JP5466017B2 - Bmp結合タンパク質に関する外科的適用 - Google Patents
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Description
BMP/NCPは均一なレベルまでは精製されていないが、他の研究者らは類似の出発材料を使用して、いくつかのリコンビナント“BMP群”をクローン化している。しかしこれら分子のいくつかは、骨形成活性をほとんどまたは全く持っていない。“BMP群”およびその他の骨形成性因子は、臨床適用にて使用するために研究されてきた。しかしBMP−7(OP−1としても知られている)の最小の有効投与量を使用するコストが、例えば臨床での使用の限定要因となってきた。それ故、有効かつ入手可能な組成物および方法が骨に関する臨床適用のために求められている。
方法:NCP群は、脱脂、脱灰したヒト皮質骨粉末より、4M GuHCI、0.5M CaCI2、2mM N−エチルマレイミド、0.1mM ベンズアミジンHCI、および2mM NaN3を用いて、18時間、6℃で抽出した。残渣のコラーゲンおよびクエン酸可溶性NCPは、250mM クエン酸塩、pH3.1に対する6℃、24時間の透析により抽出した。残渣を遠心(10,000×g、6℃、30分間)によりペレット化し、1:1(v/v)クロロホルム:メタノールを用いて、24時間、23℃で脱脂し、濾過により集め、22℃で乾燥させた。この材料を4M GuHCI中に再懸濁し、4M GuHCI、0.2%(v/v)Triton X−100、100mM Tris−HCI、pH7.2に、24時間、6℃で透析した後、水に透析し、10,000×g、30分間、6℃で遠心した。ペレットを凍結乾燥し、その後ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより分離した。
興味ある2つの領域が、SSP−24のシスタチン様領域において同定された。1つの領域は、BMP−2と類似するある配列を有し、一方他の領域は、フェチュインのTGF−β受容体II相同ドメインとの類似性を有していた。これら2つの領域を含有するSSP−24の配列の部分を図1Bに示す。
方法:材料の骨形成活性は、8から10週齢のオスSwiss-Weberマウス(Taconic Farms, Germantown, NY)を使用して検査した。アッセイの前に、BBPを可溶化し、2mgのアテロコラーゲン中に凍結乾燥した。乾燥した材料を#5ゼラチンカプセル内に入れ、クロロホルム蒸気への暴露により無菌化した。アッセイを行うため、小動物麻酔機(VetEquip, Pleasanton, CA)に通して、2 l/分の酸素中に送達した1%イソフルランを使用して麻酔した。動物は手術用ボードに固定し、後四半身全体の被毛を剪毛した。皮膚を70%エタノールで清浄にし、後四半身に隣接する脊椎上に正中切開を加えた。はさみでの鈍的切開を使用して、片側の四頭筋を露出させた。はさみの先で筋肉中に小さ窪み嚢を作り、検査材料を含有する#5カプセルを窪みの中に挿入した。その後皮膚を、3つの11mm Michelサージカルクリップで閉じ、動物をモニタリングのためケージに戻した。
TGF−β受容体IIと類似の配列をもつBBP 500μgを、5μgのrhBMP−2と共に埋め込んだところ、形成された異所性骨の量は、デンシトメトリーにより測定した場合、同量のrhBMP−2単独を埋め込んだ動物において形成された骨の量より一貫して多かった。
方法:rhBMP−2およびBBP間の結合の相互作用を、Biacom X 装置(Biacore,Piscataway, NJ)を利用しての表面プラズモン共鳴を使用して特徴づけた。この手順のためのバッファーおよびチップは、Biacoreより入手した。rhBMP−2は、10mM 酢酸ナトリウム、pH5.5中に、1mg/ml濃度で透析した。次にこの材料を、製造元により提供された試薬および手順を使用してCM−5センサーチップに付着させた。移動相(running)バッファーは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCI、3mM EDTA、0.005% 界面活性剤P20とした。ペプチドは、1×10−5から1×10−4Mの範囲の濃度で、移動相バッファー中に溶解させた。5から50μl/分の流速、20から100μlの注入容積を利用した。再生溶液は、10μM グリシン−HCl、pH2.0とした。
方法:標識したrhBMP−2を、BBPまたはビヒクルと混合し、コラーゲンスポンジに含浸させた。このスポンジを、げっ歯類の筋肉の窪みの中に埋め込んだ。特定の時間(1、3および7日)でインプラントを除去し、残留しているBMPの量を決定した。4頭の動物を各群に使用した。
方法:実施例5の方法を利用して、8頭のマウスにおけるhBBPの活性を、後四半身の異所性骨形成のアッセイ法において、5μgのrhBMP−2単独(コントロール)、または5μgのrhBMP−2プラス0.05mgのヒトBBP(hBBP)を使用して検査した。4週後、動物を屠殺し、後四半身を切除した。X線およびDEXA分析を行った。
ラット後側脊椎固定モデルを使用して、癒合におけるBBPの効果を調べた。
脊椎固定におけるBBPの、BMPに対する代替えまたは補助としての効果を、関連動物モデルにおいて調べる。
rhBMP−2に誘導される骨の治癒における、骨の形態形成タンパク質結合ペプチド(BBP)の効果を検査するための、脊椎固定のラットモデルを利用しての前向きの8週介入の試み。
X線写真の結果は、同じ量のタンパク質の単独での使用と比較した場合、高用量BBP+低用量BMP−2の組み合わせによる、有意により高いそしてより早期の癒合比率を実証した。組織学および触診の検査は、ほぼ有意な差異を伴う第8週でのこのより高い癒合比率を確証した。この脊椎固定モデルは癒合が困難であり、堅固な関節固定を誘導するための特定の骨誘導能力を有する材料を必要とすることに注目することは重要である。同様に、500μgまたは1000μgのいずれか単独の使用では、脊椎モデルに癒合を提供しなかったが、筋肉の窪みモデルの500μgBBPの埋め込みにより異所性異栄養性石灰化の形成が認められた。組織学的検査において筆者らは、BMP−2のみの群と比較した場合、組み合わせ群によるより成熟した骨癒合物を観察した(図17および18)。
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA
<120> SURGICAL APPLICATIONS FOR BMP BINDING PROTEIN
<130> 038586-0338001
<140> PCT/US07/026315
<141> 2007-12-26
<150> 60/876,821
<151> 2006-12-22
<160> 33
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 1
Cys Arg Ser Thr Val Arg Met Ser Ala Glu Gln Val Gln Asn Val Trp
1 5 10 15
Val Arg Cys
<210> 2
<211> 57
<212> DNA
<213> Bos sp.
<400> 2
tgcagaagca ccgtgcggat gtctgctgaa caggtgcaga acgtgtgggt tcgctgc 57
<210> 3
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Ile Gln Glu Thr Thr Cys Arg Arg Glu Ser Glu Ala Asp Pro Ala Thr
1 5 10 15
Cys Asp Phe Gln Arg Gly Tyr His Val Pro Val Ala Val Cys Arg Ser
20 25 30
Thr Val Arg Met Ser Ala Glu Gln Val
35 40
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Cys Gly Glu Pro Leu Tyr Glu Pro Ser Arg Glu Met Arg Arg Asn
1 5 10 15
<210> 5
<211> 200
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 5
Met Ala Met Lys Met Leu Val Ile Phe Val Leu Gly Met Asn His Trp
1 5 10 15
Thr Cys Thr Gly Phe Pro Val Tyr Asp Tyr Asp Pro Ala Ser Leu Lys
20 25 30
Glu Ala Leu Ser Ala Ser Val Ala Lys Val Asn Ser Gln Ser Leu Ser
35 40 45
Pro Tyr Leu Phe Arg Ala Phe Arg Ser Ser Val Lys Arg Val Asn Ala
50 55 60
Leu Asp Glu Asp Ser Leu Thr Met Asp Leu Glu Phe Arg Ile Gln Glu
65 70 75 80
Thr Thr Cys Arg Arg Glu Ser Glu Ala Asp Pro Ala Thr Cys Asp Phe
85 90 95
Gln Arg Gly Tyr His Val Pro Val Ala Val Cys Arg Ser Thr Val Arg
100 105 110
Met Ser Ala Glu Gln Val Gln Asn Val Trp Val Arg Cys His Trp Ser
115 120 125
Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Glu Glu Met Phe Phe Gly Asp Ile
130 135 140
Leu Gly Ser Ser Thr Ser Arg Asn Ser Tyr Leu Leu Gly Leu Thr Pro
145 150 155 160
Asp Arg Ser Arg Gly Glu Pro Leu Tyr Glu Pro Ser Arg Glu Met Arg
165 170 175
Arg Asn Phe Pro Leu Gly Asn Arg Arg Tyr Ser Asn Pro Trp Pro Arg
180 185 190
Ala Arg Val Asn Pro Gly Phe Glu
195 200
<210> 6
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Phe Pro Leu Ala Asp His Leu Asn Ser Thr Asn His Ala Ile Val Gln
1 5 10 15
Thr Leu Val Asn Ser Val Asn Ser Lys
20 25
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Phe Pro Val Tyr Asp Tyr Asp Pro Ala Ser Leu Lys Glu Ala Leu Ser
1 5 10 15
Ala Ser Val Ala Lys Val Asn Ser Gln
20 25
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 8
Cys Asp Ile His Val Leu Lys Gln Asp Gly Gln Phe Ser Val Leu Phe
1 5 10 15
Thr Lys Cys
<210> 9
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr
1 5 10 15
Val Cys
<210> 10
<211> 19
<212> PRT
<213> Bos sp.
<400> 10
Cys Arg Ser Thr Val Arg Met Ser Ala Glu Gln Val Gln Asn Val Trp
1 5 10 15
Val Arg Cys
<210> 11
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
consensus sequence
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Variable amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(11)
<223> Variable amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(14)
<223> Variable amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Variable amino acid
<400> 11
Cys Arg Ser Thr Val Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Cys
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Ala or Val
<400> 12
Cys Arg Ser Thr Val Lys Val Ser Xaa Gln Gln Val Gln Gly Val His
1 5 10 15
Ala Arg Cys
<210> 13
<211> 19
<212> PRT
<213> Sus sp.
<400> 13
Cys Arg Ser Thr Val Gln Ile Ser Ala Glu Lys Val Gln Asp Val Trp
1 5 10 15
Val Arg Cys
<210> 14
<211> 19
<212> PRT
<213> Ovis sp.
<400> 14
Cys Arg Ser Thr Val Arg Met Ser Ala Glu Arg Val Gln Asp Val Trp
1 5 10 15
Val Arg Cys
<210> 15
<211> 19
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 15
Cys Arg Ser Thr Val Gln Met Ser Lys Gly Gln Val Lys Asp Val Trp
1 5 10 15
Ala His Cys
<210> 16
<211> 19
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 16
Cys Arg Ser Thr Val Gln Met Ser Lys Gly Gln Val Lys Asp Val Trp
1 5 10 15
Ala His Cys
<210> 17
<211> 19
<212> PRT
<213> Gallus sp.
<400> 17
Cys Lys Ser Val Val Glu Val Ser Ser Glu Gln Ile Val Asn Val Ile
1 5 10 15
Val Arg Cys
<210> 18
<211> 19
<212> PRT
<213> Salmo sp.
<400> 18
Cys Thr Ala Arg Val Arg Val Thr Ala Glu Phe Thr Gln Val Val Ser
1 5 10 15
Leu Asn Cys
<210> 19
<211> 19
<212> PRT
<213> Oncorhynchus sp.
<400> 19
Cys Thr Ala Arg Val Arg Val Thr Ala Glu Leu Thr Gln Val Val Ser
1 5 10 15
Leu Asn Cys
<210> 20
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
consensus sequence
<220>
<221> modified_base
<222> (16)..(18)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (25)..(33)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (37)..(42)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<220>
<221> modified_base
<222> (46)..(48)
<223> a, c, t, g, unknown or other
<400> 20
tgcagaagca ccgtgnnnyy ytctnnnnnn nnngtgnnnn nngtgnnntt tttttgc 57
<210> 21
<211> 57
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
tgcagaagca ccgtgaaggt atctgcccag caggtgcagg gcgtgcatgc tcgctgc 57
<210> 22
<211> 57
<212> DNA
<213> Sus sp.
<400> 22
tgcagaagca ccgtgcagat atctgctgag aaggtgcagg atgtgtgggt gcgttgt 57
<210> 23
<211> 57
<212> DNA
<213> Ovis sp.
<400> 23
tgcagaagca ccgtgcggat gtctgctgaa cgcgtgcagg acgtgtgggt tcgctgc 57
<210> 24
<211> 57
<212> DNA
<213> Rattus sp.
<400> 24
tgcaggagca cagtgcagat gtccaaggga caggtgaagg atgtgtgggc tcactgc 57
<210> 25
<211> 57
<212> DNA
<213> Mus sp.
<400> 25
tgcaggagca ctgtgcagat gtccaaggga caggtaaagg atgtgtgggc tcactgc 57
<210> 26
<211> 57
<212> DNA
<213> Gallus sp.
<400> 26
tgcaaaagcg ttgtagaagt ctccagtgag cagattgtga atgttattgt gcgatgc 57
<210> 27
<211> 57
<212> DNA
<213> Salmo sp.
<400> 27
tgcaccgcac gtgttcgcgt cactgcagag ttcactcagg ttgtgtccct gaactgt 57
<210> 28
<211> 57
<212> DNA
<213> Oncorhynchus sp.
<400> 28
tgcaccgcac gtgttcgtgt cactgcagag ctcactcagg ttgtgtccct gaactgt 57
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Glu Ser Glu Ala Asp Pro Ala Thr Cys Asp Phe Gln Arg
1 5 10
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Val Asn Ser Gln Ser Leu Ser Pro Tyr Leu Phe Arg
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Ser Arg Gly Glu Pro Leu Tyr Glu Pro Ser Arg
1 5 10
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Asn Ser Tyr Leu Leu Gly Leu Thr Pro Asp Arg
1 5 10
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Gly Tyr His Val Pro Val Ala Val Cys Arg
1 5 10
Claims (5)
- 骨の形成のための医薬組成物であって、以下:
配列番号12の配列からなるBBPペプチド、および
BMP−2
を包含し、前記BBPペプチドとBMP−2の用量が少なくとも1000:1の比であり、同じ用量のBMP−2単独に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記医薬組成物。 - 組成物が、脊椎動物の組織における骨形成の速度を増大させること;脊椎動物の骨の癒合の速度を誘導すること;および膜性骨の癒合の速度を誘導することのうちのひとつのためのものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 骨の形成のための医薬組成物であって、以下:
配列番号12の配列からなるBBPペプチド、および
BMP−2
を包含し、前記BBPペプチドとBMP−2の用量が少なくとも1000:1の比であり、脊椎動物の組織における骨の癒合の速度を増大させるためのものであり、上記の組み合わせにより同じ用量のBMP−2単独に比して、より速い速度の骨の癒合を結果的にもたらす、前記医薬組成物。 - 骨の形成が骨形成性として測定される、請求項1−3の何れか1項に記載の医薬組成物。
- 骨の形成が石灰化により測定される、請求項1−3の何れか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
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US11/985,745 | 2007-11-16 | ||
US11/985,745 US8193312B2 (en) | 2004-01-28 | 2007-11-16 | Bone morphogenic protein binding peptide |
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