JP2000502996A - 骨形成促進剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
骨形成促進剤、骨形成のための治療方法および骨形成促進剤の製造方法を提供することを目的とする。キスツリン、エキスタチン、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチドのような分子中にArgGlyAspよりなるアミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドまたは下記の一般式(XI)で表わされる化合物等あるいはこれらの生物学的に受容可能な塩の少なくとも1種を含有する骨形成促進剤。
上記式中、R16は−N(R20)2(ここでR20は水素、C1〜C4アルキルを表わす)を表わし、R17は水素、C1〜C4アルキルを表わし、R18は水素、C1〜C4アルキルなどを表わし、R19はOH、NH2などを表わし、Yは−NH−、−O−または直接結合を表わし、aは1〜3を表わし、bは1または2を表わし、cは0または1を表わし、dは0または1を表わす。
Description
【発明の詳細な説明】
骨形成促進剤
技術分野
本発明は、分子中にArgGlyAspよりなるアミノ酸配列(以下RGD配
列という)を含むペプチドまたはポリペプチドを含有する骨形成促進剤に関する
。さらに本発明は、上記RGD配列を含むペプチドまたはポリペプチドの骨形成
促進剤を利用する骨折の予防および治療方法に関する。また本発明はRGD配列
を含む新規な環状ペプチドに関する。更に本発明は一般式(IX)、(X)、(XI)およ
び(XII)で表わされる化合物を含有する骨形成促進剤に関する。
背景技術
骨は外側の皮質骨と内側の骨梁骨とからなる。生体における骨の働きは骨格と
してある一定の形状を保持させることおよびカルシウム、リン酸などの多くの無
機物質を貯蔵することである。骨は、一見変動の乏しい組織に見えるが、実際に
は古い骨が吸収され、それに新しい骨が形成される。これを骨再造形と呼ぶ。こ
の骨再造形は、骨吸収を司る破骨細胞と骨形成を司る骨芽細胞が主体となり、両
者のカップリングに基づいて遂行される。近年、骨芽細胞の機能は、単に骨形成
にとどまらず、破骨細胞の分化、活性化に関連し、細胞連鎖的な骨改造現象にお
けるコントロールセンターとしての役割を果たしている可能性が明らかにされつ
つある。
骨代謝疾患と総称される疾患の中には、骨粗髭症、ベーチェット病、骨軟化症
、過骨形成症、大理石病などが含まれる。このうち骨粗製症は最も頻度の高い病
気で、今後老齢化と共にさらにその発病頻度が増加すると考えられ、その診断と
有効な治療法が強く望まれている。
骨代謝疾患とは、何らかの骨組織における、細胞レベルでの骨に特異的な代謝
の変調を伴う疾患をいう。本発明者等は、培養系のアッセイ法を用いて、骨形成
促進因子の発見のために鋭意研究し、ついに本発明を完成させるに至ったもので
ある。
インテグリンは、細胞と細胞、細胞と細胞外マトリックス相互作用に関与し、
創傷の治癒、発生、免疫、止血、癌転移などに重要な役割を果たす。インテグリ
ンスーパーファミリーは細胞表面に存在するα,β−ヘテロダイマー群で、細胞
外のリガンドと細胞骨格を結びつける。全てのインテグリンは、ヘテロダイマー
で、どちらのサブユニットも90%が細胞外にあり、長い膜透過ドメインと短い
細胞内ドメインを持つ。細胞外ドメインには細胞外マトリックスや細胞表面のリ
ガンドが結合し、細胞内ドメインには細胞骨格系の蛋白質が結合する。骨にはオ
ステオポンチン、骨シアロ蛋白質、トロンボスポンジン、フィブロネクチンおよ
びビトロネクチンなどの骨基質が存在し、いずれの蛋白質もRGD配列を有して
いることがわかっている。近年、破骨細胞が細胞膜表面にインテグリンαVβ3
、α2β1を有していることが明らかにされた(Davies J.et al.,J.Cell Bio
l.,Vol.1,109,p.1817,1989 および Zambonin Z.A.et al.,Connect Tissu
e Res.,Vol.20,p.143,1989)。また、インテグリンに対する抗体を作用させる
と破骨細胞による骨吸収が阻害されること(Davies J.et al.,J.Cell Biol.,
Vol.109,p.1817,1989)、合成GRGDSPペプチド(GlyArgGlyAspSerPro)が
ラット破骨細胞による骨吸収を抑制すること(Horton M.A.et al.,Exp.Cell
Res.,Vol.195,p.368,1991)、さらに、ヘビ毒由来の血小板凝集抑制活性を持
つ蛋白質でRGD配列を持つエキスタチン、合成GdRGDSPペプチドおよび
環状合成GPenGRGDSPCA ペプチドがマウス破骨細胞による骨吸収を抑制し、また
GdRGDSPペプチドは酒石酸耐性酸フォスファターゼ陽性多核破骨細胞の形
成を抑制すること(Gabri V.D.P.et al.,J.Bone Miner.Res.,Vol.9,p.1
021,1994)などからインテグリンによる骨基質の認識、接着とそれに関連する
細胞骨格が破骨細胞の骨吸収機能発現に深く関与していることが示唆されている
。
次に骨芽細胞と骨基質の細胞基質間接着は、骨基質中に存在するコラーゲン、
フィブロネクチンと骨芽細胞のβ1インテグリンを介した接着機構が考えられる
。また、異種細胞間の接着機構は、破骨細胞のβ3インテグリンと骨芽細胞
のβ1インテグリンは共にフィブロネクチンのレセプターとなりうることから、
両細胞はフィブロネクチンを介することにより細胞接着を行うことが可能である
。しかしながら、未だ、エキスタチン、キスツリン(William R.G.et al.,Pr
otein Science,Vol.2,p.1749,1993)を含むディスインテグリンファミリーお
よびRGDペプチドが骨形成促進的に作用するということは知られていない。
発明の開示
本発明の課題は、骨形成促進剤、骨形成のための治療方法および骨形成促進剤
の製造方法を提供することにある。
分子中にRGD配列を含むペプチドまたはポリペプドもしくはそれらの生物学
的に受容可能な塩を患者に投与することによって骨形成を促進することができる
。RGD配列を有するペプチドまたはポリペプドとしてはキスツリン(Kistrin)
、エキスタチン(Echstatin)、Gly−Arg−Gly−Asp−Serで示されるペプチド(以
下GRGDSという)、一般式(I)
(ただし式中R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同一または異って水素原子;
ヒドロキシル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素
数3〜10のシクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数
6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種によって置換されていてもよ
い炭素数1〜8のアルキル基;ヒドロキシル基で置換されていてもよい
炭素数3〜10のシクロアルキル基およびヒドロキシル基で置換されていてもよ
い炭素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種を表わし、R7およ
びR8は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数1〜8のアルコキシル基、炭
素数2〜12のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基
および炭素数6〜12のアリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、
XはSまたはSOを表す)で表わされる化合物および一般式(II)
(ただし式中R9、R10、R11およびR12は同一または異って水素原子、炭素数
1〜8のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基および水酸基で置換さ
れていてもよい炭素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種を表わ
し、R13、R14およびR15は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数1〜8の
アルコキシル基、炭素数2〜12のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシク
ロアルキルオキシ基および炭素数6〜12のアリールオキシ基よりなる群から選
ばれる基を表わし、XはSまたはSOを表す)で表わされる化合物が例示される
。
更に本発明は式(II)で表わされる新規な化合物をも提供する。
また本発明は、次の一般式(IX)
〔ただし式中R16は−N(R20)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NH)−
NH2または−CO−NH−C(=NH)−NH2(ただしR20はそれぞれ独立に水
素またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基を表わす
)を表わし、R17は水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1
〜4のアルキル基を表わし、R18は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、メト
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基または−COR21(ただしR21
は−OH、−NH2、−NH−(CH2)2−フェニル、炭素数1〜3のアルコキシ
、ベンジルオキシ、ProまたはAocを表わす)を表わし、R19はOH、−N
H2、−CONH2、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インドリルまたはア
ダマンチルよりなる群から選ばれた置換基によって置換されていてもよい炭素数
1〜5のアルキル基、−COOHおよび−NHCOOCH2−フェニル基で置換されたメ
チル基、メトキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基またはメトキシ基
で置換されていてもよい炭素数6〜10のアリール基を表わし、ただしR18とR19
はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアダマンチル、ナフチルまた
はフルオレニルを構成することができる、Yは−NH−、−O−または直接結合
を表わし、aは1、2または3を表わし、bは1または2を表わし、cは0また
は1を表わし、dは0または1を表わす〕で表わされる化合物、次の一般式(X)
〔ただし、式中R22は−N(R23)2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH)
−NH2または−CO−NH−C(=NH)−NH2を表わし(ただしR23はそれぞ
れ独立に水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜4のアル
キル基を表わす)、eは2〜6を表わす〕で表わされる化合物、次の式(XI)
の化合物または次の式(XII)の化合物もしくはそれらの生物学的に受容可能な塩を患者に投与することによっ
て骨形成を促進する治療方法に関する。
上記においてProおよびAocはそれぞれ
を表わす。
キスツリンおよびエキスタチンは、それぞれ分子量約7,300および約5,
400の蛋白質であり、例えば Protein Science (1993),2,1749-1755に記載
されている。GRGDSは通常のペプチド合成法により容易に合成することがで
きる。一般式(I)の化合物は米国特許第5,384,309号に記載されており、その代
表的な化合物が式(III)〜(VI)として例示される。 一般式(II)の化合物は新規でありBarker等、J.Med.Chem.1992,35,2040に
記載された方法に準じて製造することができる。その代表的な化合物は式(VII)
および(VIII)として例示される。一般式(IX)の化合物としては次のものが例示される。 一般式(X)の化合物としては次のものが例示される。 一般式(XI)の化合物としては次のものが例示される。
一般式(XII)の化合物としては次のものが例示される。 一般式(IX)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は公知であり、EP−A 0499079、
EP−A 0530505、EP−A 0566919、WO 95/14008、EP−A 0528586 および WO 93/
19046に記載された方法によって合成される。
キスツリンまたはエキスタチンを骨形成促進剤として人体に投与する時は、1
日当り体重1kg当り0.001〜100μg、好ましくは0.01〜10μgを投与する。GR
GDSの場合には1日当り体重1kg当り0.001〜10mg、好ましくは0.01〜1mgを
投与する。また一般式(I)、(II)、(IX)、(X)、(XI)または(XII)で表される化
合物の場合には、1日当り体重1kg当り0.001〜10mg、好ましくは0.01〜1mgを
投与する。
本薬剤は、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、経口投与、坐剤のような非経口
投与、または他の従来法により全身的に投与できる。製剤としては、注射用製剤
または経口用製剤が考えられる。注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤と
することができる。その場合は、適当な水溶性賦形剤、例えばマンニトール、シ
ョ糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクトース等の一種または二種以上を加
えて水で溶解し、バイアルまたはアンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤
とすることができる。経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすることができる。
骨折の治療に当っては、全身的に投与するほか、注射等の方法により局部的に
投与できる。局所投与のためには、本薬剤を含有する担持体を骨折部位に接近し
て埋め込む方法がより適当である。その際担持体としてはコラーゲンやフィブリ
ン凝塊のような天然の高分子物質、ポリ乳酸化グルコール酸のような生体中で分
散されうる人工高分子物質が用いられる。形成外科、美容成形、骨移植ないしは
歯移植の際には、本薬剤を移植される骨または歯の表面にコラーゲンペースト、
フィブリン糊等の接着性物質で被覆して用いることができる。更に骨や歯が移植
される部位の組織、骨、歯槽等に適用されうる。骨および歯の移植に際しては、
例えば金属、セラミックス、ガラス、その他の天然または人工の無機材料例えば
ハイドロキシアパタイトで構成された人工骨および人工歯
根が用いられる。その際には中心部を密な材質で構成し、表面部分を例えばハイ
ドロキシアパタイトのような多孔性の材質で構成しその多孔性部分に本薬剤を浸
み込ませることも可能である。更に密な材質で構成された人工骨の表面を疎密化
してその表面に本薬剤を担持させることも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例
化合物GH4およびGH5の合成例
化合物GH4およびGH5は、P.L.Barker 等、J.Med.Chem.,35,p.2040
-2048 (1992)に記載の方法と同様に標準的FMOC法により調製した。Wang
樹脂に結合させたFMOC−S−トリチル−システインを出発物質とし、適当な
側鎖保護基をもったFMOCアミノ酸、D−アスパラギン酸(O−t−ブチル)
;L−アスパラギン酸(O−t−ブチル);グリシン;L−アルギニン(N−2,
2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル)を3モル当量で順次用いた
。N−末端のFMOCはピペリジン(ジメチルアセトアミド中の20%溶液)で脱
離し、ジイソプロピルカルボジイミド(2当量)で活性化したラセミ体2−ブロ
モ−2フェニル酢酸(4当量)を遊離のN−末端に加えた。システイン側鎖のS
−トリチル基を希薄なトリフルオロ酢酸(2%)を含むクロロメタン溶液で脱離
した後、ペプチドはジイソプロピルエチルアミン(2当量)のジメチルアセトア
ミド溶液を添加して環化した。環化ペプチドの脱保護と樹脂からの切り出しは、
トリエチルシラン(2%)を含むトリフルオロ酢酸処理によって行った。トリフ
ルオロ酢酸を除去することによって粗ペプチドを得、これを逆相HPLCカラム
〔Vydac,C-18,0.1%トリフルオロ酢酸(0.1%)水溶液、アセトニトリル〕を
用いてリニアグラジエン法(アセトニトリル:0〜40%,80min)で精製した。
約22分後および24分後の留分に含まれる化合物をGH4およびGH5と名付
けた。ペプチドを水から凍結乾燥することにより、白色の粉末として単離した。
両化合物はエレクトロスプレーマススペクトルにおいて分子イオンピーク(M+
H)+=680.7を検出した。
両化合物は水中pH4〜5、0〜10ppmにおいて明らかに異なるNMRスペク
トルを示した。
カップリング定数 (NH−CH,Hz)
アミノ酸 GH4 GH5
アルギニン 8.05 4.9
D−アスパラギン酸 8.02 8.1
L−アスパラギン酸 3.14 7.7
システイン 6.08 7.6
GH4およびGH5は、式(VII)もしくは(VIII)を有することが確認されたが
、そのいずれに該当するかは特定できなかった。
製剤例 1
注射剤の調製
エキスタチン10μgを水1mlに溶解し、水溶性賦形剤であるショ糖を1.25〜
40w/v%となるように加えた。これを0.22μメーターのフィルター(ミリポ
ア社製)を用い濾過滅菌し、容器に分注した後凍結乾燥し密封し製剤とした。
以下に本薬剤の骨形成促進作用を試験成績により示す。
試験成績1
20日齢のラット胎仔より頭蓋冠を摘出し、酵素処理により骨芽細胞様細胞を
調製した。この骨芽細胞様細胞を100μl/mlアスコルビン酸、2mM β−グリ
セロリン酸、10%牛胎仔血清を含むMEMα(+)培地中で培養し骨結節を形成
させた。この初代培養骨芽細胞による骨結節形成に対し、キスツリン、エキスタ
チンは10-7および10-8Mにおいて石灰化および骨結節の数を促進した。また
、10-8Mにおいて、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察された。
環状合成RGDペプチドである式(IV)、式(VII)、式(VIII)、式(V)の化合物
は10-6および10-8Mで石灰化および骨結節の数を促進した。式
(III)の化合物は、10-8および10-10Mにおいて石灰化を促進し、10-6Mで
骨結節の数を促進した。GRGDSは10-6Mにおいて石灰化を促進したが、1
0-4Mにおいては石灰化を完全に抑制した。
試験成績2 ラット胎仔頭蓋冠骨芽細胞による骨結節形成法
1)酵素液の調製
コラゲナーゼ100mg(0.2%)、ヒアルロニダーゼ50mg(0.1%)を秤
り取り、牛胎仔血清を含まないF12培養液50mlに加え、撹拌子で撹拌した。
0.22μmフィルターで濾過滅菌し使用した。
2)骨芽細胞の調製および培養
妊娠ラットより20日齢の胎仔(約14匹)を取り出し、70%エタノール液
に浸した。先曲がりピンセットおよび先曲がりハサミを用いて頭皮を取り頭蓋冠
を露出させた。骨膜を取らずに頭蓋冠を切り出し、牛胎仔血清を含まない培養液
中に浸した。メスを用いて中心部を前後方向に走る結合組織部分および周囲の軟
組織を切り除き、こうして調製した全ての骨片を50ml遠沈管に入れた。酵素液
10mlを加えた後37℃恒温槽内で5分間振盪した。細胞が分散した処理液を回
収し、1200rpmで5分間遠心後上清を除き、F12、10%FCS培養液1
5mlを加えよく細胞をほぐした後10cmシャーレにまいた。これを分画1とした
。分画1の処理液を回収した後の骨片に酵素液10mlを加えた後37℃恒温槽内
で10分間振盪した。遠心後得られた細胞を分画2とした。以下同様に酵素処理
を行い、分画5までの細胞を得、分画3〜5の細胞を10%牛胎仔血清を含むF
12培養液を用いて炭酸ガス培養装置内で2〜3日間培養した。培養後、0.2
5%トリプシン(EDTAを含まない)で処理し細胞を回収した。細胞数をカウント
した後、4ウェル培養プレート(Nunc)1ウェルあたり1900細胞/300μ
l(1000細胞/cm2)を播種し、更に2〜3日間培養した。培養後、培養液を全て
取り除き薬物またはデキサメサゾン(10-8M)を含む培養液300μlを加え1
4日間培養した。この時点からの培養には石灰化に最適な100μl/mlアスコ
ルビン酸、2mM β−グリセロリン酸、10
%牛胎仔血清を含むMEMα(+)培養液を用いた。培養液の交換は2日毎に行い
、交換毎に薬物を添加した。骨結節形成の指標として石灰化部位の面積および骨
結節の数を用いた。培養後、細胞を10%ホルマリン/リン酸緩衝生理食塩水で
60分間固定し蒸留水で3回洗浄した。その後、1%アリザリンレッド染色液で
10分間処理し骨結節中のリン酸カルシウムを染色した後、蒸留水で3回洗浄し
た。ニコンルーゼックス3U画像解析装置を用いて、染色された骨結節の面積を
測定した。骨結節の数については、顕微鏡下、肉眼でカウントした。
3)アルカリフォスファターゼ活性
2)と同様に培養した細胞を500μlのリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、
300μlの溶出液(1% トリトンX−100、0.5mM塩化マグネシウム、10mMト
リス、pH 7.2)を加え、氷上で3分間放置し、エッペンドルフチューブに移して
、ホモジナイザーで均一にし、37℃の恒温槽で一晩放置しアルカリフォスファ
ターゼを溶出させた。次いで、12000rpmで10分間遠心し、細胞や細胞外
基質の残渣を除去した後の上清10μlを別のチューブに取り、アルカリフォス
ファターゼ基質溶液(100mM 2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、2mM
塩化マグネシウム、2mM p−ニトロフェニルリン酸ナトリウム)を190μl加
え、37℃恒温槽にて10分間反応させた。1規定水酸化ナトリウム溶液800
μlを加えて反応を停止させ、波長405nmにおける吸光度を測定した。アルカ
リフォスファターゼ活性は以下の式により算出した。
初代培養細胞による骨結節形成に対する作用の結果を表1に示した。 陽性対照であるデキサメサゾン添加群は石灰化部位の面積、骨結節の数、アル
カリフォスファターゼ活性ともに無処理群に比べて著しい促進効果が観察された
。キスツリン、エキスタチンは10-7および10-8Mにおいて石灰化および骨結
節の数を促進したが、10-6Mにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節
の数には影響が見られなかった。また、10-8Mにおいて、アルカリフォスファ
ターゼ活性の促進が観察された。
式(III)、式(IV)、GH4、GH5、式(V)の化合物およびGRGDSの作用
の結果を表2に示した。 式(IV)、GH4、GH5、式(V)は10-6および10-8Mで石灰化および骨結
節の数を促進した。式(III)、GH4、GH5、式(V)は10-4Mにおいては石
灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が見られなかった。式(III)は
、10-8および10-10Mにおいて石灰化を促進し、10-6Mで骨結節の数を促
進した。GRGDSは10-6Mにおいて石灰化を促進したが、10-4Mにおいて
は石灰化を完全に抑制した。骨結節の数はこれらの濃度において、促進の傾向が
見られた。
前述の骨結節形成実験法を用いて、キスツリン、化合物番号43の化合物をテ
ストした。その結果を表3に示した。
前述の骨結節形成実験法を用いて化合物番号63の化合物をテストした。その
結果を表4に示した。産業上の利用可能性
キスツリン、エキスタチン、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチド、
前記式(I)または(II)の化合物のような分子中にArgGlyAspよりなるア
ミノ酸配列を含むペプチドまたはポリペプチドまたは式(IX)、(X)、(XI)または
(XII)の化合物を有効成分とする骨形成促進剤を人体に投与するか或いは骨折部
位に接近して埋め込むことにより、有効に骨折を予防或いは治療することができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
C07C 279/08 C07C 279/08
(72)発明者 バロン,ローランド
フランス国エフ―75004パリ.プラースデ
ボージュ18
(72)発明者 ギャデック,トーマス
アメリカ合衆国カリフォルニア州 94611.
オークランド.チェルシードライブ2838
(72)発明者 クノーレ,ヨッヘン
ドイツ連邦共和国デー―65830クリフテル.
ヘキスター シュトラーセ21
(72)発明者 スティルツ,ハンス―ウーリッヒ
ドイツ連邦共和国デー―65929フランクフ
ルト・アム・マイン.ヨハンネザレー18
(72)発明者 ベーナー,ホルクマール
ドイツ連邦共和国デー―97657ザンドベル
グ.リンデンシュトラーセ1
(72)発明者 マクダウェル,ロバート・エス
アメリカ合衆国カリフォルニア州 94114.
サンフランシスコ.チャーチストリート
1264
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.活性成分としてキスツリン、エキスタチン、Gly−Arg−Gly−Asp−Serで示 されるペプチド、一般式(I) (ただし、式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同一または異って水素原 子;ヒドロキシル基、カルボキシル基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい 炭素数3〜10のシクロアルキル基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭 素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種によって置換されていて もよい炭素数1〜8のアルキル基;ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素 数3〜10のシクロアルキル基およびヒドロキシル基で置換されていてもよい炭 素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種を表わし、R7およびR8 は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数1〜8のアルコキシル基、炭素数2 〜12のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシクロアルキルオキシ基および 炭素数6〜12のアリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、XはS またはSOを表わす)で表わされる化合物、一般式(II) (ただし、式中、R9、R10、R11およびR12は同一または異って水素原子、炭 素数1〜8のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基および水酸基で置 換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種を 表わし、R13、R14およびR15は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数1〜 8のアルコキシル基、炭素数2〜12のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10の シクロアルキルオキシ基および炭素数6〜12のアリールオキシ基よりなる群か ら選ばれる基を表わし、XはSまたはSOを表わす)で表わされる化合物、一般 式(IX) 〔ただし、式中、R16は−N(R20)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=N H)−NH2または−CO−NH−C(=NH)−NH2(ただしR20はそれぞれ独 立に水素またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜4のアルキル基を 表わす)を表わし、R17は水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭 素数1〜4のアルキル基を表わし、R18は水素原子、炭素数1〜4のアルキル基 、メトキシ基によって置換されていてもよいフェニル基または−COR21(ただ しR21は−OH、−NH2、−NH−(CH2)2−フェニル、炭素数1〜3のアル コキシ、ベンジルオキシ、ProまたはAoc を表わす)を表わし、R19はOH、−NH2、−CONH2、シクロヘキシル、フ ェニル、ナフチル、インドリルまたはアダマンチルよりなる群から選ばれた置換 基によって置換されていてもよい炭素数1〜5のアルキル基、−COOHおよび −NHCOOCH2−フェニル基で置換されたメチル基、メトキシ基で置換され ていてもよいシクロヘキシル基またはメトキシ基で置換されていてもよい炭素数 6〜10のアリール基を表わし、ただしR18とR19はそれらが結合している炭素 原子と一緒になってアダマンチル、ナフチルまたはフルオレニルを構成すること ができる、Yは−NH−、−O−または直接結合を表わし、aは1、2または3 を表わし、bは1または2を表わし、cは0または1を表わし、dは0または1 を表わす〕で表わされる化合物、一般式(X) 〔ただし、式中、R22は−N(R23)2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=NH) −NH2または−CO−NH−C(=NH)−NH2を表わし(ただしR23はそれぞ れ独立に水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数1〜4のアル キル基を表わす)、eは2〜6を表わす〕で表わされる化合物、式(XI) の化合物、または式(XII) の化合物よりなる群から選ばれる化合物もしくはこれらの生物学的に受容可 能 な塩の少なくとも1種を含有する骨形成促進剤。 2.有効成分としてキスツリンを含有する請求項1記載の骨形成促進剤。 3.有効成分としてエキスタチンを含有する請求項1記載の骨形成促進剤。 4.有効成分として Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチドを含有する 請求項1記載の骨形成促進剤。 5.有効成分として次式(III)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨 形成促進剤。 6.有効成分として次式(IV)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨形 成促進剤。 7.有効成分として次式(V)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の 骨形成促進剤。8.有効成分として次式(VI)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨形 成促進剤。 9.有効成分として次式(VII)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨 形成促進剤。 10.有効成分として次式(VIII)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の 骨形成促進剤。11.有効成分として次式(XIII)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨 形成促進剤。 12.有効成分として次式(XIV)で表わされる化合物を含有する請求項1記載の骨 形成促進剤。 13.次式(II)で表わされる化合物:(ただし、式中、R9、R10、R11およびR12は同一または異って水素原子、炭素 数1〜8のアルキル基、炭素数3〜10のシクロアルキル基および水酸基で置換 されていてもよい炭素数6〜12のアリール基よりなる群から選ばれる1種を表 わし、R13、R14およびR15は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数1〜8 のアルコキシル基、炭素数2〜12のアルケニルオキシ基、炭素数3〜10のシ クロアルキルオキシ基および炭素数6〜12のアリールオキシ基よりなる群から 選ばれる基を表わし、XはSまたはSOを表す)。 14.キスツリン、エキスタチン、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチド 、一般式(I)、(II)、(IX)、(X)、(XI)または(XII)で表わされる化合物よりな る群から選ばれる化合物もしくはこれらの生物学的に受容可能な塩の1種以上を 患者に投与することよりなる骨形成促進のための治療方法。 15.キスツリンを患者に投与することよりなる請求項14記載の骨形成促進のた めの治療方法。 16.エキスタチンを患者に投与することよりなる請求項14記載の骨形成促進の ための治療方法。 17.Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチドを患者に投与することよりな る請求項14記載の骨形成促進のための治療方法。 18.式(III)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 19.式(IV)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 20.式(V)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載の 骨形成促進のための治療方法。 21.式(VI)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載の 骨形成促進のための治療方法。 22.式(VII)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 23.式(VIII)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 24.式(XIII)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 25.式(XIV)で表わされる化合物を患者に投与することよりなる請求項14記載 の骨形成促進のための治療方法。 26.骨形成促進剤の製造のための、キスツリン、エキスタチン、Gly−Arg−Gly −Asp−Serで示されるペプチド、一般式(I)、(II)、(IX)、(X)、(XI)または(X II)で表わされる化合物よりなる群から選ばれる化合物もしくはこれらの生物学 的に受容可能な塩の使用。 27.骨形成促進剤の製造のための、キスツリンの使用。 28.骨形成促進剤の製造のための、エキスタチンの使用。 29.骨形成促進剤の製造のための、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser で示されるペプチ ドの使用。 30.骨形成促進剤の製造のための、式(III)で表わされる化合物の使用。 31.骨形成促進剤の製造のための、式(IV)で表わされる化合物の使用。 32.骨形成促進剤の製造のための、式(V)で表わされる化合物の使用。 33.骨形成促進剤の製造のための、式(VI)で表わされる化合物の使用。 34.骨形成促進剤の製造のための、式(VII)で表わされる化合物の使用。 35.骨形成促進剤の製造のための、式(VIII)で表わされる化合物の使用。 36.骨形成促進剤の製造のための、式(XIII)で表わされる化合物の使用。 37.骨形成促進剤の製造のための、式(XIV)で表わされる化合物の使用。
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