JPH09157181A - 骨形成促進剤 - Google Patents

骨形成促進剤

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JPH09157181A
JPH09157181A JP7345057A JP34505795A JPH09157181A JP H09157181 A JPH09157181 A JP H09157181A JP 7345057 A JP7345057 A JP 7345057A JP 34505795 A JP34505795 A JP 34505795A JP H09157181 A JPH09157181 A JP H09157181A
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靖 小宮山
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Baron Roorando
ローランド・バロン
Giyadetsuku Toomasu
トーマス・ギャデック
Kunoore Yotsuhen
ヨッヘン・クノーレ
Suteirutsu Hansuuuuritsuhi
ハンス−ウーリッヒ・スティルツ
Beenaa Horukumaaru
ホルクマール・ベーナー
Esu Makudaueru Robaato
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨形成促進剤、骨形成のための治療方法およ
び骨形成促進剤の製造方法を提供することを目的とす
る。 【解決手段】 キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチドのよ
うな分子中にＡｒｇＧｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列
を含むペプチドまたはポリペプチドまたは下記の一般式
(XI)で表される化合物等あるいはこれらの生物学的に受
容可能な塩の少なくとも１種を含有する骨形成促進剤。 【化１】 上記式中、Ｒ16は−Ｎ(Ｒ20)2（Ｒ20は水素、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルを表す）などを表し、Ｒ17は水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルを表し、Ｒ18は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルなどを表
し、Ｒ19はＯＨ、ＮＨ2などを表し、Ｙは−ＮＨ−、−
Ｏ−または直接結合を表し、ａは１〜３を表し、ｂは１
または２を表し、ｃは０または１を表し、ｄは０または
１を表す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、分子中にＡｒｇＧ
ｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列（以下ＲＧＤ配列とい
う）を含むペプチドまたはポリペプチドを含有する骨形
成促進剤に関する。さらに本発明は、上記ＲＧＤ配列を
含むペプチドまたはポリペプチドの骨形成促進剤を利用
する骨折の予防および治療方法に関する。また本発明は
ＲＧＤ配列を含む新規な環状ペプチドに関する。更に本
発明は一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)で表わされ
る化合物を含有する骨形成促進剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】骨は外側の皮質骨と内側の骨梁骨とから
なる。生体における骨の働きは骨格としてある一定の形
状を保持させることおよびカルシウム、リン酸などの多
くの無機物質を貯蔵することである。骨は、一見変動の
乏しい組織に見えるが、実際には古い骨が吸収され、そ
れに新しい骨が形成される。これを骨再造形と呼ぶ。こ
の骨再造形は、骨吸収を司る破骨細胞と骨形成を司る骨
芽細胞が主体となり、両者のカップリングに基づいて遂
行される。近年、骨芽細胞の機能は、単に骨形成にとど
まらず、破骨細胞の分化、活性化に関連し、細胞連鎖的
な骨改造現象におけるコントロールセンターとしての役
割を果たしている可能性が明らかにされつつある。
【０００３】骨代謝疾患と総称される疾患の中には、骨
粗鬆症、ページェット病、骨軟化症、過骨形成症、大理
石病などが含まれる。このうち骨粗鬆症は最も頻度の高
い病気で、今後老齢化と共にさらにその発病頻度が増加
すると考えられ、その診断と有効な治療法が強く望まれ
ている。骨代謝疾患とは、何らかの骨組織における、細
胞レベルでの骨に特異的な代謝の変調を伴う疾患をい
う。本発明者等は、培養系のアッセイ法を用いて、骨形
成促進因子の発見のために鋭意研究し、ついに本発明を
完成させるに至ったものである。
【０００４】
【従来の技術】インテグリンは、細胞と細胞、細胞と細
胞外マトリックス相互作用に関与し、創傷の治癒、発
生、免疫、止血、癌転移などに重要な役割を果たす。イ
ンテグリンスーパーファミリーは細胞表面に存在するα
βヘテロダイマー群で、細胞外のリガンドと細胞骨格を
結びつける。全てのインテグリンは、ヘテロダイマー
で、どちらのサブユニットも９０％が細胞外にあり、長
い膜透過ドメインと短い細胞内ドメインを持つ。細胞外
ドメインには細胞外マトリックスや細胞表面のリガンド
が結合し、細胞内ドメインには細胞骨格系の蛋白質が結
合する。骨にはオステオポンチン、骨シアロ蛋白質、ト
ロンボスポンジン、フィブロネクチンおよびビトロネク
チンなどの骨基質が存在し、いずれの蛋白質もＲＧＤ配
列を有していることがわかっている。近年、破骨細胞が
細胞膜表面にインテグリンαＶβ３、α２β１を有して
いることが明らかにされた（Davies J et al., J Cell
Biol, vol.109, p.1817, 1989およびZambonin Z A et a
l., Connect Tissue Res, vol.20p.143, 1989）。ま
た、インテグリンに対する抗体を作用させると破骨細胞
による骨吸収が阻害されること（Davies J et al., J C
ell Biol, vol.109, p.1817,1989)、合成ＧＲＧＤＳＰ
ペプチド（ＧｌｙＡｒｇＧｌｙＡｓｐＳｅｒＰｒｏ）が
ラット破骨細胞による骨吸収を抑制すること（Horton M
A et al., Exp CellRes, vol.195, p368, 1991）、さ
らに、ヘビ毒由来の血小板凝集抑制活性を持つ蛋白質で
ＲＧＤ配列を持つエキスタチン、合成ＧｄＲＧＤＳＰペ
プチドおよび環状合成ＧＰｅｎＧＲＧＤＳＰＣＡペプチ
ドがマウス破骨細胞による骨吸収を抑制し、またＧｄＲ
ＧＤＳＰペプチドは酒石酸耐性酸フォスファターゼ陽性
多核破骨細胞の形成を抑制すること（Gabri V D P et a
l., J Bone Miner Res, vol.9 p.1021, 1994）などから
インテグリンによる骨基質の認識、接着とそれに関連す
る細胞骨格が破骨細胞の骨吸収機能発現に深く関与して
いることが示唆されている。
【０００５】次に骨芽細胞と骨基質の細胞基質間接着
は、骨基質中に存在するコラーゲン、フィブロネクチン
と骨芽細胞のβ１インテグリンを介した接着機構が考え
られる。また、異種細胞間の接着機構は、破骨細胞のβ
３インテグリンと骨芽細胞のβ１インテグリンは共にフ
ィブロネクチンのレセプターとなりうることから、両細
胞はフィブロネクチンを介することにより細胞接着を行
うことが可能である。しかしながら、未だ、エキスタチ
ン、キスツリン（William R G et al., ProteinScienc
e, vol.2, p.1749, 1993）を含むディスインテグリンフ
ァミリーおよびＲＧＤペプチドが骨形成促進的に作用す
るということは知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、骨形
成促進剤、骨形成のための治療方法および骨形成促進剤
の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】分子中にＲＧＤ配列を含
むペプチドまたはポリペプドもしくはそれらの生物学的
に受容可能な塩を患者に投与することによって骨形成を
促進する。ＲＧＤ配列を有するペプチドまたはポリペプ
ドとしてはキスツリン（Kistrin）、エキスタチン（Ech
statin）、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで
示されるペプチド（以下ＧＲＧＤＳという）、一般式
（Ｉ）
【化１６】 （ただし式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一
または異って水素原子；ヒドロキシル基で置換されてい
てもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、ヒドロキ
シル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリー
ル基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基よりなる群
から選ばれる１種によって置換されていてもよい炭素数
１〜８のアルキル基；ヒドロキシル基で置換されていて
もよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基およびヒドロ
キシル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリ
ール基よりなる群から選ばれる１種を表わし、Ｒ7およ
びＲ8は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数１〜
８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルケニルオキ
シ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基および
炭素数６〜１２のアリールオキシ基よりなる群から選ば
れる基を表わし、ＸはＳまたはＳＯを表す）で表わされ
る化合物および一般式（II）
【化１７】 （ただし式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は同一または
異って水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３
〜１０のシクロアルキル基および水酸基で置換されてい
てもよい炭素数６〜１２のアリール基よりなる群から選
ばれる１種を表わし、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は同一また
は異ってヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシル
基、炭素数２〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜
１０のシクロアルキルオキシ基および炭素数６〜１２の
アリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、
ＸはＳまたはＳＯを表す）で表わされる化合物が例示さ
れる。更に本発明は式（II）で表わされる新規な化合物
をも提供する。
【０００８】また本発明は、次の一般式（IX）
【化１８】 〔ただし式中Ｒ16は−Ｎ(Ｒ20)2、−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−
Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2（ただしＲ20はそれぞれ独立に水素
またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４
のアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ17は水素原子また
はフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルキル基を表わし、Ｒ18は水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、メトキシ基によって置換されていてもよいフ
ェニル基または−ＣＯＲ21（ただしＲ21は−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)2−フェニル、炭素数１〜３のア
ルコキシ、ベンジルオキシ、ＰｒｏまたはＡｏｃを表わ
す）を表わし、Ｒ19はＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、シ
クロヘキシル、フェニル、ナフチル、インドリルまたは
アダマンチルよりなる群から選ばれた置換基によって置
換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯ
ＯＨおよび−ＮＨＣＯＯＣＨ2−フェニル基で置換され
たメチル基、メトキシ基で置換されていてもよいシクロ
ヘキシル基またはメトキシ基で置換されていてもよい炭
素数６〜１０のアリール基を表わし、ただしＲ18とＲ19
はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアダマ
ンチル、ナフチルまたはフルオレニルを構成することが
できる、Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−または直接結合を表わ
し、ａは１、２または３を表わし、ｂは１または２を表
わし、ｃは０または１を表わし、ｄは０または１を表わ
す〕で表わされる化合物、次の一般式（Ｘ）
【化１９】 〔ただし、式中Ｒ22は−Ｎ(Ｒ23)2、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ
Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−
Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2を表わし（ただしＲ23はそれぞれ独
立に水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい
炭素数１〜４のアルキル基を表わす）、ｅは２〜６を表
わす〕で表わされる化合物、次の式（XI）
【化２０】 の化合物または次の式（XII）
【化２１】 の化合物もしくはそれらの生物学的に受容可能な塩を患
者に投与することによって骨形成を促進する治療方法に
関する。
【０００９】上記においてＰｒｏおよびＡｏｃは
【化２２】 を表わす。
【００１０】キスツリンおよびエキスタチンは、それぞ
れ分子量約７,３００および約５,４００の蛋白質であ
り、例えばProtein Science (1993), 2, 1749-1755に記
載されている。ＧＲＧＤＳは通常のペプチド合成法によ
り容易に合成することができる。一般式（Ｉ）の化合物
は米国特許第５,３８４,３０９に記載されており、その
代表的な化合物が式（III）〜（VI）として例示され
る。
【００１１】
【化２３】
【００１２】一般式（II）の化合物は新規でありBarker
等著J. Med. Chem. 1992, 35, 2040に記載された方法に
準じて製造することができる。その代表的な化合物は式
（VII)および（VIII）として例示される。
【化２４】
【００１３】一般式（IX）の化合物としては次のものが
例示される。
【００１４】
【化２５】
【００１５】
【化２６】
【００１６】
【化２７】
【００１７】
【化２８】
【００１８】
【化２９】
【００１９】
【化３０】
【００２０】
【化３１】
【００２１】
【化３２】
【００２２】
【化３３】
【００２３】
【化３４】
【００２４】
【化３５】
【００２５】
【化３６】
【００２６】
【化３７】
【００２７】
【化３８】
【００２８】
【化３９】
【００２９】
【化４０】
【００３０】一般式(Ｘ)の化合物としては次のものが例
示される。
【化４１】
【００３１】
【化４２】
【００３２】
【化４３】
【００３３】式(XI)の化合物としては
【化４４】 が例示され、また式(XII)の化合物としては
【化４５】 が例示される。
【００３４】一般式(IX)、(Ｘ)、(XI)および(XII)の化
合物は公知であり、ＥＰ−Ａ ０４９９０７９、ＥＰ−
Ａ ０５３０５０５、ＥＰ−Ａ ０５６６９１９、ＷＯ
９５／１４００８、ＥＰ−Ａ ０５２８５８６およびＷ
Ｏ ９３／１９０４６に記載された方法によって合成さ
れる。
【００３５】キスツリン、エキスタチンを骨形成促進剤
として人体に投与する時は、１日当り体重１kg当り０.
００１〜１００μｇ、好ましくは０.０１〜１０μｇを
投与する。ＧＲＧＤＳの場合には１日当り体重１kg当り
０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与す
る。また一般式(Ｉ)、(II)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(X
II)で表される化合物の場合には、１日当り体重１kg当
り０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mgを投与
する。
【００３６】本薬剤は、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注
射、経口投与、坐剤のような非経口投与、または他の従
来法により全身的に投与できる。製剤としては、注射用
製剤または経口用製剤が考えられる。注射用製剤として
は、例えば注射用粉末製剤とすることができる。その場
合は、適当な水溶性賦形剤、例えばマンニトール、ショ
糖、乳糖、マルトース、ブドウ糖、フルクトース等の一
種または二種以上を加えて水で溶解し、バイアルまたは
アンプルに分注した後凍結乾燥し密封して製剤とするこ
とができる。経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤
とすることができる。
【００３７】骨折の治療に当っては、全身的に投与する
ほか、注射等の方法により局部的に投与できる。局所投
与の方法としては、本薬剤を含有する担持体を骨折部位
に接近して埋め込む方法がより適当である。その際担持
体としてはコラーゲンやフィブリン凝塊のような天然の
高分子物質、ポリ乳酸化グルコール酸のような生体中で
分散されうる人工高分子物質が用いられる。成形外科、
美容成形、骨移植ないしは歯移植の際には、本薬剤を移
植される骨または歯の表面にコラーゲンペースト、フィ
ブリン糊等の接着性物質で被覆して用いることができ
る。更に骨や歯が移植される部位の組織、骨、歯槽等に
適用されうる。骨および歯の移植に際しては、例えば金
属、セラミックス、ガラス、その他の天然または人工の
無機材料例えばハイドロキシアパタイトで構成された人
工骨および人工歯根が用いられる。その際には中心部を
密な材質で構成し、表面部分を例えばハイドロキシアパ
タイトのような多孔性の材質で構成しその多孔性部分に
本薬剤を浸み込ませることも可能である。更に密な材質
で構成された人工骨の表面を疎密化してその表面に本薬
剤を担持させることも可能である。
【００３８】
【実施例】
化合物ＧＨ４およびＧＨ５の合成例 化合物ＧＨ４およびＧＨ５は、P.L. Barker 等 J. Med.
Chem., 35, p.2040-2048 (1992)に記載の方法と同様に
標準的ＦＭＯＣ法により調製した。Ｗａｎｇ樹脂に結合
させたＦＭＯＣ−Ｓ−トリチル−システインを出発物質
とし、適当な側鎖保護基をもったＦＭＯＣアミノ酸、Ｄ
−アスパラギン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；Ｌ−アスパラギ
ン酸（Ｏ−ｔ−ブチル）；グリシン；Ｌ−アルギニン
（Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル）３モル当量を順次用いた。Ｎ−末端のＦＭＯ
Ｃはピペリジン（ジメチルアセトアミド中の２０％溶
液）で脱離し、ジイソプロピルカルボジイミド（２当
量）で活性化したラセミ体２−ブロモ−２フェニル酢酸
（４当量）を遊離のＮ−末端に加えた。システイン側鎖
のＳ−トリチル基を希薄なトリフルオロ酢酸（２％）を
含むクロロメタン溶液で脱離した後、ペプチドはジイソ
プロピルエチルアミン（２当量）のジメチルアセトアミ
ド溶液を添加して環化した。環化ペプチドの脱保護と樹
脂からの切り出しは、トリエチルシラン（２％）を含む
トリフルオロ酢酸処理によって行った。トリフルオロ酢
酸を除去することによって粗ペプチドを得、これを逆相
ＨＰＬＣカラム〔Vydac, C-18, 0.1％トリフルオロ酢酸
（0.1％）水溶液、アセトニトリル〕を用いてリニアグ
ラジエン法（アセトニトリル：０〜４０％，８０min）
で精製した。約２２分後および２４分後の留分に含まれ
る化合物をＧＨ４およびＧＨ５と名付けた。ペプチドを
水から凍結乾燥することにより、白色の粉末として単離
した。両化合物はエレクトロスプレーマススペクトルに
おいて分子イオンピーク（Ｍ＋Ｈ)+＝６８０.７を検出
した。両化合物は水中ｐＨ４〜５、０〜１０ｐｐｍにお
いて明らかに異なるＮＭＲスペクトルを示した。 カップリング定数（ＮＨ−ＣＨ，Ｈｚ） アミノ酸 ＧＨ４ ＧＨ５ アルギニン ８.０５ ４.９ Ｄ−アスパラギン酸 ８.０２ ８.１ Ｌ−アスパラギン酸 ３.１４ ７.７ システイン ６.０８ ７.６ ＧＨ４およびＧＨ５は、式（VII）もしくは（VIII）を
有することが確認されたが、そのいずれに該当するかは
特定できなかった。
【００３９】製剤例１ 注射剤の調製 エキスタチン１０μｇを水１mlに溶解し、水溶性賦形剤
であるショ糖を１.２５〜４０w/v％となるように加え
た。これを０.２２μメーターのフィルター（ミリポア
社製）を用い濾過滅菌し、容器に分注した後凍結乾燥し
密封し製剤とした。以下に本薬剤の骨形成促進作用を試
験成績により示す。
【００４０】試験成績１ ２０日齢のラット胎仔より頭蓋冠を摘出し、酵素処理に
より骨芽細胞様細胞を調製した。この骨芽細胞様細胞を
１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM β−グリセロリ
ン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα(＋)培地中で培
養し骨結節を形成させた。この初代培養骨芽細胞による
骨結節形成に対し、キスツリン、エキスタチンは１０-7
および１０-8Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進
した。また、１０-8Ｍにおいて、アルカリフォスファタ
ーゼ活性の促進が観察された。環状合成ＲＧＤペプチド
である式（IV）、式（VII）、式（VIII）、式（Ｖ）の
化合物は１０-6および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の
数を促進した。式（III）の化合物は、１０-8および１
０-10Ｍにおいて石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の
数を促進した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を
促進したが、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制し
た。
【００４１】試験成績２ ラット胎仔頭蓋冠骨芽細胞に
よる骨結節形成法 １） 酵素液の調製 コラゲナーゼ１００mg（０.２％）、ヒアルロニダーゼ
５０mg（０.１％）を秤り取り、牛胎仔血清を含まない
Ｆ１２培養液５０mlに加え、撹拌子で撹拌した。０.２
２μｍフィルターで濾過滅菌し使用した。
【００４２】２） 骨芽細胞の調製および培養 妊娠ラットより２０日齢の胎仔（約１４匹）を取り出
し、７０％エタノール液に浸した。先曲がりピンセット
および先曲がりハサミを用いて頭皮を取り頭蓋冠を露出
させた。骨膜を取らずに頭蓋冠を切り出し、牛胎仔血清
を含まない培養液中に浸した。メスを用いて中心部を前
後方向に走る結合組織部分および周囲の軟組織を切り除
き、こうして調製した全ての骨片を５０ml遠沈管に入れ
た。酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で５分間振
盪した。細胞が分散した処理液を回収し、１２００rpm
で５分間遠心後上清を除き、Ｆ１２、１０％ＦＣＳ培養
液１５mlを加えよく細胞をほぐした後１０cmシャーレに
まいた。これを分画１とした。分画１の処理液を回収し
た後の骨片に酵素液１０mlを加えた後３７℃恒温槽内で
１０分間振盪した。遠心後得られた細胞を分画２とし
た。以下同様に酵素処理を行い、分画５までの細胞を
得、分画３〜５の細胞を１０％牛胎仔血清を含むＦ１２
培養液を用いて炭酸ガス培養装置内で２〜３日間培養し
た。培養後、０.２５％トリプシン（ＥＤＴＡを含まな
い）で処理し細胞を回収した。細胞数をカウントした
後、４穴培養プレート（Nunc）１穴あたり１９００細胞
／３００μｌ（１０００細胞／cm2）を播種し、更に２
〜３日間培養した。培養後、培養液を全て取り除き薬物
またはデキサメサゾン（１０-8Ｍ）を含む培養液３００
μｌを加え１４日間培養した。この時点からの培養には
石灰化に最適な１００μｌ／mlアスコルビン酸、２mM
β−グリセロリン酸、１０％牛胎仔血清を含むＭＥＭα
(＋)培養液を用いた。培養液の交換は２日毎に行い、交
換毎に薬物を添加した。骨結節形成の指標として石灰化
部位の面積および骨結節の数を用いた。培養後、細胞を
１０％ホルマリン／リン酸緩衝生理食塩水で６０分間固
定し蒸留水で３回洗浄した。その後、１％アリザリンレ
ッド染色液で１０分間処理し骨結節中のリン酸カルシウ
ムを染色した後、蒸留水で３回洗浄した。ニコンルーゼ
ックス３Ｕ画像解析装置を用いて、染色された骨結節の
面積を測定した。骨結節の数については、顕微鏡下、肉
眼でカウントした。
【００４３】３） アルカリフォスファターゼ活性 ２）と同様に培養した細胞を５００μｌのリン酸緩衝生
理食塩水で２回洗浄し、３００μｌの溶出液（１％ ト
リトンＸ−１００、０.５mM塩化マグネシウム、１０mM
トリス、pH７.２）を加え、氷上で３分間放置し、エッ
ペンドルフチューブに移して、ホモジナイザーで均一に
し、３７℃の恒温槽で一晩放置しアルカリフォスファタ
ーゼを溶出させた。次いで、１２０００rpmで１０分間
遠心し、細胞や細胞外基質の残渣を除去した後の上清１
０μｌを別のチューブに取り、アルカリフォスファター
ゼ基質溶液（１００mM ２−アミノ−２−メチル−１−
プロパノール、２mM塩化マグネシウム、２mM ｐ−ニト
ロフェニルリン酸ナトリウム）を１９０μｌ加え、３７
℃恒温槽にて１０分間反応させた。１規定水酸化ナトリ
ウム溶液８００μｌを加えて反応を停止させ、波長４０
５nmにおける吸光度を測定した。アルカリフォスファタ
ーゼ活性は以下の式により算出した。
【００４４】
【数１】 初代培養骨細胞による骨結節形成に対する作用の結果を
表１に示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】陽性対照であるデキサメサゾン添加群は石
灰化部位の面積、骨結節の数、アルカリフォスファター
ゼ活性ともに無処理群に比べて著しい促進効果が観察さ
れた。キスツリン、エキスタチンは１０-7および１０-8
Ｍにおいて石灰化および骨結節の数を促進したが、１０
-6Ｍにおいては石灰化を完全に抑制したものの骨結節の
数には影響が見られなかった。また、１０-8Ｍにおい
て、アルカリフォスファターゼ活性の促進が観察され
た。式(III)、式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)の化合
物およびＧＲＧＤＳの作用の結果を表２に示した。
【００４７】
【表２】
【００４８】式(IV)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-6
および１０-8Ｍで石灰化および骨結節の数を促進した。
式(III)、ＧＨ４、ＧＨ５、式(Ｖ)は１０-4Ｍにおいて
は石灰化を完全に抑制したものの骨結節の数には影響が
見られなかった。式（III）は、１０-8および１０-10Ｍ
において石灰化を促進し、１０-6Ｍで骨結節の数を促進
した。ＧＲＧＤＳは１０-6Ｍにおいて石灰化を促進した
が、１０-4Ｍにおいては石灰化を完全に抑制した。骨結
節の数はこれらの濃度において、促進の傾向が見られ
た。前述の骨結節形成実験法を用いて、キスツリン、化
合物番号４３の化合物をテストした。その結果を表３に
示した。
【００４９】
【表３】
【００５０】前述の骨結節形成実験法を用いて化合物番
号６３の化合物をテストした。その結果を表４に示し
た。
【表４】
【００５１】
【発明の効果】キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、前
記式(Ｉ)または(II)の化合物のような分子中にＡｒｇＧ
ｌｙＡｓｐよりなるアミノ酸配列を含むペプチドまたは
ポリペプチドまたは式(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)の
化合物を有効成分とする骨形成促進剤を人体に投与する
か或いは骨折部位に接近して埋め込むことにより、有効
に骨折を予防或いは治療することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 7/06 (72)発明者 ローランド・バロン フランス国パリ．プラースデボージュ18 (72)発明者 トーマス・ギャデック アメリカ合衆国カリフォルニア州オークラ ンド．チェルシードライブ2838 (72)発明者 ヨッヘン・クノーレ ドイツ国クリフテル．ヘキスターシュトラ ーセ21 (72)発明者 ハンス−ウーリッヒ・スティルツ ドイツ国フランクフルト．ヨハンネザレー 18 (72)発明者 ホルクマール・ベーナー ドイツ国ザンドベルグ２．リンデンシュト ラーセ１ (72)発明者 ロバート・エス・マクダウェル アメリカ合衆国カリフォルニア州サンフラ ンシスコ．チャーチストリート1264

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてキスツリン、エキスタチ
    ン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示され
    るペプチド、一般式（Ｉ） 【化１】 （ただし式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一
    または異って水素原子；ヒドロキシル基で置換されてい
    てもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基、ヒドロキ
    シル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリー
    ル基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基よりなる群
    から選ばれる１種によって置換されていてもよい炭素数
    １〜８のアルキル基；ヒドロキシル基で置換されていて
    もよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基およびヒドロ
    キシル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリ
    ール基よりなる群から選ばれる１種を表わし、Ｒ7およ
    びＲ8は同一または異ってヒドロキシル基、炭素数１〜
    ８のアルコキシル基、炭素数２〜１２のアルケニルオキ
    シ基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基および
    炭素数６〜１２のアリールオキシ基よりなる群から選ば
    れる基を表わし、ＸはＳまたはＳＯを表わす）で表わさ
    れる化合物、一般式（II） 【化２】 （ただし式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は同一または
    異って水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３
    〜１０のシクロアルキル基および水酸基で置換されてい
    てもよい炭素数６〜１２のアリール基よりなる群から選
    ばれる１種を表わし、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は同一また
    は異ってヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシル
    基、炭素数２〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜
    １０のシクロアルキルオキシ基および炭素数６〜１２の
    アリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、
    ＸはＳまたはＳＯを表わす）で表わされる化合物、一般
    式（IX） 【化３】 〔ただし式中Ｒ16は−Ｎ(Ｒ20)2、−Ｃ(＝ＮＨ)−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−
    Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2（ただしＲ20はそれぞれ独立に水素
    またはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４
    のアルキル基を表わす）を表わし、Ｒ17は水素原子また
    はフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜４のア
    ルキル基を表わし、Ｒ18は水素原子、炭素数１〜４のア
    ルキル基、メトキシ基によって置換されていてもよいフ
    ェニル基または−ＣＯＲ21（ただしＲ21は−ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨ−(ＣＨ2)2−フェニル、炭素数１〜３のア
    ルコキシ、ベンジルオキシ、ＰｒｏまたはＡｏｃを表わ
    す）を表わし、Ｒ19はＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＮＨ2、シ
    クロヘキシル、フェニル、ナフチル、インドリルまたは
    アダマンチルよりなる群から選ばれた置換基によって置
    換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基、−ＣＯ
    ＯＨおよび−ＮＨＣＯＯＣＨ2−フェニル基で置換され
    たメチル基、メトキシ基で置換されていてもよいシクロ
    ヘキシル基またはメトキシ基で置換されていてもよい炭
    素数６〜１０のアリール基を表わし、ただしＲ18とＲ19
    はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアダマ
    ンチル、ナフチルまたはフルオレニルを構成することが
    できる、Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−または直接結合を表わ
    し、ａは１、２または３を表わし、ｂは１または２を表
    わし、ｃは０または１を表わし、ｄは０または１を表わ
    す〕で表わされる化合物、一般式（Ｘ） 【化４】 〔ただし、式中Ｒ22は−Ｎ(Ｒ23)2、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ
    Ｈ2、−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2または−ＣＯ−ＮＨ−
    Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2を表わし（ただしＲ23はそれぞれ独
    立に水素原子またはフェニル基で置換されていてもよい
    炭素数１〜４のアルキル基を表わす）、ｅは２〜６を表
    わす〕で表わされる化合物、式（XI） 【化５】 の化合物、または式（XII） 【化６】 の化合物よりなる群から選ばれる化合物もしくはこれら
    の生物学的に受容可能な塩の少なくとも１種を含有する
    骨形成促進剤。
  2. 【請求項２】 有効成分としてキスツリンを含有する請
    求項１記載の骨形成促進剤。
  3. 【請求項３】 有効成分としてエキスタチンを含有する
    請求項１記載の骨形成促進剤。
  4. 【請求項４】 有効成分としてＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ
    −Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチドを含有する請求項
    １記載の骨形成促進剤。
  5. 【請求項５】 有効成分として次式（III）で表わされ
    る化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化７】
  6. 【請求項６】 有効成分として次式（IV）で表わされる
    化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化８】
  7. 【請求項７】 有効成分として次式（Ｖ）で表わされる
    化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化９】
  8. 【請求項８】 有効成分として次式（VI）で表わされる
    化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化１０】
  9. 【請求項９】 有効成分として次式（VII）で表わされ
    る化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化１１】
  10. 【請求項１０】 有効成分として次式（VIII）で表わさ
    れる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化１２】
  11. 【請求項１１】 有効成分として次式（XIII）で表わさ
    れる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化１３】
  12. 【請求項１２】 有効成分として次式（XIV）で表わさ
    れる化合物を含有する請求項１記載の骨形成促進剤。 【化１４】
  13. 【請求項１３】 次式（II）で表わされる化合物： 【化１５】 （ただし式中Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は同一または
    異って水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３
    〜１０のシクロアルキル基および水酸基で置換されてい
    てもよい炭素数６〜１２のアリール基よりなる群から選
    ばれる１種を表わし、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は同一また
    は異ってヒドロキシル基、炭素数１〜８のアルコキシル
    基、炭素数２〜１２のアルケニルオキシ基、炭素数３〜
    １０のシクロアルキルオキシ基および炭素数６〜１２の
    アリールオキシ基よりなる群から選ばれる基を表わし、
    ＸはＳまたはＳＯを表す）。
  14. 【請求項１４】 キスツリン、エキスタチン、Ｇｌｙ−
    Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド、
    一般式(Ｉ)、(II)、(IX)、(Ｘ)、(XI)または(XII)で表
    わされる化合物よりなる群から選ばれる化合物もしくは
    これらの生物学的に受容可能な塩の１種以上を患者に投
    与することよりなる骨形成促進のための治療方法。
  15. 【請求項１５】 キスツリンを患者に投与することより
    なる請求項１４記載の骨形成促進のための治療方法。
  16. 【請求項１６】 エキスタチンを患者に投与することよ
    りなる請求項１４記載の骨形成促進のための治療方法。
  17. 【請求項１７】 Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓ
    ｅｒで示されるペプチドを患者に投与することよりなる
    請求項１４記載の骨形成促進のための治療方法。
  18. 【請求項１８】 式（III）で表わされる化合物を患者
    に投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進の
    ための治療方法。
  19. 【請求項１９】 式（IV）で表わされる化合物を患者に
    投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進のた
    めの治療方法。
  20. 【請求項２０】 式（Ｖ）で表わされる化合物を患者に
    投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進のた
    めの治療方法。
  21. 【請求項２１】 式（VI）で表わされる化合物を患者に
    投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進のた
    めの治療方法。
  22. 【請求項２２】 式（VII）で表わされる化合物を患者
    に投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進の
    ための治療方法。
  23. 【請求項２３】 式（VIII）で表わされる化合物を患者
    に投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進の
    ための治療方法。
  24. 【請求項２４】 式（XIII）で表わされる化合物を患者
    に投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進の
    ための治療方法。
  25. 【請求項２５】 式（XIV）で表わされる化合物を患者
    に投与することよりなる請求項１４記載の骨形成促進の
    ための治療方法。
  26. 【請求項２６】 骨形成促進剤の製造のための、キスツ
    リン、エキスタチン、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
    −Ｓｅｒで示されるペプチド、一般式(Ｉ)、(II)、(I
    X)、(Ｘ)、(XI)または(XII)で表わされる化合物よりな
    る群から選ばれる化合物もしくはこれらの生物学的に受
    容可能な塩の使用。
  27. 【請求項２７】 骨形成促進剤の製造のための、キスツ
    リンの使用。
  28. 【請求項２８】 骨形成促進剤の製造のための、エキス
    タチンの使用。
  29. 【請求項２９】 骨形成促進剤の製造のための、Ｇｌｙ
    −Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示されるペプチド
    の使用。
  30. 【請求項３０】 骨形成促進剤の製造のための、式（II
    I）で表わされる化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 骨形成促進剤の製造のための、式（I
    V）で表わされる化合物の使用。
  32. 【請求項３２】 骨形成促進剤の製造のための、式
    （Ｖ）で表わされる化合物の使用。
  33. 【請求項３３】 骨形成促進剤の製造のための、式（V
    I）で表わされる化合物の使用。
  34. 【請求項３４】 骨形成促進剤の製造のための、式（VI
    I）で表わされる化合物の使用。
  35. 【請求項３５】 骨形成促進剤の製造のための、式（VI
    II）で表わされる化合物の使用。
  36. 【請求項３６】 骨形成促進剤の製造のための、式（XI
    II）で表わされる化合物の使用。
  37. 【請求項３７】 骨形成促進剤の製造のための、式（XI
    V）で表わされる化合物の使用。
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