中R1、R2和R6如在权利要求1至10中所定义，或者其它的官能团以前体形式或以保护的形式存在。
13．权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药用作药物。
14．一种药用制剂，它除了包括药学上无害的载体外，还包括至少一种权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药。
15．权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药用作玻连蛋白受体拮抗剂。
16．权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药用作骨重吸收抑制剂或者用于治疗或预防骨质疏松症。
17．权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药用作肿瘤生长或肿瘤转移的抑制剂。
18．权利要求1至10中一项或多项要求保护的式Ⅰ化合物和／或它的生理学上可耐受的盐和／或它的前药用作抗炎药或者用于治疗或预防心血管疾病、再狭窄、动脉硬化、肾病变或视网膜病。
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