JP2006502971A - 結合組織刺激ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
”PG”、”GP”、”PI”、及び”IG”からなる群から選択されたアミノ酸モチーフを含み、かつ該アミノ酸モチーフの上流域、及び/又は下流域に、10個までのアミノ酸を有し、ここで、該モチーフの”P”は、プロリン、又はヒドロキシプロリンであり、かつ骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する、新規ペプチドを記述する。本発明は、さらに、これらのペプチドの医薬組成物、並びにこのようなペプチドの治療上、及び予防上の使用に関するものである。
Description
本発明は、結合組織の成長、維持、及び修復に関するものである。さらに具体的には、本発明は、骨、軟骨、及び付随する結合組織を含む骨格組織の形成、及び修復に影響を与え得る新規ペプチドの同定に関するものである。さらに、本発明は、これらのペプチドの医薬組成物、並びにこのようなペプチドの治療的な、及び予防的な使用に関するものである。
本出願を通して、様々な文献をカッコ書きで引用し、本発明が関連する技術の状況を、さらに十分に記述している。これらの文献の明細書は、本明細書中で、引用により取り込んでいる。
骨の、及び/又は軟骨の形成、及び組織修復の刺激に使用するため、様々な薬剤が、同定され、かつ特徴づけされている。このような薬剤の例には、例えば、カルシウム製剤(例えば、炭酸カルシウム)、カルシトニン製剤、性ホルモン(例えば、エストロゲン、エストラジオール)、プロスタグランジンA1、ビスホスホン酸、イプリフラボン類、フッ素化合物(例えば、フッ化ナトリウム)、ビタミンK、骨形態形成タンパク質(BMPs)、繊維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF-β)、インシュリン様増殖因子1及び2(IGF-1、IGF-2)、副甲状腺ホルモン(PTH)、上皮増殖因子(EGF)、白血病抑制因子(LIF)、オステオゲニン、及びエストロゲン、カルシトニン、及びビホスホネートのような、骨吸収抑制体がある。
様々な特許が、骨形態形成タンパク質(BMPs)、及びそのようなタンパク質の単離方法を開示している。BMPsは、骨の、及び軟骨の欠損治療にとって有用である。米国特許第4,761,471号は、鉱質除去した骨組織からのBMP組成混合物を精製する方法を開示しており;米国特許第5,013,649号は、骨形態形成タンパク質−3(BMP-3)を開示しており;米国特許第5,106,748号は、骨形態形成タンパク質−5(BMP-5)を開示していおり;米国特許第6,187,076号は、骨形態形成タンパク質−6(BMP-6)を開示しており;米国特許第5,141,905号は、骨形態形成タンパク質−7(BMP-7)を開示しており;PCT公開第WO 91/18098は、骨形態形成タンパク質−8(BMP-8)を開示しており;米国特許第6,287,816号は、骨形態形成タンパク質−9(BMP-9)を開示しており;かつPCT公開第WO 94/26893は、骨形態形成タンパク質−10(BMP-10)を開示している。
上述の薬剤は、骨修復の態様において、一般的使用性を有するが、これらは、様々な欠点も有している。例えば、該薬剤のいくつかは、比較的、非特異的で、かつ従って骨組織修復促進において、非常に効果的というわけではない。抽出因子のような、ある種の薬剤は、免疫原性、感染、及び/又は疾病伝播の危険を伴う。また、組換え法を介した、組織、又は製剤の粗抽出物からの抽出は、高価であり、従って、商業的可能性を疑問視することになる。さらに、いくつかの薬剤は、第二の望ましくない全身的、又は局所的効果を有する。最も注目すべきは、公知の薬剤のいくつかが、異所的な骨形成を起こしうる事実である。そのような異常骨形成は、全く望ましくなく、かつ深刻な内科的合併症を生じさせ得る。
それゆえ、有効に、結合組織の成長、維持、修復に有効な影響を与える、インビトロ、インビボ、又はエキソビボでの使用において、特異性を有する新規ペプチドを提供する必要がある。
本発明は、骨格生態に影響を及ぼす多くの新規ペプチド、及びその類似体を提供する。該ペプチドは、インビトロ、インビボ、エキソビボにおいて、及び組織工学の応用にとって、骨、軟骨、及び付随する結合組織の正常な形成を刺激するのに役立つ。これらの新規ペプチドの機能類似体は、開示したペプチド配列に、一以上のアミノ酸の付加、置換、又は欠失を含む。
一般的に、本明細書中で記述した新規ペプチドを、BCSP(“bone and cartilage stimulating peptides”(“骨、及び軟骨刺激ペプチド”))と呼ぶ。
また、本発明は、単離された結合組織促進性ペプチド、及びその類似体をコードする核酸、該核酸分子を含む発現ベクター、該核酸分子を含む宿主細胞、このようなペプチドの、及びそれをコードしている核酸の組成物、及びこれらのペプチドに対する抗体に関するものである。
該ペプチド、及びその機能類似体を、様々なインビボ、インビトロ、又はエキソビボの応用、及び方法に使用することができる。さらにまた、該ペプチド、及びその機能類似体は、様々な組織工学の応用において用途を有する。
一つの実施態様において、本発明は、異常な骨の、及び/又は軟骨の形成、及び軟骨変性に伴う疾患、関節炎、及び変形性関節症から生じる、関連した異常な骨格成長に伴う障害を治療する治療用組成物、及び方法を提供する。また、該治療用組成物、及び方法を、骨格、又は軟骨損傷を誘発する外傷の治療に使用することができる。
本発明の他の態様は、一以上の“GP”、及び/又は“PG”モチーフを含み、かつ合計約20個までのアミノ酸を含むペプチドであって、ここで、該モチーフの”P”は、プロリン、又はヒドロキシプロリンであり、かつ本発明のペプチドは、軟骨細胞、軟骨細胞前駆体、及びそこで系統を共有する細胞の活性を刺激する。それ自体で、これらのペプチドは、インビトロ、エキソビボ、及び/又はインビボで使用され、骨、及び軟骨形成の刺激に用途を有する。
本発明のペプチドは、長さにおいて、わずか3アミノ酸とすることができ、かつ、さらに好ましくは、長さにおいて、少なくとも4アミノ酸とすることができる。該ペプチドは、さらに、一以上のリンカー、カルシウム結合モチーフ、及び薬剤を含むことができ、かつ局所、又は全身投与で使用し得る。
他の局面において、本発明は、インビトロ、インビボ、及びエキソビボで結合組織促進応答を誘発する、BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20の模造類似体を提供する。
さらに、本発明の態様において、哺乳動物(例えば、人)の結合組織応答を刺激する組成物を提供し、前記組成物は、医薬として許容し得る希釈剤、又はキャリアとともに、BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20からなる群、並びにその機能類似体、及び/又はその機能模造体から選択された、一以上の有効量のペプチドを含む。このような組成物を、付加アジュバント、共刺激分子、及び/又は安定剤を含むように作ってもよい。
さらに、本発明の実施態様は、哺乳動物の結合組織形成を促進する治療方法であって、該方法は、(I)X−(P1)mGly(P2)n、(II)(P1)mGly(P2)n−Z、及び(III)X−(P1)mGly(P2)n−Zからなる群から選択された式を有するペプチド、機能類似体、又は(I)、(II)、及び/又は(III)の類似体を、哺乳動物に投与することを含み;該式中P1、及びP2は、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択され、ここでm、及びnは、独立して選択され、m=0、又は1、n=0、又は1であり;該式中Xは、ロイシン、グリシン−ロイシン、プロリン−イソロイシン、グリシン−プロリン−イソロイシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン、及びプロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリンからなる群から選択され;かつ該式中Zはイソロイシン、アルギニン、イソロイシン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−ヒドロキシプロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート(アスパラギン酸塩又はエステル)−アラニン、及びアルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート(アスパラギン酸塩又はエステル)−アラニンからなる群から選択される。
さらに、実施態様に従い、本発明は、患者の損傷を受けた骨、軟骨、及び関連する組織を治療する方法を提供し、該方法は、BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20からなる群、及びその機能類似体、及び/又はその模造類似体から選択された、一以上の有効量のペプチドを、該患者に投与することを含み、ここで、該ペプチドは、結合組織を刺激し、修復、及び形成する。
さらに、本発明の実施態様によれば、インビトロで、軟骨欠陥部位に軟骨を産生する方法を提供し、該方法は、該欠陥部位に、BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20からなる群、及びその機能類似体から選択された、一以上のペプチドの存在下、インビトロで培養した軟骨形成細胞の集団を移植することを含む。
本発明の他の実施態様によれば、軟骨変性により特徴付けされる、変形性関節症を治療する方法を提供し、該方法は:BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20からなる群、及びその機能類似体から選択された、一以上の治療的有効量のペプチドを、疾患部位に運搬することを含む。
本発明の他の態様によれば、脊椎動物の骨部位に移植する、形態形成装置が提供され、該装置は:移植可能な生体適合性キャリア;及び前記キャリアの中に、又は上に、提供されるか、又は分散された、BCSP1、BCSP2、BCSP3、BCSP4、BCSP5、BCSP6、BCSP7、BCSP8、BCSP9、BCSP10、BCSP11、BCSP12、BCSP13、BCSP14、BCSP15、BCSP16、BCSP17、BCSP18、BCSP19、及びBCSP20からなる群、及びその機能類似体から選択された、一以上のペプチドを含む。
本発明の他の態様により、哺乳動物の骨成育を刺激する方法であって、前記方法は、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:15、及び配列番号:18からなる群、並びにその機能類似体、及びその模造類似体から選択された、一以上の有効量のペプチドを投与することを含む。
さらに、本発明の他の態様によれば、骨の、及び/又は軟骨の形成、及び付随する結合組織を刺激するペプチドのスクリーニング方法であって、前記方法は下記工程を含む:
(a)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第一生物学的試料と、試験ペプチドとを接触させる工程;
(b)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第二生物学的試料と、NGLPGPIGP* (配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、生物学的有効量のペプチドとを、別々に接触させ、それによってコントロールを提供する工程;
(d)工程(c)で評価した骨、及び/又は軟骨形成の水準を比較し、
それによって、工程(b)のコントロールと比較した場合、骨、及び/又は軟骨形成を刺激することができるペプチドを、骨、及び/又は軟骨形成の水準を変えるその能力により同定する。
さらに、本発明の他の態様によれば、骨、及び/又は軟骨形成、及び付随する結合組織を刺激するモジュレータをスクリーニングする方法であって、前記方法は下記工程を含む:
(a)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第一生物学的試料と、試験化合物、及びNGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、生物学的有効量のペプチドとを接触させる工程;
(c)工程(a)、及び工程(b)で得られる骨、及び/又は軟骨形成の水準を評価する工程;及び
(d)工程(c)で評価した骨、及び/又は軟骨形成の水準を比較し、
それによって、工程(b)のコントロールと比較した場合、骨、及び/又は軟骨形成のモジュレータを、骨、及び/又は軟骨形成の水準を変えるその能力により同定する工程である。
前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、一以上のペプチドに匹敵する活性を有するかどうか測定することを含み、ここで、該活性を、骨密度、骨無機質含量、アルカリホスファターゼ活性、骨芽細胞増殖、骨の小結節形成、骨の小結節ミネラル化、軟骨細胞増殖、コラーゲンアッセイ、及びプロテオグリカンアッセイからなる群から選択された、一以上の基準の分析により評価する。
本発明は、図を参考に用いて、下記記述から、さらに理解されるであろう。
本発明は、インビトロ、及び哺乳動物におけるインビボ、両方において、及びエキソビボの組織工学において、結合組織の成長、維持、及び修復に影響を与える、多くの新規ペプチド、及びその機能類似体を提供する。このようなペプチドは、結合組織の修復、及び再生において、多くの用途がある。
本明細書中で使用する用語“結合組織”は、骨、軟骨、及びそのような系統共有細胞により形成される、関連結合組織を含む。そのような細胞は、例えば、骨芽細胞、前骨芽細胞、軟骨細胞、前軟骨細胞、骨、骨髄、又は血液から誘導される骨格始原細胞を含み得る。それ自体で、該ペプチドは、骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復に有用である。
本明細書中で使用する“骨”は、当業者にとって、多くの脊椎動物の骨格の主要部分を形成する、稠密な、半硬質な、多孔質の、石灰化した結合組織として、定義される。それは、稠密な有機マトリックス化、無機ミネラル成分、及びそこに含まれる細胞から成る。
本明細書中で使用する“関連する結合組織”は、骨髄、及びそこに含まれている細胞、腱、及び靭帯のような骨、及び軟骨に関連する組織と定義される。
一つの実施態様において、本発明のペプチドは、“骨刺激応答”を提供し、該応答は、軟骨内の骨形成を増進させ、骨のミネラル化を増進させ、骨密度を増加させ、骨無機質含量を増加させ、かつ骨修復を増進させる。通常、これは、制限するものでないが、骨芽細胞、前骨芽細胞、軟骨細胞、及び前軟骨細胞を含む骨形成細胞のプラス効果に関連しており、新しい骨組織の基礎であるミネラル化マトリックスの増加した量の産生、及び分泌を誘導する。該応答は、該ペプチドの局所運搬が、異所性化骨を導かないように、特異的である。
本発明のBCSPペプチドは、”PG”、”GP”、”PI”、及び”IG”からなる群から選択されたアミノ酸モチーフを含み、かつ該アミノ酸モチーフの上流域、及び/又は下流域に、10個までのアミノ酸を有するペプチドである。該ペプチドは、骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する。該モチーフの”P”は、プロリン、及びヒドロキシプロリンから選択することができる。
通常、本発明のペプチドは、該選択したモチーフの上流域、及び/又は下流域、どちらかに、次のアミノ酸の組合せを伴う:ロイシン、グリシン、アスパラギン、イソロイシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、トレオニン、アスパルテート(アスパラギン酸塩またはエステル)、及びアデニンである。このような、該選択したモチーフとともに用いるのに適切なアミノ酸配列は、制限はないが:プロリン、アルギニン、ロイシン、イソロイシン、ロイシン−プロリン、プロリン−イソロイシン、グリシン−プロリン、プロリン−アルギニン、グリシン−ロイシン、グリシン−ロイシン−プロリン、グリシン−ロイシン−プロリン−グリシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン−プロリン、プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート(アスパラギン酸塩又はエステル)−アラニン、プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート(アスパラギン酸塩又はエステル)、プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン、プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン、プロリン−グリシン−プロリン、アスパラギン−グリシン−ロイシン−プロリン−グリシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン−プロリン−グリシン−プロリン、アスパラギン−グリシン−ロイシン−プロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン、プロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン、プロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリン、プロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン、及びこれらの組合せを含むことができる。
本発明のペプチドを、自動化機器を用いて、化学合成により、又は代わりに、当業者に周知である組換えDNA技術を用いて、該ペプチドの直接合成が可能である核酸配列からの発現により、得ることができる。本発明のペプチドを、固相合成(マリーフィールド(Merrifield)の論文、J. Am. Chem. Assoc. 85:2149-2154(1964))、又は均一溶液中での合成(ホーベンウェイル(Houbenweyl)の論文、Methods of Organic Chemistry(1987),(Ed. E. Wansch)Vol.15, pts. I and 11, Thieme, Stuttgart))のようなタンパク質の化学において周知である技術を用いて、化学合成により調製してもよい。組換え体の発現によるタンパク質生成技術は、当業者にとって、周知であり、かつ例えばサムブルーク(Sambrook)らの著書(1989)、又はその最新版に記述されている。
また、本発明に包含される核酸配列は、配列コード化、及びその同等な配列の変異体に対し、相補的、及び抗相補的である。当業者は、このような相補的な、又は抗相補的な核酸配列を、容易に決定することができるであろう。また、本発明の一部分として、核酸配列は、厳しい条件下で、上述の核酸分子の一つにハイブリダイズする。ここで用いた“厳しい条件”は、公知技術のパラメーターを参照し、かつ、このようなパラメーターは、例えばMolecular Cloningの最新版:A Laboratory Manual、ジェー・サムブルーク(J. Sambrook)ら、eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, or Current Protocols in Molecular Biology、エフ・ダブリュー・オーベル(F. M. Ausubel)ら、eds.,(ジョンウィリーアンドサンズ社(John WILEY & Sons INC.), New Yorkで論じられている。当業者は、本発明のBCSPペプチドをコードしている核酸の相同性を同定することができる。細胞、及びライブラリーを、そのような分子の発現、次いで普通の単離のため、スクリーニングし、次いで適切な核酸分子を単離し、そして配列決定する。
当業者とって明らかであるように、本発明の核酸分子は、一本鎖、又は二本鎖の形態、プラスミド、ウイルス核酸、プラスミドバクテリアDNA、裸/遊離DNA、及びRNAを含んでもよい。本発明の少なくとも一のペプチドをコードしている核酸配列を含むウイルス核酸を、ウイルスベクターと呼んでもよい。
また、本発明は、このようなベクターを、形質転換した、形質移入した、又は感染させた宿主細胞を含み、本発明のペプチド、又は機能類似体を発現する。そういうものとして、宿主細胞は、本発明の核酸を、導入し、かつ/又は形質移入することができる、すべての可能な細胞が含まれる。
本発明の一以上のペプチドは、インビトロ、インビボ、又はエキソビボにおいて、直接、結合組織形成に影響を与え、かつ特に、組織修復、及び組織工学に影響を及ぼす骨形成促進活性、又は軟骨形成促進活性を有し得る証拠があるので、直ぐに、医薬組成物を開発し、かつ骨格外傷、骨格成長異常(非代謝性骨疾患、及び代謝性骨疾患)、関節炎、及び変形性関節症の治療に使用することができる。
骨外傷、又は骨成長異常に対する本発明のペプチドの代表的な用途には、例えば、皮下、開放、及び非結合骨折、骨/脊髄変形、骨肉腫、骨髄腫、骨異形成症、及び脊柱側弯症の発生;皮下、及び開放骨折整復に関する予防的使用;整形外科における、骨治癒の促進;非接合人工関節、及び人工歯根の骨内殖の刺激;閉経前の女性の最大骨質量の上昇;歯周病、及び欠損の治療、及び他の歯修復処置;骨延長の間の骨形成の増大;及び年齢関連性の骨粗鬆症、閉経後の骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、又は廃用性骨粗鬆症のような他の骨障害、及び関節炎、骨軟化症、線維性骨炎、腎の骨ジストロフィー、及び骨ページェット病の治療のような骨欠損、及び欠損の修復、又は骨形成の刺激から利益を得るすべての状態を含む。
当業者は、本明細書中で記述した該ペプチド組成物を使用し、上述の外傷、及び疾患を治療し、かつ緩和し、かつ制限はないが、骨細胞(すなわち、骨芽細胞、前骨芽細胞、及びそこで系統を共有している細胞)、軟骨細胞(すなわち、軟骨細胞、前軟骨細胞、及びそこで系統を共有している細胞)、及び骨、骨髄、又は血液から誘導される骨格始原細胞を含む様々な細胞種において、プラスの生理学的効果に関する妥当な成功可能性を有することができるであろう。さらに、骨形態形成因子、再吸収抑制薬剤、骨形成因子、軟骨形成因子、成長ホルモン、及び分化因子のような、あらゆる薬剤を、結合組織の成長、維持、及び修復の促進を手助けするために、本発明のペプチド組成物とともに使用することができる。
本発明のペプチドを、脊椎動物に移植する軟骨、及び/又は骨組織のエキソビボ組織工学技術を含む、骨格再構築に使用してもよい。細胞、及び/又は発生組織を、組織工学プロセスの間に、選択したペプチド、又はその機能類似体を用い、インビトロで処理することができ、細胞増殖、細胞分化、及び/又は組織構築形成の何工程か、又はすべての工程を促進する。該組織工学プロセスの細胞源は、自己の、同種間の、又は異種間のものであってよい。該エキソビボプロセスを、細胞増殖、細胞分化、又は組織構築形成後に終了し、かつこのようにして生じた、該細胞、及び/又は組織を、該患者に導入することができる。組織工学技術の使用により、新しい組織の形成が可能になり、自己移植、同種移植、又は異種移植組織を得る必要が減るか、又はなくなる。これらの組織源の各々は、付添い人の合併症を有するので、このような実施は、非常に所望されている。一般に、自己移植手順は、結果として供与部の罹病を生じ、一方、同種移植の使用は、感染の危険があり、かつ異種移植は、免疫学的合併症を誘発する可能性がある。本発明の組成物を、全身的、又は局所的に投与してもよい。全身的な使用において、本明細書中の化合物を、従来の方法に従い、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、経口、経腸、非経口、鼻内、経肺、局所的、又は経皮の投与から選択される、投与法で処方することができる。例えば、該組成物を、関節内注射、又は移植片の使用による、局所投与用に調製してもよい。
静脈内投与を、一連の注射により、又は長期間にわたる連続的な注入により、行うことができる。不連続な間隔の、注射による投与、又は他経路による投与を、毎週一回から、一日三回の間隔の範囲で行うことができる。あるいは、本明細書中に開示したペプチドを、周期的な方法で(開示したペプチドの投与;続いて、未投与;続いて、開示したペプチドの投与などのように)投与してもよい。所望の成果が達成されるまで、治療を続けることができる。
通常、医薬配合物は、生理食塩水、緩衝食塩水、5%デキストロース水、エタノール、微量金属等を含む硼酸塩緩衝食塩水等、及びこれらの混合物のような、医薬として許容し得るビヒクルを組み合わせた、本発明のペプチドを含むであろう。配合物は、さらに、一以上の賦形剤、保存剤、可溶化剤、緩衝剤、バイアル表面上のタンパク質損失を防ぐアルブミン、潤滑剤、充填剤、及び安定剤等を含むことができる。配合方法は、技術的に周知であり、かつ例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton Pa., 1990(本明細書中に、引用により取り込んでいる。)に開示されている。
あらゆるリポソーム二層組成物を、本発明の組成物中に使用することができることは、当業者にとって明らかである。リポソームを、米国特許第4,235,871号、及びRRC, Liposomes:(A Practical Approach, IRL Press, Oxford, 1990, 33-101ページ)で開示しているような、様々な公知の方法により、調製することができる。
静脈内運搬による全身的適用に対し、血液中において長期循環時間を示すような立体的に安定化したリポソーム中に、本発明のペプチドを封入することにより、有益にすることができる。該立体的に安定化したリポソームは、これらの表面の必須成分として、ポリエチレングリコールを含むことが提供され、かつこのようなリポソームを作る方法は、当業者にとって公知である。
該リポソームのサイズを、意図した標的、及び投与経路に基づき選択することができる。約10 nmから300 nmのリポソームが、適切であり得る。さらに、本発明の組成物は、さらに、異なるサイズのリポソームを含むことができる。
また、単独で、又は組成物中で提供される本発明のペプチドを、骨細胞、及び/又は軟骨細胞の活性を刺激するようにインビトロで使用することができ、次いで、このような細胞を、骨、又は軟骨の障害/欠陥を治療するため、哺乳動物に投与することができる。
要約すると、本発明のペプチドは、骨だけでなく、軟骨、及び関連する結合組織をも含む、結合組織の成長、維持、及び修復に影響を及ぼす。
実施例は、説明を目的として記述され、かつ本発明の範囲を制限するものではない。
合成化学、タンパク、及びペプチド生化学、分子生物学、組織学、及び免疫学の方法を参照するが、科学文献で報告され、かつ当業者にとって周知である開示、及び例の明確な記述はない。
(実施例1)
移植片に適用する、BCSP1、及びSkelite(登録商標)キャリア
骨修復に適用するBCSPの性能を、骨格の熟成したNew Zealand White(NZW)ラビットの尺骨に作った、臨界サイズの欠陥を用いて、インビボで評価した(ボランダー(Bolander)らの論文、J. Bone and Joint Surg., 68-A(8), Oct. 1986に記述されている。)。腸骨稜から収集した自己移植片は、対側性のコントロールとして供給した。調査グループ、及びコントロールグループのラビットを、12週で終結させた。
すべての動物において、皮質様構造、又はカルスを、該Skelite(登録商標)/BCSP1移植片近くで記録した。皮質シェルは、該移植片を囲んでいる尺骨の両端を架橋していた。この新皮質構造は、偏光下、ラメラパターンを有していた。脂肪質の骨髄様組織を、新皮質と該Skelite(登録商標)/BCSP1移植片との間で記録した。同様に、骨髄様組織を、該Skelite(登録商標)/BCSP1移植片と該橈骨との間で記録した。
Skelite(登録商標)/BCSP1移植片で治療される欠陥にとって、12週での組織病理学的観察は、一貫して、著しい、広範囲のオステオインテグレーション、線維性骨のわずかな形成、層状骨の適度な形成、延髄様空洞の形成、擬似皮質の形成、及び結合を示した(図2)。対照的に、自己移植で処置した欠損の顕微鏡観察結果は、擬似関節、腐骨、骨髄の壊死/線維症、及び骨間結合の証拠を示した。
これらの結果は、ラビットにおいて、Skelite(登録商標)/BCSP1移植片を用いた、臨界骨欠損の治療は、コントロールの自己移植片と比べて、有意な骨修復を生じることを示している。
BMC、及びBMDへのBCSP1、BCSP7、BCSP9、及びBCSP10の効果
BCSP1ペプチド、及びBCSP4ペプチドを、4つの投与量レベル、0.05、0.5、1.0、及び5.0 mg/ラット、又はビヒクル、1投与量につきn=6で試験した。重量90〜110グラムである、60のオスのウィスターラットを、2つのグループにランダム化し、耳タグを付け、かつ該手順の前に一週間静かにしておいた。食物、及び水を、任意に与えた。注射時、動物の重量は、150〜190グラムであった。グループ1には、環境順化の8日目に、BCSP4ペプチドを注射した。グループ2には、環境順化の9日目に、BCSP1ペプチドを注射した。解剖を、各日の注射後7日目に行った。
各固定脛骨を、骨密度(BMD)、及び骨無機質含量(BMC)のペアとして、小対象モードにおいて、Norland Eclipse DEXAスキャナーで走査した。DEXA分析範囲を、図4に示す。未処置対側肢に対する、局所BMDの百分率増加(図5)を計算した。BCSP1で見られる骨サイズの増加のため、BMCの増加量(図6)も、BMDとは別に、骨形成活性の尺度として測定した。物理的サイズにおける、この増加は、BMDの全体の百分率増加を下げる(BMD=BMC/cm2)。各脛骨を、3近接範囲、近位、中央、及び遠位、並びに全脛骨寸法で分析した。投与量対ビヒクルの比較、及び統計学的評価を、標準スチューデントt−試験(student t-test)を使用して、骨形成活性を、各ペプチドに対して行った。
また、全範囲における、処置した全脛骨中、BCSP7、BCSP9、及びBCSP10が、BMD、及びBMCにおいて、有意の変化を示した(図7A、7B、8A、及び8B)。
軟骨細胞へのBCSP1の効果
BCSP1を、[3H]チミジン取り込み法を使用して、牛の、及び人の主要軟骨培養への効果を測定するため、インビトロで試験した。細胞を、牛軟骨に対し、250,000/ウェルで;人軟骨(96ウェルプレート)に対し、500,000/ウェルで供給し,かつ48時間固定させた(10%胎児牛血清(FBS)を含む培養液)。次いで、前密集的細胞を、4つのBCSP1(0、10、20、及び40 ng/ml)で48時間、及び[3H]チミジン(1Ci/ml)で少なくとも24時間処置した(2%FBSを含む培養液)。該培養液は、200ユニット/mlのペニシリン、200 ug/mlのスプレプトマイシン、及び成長用の10%FBSと投与用の2%FBSとを含む、ドウルベッコ改良イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)(Gibco, Cat. #23800)を使用した。
結果は、インビトロにおいて、BCSP1で処置した場合、投与依存が、人の、又は牛の軟骨細胞の増殖を増加させることを示している。効果は、ナノグラム範囲で、投与の3倍まである(図9、及び10)。
BCSPペプチドを用いたインビトロアッセイ
BCSP1を、該ペプチドにより、骨刺激機構を明らかにするため、3つのアッセイで試験した。マイクログラム範囲において、用量反応曲線を生じるような投与範囲を使用した。すべてのアッセイは、骨髄、又は頭蓋冠から、主要ラット骨芽細胞培養を用いた。
骨芽細胞増殖を、ブロモデオキシウリジン(BrdU)取り込みを測定する、DNAベースアッセイを使用して評価した。骨芽細胞の分化を、中央の後期骨マーカーアルカリホスファターゼを用いて測定した。後期分化、及びミネラル化を、骨の小結節形成アッセイを用いて決定した(頭蓋冠のみ)。
ラット骨髄から誘導した骨芽細胞培養は、BCSP1の存在に反応し、増殖を示した。細胞を、該ペプチドに、24時間曝す前に、4日間培養した(図11)。骨芽細胞増殖において、投与反応増加を、100μg/mlに観測した。これは、BCSP1の添加が、DNA合成を75%まで増加させることを示している。
本発明の好ましい実施態様を、本明細書中に詳細に記述したが、変法を、本発明の精神から外れることなしに、それに対して行うことができることは、当業者にとって明らかであろう。
Claims (66)
- ”PG”、”GP”、”PI”、及び”IG”からなる群から選択されたアミノ酸モチーフを含み、かつ前記アミノ酸モチーフの上流域、及び/又は下流域に、10個までのアミノ酸を有するペプチドであって、前記モチーフの”P”が、プロリン、又はヒドロキシプロリンであり、かつ骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する、前記ペプチド。
- 骨細胞、骨細胞前駆体、及び系統共有細胞の活性を刺激する、請求項1に記載のペプチド。
- 軟骨細胞、軟骨細胞前駆体、及び系統共有細胞の活性を刺激する、請求項1に記載のペプチド。
- 骨形成を刺激する、請求項1に記載のペプチド。
- 軟骨形成を刺激する、請求項1に記載のペプチド。
- インビトロ、エキソビボ、及び/又はインビボにおける応答を刺激する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド。
- 長さが、少なくとも3アミノ酸である、請求項6に記載のペプチド。
- 長さが、少なくとも4アミノ酸である、請求項6に記載のペプチド。
- さらに、一以上のリンカー基を含む、請求項6、7、又は8に記載のペプチド。
- 前記リンカー基が、カルボジイミド、アルデヒド、マレイミド、スルフヒドリル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、及びNHSエステル、修飾システイン、リン酸化アミノ酸、アミノ酸、二酢酸、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシ、ビスホスホネート、ピロホスフェート、ホスフェート、ジスルフィド、フェニルアジド、ハロゲン化アルキル、及びヒドラジドアシルクロライドからなる群から選択される、請求項9に記載のペプチド。
- キメラペプチドとして提供される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記キメラペプチドが、オステオポンチン、象牙質マトリックスリンタンパク質、ホスビチン、ホスホホリン、ベータ−カゼイン、ストラセリン、マトリックスglaタンパク質、リボフラビン結合性タンパク質、及びアルファS1カゼインからなる群から選択された、タンパク質のカルシウム結合性配列を含む、請求項11に記載のペプチド。
- 前記結合配列が、S*S*、S*S*GS*EE、S*S*S*EE、S*S*S*S*S*S*、DS*S*DS*S*、S*LS*S*S*S*、DS*S*EE、DS*S*ES*、S*MS*S*S*EE、及びS*IS*S*S*EEからなる群、及びこれらの組合せから選択された、請求項12に記載のペプチド。
- 前記刺激を、骨密度、骨無機質含量、アルカリホスファターゼ活性、骨芽細胞増殖、骨の小結節形成、骨の小結節ミネラル化、軟骨細胞増殖、細胞内カルシウムチャンネリングアッセイ、コラーゲンアッセイ、及びプロテオグリカンアッセイからなる群から選択される、一以上の基準の分析により評価することができる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド。
- 医薬として許容し得るキャリアを含む組成物として提供される、請求項1〜13のいずれか1項に記載のペプチド。
- 前記組成物が、さらに、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、カルシトニン、エストロゲン、エストラジオール、プロスタグランジンA1、ビスホスホン酸、イプリフラボン類、フッ化ナトリウム、ビタミンK、骨形態形成タンパク質、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子、インシュリン様増殖因子1及び2、エンドセリン、副甲状腺ホルモン、上皮増殖因子、白血病抑制因子、オステオゲニン、及びこれらの混合物からなる群から選択された薬剤を含む、請求項15に記載のペプチド。
- 前記組成物を、局所的、及び/又は全身的に投与することができる、請求項15、又は16に記載のペプチド。
- 全身投与が、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、経口投与、経腸投与、非経口投与、鼻内投与、経肺投与、局所的投与、経皮投与、及びこれらの組合せから選択される、請求項17に記載のペプチド。
- 局所投与が、注射、又は移植片の使用により提供される、請求項17に記載のペプチド。
- 前記移植片のマトリックスに、被覆するか、充填するか、又は分散するかにより提供される、請求項19に記載のペプチド。
- 顆粒状、又は粉末状のバイオマテリアル化合物とともに提供される、請求項20に記載のペプチド。
- 生体適合性、及び/又は生分解性ポリマーとともに提供される、請求項1、15、又は21に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);PIGP(配列番号:20)、及びこれらの混合物からなる群から選択された、請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチド。
- 請求項23に記載のペプチドの機能類似体。
- 請求項23に記載のペプチドの模造類似体。
- (I)X−(P1)mGly(P2)n、(II)(P1)mGly(P2)n−Z、及び(III)X−(P1)mGly(P2)n−Zからなる群から選択された式を有するペプチドであって;式中P1、及びP2は、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択され、ここでm、及びnは独立して選択され、m=0、又は1、n=0、又は1であり;式中Xは、ロイシン、グリシン−ロイシン、プロリン−イソロイシン、グリシン−プロリン−イソロイシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン、及びプロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリンからなる群から選択され;かつ式中Zはイソロイシン、アルギニン、イソロイシン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−ヒドロキシプロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニン、及びアルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニンからなる群から選択された、前記ペプチド。
- 骨細胞、骨細胞前駆体、及び系統共有細胞の活性を刺激する、請求項26に記載のペプチド。
- 軟骨細胞、軟骨細胞前駆体、及び系統共有細胞の活性を刺激する、請求項26に記載のペプチド。
- 骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する、請求項26に記載のペプチド。
- インビトロ、エキソビボ、及び/又はインビボにおける応答を刺激する、請求項26〜29に記載のペプチド。
- 長さが、少なくとも3アミノ酸である、請求項30に記載のペプチド。
- 長さが、少なくとも4アミノ酸である、請求項30に記載のペプチド。
- さらに、一以上のリンカー基を含む、請求項30に記載のペプチド。
- 前記リンカー基が、カルボジイミド、アルデヒド、マレイミド、スルフヒドリル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、及びNHSエステル、修飾システイン、リン酸化アミノ酸、アミノ酸、二酢酸、塩化スルホニル、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシ、ビスホスホネート、ピロホスフェート、ホスフェート、ジスルフィド、フェニルアジド、ハロゲン化アルキル、及びヒドラジドアシルクロライドからなる群から選択された、請求項33に記載のペプチド。
- キメラペプチドとして提供される、請求項26に記載のペプチド。
- 前記キメラペプチドが、オステオポンチン、象牙質マトリックスリンタンパク質、ホスビチン、ホスホホリン、ベータ−カゼイン、ストラテリン、マトリックスglaタンパク質、リボフラビン結合性タンパク質、及びアルファS1カゼインからなる群から選択された、タンパク質のカルシウム結合性配列を含む、請求項35に記載のペプチド。
- 前記結合性配列が、S*S*、S*S*GS*EE、S*S*S*EE、S*S*S*S*S*S*、DS*S*DS*S*、S*LS*S*S*S*、DS*S*EE、DS*S*ES*、S*MS*S*S*EE、及び S*IS*S*S*EEからなる群、及びこれらの組合せから選択される、請求項36に記載のペプチド。
- 前記刺激を、骨密度、骨無機質含量、アルカリホスファターゼ活性、骨芽細胞増殖、骨の小結節形成、骨の小結節ミネラル化、軟骨細胞増殖、細胞内カルシウムチャンネリングアッセイ、コラーゲンアッセイ、及びプロテオグリカンアッセイから選択される、一以上の基準の分析により評価することができる、請求項30に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、請求項26に記載のペプチド。
- 配列NGLPGPIGP*(配列番号:1)を有する、請求項39に記載のペプチド。
- 配列PGPIG(配列番号:7)を有する、請求項39に記載のペプチド。
- 配列GPIG(配列番号:11)を有する、請求項39に記載のペプチド。
- 配列PGPIGP*(配列番号:15)を有する、請求項39に記載のペプチド。
- 請求項30に記載のペプチドの機能類似体。
- 請求項30に記載のペプチドの模造類似体。
- 骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する組成物であって、該組成物は、(I)X−(P1)mGly(P2)n、(II)(P1)mGly(P2)n−Z、及び(III)X−(P1)mGly(P2)n−Zからなる群から選択された式を有するペプチド、及び医薬として許容し得るキャリアを含み;該式中P1、及びP2は、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択され、ここでm、及びnは、独立して選択され、m=0、又は1、n=0、又は1であり;式中Xは、ロイシン、グリシン−ロイシン、プロリン−イソロイシン、グリシン−プロリン−イソロイシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン、及びプロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリンからなる群から選択され;式中Zはイソロイシン、アルギニン、イソロイシン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−ヒドロキシプロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニン、及びアルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニンからなる群から選択される、前記組成物。
- 前記組成物が、さらに、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、フィブリン、ヒアルロン酸、プロテオグリカン、カルシトニン、エストロゲン、エストラジオール、プロスタグランジンA1、ビスホスホン酸、イプリフラボン、フッ化ナトリウム、ビタミンK、骨形態形成タンパク質、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子、インシュリン様増殖因子1及び2、エンドセリン、副甲状腺ホルモン、上皮増殖因子、白血病抑制因子、オステオゲニン、及びこれらの混合物からなる群から選択された薬剤を含む、請求項46に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);PIGP(配列番号:20)、及びこれらの混合物からなる群から選択された、請求項45、又は46に記載の組成物。
- 局所、及び/又は全身投与に用いる、請求項48に記載の組成物。
- 全身投与が、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、経口投与、経腸投与、非経口投与、鼻内投与、経肺投与、局所的投与、経皮投与、及びこれらの組合せから選択される、請求項49に記載の組成物。
- 局所投与が、注射、又は移植片の使用により提供される、請求項49に記載の組成物。
- 前記移植片のマトリックスに、被覆するか、充填するか、又は分散するかにより提供される、請求項51に記載の組成物。
- 顆粒状、又は粉末状のバイオマテリアル化合物とともに提供される、請求項52に記載の組成物。
- 生体適合性、及び/又は生分解性ポリマーとともに提供される、請求項48、52、又は53に記載の組成物。
- 哺乳動物の骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激する方法であって、”PG”、”GP”、”PI”、及び”IG”からなる群から選択されたアミノ酸モチーフを含み、かつ前記アミノ酸モチーフの上流域、及び/又は下流域に、10個までのアミノ酸を有するペプチドの有効量を、投与することを含み、ここで、前記モチーフの”P”は、プロリン、又はヒドロキシプロリンである、前記方法。
- 前記ペプチドは、長さが、少なくとも3アミノ酸である、請求項55に記載の方法。
- 前記ペプチドは、長さが、少なくとも4アミノ酸である、請求項56に記載の方法。
- 前記ペプチドが、(I)X−(P1)mGly(P2)n、(II)(P1)mGly(P2)n−Z、及び(III)X−(P1)mGly(P2)n−Zからなる群から選択された式で表され;式中P1、及びP2は、プロリン、及びヒドロキシプロリンからなる群から選択され、ここでm、及びnは、独立して選択され、m=0、又は1、n=0、又は1であり;式中Xは、ロイシン、グリシン−ロイシン、プロリン−イソロイシン、グリシン−プロリン−イソロイシン、アスパラギン−グリシン−ロイシン、及びプロリン−グリシン−プロリン−イソロイシン−グリシン−プロリンからなる群から選択され;かつ式中Zはイソロイシン、アルギニン、イソロイシン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−ヒドロキシプロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン、イソロイシン−グリシン−プロリン−プロリン−グリシン−プロリン−アルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニン、及びアルギニン−グリシン−アルギニン−トレオニン−グリシン−アスパルテート−アラニンからなる群から選択された、請求項55、56、又は57に記載の方法。
- 前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);PIGP(配列番号:20)、及びこれらの混合物からなる群から選択された、請求項58に記載の方法。
- 哺乳動物の骨成長を刺激する方法であって、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:15、及び配列番号:18からなる群、並びにこれらの機能類似体、及び模造類似体から選択された、一以上の有効量のペプチドを投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物の軟骨成長を刺激する方法であって、配列番号:1、配列番号:4、配列番号:7、配列番号:8、配列番号:9、配列番号:10、配列番号:11からなる群、並びにこれらの機能類似体、及び模造類似体から選択された、一以上の有効量のペプチドを投与することを含む、前記方法。
- 骨、及び/又は軟骨形成、及び付随する結合組織を刺激するペプチドのスクリーニング方法であって、前記方法は:
(a)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第一生物学的試料と、試験ペプチドとを接触させる工程;
(b)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第二生物学的試料と、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、生物学的に有効な量のペプチドとを、別々に接触させ、それによってコントロールを提供する工程;
(c)工程(a)、及び工程(b)から得られる骨、及び/又は軟骨形成の水準を評価する工程;及び
(d)工程(c)で評価された骨、及び/又は軟骨形成の水準を比較し、
それによって、工程(b)のコントロールと比較した場合、骨、及び/又は軟骨形成を刺激できるペプチドを、骨、及び/又は軟骨形成の水準を変える能力により同定する、前記方法。 - 骨、及び/又は軟骨形成、及び付随する結合組織を刺激するモジュレータのスクリーニング方法であって、前記方法は:
(a)骨、及び/又は軟骨形成を起こすことができる第一生物学的試料と、試験化合物、及びNGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、生物学的に有効な量のペプチドとを接触させる工程;
(b)第二生物学的試料と、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、生物学的に有効な量のペプチドとを、別々に接触させ、それによってコントロールを提供する工程;
(c)工程(a)、及び工程(b)から得られた骨、及び/又は軟骨形成の水準を評価する工程;及び
(d)工程(c)で評価した骨、及び/又は軟骨の水準を比較し、
それによって、工程(b)のコントロールと比較した場合、骨、及び/又は軟骨形成、及び付随する結合組織のモジュレータを、骨、及び/又は軟骨形成の水準を変えるその能力により同定する、前記方法。 - 工程(c)を、骨密度、骨無機質含量、アルカリホスファターゼ活性、骨芽細胞増殖、骨の小結節形成、骨の小結節ミネラル化、軟骨細胞増殖、細胞内カルシウムチャンネリングアッセイ、コラーゲンアッセイ、及びプロテオグリカンアッセイから選択される、一以上の基準の分析により評価することができる、請求項62、又は63に記載の方法。
- 骨、軟骨、及び付随する結合組織の成長、維持、及び修復を刺激するペプチドの同定方法であって、前記ペプチドが、NGLPGPIGP*(配列番号:1);NGLPGPIG(配列番号:2);NGLP*GPIG(配列番号:3);NGLP*GPIGP*(配列番号:4);NGLPGP(配列番号:5);LPGP(配列番号:6);PGPIG(配列番号:7);NGLPGPIGP(配列番号:8);PGPIGP(配列番号:9);PGPIGPPGPR(配列番号:10);GPIG(配列番号:11);PGPIGPPGPRGRTGDA(配列番号:12);GPRGRTGDA(配列番号:13);PGPIGPP(配列番号:14);PGPIGP*(配列番号:15);PGPI(配列番号:16);GLPGPIG(配列番号:17);GPIGP*(配列番号:18);GPIGP(配列番号:19);及びPIGP(配列番号:20)からなる群から選択された、一以上のペプチドに匹敵する活性を有するかどうか測定することを含み、ここで、前記活性を、骨密度、骨無機質含量、アルカリホスファターゼ活性、骨芽細胞の増殖、骨の小結節形成、骨の小結節ミネラル化、軟骨細胞の増殖、コラーゲンアッセイ、及びプロテオグリカンアッセイからなる群から選択された、一以上の基準の分析により評価する、前記方法。
- 一以上の”GP”、及び/又は”PG”モチーフを含み、かつ合計約20個までのアミノ酸を含むペプチドであって、前記モチーフの”P”は、プロリン、又はヒドロキシプロリンであり、かつ骨、及び軟骨組織を、成長、維持、及び/又は修復するように、骨、及び軟骨細胞の活性を誘導する、前記ペプチド。
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