KR20050010778A - 결합조직 자극 펩티드 - Google Patents
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Abstract
"PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브와 아미노산 모티브의 상류 및/하류에 최대 10 아미노산을 가지는 것을 포함하며, 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이고, 상기 펩티드는 뼈, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 신규한 펩티드가 설명된다. 나아가 본 발명은 이러한 펩티드의 약학 조성물 뿐만 아니라 그러한 펩티드의 치료 및 예방적 사용과 관련된다.
Description
본 출원서를 통하여, 다양한 참고문헌이 본 발명이 속하는 기술분야의 보다 완전한 진술을 설명하기 위하여 괄호에서 인용된다. 이러한 참고문헌의 공개는 참고자료로서 본 공개에 의해 수록된다.
다양한 약물이 골 및/또는 연골 형성 및 조직 회복의 자극에 사용되기 위하여 동정되고 특징되었다. 그러한 약물의 예는 예를 들어, 칼슘 제제 (예를 들어, 탄산칼슘), 칼시토닌 제제, 성호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 에스트라디올), 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불소 화합물 (예를 들어, 불화나트륨), 비타민 K, 골형태발생 단백질 (BMPs), 섬유아세포 성장인자 (FGF), 혈소판-유래 성장인자 (PDGF), 전환 성장인자 (TGF-β), 인슐린-유사 성장인자 1 및 2 (IGF-1, IGF-2), 부갑상선 호르몬 (PTH), 표피 성장인자 (EGF), 백혈병 억제인자 (LIF), 오스테오제닌, 및 에스트로겐, 칼시토닌 및 바이포스포네이트와 같은 골흡수 억제제를 포함할 수 있다.
U. S. 5,169,837 및 5,403,825는 골형성인자 및 포유류 골의 원추출물로부터 추출방법을 공개한다. 골형성인자는 쥐 골성장 측정을 사용하여 결정되는 것으로 골성장을 유도할 수 있다. U. S. 5,599,792는 골자극 활성 및 감소된 혈관자극을 나타내는 부갑상선 호르몬 (PTH) 변형체를 공개한다.
많은 특허가 Various patents disclose 골형태발생 단백질 (BMPs) 및 그러한 단백질의 분리 방법을 공개한다. BMPs는 골 및 연골 결손을 치료하는데 유용하다. U. S. 4,761,471는 탈무기질화된 골조직으로부터 혼합된 BMP 조성물의 정제 방법을 공개하는데; U. S. 5,013,649는 골형태발생 단백질-3 (BMP-3)를 공개하고; U. S. 5,106,748는 골형태발생 단백질-5 (BMP-5)를 공개하고; U. S. 6,187,076는 골형태발생 단백질-6 (BMP-6)를 공개하고; U. S. 5,141,905는 골형태발생 단백질-7 (BMP-7)을 공개하고; PCT Publication No. W091/18098는 골형태발생 단백질-8 (BMP-8)을 공개하고; U. S. 6,287,816는 골형태발생 단백질-9 (BMP- 9)을 공개하며; 그리고 PCT Publication No. W094/26893는 골형태발생 단백질-10 (BMP-10)을 공개한다.
U. S. 6,352,973는 골질병 치료에 사용하기 위한 골자극인자 폴리펩티드를 공개한다. U. S. 6,344,439는 골형성을 촉진하는 약물, RGD 결합서열을 포함하는 약물을 공개한다. U. S. 5,958,428는 세포가 콜라겐과 결합하는 것을 촉진하는 합성 화합물을 공개한다.
상기 언급된 약물이 골회복의 관점에서 일반적인 용도를 가지지만, 또한 그들은 여러가지 결함을 가진다. 예를 들어, 어떠한 약물은 비교적 비-특이적이므로골조직 회복을 촉진하는데 크게 효과적이지 않다. 추출된 인자와 같은 어떠한 약물은 면역원, 감염 및/또는 질병 전염의 위험과 연관된다. 또한 재조합 방법을 통한 조직 또는 제제의 원추출물로부터 추출은 고가이므로 상업적 생존력이 의심스럽다. 더구나, 어떠한 약물은 두번째의 바람직하지 않은 전신 또는 국부적 효과를 가진다. 가장 주의할 점은 몇가지 알려진 약물은 원하지 않는 다른 장소에서 골형성을 유발할 수 있다는 것이다. 그러한 비정상적인 골형성은 매우 바람직스럽지 않고 심각한 합병증을 이끌 수 있다.
그러므로 시험관 내, 생체 내 및/또는 생체 외에서 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 효과적으로 유도하기 위한 사용에 특이성을 가지는 신규 펩티드를 제공할 필요가 있다.
발명의 개요
본 발명은 시험관 내, 생체 내, 생체 외 및 조직공학 적용에서 골, 연골 및 관련된 결합조직의 정상적인 형성을 자극하는데 작용하는 펩티드로 골격 생물학에서 영향력 있는 많은 신규 펩티드 및 그들의 유사체를 제공한다. 이러한 신규 펩티드의 기능 유사체는 공개된 펩티드 서열에서 1 또는 그 이상의 아미노산 첨가, 치환 또는 결실을 함유한다.
본원에서 공개된 신규 펩티드는 일반적으로 BCSP ("골 및 연골 자극 펩티드")로 언급된다.
또한 본 발명은 분리된 결합조직 촉진 펩티드 및 그들의 유사체를 코딩하는 핵산, 그 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터, 그 핵산 분자를 함유하는 숙주세포, 그러한 펩티드 및 그것을 코딩하는 핵산 및 그러한 펩티드에 대한 항체와 관련된다.
신규 펩티드 및 그것을 코딩하는 핵산은 다양한 캐리어를 사용하여 투여되는 조성물 및 골 및 연골과 같은 다양한 결합조직의 형성과 기능을 촉진하는 방법으로 사용될 수 있다. 그러한 것으로서, 펩티드와 그들의 유사체는 외상 및/또는 질병에 기인한 골 및 연골 결함을 포함하지만 여기에 제한되는 것은 아닌 다양한 골격 비정상을 치료하는데 사용될 수 있다.
펩티드와 그들의 기능 유사체는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서 다양한 적용 및 방법으로 사용될 수 있다. 더하여, 펩티드 및 그들의 기능 유사체는 또한 다양한 조직공학 적용에 있어서 용도를 가진다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 연골 퇴행과 관계되는 질병, 관절염 및 퇴행성 관절 질병으로부터 야기되는 비정상적인 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 비정상적인 골격 발달과 관계되는 장애의 치료 조성물 및 치료 방법을 제공한다. 또한 치료 조성물 및 방법은 외상으로 인한 골격 또는 연골 손상의 치료를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 관점은 "PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브를 포함하고, 상기 아미노산 모티브의 상류 및/하류에 최대 10 아미노산을 가지고, 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이고, 상기 펩티드는 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 펩티드이다.
본 발명의 다른 관점은 1 또는 그 이상의 "GP" 및/또는 "PG" 모티브를 포함하고, 최대 총 약 20 아미노산을 포함하고, 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이고, 상기 펩티드는 골 및 연골세포의 활성을 유도하여 골 및 연골 조직이 발달, 유지 및/또는 회복되게 하는 펩티드이다.
본 발명의 펩티드는 골세포, 전구체 골세포 및 계통을 공유하는 세포의 활성을 자극한다. 유사하게, 본 발명의 펩티드는 연골세포, 전구체 연골세포 및 그 밖의 계통을 공유하는 세포의 활성을 자극한다. 그러한 것으로, 이러한 펩티드는 시험관 내, 생체 외 및/또는 생체 내에서 사용될 때, 골 및 연골의 형성을 자극하는 용도를 가진다.
본 발명의 펩티드는 3 아미노산 길이 그리고 더욱 바람직하게는, 적어도 4 아미노산 길이 만큼 적을 수 있다. 펩티드는 1 또는 그 이상의 링커, 칼슘 결합 모티브 및 약물을 더 포함할 수 있고, 국부 또는 전신 적용을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 관하여, (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식을 가지고,
- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;
- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드가 제공된다.
따라서, 본 발명의 하나의 관점은, 다음 아미노산 서열을 가지는 펩티드가 제공되고, 아미노산 서열 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1)을 가지는 BCSP1; 아미노산 서열 NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2)을 가지는 BCSP2; 아미노산 서열 NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3)을 가지는 BCSP3; 아미노산 서열 NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4)을 가지는 BCSP4; 아미노산 서열 NGLPGP (SEQ ID. NO. 5)을 가지는 BCSP5; 아미노산 서열 LPGP (SEQ. ID. NO. 6)을 가지는 BCSP6; 아미노산 서열 PGPIG (SEQ ID. NO. 7)을 가지는 BCSP7; 아미노산 서열 NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8)을 가지는 BCSP8; 아미노산 서열 PGPIGP (SEQ ID. NO. 9)을 가지는 BCSP9; 아미노산 서열 PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10)을 가지는 BCSP10; 아미노산 서열 GPIG (SEQ. ID. NO. 11)을 가지는 BCSP11; 아미노산 서열 PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 12)을 가지는 BCSP12; 아미노산 서열 GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13)을 가지는 BCSP13; 아미노산 서열PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14)을 가지는 BCSP14; 아미노산 서열 PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15)을 가지는 BCSP15; 아미노산 서열 PGPI (SEQ. ID. NO. 16)을 가지는 BCSP16; 아미노산 서열 GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17)을 가지는 BCSP17; 아미노산 서열 GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18)을 가지는 BCSP18; 아미노산 서열 GPIGP (SEQ. ID. NO. 19)을 가지는 BCSP19; 및 아미노산 서열 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)을 가지는 BCSP20으로 명명되었다. 여기에서 사용되는 것으로, P*는 히드록시프롤린을 나타내기 위하여 사용된다. 각각의 이러한 펩티드는 시험관 내, 생체 내 및 생체 외에서 결합조직 촉진 반응을 유도하기 위하여 사용될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 시험관 내, 생체 내 및 생체 외에서 결합조직 촉진 반응을 유도하기 위하여 BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20의 기능 유사체를 제공한다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 시험관 내, 생체 내 및 생체 외에서 결합조직 촉진 반응을 유도하기 위하여 BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20의 모방 유사체를 제공한다.
본 발명의 더 나아간 관점에 관하여, 포유동물, 예를 들어, 인간에서 결합조직 반응을 촉진하기 위한 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어와 함께 BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7,BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체 및/또는 그들의 모방 유사체의 효과적인 양 을 포함한다. 그러한 조성물은 추가적인 보조제(들), 공동-자극분자 및/또는 안정제를 함유하게 제제될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 관하여, 골, 연골 및 관련된 결합조직의 발달, 유지 및 회복의 자극을 위한 조성물로서, 상기 조성물은 (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식을 가지는 펩티드 및 약학적으로 허용되는 염를 포함하고,
- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;
- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 관점에 관하여, 포유류에서 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하기 위한 방법으로, 상기 방법은 "PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브를 포함하고, 상기 아미노산 모티브의 상류 및/하류에 최대 10 아미노산을 가지고, 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이다.
본 발명의 더 나아간 구체예에 관하여, 포유류에서 결합조직 형성을 촉진하기 위한 치료 방법은 (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식을 가지는 펩티드 또는 기능 유사체 또는 (Ⅰ), (Ⅱ) 및/또는 (Ⅲ)의 변이체를 포유류에 투여하는 것을 포함하고,
- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;
- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 더 나아간 구체예에 있어서, 환자에서 결합조직 형성을 촉진하기 위한 치료 방법으로, 상기 방법은 BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
더 나아간 구체예에 관하여, 본 발명은 환자에서 손상된 골, 연골 및 관련된 조직을 치료하고, BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체 및/또는 그들의 모방 유사체의 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하고, 상기 펩티드(들)은 결합조직 회복 및 형성을 자극한다.
더 나아간 구체예에 관하여, 본 발명은 환자에서 정형외과 또는 치과적 삽입물의 골통합을 향상시키고, BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7,BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체의 효과적인 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 더 나아간 구체예에 관하여, 생체 내에서 연골 결손 부위에서 연골을 생성하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은
- BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체가 존재하는 시험관 내에서 배양되어진 연골형성 세포 군집을 결손 부위 내로 삽입하는 것을 포함한다.
본 발명은 생체 내 연골 결손 부위에서 연골 회복을 촉진하는 방법을 포함하며, BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체의 존재에서 조직공학 기술에 의하여 준비되는 상기 신생 연골은 결손 부위 내로 삽입된다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 연골퇴행에 의하여 특징되는 퇴행성 관절 질병을 치료하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은
- BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9,BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체의 치료상 효과적인 양을 질병 부위로 전달하는 것을 포함한다.
더 나아간 구체예에 관하여, 본 발명은 포유류에서 골 연관 질병을 치료하기 위하여, BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체의 효과적인 양으로 처리된 골아세포, 전-골아세포, 연골세포, 전-연골세포, 골, 골수 또는 혈액으로부터 유래된 골격 원시세포 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 포유류의 세포로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 선택된 펩티드(들) 또는 기능 유사체의 전신 및/또는 국부적 투여를 제공하는 것과 관련될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에 관하여, 척추동믈의 골 부위에 이식을 위한 형태발생 장치가 제공되는데, 상기 장치는
- 이식가능한 생적합성 캐리어; 및
- 상기 캐리어와 함께 또는 상기 캐리어 위에 제공되거나 분산되는 BCSP1, BCSP2, BCSP3, BCSP4, BCSP5, BCSP6, BCSP7, BCSP8, BCSP9, BCSP10, BCSP11, BCSP12, BCSP13, BCSP14, BCSP15, BCSP16, BCSP17, BCSP18, BCSP19 및 BCSP20으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 및 그들의 기능 유사체를 포함한다.
본 발명의 다른 관점에 관하여, 포유류의 골 발달의 자극을 위한 방법으로, 상기 방법은 SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 12, SEQ. ID. NO. 15 및 SEQ. ID. NO. 18으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체 및 모방 유사체의 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 관하여, 포유류의 연골 발달의 자극을 위한 방법으로, 상기 방법은 SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 11로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체 및 모방 유사체의 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 관하여, 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직을 자극하기 위한 펩티드를 검색하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 골 및/또는 연골 형성이 가능한 1 생물표본을 시험 펩티드와 접촉하는 단계;
(b) 골 및/또는 연골형성이 가능한 2 생물표본을 대조군이 제공되는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ. ID. NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA(SEQ. ID. NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 각각 접촉하는 단계;
(c) 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 결과로 골 및/또는 연골 형성의 정도를 평가하는 단계; 및
(d) 단계 (b)의 대조군과 비교할 때, 골 및/또는 연골 형성의 정도를 변화시키는 펩티드의 능력에 의하여 동정되는 골 및/또는 연골 형성을 자극할 수 있는 펩티드에 의하여, 단계 (c)에서 평가되는 골 및/또는 연골 형성의 정도를 비교하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 관하여, 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직을 자극하는 수식물질을 검색하는 방법으로, 상기 방법은
(a) 골 및/또는 연골형성이 가능한 1 생물표본을 시험 화합물 및 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. N05); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ. ID. NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ.ID. NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 접촉하는 단계;
(b) 2 생물표본을 대조군이 제공되는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ. ID. NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 각각 접촉하는 단계;
(c) 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 결과로 골 및/또는 연골 형성의 정도를 평가하는 단계; 및
(d) 단계 (b)의 대조군과 비교할 때, 골 및/또는 연골 형성의 정도를 변화시키는 펩티드의 능력에 의하여 동정되는 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직의 수식물질에 의하여, 단계 (c)에서 평가되는 골 및/또는 연골 형성의 정도를 비교하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점에 관하여, 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 펩티드를 동정하기 위한 방법으로, 상기 방법은
- 상기 펩티드가 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ.ID.NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO.10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ.ID.NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ.ID.NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17); GPIGP*(SEQ.ID.NO. 18); GPIGP (SEQ.ID.NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드와 비교 활성을 가지는지 여부를 결정하고;
상기 활성은 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골모세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가된다.
본 발명의 다른 특징과 이점은 다음의 상세한 설명에 의하여 명백하게 될 것이다. 그러나, 본 발명의 구체예를 제시하는 상세한 설명과 특정 실시예들은 단지 예시를 위한 방법으로 주어지며, 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변화 및 수식이 상기 상세한 설명으로부터 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자 (당업자)에게는 명백하게 될 것이라는 것은 당연하다.
본 발명은 결합조직의 개발, 유지 및 회복에 관련된다. 보다 상세하게는 본 발명은 골, 연골 및 연관된 결합조직을 포함하는 골격조직의 형성 및 회복에 영향을 줄 수 있는 신규 펩티드의 동정과 관련된다. 나아가 본 발명은 이러한 펩티드의 약학 조성물 뿐만 아니라 그러한 펩티드의 치료 및 예방적 사용과 관련된다.
본 발명은 도면에 대한 참고자료와 함께 다음의 설명으로부터 더 명백하게 될 것이고, 여기에서
도 1은 SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 처리된 골 결손의 조직학적 단면을 나타내고;
도 2는 SkeliteTM/BCSP1 삽입물 대 수술 후 9 주에 자가이식의 수행을 도해한 방사선사진을 나타내고;
도 3은 implant lean mass (가골 형성) 대 자가이식 상에서 BCSP1 처리의 효과를 나타내고;
도 4는 BCSP1 펩티드로 주사된 경골의 DEXA 분석 부위를 나타내고, 전체 골 분석은 경골의 모든 세 부위를 포함하고, BCSP1 펩티드 주사는 부위 2에 투여되고;
도 5는 전체 경골의 골 무기질 밀도 (BMD) 상의 BCSP1의 효과 대 경골 내의 부위 2 상에 BCSP1의 국부적인 효과를 나타내고;
도 6은 전체 경골의 골 무기질 함량 (BMC) 상의 BCSP1의 효과 대 경골 내의 부위 2 상에 BCSP1의 국부적인 효과를 나타내고;
도 7A는 BCSP1, BCSP7, BCSP9, BCSP10 및 대조군에 대한 전체 경골의 골 무기질 밀도에서의 평균 증가를 나타내고;
도 7B는 BCSP1, BCSP7, BCSP9, BCSP10 및 대조군에 대한 경골의 부위 2 (도 4 참고)의 골 무기질 밀도에서의 평균 증가를 나타내고;
도 8A는 BCSP1, BCSP7, BCSP9, BCSP10 및 대조군에 대한 전체 경골의 골 무기질 함량에서의 평균 증가를 나타내고;
도 8B는 BCSP1, BCSP7, BCSP9, BCSP10 및 대조군에 대한 경골의 부위 2 (도 4 참고)의 골 무기질 함량에서의 평균 증가를 나타내고;
도 9는 소 연골세포 성장 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 10은 인간 연골세포 성장 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 11은 쥐 골수 유래 골아세포 배양에서 DNA 합성 상에 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 12는 머리덮개골 유래 골아세포 배양의 증식 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 13은 골수 유래 골아세포의 알카라인 포스파타아제 활성 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 14는 머리덮개골 유래 골아세포의 알카라인 포스파타아제 활성 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고;
도 15는 머리덮개골 배양에서 골결절 형성 상에서 BCSP1의 효과를 나타내고; 그리고
도 16은 머리덮개골 배양에서 골결절의 무기질화 상에서 BCSP1의 효과를 나타낸다.
본 발명은 포유류에서 시험관 내 및 생체 내 및 생체외 조직 공학에서 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 유도하는 신규 펩티드 및 그들의 기능 유사체를 제공한다. 그러한 펩티드는 결합조직 회복 및 재생에서 다양한 용도를 가진다.
본원에서 사용되는 것으로 용어 "결합조직"은 그러한 계통을 공유하는 세포에 의하여 형성된 골, 연골 및 관련된 결합조직을 포함한다. 그러한 세포는 예를 들어, 골아세포, 전골아세포, 연골세포, 전-연골세포, 및 골, 골수 또는 혈액으로부터 유래한 골격 원시세포를 포함한다. 그러한 이유로, 펩티드는 골, 연골 및 연관된 결합조직의 정상 구조로의 발달, 유지 및 회복에 유용하다.
본원에서 사용되는 것으로 "골"은 대부분의 척추동물의 골격의 주된 부분을 형성하는 밀집, 반고체, 다공성, 칼슘화된 결합조직으로 정의되는 것으로 당업자에게 알려진다. 그것은 밀집한 유기 매트릭스, 무기, 무기질 요소, 및 그속에 함유된 세포로 구성된다.
본원에서 사용되는 것으로 "연골"은 관절, 외이, 및 후두와 같은 신체의 다양한 조직에서 발견되는 질기고 탄성있는 다공성 결합조직으로 당업자에게 알려진다. 연골은 골과 같이 칼슘화되지 않지만, 골-형성 골아세포와 계통을 공유하는 연골세포에 의하여 생산된다.
본언에서 사용되는 것으로 "관련된 결합조직"은 예를 들어 골수 및 그 속에함유된 세포, 힘줄 및 인대와 같은 골 및 연골과 관련되는 조직으로서 정의된다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 펩티드는 증가된 연골내 골 형성, 증가된 골 무기질화, 증가된 골 무기질 밀도, 증가된 골 무기질 함량 및 증가된 골 회복을 이끄는 "골 자극 반응"을 제공한다. 일반적으로 이것은 세로운 골 조직 형성을 위한 기초인 증가된 양의 무기질화된 매트릭스의 생산 및 분비를 이끄는 골아세포, 전-골아세포, 연골세포, 및 전-연골세포를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아닌 골-형성 세포 상의 긍정적인 효과와 관련된다. 반응은 특이적이므로 펩티드(들)의 국부 전달은 원하지 않는 다른 장소에서 골 형성을 이끌지 않는다.
본원에서 사용되는 것으로, 어구 "BCSP"는 신규 "골 및 연골 자극 펩티드"를 명명하는 것을 의미한다. 본 발명의 BCSP 펩티드는 연속적인 3 아미노산 및 보다 바람직하게는 적어도 연속적인 4 아미노산 만큼 적은 가변 길이가 될 수 있다는 것은 당업자에 의하여 이해될 수 있을 것이다. 본 발명의 한 구체예에 있어서, 본 발명의 BCSP 펩티드는 3 아미노산 만큼 적은 내지 10 또는 20 아미노산 또는 그 이상 만큼 많은 것을 포함한다. 본원에서 설명된 펩티드 서열은 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이 아미노산에 대한 표준 1-문자 코드를 사용한다 (Short Protocols In Molecular Biology, Second Edition, John Wiley & Sons, 1992).
본 발명의 BCSP 펩티드는 "PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브를 포함하고, 상기 아미노산 모티브의 상류 및/하류에 최대 10 아미노산을 가진다. 상기 펩티드는 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극한다. 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린으로부터 선택될 수 있다.
다른 관점에 있어서, 본 발명의 BCSP 펩티드는 1 또는 그 이상의 "GP" 및/또는 "PG" 모티브를 포함하고, 최대 총 약 20 아미노산을 포함하고, 상기 펩티드는 골 및 연골세포의 활성을 유도하여 골 및 연골 조직이 발달, 유지 및/또는 회복되게 한다. 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린으로부터 선택될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 펩티드는 류신, 글리신, 아스파라긴, 이소류신, 프롤린, 히드록시프롤린, 아르기닌, 트레오닌, 아스파르테이트 및 아데닌과 같은 아미노산과의 조합으로 선택된 모티브의 상류 및/또는 하류의 어느 것과 연관될 수 있다. 그러한 이유로, 선택된 모티브와 함께 사용하기 위한 적합한 아미노산 서열은 프롤린, 아르기닌, 류신, 이소류신, 류신-프롤린, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린, 프롤린-아르기닌, 글리신-류신, 글리신-류신-프롤린, 글리신-류신-프롤린-글리신, 아스파라긴-글리신-류신, 아스파라긴-글리신-류신-프롤린, 프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트- 알라닌, 프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트, 프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신, 프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌, 프롤린-글리신-프롤린, 아스파라긴-글리신-류신-프롤린-글리신, 아스파라긴-글리신-류신-프롤린-글리신-프롤린, 아스파라긴-글리신-류신-프롤린-글리신-프롤린-이소류신, 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신, 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린, 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린-프롤린 및 그들의 조합을 포함하지만 여기에한정되는 것은 아니다.
본 발명의 펩티드는 (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식에 의하여 나타낼 수 있고,
- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;
- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 구체예에 있어서, NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR(SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ. ID. NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ. ID. NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19) 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 상기 및 본원에서 설명된 바와 같은 기능적으로 동등한 여러가지 펩티드와 관련된다. "기능적으로 동등한 변이체" 또는 "기능 유사체"는 부분적 서열 상동성을 가지는 펩티드, 1 또는 그 이상의 특이적 보존 및/또는 비-보존적 아미노산 변이를 가진 펩티드, 펩티드 결합체, 키메릭 단백질, 융합 단백질 및 핵산을 코드하는 단백질을 포함한다. 기능적으로 동등한 변이체는 원(native) 펩티드의 생물학적 활성을 유지한다. 생물학적 활성 (즉, 골 또는 연골 세포의 자극)은 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골아세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가될 수 있다. 이러한 방법들은 당업자의 기술 범위 내이며 잘 알려져 있다 (예를 들어 U. S. Patent 6,333,312, 5,972,623, 5,965,136, 6,030,792 및 6,060,255 참고).
당업자에게 잘 알려진, 본래 생물학적 기능 펩티드 유사체의 정의로서의 용어 "기능 유사체"는 분자의 제한된 부분에서 만들어질 수 있고, 이러한 경우에 있어서, 결합조직 형성에서 변화를 유도하는 능력을 포함하는 허용되는 수준의 동등한 생물학적 활성을 가지는 분자로 결과되는 변화의 수에 한정이 있는 개념이다. 다른 치환을 가진 다수의 현저한 펩티드/단백질이 본 발명에 따라서 쉽게 제조되고 사용될 수 있다. 또한 특정 잔기는 일반적으로 변화되지 않는 수용체 인식 지역의 잔기와 같은 단백질 또는 펩티드의 생물학적 또는 구조적 특성에 특히 중요하다는 것은 당연하다.
기능 유사체는 보존 또는 비-보존 아미노산 치환에 의하여 형성될 수 있다. 아미노산 치환은 예를 들어, 그들의 소수성, 친수성, 전하, 크기 및 그와 같은 암노산 곁-사슬의 관련된 유사성에 일반적으로 기초한다. 그러므로, 본 발명의 범위 내에서, 보존적 아미노산 변화는 원래 존재했던 것과 동일한 형태, 즉 소수성 아미노산에 대하여 소수성 아미노산으로 교환되고, 염기성 아미노산에 대하여 염기성 아미노산 등인 특별한 위치에서 아미노산 변화를 의미한다. 보존된 치환의 예는 다른 것을 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 1-극성 (소수성) 잔기로 치환, 아르기닌과 리신 사이, 글루타민과 아스파라긴 사이, 글리신과 세린 사이와 같은 다른 것을 1 극성 (친수성) 잔기로 치환, 다른 것을 리신, 아르기닌 또는 히스티딘과 같은 1 염기성 잔기로 치환, 또는 다른 것을 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 1 산성 잔기로 치환, 다른 것을 이소류신, 류신, 또는 발린과 같은 분지된 사슬 아미노산로 치환, 다른 것을 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판과 같은 1 방향족 아미노산으로 치환을 포함한다. 그러한 아미노산 변화는 펩티드의 전체적인 전하 및/또는 배치를 중요하게 변화시키지 않는 다는 점에서 기능 유사체로 결과된다. 그러한 보존적 변화의 예는 당업자에게는 잘 알려진 바이고 본 발명의 범위 내이다. 또한 보존적 치환은 비-유도된 잔기의 장소에서 결과적인 펩티드가 본원에서 설명되고 SEQ ID NOS. 1 내지 20의 어느 하나의 펩티드와 생물학적인 기능이 동등한 것으로 제공되는 화학적으로 유도된 잔기의 사용을 포함한다.
본 발명의 펩티드는 다른 단백질로부터의 서열을 함유하는 키메릭 단백질로 제공될 수 있다. 하나의 관점에 있어서, 다른 단백질의 비 원 칼슘 결합 영역을 본 펩티드로 제공하는 것이 가능하다. 본 발명의 키메릭 펩티드는 오스테오폰틴, 상아질 매트릭스 인단백질, 포스비틴, 포스포호린, β-카제인, 스트라테린, 매트릭스 글라 (gla) 단백질, 리보플라빈 결합 단백질 및 α S1 카제인으로 구성되는 군으로부터 선택된 단백질의 칼슘 결합 서열을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 칼슘 결합 서열은 S*S*, S*S*GS*EE, S*S*S*EE, S*S*S*S*S*S*, DS*S*DS*S*, S*LS*S*S*S*, DS*S*EE, DS*S*ES*, S*MS*S*S*EE 및 S*IS*S*S*EE 및 그들의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는데, 상기 S*는 인산화된 세린 아미노산 잔기를 표시한다. 그러므로 그러한 키메릭 펩티드의 기능 유사체 및 모방체는 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 펩티드에 부착된 1 또는 그 이상의 링커 분자를 가지는 것은 또한 본 발명의 범위 내이다. 하나의 관점에 있어서, 링커 분자는 선택된 펩티드의 한쪽 또는 양쪽 (즉, 말단 부분)에 부착될 수 있다. 그러한 링커 분자는 카르보다이이미드, 알데히드, 말레이미드, 설프히드릴, 아미노, 카르복시, 히드록시, NHS 에스테르, 수식된 시스테인, 인산화된 아미노산, 아미노산, 다이아세트산, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭시, 비스포스포네이트, 피로포스페이트, 인산, 다이설피드, 페닐 아지드, 알킬 헬라이드 및 하이드라지드 아실 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 본 발명은 SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 2, SEQ. ID. NO. 3, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 5, SEQ. ID. NO. 6, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 11, SEQ. ID. NO. 12, SEQ. ID. NO. 13, SEQ. ID. NO. 14, SEQ. ID. NO. 15, SEQ. ID. NO. 16, SEQ. ID. NO. 17, SEQ. ID. NO. 18, SEQ. ID. NO. 19 및 SEQ. ID. NO. 20의 펩티드로부터 유도된 펩티드를 포함하지만 펩티드가 시험관 내, 생체 내 및/또는 생체 외에서 단지 반응을 제공 할 수 있을 정도로 1 또는 그 이상의 위치에서 비-보존 아미노산 변화를 함유한다.
본 발명의 펩티드는 자동화된 장비를 사용한 화학 합성에 의하여 또는 당업자에게 잘 알려진 재조합 DNA기술을 사용하여 펩티드를 직접 합성할 수 있는 핵산서열의 발현에 의하여 선택적으로 제조될 수 있다. 또한 본 발명의 펩티드는 고체 상 합성 (Merrifield, J. Am. Chem. Assoc. 85: 2149-2154 (1964))과 같은 단백질 화학에서 잘 알려진 기술을 사용하여 화학적으로 합성되거나 균질용액에서 합성 (Houbenweyl, Methods of Organic Chemistry (1987), (Ed. E. Wansch) Vol. 15, pts. I and 11, Thieme, Stuttgart)에 의하여 제조될 수 있다. 재조합 발현에 의한 단백질의 생산기술은 당업자에게 잘 알려져 있으며 예를 들어, Sambrook et al. (1989) 또는 그것의 최신판에서 설명된다.
또한 본 발명은 본 발명 펩티드의 비-펩티드 유사체, 예를 들어 안정된 구조 또는 감소된 생분해성을 제공하는 펩티드 모방체가 고려된다. 펩티드 모방 유사체는 1 또는 그 이상의 잔기를 비-펩티드 부분으로 치환함에 의하여 SEQ. 1D. NO. 1, SEQ. ID. NO. 2, SEQ.ID.NO. 3, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 5, SEQ. ID. NO. 6, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 11, SEQ. ID. NO. 12, SEQ. ID. NO. 13, SEQ. ID. NO. 14, SEQ.ID.NO. 15, SEQ. ID. NO. 16, SEQ. ID. NO. 17, SEQ. ID. NO. 18, SEQ. ID. NO. 19 또는 SEQ. ID. NO. 20으로부터 선택되는 서열을 가지는 선택된 BCSP 펩티드 상에 기초하여 제조될 수 있다. 바람직하게, 비-펩티드 부분은 펩티드가 그것의 본래 구조를 보유하거나 또는 예를 들어, 바람직한 생활성 구조를 안정화시키는데 기여한다. 그러한 펩티드는 구조 및/또는 활성 상에서 치환의 효과를 평가하기 위하여 분자 또는 세포-기초 결합 측정으로 검사될 수 있다. 본 발명의 펩티드로부터 비-펩티드 모방 유사체의 제조는 예를 들어, Nachman et al., Regul. Pept. 57: 359-370 (1995)에서 제시된 바와 같이 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 2, SEQ. ID. NO. 3, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 5, SEQ. ID. NO. 6, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9 SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 11, SEQ. ID. NO. 12, SEQ. ID. NO. 13, SEQ. ID. NO. 14, SEQ. ID. NO. 15, SEQ. ID. NO. 16, SEQ. ID. NO. 17, SEQ. ID. NO. 18, SEQ. ID. NO. 19 또는 SEQ. ID. NO. 20 뿐만 아니라 그들의 변이체로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 아미노산 서열을 코드하는 핵산서열을 포함하는 핵산분자를 포함한다.
코딩 서열 및 그들의 동등한 서열 변이체에 상보적 뿐만 아니라 반-상보적인 핵산서열이 또한 본 발명에 포함된다. 당업자는 그러한 상보적 또는 반-상보적인 핵산 서열을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 또한 본 발명의 부분은 엄격한 조건 하에서 앞서 언급된 핵산분자의 하나와 혼성될 수 있는 핵산서열이다. 본원에서 사용되는 것으로 "긴축 조건"은 당업자에게 익숙한 인자들이며 그러한 인자들은 예를 들어, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 또는 Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons Inc., New York의 최근판에서 설명된다. 당업자는 본 발명의 BCSP 펩티드를 코딩하는 핵산의 상동체를 동정할 수 있을 것이다. 그러한 분자의 발현을 위하여 세포 또는 라이브러리가 검색되고, 분리되고, 적절한 핵산분자의 분리 및 시컨싱이 따른다.
본원에서 설명된 핵산분자는 또한 축퇴 (degenerate) 핵산을 포함한다는 것을 지적한다. 유전 암호의 축퇴에 기인하여, DNA 서열의 다양성이 동등한 펩티드의 번역으로 결과될 것이다. 본 발명의 펩티드 또는 그들의 기능 유사체를 직접 생산할 수 있는 서열을 유도할 수 있는 뉴클레오티드의 수 많은 선택이 만들어 질 수 있다는 것은 당연하다. 결과적으로, 축퇴 핵산은 본 발명의 범위에 포함된다.
당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 본 발명의 핵산분자는 단일 또는 이중 사슬 형태, 플라스미드(들), 바이러스성 핵산(들), 세균성 플라스미드 DNA(들), 노출/자유로운 DNA 및 RNA를 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 1 펩티드를 코딩하는 핵산서열을 포함하는 바이러스성 핵산은 바이러스성 벡터로서 나타낼 수 있다.
또한 본 발명은 발현 벡터 내에 SEQ ID NO.1 내지 20의 펩티드 및 그들의 기능 유사체의 1 또는 그 이상의 펩티드를 코딩하는 본 발명의 핵산서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 폭스바이러스, 아데노바이로스, 알파바이러스 및 렌티바이러스와 같은 재조합 바이러스를 포함하는 원핵 또는 진핵 숙주세포에서 본 발명 및 그들의 기능 유사체의 펩티드를 코딩하는 핵산서열을 수반하고 발현할 수 있는 어떠한 발현 벡터가 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 펩티드 또는 기능 유사체를 발현하는 그러한 벡터로 형질전환, 이입 또는 감염된 숙주세포를 포함한다. 그러한 것으로, 숙주세포는 본 발명의 핵산이 도입 및/또는 이입될 수 있는 어떠한 잠재적인 세포를 포함한다.
구성
본 발명의 1 또는 그 이상의 펩티드는 서험관 내, 생체 내, 또는 생체 외에서 직접적으로 결합조직 형성에 영향을 줄 수 있고, 특히 조직 회복 및 조직공학에서 영향력 있는 골발생-촉진 활성 또는 연골발생-촉진 활성을 가지는 것과 함께, 약학적 조성물이 골격 외상, 골격 발달 이상 (비-대사성 골 질병 및 대사성 골 질병), 관절염 및 퇴행성 관절 질병을 치료하기 위하여 개발되고 사용될 수 있다.
골 외상 또는 골 발달 이상에 대한 본 발명의 펩티드의 대표적인 용도는 예를 들어, 폐쇄, 개방 및 비-결합 골절, 골/척추 변형, 골육종, 골수종, 골 형성이상 및 척추측만증에서 발생하는 것과 같은 골 결함 및 결핍의 회복; 페쇄 및 개방골절 감소에서의 예방적 사용; 성형수술에서의 골 치유의 촉진; 비-시멘트질 인공관절 및 치과 삽입물로 골 발육의 자극; 폐경기 전 여성의 총 골 중량의 증가; 성장 결핍의 치료; 치주질환 및 결함의 치료 및 다른 치아 회복 과정; 당김골발생 동안 골형성의 증가; 및 나이와 관계된 골다공증, 폐경기 후 골다공증, 글루코코르티코이드-유도 골형성 또는 불사용 골다공증 및 관절염, 골종, 섬유성 골염, 신장골형성장애 및 골의 파제트병, 또는 골형성의 자극으로부터 유용한 어떠한 자극과 같은 다른 골격 이상의 치료를 포함한다.
또한 본 발명의 펩티드는 새로운 연골 형성에서 치료적 적용에 사용될 수 있다. 연골 외상 또는 연골 이상에 대한 본 발명의 펩티드의 대표적인 사용은 연골 찢김과 같은 연골 운동 상해; 연골 손상 및 골연골 결함과 같은 연골 결함; 및 골관절염과 같은 퇴행성 연골 질병을 포함한다.
당업자는 앞서 언급된 외상 및 질병을 치료 및 경감하기 위하여 본원에서 설명된 바와 같은 펩티드 조성물을 사용할 수 있고, 골세포 (즉, 골아세포, 전-골아세포 및 그것과 계통을 공유하는 세포), 연골세포 (즉, 연골세포, 전-연골세포 및 그것과 계통을 공유하는 세포), 및 골, 골수 또는 혈액으로부터 유도된 골격 원 세포를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아닌 다양한 종류의 세포의 긍정적인 생리학적 효과에 따라 성공의 합리적인 기대를 가질 수 있다. 나아가, 골 형태발생 인자, 항-흡수 인자, 골발생 인자, 연골 형태발생 인자, 성장호르몬 및 분화 인자와 같은 많은 약물이 결합조직 발달, 유지 및 회복의 촉진을 보조하기 위하여 본 발명의 펩티드 조성물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 결합조직의 선천적, 외상-유도된 또는 수술적 절제 (예를 들어, 암치료), 및 성형 수술에서 사용될 수 있다. 그러한 조직 결핍 또는 결함은 특정한 구조적 및 기능적 특징을 가지는 본 발명의 펩티드를 척추동물 개체에 투여함으로서 치료될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 척추동물에 이식을 위한 연골 및/또는 골조직의 생체 이 조직공학과 연관된 골격 재형성을 위하여 사용될 수 있다. 세포 및/또는 발달하는 조직은 어떠한 또는 모든 단계의 세포 증식, 세포 분화, 및/또는 조직 구조 형성을 촉진하기 위하여 조직공학 과정 동안 시험관 내에서 선택딘 펩티드(들) 또는 그들의 기능 유사체를 가지고 치료될 수 있다. 조직공학 과정을 위한 세포 원(source)은 자가조직, 동종이형, 또는 이형일 수 있다. 생체 외 과정은 세포 증식, 세포 분화 또는 조직 구조 형성 후에 결정될 수 있고, 그렇게 생산된 세포 및/또는 조직은 환자에게 도입될 수 있다. 조직공학 기술의 사용은 신생 조직의 형성이 자가이식, 동종이형이식 또는 이형이식 조직을 획득하기 위한 요구를 감소 또는 제거하게 할 수 있다. 그러한 시험은 이러한 각 조직원이 부수적인 합병증을 가질 때 매우 바람직하다. 자가이식 과정은 일반적으로 제공 위치 질병으로 결과되는 반면에, 동종이형이식의 사용은 감염의 위험을 가지고, 이형이식은 면역학적 합병증을 유도하는 잠재성을 가진다. 본 발명의 조성물은 전신 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 전신용으로, 본원의 화합물은 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 경구, 장관, 비경구, 비강내, 폐, 국소 또는 경피로부터 선택된 투여를 위하여 종래의 방법에 따라 제제될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 동맥 내 주사에 의한 국부투여 또는 삽입물로 사용하기 위하여 제조될 수 있다.
경구투여를 위하여, 조성물은 액체 제제의 형태로 되거나, 그것이 액체 형태로 얻어졌을 때 경구투여를 위하여 소프트 캡슐 또는 유사한 것에 충전될 수 있다. 본 발명의 조성물이 고체 분산일 때, 그것은 경구투여를 위하여 캡슐로 포장되거나 또는 환, 미세과립, 과립 또는 정제의 형태가 될 수 있다. 고체 분산으로서, 조성물은 당업자에 의하여 당연하게 되는데 필요한 추가적인 첨가물의 존재 하에서 구, 로드, 바늘, 환 및 막과 같은 고체 형태로 형성될 수 있다.
정맥 내 투여는 연속 주사 또는 장기간 계속 주입에 의할 수 있다. 주사에 의한 투여 또는 다른 경로의 분리된 공간 투여가 주당 한 번 내지 하루에 세 번의 간격으로 수행될 수 있다. 택일적으로, 본원에서 공개된 펩티드는 주기적인 방법으로 투여될 수 있다 (공개된 펩티드의 투여; 투여 정지; 공개된 펩티드, 및 그와 유사한 것의 투여). 치료는 희망하는 결과가 나타날 때까지 계속된다.
펩티드 조성물은 본 발명에 따라서 치료상 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 치료 농도는 조직 형성 또는 국부 조직 회복; 또는 특별한 상태 또는 그러한 상태의 악화 속도의 감소의 희망하는 수준으로 영향을 주는 농도가 될 것이다. 유용한 치료적 또는 예방적 농도는 조건 마다 다를 수 있고 어떠한 상황에 있어서는 치료되는 상태의 심각성 및 환자의 치료에 대한 민감성에 따라 다를 수 있다. 따라서, 일정하게 사용될 수 있는 단일 농도는 없으며, 치료되는 만성 또는 급성 조건의 특이성에 따라서 수식이 따를 것이다. 그러한 농도는 당업자에게 잘 알려진 전형적인 실험에 의하여 도달될 수 있다.
일반적으로, 약학 제제는 염, 완충염, 5 % 덱스트로오스 수용액, 에탄올, 흔적량 금속을 함유한 보레이트-완충염 및 그들의 혼합물과 같은 약학적으로 허용되는 운반체와의 조합으로 본 발명의 펩티드(들)을 포함할 것이다. 제제는 1 또는 그 이상의 첨가제, 보존제, 용해화제, 완충제, 유리병 표면 상에서 단백질 손실을 막기 위한 알부민, 윤활제, 충전제, 안정제, 등을 더 포함할 수 있다. 제제 방법은 당업자에게 잘 알려진 바이며, 예를 들어 참고 문헌으로 본원에 수록된 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton Pa., 1990에 공개되었다.
본 발명의 조성물은 골 질병을 치료하기 위한 다른 약물과 동시에 사용될 수 있다. 동시에 사용되는 약물은 예를 들어, 칼슘 제제 (예를 들어, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘), 칼시토닌 제제, 성호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 에스트라디올), 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불소 화합물 (예를 들어, 불화나트륨), 비타민 K, 피브린, 프로테오글리칸, 골형태발생 단백질 (BMPs), 섬유아세포 성장인자 (FGF), 혈소판-유래 성장인자 (PDGF), 전환 성장인자 (TGF-β), 인슐린-유사 성장인자 1 및 2 (IGF-1, IGF-2), 엔도텔린, 부갑상선 호르몬 (PTH), 표피 성장인자 (EGF), 백혈병 억제인자 (LIF), 오스테오제닌, 및 에스트로겐, 칼시토닌 및 바이포스포네이트와 같은 골흡수 억제제를 포함할 수 있다. 그러한 약물의 혼합물이 또한 사용되고, 본 발명의 조성물로 제제되거나 본 발명의 조성물과 의 결합으로 사용될 수 있다는 것이 또한 고려된다.
본 발명의 사용을 위한 약학 조성물은 살균, 비-발열성 용액 또는 현탁액,코팅 캡슐, 크림, 로션, 동결건조된 분말 또는 당업자에게 알려진 다른 형태의 형태로 될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 국부투여 또는 희망하는 캐리어로의 적용을 위하여 수화겔로 제제될 수 있다. 국부투여는 손상 또는 결손 부위에서 주사 또는 그 부위에서 고체 캐리어의 삽입 또는 부착에 의할 수 있다. 국부투여를 위하여, 전달 운반체는 골 또는 연골의 성장을 위하여 매트릭스 또는 스캐폴더를 제공할 수 있고, 역효과 없이 환자에게 흡수될 수 있는 운반체가 될 수 있다.
하나의 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 펩티드는 합성 생적합 화합물과 결합으로 사용될 수 있다 (SkeliteTM, Applicant's U. S. Patent No. 6,323,146에서 설명된 것 및 참고 문헌으로 본원에 수록된 것). 분리된 생재흡수성 생적합 화합물은 칼슘, 산소 및 인산을 포함하고, 상기 요소의 적어도 한 부분은 이온 반경 약 0.1 내지 0.6 Å을 가지는 요소와 치환된다. 본 구체예에서, 합성 생적합 화합물은 희망하는 3-차원 삽입물로 성형될 수 있고, 펩티드 조성물은 그것 위에 코팅되거나 그것 내에 분산된 매트릭스로 제공될 수 있다. 택일적으로, 펩티드 조성물은 국부적인 투여를 위하여 SkeliteTM의 과립 또는 분말 형태로 직접 혼합될 수 있다.
다양한 폴리머가 본 발명의 펩티드 조성물을 희망하는 생체 내 부위로 전달하기 위한 목적인 삽입물을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 적합한 폴리머는 폴리에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 (폴리헤마) 및 폴리안하이드라이드를 포함하지만 여기에한정되는 것은 아니다. 특정 폴리머가 생분해성 및 생적합성에 기초하여 선택될 수 있다. 상당히 광범위한 분해성을 가지고 있으므로, 락티드, 글리코라이드, 및 -카프로락톤 모노머로부터 유도된 지방족 폴리에스테르가 특별히 바람직하다. 본 발명의 펩티드 조성물은 콜라겐, 피브린, 전분, 알기네이트, 및 히알루론산과의 결합으로 사용될 수 있다.
상기 지적된 폴리머 및 캐리어에 추가하여, 펩티드 조성물을 함유한 생분해성 막 및 매트릭스는 다른 활성 또는 불활성 요소 및 상기 설명된 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 약물이 성장인자와 같은 조직 성장 또는 침투를 촉진한다는 것은 특히 흥미롭다. 이러한 목적을 위한 성장인자의 예는 표피 성장인자 (EGF), 섬유아세포 성장인자 (FGF), 혈소판-유래 성장인자 (PDGF), 전환 성장인자 (TGFs), 부갑상선 호르몬 (PTH), 백혈병 억제인자 (LIF), 인슐린-유사 성장인자 (IGFs) 및 그와 같은 것을 포함한다. 골형태발생 단백질 (U. S. Pat. No. 4,761.471), 오스테오제닌 (Sampath et al. Proc. Natl. Acad Sci USA (1987) 84: 7109-13) 및 NaF (Tencer et al. J. Biomed. Mat. Res. (1989) 23: 571-89)과 같은 골 성장을 촉진하는 약물이 또한 바람직하다. 생분해성 막 또는 매트릭스는 황산칼슘, 인산삼칼슘, 히드록시아파타이트, 폴리락트산, 폴리안하이드라이드, 골 또는 피부 콜라겐, 순수 단백질, 세포외성 매트릭스 요소 및 그와 같은 것 및 그들의 혼합물을 포함한다. 그러한 생분해성 물질은 희망하는 생물학적, 기계적, 성형적, 또는 매트릭스 접촉면 특성을 제공하기 위하여 비-생분해성 물질 (예를 들어, 폴리머 삽입물, 티타늄 삽입물)과 조합으로 사용될 수 있다.
하나의 관점에 있어서, 본원에서 설명된 펩티드의 원하는 부위로의 전달은 WIPO publication WO 93/20859 (그 전체가 참고 문헌으로서 본원에 수록)에서 설명된 것과 같은 조절된-방출 (controlled-release) 조성물의 사용에 의하여 향상될 수 있다. 이러한 형태의 막은 흡수 및 비-흡수성 보조 장치 및 외과 삽입물을 코팅할 때 특히 유용하다. 예를 들어, 막은 외과적 스크루, 로드, 핀, 플레이트 및 그와 같은 것의 외면 주위에 싸여진다. 이 형태의 삽입가능 장치는 정형외과에서 통상적으로 사용된다. 또한 막은 히드록시아파타이트 블럭, 탈무기질화된 골 매트릭스 플러그, 콜라겐 매트릭스 및 그와 유사한 것과 같은 골 충전 물질을 코팅하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에서 설명되는 것으로 막과 장치는 골절 부위의 골에 적용될 수 있다. 적용은 일반적으로 표준 외과 과정을 사용한 골 내로 삽입 또는 표면에 부착에 의한다.
본 발명의 화합물 전달을 위한 택일적인 방법은 ALZET 삼투성 미니펌프 (Alza Corp., Palo Alto, Calif.); Wang et al. (PCT Publication WO 90/11366)에서 공개된 것으로 지속적인 방출 매트릭스 물질; Bao et al. (PCT Publication WO 92/03125)에서 공개된 전기적으로 하전된 덱스트란 비드; 예를 들어, Ksander et al. Ann. Surg. (1990) 211 (3): 288-94에서 공개된 콜라겐-기초 전달 시스템; Beck et al. J. Bone Min. Res. (1991) 6 (11): 1257-65에 공개된 것으로 메틸셀룰로오스 겔 시스템; Edelman et al. Biomaterials (1991) 12: 619-26에서 공개된 것으로 알기네이트-기초 시스템 및 이와 같은 것의 사용을 포함한다. 종래기술에서 잘 알려진 골에서 지속적인 국부 전달을 위한 다른 방법은 주입될 수 있는 다공성코팅 금속 인공보철물 및 본 발명의 치료 조성물을 함유하는 고체 플라스틱 로드를 포함한다.
하나의 구체예에 있어서, 펍티드 조성물은 리포좀으로 명명되는 인지질 운반체 내에 함유된 용액 또는 유제로 제공되는 적어도 하나의 펩티드를 포함할 수 있다. 리포좀은 단일층 또는 다중층일 수 있고, 포스파티딜콜린, 다이팔미토일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 데미리스토일포스파티딜콜린 및 그들의 조합물로 형성될 수 있다. 다중층 리포좀은 단일층 운반체와 유사한 조성물의 다중층 운반체를 포함하지만, 선택된 펩티드가 용액 또는 유제로 다수의 구획에 포획되게 하기 위하여 제조될 수 있다. 추가적으로, 다른 보조제 및 수식제가 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 물질과 같은 리포좀 제제로 포함될 수 있다.
많은 수의 리포좀 이중층 조성물이 본 발명의 조성물로 사용될 수 있다는 것은 당업자에게는 잘 알려진 바이다. 리포좀은 U. S. Patent No. 4,235,871 및 RRC, Liposomes: A Practical Approach. IRL Press, Oxford, 1990, pages 33-101에서 공개된 것들과 같은 다양한 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 펩티드 함유 리포좀은 희망하는 효소적 또는 리포좀에 대한 표면 인식 특징을 부여하는 헵텐, 효소, 항체 또는 항체 단편, 시토카인 및 호르몬 및 다른 작은 단백질, 폴리펩티드 또는 비-단백질 분자와 같은 리포좀의 외부에 결합하는 비-폴리머 분자를 가지는 것과 같은 수식을 가질 수 있다. 리포좀을 특이 조직 또는 세포 형태로 바람직하게 표적하는 표면 분자는 예를 들어, 리포좀을 세포함유 특이 항원에 표적하는 항체를 포함한다. 그러한 분자를 짝짓게 하는 기술은 당업자에게 잘 알려진다 (예를 들어 U. S. Patent 4,762,915 참고). 택일적으로, 또는 결합하여, 총 양전하 또는 총 음전하를 가지는 많은 지질이 리포좀 막의 표면 전하 또는 표면 전하 밀도를 변화시키기 위하여 사용된다.
리포좀은 지질 소포막의 조절된 분해를 제공하기 위하여 지질 이중층의 구성요소로서 열감수성 또는 pH감수성 지질을 함유할 수 있다.
정맥 내 전달에 의한 전신 적용을 위하여, 본 발명의 펩티드를 혈액에서 지속된 순환을 나타내는 입체적이며 안정화된 리포좀 내에 캡슐하하는 것이 유익할 수 있다. 입체적이며 안정화된 리포좀은 그들의 표면에 필수적인 구성 요소로서 폴리에틸렌 글리콜을 포함하여 생산되고, 그러한 리포좀의 제조 방법은 당업자에게 알려진다.
리포좀의 크기는 의도된 표적 및 투여 경로에 따라서 선택될 수 있다. 약 10 nm 내지 300 nm 사이의 리포좀이 적합할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 조성물은 다른 크기의 리포좀을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물이 리포좀에 의하여 투여되기 위하여 캡슐화될 수 있는 반면, 다른 형태의 캡슐화가 본 발명의 BCSP를 캡슐화하기 위하여 또한 사용될 수 있다는 것은 당업자에게는 당연한 것이다. 이온-교환 레진, 결정질 세라믹, 생적합 유리, 라텍스 및 분산 입자을 구성하는 것을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아닌 미세구는 본 발명의 사용에 적합하다. 유사하게, 나노구 및 다른 지질, 폴리머 또는 단백질 물질이 또한 사용될 수 있다.
단독으로 또는 조성물로 제공되는 것으로 본 발명의 펩티드는 골세포 및/또는 연골세포의 활성을 자극하기 위하여 시험관 내에서 또한 사용될 수 있고, 그러한 세포들은 다음으로 공 또는 연골 질병/결손을 치료하기 위하여 포유류에 투여된다.
또한 본 발명은 본원에서 설명되는 바와 같이 필수적으로 펩티드 활성을 가지는 더 기능적인 펩티드 유사체를 검색 및 동정하는 방법을 제공한다. 그러한 검색은 시험 펩티드 또는 화합물과 골 및/또는 연골 형성을 수행할 수 있는 1 생물 표본을 접촉, 그 다음에 또한 골 및/또는 연골 형성을 수행할 수 있는 2 생물 표본을 다수의 1 또는 그 이상의 SEQ ID. NO. 1 내지 SEQ. ID. NO. 20과 각각 접촉하는 것과 연관된다. 다음에 골 및/또는 연골 형성의 수준이 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골아세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가된다. 다음으로, 시험 펩티드 또는 화합물이 본 발명의 펩티드의 필수적인 활성을 가지는지 여부를 확인하기 위하여 골 및/또는 연골 형성의 수준이 각 생물 표본에서 비교된다. 유사한 접근법을 사용하여, 골 및/또는 연골 형성의 수식제가 또한 평가될 수 있다.
요약하면, 본 발명의 펩티드는 골 뿐만 아니라 연골 및 관련된 결합 조직을 포함하는 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 유도한다.
상기 공개는 본 발명의 일반적인 설명이다. 더 완전한 이해가 다음의 실시예의 참고에 의하여 획득될 수 있다. 이러한 실시예는 단지 구체적인 예시를 목적으로 설명되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 상황이 제안되거나 적절하게 주어졌을 때 균등물의 형태상의 변화 및 치환이 고려된다. 특별한 용어가 본원에서 적용되더라도, 그러한 용어는 설명의 의도이며 제한의 목적이 아니다.
본 실시예는 구체적인 예시를 목적으로 설명되며, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 의도는 아니다.
본 공개 및 실시예에서 명백하게 설명되지 않은 합성화학, 단백질 및 펩티드생화학, 분자생물학, 조직학 및 면역학적 방법은 과학 잡지에 보고되며, 당업자에게 잘 알려진다.
실시예 1 - 삽입물 적용을 위한 BCSP1 및 Skelite
TM
캐리어
골 회복 적용에 있어서, PCSP1 수행이 Bolander et al. (J. Bone and Joint Surg., 68-A (8), Oct. 1986)에 의하여 설명된 바와 같이 골격적으로 성숙한 뉴질랜드 흰 토끼의 척골에서 만들어진 중요한 크기 결손을 사용하여 생체 내에서 평가되었다. 엉덩뼈능선으로부터 수집된 자가이식이 대측선의 대조군으로 작용하였다. 시험군 및 대조군으로부터의 토끼들은 12 주에 종결되었다.
BCSP1은 0.15 ml의 물에 9.0 mg의 펩티드를 용해시키고, 그것을 삽입물의 표면에 동결건조하여 SkeliteTM삽입물에 결합되어 결과적으로 SkeliteTM/BCSP1 삽입물을 제조한다. 동물이 펜타닐 (0.3 mg/kg) 및 미다졸람 (2.0 mg/kg)의 근육내주사를 사용하여 마취되었다. 길이 2 cm로 측정하여 완전한 절편 척골 중요한 크기 결손이 hall micros saggital saw (Model 100, Blade No. 5023-160)를 사용하여 만들어졌다. 그러한 손상이 스트레스 유발자로 작용할 수 있고, 요골 골절로 결과될 수 있기 때문에 이웃하는 요골의 '스코어링' 또는 절단이 발생하지 않는 것을 보장하기 위한 주의가 요구된다.
18 게이지 바늘을 사용하여 대퇴부의 대 전자(greater trochanter)로부터 경피적으로 수집된 골수가 매 다공성 SkeliteTM/BCSP1 삽입물 (6x4x20mm)의 표면에 투여되었다. 이것은 SkeliteTM/BCSP1 삽입물을 골수 흡인물의 풀(pool)을 함유한 살균 페트리 접시에 두고, 척골 결손이 생성될 동안 4 분 동안 매 분마다 삽입물을 회전함으로서 이루어진다. SkeliteTM/BCSP1 삽입물 이식이 수령체 (recipient bed)의 오른쪽 앞다리로 삽입되었을 때, 및 상처의 봉합 이전에, 추가적인 0.5 ml의 골수 흡인물이 주사기를 사용하여 SkeliteTM/BCSP1 삽입물의 표면에 적용되었다. 표준 정형외과적인 기술을 사용하여 엉덩뼈능선으로부터 수집된 자가골이 적합한 직경으로 정돈되고 왼쪽 앞다리 결손으로 삽입되었다. 표준 임상 시험 후에, 자가이식은 골수 흡인물로 보충되지 않았다.
동물은 12 주에 2 ml의 유타닐 (Euthanyl)을 사용하여 정맥 내 과량 투여에 의하여 안락사되었다. 앞다리가 절단되고 주위 근육이 제거되었다. 육안 관찰 후에, 절단된 골 (요골 및 척골)이 70 % 에탄올 또는 100 % 포르말린으로 고정되고,조직학적 및 골밀도측정 기술을 사용하여 분석되었다.
피질-유사 구조 또는 가골이 모든 동물에서 SkeliteTM/BCSP1에 근접하여 관찰되었다. 피질 껍질은 삽입물 주위의 척골의 양 끝에 연결되었다. 이 신-피질 구조는 편광에서 층 배열을 가진다. 지방질 골수-유사 조직은 신-피질 및 SkeliteTM/BCSP1 삽입물 사이에서 관찰된다. 유사하게, 골수-유사 조직이 SkeliteTM/BCSP1 삽입물 및 요골 사이에서 관찰된다.
결손이 치료된 모든 SkeliteTM/BCSP1 삽입물이 숙주 골 및 결손의 양 끝의 삽입물 사이에 통합으로 모든 SkeliteTM/BCSP1 삽입물의 다공성 구조를 통하여 우수한 골통합 (osteointegration) 및 순차적인 골형성을 나타낸다. 대측성의 대조군과 다르게, SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 모든 결손은 수술 후 9 주에 결합을 이루었다 (도 1). 추가적으로, 현미경 조직학적 관찰은 SkeliteTM'받침대'의 삼각형 공간 내에서 SkeliteTM물질의 확장된 파골세포 재흡수 및 조직형성이 관찰디었다.
SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 결손에 대하여, 12 주에 조직병리학적 관찰은 거대한 골통합, 무층골의 약한 형성, 층판골의 적당한 형성, 골수-유사 공간, 가-피질의 형성, 및 결합을 나타낸다 (도 2). 반대로, 자가이식으로 치료된 결손의 현미경적 관찰은 가성관절증, 부골 (bone sequestrum), 골수괴사/섬유증 및 골간 결합의 증거를 보여준다.
SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 중요 크기 결손은 자가골로 치료된 결손과 비교하여 치유 속도 증가를 나타낸다. 이 치유 속도 증가는 수술 후 3 주 덩도의 초기에 방사선사진으로 증명되고, 순차적인 가골 형성이 SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 모든 결손에서 관찰된다. SkeliteTM/BCSP1로 치료된 결손은 수술 후 6 주에 결합의 방사선사진 증거로 전형적으로 나타난다. SkeliteTM/BCSP1 삽입물의 치유 과정은 연속된 가골 형성과 연관된 결손, 가공의 리모델링, 및 전체 삽입물을 둘러싸는 피질 껍질의 발달과 연관된다. 9 주에, SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 모든 결손은 구조적 결합을 가지며, 가골 리모델링이 널리 퍼진다. SkeliteTM/BCSP1 삽입물 및 숙주 골 사이의 우수한 통합 및 강한 결합이 말기에 증명된다. 이러한 방사선사진 결과는 절단된 골의 골 무기질 밀도 스캔에 의하여 공동으로 수행된다.
조직학적 평가는 SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 모든 결손에 대한 골통합을 지적한다. 가성관절증, 부골, 및 골수괴사/섬유증을 가진 결손의 단지 부분적인 치유로 결과된 자가골과 달리, SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 결손은 견고한 골 결합, 높은 수준의 골통합, 및 피질 껍질 및 골수-유사 공간을 나타낸다. 성숙한, 층판골이 SkeliteTM/BCSP1 물질과 직접 접촉 (섬유상 조직 막 접점면의 부재에서)에서 관찰되고, 높은 수준의 파골세포 활성이 나타난다. 부채꼴 재흡수 열공 (scalloped resorption lacunae) 및 '절단 뿔 (cutting cones)'이 모든 SkeliteTM/BCSP1 삽입물의 외부 및 내부 표면 상에서 관찰된다.
SkeliteTM/BCSP1 삽입물로 치료된 결손에 대하여, 삽입물의 부위에 증가된 조직 형성을 위한 정량 인자를 제공하기 위하여 가골 형성이 또한 분석되었다. 단편적 결손 토끼 모델 상에서 가골 형성의 증가는 근육량 (이것은 무기질 중량을 제외함)의 DEXA 분석을 사용하여 측정된다. 근육량에서의 정량적인 변화는 SkeliteTM/BCSP1 삽입물의 스캔된 부위에서 가골 또는 연조직 형성에서 변화를 지적한다 (도 3).
이러한 결과는 SkeliteTM/BCSP1 삽입물을 가지는 토끼에서 중요한 골 결손의 치료는 자가이식 대조군과 비교하여 중요한 골 회복으로 결과된다는 것을 제안한다.
실시예 2 - BMC 및 BMD 상의 BCSP1, BSCP7, BSCP9 및 BSCP10 효과
BCSP1 펩티드 및 BCSP4 펩티드가 4 투여량 수준, 0.05, 0.5, 1.0 및 5.0 mg/쥐 또는 운반체, 투여량 당 n = 6에서 검사되었다. 90 - 110 그램 중량인 60 마리 수컷 위스타르 쥐가 2 군으로 무작위로 나누어지고, 귀 표시되고, 시술 전 1 주 동안 동요없이 두었다. 음식과 물은 임의로 주어졌다. 주사 시에 동물들은 150 -190 그램 중량이었다. 제 1 군은 적응의 8 일에 BCSP4 펩티드 주사를 받았다. 제 2 군은 적응의 9 일에 BCSP1 펩티드 주사를 받았다. 주사 후 각 7 일에 해부가 수행되었다.
펩티드가 100 마이크로리터 부피당 0.05 - 5 그램으로 살균수에 용해되고, 건조 SkeliteTM분말 0.5 mg이 첨가되고 캐리어 상에 동결건조 되었다. 샘플은 주사를 위하여 100 마이크로리터의 살균염으로 재현탁되었다. 시험 화합물의 전달이 산소를 가지는 이소플루오란의 일반 마취 하에서 수행되었다. 28G1/2" 바늘로 고정된 0.5 cc 인슐린 주사기를 사용하여 펩티드가 경골 두개골 근육 하의 무릅에 근접한 우측 안쪽 경골의 골막 표면 상에 침전되었다. 대조군 동물은 염 운반체 및 SkeliteTM캐리어로 주사되었다.
주사 후 7 일에, 동물들을 이산화탄소로 안락사시키고, 치료된 우측 경골 및 대측성 대조군 다리를 제거하기 위하여 해부되었다. 근육 및 연조직이 70 % 에탄올로 고정되기 전에 해부되었다.
각 경골 세트가 소형 개체 모드로 Norland Eclipse DEXA 스캐너 상에서 골 무기질 밀도 (BMD) 및 골 무기질 함량 (BMC)을 위한 쌍으로 스캔되었다. DEXA 분석 부위가 도 4에 나타난다. 국부 BMD (도 5)에서 백분율 증가가 비치료 대측성 다리에 대하여 계산되었다. BMC (도 6)에서의 증가가 또한 BCSP1과 동일한 골 크기에 있어서의 증가에 기인하여 BMD의 독립적인 골형성 활성의 측정으로서 결정되었다. 물리적 크기에 있어서의 이러한 증가는 BMD (BMD = BMC/cm2)에 있어서의 전체 백분율 증가를 감소시킨다. 각 경골은 전체 경골 측정 뿐만 아니라, 근접, 안쪽 및 먼, 3 연속 부위에서 분석되었다. 각 펩티드에 대한 투여량 대 운반체의 비교 및 통계적인 평가가 표준 학생 t-test를 사용하여 골형성 활성을 위하여 유도되었다.
전체 경골의 모든 부위의 치료에 있어서 BCSP7, BCSP9 및 BCSP10에 대한 BMD 및 BMC에서의 중요한 변화가 또한 나타난다 (도 7A, 7B, 8A 및 8B).
실시예 3 - 연골세포 상의 BCSP1 효과
BCSP1이 소 및 인간 초기 연골세포 배양 상의 효과를 결정하기 위하여 시험관 내에서 [3H] 티미딘 통합 검사 (thymidine incorporation assay)를 사용하여 검사되었다. 세포는 소 연골세포에 대하여 250,000/well, 인간 연골세포에 대하여 500,000/well (96 well plate)로 시드 (seed)되고, 48 시간 (10 % 소태아혈청 (FBS)를 함유한 배지)동안 부착이 허용되었다. 그 다음 전융합 세포가 BCSP1으로 4 사본 (0, 10, 20 및 40ng/ml)으로 48 시간 동안 및 마지막 24 시간 동안 [3H] 티미딘 (1 Ci/ml)으로 처리되었다 (2 % FBS를 함유한 배지). 사용된 배양 배지는 200 units/ml 페니실린, 200 μg/ml 스트렙토마이신 및 성장을 위한 10 % FBS 및 투여를 위한 2 % FBS를 함유한 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) (Gibco, Cat.#23800)이었다.
결과는 시험관 내에서 BCSP1으로 처리되었을 때 인간 또는 소 연골세포의 증식에 있어서의 투여량 의존 증가가 나타난다. 효과는 나노그램 범위의 투여로 최대 3 배이다 (도 9 및 10).
실시예 4 - BCSP1 펩티드를 사용한 시험관 내 측정
BCSP1이 펩티드에 의한 골 자극의 매카니즘을 이해하기 위하여 3 측정이 검사되었다. 마이크로그램 범위의 투여량 범위가 투여량 반응 곡선을 생성하기 위하여 사용되었다. 모든 측정은 골수 및 머리덮개골로부터 초기 쥐 골아세포 배양이 사용되었다.
골아세포 증식이 브로모데옥시우리딘 (BrdU) 통합을 측정하는 DNA 기초 측정을 사용하여 접근되었다. 골아세포의 분화가 중기 내지 후기 단계 골 마커 알카라인 포스파타아제를 사용하여 결정되었다. 후기 단계 분화 및 무기질화가 골 결절 형성 측정 (단지 머리덮개골)을 사용하여 결정되었다.
쥐 골수로부터 유래한 골아세포 배양은 BCSP1의 존재에 대한 반응으로 증가된 증식을 나타낸다. 세포는 펩티드에 24 시간 노출되기 이전에 4 일 간 배양되었다 (도 11). 골아세포 증식에 있어서 투여량 반응 증가가 100 μg/ml로 관찰되었다. 이것은 BCSP1의 첨가가 DNA 합성의 최대 75 % 증가로 결과되는 것을 나타낸다.
쥐 머리덮개골로부터 유래한 골아세포 배양이 또한 BCSP1의 존재하는 반응에서 증가된 증식을 나타낸다. 세포는 100 μg/ml 내지 1.3 ng/ml 펩티드 투여량 범위로 24 시간 노출되기 이전에 4 일 간 배양되었다 (도 12). 전화된 투여량 반응이 더 높은 투여량에서 관찰되었다. 통계적으로 중요한 증가가 1.3 - 6.4 ng/ml의 펩티드의 투여량 범위에서 관찰되었다.
세포는 쥐 골수 유래 골아세포 및 쥐 머리덮개골 유래 골아세포의 세포용해질로부터의 알카라인 포스파타아제와 결합한다. BCSP1는 100 μg/ml 내지 1 μg/mL의 투여량 범위로 제공된다. 세포는 펩티드에 노출되기 48 사간 전에 3 일 간 배양되었다. 투여량 의존 반응이 쥐 골수 배양에 대하여 대조군 (운반체) 이상 1 μg/ml 내지 100 μg/ml (도 13) 및 쥐 머리덮개골 배양에 대하여 10 μg/ml 내지 100 μg/ml (도 14)에서 보여진다.
쥐 머리덮개골 배양은 매 용액 교환에서 제공되는 투여량으로 1 ng/ml 내지 100 μg/ml 투여량 범위의 BCSP1의 존재에서 10 일 간 유지되었다. 무기질화된 골 결절이 알리자린 레드로 염색하여 검출되었다. 결절 부위를 세고 정량하기 위하여 영상 분석이 Alpha Imager 2000TM으로 유도되었다. 결과는 많은 골결절에 있어서의 최소 변화가 1 ng/ml 및 10 ng/ml 범위에서 약간 증가되어 형성되었다 (도 15). 총 무기질화 골 결절 부위 (결절의 크기)가 알카라인 포스파타아제 결과와 일치하는 투여량 의존 방식 (도 16)에서의 BCSP1의 존재에서 중요하게 증가하였다. 증가된 알카라인 포스파타아제는 총 무기질화된 부위에서 증가를 이끈다.
전체적인 시험관 내 결과는 BCSP1 펩티드는 알카라인 포스파타아제 수준의 증가를 이끄는 세포 증식을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 더 나아간 실험은 펩티드에 기인하는 더 나아간 분화 효과를 제안하는 알카라인 포스파타아제의 특이적 활성 (보여지지 않음)에 있어서의 증가를 나타낸다. 이것은 또한 형성된 많은 골 결절 및 총 무기질화된 부위의 수에서 보여지는 골 형성 세포에서의 증가에 의하여 확증된다 (도 16).
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 상세하게 설명되었을지라도, 본 발명의 사상으로부터 분리됨이 없이 변화가 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게는 당연한 것이 될 것이다.
SEQUENCE LISTING
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Pro Ile Gly Pro
1
- 5 -
Claims (66)
- "PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브를 포함하고,상기 아미노산 모티브의 상류 및/또는 하류에 최대 10 아미노산을 가지고,상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이고,상기 펩티드는 골, 연골 및/또는 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드는 골세포, 전구체 골세포 및 계통 공유 세포의 활성을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드는 연골세포, 전구체 연골세포 및 계통 공유 세포를 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드는 골 형성을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드는 연골 형성을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항 내지 제 5항의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 펩티드는 시험관 내, 생체 외 및/또는 생체 내에서의 반응을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 6항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 3 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 6항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 4 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 6항, 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 펩티드는 1 또는 그 이상의 링커군을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 9항에 있어서, 상기 링커군은 카르보다이이미드, 알데히드, 말레이미드, 설프히드릴, 아미노, 카르복시, 히드록시 및 NHS 에스테르, 수식된 시스테인, 인산화된 아미노산, 아미노산, 다이아세트산, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭시, 비스포스포네이트, 피로포스페이트, 포스페이트, 다이설피드, 페닐 아지드, 알킬 헬라이드 및 히드라지드 아실 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항 내지 제 10항의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 펩티드는 키메릭 펩티드로 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 11항에 있어서, 상기 키메릭 펩티드는 오스테오폰틴, 상아질 매트릭스 인단백질, 포스비틴, 포스포호린, β-카제인, 스트라테린, 매트릭스 글라 단백질, 리보플라빈 결합 단백질 및 α-S1카제인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 단백질의 갈슘 결합 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 12항에 있어서, 상기 결합 서열은 S*S*, S*S*GS*EE, S*S*S*EE, S*S*S*S*S*S*, DS*S*DS*S*, S*LS*S*S*S*, DS*S*EE, DS*S*ES*, S*MS*S*S*EE 및 S*IS*S*S*EE 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항 내지 제 5항의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 자극은 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골모세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가될 수 있는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항 내지 제 13항의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 펩티드는 약학적으로허용되는 캐리어와의 조합으로 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 15항에 있어서, 상기 조성물은 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 피브린, 히알루론산, 프로테오글리칸, 칼시토닌, 에스트로겐, 에스트라디올, 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불화나트륨, 비타민 K, 골형태발생 단백질, 섬유아세포 성장인자, 혈소판-유래 성장인자, 전환 성장인자, 인슐린-유사 성장인자 1 및 2, 엔도텔린, 부갑상선 호르몬, 표피 성장인자, 백혈병 억제인자, 오스테오제닌 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 조성물은 국부 및/또는 전신으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 17항에 있어서, 전신투여는 정맥내주사, 근육내주사, 복강내주사, 경구투여, 장관투여, 비경구투여, 비강내투여, 폐투여, 국소투여, 경피투여 및 그들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 17항에 있어서, 상기 국부투여는 주사 또는 삽입물의 사용에 의하여 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 19항에 있어서, 상기 펩티드는 상기 삽입물의 매트릭스에 코팅, 충전 또는 분산되어 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 20항에 있어서, 상기 펩티드는 과립 또는 분말로 된 생적합 화합물로 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항, 제 15항 또는 제 21항에 있어서, 상기 펩티드는 생적합 및/또는 생분해성 폴리머로 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 1항 내지 제 5항의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 펩티드는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); PIGP (SEQ. ID. NO. 20) 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 23항의 펩티드의 기능 유사체.
- 제 23항의 펩티드의 모방 유사체.
- (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식을 가지고,- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드.
- 제 26항에 있어서, 상기 펩티드는 골세포, 전구체 골세포 및 계통 공유 세포의 활성을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 26항에 있어서, 상기 펩티드는 연골세포, 전구체 연골세포 및 계통 공유 세포의 활성을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 26항에 있어서, 상기 펩티드는 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 26항 내지 제 29항에 있어서, 상기 펩티드는 시험관 내, 생체 외 및/또는 생체 내에서의 반응을 자극하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 30항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 3 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 30항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 4 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 30항에 있어서, 상기 펩티드는 1 또는 그 이상의 링커군을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 33항에 있어서, 상기 링커군은 카르보다이이미드, 알데히드, 말레이미드, 설프히드릴, 아미노, 카르복시, 히드록시 및 NHS 에스테르, 수식된 시스테인, 인산화된 아미노산, 아미노산, 다이아세트산, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭시, 비스포스포네이트, 피로포스페이트, 포스페이트, 다이설피드, 페닐 아지드, 알킬 헬라이드 및 히드라지드 아실 클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 26항에 있어서, 상기 펩티드는 키메릭 펩티드로 제공되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 35항에 있어서, 상기 키메릭 펩티드는 오스테오폰틴, 상아질 매트릭스 인단백질, 포스비틴, 포스포호린, β-카제인, 스트라테린, 매트릭스 글라 단백질, 리보플라빈 결합 단백질 및 α-S1카제인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 단백질의 갈슘 결합 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 36항에 있어서, 상기 결합 서열은 S*S*, S*S*GS*EE, S*S*S*EE, S*S*S*S*S*S*,DS*S*DS*S*, S*LS*S*S*S*, DS*S*EE, DS*S*ES*, S*MS*S*S*EE 및 S*IS*S*S*EE 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 30항에 있어서, 상기 자극은 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골모세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가될 수 있는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 26항에 있어서, 상기 펩티드는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 39항에 있어서, 상기 펩티드는 서열 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1)을 가지는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 39항에 있어서, 상기 펩티드는 서열 PGPIG (SEQ ID. NO. 7)을 가지는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 39항에 있어서, 상기 펩티드는 서열 GPIG (SEQ. ID. NO. 11)을 가지는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 39항에 있어서, 상기 펩티드는 서열 PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15)을 가지는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 30항의 펩티드의 기능 유사체.
- 제 30항의 펩티드의 모방 유사체.
- 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복의 자극을 위한 조성물로서,(Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식을 가지고,- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고;- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드 및 약학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 46항에 있어서, 상기 조성물은 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 피브린, 히알루론산, 프로테오글리칸, 칼시토닌, 에스트로겐, 에스트라디올, 프로스타글란딘 A1, 비스포스폰산, 이프리플라본, 불화나트륨, 비타민 K, 골형태발생 단백질,섬유아세포 성장인자, 혈소판-유래 성장인자, 전환 성장인자, 인슐린-유사 성장인자 1 및 2, 엔도텔린, 부갑상선 호르몬, 표피 성장인자, 백혈병 억제인자, 오스테오제닌 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 45항 또는 제 46항에 있어서, 상기 펩티드는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); PIGP (SEQ. ID. NO. 20) 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 48항에 있어서, 상기 조성물은 국부 및/또는 전신투여용인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 49항에 있어서, 상기 전신투여는 정맥내주사, 근육내주사, 복강내주사, 경구투여, 장관투여, 비경구투여, 비강내투여, 폐투여, 국소투여, 경피투여 및 그들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 49항에 있어서, 상기 국부투여는 주사 또는 삽입물의 사용에 의하여 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 51항에 있어서, 상기 조성물은 상기 삽입물의 매트릭스에 코팅, 충전 또는 분산되어 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 52항에 있어서, 상기 조성물은 과립 또는 분말로 된 생적합 화합물로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 48항, 제 52항 또는 제 53항에 있어서, 상기 조성물은 생적합 및/또는 생분해성 폴리머로 제공되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하기 위한 방법으로서,"PG", "GP", "PI" 및 "IG"로 구성되는 군으로부터 선택되는 아미노산 모티브를 포함하고,상기 아미노산 모티브의 상류 및/하류에 최대 10 아미노산을 가지며,상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린인 효과적인 양의 펩티드를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 55항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 3 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 56항에 있어서, 상기 펩티드는 적어도 4 아미노산 길이인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 55항, 제 56항 또는 제 57항에 있어서, 상기 펩티드는 (Ⅰ) X-(P1)mGly(P2)n, (Ⅱ) (P1)mGly(P2)n-Z 및 (Ⅲ) X-(P1)mGly(P2)n-Z로 구성되는 군으로부터 선택되는 식에 의하여 대표되고,- 상기 P1및 P2는 프롤린 및 히드록시프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고, m=0 또는 1이고, n=0 또는 1이고, 상기 m 및 n은 독립적으로 선택되고;- 상기 X는 류신, 글리신-류신, 프롤린-이소류신, 글리신-프롤린-이소류신, 아스파라긴-글리신-류신 및 프롤린-글리신-프롤린-이소류신-글리신-프롤린으로 구성되는 군으로부터 선택되고;- 상기 Z는 이소류신, 아르기닌, 이소류신-글리신, 이소류신-글리신-프롤린,이소류신-글리신-히드록시프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌, 이소류신-글리신-프롤린-프롤린-글리신-프롤린-아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌 및 아르기닌-글리신-아르기닌-트레오닌-글리신-아스파르테이트-알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 58항에 있어서, 상기 펩티드는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); PIGP (SEQ. ID. NO. 20) 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 포유류의 골 발달을 자극하기 위한 방법으로서,SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 12, SEQ. ID. NO. 15 및 SEQ. ID. NO. 18 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체 및 모방 유사체로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 포유류의 연골 발달을 자극하기 위한 방법으로서,SEQ. ID. NO. 1, SEQ. ID. NO. 4, SEQ. ID. NO. 7, SEQ. ID. NO. 8, SEQ. ID. NO. 9, SEQ. ID. NO. 10, SEQ. ID. NO. 11 뿐만 아니라 그들의 기능 유사체 및 모방 유사체로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직을 자극하는 펩티드를 검색하는 방법으로서,(a) 골 및/또는 연골형성이 가능한 1 생물표본을 시험 펩티드와 접촉하는 단계;(b) 골 및/또는 연골형성이 가능한 2 생물표본을 대조군이 제공되는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID.NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 각각 접촉하는 단계;(c) 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 결과로 골 및/또는 연골 형성의 정도를 평가하는 단계; 및(d) 단계 (b)의 대조군과 비교할 때, 골 및/또는 연골 형성의 정도를 변화시키는 펩티드의 능력에 의하여 동정되는 골 및/또는 연골 형성을 자극할 수 있는 펩티드에 의하여, 단계 (c)에서 평가되는 골 및/또는 연골 형성의 정도를 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직을 자극하는 수식물질을 검색하는 방법으로서,(a) 골 및/또는 연골형성이 가능한 1 생물표본을 시험 화합물 및 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3);NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 접촉하는 단계;(b) 2 생물표본을 대조군이 제공되는 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ. ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩티드의 생물학적으로 효과적인 양과 각각 접촉하는 단계;(c) 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 결과로 골 및/또는 연골 형성의 정도를평가하는 단계; 및(d) 단계 (b)의 대조군과 비교할 때, 골 및/또는 연골 형성의 정도를 변화시키는 펩티드의 능력에 의하여 동정되는 골 및/또는 연골 형성 및 연관된 결합조직의 수식물질에 의하여, 단계 (c)에서 평가되는 골 및/또는 연골 형성의 정도를 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 62항 또는 제 63항에 있어서, 상기 단계 (c)는 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골모세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 골, 연골 및 연관된 결합조직의 발달, 유지 및 회복을 자극하는 펩티드를 동정하기 위한 방법으로서,상기 펩티드가 NGLPGPIGP*(SEQ. ID. NO. 1); NGLPGPIG (SEQ. ID. NO. 2); NGLP*GPIG (SEQ. ID. NO. 3); NGLP*GPIGP*(SEQ. ID. NO. 4); NGLPGP (SEQ ID. NO. 5); LPGP (SEQ. ID. NO. 6); PGPIG (SEQ ID. NO. 7); NGLPGPIGP (SEQ. ID. NO. 8); PGPIGP (SEQ ID. NO. 9); PGPIGPPGPR (SEQ. ID. NO. 10); GPIG (SEQ.ID.NO. 11); PGPIGPPGPRGRTGDA (SEQ. ID.NO. 12); GPRGRTGDA (SEQ. ID. NO. 13); PGPIGPP (SEQ.ID. NO. 14); PGPIGP*(SEQ. ID. NO. 15); PGPI (SEQ. ID. NO. 16); GLPGPIG (SEQ.ID.NO. 17); GPIGP*(SEQ. ID. NO. 18); GPIGP (SEQ. ID. NO. 19); 및 PIGP (SEQ. ID. NO. 20)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 펩티드와 비교 활성을 가지는지 여부를 결정하고;상기 활성은 골 무기질 밀도, 골 무기질 함량, 알카라인 포스파타아제 활성, 골모세포 증식, 골결절 형성, 골결절 무기질화, 연골세포 증식, 세포내 칼슘채널 측정, 콜라겐 측정 및 프로테오글리칸 측정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 기준의 분석에 의하여 평가되는 것을 포함하는 방법.
- 1 또는 그 이상의 "GP" 및/또는 "PG" 모티브를 포함하고, 최대 총 약 20 아미노산을 포함하고, 상기 모티브의 "P"는 프롤린 또는 히드록시프롤린이고, 상기 펩티드는 골 및 연골세포의 활성을 유도하여 골 및 연골 조직이 발달, 유지 및/또는 회복되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
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