JP3895792B2 - 骨形成促進剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、分子中にＡｒｇＧｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列（以下ＲＧＤ配列という）を含むペプチドまたはポリペプチドを含有する骨形成促進剤に関する。さらに本発明は、上記ＲＧＤ配列を含むペプチドまたはポリペプチドの骨形成促進剤を利用する骨折の予防および治療方法に関する。また本発明はＲＧＤ配列を含む新規な環状ペプチドに関する。更に本発明は一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)で表わされる化合物を含有する骨形成促進剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
骨は外側の皮質骨と内側の骨梁骨とからなる。生体における骨の働きは骨格としてある一定の形状を保持させることおよびカルシウム、リン酸などの多くの無機物質を貯蔵することである。骨は、一見変動の乏しい組織に見えるが、実際には古い骨が吸収され、それに新しい骨が形成される。これを骨再造形と呼ぶ。この骨再造形は、骨吸収を司る破骨細胞と骨形成を司る骨芽細胞が主体となり、両者のカップリングに基づいて遂行される。近年、骨芽細胞の機能は、単に骨形成にとどまらず、破骨細胞の分化、活性化に関連し、細胞連鎖的な骨改造現象におけるコントロールセンターとしての役割を果たしている可能性が明らかにされつつある。
【０００３】
骨代謝疾患と総称される疾患の中には、骨粗鬆症、ページェット病、骨軟化症、過骨形成症、大理石病などが含まれる。このうち骨粗鬆症は最も頻度の高い病気で、今後老齢化と共にさらにその発病頻度が増加すると考えられ、その診断と有効な治療法が強く望まれている。
骨代謝疾患とは、何らかの骨組織における、細胞レベルでの骨に特異的な代謝の変調を伴う疾患をいう。本発明者等は、培養系のアッセイ法を用いて、骨形成促進因子の発見のために鋭意研究し、ついに本発明を完成させるに至ったものである。
【０００４】
【従来の技術】
インテグリンは、細胞と細胞、細胞と細胞外マトリックス相互作用に関与し、創傷の治癒、発生、免疫、止血、癌転移などに重要な役割を果たす。インテグリンスーパーファミリーは細胞表面に存在するαβヘテロダイマー群で、細胞外のリガンドと細胞骨格を結びつける。全てのインテグリンは、ヘテロダイマーで、どちらのサブユニットも９０％が細胞外にあり、長い膜透過ドメインと短い細胞内ドメインを持つ。細胞外ドメインには細胞外マトリックスや細胞表面のリガンドが結合し、細胞内ドメインには細胞骨格系の蛋白質が結合する。骨にはオステオポンチン、骨シアロ蛋白質、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよびビトロネクチンなどの骨基質が存在し、いずれの蛋白質もＲＧＤ配列を有していることがわかっている。近年、破骨細胞が細胞膜表面にインテグリンαＶβ３、α２β１を有していることが明らかにされた（Davies J et al., J Cell Biol, vol.109, p.1817, 1989およびZambonin Z A et al., Connect Tissue Res, vol.20 p.143, 1989）。また、インテグリンに対する抗体を作用させると破骨細胞による骨吸収が阻害されること（Davies J et al., J Cell Biol, vol.109, p.1817, 1989)、合成ＧＲＧＤＳＰペプチド（ＧｌｙＡｒｇＧｌｙＡｓｐＳｅｒＰｒｏ）がラット破骨細胞による骨吸収を抑制すること（Horton M A et al., Exp Cell Res, vol.195, p368, 1991）、さらに、ヘビ毒由来の血小板凝集抑制活性を持つ蛋白質でＲＧＤ配列を持つエキスタチン、合成ＧｄＲＧＤＳＰペプチドおよび環状合成ＧＰｅｎＧＲＧＤＳＰＣＡペプチドがマウス破骨細胞による骨吸収を抑制し、またＧｄＲＧＤＳＰペプチドは酒石酸耐性酸フォスファターゼ陽性多核破骨細胞の形成を抑制すること（Gabri V D P et al., J Bone Miner Res, vol.9 p.1021, 1994）などからインテグリンによる骨基質の認識、接着とそれに関連する細胞骨格が破骨細胞の骨吸収機能発現に深く関与していることが示唆されている。
【０００５】
次に骨芽細胞と骨基質の細胞基質間接着は、骨基質中に存在するコラーゲン、フィブロネクチンと骨芽細胞のβ１インテグリンを介した接着機構が考えられる。また、異種細胞間の接着機構は、破骨細胞のβ３インテグリンと骨芽細胞のβ１インテグリンは共にフィブロネクチンのレセプターとなりうることから、両細胞はフィブロネクチンを介することにより細胞接着を行うことが可能である。しかしながら、未だ、エキスタチン、キスツリン（William R G et al., Protein Science, vol.2, p.1749, 1993）を含むディスインテグリンファミリーおよびＲＧＤペプチドが骨形成促進的に作用するということは知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、骨形成促進剤、骨形成のための治療方法および骨形成促進剤の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
分子中にＲＧＤ配列を含むペプチドまたはポリペプドもしくはそれらの生物学的に受容可能な塩を患者に投与することによって骨形成を促進する。ＲＧＤ配列を有するペプチドまたはポリペプドとしてはキスツリン（Kistrin）、エキスタチン（Echstatin）、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド（以下ＧＲＧＤＳという）、一般式（Ｉ）
【化１６】
（ただし式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異って水素原子；ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基よりなる群から選ばれる１種によって置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基；ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基およびヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基よりなる群から選ばれる１種を表わし、Ｒ7およびＲ8は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基および炭素数６〜１２のアリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、ＸはＳまたはＳＯを表す）で表わされる化合物および一般式（II）
【化１７】
（ただし式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は同一または異って水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基および水酸基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基よりなる群から選ばれる１種を表わし、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基および炭素数６〜１２のアリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、ＸはＳまたはＳＯを表す）で表わされる化合物が例示される。
更に本発明は式（II）で表わされる新規な化合物をも提供する。
【０００８】
また本発明は、次の一般式（IX）
【化１８】
〔ただし式中Ｒ16は−Ｎ(Ｒ20)2、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2（ただしＲ20はそれぞれ独立に水素またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ17は水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ18は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基によって置換されていてもよいフェニル基または−ＣＯＲ21（ただしＲ21は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)2−フェニル、炭素数１〜３のアルコキシ、ベンジルオキシ、ＰｒｏまたはＡｏｃを表わす）を表わし、Ｒ19はＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インドリルまたはアダマンチルよりなる群から選ばれた置換基によって置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯＯＨおよび−ＮＨＣＯＯＣＨ2−フェニル基で置換されたメチル基、メトキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基またはメトキシ基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を表わし、ただしＲ18とＲ19はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアダマンチル、ナフチルまたはフルオレニルを構成することができる、Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−または直接結合を表わし、ａは１、２または３を表わし、ｂは１または２を表わし、ｃは０または１を表わし、ｄは０または１を表わす〕で表わされる化合物、次の一般式（Ｘ）
【化１９】
〔ただし、式中Ｒ22は−Ｎ(Ｒ23)2、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2を表わし（ただしＲ23はそれぞれ独立に水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表わす）、ｅは２〜６を表わす〕で表わされる化合物、次の式（XI）
【化２０】
の化合物または次の式（XII）
【化２１】
の化合物もしくはそれらの生物学的に受容可能な塩を患者に投与することによって骨形成を促進する治療方法に関する。
【０００９】
上記においてＰｒｏおよびＡｏｃは
【化２２】
を表わす。
【００１０】
キスツリンおよびエキスタチンは、それぞれ分子量約７,３００および約５,４００の蛋白質であり、例えばProtein Science (1993), 2, 1749-1755に記載されている。ＧＲＧＤＳは通常のペプチド合成法により容易に合成することができる。一般式（Ｉ）の化合物は米国特許第５,３８４,３０９に記載されており、その代表的な化合物が式（III）〜（VI）として例示される。
【００１１】
【化２３】
【００１２】
一般式（II）の化合物は新規でありBarker等著J. Med. Chem. 1992, 35, 2040に記載された方法に準じて製造することができる。その代表的な化合物は式（VII)および（VIII）として例示される。
【化２４】
【００１３】
一般式（IX）の化合物としては次のものが例示される。
【００１４】
【化２５】
【００１５】
【化２６】
【００１６】
【化２７】
【００１７】
【化２８】
【００１８】
【化２９】
【００１９】
【化３０】
【００２０】
【化３１】
【００２１】
【化３２】
【００２２】
【化３３】
【００２３】
【化３４】
【００２４】
【化３５】
【００２５】
【化３６】
【００２６】
【化３７】
【００２７】
【化３８】
【００２８】
【化３９】
【００２９】
【化４０】
【００３０】
一般式(Ｘ)の化合物としては次のものが例示される。
【化４１】
【００３１】
【化４２】
【００３２】
【化４３】
【００３３】
式(XI)の化合物としては
【化４４】
が例示され、また式(XII)の化合物としては
【化４５】
が例示される。
【００３４】
一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)の化合物は公知であり、ＥＰ−Ａ ０４９９０７９、ＥＰ−Ａ ０５３０５０５、ＥＰ−Ａ ０５６６９１９、ＷＯ ９５／１４００８、ＥＰ−Ａ ０５２８５８６およびＷＯ ９３／１９０４６に記載された方法によって合成される。
【００３５】
キスツリン、エキスタチンを骨形成促進剤として人体に投与する時は、１日当り体重１kg当り０.００１〜１００μｇ、好ましくは０.０１〜１０μｇを投与する。ＧＲＧＤＳの場合には１日当り体重１kg当り０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与する。また一般式(Ｉ)、(II)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)で表される化合物の場合には、１日当り体重１kg当り０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与する。
【００３６】
本薬剤は、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、経口投与、坐剤のような非経口投与、または他の従来法により全身的に投与できる。製剤としては、注射用製剤または経口用製剤が考えられる。注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすることができる。その場合は、適当な水溶性賦形剤、例えばマンニトール、ショ糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクトース等の一種または二種以上を加えて水で溶解し、バイアルまたはアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤とすることができる。経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすることができる。
【００３７】
骨折の治療に当っては、全身的に投与するほか、注射等の方法により局部的に投与できる。局所投与の方法としては、本薬剤を含有する担持体を骨折部位に接近して埋め込む方法がより適当である。その際担持体としてはコラーゲンやフィブリン凝塊のような天然の高分子物質、ポリ乳酸化グルコール酸のような生体中で分散されうる人工高分子物質が用いられる。成形外科、美容成形、骨移植ないしは歯移植の際には、本薬剤を移植される骨または歯の表面にコラーゲンペースト、フィブリン糊等の接着性物質で被覆して用いることができる。更に骨や歯が移植される部位の組織、骨、歯槽等に適用されうる。骨および歯の移植に際しては、例えば金属、セラミックス、ガラス、その他の天然または人工の無機材料例えばハイドロキシアパタイトで構成された人工骨および人工歯根が用いられる。その際には中心部を密な材質で構成し、表面部分を例えばハイドロキシアパタイトのような多孔性の材質で構成しその多孔性部分に本薬剤を浸み込ませることも可能である。更に密な材質で構成された人工骨の表面を疎密化してその表面に本薬剤を担持させることも可能である。
【００３８】
【実施例】
化合物ＧＨ４およびＧＨ５の合成例
化合物ＧＨ４およびＧＨ５は、P.L. Barker 等 J. Med. Chem., 35, p.2040-2048 (1992)に記載の方法と同様に標準的ＦＭＯＣ法により調製した。Ｗａｎｇ樹脂に結合させたＦＭＯＣ−Ｓ−トリチル−システインを出発物質とし、適当な側鎖保護基をもったＦＭＯＣアミノ酸、Ｄ−アスパラギン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；Ｌ−アスパラギン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；グリシン；Ｌ−アルギニン（Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）３モル当量を順次用いた。Ｎ−末端のＦＭＯＣはピペリジン（ジメチルアセトアミド中の２０％溶液）で脱離し、ジイソプロピルカルボジイミド（２当量）で活性化したラセミ体２−ブロモ−２フェニル酢酸（４当量）を遊離のＮ−末端に加えた。システイン側鎖のＳ−トリチル基を希薄なトリフルオロ酢酸（２％）を含むクロロメタン溶液で脱離した後、ペプチドはジイソプロピルエチルアミン（２当量）のジメチルアセトアミド溶液を添加して環化した。環化ペプチドの脱保護と樹脂からの切り出しは、トリエチルシラン（２％）を含むトリフルオロ酢酸処理によって行った。トリフルオロ酢酸を除去することによって粗ペプチドを得、これを逆相ＨＰＬＣカラム〔Vydac, C-18, 0.1％トリフルオロ酢酸（0.1％）水溶液、アセトニトリル〕を用いてリニアグラジエン法（アセトニトリル：０〜４０％，８０min）で精製した。約２２分後および２４分後の留分に含まれる化合物をＧＨ４およびＧＨ５と名付けた。ペプチドを水から凍結乾燥することにより、白色の粉末として単離した。両化合物はエレクトロスプレーマススペクトルにおいて分子イオンピーク（Ｍ＋Ｈ)+＝６８０.７を検出した。両化合物は水中ｐＨ４〜５、０〜１０ｐｐｍにおいて明らかに異なるＮＭＲスペクトルを示した。
カップリング定数（ＮＨ−ＣＨ，Ｈｚ）
アミノ酸 ＧＨ４ ＧＨ５
アルギニン ８.０５ ４.９
Ｄ−アスパラギン酸 ８.０２ ８.１
Ｌ−アスパラギン酸 ３.１４ ７.７
システイン ６.０８ ７.６
ＧＨ４およびＧＨ５は、式（VII）もしくは（VIII）を有することが確認されたが、そのいずれに該当するかは特定できなかった。
【００３９】
製剤例１
注射剤の調製
エキスタチン１０μｇを水１mlに溶解し、水溶性賦形剤であるショ糖を１.２５〜４０w/v％となるように加えた。これを０.２２μメーターのフィルター（ミリポア社製）を用い濾過滅菌し、容器に分注した後凍結乾燥し密封し製剤とした。
以下に本薬剤の骨形成促進作用を試験成績により示す。
【００４０】
試験成績１
２０日齢のラット胎仔より頭蓋冠を摘出し、酵素処理により骨芽細胞様細胞を調製した。この骨芽細胞様細胞を１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM β−グリセロリン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα(＋)培地中で培養し骨結節を形成させた。この初代培養骨芽細胞による骨結節形成に対し、キスツリン、エキスタチンは１０-7および１０-8Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進した。また、１０-8Ｍにおいて、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察された。
環状合成ＲＧＤペプチドである式（IV）、式（VII）、式（VIII）、式（Ｖ）の化合物は１０-6および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の数を促進した。式（III）の化合物は、１０-8および１０-10Ｍにおいて石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の数を促進した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を促進したが、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制した。
【００４１】
試験成績２ ラット胎仔頭蓋冠骨芽細胞による骨結節形成法
１） 酵素液の調製
コラゲナーゼ１００mg（０.２％）、ヒアルロニダーゼ５０mg（０.１％）を秤り取り、牛胎仔血清を含まないＦ１２培養液５０mlに加え、撹拌子で撹拌した。０.２２μｍフィルターで濾過滅菌し使用した。
【００４２】
２） 骨芽細胞の調製および培養
妊娠ラットより２０日齢の胎仔（約１４匹）を取り出し、７０％エタノール液に浸した。先曲がりピンセットおよび先曲がりハサミを用いて頭皮を取り頭蓋冠を露出させた。骨膜を取らずに頭蓋冠を切り出し、牛胎仔血清を含まない培養液中に浸した。メスを用いて中心部を前後方向に走る結合組織部分および周囲の軟組織を切り除き、こうして調製した全ての骨片を５０ml遠沈管に入れた。酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で５分間振盪した。細胞が分散した処理液を回収し、１２００rpmで５分間遠心後上清を除き、Ｆ１２、１０％ＦＣＳ培養液１５mlを加えよく細胞をほぐした後１０cmシャーレにまいた。これを分画１とした。分画１の処理液を回収した後の骨片に酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で１０分間振盪した。遠心後得られた細胞を分画２とした。以下同様に酵素処理を行い、分画５までの細胞を得、分画３〜５の細胞を１０％牛胎仔血清を含むＦ１２培養液を用いて炭酸ガス培養装置内で２〜３日間培養した。培養後、０.２５％トリプシン（ＥＤＴＡを含まない）で処理し細胞を回収した。細胞数をカウントした後、４穴培養プレート（Nunc）１穴あたり１９００細胞／３００μｌ（１０００細胞／cm2）を播種し、更に２〜３日間培養した。培養後、培養液を全て取り除き薬物またはデキサメサゾン（１０-8Ｍ）を含む培養液３００μｌを加え１４日間培養した。この時点からの培養には石灰化に最適な１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM β−グリセロリン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα(＋)培養液を用いた。培養液の交換は２日毎に行い、交換毎に薬物を添加した。骨結節形成の指標として石灰化部位の面積および骨結節の数を用いた。培養後、細胞を１０％ホルマリン／リン酸緩衝生理食塩水で６０分間固定し蒸留水で３回洗浄した。その後、１％アリザリンレッド染色液で１０分間処理し骨結節中のリン酸カルシウムを染色した後、蒸留水で３回洗浄した。ニコンルーゼックス３Ｕ画像解析装置を用いて、染色された骨結節の面積を測定した。骨結節の数については、顕微鏡下、肉眼でカウントした。
【００４３】
３） アルカリフォスファターゼ活性
２）と同様に培養した細胞を５００μｌのリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、３００μｌの溶出液（１％ トリトンＸ−１００、０.５mM塩化マグネシウム、１０mMトリス、pH７.２）を加え、氷上で３分間放置し、エッペンドルフチューブに移して、ホモジナイザーで均一にし、３７℃の恒温槽で一晩放置しアルカリフォスファターゼを溶出させた。次いで、１２０００rpmで１０分間遠心し、細胞や細胞外基質の残渣を除去した後の上清１０μｌを別のチューブに取り、アルカリフォスファターゼ基質溶液（１００mM ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２mM塩化マグネシウム、２mM ｐ−ニトロフェニルリン酸ナトリウム）を１９０μｌ加え、３７℃恒温槽にて１０分間反応させた。１規定水酸化ナトリウム溶液８００μｌを加えて反応を停止させ、波長４０５nmにおける吸光度を測定した。アルカリフォスファターゼ活性は以下の式により算出した。
【００４４】
【数１】
初代培養骨細胞による骨結節形成に対する作用の結果を表１に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
陽性対照であるデキサメサゾン添加群は石灰化部位の面積、骨結節の数、アルカリフォスファターゼ活性ともに無処理群に比べて著しい促進効果が観察された。キスツリン、エキスタチンは１０-7および１０-8Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進したが、１０-6Ｍにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が見られなかった。また、１０-8Ｍにおいて、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察された。式(III)、式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)の化合物およびＧＲＧＤＳの作用の結果を表２に示した。
【００４７】
【表２】
【００４８】
式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-6および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の数を促進した。式(III)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が見られなかった。式（III）は、１０-8および１０-10Ｍにおいて石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の数を促進した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を促進したが、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制した。骨結節の数はこれらの濃度において、促進の傾向が見られた。
前述の骨結節形成実験法を用いて、キスツリン、化合物番号４３の化合物をテストした。その結果を表３に示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】
前述の骨結節形成実験法を用いて化合物番号６３の化合物をテストした。その結果を表４に示した。
【表４】
【００５１】
【発明の効果】
キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、前記式(Ｉ)または(II)の化合物のような分子中にＡｒｇＧｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドまたは式(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)の化合物を有効成分とする骨形成促進剤を人体に投与するか或いは骨折部位に接近して埋め込むことにより、有効に骨折を予防或いは治療することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、分子中にＡｒｇＧｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列（以下ＲＧＤ配列という）を含むペプチドまたはポリペプチドを含有する骨形成促進剤に関する。さらに本発明は、上記ＲＧＤ配列を含むペプチドまたはポリペプチドの骨形成促進剤を利用する骨折の予防および治療方法に関する。また本発明はＲＧＤ配列を含む新規な環状ペプチドに関する。更に本発明は一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)で表わされる化合物を含有する骨形成促進剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
骨は外側の皮質骨と内側の骨梁骨とからなる。生体における骨の働きは骨格としてある一定の形状を保持させることおよびカルシウム、リン酸などの多くの無機物質を貯蔵することである。骨は、一見変動の乏しい組織に見えるが、実際には古い骨が吸収され、それに新しい骨が形成される。これを骨再造形と呼ぶ。この骨再造形は、骨吸収を司る破骨細胞と骨形成を司る骨芽細胞が主体となり、両者のカップリングに基づいて遂行される。近年、骨芽細胞の機能は、単に骨形成にとどまらず、破骨細胞の分化、活性化に関連し、細胞連鎖的な骨改造現象におけるコントロールセンターとしての役割を果たしている可能性が明らかにされつつある。
【０００３】
骨代謝疾患と総称される疾患の中には、骨粗鬆症、ページェット病、骨軟化症、過骨形成症、大理石病などが含まれる。このうち骨粗鬆症は最も頻度の高い病気で、今後老齢化と共にさらにその発病頻度が増加すると考えられ、その診断と有効な治療法が強く望まれている。
骨代謝疾患とは、何らかの骨組織における、細胞レベルでの骨に特異的な代謝の変調を伴う疾患をいう。本発明者等は、培養系のアッセイ法を用いて、骨形成促進因子の発見のために鋭意研究し、ついに本発明を完成させるに至ったものである。
【０００４】
【従来の技術】
インテグリンは、細胞と細胞、細胞と細胞外マトリックス相互作用に関与し、創傷の治癒、発生、免疫、止血、癌転移などに重要な役割を果たす。インテグリンスーパーファミリーは細胞表面に存在するαβヘテロダイマー群で、細胞外のリガンドと細胞骨格を結びつける。全てのインテグリンは、ヘテロダイマーで、どちらのサブユニットも９０％が細胞外にあり、長い膜透過ドメインと短い細胞内ドメインを持つ。細胞外ドメインには細胞外マトリックスや細胞表面のリガンドが結合し、細胞内ドメインには細胞骨格系の蛋白質が結合する。骨にはオステオポンチン、骨シアロ蛋白質、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよびビトロネクチンなどの骨基質が存在し、いずれの蛋白質もＲＧＤ配列を有していることがわかっている。近年、破骨細胞が細胞膜表面にインテグリンαＶβ３、α２β１を有していることが明らかにされた（Davies J et al., J Cell Biol, vol.109, p.1817, 1989およびZambonin Z A et al., Connect Tissue Res, vol.20 p.143, 1989）。また、インテグリンに対する抗体を作用させると破骨細胞による骨吸収が阻害されること（Davies J et al., J Cell Biol, vol.109, p.1817, 1989)、合成ＧＲＧＤＳＰペプチド（ＧｌｙＡｒｇＧｌｙＡｓｐＳｅｒＰｒｏ）がラット破骨細胞による骨吸収を抑制すること（Horton M A et al., Exp Cell Res, vol.195, p368, 1991）、さらに、ヘビ毒由来の血小板凝集抑制活性を持つ蛋白質でＲＧＤ配列を持つエキスタチン、合成ＧｄＲＧＤＳＰペプチドおよび環状合成ＧＰｅｎＧＲＧＤＳＰＣＡペプチドがマウス破骨細胞による骨吸収を抑制し、またＧｄＲＧＤＳＰペプチドは酒石酸耐性酸フォスファターゼ陽性多核破骨細胞の形成を抑制すること（Gabri V D P et al., J Bone Miner Res, vol.9 p.1021, 1994）などからインテグリンによる骨基質の認識、接着とそれに関連する細胞骨格が破骨細胞の骨吸収機能発現に深く関与していることが示唆されている。
【０００５】
次に骨芽細胞と骨基質の細胞基質間接着は、骨基質中に存在するコラーゲン、フィブロネクチンと骨芽細胞のβ１インテグリンを介した接着機構が考えられる。また、異種細胞間の接着機構は、破骨細胞のβ３インテグリンと骨芽細胞のβ１インテグリンは共にフィブロネクチンのレセプターとなりうることから、両細胞はフィブロネクチンを介することにより細胞接着を行うことが可能である。しかしながら、未だ、エキスタチン、キスツリン（William R G et al., Protein Science, vol.2, p.1749, 1993）を含むディスインテグリンファミリーおよびＲＧＤペプチドが骨形成促進的に作用するということは知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、骨形成促進剤、骨形成のための治療方法および骨形成促進剤の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
分子中にＲＧＤ配列を含むペプチドまたはポリペプドもしくはそれらの生物学的に受容可能な塩を患者に投与することによって骨形成を促進する。ＲＧＤ配列を有するペプチドまたはポリペプドとしてはキスツリン（Kistrin）、エキスタチン（Echstatin）、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド（以下ＧＲＧＤＳという）、一般式（Ｉ）
【化１６】
【化１７】
更に本発明は式（II）で表わされる新規な化合物をも提供する。
【０００８】
また本発明は、次の一般式（IX）
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【０００９】
上記においてＰｒｏおよびＡｏｃは
【化２２】
【００１０】
キスツリンおよびエキスタチンは、それぞれ分子量約７,３００および約５,４００の蛋白質であり、例えばProtein Science (1993), 2, 1749-1755に記載されている。ＧＲＧＤＳは通常のペプチド合成法により容易に合成することができる。一般式（Ｉ）の化合物は米国特許第５,３８４,３０９に記載されており、その代表的な化合物が式（III）〜（VI）として例示される。
【００１１】
【化２３】
一般式（II）の化合物は新規でありBarker等著J. Med. Chem. 1992, 35, 2040に記載された方法に準じて製造することができる。その代表的な化合物は式（VII)および（VIII）として例示される。
【化２４】
一般式（IX）の化合物としては次のものが例示される。
【００１４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
一般式(Ｘ)の化合物としては次のものが例示される。
【化４１】
【化４２】
【化４３】
式(XI)の化合物としては
【化４４】
【化４５】
【００３４】
一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)の化合物は公知であり、ＥＰ−Ａ ０４９９０７９、ＥＰ−Ａ ０５３０５０５、ＥＰ−Ａ ０５６６９１９、ＷＯ ９５／１４００８、ＥＰ−Ａ ０５２８５８６およびＷＯ ９３／１９０４６に記載された方法によって合成される。
【００３５】
キスツリン、エキスタチンを骨形成促進剤として人体に投与する時は、１日当り体重１kg当り０.００１〜１００μｇ、好ましくは０.０１〜１０μｇを投与する。ＧＲＧＤＳの場合には１日当り体重１kg当り０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与する。また一般式(Ｉ)、(II)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)で表される化合物の場合には、１日当り体重１kg当り０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与する。
【００３６】
本薬剤は、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、経口投与、坐剤のような非経口投与、または他の従来法により全身的に投与できる。製剤としては、注射用製剤または経口用製剤が考えられる。注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とすることができる。その場合は、適当な水溶性賦形剤、例えばマンニトール、ショ糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクトース等の一種または二種以上を加えて水で溶解し、バイアルまたはアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤とすることができる。経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすることができる。
【００３７】
骨折の治療に当っては、全身的に投与するほか、注射等の方法により局部的に投与できる。局所投与の方法としては、本薬剤を含有する担持体を骨折部位に接近して埋め込む方法がより適当である。その際担持体としてはコラーゲンやフィブリン凝塊のような天然の高分子物質、ポリ乳酸化グルコール酸のような生体中で分散されうる人工高分子物質が用いられる。成形外科、美容成形、骨移植ないしは歯移植の際には、本薬剤を移植される骨または歯の表面にコラーゲンペースト、フィブリン糊等の接着性物質で被覆して用いることができる。更に骨や歯が移植される部位の組織、骨、歯槽等に適用されうる。骨および歯の移植に際しては、例えば金属、セラミックス、ガラス、その他の天然または人工の無機材料例えばハイドロキシアパタイトで構成された人工骨および人工歯根が用いられる。その際には中心部を密な材質で構成し、表面部分を例えばハイドロキシアパタイトのような多孔性の材質で構成しその多孔性部分に本薬剤を浸み込ませることも可能である。更に密な材質で構成された人工骨の表面を疎密化してその表面に本薬剤を担持させることも可能である。
【００３８】
【実施例】
化合物ＧＨ４およびＧＨ５の合成例
化合物ＧＨ４およびＧＨ５は、P.L. Barker 等 J. Med. Chem., 35, p.2040-2048 (1992)に記載の方法と同様に標準的ＦＭＯＣ法により調製した。Ｗａｎｇ樹脂に結合させたＦＭＯＣ−Ｓ−トリチル−システインを出発物質とし、適当な側鎖保護基をもったＦＭＯＣアミノ酸、Ｄ−アスパラギン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；Ｌ−アスパラギン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；グリシン；Ｌ−アルギニン（Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）３モル当量を順次用いた。Ｎ−末端のＦＭＯＣはピペリジン（ジメチルアセトアミド中の２０％溶液）で脱離し、ジイソプロピルカルボジイミド（２当量）で活性化したラセミ体２−ブロモ−２フェニル酢酸（４当量）を遊離のＮ−末端に加えた。システイン側鎖のＳ−トリチル基を希薄なトリフルオロ酢酸（２％）を含むクロロメタン溶液で脱離した後、ペプチドはジイソプロピルエチルアミン（２当量）のジメチルアセトアミド溶液を添加して環化した。環化ペプチドの脱保護と樹脂からの切り出しは、トリエチルシラン（２％）を含むトリフルオロ酢酸処理によって行った。トリフルオロ酢酸を除去することによって粗ペプチドを得、これを逆相ＨＰＬＣカラム〔Vydac, C-18, 0.1％トリフルオロ酢酸（0.1％）水溶液、アセトニトリル〕を用いてリニアグラジエン法（アセトニトリル：０〜４０％，８０min）で精製した。約２２分後および２４分後の留分に含まれる化合物をＧＨ４およびＧＨ５と名付けた。ペプチドを水から凍結乾燥することにより、白色の粉末として単離した。両化合物はエレクトロスプレーマススペクトルにおいて分子イオンピーク（Ｍ＋Ｈ)+＝６８０.７を検出した。両化合物は水中ｐＨ４〜５、０〜１０ｐｐｍにおいて明らかに異なるＮＭＲスペクトルを示した。
カップリング定数（ＮＨ−ＣＨ，Ｈｚ）
アミノ酸 ＧＨ４ ＧＨ５
アルギニン ８.０５ ４.９
Ｄ−アスパラギン酸 ８.０２ ８.１
Ｌ−アスパラギン酸 ３.１４ ７.７
システイン ６.０８ ７.６
ＧＨ４およびＧＨ５は、式（VII）もしくは（VIII）を有することが確認されたが、そのいずれに該当するかは特定できなかった。
【００３９】
製剤例１
注射剤の調製
エキスタチン１０μｇを水１mlに溶解し、水溶性賦形剤であるショ糖を１.２５〜４０w/v％となるように加えた。これを０.２２μメーターのフィルター（ミリポア社製）を用い濾過滅菌し、容器に分注した後凍結乾燥し密封し製剤とした。
以下に本薬剤の骨形成促進作用を試験成績により示す。
【００４０】
試験成績１
２０日齢のラット胎仔より頭蓋冠を摘出し、酵素処理により骨芽細胞様細胞を調製した。この骨芽細胞様細胞を１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM β−グリセロリン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα(＋)培地中で培養し骨結節を形成させた。この初代培養骨芽細胞による骨結節形成に対し、キスツリン、エキスタチンは１０-7および１０-8Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進した。また、１０-8Ｍにおいて、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察された。
環状合成ＲＧＤペプチドである式（IV）、式（VII）、式（VIII）、式（Ｖ）の化合物は１０-6および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の数を促進した。式（III）の化合物は、１０-8および１０-10Ｍにおいて石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の数を促進した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を促進したが、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制した。
【００４１】
試験成績２ ラット胎仔頭蓋冠骨芽細胞による骨結節形成法
１） 酵素液の調製
コラゲナーゼ１００mg（０.２％）、ヒアルロニダーゼ５０mg（０.１％）を秤り取り、牛胎仔血清を含まないＦ１２培養液５０mlに加え、撹拌子で撹拌した。０.２２μｍフィルターで濾過滅菌し使用した。
【００４２】
２） 骨芽細胞の調製および培養
妊娠ラットより２０日齢の胎仔（約１４匹）を取り出し、７０％エタノール液に浸した。先曲がりピンセットおよび先曲がりハサミを用いて頭皮を取り頭蓋冠を露出させた。骨膜を取らずに頭蓋冠を切り出し、牛胎仔血清を含まない培養液中に浸した。メスを用いて中心部を前後方向に走る結合組織部分および周囲の軟組織を切り除き、こうして調製した全ての骨片を５０ml遠沈管に入れた。酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で５分間振盪した。細胞が分散した処理液を回収し、１２００rpmで５分間遠心後上清を除き、Ｆ１２、１０％ＦＣＳ培養液１５mlを加えよく細胞をほぐした後１０cmシャーレにまいた。これを分画１とした。分画１の処理液を回収した後の骨片に酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で１０分間振盪した。遠心後得られた細胞を分画２とした。以下同様に酵素処理を行い、分画５までの細胞を得、分画３〜５の細胞を１０％牛胎仔血清を含むＦ１２培養液を用いて炭酸ガス培養装置内で２〜３日間培養した。培養後、０.２５％トリプシン（ＥＤＴＡを含まない）で処理し細胞を回収した。細胞数をカウントした後、４穴培養プレート（Nunc）１穴あたり１９００細胞／３００μｌ（１０００細胞／cm2）を播種し、更に２〜３日間培養した。培養後、培養液を全て取り除き薬物またはデキサメサゾン（１０-8Ｍ）を含む培養液３００μｌを加え１４日間培養した。この時点からの培養には石灰化に最適な１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM β−グリセロリン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα(＋)培養液を用いた。培養液の交換は２日毎に行い、交換毎に薬物を添加した。骨結節形成の指標として石灰化部位の面積および骨結節の数を用いた。培養後、細胞を１０％ホルマリン／リン酸緩衝生理食塩水で６０分間固定し蒸留水で３回洗浄した。その後、１％アリザリンレッド染色液で１０分間処理し骨結節中のリン酸カルシウムを染色した後、蒸留水で３回洗浄した。ニコンルーゼックス３Ｕ画像解析装置を用いて、染色された骨結節の面積を測定した。骨結節の数については、顕微鏡下、肉眼でカウントした。
【００４３】
３） アルカリフォスファターゼ活性
２）と同様に培養した細胞を５００μｌのリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、３００μｌの溶出液（１％ トリトンＸ−１００、０.５mM塩化マグネシウム、１０mMトリス、pH７.２）を加え、氷上で３分間放置し、エッペンドルフチューブに移して、ホモジナイザーで均一にし、３７℃の恒温槽で一晩放置しアルカリフォスファターゼを溶出させた。次いで、１２０００rpmで１０分間遠心し、細胞や細胞外基質の残渣を除去した後の上清１０μｌを別のチューブに取り、アルカリフォスファターゼ基質溶液（１００mM ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２mM塩化マグネシウム、２mM ｐ−ニトロフェニルリン酸ナトリウム）を１９０μｌ加え、３７℃恒温槽にて１０分間反応させた。１規定水酸化ナトリウム溶液８００μｌを加えて反応を停止させ、波長４０５nmにおける吸光度を測定した。アルカリフォスファターゼ活性は以下の式により算出した。
【００４４】
【数１】
【００４５】
【表１】
陽性対照であるデキサメサゾン添加群は石灰化部位の面積、骨結節の数、アルカリフォスファターゼ活性ともに無処理群に比べて著しい促進効果が観察された。キスツリン、エキスタチンは１０-7および１０-8Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進したが、１０-6Ｍにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が見られなかった。また、１０-8Ｍにおいて、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察された。式(III)、式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)の化合物およびＧＲＧＤＳの作用の結果を表２に示した。
【００４７】
【表２】
式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-6および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の数を促進した。式(III)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が見られなかった。式（III）は、１０-8および１０-10Ｍにおいて石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の数を促進した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を促進したが、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制した。骨結節の数はこれらの濃度において、促進の傾向が見られた。
前述の骨結節形成実験法を用いて、キスツリン、化合物番号４３の化合物をテストした。その結果を表３に示した。
【００４９】
【表３】
前述の骨結節形成実験法を用いて化合物番号６３の化合物をテストした。その結果を表４に示した。
【表４】
【発明の効果】
キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、前記式(Ｉ)または(II)の化合物のような分子中にＡｒｇＧｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドまたは式(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)の化合物を有効成分とする骨形成促進剤を人体に投与するか或いは骨折部位に接近して埋め込むことにより、有効に骨折を予防或いは治療することができる。
Claims (14)
- 活性成分としてキスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、一般式（Ｉ）
- 有効成分としてキスツリンを含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分としてエキスタチンを含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分としてＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチドを含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（III）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（IV）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（Ｖ）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（VI）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（VII）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（VIII）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（XIII）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 有効成分として次式（XIV）で表わされる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。
- 次式（II）で表わされる化合物：
- 骨形成促進剤の製造のための、キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、請求項１に記載の一般式(Ｉ)、(II)、(IX)または(Ｘ)で表わされる化合物よりなる群から選ばれる化合物もしくはこれらの生物学的に受容可能な塩の使用。
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