CN109311944A - 用于诱导组织形成的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10个至35个氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有四个氨基酸的肽PEP1；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。

Description

用于诱导组织形成的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及用于诱导组织形成的化合物、包含这类化合物的生物材料和医用装置、这类化合物在医学方法中的用途以及这类化合物在非医学方法中的用途。
背景
组织再生形成了继疾病、创伤或手术后愈合过程的重要部分。在疾病或创伤导致组织缺损(例如骨、软骨、皮肤、血管组织或眼视网膜缺损)的情况下，组织再生是康复的核心目标。然而，它并非总是或容易实现的目标并且大量研究已经致力于促进组织修复和再生的更新和更有效的方式。实现组织再生的常规技术涉及使用称作生长因子(GF)的重组蛋白激活成体组织中存在的具有修复和/或再生能力的组织特异性干细胞(称作间充质干细胞或MSC)。MSC或MSC样细胞可以存在于骨髓中，还可以存在于诸如脂肪、脐带血、羊水、胎盘、牙髓、腱、滑膜和骨骼肌的组织中。通过众多生长因子(GF)的参与来实现对MSC的天然调节，所述生长因子(GF)包括血管内皮生长因子(VEGF)，其触发对大多数组织修复至关重要的血管生成；骨形态发生蛋白(BMP)，其诱导新骨形成并调节毛细血管干细胞激活；转化生长因子(TGF)，其诱导诱导软骨形成；和血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)，其参与肉芽组织形成和干细胞招募。天然存在的生长因子存在于组织自身内部并且仅少量存在。因此，为了提供工业上可用和可重复量的人生长因子，传统技术涉及通过遗传重组产生GF。通常将这些重组分子接枝到生物相容性材料的表面上并在需要时置于患者体内或体表上。
骨
常规已知，成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并且来源于成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞分化自间充质干细胞。成熟成骨细胞分化自成骨细胞前体并分化成为非分裂性细胞的骨细胞。细胞激活后，成骨细胞开始在自身周围分泌一些细胞外基质。在已经分泌基质后的短时间内开始钙化(即不溶性钙盐在骨基质中的沉积)。骨基质合成终止后，则成骨细胞或通过细胞凋亡发生细胞死亡或分化成骨细胞或骨衬细胞(bone lining cell)。间充质干细胞大量地存在于骨膜(骨外表面上的纤维样层)和骨髓中。在成骨细胞的细胞分化期间，正在发育的祖细胞表达调节转录因子Cbfa1/Runx2。成骨细胞分化所需的第二种重要转录因子是osterix。骨祖细胞在生长因子的影响下分化。骨骼分化中重要的生长因子包括骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维细胞生长因子(FGF)。成骨细胞的分化的特征还在于表达碱性磷酸酶，该碱性磷酸酶作为前成骨细胞的早期标志物。因此，作用于哺乳动物骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化周期可以具有在骨组织再生方面的应用。
骨质疏松症
骨质疏松症是以可能导致骨折风险升高的骨量和密度降低为特征的进行性骨病。在骨质疏松症中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨微结构劣化，并且骨中蛋白质的量和种类发生改变。世界卫生组织将骨质疏松症定义为通过双能X线吸收计量法所测量，骨矿物质密度比平均峰值骨量(年轻、健康成年人的平均值)低2.5个标准差或更多；术语“确立的骨质疏松症”包括存在脆性骨折。对骨质疏松性骨折的治疗经常受阻于骨愈合降低和并发症发生率较高。骨质疏松症动物模型中的研究揭示延迟的愈伤组织形成和软骨内骨化，导致骨的生物力学性能受损。骨折愈合的细胞来源是间充质干细胞(MSC)。MSC迁移至骨折部位，在此它们在被骨诱导性细胞因子刺激后增殖并分化成成骨细胞。已经描述了在骨质疏松症患者中MSC的分子生物学改变，如增殖能力降低、产生缺乏I型胶原蛋白的基质、优先进行脂肪生成分化和成骨分化受损。就MSC的骨诱导作用而言，关键物质是BMP。这些当中，BMP-2是在生理上有助于骨折愈合早期阶段的最有效的骨诱导性细胞因子之一。除此之外，BMP-2已经在临床上被批准用于治疗不同的骨折实体。BMP-2在骨诱导作用和骨形成中的主导作用导致关于其参与骨质疏松症病理生理学的科学探索。骨质疏松症动物模型揭示了关于BMP-2表达水平的非一致数据。发现BMP-2在下颌骨的愈伤组织中过量表达并且在来源于胫骨和股骨的MSC中下调。在人类中，BMP-2的遗传多态性已经被鉴定为出现家族性骨质疏松症和骨质疏松性骨折的风险因子。所有这些结果直接使BMP途径与骨质疏松症联系起来。其他研究探讨了BMP-2在骨质疏松症动物模型中的治疗潜力。在骨质疏松症小鼠中，全身性施用rhBMP-2增加小梁骨体积并且刺激骨形成。在损伤部位处局部施加腺病毒BMP-2增强愈伤组织形成并且改善骨质疏松症羊的愈合骨的力学性能。刺激MSC分化和/或诱导生长因子活性(特别BMP的)可以因此导致开发新的骨质疏松症治疗方法。
软骨
尽管天然软骨细胞向损伤的关节软骨提供很少的帮助，但这些细胞负责软骨细胞外基质(ECM)的合成和更新，所述软骨细胞外基质为软骨细胞提供营养扩散的环境并且为关节面提供生物力学能力。软骨生成细胞通过一系列分化途径由多能成体间充质干细胞(MSC)产生。随后，显示众多细胞因子和转录因子参与软骨细胞成熟和软骨形成。MSC的成软骨分化通过各种内在因素和外在因素诱导。这个过程中生长因子发挥最重要的作用。它们代表了机体产生的一组生物活性多肽，其可以刺激细胞增殖、分化和成熟。在透明软骨中，生长因子调节稳态和完整性以及发育。介入软骨再生的重要生长因子包括TGF-β1、TGF-β3、BMP-2、BMP-4、BMP-7和GDF-5。因此，作用于哺乳动物间充质干细胞和成软骨细胞前体的分化周期可以具有在软骨组织再生方面的应用。
肌肉
骨骼肌是高度复杂和异质的组织，在生物体中履行多种功能。生成肌肉-肌生成的过程可以分成几个不同的阶段。在胚胎肌生成期间，中胚层衍生的结构产生身体本身的初始肌纤维并且在后续波次中，沿着这些模板纤维生成另外的纤维。在围产期阶段中，肌肉常驻的肌源性祖细胞最初广泛地增殖，但随后随着肌核数目达到稳态和肌原纤维蛋白合成达到峰值而下降。一旦肌肉已经成熟，这些祖细胞将进入静息并此后作为卫星细胞常驻于肌肉内。成体骨骼肌，如全部更新的器官，依赖于补偿终末分化细胞更新以维持组织稳态的机制。这种类型的肌生成取决于具有分化成新纤维的潜能的卫星细胞的激活。当成熟肌肉受损和庞大队列的卫星细胞有丝分裂扩充并分化以修复组织并重建稳态时，会发生研究最全面的肌生成形式。已经发现在胚胎肌生成和成熟骨骼肌肉组织的再生之间具有许多相似性，如共同的转录因子和信号传导分子。现在普遍认可，卫星细胞与体节源祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的激活取决于邻近组织(如神经管、脊索、表面外胚层和侧中胚层)释放的旁分泌因子。已经鉴定了决定肌生成空间和时间启动的几种分泌因子。但是，就这些分子是否指令初始细胞(指令性诱导)、扩大定型祖细胞汇集物和/或能够实现默认分化途径(允诺性诱导)或主要阻止肌肉祖细胞的程序性细胞死亡尚未达成共识。已经报道音猬因子(SHH)和WNT信号传导在诱导肌生成中具有关键作用。同样地，已知其他信号传导分子(如Noggin和骨形态发生蛋白(BMP)-其分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族的受体)在协调肌生成的激活中发挥重要作用。
血管
人体中的血管系统通过两个不同的过程形成：血管新生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)。血管新生被定义为内皮前体细胞(成血管细胞)迁移并分化成形成新血管的内皮细胞时发生的血管重新形成的过程。这些血管树随后通过血管生成延伸，所述血管生成被定义为继发于来自已经存在的血管的内皮细胞的增殖的新血管形成。血管新生以及血管生成发生在循环系统的胚胎发育期间，而且还发生在来自于能够有助于(尽管程度不同)新血管化的循环内皮祖细胞(干细胞的衍生物)的成体生物体中。其中这些过程可以发生在成体中的实例是创伤后例如心肌缺血后血运重建。已知骨髓中内皮祖细胞(EPC)的消融导致血管系统发育显著减少，这将使内皮祖细胞作为新的治疗靶。EPC的分化是不同信号传导分子如生长因子之间相互影响的结果。这些包括FGF、VEGF、PDGF和其他。血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管新生和血管生成的细胞产生的信号蛋白。当血液循环不充分时，它是恢复组织供氧的系统的一部分。VEGF是生长因子的亚家族，具体来说，胱氨酸结生长因子的血小板衍生生长因子家族。VEGF在内皮细胞中引起重要信号传导级联。与VEGF受体-2(VEGFR-2)结合启动酪氨酸激酶信号传导级联，其刺激因子的产生，所述因子多方面地刺激血管通透性、增殖/存活、迁移和最终分化成成熟血管。最近的报道还已经显示，可以将不同的体细胞(除EPC之外)再编程成不同的内皮细胞谱系。这种体细胞再编程以及EPC分化的刺激均代表再生血管医学中有前景的治疗靶标。
伤口愈合
伤口愈合是一个替换已失活和缺失的细胞结构和组织层的复杂和动态过程。损伤皮肤后，以紧密协调的级联形式发生一组复杂的生物化学事件，以修复损伤并恢复正常皮肤中由稳态平衡存在的表皮(最外层)和真皮(内层或更深层)形成的保护性屏障。成年人伤口愈合过程可以分成4个不同的阶段：止血、炎症、纤维形成和成熟(或重塑)。这些阶段由多种分泌因子如生长因子引发和调节。在第一阶段，经由血小板分泌的不同物质如血小板衍生生长因子(PDGF)封闭受损的血管。第二阶段对应于引起血管变成渗漏的因此将血浆和PMN释放入周围组织的炎症反应。中性粒细胞吞噬碎片和微生物并提供对抗感染的第一道防御线。细胞巨噬细胞能够吞噬细菌并提供第二道防御线。它们还分泌多种趋化因子和生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子β(TGFβ)和白介素-1(IL-1)，其似乎引导伤口愈合的下一阶段。第三阶段涉及替换皮肤组织和皮下组织。成纤维细胞分泌胶原蛋白框架，在其上进一步发生真皮再生。使毛细血管外层再生的周皮细胞和产生衬层的内皮细胞参与血管生成。角质形成细胞负责上皮化。在上皮化的最终阶段，随着角质形成细胞分化以形成保护性外层或角质层，发生挛缩。伤口愈合的最后的第4阶段涉及重塑真皮组织以产生更大的拉伸强度。参与这个过程的主要细胞是成纤维细胞。对于成功愈合的伤口，全部四个阶段必须按正确的顺序和时间框架发生。许多因素可能干扰这个过程的一个或多个阶段，因此造成不适当的或受损的伤口愈合。最近的研究还已经显示，成体干细胞可能参与伤口愈合。特别地，造血祖细胞(产生血液中的成熟细胞)可以具有去分化回到造血干细胞和/或转分化成非谱系细胞如成纤维细胞的能力。认为干细胞参与皮肤伤口愈合的程度是复杂的，因为表皮和真皮可以通过在表皮突顶点(基础干细胞或BSC)、毛囊隆突(毛囊干细胞或HFSC)和乳头状真皮(皮肤干细胞)处常驻的有丝分裂活跃的干细胞重构。而且，骨髓还可以含有可能在皮肤伤口愈合中发挥主要作用的干细胞。因此，激活成体干细胞以及在皮肤伤口愈合过程的四个阶段期间介入的不同细胞和生长因子肯定代表有前景的治疗靶标。
组织闭合
伤口愈合不仅适用于皮肤组织修复，还适用于例如在损伤中或在手术期间受损的所有组织层的闭合。例如，在骨修复手术期间，外科医生为了到达受损的骨部分并修复其而切开的不同组织层全都需要闭合，以便发生总体愈合过程。介导这种复杂的“多层”愈合过程涉及许多不同因子如生长因子的参与。
神经元
长时间以来，人类神经系统已经被视为固定并且不能再生的，因为神经元早中枢神经系统(CNS)内不分裂。最近已经发现，神经细胞能够由自神经干细胞(NSC)再生。这些是自我更新的多能成体干细胞，其产生神经系统的主要表型。它们发生非对称细胞分裂成为两个子代细胞：一个是非特化的，一个是特化的。NSC主要分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在整个成体生活期间经由神经生成过程产生NSC。NSC可以分化以替代丢失或受损的神经元或在许多情况下甚至替代神经胶质细胞。NSC受刺激以经由来自其微环境的外源线索或神经干细胞小生境(niche)开始分化。这种小生境限定了胚胎发育后保留干细胞以产生神经系统新细胞的区域。新神经元和神经胶质的这种持续供应则为出生后和成体脑提供增加的细胞可塑性能力。对维持干细胞小生境至关重要的是微环境线索和细胞-细胞相互作用，它们起到平衡干细胞静息与增殖以及引导神经生成与胶质细胞生成的谱系决定的作用。几种蛋白质如不同的生长因子参与神经干细胞小生境的机制以及参与新形成的神经元的维持和生长。这些包括BMP、FGF、PDGF、VEGF、TGFβ、BDNF和其他。神经生长因子(NGF)是对某些靶神经元(神经细胞)的生长、维持和存活重要的小分泌蛋白。它还作为信号传导分子发挥作用。当“神经生长因子”是指单一因子时，“神经生长因子”是指也称作神经营养因子的因子家族。已被充分认识的神经营养因子家族的其他成员包括脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。NGF对交感神经元和感觉神经元的存活和维持是至关重要的。没有它，这些神经元发生细胞凋亡。神经生长因子引起轴突生长。研究已经显示它还引起轴突分支和伸长。几种脑疾病被认为是由神经干细胞小生境的紊乱引起的，尤其是由这种微环境的精确信号传导的紊乱引起的。因此恢复正确的生长因子信号传导是治疗脑疾病的有前景的靶标。
眼视网膜
脊椎动物的视网膜是衬于眼睛内表面的光敏组织层。光照射到视网膜启动一系列化学事件和电事件，最终触发神经冲动。这些神经冲动通过视神经的纤维送至脑的各个视觉中心。在脊椎动物胚胎发育中，视网膜和视神经作为发育中的脑的自然产物起源，所以视网膜被视为中枢神经系统(CNS)的一部分并且实际上是脑组织。视网膜发育涉及组织诱导、视网膜祖细胞(RPC)群体增殖和这些细胞终末分化成特定功能类型的复杂进程。越来越多的证据表明，一些外在线索在视网膜细胞发育中发挥至关重要的作用。一种这样的外在分子类型骨形态发生蛋白(BMP)是信号传导分子的转化生长因子(TGF)-β家族的成员，已知这些信号传导分子在发育中的神经系统中调节多种细胞功能，包括神经诱导、细胞命运决定、细胞凋亡和增殖。BMP-2、-4、和-7及其受体(BMPR)在胚胎生成期间在眼中表达并且对视网膜发育的多个方面是必需的。存在可能影响视网膜的许多遗传性和获得性疾病或病症，例如黄斑变性。它是一种变性疾病，通常影响老年人并因视网膜损伤而在视野中心(黄斑)导致视力减退。年龄相关性黄斑变性是北美洲不可逆性失明的首要原因。经由负责视网膜发育的生长因子信号传导使视网膜再生因此是有意义的潜在治疗靶标。
肾
肾是由几种不同的细胞类型组成的复杂组织，包括肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞和连接管细胞。这些细胞类型相互作用以建立作为高效组织发挥作用的精确细胞环境。肾脏疾病目前是全球公共卫生问题，其发病率已经达到流行病的比例并且在世界范围内继续攀升。肾衰竭可能与慢性肾脏病(CKD)相关，慢性肾脏病是在数月或数年时间内肾功能的进行性丧失。肾纤维化(CKD的常见病理特征)以ECM(细胞外基质)过度堆积为特征。TGF-β超家族中的两个关键成员TGF-β(转化生长因子-β)和BMP-7(骨形态发生蛋白-7)在CKD(慢性肾脏病)中发挥重要且多样的作用。TGF-β和BMP-7均具有相似的下游Smad信号传导途径，但是相互对抗调节以维持其生物活性的平衡。在CKD的肾损伤期间，这种平衡发生明显改变，因为TGF-β信号传导因诱导TGF-β1和激活Smad3而上调，而BMP-7及其下游Smad1/5/8下调。在肾纤维化的情况下，Smad3有致病性，而Smad2和Smad7有肾保护性。但是，这种对抗平衡机制也发生改变，因为TGF-β1诱导Smurf2(一种泛素E3-连接酶)以靶向Smad7以及Smad2，发生降解。因此，肾Smad7的过表达恢复TGF-β/Smad信号传导的平衡并且对CKD具有治疗作用。因此，恢复BMP-7信号传导可能是肾再生疗法中的潜在治疗靶标。
韧带和腱
腱和韧带(T/L)是中胚层来源的致密结缔组织。它们分别连接肌肉和骨以及骨和骨并将力从肌肉传导至骨及从骨传导至骨。两种组织均能够储存弹性能量并经受高拉伸力，运动完全依赖于此。T/L主要由按照T/L独有的高度分层方式组织的I型胶原蛋白原纤维组成。其他胶原蛋白(III-VI、XI、XII、XIV和XV型)和各种蛋白聚糖(核心蛋白聚糖、软骨寡聚基质蛋白(COMP)、byglican、光蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖(fibromodulin)、腱生蛋白-C等)构建其余的T/L物质。T/L的细胞成分主要是命名为腱细胞的腱特异性成纤维细胞。在胚胎发育期间，腱特异性细胞来源于联合节(syndetome)(生骨节(sclerotome)的背外侧区域)中凝聚的间充质祖细胞亚类。而且，已经表明间充质干细胞(MSC)(产生中胚层来源的组织的多能成体细胞)在体外产生T/L祖细胞。几种腱损伤源自于因过度使用或衰老而导致的腱逐步磨损和撕裂。腱愈合是一个复杂且受高度调节的过程，其由数目庞大和品种繁杂的分子引发、维持并最终终止。生长因子代表参与再生的最重要的分子家族之一。在这个过程期间五种生长因子的活性已被最佳表征：胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、转化生长因子β(TGFβ)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。刺激MSC分化和/或诱导生长因子活性因此代表了T/L再生和愈合中两个潜在有意义的治疗靶标。
生育和繁殖
繁殖(或生殖)是父母产生新后代个体生物体的生物学过程。有性繁殖是生物体产生后代的生物学过程，所述后代具有从该物种的两个(通常)不同成员贡献的遗传物质的组合。生育力是产生后代的天然能力。哺乳动物生殖系统中基础结构的发育和生理功能受不同生长因子家族(如BMP家族)的成员的组织特异性表达的影响。生殖细胞系的建立是繁殖的基本方面。生殖细胞决定由胚外外胚层在外胚层细胞中诱导并且不是通过预先形成的胚质的遗传而获得的。一些有力的证据表明BMP-4和-8b在胚胎中在决定原始生殖细胞(PGC)形成方面发挥核心作用。编码BMP-4和-8b的基因在原肠胚形成之前即在见到PGC之前在胚外外胚层中具有重叠表达。因此，PGC的形成需要BMP-4表达。来自敲除哺乳动物的证据还表明PGC的形成需要BMP-8b。此外，越来越多的证据表明局部产生的BMP在垂体促性腺物质(pituitary gonadotrope)的分化中发挥主要作用。恢复BMP信号传导将因此成为不育症疗法中的重要因素。
毛发
通过平衡静息型上皮干细胞(SC)的静息和激活调节组织稳态和再生。毛囊(HF)遵循这个过程。在整个成体生活期间，它们经历动态、同步的变性(退行期)、静息(休止期)和再生(生长期)周期。在可以持续数月的休止期期间，HFSC静息并驻留在称作隆突的特化微环境内。在这个小生境内，HFSC包围在先前周期中产生的毛干。在整个休止期期间，隆突的基部(称作次级毛芽(HG))直接紧靠下方的间充质真皮乳头(DP)(HFSC的关键信号传导中心)。休止期/生长期的过渡依赖于DP-HFSC交互作用(crosstalk)以产生激活因子必需的阈值。激活后，HG中的HFSC首先增殖并启动HF再生，而隆突内的HFSC稍晚数日变得活跃。随着新的HF萌生，逐渐推动DP刺激物进一步远离小生境SC，小生境SC恢复至静息。相反，在整个生长期期间，的相对未分化的隆突细胞后代在其接近DP时沿着外根鞘(ORS)加速增殖。这助长瞬时扩增的基质细胞的稳定产生，所述基质细胞与DP接触的同时发生一些分裂，并且随后终末分化以形成毛发和内根鞘(IRS)。在生长期/退行期过渡时，基质细胞凋亡并且DP沿着濒死/分化的上皮链向上回缩。随着HF重新进入休止期，来自非SC小生境细胞内层和来自周围真皮组织的生长因子施加阈值，必须克服所述阈值以启动下一个周期。当休止期阶段的细胞不能够重新进入生长期时，毛发停止其生长，并且出现各种状况(如毛发损失)。因此，作用于哺乳动物毛囊间充质干细胞和前体细胞的分化周期可以具有在毛囊组织再生方面的应用，因此防止毛发损失和激活毛发生长、预防/治疗局限性脱发(alopecia areata)、全部脱发(alopecia totalis)、全身脱毛(alopecia universalis)、雄激素性脱发(男性型脱发)、休止期脱发(telogen effluvium)、生长期脱发(anagen effluvium)或化疗所致脱发，但不限于此。
皮肤
在整个成体生活期间皮肤不断地自我更新。驻留在表皮中的干细胞(SC)确保维持成体皮肤稳态，但是它们还参与损伤后表皮的修复。皮肤保护身体免于脱水、损伤和感染。皮肤由被基底膜与多层被覆性表皮分隔开的下层真皮组成。真皮具有中胚层胚胎起源并且含有作为成体干细胞的成纤维间充质干细胞样细胞。这些细胞具有多谱系分化潜能，还能够形成脂肪组织或骨。分层的表皮具有外胚层起源并且由分化成不透水的角质层的角质形成细胞组成。表皮中终末分化的细胞从皮肤脱落，迫使连续输送新分化的细胞。表皮约每四周完全更新。鉴于分化的细胞不能再分裂，它们的替换依赖于表皮干细胞。有力的证据表明毛发隆突形成表皮干细胞的储库。从那里，干细胞定期迁移至毛囊间表皮中的毛囊基质、皮脂腺和基底层以产生祖细胞，所述祖细胞分别分化成毛细胞、腺细胞或上表皮层细胞。表皮的基底层含有两个不同类型的细胞群体：(I)缓慢分裂的表皮干细胞和(II)其后代，所述后代是快速分裂的细胞，以便供应新细胞以替换因脱皮而损失的那些细胞。表皮的基底层含有两个不同类型的细胞群体：(I)缓慢分裂的表皮干细胞和(II)其后代，所述后代是快速分裂的细胞，以便供应新细胞以替换因脱皮而损失的那些细胞。在皮肤中，Wnt和β-联蛋白在HF(毛囊)形态发生、干细胞维持和/或激活和毛干分化中发挥多样作用。在HF形态发生的第一阶段期间Wnt/β-联蛋白信号传导的激活是关键，如条件性消融β-联蛋白或组成型表达可溶性Wnt抑制物(Dkk1)时不存在基板形成所佐证的。尽管诱导基板形成所需要的推定性Wnt信号的来源和身份仍难以阐明，但它可能是指令表皮细胞制造毛发的首个真皮信号。与这种见解一致的是在基板和出生后毛芽中激活增强子控制下驱动lacZ的Wnt报道基因，所述增强子由与β-联蛋白相互作用并且通过与β-联蛋白缔合而激活的Lefl/Tcf DNA结合蛋白的多聚化结合位点组成。此时在胚胎基板和出生后毛芽中还见到核β-联蛋白和Lefl的表达。BMP的可溶性抑制物Noggin由间充质凝聚物表达并且为早期HF形态发生和循环中所需要的。它似乎至少部分地通过促进Lefl的表达而发挥作用。皮肤干细胞受到特别的关注，因为它们容易取得。近年来，据称与皮肤干细胞有联系的几种产品已经找到了其通向美容产品市场的途径，如(由Voss Laboratories商业化并据称刺激皮肤中的干细胞的面部护理产品系列)或Dior的用作抗皱的R60/80XP产品系列，其机制据称是基于保护干细胞的生命力。作为结果，因此在作用于哺乳动物皮肤间充质干细胞和前体细胞的分化周期方面具有一些潜能，具有在皮肤组织再生方面的潜在应用，因此防止皱纹形成并大体上改善皮肤外观。
血液
血液是动物的体液，向细胞输送必需的物质如营养物质和氧并从那些细胞运走代谢废物。当它到达肺部时，发生气体交换，其中二氧化碳从血液扩散到肺泡中并且氧扩散到血液中。这种含氧血液被泵送至心脏左侧的肺静脉中并进入左心房。从这里，它经过二尖瓣、经过心室并被主动脉携带遍及全身。血液含有抗体、营养物质、氧等等以有助于身体工作。在脊椎动物中，它由悬浮于血浆中的血细胞组成。占血液55％的血浆大部分是水(以体积计92％)，并且含有分散的蛋白质、葡萄糖、矿物质离子、激素、二氧化碳(血浆是运输排泄产物的主要介质)和血细胞本身。白蛋白是血浆中的主要蛋白质，并且其功能在于调节血液的胶体渗透压。造血干细胞(HSC)是产生所有其他血细胞的学习包，并且来源于中胚层。它们位于大多数骨的核心所包含的红骨髓中。HSC产生骨髓谱系(单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树突细胞)并产生淋巴谱系(T细胞、B细胞、NK细胞)。脊椎动物血液中最丰富的细胞是红血细胞(也称作RBS或红细胞)。这些细胞含有血红蛋白(一种含铁蛋白质)，所述血红蛋白通过与氧可逆结合并大大增加其在血液中的溶解度而促进这种呼吸气体的运输。血细胞变性相关疾病、状况或病症包括但不限于贫血、缺铁性贫血、慢性病性贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血、真性红细胞增多症、维生素缺乏性贫血、溶血性贫血、血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、肝素诱导性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多症(原发性血小板增多)、血栓形成、血友病、血管性血友病(von Willebrand disease)、高凝血状态(高凝状态)、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血(DIC)、血小板减少症、免疫性血小板减少症(ITP)、药物诱导的血小板减少症(DITP)、妊娠期血小板减少症、血栓性微血管病(TMA)、药物诱导的血栓性微血管病、补体介导的血栓性微血管病、混合性冷凝球蛋白血症、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞减少症、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、抗磷脂综合征(Hughes综合征)、Glanzmann氏血小板机能不全、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、利什曼原虫感染、弓形虫病、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜碱性细胞减少症、Bernard-Soulier综合征(BSS)、疟疾、脓毒症或溶血性尿毒症综合征(HUS)。
脂肪组织
脂肪组织是主要由脂肪细胞组成的疏松结缔组织。除脂肪细胞之外，脂肪组织还含有细胞的基质血管成分(SVF)，包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和多种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织来源于前脂肪细胞。其主要作用是以脂质形式储存能量，尽管它还缓冲并隔离身体。认为前脂肪细胞是可以经刺激以形成脂肪细胞的未分化的成纤维细胞。前脂肪细胞源自于间充质干细胞。网形结缔组织由脂肪细胞组成。术语“成脂细胞”用来描述成体细胞的前体。脂肪组织变性相关疾病、状况或病症包括但不限于肥胖症、Dercum病(DD)、多发性对称性脂肪过多症(MSL)、家族性多发性脂肪过多症(FML)、脂肪营养不良、脂肪水肿或动脉粥样硬化。
肺
肺是许多呼吸空气的动物必需的呼吸器官。在哺乳动物中，两个肺位于心脏两侧的脊骨附近。它们的主要功能是将氧气从大气运送到血流中并且将二氧化碳从血流释放入大气中。这种气体交换需要大的表面积，这由特化细胞的嵌合体来实现的，所述特化细胞形成数以百万计的微小的、壁异常薄的气囊，称作肺泡。肺细胞包括但不限于I型肺细胞、II型肺细胞、克拉拉(clara)细胞和杯状细胞。肺组织变性相关疾病、状况或病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、尘肺病、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞(PE)、肺动脉高压症、胸腔积液、气胸、间皮瘤、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)、Goodpasture综合征(GPS)、肺增生、婴儿呼吸窘迫综合征(IRDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、硅肺病、睡眠呼吸暂停、严重急性呼吸综合征(SARS)、肺纤维化、原发性纤毛运动障碍(PCD)、尘肺病(黑肺病)、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP))、棉尘肺、支气管肺发育不良、细支气管炎、支气管扩张、石棉肺、百日咳、中东呼吸综合征(MERS)、肺炎、结核病、支气管炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病(Cocci)或急性支气管炎。
本发明因此提供环状化合物、包含它们的组合物、微环境、功能化生物活性载体、医用装置和试剂盒；设计、制备、制造和/或配制此类环状化合物、包含它们的组合物、功能化生物活性载体、医用装置和试剂盒的方法和工艺；以及其用于再生或重编码哺乳动物组织的方法及用途。
附图简述
图1是在孵育24小时后伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的人骨髓间充质干细胞中黏着斑(FA)接触的相对面积的图示。
图2是表示使用Runx2和Osterix免疫荧光染色，在根据本发明共价修饰的钛生物材料上培养62小时后人骨髓间充质干细胞向成骨细胞样细胞定型的图。
图3是与I型胶原蛋白或与磷灰石陶瓷底物混合的如本文定义的结合GFR的成骨化合物的荧光强度的图示。图像表示用成骨肽-FITC非共价包覆的表面。
图4是在细胞培养基中孵育所示时间(直至10天)后，在磷灰石陶瓷上包覆的结合GFR的化合物-FITC的荧光强度的图示。
图5是表示在用如本文定义的结合GFR的成骨化合物包覆的磷灰石陶瓷和胶原蛋白上细胞培养48小时后对成骨细胞前体的增殖进行定量的图。
图6是使用Runx2和Osterix免疫荧光染色，在用如本文定义的结合GFR的成骨化合物包覆的胶原蛋白和磷灰石陶瓷上培养48小时后hMSC向成骨细胞样细胞定型的图示。
图7是hMSC的免疫荧光染色F-肌动蛋白(绿色)和骨桥蛋白(红色)的图示，显示它们在用本发明化合物非共价修饰的I型胶原蛋白支架上培养96小时后分化为成骨细胞。
图8是在天然磷灰石陶瓷上和在用不同的如本文定义的结合GFR的成骨化合物非共价修饰的磷灰石陶瓷上培养的细胞中Runx2表达的定量实时PCR分析的图示(P＜0.005)。(b)是碱性磷酸酶活性的显微照片。
图9是(a)对伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的hMSC定量相对Sox9强度的图示。如通过阳性Sox9(转录因子)免疫荧光染色见所见，hMSC向软骨细胞分化定型。(b)是对聚集蛋白聚糖基因表达的半定量RT-PCR分析。
图10是内皮细胞黏着连接尺寸的分布的图示。结果获自用针对CD31(PECAM1)的抗体的免疫荧光染色。
图11是伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的内皮细胞的共聚焦图像。与F-肌动蛋白微丝(鬼笔环肽染色)相对应的荧光强度以绿色表示。
图12是(a)显示刮划后迁移细胞的进展的相差显微照片和(b)对伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的细胞测量的上皮细胞平均速度的图示。
图13是(a)表示对伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的细胞的Sox2表达的定量实时PCR分析结果的图。(b)对培养96小时的毛囊干细胞定量细胞培养基中的总BMP-6免疫荧光强度。
图14是(a)伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的hMSC的细胞面积的定量。从来自2个不同传代的大约25个细胞估计平均细胞面积。(b)是对COMP基因(软骨低聚物基质蛋白，一种腱/韧带谱系基因)表达的定量实时PCR分析。
图15是表示对伴随或不伴随如本文定义的结合GFR的化合物培养的细胞的生长相关蛋白43(GAP43)基因的表达的定量实时PCR分析结果的图。
图16是表示细胞中存在的STRO-1(一种hMSC干性标志物)的量的图，用按细胞数目归一化的平均荧光强度表示。
详述
细胞分化是细胞类型变成特化的过程，涉及高度受控地从一个基因表达模式切换成另一个模式。在每种特定谱系中，细胞通过多个分化和成熟阶段进展。在骨谱系的情况下，成骨细胞祖细胞来源于成体骨髓间充质干细胞，随后是成骨细胞前体、成熟的成骨细胞和骨细胞。
间充质干细胞或MSC是多能基质细胞，其可以分化成多种细胞类型，包括成骨细胞(骨细胞)、软骨细胞(软骨细胞)、神经元、内皮细胞和脂肪细胞(脂肪细胞)。生长因子一般通过与称作生长因子受体(GFR)的特定受体非共价结合来调节MSC活性。生长因子(GF)与细胞表面上的丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合，触发激活并影响基因转录的特定细胞内途径，在细胞增殖和/或分化中起作用。GF成员有三种或更多种受体(I型、II型和III型)，但是仅I型和II型是结合和信号传导所需的。在结合信号分子后，受体被激活，导致诱导SMAD途径。I型受体使受体调节的Smad(R-Smad)磷酸化，受体调节的Smad与共同配偶体Smad(Co-Smad)形成复合物。这种复合物转位进入胞核并与软骨生成分化所需要的其他转录因子一起调节基因转录。
通常可以使用重组生长因子对这种活性进行调节。但是，研究显示之前在例如脊柱融合领域中使用这项技术的尝试可能有害于接受治疗的患者并且在某些情况下导致出现肿瘤和其他严重的副作用。相对于以前采用的不涉及使用重组生长因子的技术的真实临床优点也可能受到质疑。
诱导组织形成的其他尝试涉及使用复制生长因子的天然序列的一些部分的合成肽。例如，已经研究了这些合成肽在改善骨修复中的潜在用途。但是，这些肽一般常缺少足够的生物学活性并且具有体外和/或体内稳定性差的问题。此外，常规合成肽的组织诱导活性不是快速的。例如，使用这类常规肽，一般在细胞培养3周后才能观察到在生物材料上培养的间充质干细胞的体外成骨分化。
本发明因此提供用于以下的实施方案：
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活哺乳动物(优选人类)的组织再生；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或器官(如肾或肺)、和/或韧带/腱、和/或毛囊、和/或皮肤、和/或血液、和/或脂肪的组织再生；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活胚胎模式化；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活细胞迁移和伤口愈合；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活任何类型的活组织的闭合；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活雌性生育力；
-防止和/或抑制或避免或减少哺乳动物(优选人类)的组织变性；
-防止和/或抑制或避免或减少骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或器官(如肾或肺)、和/或韧带/腱、和/或毛囊、和/或皮肤、和/或血液、和/或脂肪的组织变性；
-保护受试者免遭组织变性疾病、病症或状况；
-保护受试者免遭骨质疏松症；
-防止和/或抑制或避免或减少细胞固定化和伤口形成和/或进展；
-防止和/或抑制或避免或减少任何类型的活组织的不闭合；
-防止和/或抑制或避免或减少雌性不孕症；
-防止和/或抑制或避免或减少毛发损失；
-预防/治疗局限性脱发、全部脱发、全身脱毛、雄激素性脱发(男性型脱发)、休止期脱发、生长期脱发或化疗所致脱发；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活可以用于制造医用装置的生物活性载体(如生物材料)的骨生成能力、和/或软骨生成能力、和/或内皮化和血管化能力、和/或毛发生长能力、和/或伤口愈合能力、和/或皮肤修复能力、和/或组织缺损闭合能力、和/或神经再生能力、和/或韧带/腱组织再生能力、和/或雌性生育能力；
-改良和/或增强和/或激活美容产品的抗衰老/抗皱纹作用/性质；
-改良和/或增强和/或激活美容产品中的毛发生长作用/性质；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活特定细胞谱系中的干细胞、优选成体干细胞、更优选间充质干细胞的定型和/或分化；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活祖细胞分化和/或成熟；
-获得/产生功能性分化细胞；
-获得/产生功能和/或生理活性改良和/或改善的分化细胞。
I.定义
本领域技术人员将认识到或利用不超出常规的实验能够确定如本文所述的本发明具体实施方案的许多等同方案。本发明的范围旨在不局限于本说明书，而是如所附权利要求书所述。
在权利要求书中，除非根据上下文另有相反或其他显然的说明，否则冠词如“一(a或an)n和“该(the)”可以表示一或多于一。除非根据上下文另有相反或其他显然的说明，否则，如果一组成员中的一个、多于一个或全部存在于、应用于给定的产物或方法中或以其他方式与给定的产物或方法相关，则包括在该组的一个或多个成员之间的“或”的权利要求或说明被视为满足上述条件。本发明包括其中该组的仅一个成员存在于、应用于给定的产物或方法中或以其他方式与给定的产物或方法相关的实施方案。本发明包括其中该组的多于一个或全部成员存在于、应用于给定的产物或方法中或以其他方式与给定的产物或方法相关的实施方案。
还应当注意，术语“包含”意在是开放式的并且允许但不要求纳入额外的要素或步骤。当本文中使用术语“包含”时，“由......组成”、“实质上由......组成”、“基本上由......组成”和“仅由......组成”也因此被涵盖和公开。
如本文所用，在应用于一个或多个关注的值时，术语“大约”或“约”是指与所述参考值类似的值。在某些实施方案中，除非上下文中另外说明、不证自明或矛盾(例如，以下情形除外：此数字将100％超过可能值)，术语“大约”或“约”是指落在所述参考值任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的一系列值。
如本文所用，并且除非在上下文中另外说明或矛盾，当用来定义特定肽、其变体或类似物时，随后带有具体氨基酸数目的术语“具有(with)”，如在“具有三个氨基酸的肽”中，意指这类肽、其变体或类似物仅含有在这个术语后指定的具体氨基酸数目。
如本文所用，并且除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“Ci-烷基”意至明确且单独地公开的具有“i”个碳原子的任何支链或非支链的基团、部分或官能团。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以由指定该部分中最小和最大碳原子数目的前缀表示。例如，在某些实施方案中，(Ca-Cb)烷基表示整数“a”个至整数“b”个碳原子(包括端点值)的烷基部分。
在本说明书中的各个位置，本公开化合物的取代基可以按组或按范围公开。本公开明确意在包括所述组和范围的成员的每一个和每个单独的子组合。例如，在某些实施方案中，术语“C1-C5烷基”是C1-烷基(即甲基)、C2-烷基(即乙基)、C3-烷基(即1-丙基和2-丙基)、C4-烷基(即1-丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)和C5-烷基(即1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1，1-二甲基-1-丙基)的缩写(并且因此明确地意在单独地公开)。
如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“烷基”和“(Ca-Cb)烷基”是指含有如上文所述的必要碳原子数目、具有直链或支链部分或其组合的一价烃基团。如本文所用，烷基可以任选地被一个至四个取代基取代。烷基的非限制性实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。当然鉴于本公开的益处，其他烷基对于本领域技术人员而言也是很明显的。
在给出范围的情况下，包括端点值。另外，应当理解，除非根据上下文和本领域普通技术人员的理解另有说明或以其他方式是显然的，否则以范围表示的值可以在本发明的不同实施方案中采取所述范围内的任何具体值或子范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地规定。例如，在某些实施方案中，公开的0-10的范围例如在某些实施方案中还明确且单独地公开了以下值和范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、0-1、0-2、0-3、0-4、0-5、0-6、0-7、0-8、0-9、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、6-7、6-8、6-9、6-10、7-8、7-9、7-10、8-9、8-10、9-10、0-0.1、0-0.2、0-0.3、0-0.4、0-0.5、0-0.6、0-0.7、0-0.8、0-0.9、0-1.1、0-1.2等。
如本文所用，并且除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“基本上”是指显示完全或近完全程度或度的关注特征或特性的定性条件。生物领域普通技术人员将理解，生物学现象和化学现象几乎从不会达到完满和/或继续进行到圆满或者实现或避免绝对结果。术语“基本上”因此在本文中用来捕获潜在缺少的多种生物学现象和化学现象中内在的圆满性。
此外，应当理解，使用适当的放弃声明或限制性条款，可以从任一项或多项权利要求中明确地排除落在现有技术范围内的本发明的任何具体实施方案。由于这类实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以可以排除它们，即使这种排除并未在本文中明确地阐明。本发明组合物的任何具体实施方案(例如，任何核酸或由其编码的蛋白质；任何生产方法；任何使用方法等)可以因任何原因(无论是否与现有技术的存在相关)从任一项或多项权利要求中排除。
所有援引的来源(例如在某些实施方案中，本文中援引的参考文献、出版物、数据库、数据库条目和文章)均通过引用的方式以其全部内容并入本申请，即便在引文中没有明确地描述。在援引的来源和本申请的描述发生冲突的情况下，以本申请中的描述为准。
根据具体情况而定，并且除非在上下文中另外说明或矛盾，大分子分子量在本说明书中应当被理解为是数均分子量。
本说明书中提到的肽可以不遵循常规的表示惯例。例如，肽序列的N端氨基酸可以是序列中的第一个氨基酸或最后一个氨基酸。同样地，肽序列的C端氨基酸可以是序列中的第一个氨基酸或最后一个氨基酸。例如，在肽序列NAIS中，“N”可以是N端或C端，并且“S”可以是N端或C端。
在本申请中，当提到包含一种或多种其他肽的某种肽(例如，如本文中提供的结合GFR的环状化合物)时，所述一种或多种其他肽被理解为稳定地(在大多数情况下为共价地)连接/结合于所述肽的至少一个部分。除非在上下文中另外指明、矛盾或与一般科学规则相悖，这种连接/结合可以位于肽上的任何位置。除非明确提到，不应当假定所述一种或多种其他肽与所述肽具有特定的连接/结合位置。
肽或多肽：如本文所用，术语“肽”或“多肽”可互换使用，并且是指长度小于或等于100个氨基酸(例如，长度为约2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸)的聚合物。这些术语应用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在的氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及应用于天然存在的氨基酸聚合物、非天然存在的氨基酸聚合物、肽类似物、肽变体和肽模拟物。用于合成肽的常规技术涉及使用偶联剂激活氨基酸或肽的羧酸功能。这种活化的酸随后与其中N端氨基酸未被保护的氨基酸或肽接触，因此形成酰胺键，也称作肽键。偶联反应条件连同偶联剂是本领域熟知的，并且例如在Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，NewYork，2007第4版中描述。此外，合适的肽合成途径例如在Hojo H.，Recent progress inthe chemical synthesis of proteins，Curr Opin Struct Biol.2014；26C：16-23和Saranya Chandrudu等人，Chemical Methods for Peptide and Protein Production，Molecules，2013，18，4373-4388中描述，所述文献各自通过引用的方式以其全部内容并入本文。肽合成主要有两种策略，即液体相肽合成和目前最常用于肽合成的固相肽合成(SPPS)。替代用化学基团进行C端保护，第一氨基酸的C端与活化的固相支持物如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺偶联。这种类型的方法具有双重功能：树脂充当C端保护基并且提供在合成期间从不同的反应混合物分离正在增长的肽产物的快速方法。与许多不同的生物制造工艺一样，已经开发了用于自动化和高通量肽生产的肽合成仪。SPPS允许合成在细菌中难以表达的天然肽、掺入非天然氨基酸、肽/蛋白质骨架修饰以及合成由D-氨基酸组成的D-蛋白质。可以通过使用天然化学连接将两个肽偶联起来获得非常长的肽，具有定量的产率。
肽类似物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“肽类似物”是指差别在于一个或多个氨基酸改变(例如，氨基酸残基的取代、添加或缺失)但仍然保持母肽或起始肽的一种或多种性质的多肽变体。
肽变体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“肽变体”是指与天然或参考化合物序列具有一定同一性的肽。在一个实例中，肽变体是指任何施用后、施加后、注射后修饰的肽。所述施用后、施加后、注射后修饰包括但不限于磷酸化、乙酰化、谷氨酰化、酪氨酸化、棕榈酰化、糖基化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化(glypiation)、硫辛酰化(lipoylation)、磷酸泛酰巯基乙胺化(phosphopantetheinylation)、酰化、烷基化、酰胺化、精氨酰化、聚谷氨酰化、聚甘氨酰化、丁酰化、γ-羧化、糖基化、聚唾液酸化、丙二酰化、羟基化、碘化、核苷酸加成、氧化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸形成、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化、琥珀酰化、硫酸化、糖化、生物素酰化、聚乙二醇化、ISG化(ISGylation)、SUMO化(SUMOylation)、泛素化、类泛素化(Neddylation)、Pup化(Pupylation)、瓜氨酸化、脱酰胺化、消去化、氨甲酰化和消旋化。
肽模拟物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽模拟物”是指合成的化学化合物，其包含氨基酸但不是仅包含氨基酸并且能够模拟肽的生物学作用，经常是因为该模拟物具有模拟肽的基本结构的基本结构和/或具有该肽的显著生物学性质。在一个具体实例中，肽模拟物是含有至少一种肽以及多糖、多核苷酸或直链或支链、饱和或不饱和的烃链中至少一种的杂合分子。
线形肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“线形肽”意指其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此不共价相互作用并且C端氨基酸残基或N端氨基酸残基均不与肽链的另一个氨基酸残基共价相互作用的肽。
环状肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“环状肽”意指其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此共价相互作用或者C端氨基酸残基和/或N端氨基酸残基与肽链的至少一个其他氨基酸残基共价相互作用从而形成环状结构的肽。
氨基酸：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“氨基酸”指天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及后来经过修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、[γ]-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。天然编码的氨基酸是20种常见氨基酸：甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、苯丙氨酸(Phe，F)、酪氨酸(Tyr，Y)、色氨酸(Trp，W)、半胱氨酸(Cys，C)、甲硫氨酸(Met，M)、脯氨酸(Pro，P)、天冬氨酸(Asp，D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu，E)、组氨酸(His，H)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)和吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于上述天然存在的氨基酸的右旋(D)异构体。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即，[α]-碳与氢、羧基、氨基和R基团(即侧链)结合，并且其可以用在其替换中而基本上不影响其所属的肽的总体功能。可以适合用于实施本发明实施方案的氨基酸类似物(或非天然存在的氨基酸)包括但不限于包含光激活交联剂的氨基酸、自旋标记的氨基酸、荧光氨基酸、金属结合氨基酸、含金属的氨基酸、放射性氨基酸、具有新官能团的氨基酸、与其他分子共价或非共价相互作用的氨基酸、光笼蔽(photocaged)和/或光异构化氨基酸、包含生物素或生物素类似物的氨基酸、糖基化氨基酸如糖取代的丝氨酸、其他碳水化合物修饰的氨基酸、含酮的氨基酸、包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸、重原子取代的氨基酸、化学可裂解和/或光可裂解的氨基酸、与天然氨基酸相比具有延长的侧链(包括但不限于聚醚或长链烃，包括但不限于超过约5个或超过约10个碳)的氨基酸、含有碳连接的糖的氨基酸、氧化还原活性氨基酸、含有硫代氨基酸的氨基酸和包含一个或多个有毒部分的氨基酸。术语“AAI”(AA罗马数字1)可以在说明书中使用并且是指氨基酸，所述氨基酸可以是如上文定义的任何氨基酸，特别是任何天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
氨基酸侧链：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“氨基酸侧链”意指某氨基酸的使其与其他氨基酸区分开的官能团。所有氨基酸结构均具有羧基、胺基和特定的侧链。
AAII(AA罗马数字2)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“极性氨基酸”或“AAII”意指具有含极性、不带电荷基团的侧链的氨基酸。极性氨基酸在生理pH(约7)被质子化。极性氨基酸的实例包括但不限于Cys(C)、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)、Thr(T)、或Tyr(Y)。
AAIII(AA罗马数字3)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“酸性氨基酸”或“AAIII”意指具有含酸性基团的侧链的氨基酸。在生理pH(约7)下，酸性氨基酸的去质子化形式占优势。酸性氨基酸的实例包括但不限于Asn(N)和Glu(E)。
AAIV(AA罗马数字4)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“脂族氨基酸”或“AAIV”意指具有脂族侧链的氨基酸。脂族氨基酸的实例包括但不限于Ala(A)、Leu(L)、Ile(I)、Gly(G)、Val(V)及其任何类似物和衍生物。
AAV(AA罗马数字5)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“非极性氨基酸”或“AAV”意指具有非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸的实例包括但不限于Ala(A)、Phe(F)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Pro(P)、Val(V)或Trp(W)。
AAVI(AA罗马数字6)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“芳族氨基酸”或“AAVI”意指具有含芳族基团的侧链的氨基酸。芳族氨基酸的实例包括但不限于Trp(W)、Tyr(Y)或Phe(F)。
AAVII(AA罗马数字7)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“碱性氨基酸”或“AAVII”意指具有含碱性基团的侧链的氨基酸。在生理pH(约7)下，碱性氨基酸的质子化形式占优势。碱性氨基酸的实例包括但不限于Arg(R)、His(H)或Lys(K)。
AAVIII(AA罗马数字8)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“AAVIII”意指Leu(L)或Ile(I)及其任何类似物和衍生物。
AAIX(AA罗马数字9)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“带电荷的氨基酸”或“AAIX”意指具有含酸性基团的侧链或含碱性基团的侧链的氨基酸。在生理pH(约7)下，带电荷的氨基酸的带电荷形式占优势。带电荷的氨基酸的实例包括但不限于Asn(N)、Glu(E)、His(H)、Lys(K)或Arg(R)。
AAn：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“AAn”，其中n是任意选择用于确定肽的一级序列内的某一特定位置的正整数。例如，AA13意指位置13的氨基酸。术语“氨基酸”和“AA”在本说明书中可互换使用。
N端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“N端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端点的胺(-NH2)官能团/基团/部分。这个官能团是唯一不参与n酰胺肽键的胺基团。
C端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“C端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端点处的羧酸(-CO2H)官能团/基团/部分。这个官能团仅是唯一不参与n酰胺肽键的羧酸基团。
天然存在的肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“天然存在的肽”或“天然肽”意指在人类不直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下可以在自然界中找到的肽。
合成肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“合成肽”或“非天然肽”意指在人类不直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不可能找到的肽。例如，在某些实施方案中，合成肽可以具有天然肽的氨基酸序列，除了相对于天然序列有至少一个氨基酸缺失或取代。在取代的情况下，来自天然序列的氨基酸被另一个不同的天然存在或非天然存在氨基酸替换。例如，在某些实施方案中，合成肽可以不具有天然肽的翻译后修饰如连接乙酸酯基团、磷酸酯基团、脂质、碳水化合物或形成二硫键。
共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“共价地相互作用”、“共价相互作用”或“共价键”可互换使用，并且意指涉及共享原子之间的电子对的化学键或相互作用。这类相互作用的实例是σ-键合和π-键合。
非共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“非共价地相互作用”、“非共价相互作用”或“非共价键”可互换使用，并且意指不涉及共享原子之间的电子对而涉及分子之间或分子内更分散的电磁相互作用的变化的化学键或相互作用。非共价相互作用一般可以划分成四类：静电相互作用、π-相互作用、范德华力和疏水相互作用。
亲电体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“亲电体”意指吸引电子的有机分子，其通过接受电子对而参与化学反应以与亲核体键合。大多数亲电体带正电荷，具有携带部分正电荷的原子或具有不具备八个电子的原子。
亲核体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“亲核体”意指向亲电体提供电子对以形成与反应有关的化学键的有机分子。所有具有游离电子对或至少一个π键的分子或离子均可以充当亲核体。
多糖：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“多糖”意指由通过糖苷键结合在一起的长链单糖单元组成的聚合碳水化合物分子，其在水解后提供单糖或低聚糖。它们的结构范围从线性聚合物到高度支化的聚合物。
多核苷酸：如本文所用，术语“多核苷酸”或“核酸”可互换使用，它们是指单链形式或双链螺旋的核糖核苷(“RNA分子”)或脱氧核糖核苷(“DNA分子”)或其任何磷酸酯类似物(如硫代磷酸酯和硫代酸酯)的磷酸酯聚合形式。术语“核酸”包括尤其是在线性(例如限制性片段)或环状DNA分子中为圆形的双链DNA。特别地，如本文所用的核酸是指编码如本文定义的生长因子受体的激动剂的核酸如RNA。
核苷：如本文所用，术语“核苷”是指含有与有机碱(例如，嘌呤或嘧啶)或其衍生物(本文也称作“核碱基”)组合的糖分子(例如，戊糖或核糖)或其衍生物的化合物。
核苷酸：如本文所用，术语“核苷酸”是指包括磷酸酯基团的核苷。
树枝状分子(Dendrimer)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“树枝状分子”意指任何重复支化的分子。树枝状分子的实例是磷树枝状分子、聚赖氨酸树枝状分子、聚亚丙基亚胺树枝状分子和PAMAM树枝状分子，如在例如Scientific WorldJournal.2013；2013：732340；Curr Opin Chem Biol.1998；2(6)：733-42；J PeptSci.1999；5(5)：203-20和J Pept Sci.2008；14(1)：2-43中描述的那些，它们可以用于实施本发明实施方案，所述每篇文献通过引用的方式以其全部内容并入本文。
合成分子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“合成分子”意指在人类不直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不可能找到的分子。
合成聚合物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“合成聚合物”是指在人类不直接干预(除了其提取和/或分离)的情况下在自然界中不可能找到的大分子或聚合物。
生物相容性：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“生物相容性”意指与活细胞、组织、器官或系统相容，造成极小的损伤、毒性或被免疫系统排异的风险至不造成损伤、毒性或被免疫系统排异的风险。
生物活性：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“生物活性的”是指在生物系统和/或生物体中具有活性的任何物质的特征。例如，在施用于生物体时对该生物体具有生物学作用的物质被认为是生物活性的。在具体的实例中，即便本公开的化合物、物质或药物组合物的一部分是生物活性的或模拟了被视为生物学相关的活性，则该化合物、物质或药物组合物可以被视为是生物活性的。
干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“干细胞”是指如其在本领域通常所理解的术语。例如，在某些实施方案中，干细胞，无论其来源如何，是能够长时间自我分裂和更新、至少在一定程度上是未特化的(未分化的)，并且可以产生(分化成)特化细胞类型的细胞(即，它们是多种不同的特化细胞类型的祖细胞或前体细胞)。
间充质干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“间充质干细胞”一般意指可以分化成多种细胞类型如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的多能成体基质细胞。
干细胞样：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“干细胞样”是指按其起源不是干细胞，但作为干细胞发挥作用并且展现出类似的特征如表达干性标志物如Stro-1，和/或为多能性的因此具有分化成各种细胞类型的能力的细胞。
祖细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“祖细胞”一般意指如同任何干细胞那样具有分化成特定类型细胞的倾向性、但已经比干细胞更加特化并被推动以分化成其“靶”细胞的生物细胞。干细胞通常能无限地复制，而祖细胞仅能分裂有限的次数。
成体干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“成体干细胞”意指发育后遍及身体存在的未分化细胞，其通过细胞分裂增殖以补充濒死细胞并使受损组织再生。也被称作体干细胞，它们可以在青少年以及成年动物和人体中找到。
分化：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“分化”是指特化程度低的细胞变成更加特化的细胞类型的过程，其涉及从一种基因表达模式切换成另一种基因表达模式。
分化细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“分化细胞”一般意指特定谱系的除了含有干细胞特异性标志物的细胞之外的任何细胞。
非终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与细胞关联使用时，术语“非终末分化的”是指尚未达到其最终分化状态的如本文定义的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，非终末分化的细胞是除骨细胞之外该谱系的任何分化细胞。
终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与细胞关联使用时，术语“终末分化的”是指已经达到其最终分化状态的如本文定义的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞谱系中，终末分化的细胞是骨细胞。
用于获得干细胞的方法：用于获得这类干细胞并提供初始培养条件如液体培养基或半固体培养基的方法是本领域已知的。最初通过使干细胞源与扩增或富集该组织源中或培养物中这类细胞的合适试剂接触，在体内或体外扩增该细胞。优选地，成体干细胞从组织源分离并且随后通过暴露于合适的试剂而在体外扩增或富集。通过用于从动物获得细胞样品的任何合适方法从个体获得细胞，所述方法包括但不限于采集骨髓、采集体液(例如血液)、采集脐带血、组织穿刺和组织切割，特别包括但不限于皮肤、肠、角膜、脊髓、脑组织、头皮、胃、乳房、肺(例如，包括灌洗和支气管镜检查术)、骨髓的细针抽吸物、羊水、胎盘和卵黄囊的任何活组织检查。
骨生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“骨生成”是指产生骨的过程。当实体、分子、化合物、缔合物、联合物或组合物对骨的发育、生长或修复具有作用时，可以称其为“成骨的”。这个过程涉及干细胞的参与。
软骨生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“软骨生成”是指产生软骨的过程。当实体、分子、化合物、缔合物、联合物或组合物对软骨的发育、生长或修复具有作用时，可以称其为“软骨生成的”。这个过程涉及干细胞的参与。
内皮化：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“内皮化”或“再内皮化”是指维持或恢复正常血管稳态并调节新生内膜增生的过程。在天然组织中，内皮以防止血栓形成及内膜增生的动态机制维持血管完整性。内皮祖细胞是对血管损伤响应的重要组分，具有通过快速再内皮化加速血管修复的潜力。例如，药物洗脱支架通常在血管成形术期间植入患有动脉粥样硬化并导致狭窄或再狭窄的患者中。在药物洗脱支架中，药物一般包覆到金属合金构架上并主要用来抑制将造成再狭窄的新生内膜生长(归因于平滑肌细胞的增殖)。因为大部分新生内膜增生似乎由炎症引起，所以常规使用免疫抑制药和抗增殖药。目前使用诸如西罗莫司(sirolimus)和紫杉醇等药物。药物洗脱支架中的再内皮化一般被延迟，这可能升高晚期支架血栓形成的风险，因此还可能需要施用抗血小板药物如氯吡格雷和阿司匹林。
血管化/血管生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“血管化/血管生成”是指从已经存在的血管产生新血管的生理过程。这个过程涉及干细胞的参与。
伤口愈合：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“伤口愈合”是指皮肤(或另一种器官-组织)在损伤后自身修复的过程。这个过程涉及干细胞的参与。
皮肤修复：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“皮肤修复”意指通过干细胞的参与修复真皮。这些活跃细胞产生胶原纤维和基质。血管很快生长到真皮中，恢复循环。
神经元再生：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“神经元再生”或“神经再生”是指涉及干细胞参与的神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。这类机制可以包括产生新的神经元、神经胶质、轴突、髓鞘质或突触。
组织闭合：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“组织闭合”是指例如在受伤或手术期间受损的所有组织层的闭合。例如，在骨修复手术期间，外科医生为到达受损的骨部分并修复它而切开的不同组织层全都需要闭合，以便进行总体愈合过程。
细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“细胞谱系”是指特定细胞从其在受精卵或胚胎中的原始状态发展至其完全分化状态的发育史。细胞的发育中所涉及的不同步骤和阶段产生了许多中间细胞，所述中间细胞在本申请中可以称作祖细胞或前体细胞，并且形成细胞谱系不可分割的部分。
成骨细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“成骨细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的骨细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成骨细胞、骨细胞或其任何前体。
软骨细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“软骨细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的软骨细胞，因此包括但不限于间充质干细胞。
肌肉细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“肌肉细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的肌肉细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成肌细胞、肌细胞或其任何前体。
血管细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“血管细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的血管细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成血管细胞、周皮细胞和内皮细胞或其任何前体。
神经元细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“神经元谱系”是指处于其任何发育阶段的脑细胞，因此包括但不限于神经干细胞、成神经细胞、神经细胞和神经胶质细胞或其任何前体。
视网膜细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“视网膜细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的眼视网膜细胞，因此包括但不限于光感受器、双极细胞、视杆和视锥细胞或其任何前体。
肾细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“肾细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的肾细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、足细胞或其任何前体。
韧带和腱细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“韧带和腱细胞谱系”或“L/T细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的骨细胞或软骨细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、纤维细胞或其任何前体。
成纤维细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“成纤维细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的皮肤细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、默克尔细胞(Merkel cell)、黑素细胞、朗格汉斯细胞(Langerhanscell)及其任何前体细胞。
生殖系统谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“生殖系统谱系”是指处于其任何发育阶段的睾丸支持细胞(Sertoli cell)、莱氏细胞(Leydig cell)和生殖细胞(Germ cell)，特别是间充质干细胞。
血细胞谱系(髓系和淋巴系)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“血细胞谱系”是指来自髓系或来自淋巴系的处于其任何发育阶段的血细胞，因此包括但不限于造血干细胞(HSC)、髓样祖细胞、淋巴样祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、凝血细胞、树突细胞、小淋巴细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)、自然杀伤(NK)细胞及其任何前体细胞。
脂肪细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“脂肪细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的脂肪细胞，因此包括但不限于间充质干细胞、网形结缔组织细胞、脂肪细胞、前脂肪细胞/成脂细胞，及其任何前体细胞。
肺细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“肺细胞谱系”是指处于其任何发育阶段的肺细胞，因此包括但不限于上皮细胞、红细胞、肺泡细胞及其任何前体细胞。
比率：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与在本文公开的药物缔合物或组合物中结合GFR的环状化合物相对于生物活性载体关联使用时，术语“比率”是指结合GFR的环状化合物的量和生物活性载体的量之间的(如具体说明的摩尔、重量或份数)比率。该比率可以是摩尔比、重量比或份数比，并且将按需要逐个具体说明。量单位可以常规地是摩尔、毫摩尔、克、毫克或份数。例如，在某些实施方案中，使用密度表示结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的相对量是方便的。应当理解这一比率可以根据待处理的细胞类型而变化。
密度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与在本文公开的药物缔合物或组合物中结合GFR的环状化合物相对于生物活性载体关联使用时，术语“密度”是指相对于一个标准化表面单位(例如平方毫米(mm2)、平方微米(μm2)或平方纳米(nm2))，以例如摩尔、毫摩尔、克、或毫克表示的结合GFR的环状化合物的量。例如，在某些实施方案中，在本文公开的药物缔合物或组合物中结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的比率可以用每mm2pmol或pmol/mm2表示。
重编码：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与细胞(特别是间充质干细胞或干细胞祖细胞)关联使用时，术语“重编码”是指下述动作：使待处理的干细胞与合适的细胞外微环境(例如含有如本文定义的肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医用装置或医学或美容组合物)(体外、离体或体内)接触，因此提供适当的细胞外信号，从而使该细胞可以有效分化成更加特化的细胞类型。
重编码疗法：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“重编码疗法”是指促进干细胞有效分化旨在使哺乳动物组织再生的疗法。
细胞外微环境：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“细胞外微环境”是指围绕(在功能上接近)特定干细胞的环境，所述环境以对每种组织具有特定的生物物理、机械和生物化学特性为特征并且能够调节细胞行为。使用例如如本文定义的肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医用装置或医学或美容组合物调节特定间充质干细胞的细胞外微环境，允许这种细胞有效分化成更加特化的细胞类型。
生理功能性细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“生理功能性细胞”是指能够正常履行与特定细胞类型相关并且是细胞正常生理学必需的所有细胞功能的细胞。这些功能包括所有的细胞内分子机制，还包括在细胞和其微环境之间正常通讯必需的所有活动。可以用来验证细胞是否具有生理功能的一种方法是引入荧光标记物后将该细胞移植在其他哺乳动物模式生物体如小鼠模型中。将细胞移植在与其细胞类型相对应的组织中。在一段时间后用多种方法如体内显微术或组织学染色监测细胞特征和正常功能。当与分子、化合物或物质关联使用时，术语“功能性”是指为表现出其特征性性质和/或活性的形式的生物分子。
更短的时间段：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，当与分化或重编码持续时间关联使用时，术语“更短的时间段”意指与现有治疗相比，对治疗的患者提供明显益处的时间明显更短。在某些实施方案中，更短的时间段包括相对于现有治疗而言减少至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
外源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“外源”是指来自活体系如细胞、器官或个体生物体外部的物质。例如，在某些实施方案中，药物中的外源因素包括病原体和治疗药。经由转染或病毒性感染引入细胞中的DNA可以被视为外源因素。致癌物也常被称作外源因素。
内源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“内源”是指源自生物体、组织或细胞内的物质。
细胞内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞内”一般意指“在细胞内部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是在细胞内部和细胞外部(细胞外环境)之间的屏障。因此，其中至少一种物质、化合物、药物缔合物、联合物或组合物穿透待治疗的细胞的细胞壁以产生/递送其(有效)生物学作用的治疗和疗法被视为细胞内治疗和疗法。
细胞外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“细胞外”意指“在细胞外部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是在细胞内部(细胞内环境)和细胞外部之间的屏障。因此，其中至少一种物质、化合物、药物缔合物、联合物或组合物不需要穿透细胞膜以(例如通过与跨膜受体相互作用)产生/递送其(有效)生物学作用的治疗和疗法被视为细胞外治疗和疗法。换句话说，使用多种物质以便提供所需生物学作用的疗法，其中这些物质中的一种或多种需要进入到细胞内区室以提供(或递送)其生物学作用，不被视为本公开意义上的细胞外疗法。
体外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“体外”是指在人造环境下例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中、在皮式培养皿中等而不是在生物体(例如动物、植物或微生物)内发生的事件。
体内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“体内”是指在生物体(例如动物、植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。
离体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“离体”是指在来源自生物体(例如动物、植物或微生物)的组织的外部环境下发生的事件，所述外部环境试图在这种生物体的外部复制天然生活条件。
患者/受试者：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“患者”或”受试者”可互换使用，它们是指可以例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用根据本发明的组合物的任何生物体。常见的受试者包括动物(例如哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)和/或植物。如本文所用，患者/受试者包括可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将接受治疗的那些个体或因特定疾病或状况而在经过培训的专业人员护理下的受试者。
纯化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“纯化”、“纯化的”、“纯化”意指形成基本上纯的或清除不想要的组分、材料污染物、掺合物或缺陷物。
靶向的细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“靶向的细胞”是指任何一种或多种关注的细胞。这些细胞可以在体外、在体内、原位或在生物体的组织或器官中存在。生物体可以是动物，优选地是哺乳动物，更优选地是人，最优选地是患者。
分子长度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语分子或肽“长度”或“尺寸”意指可以在分子内可能测量的最长2D或3D距离。对于环状分子，“长度”或“大小”意指横跨环状结构的最长可测量距离。在本公开通篇中，当给出分子大小或长度(一般使用纳米(nm)单位)时，使用以下程度来计算它们：
-所谓的《2D》程度：2D化学结构在例如软件中绘制。随后，经由可用的ChemDraw长度测量工具进行尺寸测量。本文中给出的长度值对应于使用该软件的默认设置2D键尺寸和角度时该分子的最长2D长度。
-可选地，可以遵循所谓的“3D”程序：
(1)使用合适的软件(如ChemDraw)绘制分子的化学结构。
(2)使用SCWRL(Protein Sci.2003；12(9)：2001-14)或MODELLER(CurrentProtocols in Bioinformatics.15：5.6：5.6.1-5.6.30)创建所绘制的分子的3D结构模型，每篇文献特此通过引用的方式以其全部内容并入。
(3)使用AMBER(J.Computat.Chem.2005；26，1668-1688)，在含有水的盒模拟物中孵育获得的3D结构模型几毫秒，所述文献特此通过引用方式以其全部内容并入。
(4)使用软件如使用可用的Pymol长度测量工具(DeLano ScientificLLC，http：//www.pymol.org)，测量所获得的分子的尺寸。
II.结合生长因子受体的化合物
在一个方面，本公开提供了具有诱导干细胞分化和促进组织再生的能力的结合生长因子受体的环状化合物。
如本文所用，术语“结合生长因子受体的环状化合物”、“结合GFR的环状化合物”或“环状GFRBC”是指外源或内源环状化合物、分子或物质，其对如本文定义的生长因子受体具有(结合)亲和力并且任选地包含与如本文定义的生物活性载体缔合或联合的能力。
存在许多方式来测试、测量和展示给定物质对给定受体的结合亲和力，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，使用荧光各向异性法提供给定的结合GFR的环状化合物对给定GFR的(结合)亲和力值。在这种方法中，使用本领域充分建立的技术，荧光标记结合GFR的环状化合物。所产生的标记化合物与生长因子受体的结合导致荧光各向异性波动，其用来构建亲和结合曲线，从中推算出结合GFR的环状化合物的结合亲和力值。使用这项技术，结合亲和力值以解离常数Kd的形式给出。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)皮摩尔(pM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)微摩尔(μM)的Kd值。
如果结合GFR的环状化合物包含允许结合GFR的环状化合物和生物活性载体共价或非共价装配的功能性化学元素、官能或基团，则称其拥有缔合或联合生物活性载体的能力。这种功能性化学元素、官能或基团，也称作含生物活性载体亲和力的基团或含生物活性载体高亲和力的基团，包括但不限于含有硫醇的化合物、含有半胱氨酸的化合物、半胱氨酸或GTPGP或WWFWG肽片段。
生长因子受体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子受体”或“GFR”是与生长因子结合的受体，所述的生长因子是能够刺激例如细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的天然存在的物质。合适作为实施本发明实施方案的生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)、生长调节素或胰岛素样生长因子受体(SGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质如AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2和TGFB3，及其任意组合。
生长因子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子”是指具有与生长因子受体结合并通过激活这种生长因子受体产生生物学作用或反应如促进组织生长的能力的任何物质。示例性生长因子包括但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生血管生成因子(PDAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生表皮生长因子(PDEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子A(TGF-A)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-B)、胰岛素样生长因子1和2(IGF-I和IGF-2)、角质形成细胞生长因子(KGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和白介素-1(IL-I)、角质形成细胞生长因子-2(KGF-2)，及其组合。
生长因子受体的激活：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当与生长因子受体关联使用时，术语“激活”或“的激活”是指这种生长因子受体的酪氨酸激酶结构域的磷酸化。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其具有导致组织再生的间充质干细胞和祖细胞定型和/或分化和/或成熟能力。
在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有小于4,000道尔顿的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿至5,000道尔顿之间的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿至4,000道尔顿之间的分子量。
在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物具有小于7,000道尔顿的分子量。在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿至7,000道尔顿之间的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,000道尔顿至6,000道尔顿之间的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿至7,000道尔顿之间的分子量。在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿至6,000道尔顿之间的分子量。
在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是生长调节素或胰岛素样生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质。
在一个具体实例中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体优选地选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质。
在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是具有结合生长因子受体的能力的肽或者其变体或类似物，其具有(仅由以下组成或由以下构成)10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸，或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸。
在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是具有结合生长因子受体的能力的如本文定义的环状肽模拟物，其(连续或非连续地)包含10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸，或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000至7,000道尔顿之间(特别是在1,000至6,000Da之间)的分子量。
在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是具有结合生长因子受体的能力的如本文定义的环状肽模拟物，其(连续或非连续地)包含10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸，或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸；并含有至少一个具有5-20个氨基酸的肽部分或片段(特别是含有一个具有5-20个氨基酸的肽部分或片段)；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000至7,000道尔顿之间(特别是在1,000至6,000Da之间)的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是具有结合生长因子受体的能力的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有小于7,000Da、特别是1,000至7,000Da之间、更特别是1,000至6,000Da之间的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是具有结合生长因子受体的能力的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个至十二个之间的氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有六个至十二个氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有以下通式(Ia)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(A)-接头 (Ia)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含具有以下通式(Ib)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(Ib)或肽(Ib))：
接头-PEP(A)-接头 (Ib)
其中第一接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(A)的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头独立地是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物。
在本说明书中，接头的分子量是指在与其被设置成与例如PEP(A)或本文中限定的任何其他基团连接或反应的任何元件连接/反应之前的计算分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)还包含PEP3。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)还包含PEP5。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)还包含PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-接头 (IIa)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端经由PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端经由PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5个至12个氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IIb)或肽(IIb))：
接头-PEP(C)-PEP12-接头 (IIb)
其中接头独立地是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端经由PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中第一接头的一个末端经由PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(C)的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5个至12个氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5。在一个具体实例中，PEP(C)是PEP5。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9。在一个具体实例中，PEP(C)是PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)是PEP5或PEP9。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (IIIa)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端经由AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端经由AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IIIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IIIb)或肽(IIIb))：
接头-PEP7-PEP5-PEP12-接头 (IIIb)
其中接头独立地是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中PEP5的一个末端经由AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端经由AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中第一接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP7的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (IVa)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IVb)或肽(IVb))：
接头-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头(IVb)
其中接头独立地是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中第一接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中第二接头的一个末端与AA1共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与第二接头的另一个末端共价相互作用；其中第一接头的一个末端可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或10-35个(特别是10-30个、更特别是15-35个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含两个接头。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有以下示意性通式(V)至(XVIII)的任何一个(下文也可以称作化合物(V)至(XVIII)或肽(V)至(XVIII))：
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六个至十二个氨基酸的肽；其中弯曲线表示接头和PEP1至PEP12之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和PEP1至PEP12之间的实际相对距离。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有以下示意性通式(XIX)至(XXI)的任何一个(下文也可以称作化合物(XIX)至(XXI)或肽(XIX)至(XXI))：
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA8或AA13共价相互作用；其中弯曲线表示接头和AA之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和AA之间的实际相对距离。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP，其中X在本说明书通篇中是C或S。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL，其中X在本说明书通篇中是C或S。
在某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。在一个具体实例中，PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
在某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
特别地，在某些实施方案中，对PEP3：PEP1选自VPT：SAIS、VPE：SAIS、APT：SAIS、TPT：SAIS、VPA：SAIS、APV：SAIS、VPQ：SAIS、VSQ：SAIS、SRV：SAIS、TQV：SAIS、VPE：SSLS、VPT：SSLS、APT：SSLS、TPT：SSLS、VPA：SSLS、APV：SSLS、VPQ：SSLS、VSQ：SSLS、SRV：SSLS、TQV：SSLS、APT：NAIS、VPT：NAIS、VPE：NAIS、TPT：NAIS、VPA：NAIS、APV：NAIS、VPQ：NAIS、VSQ：NAIS、SRV：NAIS、TQV：NAIS、APT：SATS、VPT：SATS、VPE：SATS、TPT：SATS、VPA：SATS、APV：SATS、VPQ：SATS、VSQ：SATS、SRV：SATS、TQV：SATS、VPT：SPIS、VPE：SPIS、APT：SPIS、TPT：SPIS、VPA：SPIS、APV：SPIS、VPQ：SPIS、VSQ：SPIS、SRV：SPIS、TQV：SPIS、VPT：EPIS、VPE：EPIS、APT：EPIS、TPT：EPIS、VPA：EPIS、APV：EPIS、VPQ：EPIS、VSQ：EPIS、SRV：EPIS、TQV：EPIS、TPT：SPIN、VPT：SPIN、VPE：SPIN、APT：SPIN、VPA：SPIN、APV：SPIN、VPQ：SPIN、VSQ：SPIN、SRV：SPIN、TQV：SPIN、APV：KPLS、VPT：KPLS、VPE：KPLS、APT：KPLS、TPT：KPLS、VPA：KPLS、VPQ：KPLS、VSQ：KPLS、SRV：KPLS、TQV：KPLS、VPQ：EPLP、VPT：EPLP、VPE：EPLP、APT：EPLP、TPT：EPLP、VPA：EPLP、APV：EPLP、VSQ：EPLP、SRV：EPLP、TQV：EPLP、VSQ：EPLT、VPT：EPLT、VPE：EPLT、APT：EPLT、TPT：EPLT、VPA：EPLT、APV：EPLT、VPQ：EPLT、SRV：EPLT、TQV：EPLT、VPT：SNIT、VPE：SNIT、APT：SNIT、TPT：SNIT、VPA：SNIT、APV：SNIT、VPQ：SNIT、VSQ：SNIT、SRV：SNIT、TQV：SNIT、SRV：RSVK、VPT：RSVK、VPE：RSVK、APT：RSVK、TPT：RSVK、VPA：RSVK、APV：RSVK、VPQ：RSVK、VSQ：RSVK、TQV：RSVK、TQV：RPVQ、VPT：RPVQ、VPE：RPVQ、APT：RPVQ、TPT：RPVQ、VPA：RPVQ、APV：RPVQ、VPQ：RPVQ、VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。
特别地，在某些实施方案中，对PEP5：PEP1选自VPTKM：SAIS、VPTKL：SAIS、VPTQL：SAIS、VPTRL：SAIS、VPTKT：SAIS、VPTAL：SAIS、VPTDL：SAIS、VPEKM：SAIS、APTKL：SAIS、APTQL：SAIS、TPTKM：SAIS、VPARL：SAIS、APVKT：SAIS、VPQAL：SAIS、VSQDL：SAIS、VPQDL：SAIS、SRVHH：SAIS、TQVQL：SAIS、VPEEL：SSLS、VPEKL：SSLS、VPEQL：SSLS、VPEKM：SSLS、VPERL：SSLS、VPEKT：SSLS、VPEAL：SSLS、VPEDL：SSLS、VPTEL：SSLS、APTKL：SSLS、APTQL：SSLS、VPTKL：SSLS、TPTKM：SSLS、VPARL：SSLS、VPTRLSSLS、APVKT：SSLS、VPQAL：SSLS、VSQDL：SSLS、VPQDL：SSLS、VPTEE：SSLS、VPTGQSSLS、SRVHH：SSLS、TQVQL：SSLS、APTEL：NAIS、APTKM：NAIS、APTKL：NAIS、APTRL：NAIS、APTKT：NAIS、APTAL：NAIS、APTDL：NAIS、VPTEL：NAIS、VPEKM：NAIS、VPTKL：NAIS、TPTKM：NAIS、VPARL：NAIS、VPTRL：NAIS、APVKT：NAIS、VPQAL：NAIS、VSQDL：NAIS、VPQDL：NAIS、VPTEE：NAIS、VPTGQ：NAIS、SRVHH：NAIS、TQVQL：NAIS、APTEL：SATS、APTKM：SATS、APTKL：SATS、APTQL：SATS、APTRL：SATS、APTKT：SATS、APTAL：SATS、APTDL：SATS、VPTEL：SATS、VPEKM：SATS、VPTKL：SATS、TPTKM：SATS、VPARL：SATS、VPTRL：SATS、APVKT：SATS、VPQAL：SATS、VSQDL：SATS、VPQDL：SATS、VPTEE：SATS、VPTGQ：SATS、SRVHH：SATS、TQVQL：SATS、VPTEL：SPIS、VPTKM：SPIS、VPTKL：SPIS、VPTQL：SPIS、VPTRL：SPIS、VPTKT：SPIS、VPTAL：SPIS、VPTDL：SPIS、VPEKM：SPIS、APTKL：SPIS、APTQL：SPIS、TPTKM：SPIS、VPARL：SPIS、APVKT：SPIS、VPQAL：SPIS、VSQDL：SPIS、VPQDL：SPIS、SRVHH：SPIS、TQVQL：SPIS、VPTEL：EPIS、VPTKM：EPIS、VPTKL：EPIS、VPTQL：EPIS、VPTRL：EPIS、VPTKT：EPIS、VPTAL：EPIS、VPTDL：EPIS、VPEKM：EPIS、APTKL：EPIS、APTQL：EPIS、TPTKM：EPIS、VPARL：EPIS、APVKT：EPIS、VPQAL：EPIS、VSQDL：EPIS、VPQDL：EPIS、SRVHH：EPIS、TQVQL：EPIS、TPTEL：SPIN、TPTKM：SPIN、TPTKL：SPIN、TPTQL：SPIN、TPTRL：SPIN、TPTKT：SPIN、TPTAL：SPIN、TPTDL：SPIN、VPTEL：SPIN、VPEKM：SPIN、APTKL：SPIN、APTQL：SPIN、VPTKL：SPIN、VPARL：SPIN、VPTRL：SPIN、APVKT：SPIN、VPQAL：SPIN、VSQDL：SPIN、VPQDL：SPIN、VPTEE：SPIN、VPTGQ：SPIN、SRVHH：SPIN、TQVQL：SPIN、VPAEL：SPIS、VPAKM：SPIS、VPAKL：SPIS、VPAQL：SPIS、VPAKT：SPIS、VPAAL：SPIS、VPADL：SPIS、VPTEE：SPIS、VPTGQ：SPIS、APVEL：KPLS、APVKM：KPLS、APVKL：KPLS、APVQL：KPLS、APVRL：KPLS、APVAL：KPLS、APVDL：KPLS、VPTEL：KPLS、VPEKM：KPLS、APTKL：KPLS、APTQL：KPLS、VPTKL：KPLS、TPTKM：KPLS、VPARL：KPLS、VPTRL：KPLS、VPQAL：KPLS、VSQDL：KPLS、VPQDL：KPLS、VPTEE：KPLS、VPTGQ：KPLS、SRVHH：KPLS、TQVQL：KPLS、VPQEL：EPLP、VPQKM：EPLP、VPQKL：EPLP、VPQQL：EPLP、VPQRL：EPLP、VPQKT：EPLP、VPQDL：EPLP、VPTEL：EPLP、VPEKM：EPLP、APTKL：EPLP、APTQL：EPLP、VPTKL：EPLP、TPTKM：EPLP、VPARL：EPLP、VPTRL：EPLP、APVKT：EPLP、VSQDL：EPLP、VPTEE：EPLP、VPTGQ：EPLP、SRVHH：EPLP、TQVQL：EPLP、VSQEL：EPLT、VSQKM：EPLT、VSQKL：EPLT、VSQQL：EPLT、VSQRL：EPLT、VSQKT：EPLT、VSQAL：EPLT、VSQDL：EPLT、VPTEL：EPLT、VPEKM：EPLT、APTKL：EPLT、APTQL：EPLT、VPTKL：EPLT、TPTKM：EPLT、VPARL：EPLT、VPTRL：EPLT、APVKT：EPLT、VPQAL：EPLT、VPTEE：EPLT、VPTGQ：EPLT、SRVHH：EPLT、TQVQL：EPLT、VPQEL：EPLT、VPQKM：EPLT、VPQKL：EPLT、VPQQL：EPLT、VPQRL：EPLT、VPQKT：EPLT、VPQDL：EPLT、VPTGQ：SNIT、VPEKM：SNIT、APTKL：SNIT、APTQL：SNIT、TPTKM：SNIT、VPARL：SNIT、APVKT：SNIT、VPQAL：SNIT、VSQDL：SNIT、VPQDL：SNIT、SRVHH：SNIT、TQVQL：SNIT、SRVQL：RSVK、VPTEL：RSVK、VPEKM：RSVK、APTKL：RSVK、APTQL：RSVK、VPTKL：RSVK、TPTKM：RSVK、VPARL：RSVK、VPTRL：RSVK、APVKT：RSVK、VPQAL：RSVK、VSQDL：RSVK、VPQDL：RSVK、VPTEE：RSVK、VPTGQ：RSVK、TQVQL：RSVK、TQVHH：RPVQ、VPTEL：RPVQ、VPEKM：RPVQ、APTKL：RPVQ、APTQL：RPVQ、VPTKL：RPVQ、TPTKM：RPVQ、VPARL：RPVQ、VPTRL：RPVQ、APVKT：RPVQ、VPQAL：RPVQ、VSQDL：RPVQ、VPQDL：RPVQ、VPTEE：RPVQ、VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。
特别地，在某些实施方案中，对PEP7：PEP1选自GIPEPXX：SAIS、HVTKPTX：SAIS、YVPKPXX：SAIS、TVPKPXX：SAIS、AVPKAXX：SAIS、KVGKAXX：SAIS、KASKAXX：SAIS、GSAGPXX：SAIS、AAPASXX：SAIS、STPPTXX：SAIS、HVPKPXX：SAIS、RVPSTXX：SAIS、ASAAPXX：SAIS、ASASPXX：SAIS、SSVKXQP：SAIS、RNVQXRP：SAIS、KIPKAXX：SSLS、SIPKAXX：SSLS、HVTKPTX：SSLS、YVPKPXX：SSLS、TVPKPXX：SSLS、AVPKAXX：SSLS、KVGKAXX：SSLS、KASKAXX：SSLS、GSAGPXX：SSLS、AAPASXX：SSLS、STPPTXX：SSLS、HVPKPXX：SSLS、RVPSTXX：SSLS、ASAAPXX：SSLS、ASASPXX：SSLS、NDEGLEX：SSLS、SSVKXQP：SSLS、RNVQXRP：SSLS、KIPKAXX：NAIS、GIPEPXX：NAIS、SIPKAXX：NAIS、AVPKAXX：NAIS、KVGKAXX：NAIS、KASKAXX：NAIS、GSAGPXX：NAIS、AAPASXX：NAIS、STPPTXX：NAIS、RVPSTXX：NAIS、ASAAPXX：NAIS、ASASPXX：NAIS、NDEGLEX：NAIS、SSVKXQP：NAIS、RNVQXRP：NAIS、KIPKAXX：SATS、GIPEPXX：SATS、SIPKAXX：SATS、HVTKPTX：SATS、YVPKPXX：SATS、TVPKPXX：SATS、KVGKAXX：SATS、KASKAXX：SATS、GSAGPXX：SATS、AAPASXX：SATS、STPPTXX：SATS、HVPKPXX：SATS、RVPSTXX：SATS、ASAAPXX：SATS、ASASPXX：SATS、NDEGLEX：SATS、SSVKXQP：SATS、RNVQXRP：SATS、KIPKAXX：SPIS、GIPEPXX：SPIS、SIPKAXX：SPIS、HVTKPTX：SPIS、YVPKPXX：SPIS、TVPKPXX：SPIS、AVPKAXX：SPIS、KASKAXX：SPIS、GSAGPXX：SPIS、AAPASXX：SPIS、STPPTXX：SPIS、HVPKPXX：SPIS、RVPSTXX：SPIS、ASAAPXX：SPIS、ASASPXX：SPIS、SSVKXQP：SPIS、RNVQXRP：SPIS、KIPKAXX：EPIS、GIPEPXX：EPIS、SIPKAXX：EPIS、HVTKPTX：EPIS、YVPKPXX：EPIS、TVPKPXX：EPIS、AVPKAXX：EPIS、KVGKAXX：EPIS、GSAGPXX：EPIS、AAPASXX：EPIS、STPPTXX：EPIS、HVPKPXX：EPIS、RVPSTXX：EPIS、ASAAPXX：EPIS、ASASPXX：EPIS、SSVKXQP：EPIS、RNVQXRP：EPIS、KIPKAXX：SPIN、GIPEPXX：SPIN、SIPKAXX：SPIN、HVTKPTX：SPIN、YVPKPXX：SPIN、TVPKPXX：SPIN、AVPKAXX：SPIN、KVGKAXX：SPIN、KASKAXX：SPIN、AAPASXX：SPIN、STPPTXX：SPIN、HVPKPXX：SPIN、RVPSTXX：SPIN、ASAAPXX：SPIN、ASASPXX：SPIN、NDEGLEX：SPIN、SSVKXQP：SPIN、RNVQXRP：SPIN、KVGKAXX：SPIS、NDEGLEX：SPIS、KIPKAXX：KPLS、GIPEPXX：KPLS、SIPKAXX：KPLS、HVTKPTX：KPLS、YVPKPXX：KPLS、TVPKPXX：KPLS、AVPKAXX：KPLS、KVGKAXX：KPLS、KASKAXX：KPLS、GSAGPXX：KPLS、AAPASXX：KPLS、STPPTXX：KPLS、HVPKPXX：KPLS、ASAAPXX：KPLS、ASASPXX：KPLS、NDEGLEX：KPLS、SSVKXQP：KPLS、RNVQXRP：KPLS、KIPKAXX：EPLP、GIPEPXX：EPLP、SIPKAXX：EPLP、HVTKPTX：EPLP、YVPKPXX：EPLP、TVPKPXX：EPLP、AVPKAXX：EPLP、KVGKAXX：EPLP、KASKAXX：EPLP、GSAGPXX：EPLP、AAPASXX：EPLP、STPPTXX：EPLP、HVPKPXX：EPLP、RVPSTXX：EPLP、ASASPXX：EPLP、NDEGLEX：EPLP、SSVKXQP：EPLP、RNVQXRP：EPLP、KIPKAXX：EPLT、GIPEPXX：EPLT、SIPKAXX：EPLT、HVTKPTX：EPLT、YVPKPXX：EPLT、TVPKPXX：EPLT、AVPKAXX：EPLT、KVGKAXX：EPLT、KASKAXX：EPLT、GSAGPXX：EPLT、AAPASXX：EPLT、STPPTXX：EPLT、HVPKPXX：EPLT、RVPSTXX：EPLT、ASAAPXX：EPLT、ASASPXX：EPLT、NDEGLEX：EPLT、SSVKXQP：EPLT、RNVQXRP：EPLT、NDEGLEX：SNIT、GIPEPXX：SNIT、HVTKPTX：SNIT、YVPKPXX：SNIT、TVPKPXX：SNIT、AVPKAXX：SNIT、GSAGPXX：SNIT、AAPASXX：SNIT、HVPKPXX：SNIT、RVPSTXX：SNIT、ASAAPXX：SNIT、ASASPXX：SNIT、SSVKXQP：SNIT、RNVQXRP：SNIT、RNVQXRP：RSVK、KIPKAXX：RSVK、GIPEPXX：RSVK、SIPKAXX：RSVK、HVTKPTX：RSVK、YVPKPXX：RSVK、TVPKPXX：RSVK、AVPKAXX：RSVK、KVGKAXX：RSVK、KASKAXX：RSVK、GSAGPXX：RSVK、AAPASXX：RSVK、STPPTXX：RSVK、HVPKPXX：RSVK、RVPSTXX：RSVK、ASAAPXX：RSVK、ASASPXX：RSVK、NDEGLEX：RSVK、SSVKXQP：RPVQ、KIPKAXX：RPVQ、GIPEPXX：RPVQ、SIPKAXX：RPVQ、HVTKPTX：RPVQ、YVPKPXX：RPVQ、TVPKPXX：RPVQ、AVPKAXX：RPVQ、KVGKAXX：RPVQ、KASKAXX：RPVQ、GSAGPXX：RPVQ、AAPASXX：RPVQ、STPPTXX：RPVQ、HVPKPXX：RPVQ、RVPSTXX：RPVQ、ASAAPXX：RPVQ、ASASPXX：RPVQ和NDEGLEX：RPVQ。
特别地，在某些实施方案中，对PEP9：PEP1选自GIPEPXXVPTKM：SAIS、HVTKPTXVPTKL：SAIS、YVPKPXXVPTKL：SAIS、TVPKPXXVPTQL：SAIS、AVPKAXXVPTKL：SAIS、KVGKAXXVPTKL：SAIS、KASKAXXVPTKL：SAIS、GSAGPXXVPTKM：SAIS、AAPASXXVPTRL：SAIS、STPPTXXVPTRL：SAIS、HVPKPXXVPTKL：SAIS、RVPSTXXVPTKT：SAIS、ASAAPXXVPTAL：SAIS、ASASPXXVPTDL：SAIS、GIPEPXXVPEKM：SAIS、HVTKPTXAPTKL：SAIS、YVPKPXXAPTKL：SAIS、TVPKPXXAPTQL：SAIS、AVPKAXXAPTKL：SAIS、GSAGPXXTPTKM：SAIS、AAPASXXVPARL：SAIS、HVPKPXXAPTKL：SAIS、RVPSTXXAPVKT：SAIS、ASAAPXXVPQAL：SAIS、ASASPXXVSQDL：SAIS、ASASPXXVPQDL：SAIS、SSVKXQPSRVHH：SAIS、RNVQXRPTQVQL：SAIS、KIPKAXXVPEEL：SSLS、SIPKAXXVPEEL：SSLS、HVTKPTXVPEKL：SSLS、YVPKPXXVPEKL：SSLS、TVPKPXXVPEQL：SSLS、AVPKAXXVPEKL：SSLS、KVGKAXXVPEKL：SSLS、KASKAXXVPEKL：SSLS、GSAGPXXVPEKM：SSLS、AAPASXXVPERL：SSLS、STPPTXXVPERL：SSLS、HVPKPXXVPEKL：SSLS、RVPSTXXVPEKT：SSLS、ASAAPXXVPEAL：SSLS、ASASPXXVPEDL：SSLS、KIPKAXXVPTEL：SSLS、SIPKAXXVPTEL：SSLS、HVTKPTXAPTKL：SSLS、YVPKPXXAPTKL：SSLS、TVPKPXXAPTQL：SSLS、AVPKAXXAPTKL：SSLS、KVGKAXXVPTKL：SSLS、KASKAXXVPTKL：SSLS、GSAGPXXTPTKM：SSLS、AAPASXXVPARL：SSLS、STPPTXXVPTRL：SSLS、HVPKPXXAPTKL：SSLS、RVPSTXXAPVKT：SSLS、ASAAPXXVPQAL：SSLS、ASASPXXVSQDL：SSLS、ASASPXXVPQDL：SSLS、NDEGLEXVPTEE：SSLS、NDEGLEXVPTGQ：SSLS、SSVKXQPSRVHH：SSLS、RNVQXRPTQVQL：SSLS、KIPKAXXAPTEL：NAIS、GIPEPXXAPTKM：NAIS、SIPKAXXAPTEL：NAIS、AVPKAXXAPTKL：NAIS、KVGKAXXAPTKL：NAIS、KASKAXXAPTKL：NAIS、GSAGPXXAPTKM：NAIS、AAPASXXAPTRL：NAIS、STPPTXXAPTRL：NAIS、RVPSTXXAPTKT：NAIS、ASAAPXXAPTAL：NAIS、ASASPXXAPTDL：NAIS、KIPKAXXVPTEL：NAIS、GIPEPXXVPEKM：NAIS、SIPKAXXVPTEL：NAIS、KVGKAXXVPTKL：NAIS、KASKAXXVPTKL：NAIS、GSAGPXXTPTKM：NAIS、AAPASXXVPARL：NAIS、STPPTXXVPTRL：NAIS、RVPSTXXAPVKT：NAIS、ASAAPXXVPQAL：NAIS、ASASPXXVSQDL：NAIS、ASASPXXVPQDL：NAIS、NDEGLEXVPTEE：NAIS、NDEGLEXVPTGQ：NAIS、SSVKXQPSRVHH：NAIS、RNVQXRPTQVQL：NAIS、KIPKAXXAPTEL：SATS、GIPEPXXAPTKM：SATS、SIPKAXXAPTEL：SATS、HVTKPTXAPTKL：SATS、YVPKPXXAPTKL：SATS、TVPKPXXAPTQL：SATS、KVGKAXXAPTKL：SATS、KASKAXXAPTKL：SATS、GSAGPXXAPTKM：SATS、AAPASXXAPTRL：SATS、STPPTXXAPTRL：SATS、HVPKPXXAPTKL：SATS、RVPSTXXAPTKT：SATS、ASAAPXXAPTAL：SATS、ASASPXXAPTDL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SATS、GIPEPXXVPEKM：SATS、SIPKAXXVPTEL：SATS、KVGKAXXVPTKL：SATS、KASKAXXVPTKL：SATS、GSAGPXXTPTKM：SATS、AAPASXXVPARL：SATS、STPPTXXVPTRL：SATS、RVPSTXXAPVKT：SATS、ASAAPXXVPQAL：SATS、ASASPXXVSQDL：SATS、ASASPXXVPQDL：SATS、NDEGLEXVPTEE：SATS、NDEGLEXVPTGQ：SATS、SSVKXQPSRVHH：SATS、RNVQXRPTQVQL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SPIS、GIPEPXXVPTKM：SPIS、SIPKAXXVPTEL：SPIS、HVTKPTXVPTKL：SPIS、YVPKPXXVPTKL：SPIS、TVPKPXXVPTQL：SPIS、AVPKAXXVPTKL：SPIS、KASKAXXVPTKL：SPIS、GSAGPXXVPTKM：SPIS、AAPASXXVPTRL：SPIS、STPPTXXVPTRL：SPIS、HVPKPXXVPTKL：SPIS、RVPSTXXVPTKT：SPIS、ASAAPXXVPTAL：SPIS、ASASPXXVPTDL：SPIS、GIPEPXXVPEKM：SPIS、HVTKPTXAPTKL：SPIS、YVPKPXXAPTKL：SPIS、TVPKPXXAPTQL：SPIS、AVPKAXXAPTKL：SPIS、GSAGPXXTPTKM：SPIS、AAPASXXVPARL：SPIS、HVPKPXXAPTKL：SPIS、RVPSTXXAPVKT：SPIS、ASAAPXXVPQAL：SPIS、ASASPXXVSQDL：SPIS、ASASPXXVPQDL：SPIS、SSVKXQPSRVHH：SPIS、RNVQXRPTQVQL：SPIS、KIPKAXXVPTEL：EPIS、GIPEPXXVPTKM：EPIS、SIPKAXXVPTEL：EPIS、HVTKPTXVPTKL：EPIS、YVPKPXXVPTKL：EPIS、TVPKPXXVPTQL：EPIS、AVPKAXXVPTKL：EPIS、KVGKAXXVPTKL：EPIS、GSAGPXXVPTKM：EPIS、AAPASXXVPTRL：EPIS、STPPTXXVPTRL：EPIS、HVPKPXXVPTKL：EPIS、RVPSTXXVPTKT：EPIS、ASAAPXXVPTAL：EPIS、ASASPXXVPTDL：EPIS、GIPEPXXVPEKM：EPIS、HVTKPTXAPTKL：EPIS、YVPKPXXAPTKL：EPIS、TVPKPXXAPTQL：EPIS、AVPKAXXAPTKL：EPIS、GSAGPXXTPTKM：EPIS、AAPASXXVPARL：EPIS、HVPKPXXAPTKL：EPIS、RVPSTXXAPVKT：EPIS、ASAAPXXVPQAL：EPIS、ASASPXXVSQDL：EPIS、ASASPXXVPQDL：EPIS、SSVKXQPSRVHH：EPIS、RNVQXRPTQVQL：EPIS、KIPKAXXTPTEL：SPIN、GIPEPXXTPTKM：SPIN、SIPKAXXTPTEL：SPIN、HVTKPTXTPTKL：SPIN、YVPKPXXTPTKL：SPIN、TVPKPXXTPTQL：SPIN、AVPKAXXTPTKL：SPIN、KVGKAXXTPTKL：SPIN、KASKAXXTPTKL：SPIN、AAPASXXTPTRL：SPIN、STPPTXXTPTRL：SPIN、HVPKPXXTPTKL：SPIN、RVPSTXXTPTKT：SPIN、ASAAPXXTPTAL：SPIN、ASASPXXTPTDL：SPIN、KIPKAXXVPTEL：SPIN、GIPEPXXVPEKM：SPIN、SIPKAXXVPTEL：SPIN、HVTKPTXAPTKL：SPIN、YVPKPXXAPTKL：SPIN、TVPKPXXAPTQL：SPIN、AVPKAXXAPTKL：SPIN、KVGKAXXVPTKL：SPIN、KASKAXXVPTKL：SPIN、AAPASXXVPARL：SPIN、STPPTXXVPTRL：SPIN、HVPKPXXAPTKL：SPIN、RVPSTXXAPVKT：SPIN、ASAAPXXVPQAL：SPIN、ASASPXXVSQDL：SPIN、ASASPXXVPQDL：SPIN、NDEGLEXVPTEE：SPIN、NDEGLEXVPTGQ：SPIN、SSVKXQPSRVHH：SPIN、RNVQXRPTQVQL：SPIN、KIPKAXXVPAEL：SPIS、GIPEPXXVPAKM：SPIS、SIPKAXXVPAEL：SPIS、HVTKPTXVPAKL：SPIS、YVPKPXXVPAKL：SPIS、TVPKPXXVPAQL：SPIS、AVPKAXXVPAKL：SPIS、KVGKAXXVPAKL：SPIS、KASKAXXVPAKL：SPIS、GSAGPXXVPAKM：SPIS、STPPTXXVPARL：SPIS、HVPKPXXVPAKL：SPIS、RVPSTXXVPAKT：SPIS、ASAAPXXVPAAL：SPIS、ASASPXXVPADL：SPIS、KVGKAXXVPTKL：SPIS、NDEGLEXVPTEE：SPIS、NDEGLEXVPTGQ：SPIS、KIPKAXXAPVEL：KPLS、GIPEPXXAPVKM：KPLS、SIPKAXXAPVEL：KPLS、HVTKPTXAPVKL：KPLS、YVPKPXXAPVKL：KPLS、TVPKPXXAPVQL：KPLS、AVPKAXXAPVKL：KPLS、KVGKAXXAPVKL：KPLS、KASKAXXAPVKL：KPLS、GSAGPXXAPVKM：KPLS、AAPASXXAPVRL：KPLS、STPPTXXAPVRL：KPLS、HVPKPXXAPVKL：KPLS、ASAAPXXAPVAL：KPLS、ASASPXXAPVDL：KPLS、KIPKAXXVPTEL：KPLS、GIPEPXXVPEKM：KPLS、SIPKAXXVPTEL：KPLS、HVTKPTXAPTKL：KPLS、YVPKPXXAPTKL：KPLS、TVPKPXXAPTQL：KPLS、AVPKAXXAPTKL：KPLS、KVGKAXXVPTKL：KPLS、KASKAXXVPTKL：KPLS、GSAGPXXTPTKM：KPLS、AAPASXXVPARL：KPLS、STPPTXXVPTRL：KPLS、HVPKPXXAPTKL：KPLS、ASAAPXXVPQAL：KPLS、ASASPXXVSQDL：KPLS、ASASPXXVPQDL：KPLS、NDEGLEXVPTEE：KPLS、NDEGLEXVPTGQ：KPLS、SSVKXQPSRVHH：KPLS、RNVQXRPTQVQL：KPLS、KIPKAXXVPQEL：EPLP、GIPEPXXVPQKM：EPLP、SIPKAXXVPQEL：EPLP、HVTKPTXVPQKL：EPLP、YVPKPXXVPQKL：EPLP、TVPKPXXVPQQL：EPLP、AVPKAXXVPQKL：EPLP、KVGKAXXVPQKL：EPLP、KASKAXXVPQKL：EPLP、GSAGPXXVPQKM：EPLP、AAPASXXVPQRL：EPLP、STPPTXXVPQRL：EPLP、HVPKPXXVPQKL：EPLP、RVPSTXXVPQKT：EPLP、ASASPXXVPQDL：EPLP、KIPKAXXVPTEL：EPLP、GIPEPXXVPEKM：EPLP、SIPKAXXVPTEL：EPLP、HVTKPTXAPTKL：EPLP、YVPKPXXAPTKL：EPLP、TVPKPXXAPTQL：EPLP、AVPKAXXAPTKL：EPLP、KVGKAXXVPTKL：EPLP、KASKAXXVPTKL：EPLP、GSAGPXXTPTKM：EPLP、AAPASXXVPARL：EPLP、STPPTXXVPTRL：EPLP、HVPKPXXAPTKL：EPLP、RVPSTXXAPVKT：EPLP、ASASPXXVSQDL：EPLP、NDEGLEXVPTEE：EPLP、NDEGLEXVPTGQ：EPLP、SSVKXQPSRVHH：EPLP、RNVQXRPTQVQL：EPLP、KIPKAXXVSQEL：EPLT、GIPEPXXVSQKM：EPLT、SIPKAXXVSQEL：EPLT、HVTKPTXVSQKL：EPLT、YVPKPXXVSQKL：EPLT、TVPKPXXVSQQL：EPLT、AVPKAXXVSQKL：EPLT、KVGKAXXVSQKL：EPLT、KASKAXXVSQKL：EPLT、GSAGPXXVSQKM：EPLT、AAPASXXVSQRL：EPLT、STPPTXXVSQRL：EPLT、HVPKPXXVSQKL：EPLT、RVPSTXXVSQKT：EPLT、ASAAPXXVSQAL：EPLT、ASASPXXVSQDL：EPLT、KIPKAXXVPTEL：EPLT、GIPEPXXVPEKM：EPLT、SIPKAXXVPTEL：EPLT、HVTKPTXAPTKL：EPLT、YVPKPXXAPTKL：EPLT、TVPKPXXAPTQL：EPLT、AVPKAXXAPTKL：EPLT、KVGKAXXVPTKL：EPLT、KASKAXXVPTKL：EPLT、GSAGPXXTPTKM：EPLT、AAPASXXVPARL：EPLT、STPPTXXVPTRL：EPLT、HVPKPXXAPTKL：EPLT、RVPSTXXAPVKT：EPLT、ASAAPXXVPQAL：EPLT、NDEGLEXVPTEE：EPLT、NDEGLEXVPTGQ：EPLT、SSVKXQPSRVHH：EPLT、RNVQXRPTQVQL：EPLT、KIPKAXXVPQEL：EPLT、GIPEPXXVPQKM：EPLT、SIPKAXXVPQEL：EPLT、HVTKPTXVPQKL：EPLT、YVPKPXXVPQKL：EPLT、TVPKPXXVPQQL：EPLT、AVPKAXXVPQKL：EPLT、KVGKAXXVPQKL：EPLT、KASKAXXVPQKL：EPLT、GSAGPXXVPQKM：EPLT、AAPASXXVPQRL：EPLT、STPPTXXVPQRL：EPLT、HVPKPXXVPQKL：EPLT、RVPSTXXVPQKT：EPLT、ASASPXXVPQDL：EPLT、NDEGLEXVPTGQ：SNIT、GIPEPXXVPEKM：SNIT、HVTKPTXAPTKL：SNIT、YVPKPXXAPTKL：SNIT、TVPKPXXAPTQL：SNIT、AVPKAXXAPTKL：SNIT、GSAGPXXTPTKM：SNIT、AAPASXXVPARL：SNIT、HVPKPXXAPTKL：SNIT、RVPSTXXAPVKT：SNIT、ASAAPXXVPQAL：SNIT、ASASPXXVSQDL：SNIT、ASASPXXVPQDL：SNIT、SSVKXQPSRVHH：SNIT、RNVQXRPTQVQL：SNIT、RNVQXRPSRVQL：RSVK、KIPKAXXVPTEL：RSVK、GIPEPXXVPEKM：RSVK、SIPKAXXVPTEL：RSVK、HVTKPTXAPTKL：RSVK、YVPKPXXAPTKL：RSVK、TVPKPXXAPTQL：RSVK、AVPKAXXAPTKL：RSVK、KVGKAXXVPTKL：RSVK、KASKAXXVPTKL：RSVK、GSAGPXXTPTKM：RSVK、AAPASXXVPARL：RSVK、STPPTXXVPTRL：RSVK、HVPKPXXAPTKL：RSVK、RVPSTXXAPVKT：RSVK、ASAAPXXVPQAL：RSVK、ASASPXXVSQDL：RSVK、ASASPXXVPQDL：RSVK、NDEGLEXVPTEE：RSVK、NDEGLEXVPTGQ：RSVK、RNVQXRPTQVQL：RSVK、SSVKXQPTQVHH：RPVQ、KIPKAXXVPTEL：RPVQ、GIPEPXXVPEKM：RPVQ、SIPKAXXVPTEL：RPVQ、HVTKPTXAPTKL：RPVQ、YVPKPXXAPTKL：RPVQ、TVPKPXXAPTQL：RPVQ、AVPKAXXAPTKL：RPVQ、KVGKAXXVPTKL：RPVQ、KASKAXXVPTKL：RPVQ、GSAGPXXTPTKM：RPVQ、AAPASXXVPARL：RPVQ、STPPTXXVPTRL：RPVQ、HVPKPXXAPTKL：RPVQ、RVPSTXXAPVKT：RPVQ、ASAAPXXVPQAL：RPVQ、ASASPXXVSQDL：RPVQ、ASASPXXVPQDL：RPVQ、NDEGLEXVPTEE：RPVQ、NDEGLEXVPTGQ：RPVQ和SSVKXQPSRVHH：RPVQ。
特别地，在某些实施方案中，对PEP3：PEP12选自VPT：SAIS-AA17-LYL、VPE：SAIS-AA17-LYL、APT：SAIS-AA17-LYL、TPT：SAIS-AA17-LYL、VPA：SAIS-AA17-LYL、APV：SAIS-AA17-LYL、VPQ：SAIS-AA17-LYL、VSQ：SAIS-AA17-LYL、SRV：SAIS-AA17-LYL、TQV：SAIS-AA17-LYL、VPE：SSLS-AA17-LFF、VPT：SSLS-AA17-LFF、APT：SSLS-AA17-LFF、TPT：SSLS-AA17-LFF、VPA：SSLS-AA17-LFF、APV：SSLS-AA17-LFF、VPQ：SSLS-AA17-LFF、VSQ：SSLS-AA17-LFF、SRV：SSLS-AA17-LFF、TQV：SSLS-AA17-LFF、APT：NAIS-AA17-LYF、VPT：NAIS-AA17-LYF、VPE：NAIS-AA17-LYF、TPT：NAIS-AA17-LYF、VPA：NAIS-AA17-LYF、APV：NAIS-AA17-LYF、VPQ：NAIS-AA17-LYF、VSQ：NAIS-AA17-LYF、SRV：NAIS-AA17-LYF、TQV：NAIS-AA17-LYF、APT：SATS-AA17-LYY、VPT：SATS-AA17-LYY、VPE：SATS-AA17-LYY、TPT：SATS-AA17-LYY、VPA：SATS-AA17-LYY、APV：SATS-AA17-LYY、VPQ：SATS-AA17-LYY、VSQ：SATS-AA17-LYY、SRV：SATS-AA17-LYY、TQV：SATS-AA17-LYY、VPT：SPIS-AA17-LYK、VPE：SPIS-AA17-LYK、APT：SPIS-AA17-LYK、TPT：SPIS-AA17-LYK、VPA：SPIS-AA17-LYK、APV：SPIS-AA17-LYK、VPQ：SPIS-AA17-LYK、VSQ：SPIS-AA17-LYK、SRV：SPIS-AA17-LYK、TQV：SPIS-AA17-LYK、VPT：EPIS-AA17-LYL、VPE：EPIS-AA17-LYL、APT：EPIS-AA17-LYL、TPT：EPIS-AA17-LYL、VPA：EPIS-AA17-LYL、APV：EPIS-AA17-LYL、VPQ：EPIS-AA17-LYL、VSQ：EPIS-AA17-LYL、SRV：EPIS-AA17-LYL、TQV：EPIS-AA17-LYL、TPT：SPIN-AA17-LYF、VPT：SPIN-AA17-LYF、VPE：SPIN-AA17-LYF、APT：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIN-AA17-LYF、APV：SPIN-AA17-LYF、VPQ：SPIN-AA17-LYF、VSQ：SPIN-AA17-LYF、SRV：SPIN-AA17-LYF、TQV：SPIN-AA17-LYF、VPA：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LYI、VPE：SPIS-AA17-LYI、APT：SPIS-AA17-LYI、TPT：SPIS-AA17-LYI、APV：SPIS-AA17-LYI、VPQ：SPIS-AA17-LYI、VSQ：SPIS-AA17-LYI、SRV：SPIS-AA17-LYI、TQV：SPIS-AA17-LYI、VPT：SPIS-AA17-LFI、VPE：SPIS-AA17-LFI、APT：SPIS-AA17-LFI、TPT：SPIS-AA17-LFI、VPA：SPIS-AA17-LFI、APV：SPIS-AA17-LFI、VPQ：SPIS-AA17-LFI、VSQ：SPIS-AA17-LFI、SRV：SPIS-AA17-LFI、TQV：SPIS-AA17-LFI、APV：KPLS-AA17-LYV、VPT：KPLS-AA17-LYV、VPE：KPLS-AA17-LYV、APT：KPLS-AA17-LYV、TPT：KPLS-AA17-LYV、VPA：KPLS-AA17-LYV、VPQ：KPLS-AA17-LYV、VSQ：KPLS-AA17-LYV、SRV：KPLS-AA17-LYV、TQV：KPLS-AA17-LYV、VPQ：EPLP-AA17-VYY、VPT：EPLP-AA17-VYY、VPE：EPLP-AA17-VYY、APT：EPLP-AA17-VYY、TPT：EPLP-AA17-VYY、VPA：EPLP-AA17-VYY、APV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLP-AA17-VYY、SRV：EPLP-AA17-VYY、TQV：EPLP-AA17-VYY、VSQ：EPLT-AA17-LYY、VPT：EPLT-AA17-LYY、VPE：EPLT-AA17-LYY、APT：EPLT-AA17-LYY、TPT：EPLT-AA17-LYY、VPA：EPLT-AA17-LYY、APV：EPLT-AA17-LYY、VPQ：EPLT-AA17-LYY、SRV：EPLT-AA17-LYY、TQV：EPLT-AA17-LYY、VPT：SNIT-AA17-QIM、VPE：SNIT-AA17-QIM、APT：SNIT-AA17-QIM、TPT：SNIT-AA17-QIM、VPA：SNIT-AA17-QIM、APV：SNIT-AA17-QIM、VPQ：SNIT-AA17-QIM、VSQ：SNIT-AA17-QIM、SRV：SNIT-AA17-QIM、TQV：SNIT-AA17-QIM、SRV：RSVK-AA17-AKV、VPT：RSVK-AA17-AKV、VPE：RSVK-AA17-AKV、APT：RSVK-AA17-AKV、TPT：RSVK-AA17-AKV、VPA：RSVK-AA17-AKV、APV：RSVK-AA17-AKV、VPQ：RSVK-AA17-AKV、VSQ：RSVK-AA17-AKV、TQV：RSVK-AA17-AKV、TQV：RPVQ-AA17-RKI、VPT：RPVQ-AA17-RKI、VPE：RPVQ-AA17-RKI、APT：RPVQ-AA17-RKI、TPT：RPVQ-AA17-RKI、VPA：RPVQ-AA17-RKI、APV：RPVQ-AA17-RKI、VPQ：RPVQ-AA17-RKI、VSQ：RPVQ-AA17-RKI和SRV：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)。
特别地，在某些实施方案中，对PEP12：PEP5选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPTKL：SAIS-AA17-LYL、VPTQL：SAIS-AA17-LYL、VPTRL：SAIS-AA17-LYL、VPTKT：SAIS-AA17-LYL、VPTAL：SAIS-AA17-LYL、VPTDL：SAIS-AA17-LYL、VPEKM：SAIS-AA17-LYL、APTKL：SAIS-AA17-LYL、APTQL：SAIS-AA17-LYL、TPTKM：SAIS-AA17-LYL、VPARL：SAIS-AA17-LYL、APVKT：SAIS-AA17-LYL、VPQAL：SAIS-AA17-LYL、VSQDL：SAIS-AA17-LYL、VPQDL：SAIS-AA17-LYL、SRVHH：SAIS-AA17-LYL、TQVQL：SAIS-AA17-LYL、VPEEL：SSLS-AA17-LFF、VPEKL：SSLS-AA17-LFF、VPEQL：SSLS-AA17-LFF、VPEKM：SSLS-AA17-LFF、VPERL：SSLS-AA17-LFF、VPEKT：SSLS-AA17-LFF、VPEAL：SSLS-AA17-LFF、VPEDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEL：SSLS-AA17-LFF、APTKL：SSLS-AA17-LFF、APTQL：SSLS-AA17-LFF、VPTKL：SSLS-AA17-LFF、TPTKM：SSLS-AA17-LFF、VPARL：SSLS-AA17-LFF、VPTRL：SSLS-AA17-LFF、APVKT：SSLS-AA17-LFF、VPQAL：SSLS-AA17-LFF、VSQDL：SSLS-AA17-LFF、VPQDL：SSLS-AA17-LFF、VPTEE：SSLS-AA17-LFF、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SRVHH：SSLS-AA17-LFF、TQVQL：SSLS-AA17-LFF、APTEL：NAIS-AA17-LYF、APTKM：NAIS-AA17-LYF、APTKL：NAIS-AA17-LYF、APTRL：NAIS-AA17-LYF、APTKT：NAIS-AA17-LYF、APTAL：NAIS-AA17-LYF、APTDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEL：NAIS-AA17-LYF、VPEKM：NAIS-AA17-LYF、VPTKL：NAIS-AA17-LYF、TPTKM：NAIS-AA17-LYF、VPARL：NAIS-AA17-LYF、VPTRL：NAIS-AA17-LYF、APVKT：NAIS-AA17-LYF、VPQAL：NAIS-AA17-LYF、VSQDL：NAIS-AA17-LYF、VPQDL：NAIS-AA17-LYF、VPTEE：NAIS-AA17-LYF、VPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SRVHH：NAIS-AA17-LYF、TQVQL：NAIS-AA17-LYF、APTEL：SATS-AA17-LYY、APTKM：SATS-AA17-LYY、APTKL：SATS-AA17-LYY、APTQL：SATS-AA17-LYY、APTRL：SATS-AA17-LYY、APTKT：SATS-AA17-LYY、APTAL：SATS-AA17-LYY、APTDL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SATS-AA17-LYY、VPEKM：SATS-AA17-LYY、VPTKL：SATS-AA17-LYY、TPTKM：SATS-AA17-LYY、VPARL：SATS-AA17-LYY、VPTRL：SATS-AA17-LYY、APVKT：SATS-AA17-LYY、VPQAL：SATS-AA17-LYY、VSQDL：SATS-AA17-LYY、VPQDL：SATS-AA17-LYY、VPTEE：SATS-AA17-LYY、VPTGQ：SATS-AA17-LYY、SRVHH：SATS-AA17-LYY、TQVQL：SATS-AA17-LYY、VPTEL：SPIS-AA17-LYK、VPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPTKL：SPIS-AA17-LYK、VPTQL：SPIS-AA17-LYK、VPTRL：SPIS-AA17-LYK、VPTKT：SPIS-AA17-LYK、VPTAL：SPIS-AA17-LYK、VPTDL：SPIS-AA17-LYK、VPEKM：SPIS-AA17-LYK、APTKL：SPIS-AA17-LYK、APTQL：SPIS-AA17-LYK、TPTKM：SPIS-AA17-LYK、VPARL：SPIS-AA17-LYK、APVKT：SPIS-AA17-LYK、VPQAL：SPIS-AA17-LYK、VSQDL：SPIS-AA17-LYK、VPQDL：SPIS-AA17-LYK、SRVHH：SPIS-AA17-LYK、TQVQL：SPIS-AA17-LYK、VPTEL：EPIS-AA17-LYL、VPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPTKL：EPIS-AA17-LYL、VPTQL：EPIS-AA17-LYL、VPTRL：EPIS-AA17-LYL、VPTKT：EPIS-AA17-LYL、VPTAL：EPIS-AA17-LYL、VPTDL：EPIS-AA17-LYL、VPEKM：EPIS-AA17-LYL、APTKL：EPIS-AA17-LYL、APTQL：EPIS-AA17-LYL、TPTKM：EPIS-AA17-LYL、VPARL：EPIS-AA17-LYL、APVKT：EPIS-AA17-LYL、VPQAL：EPIS-AA17-LYL、VSQDL：EPIS-AA17-LYL、VPQDL：EPIS-AA17-LYL、SRVHH：EPIS-AA17-LYL、TQVQL：EPIS-AA17-LYL、TPTEL：SPIN-AA17-LYF、TPTKM：SPIN-AA17-LYF、TPTKL：SPIN-AA17-LYF、TPTQL：SPIN-AA17-LYF、TPTRL：SPIN-AA17-LYF、TPTKT：SPIN-AA17-LYF、TPTAL：SPIN-AA17-LYF、TPTDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEL：SPIN-AA17-LYF、VPEKM：SPIN-AA17-LYF、APTKL：SPIN-AA17-LYF、APTQL：SPIN-AA17-LYF、VPTKL：SPIN-AA17-LYF、VPARL：SPIN-AA17-LYF、VPTRL：SPIN-AA17-LYF、APVKT：SPIN-AA17-LYF、VPQAL：SPIN-AA17-LYF、VSQDL：SPIN-AA17-LYF、VPQDL：SPIN-AA17-LYF、VPTEE：SPIN-AA17-LYF、VPTGQ：SPIN-AA17-LYF、SRVHH：SPIN-AA17-LYF、TQVQL：SPIN-AA17-LYF、VPAEL：SPIS-AA17-LYI、VPAKM：SPIS-AA17-LYI、VPAKL：SPIS-AA17-LYI、VPAQL：SPIS-AA17-LYI、VPARL：SPIS-AA17-LYI、VPAKT：SPIS-AA17-LYI、VPAAL：SPIS-AA17-LYI、VPADL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LYI、VPEKM：SPIS-AA17-LYI、APTKL：SPIS-AA17-LYI、APTQL：SPIS-AA17-LYI、VPTKL：SPIS-AA17-LYI、TPTKM：SPIS-AA17-LYI、VPTRL：SPIS-AA17-LYI、APVKT：SPIS-AA17-LYI、VPQAL：SPIS-AA17-LYI、VSQDL：SPIS-AA17-LYI、VPQDL：SPIS-AA17-LYI、VPTEE：SPIS-AA17-LYI、VPTGQ：SPIS-AA17-LYI、SRVHH：SPIS-AA17-LYI、TQVQL：SPIS-AA17-LYI、VPTEL：SPIS-AA17-LFI、VPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPTKL：SPIS-AA17-LFI、VPTQL：SPIS-AA17-LFI、VPTRL：SPIS-AA17-LFI、VPTKT：SPIS-AA17-LFI、VPTAL：SPIS-AA17-LFI、VPTDL：SPIS-AA17-LFI、VPEKM：SPIS-AA17-LFI、APTKL：SPIS-AA17-LFI、APTQL：SPIS-AA17-LFI、TPTKM：SPIS-AA17-LFI、VPARL：SPIS-AA17-LFI、APVKT：SPIS-AA17-LFI、VPQAL：SPIS-AA17-LFI、VSQDL：SPIS-AA17-LFI、VPQDL：SPIS-AA17-LFI、SRVHH：SPIS-AA17-LFI、TQVQL：SPIS-AA17-LFI、APVEL：KPLS-AA17-LYV、APVKM：KPLS-AA17-LYV、APVKL：KPLS-AA17-LYV、APVQL：KPLS-AA17-LYV、APVRL：KPLS-AA17-LYV、APVAL：KPLS-AA17-LYV、APVDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEL：KPLS-AA17-LYV、VPEKM：KPLS-AA17-LYV、APTKL：KPLS-AA17-LYV、APTQL：KPLS-AA17-LYV、VPTKL：KPLS-AA17-LYV、TPTKM：KPLS-AA17-LYV、VPARL：KPLS-AA17-LYV、VPTRL：KPLS-AA17-LYV、VPQAL：KPLS-AA17-LYV、VSQDL：KPLS-AA17-LYV、VPQDL：KPLS-AA17-LYV、VPTEE：KPLS-AA17-LYV、VPTGQ：KPLS-AA17-LYV、SRVHH：KPLS-AA17-LYV、TQVQL：KPLS-AA17-LYV、VPQEL：EPLP-AA17-VYY、VPQKM：EPLP-AA17-VYY、VPQKL：EPLP-AA17-VYY、VPQQL：EPLP-AA17-VYY、VPQRL：EPLP-AA17-VYY、VPQKT：EPLP-AA17-VYY、VPQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEL：EPLP-AA17-VYY、VPEKM：EPLP-AA17-VYY、APTKL：EPLP-AA17-VYY、APTQL：EPLP-AA17-VYY、VPTKL：EPLP-AA17-VYY、TPTKM：EPLP-AA17-VYY、VPARL：EPLP-AA17-VYY、VPTRL：EPLP-AA17-VYY、APVKT：EPLP-AA17-VYY、VSQDL：EPLP-AA17-VYY、VPTEE：EPLP-AA17-VYY、VPTGQ：EPLP-AA17-VYY、SRVHH：EPLP-AA17-VYY、TQVQL：EPLP-AA17-VYY、VSQEL：EPLT-AA17-LYY、VSQKM：EPLT-AA17-LYY、VSQKL：EPLT-AA17-LYY、VSQQL：EPLT-AA17-LYY、VSQRL：EPLT-AA17-LYY、VSQKT：EPLT-AA17-LYY、VSQAL：EPLT-AA17-LYY、VSQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTEL：EPLT-AA17-LYY、VPEKM：EPLT-AA17-LYY、APTKL：EPLT-AA17-LYY、APTQL：EPLT-AA17-LYY、VPTKL：EPLT-AA17-LYY、TPTKM：EPLT-AA17-LYY、VPARL：EPLT-AA17-LYY、VPTRL：EPLT-AA17-LYY、APVKT：EPLT-AA17-LYY、VPQAL：EPLT-AA17-LYY、VPTEE：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：EPLT-AA17-LYY、SRVHH：EPLT-AA17-LYY、TQVQL：EPLT-AA17-LYY、VPQEL：EPLT-AA17-LYY、VPQKM：EPLT-AA17-LYY、VPQKL：EPLT-AA17-LYY、VPQQL：EPLT-AA17-LYY、VPQRL：EPLT-AA17-LYY、VPQKT：EPLT-AA17-LYY、VPQDL：EPLT-AA17-LYY、VPTGQ：SNIT-AA17-QIM、VPEKM：SNIT-AA17-QIM、APTKL：SNIT-AA17-QIM、APTQL：SNIT-AA17-QIM、TPTKM：SNIT-AA17-QIM、VPARL：SNIT-AA17-QIM、APVKT：SNIT-AA17-QIM、VPQAL：SNIT-AA17-QIM、VSQDL：SNIT-AA17-QIM、VPQDL：SNIT-AA17-QIM、SRVHH：SNIT-AA17-QIM、TQVQL：SNIT-AA17-QIM、SRVQL：RSVK-AA17-AKV、VPTEL：RSVK-AA17-AKV、VPEKM：RSVK-AA17-AKV、APTKL：RSVK-AA17-AKV、APTQL：RSVK-AA17-AKV、VPTKL：RSVK-AA17-AKV、TPTKM：RSVK-AA17-AKV、VPARL：RSVK-AA17-AKV、VPTRL：RSVK-AA17-AKV、APVKT：RSVK-AA17-AKV、VPQAL：RSVK-AA17-AKV、VSQDL：RSVK-AA17-AKV、VPQDL：RSVK-AA17-AKV、VPTEE：RSVK-AA17-AKV、VPTGQ：RSVK-AA17-AKV、TQVQL：RSVK-AA17-AKV、TQVHH：RPVQ-AA17-RKI、VPTEL：RPVQ-AA17-RKI、VPEKM：RPVQ-AA17-RKI、APTKL：RPVQ-AA17-RKI、APTQL：RPVQ-AA17-RKI、VPTKL：RPVQ-AA17-RKI、TPTKM：RPVQ-AA17-RKI、VPARL：RPVQ-AA17-RKI、VPTRL：RPVQ-AA17-RKI、APVKT：RPVQ-AA17-RKI、VPQAL：RPVQ-AA17-RKI、VSQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPQDL：RPVQ-AA17-RKI、VPTEE：RPVQ-AA17-RKI、VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI和SRVHH：RPVQ-AA17-RKI；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)。
特别地，在某些实施方案中，对PEP12：PEP7选自GIPEPXX：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTX：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXX：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXX：SAIS-AA17-LYL、KASKAXX：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXX：SAIS-AA17-LYL、AAPASXX：SAIS-AA17-LYL、STPPTXX：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXX：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXX：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXX：SAIS-AA17-LYL、ASASPXX：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQP：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRP：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXX：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTX：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXX：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXX：SSLS-AA17-LFF、KASKAXX：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXX：SSLS-AA17-LFF、AAPASXX：SSLS-AA17-LFF、STPPTXX：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXX：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXX：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXX：SSLS-AA17-LFF、ASASPXX：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEX：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQP：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRP：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXX：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXX：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXX：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXX：NAIS-AA17-LYF、KASKAXX：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXX：NAIS-AA17-LYF、AAPASXX：NAIS-AA17-LYF、STPPTXX：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXX：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXX：NAIS-AA17-LYF、ASASPXX：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEX：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQP：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRP：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXX：SATS-AA17-LYY、GIPEPXX：SATS-AA17-LYY、SIPKAXX：SATS-AA17-LYY、HVTKPTX：SATS-AA17-LYY、YVPKPXX：SATS-AA17-LYY、TVPKPXX：SATS-AA17-LYY、KVGKAXX：SATS-AA17-LYY、KASKAXX：SATS-AA17-LYY、GSAGPXX：SATS-AA17-LYY、AAPASXX：SATS-AA17-LYY、STPPTXX：SATS-AA17-LYY、HVPKPXX：SATS-AA17-LYY、RVPSTXX：SATS-AA17-LYY、ASAAPXX：SATS-AA17-LYY、ASASPXX：SATS-AA17-LYY、NDEGLEX：SATS-AA17-LYY、SSVKXQP：SATS-AA17-LYY、RNVQXRP：SATS-AA17-LYY、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYK、KASKAXX：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYK、AAPASXX：SPIS-AA17-LYK、STPPTXX：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYK、ASASPXX：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXX：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXX：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTX：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXX：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXX：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXX：EPIS-AA17-LYL、AAPASXX：EPIS-AA17-LYL、STPPTXX：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXX：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXX：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXX：EPIS-AA17-LYL、ASASPXX：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQP：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRP：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXX：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXX：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTX：SPIN-AA17-LYF、YVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、TVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、AVPKAXX：SPIN-AA17-LYF、KVGKAXX：SPIN-AA17-LYF、KASKAXX：SPIN-AA17-LYF、AAPASXX：SPIN-AA17-LYF、STPPTXX：SPIN-AA17-LYF、HVPKPXX：SPIN-AA17-LYF、RVPSTXX：SPIN-AA17-LYF、ASAAPXX：SPIN-AA17-LYF、ASASPXX：SPIN-AA17-LYF、NDEGLEX：SPIN-AA17-LYF、SSVKXQP：SPIN-AA17-LYF、RNVQXRP：SPIN-AA17-LYF、KIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LYI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LYI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LYI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LYI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LYI、KASKAXX：SPIS-AA17-LYI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LYI、STPPTXX：SPIS-AA17-LYI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LYI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LYI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LYI、ASASPXX：SPIS-AA17-LYI、NDEGLEX：SPIS-AA17-LYI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LYI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LYI、KIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、GIPEPXX：SPIS-AA17-LFI、SIPKAXX：SPIS-AA17-LFI、HVTKPTX：SPIS-AA17-LFI、YVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、TVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、AVPKAXX：SPIS-AA17-LFI、KVGKAXX：SPIS-AA17-LFI、KASKAXX：SPIS-AA17-LFI、GSAGPXX：SPIS-AA17-LFI、AAPASXX：SPIS-AA17-LFI、HVPKPXX：SPIS-AA17-LFI、RVPSTXX：SPIS-AA17-LFI、ASAAPXX：SPIS-AA17-LFI、ASASPXX：SPIS-AA17-LFI、SSVKXQP：SPIS-AA17-LFI、RNVQXRP：SPIS-AA17-LFI、KIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、GIPEPXX：KPLS-AA17-LYV、SIPKAXX：KPLS-AA17-LYV、HVTKPTX：KPLS-AA17-LYV、YVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、TVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、AVPKAXX：KPLS-AA17-LYV、KVGKAXX：KPLS-AA17-LYV、KASKAXX：KPLS-AA17-LYV、GSAGPXX：KPLS-AA17-LYV、AAPASXX：KPLS-AA17-LYV、STPPTXX：KPLS-AA17-LYV、HVPKPXX：KPLS-AA17-LYV、ASAAPXX：KPLS-AA17-LYV、ASASPXX：KPLS-AA17-LYV、NDEGLEX：KPLS-AA17-LYV、SSVKXQP：KPLS-AA17-LYV、RNVQXRP：KPLS-AA17-LYV、KIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、GIPEPXX：EPLP-AA17-VYY、SIPKAXX：EPLP-AA17-VYY、HVTKPTX：EPLP-AA17-VYY、YVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、TVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、AVPKAXX：EPLP-AA17-VYY、KVGKAXX：EPLP-AA17-VYY、KASKAXX：EPLP-AA17-VYY、GSAGPXX：EPLP-AA17-VYY、AAPASXX：EPLP-AA17-VYY、STPPTXX：EPLP-AA17-VYY、HVPKPXX：EPLP-AA17-VYY、RVPSTXX：EPLP-AA17-VYY、ASASPXX：EPLP-AA17-VYY、NDEGLEX：EPLP-AA17-VYY、SSVKXQP：EPLP-AA17-VYY、RNVQXRP：EPLP-AA17-VYY、KIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、GIPEPXX：EPLT-AA17-LYY、SIPKAXX：EPLT-AA17-LYY、HVTKPTX：EPLT-AA17-LYY、YVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、TVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、AVPKAXX：EPLT-AA17-LYY、KVGKAXX：EPLT-AA17-LYY、KASKAXX：EPLT-AA17-LYY、GSAGPXX：EPLT-AA17-LYY、AAPASXX：EPLT-AA17-LYY、STPPTXX：EPLT-AA17-LYY、HVPKPXX：EPLT-AA17-LYY、RVPSTXX：EPLT-AA17-LYY、ASAAPXX：EPLT-AA17-LYY、ASASPXX：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：EPLT-AA17-LYY、SSVKXQP：EPLT-AA17-LYY、RNVQXRP：EPLT-AA17-LYY、NDEGLEX：SNIT-AA17-QIM、GIPEPXX：SNIT-AA17-QIM、HVTKPTX：SNIT-AA17-QIM、YVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、TVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、AVPKAXX：SNIT-AA17-QIM、GSAGPXX：SNIT-AA17-QIM、AAPASXX：SNIT-AA17-QIM、HVPKPXX：SNIT-AA17-QIM、RVPSTXX：SNIT-AA17-QIM、ASAAPXX：SNIT-AA17-QIM、ASASPXX：SNIT-AA17-QIM、SSVKXQP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：SNIT-AA17-QIM、RNVQXRP：RSVK-AA17-AKV、KIPKAXX：RSVK-AA17-AKV、GIPEPXX：RSVK-AA17-AKV、SI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特别地，在某些实施方案中，对PEP12：PEP9选自GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL、KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF、HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF、AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF、GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF、AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF、STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF、HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF、RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF、ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF、ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF、NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF、SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF、RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF、KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF、SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF、KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF、GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF、AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF、STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF、RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF、ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF、ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF、NDEGLEXVPTGQ：NAIS-AA17-LYF、SSVKXQPSRVHH：NAIS-AA17-LYF、RNVQXRPTQVQL：NAIS-AA17-LYF、KIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXAPTEL：SATS-AA17-LYY、HVTKPTXAPTKL：SATS-AA17-LYY、YVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、TVPKPXXAPTQL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXAPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXAPTRL：SATS-AA17-LYY、HVPKPXXAPTKL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPTKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXAPTAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXAPTDL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、GIPEPXXVPEKM：SATS-AA17-LYY、SIPKAXXVPTEL：SATS-AA17-LYY、KVGKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、KASKAXXVPTKL：SATS-AA17-LYY、GSAGPXXTPTKM：SATS-AA17-LYY、AAPASXXVPARL：SATS-AA17-LYY、STPPTXXVPTRL：SATS-AA17-LYY、RVPSTXXAPVKT：SATS-AA17-LYY、ASAAPXXVPQAL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVSQDL：SATS-AA17-LYY、ASASPXXVPQDL：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTEE：SATS-AA17-LYY、NDEGLEXVPTGQ：SATS-AA17-LYY、SSVKXQPSRVHH：SATS-AA17-LYY、RNVQXRPTQVQL：SATS-AA17-LYY、KIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、SIPKAXXVPTEL：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXVPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、KASKAXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXVPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、STPPTXXVPTRL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXVPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXVPTKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPTAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPTDL：SPIS-AA17-LYK、GIPEPXXVPEKM：SPIS-AA17-LYK、HVTKPTXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、YVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、TVPKPXXAPTQL：SPIS-AA17-LYK、AVPKAXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、GSAGPXXTPTKM：SPIS-AA17-LYK、AAPASXXVPARL：SPIS-AA17-LYK、HVPKPXXAPTKL：SPIS-AA17-LYK、RVPSTXXAPVKT：SPIS-AA17-LYK、ASAAPXXVPQAL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVSQDL：SPIS-AA17-LYK、ASASPXXVPQDL：SPIS-AA17-LYK、SSVKXQPSRVHH：SPIS-AA17-LYK、RNVQXRPTQVQL：SPIS-AA17-LYK、KIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、SIPKAXXVPTEL：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXVPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、KVGKAXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXVPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、STPPTXXVPTRL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXVPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXVPTKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPTAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPTDL：EPIS-AA17-LYL、GIPEPXXVPEKM：EPIS-AA17-LYL、HVTKPTXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、YVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、TVPKPXXAPTQL：EPIS-AA17-LYL、AVPKAXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、GSAGPXXTPTKM：EPIS-AA17-LYL、AAPASXXVPARL：EPIS-AA17-LYL、HVPKPXXAPTKL：EPIS-AA17-LYL、RVPSTXXAPVKT：EPIS-AA17-LYL、ASAAPXXVPQAL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVSQDL：EPIS-AA17-LYL、ASASPXXVPQDL：EPIS-AA17-LYL、SSVKXQPSRVHH：EPIS-AA17-LYL、RNVQXRPTQVQL：EPIS-AA17-LYL、KIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、GIPEPXXTPTKM：SPIN-AA17-LYF、SIPKAXXTPTEL：SPIN-AA17-LYF、HVTKPTXTPTKL：SPIN-AA17-LYF、YVPKPX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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP3：PEP1选自GIPEPXX：VPT：SAIS、HVTKPTX：VPT：SAIS、YVPKPXX：VPT：SAIS、TVPKPXX：VPT：SAIS、AVPKAXX：VPT：SAIS、KVGKAXX：VPT：SAIS、KASKAXX：VPT：SAIS、GSAGPXX：VPT：SAIS、AAPASXX：VPT：SAIS、STPPTXX：VPT：SAIS、HVPKPXX：VPT：SAIS、RVPSTXX：VPT：SAIS、ASAAPXX：VPT：SAIS、ASASPXX：VPT：SAIS、GIPEPXX：VPE：SAIS、HVTKPTX：APT：SAIS、YVPKPXX：APT：SAIS、TVPKPXX：APT：SAIS、AVPKAXX：APT：SAIS、GSAGPXX：TPT：SAIS、AAPASXX：VPA：SAIS、HVPKPXX：APT：SAIS、RVPSTXX：APV：SAIS、ASAAPXX：VPQ：SAIS、ASASPXX：VSQ：SAIS、ASASPXX：VPQ：SAIS、SSVKXQP：SRV：SAIS、RNVQXRP：TQV：SAIS、KIPKAXX：VPE：SSLS、SIPKAXX：VPE：SSLS、HVTKPTX：VPE：SSLS、YVPKPXX：VPE：SSLS、TVPKPXX：VPE：SSLS、AVPKAXX：VPE：SSLS、KVGKAXX：VPE：SSLS、KASKAXX：VPE：SSLS、GSAGPXX：VPE：SSLS、AAPASXX：VPE：SSLS、STPPTXX：VPE：SSLS、HVPKPXX：VPE：SSLS、RVPSTXX：VPE：SSLS、ASAAPXX：VPE：SSLS、ASASPXX：VPE：SSLS、KIPKAXX：VPT：SSLS、SIPKAXX：VPT：SSLS、HVTKPTX：APT：SSLS、YVPKPXX：APT：SSLS、TVPKPXX：APT：SSLS、AVPKAXX：APT：SSLS、KVGKAXX：VPT：SSLS、KASKAXX：VPT：SSLS、GSAGPXX：TPT：SSLS、AAPASXX：VPA：SSLS、STPPTXX：VPT：SSLS、HVPKPXX：APT：SSLS、RVPSTXX：APV：SSLS、ASAAPXX：VPQ：SSLS、ASASPXX：VSQ：SSLS、ASASPXX：VPQ：SSLS、NDEGLEX：VPT：SSLS、SSVKXQP：SRV：SSLS、RNVQXRP：TQV：SSLS、KIPKAXX：APT：NAIS、GIPEPXX：APT：NAIS、SIPKAXX：APT：NAIS、AVPKAXX：APT：NAIS、KVGKAXX：APT：NAIS、KASKAXX：APT：NAIS、GSAGPXX：APT：NAIS、AAPASXX：APT：NAIS、STPPTXX：APT：NAIS、RVPSTXX：APT：NAIS、ASAAPXX：APT：NAIS、ASASPXX：APT：NAIS、KIPKAXX：VPT：NAIS、GIPEPXX：VPE：NAIS、SIPKAXX：VPT：NAIS、KVGKAXX：VPT：NAIS、KASKAXX：VPT：NAIS、GSAGPXX：TPT：NAIS、AAPASXX：VPA：NAIS、STPPTXX：VPT：NAIS、RVPSTXX：APV：NAIS、ASAAPXX：VPQ：NAIS、ASASPXX：VSQ：NAIS、ASASPXX：VPQ：NAIS、NDEGLEX：VPT：NAIS、SSVKXQP：SRV：NAIS、RNVQXRP：TQV：NAIS、KIPKAXX：APT：SATS、GIPEPXX：APT：SATS、SIPKAXX：APT：SATS、HVTKPTX：APT：SATS、YVPKPXX：APT：SATS、TVPKPXX：APT：SATS、KVGKAXX：APT：SATS、KASKAXX：APT：SATS、GSAGPXX：APT：SATS、AAPASXX：APT：SATS、STPPTXX：APT：SATS、HVPKPXX：APT：SATS、RVPSTXX：APT：SATS、ASAAPXX：APT：SATS、ASASPXX：APT：SATS、KIPKAXX：VPT：SATS、GIPEPXX：VPE：SATS、SIPKAXX：VPT：SATS、KVGKAXX：VPT：SATS、KASKAXX：VPT：SATS、GSAGPXX：TPT：SATS、AAPASXX：VPA：SATS、STPPTXX：VPT：SATS、RVPSTXX：APV：SATS、ASAAPXX：VPQ：SATS、ASASPXX：VSQ：SATS、ASASPXX：VPQ：SATS、NDEGLEX：VPT：SATS、SSVKXQP：SRV：SATS、RNVQXRP：TQV：SATS、KIPKAXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPT：SPIS、SIPKAXX：VPT：SPIS、HVTKPTX：VPT：SPIS、YVPKPXX：VPT：SPIS、TVPKPXX：VPT：SPIS、AVPKAXX：VPT：SPIS、KASKAXX：VPT：SPIS、GSAGPXX：VPT：SPIS、AAPASXX：VPT：SPIS、STPPTXX：VPT：SPIS、HVPKPXX：VPT：SPIS、RVPSTXX：VPT：SPIS、ASAAPXX：VPT：SPIS、ASASPXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPE：SPIS、HVTKPTX：APT：SPIS、YVPKPXX：APT：SPIS、TVPKPXX：APT：SPIS、AVPKAXX：APT：SPIS、GSAGPXX：TPT：SPIS、AAPASXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：APT：SPIS、RVPSTXX：APV：SPIS、ASAAPXX：VPQ：SPIS、ASASPXX：VSQ：SPIS、ASASPXX：VPQ：SPIS、SSVKXQP：SRV：SPIS、RNVQXRP：TQV：SPIS、KIPKAXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPT：EPIS、SIPKAXX：VPT：EPIS、HVTKPTX：VPT：EPIS、YVPKPXX：VPT：EPIS、TVPKPXX：VPT：EPIS、AVPKAXX：VPT：EPIS、KVGKAXX：VPT：EPIS、GSAGPXX：VPT：EPIS、AAPASXX：VPT：EPIS、STPPTXX：VPT：EPIS、HVPKPXX：VPT：EPIS、RVPSTXX：VPT：EPIS、ASAAPXX：VPT：EPIS、ASASPXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPE：EPIS、HVTKPTX：APT：EPIS、YVPKPXX：APT：EPIS、TVPKPXX：APT：EPIS、AVPKAXX：APT：EPIS、GSAGPXX：TPT：EPIS、AAPASXX：VPA：EPIS、HVPKPXX：APT：EPIS、RVPSTXX：APV：EPIS、ASAAPXX：VPQ：EPIS、ASASPXX：VSQ：EPIS、ASASPXX：VPQ：EPIS、SSVKXQP：SRV：EPIS、RNVQXRP：TQV：EPIS、KIPKAXX：TPT：SPIN、GIPEPXX：TPT：SPIN、SIPKAXX：TPT：SPIN、HVTKPTX：TPT：SPIN、YVPKPXX：TPT：SPIN、TVPKPXX：TPT：SPIN、AVPKAXX：TPT：SPIN、KVGKAXX：TPT：SPIN、KASKAXX：TPT：SPIN、AAPASXX：TPT：SPIN、STPPTXX：TPT：SPIN、HVPKPXX：TPT：SPIN、RVPSTXX：TPT：SPIN、ASAAPXX：TPT：SPIN、ASASPXX：TPT：SPIN、KIPKAXX：VPT：SPIN、GIPEPXX：VPE：SPIN、SIPKAXX：VPT：SPIN、HVTKPTX：APT：SPIN、YVPKPXX：APT：SPIN、TVPKPXX：APT：SPIN、AVPKAXX：APT：SPIN、KVGKAXX：VPT：SPIN、KASKAXX：VPT：SPIN、AAPASXX：VPA：SPIN、STPPTXX：VPT：SPIN、HVPKPXX：APT：SPIN、RVPSTXX：APV：SPIN、ASAAPXX：VPQ：SPIN、ASASPXX：VSQ：SPIN、ASASPXX：VPQ：SPIN、NDEGLEX：VPT：SPIN、SSVKXQP：SRV：SPIN、RNVQXRP：TQV：SPIN、KIPKAXX：VPA：SPIS、GIPEPXX：VPA：SPIS、SIPKAXX：VPA：SPIS、HVTKPTX：VPA：SPIS、YVPKPXX：VPA：SPIS、TVPKPXX：VPA：SPIS、AVPKAXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPA：SPIS、KASKAXX：VPA：SPIS、GSAGPXX：VPA：SPIS、STPPTXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：VPA：SPIS、RVPSTXX：VPA：SPIS、ASAAPXX：VPA：SPIS、ASASPXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPT：SPIS、NDEGLEX：VPT：SPIS、KIPKAXX：APV：KPLS、GIPEPXX：APV：KPLS、SIPKAXX：APV：KPLS、HVTKPTX：APV：KPLS、YVPKPXX：APV：KPLS、TVPKPXX：APV：KPLS、AVPKAXX：APV：KPLS、KVGKAXX：APV：KPLS、KASKAXX：APV：KPLS、GSAGPXX：APV：KPLS、AAPASXX：APV：KPLS、STPPTXX：APV：KPLS、HVPKPXX：APV：KPLS、ASAAPXX：APV：KPLS、ASASPXX：APV：KPLS、KIPKAXX：VPT：KPLS、GIPEPXX：VPE：KPLS、SIPKAXX：VPT：KPLS、HVTKPTX：APT：KPLS、YVPKPXX：APT：KPLS、TVPKPXX：APT：KPLS、AVPKAXX：APT：KPLS、KVGKAXX：VPT：KPLS、KASKAXX：VPT：KPLS、GSAGPXX：TPT：KPLS、AAPASXX：VPA：KPLS、STPPTXX：VPT：KPLS、HVPKPXX：APT：KPLS、ASAAPXX：VPQ：KPLS、ASASPXX：VSQ：KPLS、ASASPXX：VPQ：KPLS、NDEGLEX：VPT：KPLS、SSVKXQP：SRV：KPLS、RNVQXRP：TQV：KPLS、KIPKAXX：VPQ：EPLP、GIPEPXX：VPQ：EPLP、SIPKAXX：VPQ：EPLP、HVTKPTX：VPQ：EPLP、YVPKPXX：VPQ：EPLP、TVPKPXX：VPQ：EPLP、AVPKAXX：VPQ：EPLP、KVGKAXX：VPQ：EPLP、KASKAXX：VPQ：EPLP、GSAGPXX：VPQ：EPLP、AAPASXX：VPQ：EPLP、STPPTXX：VPQ：EPLP、HVPKPXX：VPQ：EPLP、RVPSTXX：VPQ：EPLP、ASASPXX：VPQ：EPLP、KIPKAXX：VPT：EPLP、GIPEPXX：VPE：EPLP、SIPKAXX：VPT：EPLP、HVTKPTX：APT：EPLP、YVPKPXX：APT：EPLP、TVPKPXX：APT：EPLP、AVPKAXX：APT：EPLP、KVGKAXX：VPT：EPLP、KASKAXX：VPT：EPLP、GSAGPXX：TPT：EPLP、AAPASXX：VPA：EPLP、STPPTXX：VPT：EPLP、HVPKPXX：APT：EPLP、RVPSTXX：APV：EPLP、ASASPXX：VSQ：EPLP、NDEGLEX：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在某些实施方案中，三联体PEP7：PEP5：PEP1选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS、HVTKPTX：VPTKL：SAIS、YVPKPXX：VPTKL：SAIS、TVPKPXX：VPTQL：SAIS、AVPKAXX：VPTKL：SAIS、KVGKAXX：VPTKL：SAIS、KASKAXX：VPTKL：SAIS、GSAGPXX：VPTKM：SAIS、AAPASXX：VPTRL：SAIS、STPPTXX：VPTRL：SAIS、HVPKPXX：VPTKL：SAIS、RVPSTXX：VPTKT：SAIS、ASAAPXX：VPTAL：SAIS、ASASPXX：VPTDL：SAIS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS、HVTKPTX：APTKL：SAIS、YVPKPXX：APTKL：SAIS、TVPKPXX：APTQL：SAIS、AVPKAXX：APTKL：SAIS、GSAGPXX：TPTKM：SAIS、AAPASXX：VPARL：SAIS、HVPKPXX：APTKL：SAIS、RVPSTXX：APVKT：SAIS、ASAAPXX：VPQAL：SAIS、ASASPXX：VSQDL：SAIS、ASASPXX：VPQDL：SAIS、SSVKXQP：SRVHH：SAIS、RNVQXRP：TQVQL：SAIS、KIPKAXX：VPEEL：SSLS、SIPKAXX：VPEEL：SSLS、HVTKPTX：VPEKL：SSLS、YVPKPXX：VPEKL：SSLS、TVPKPXX：VPEQL：SSLS、AVPKAXX：VPEKL：SSLS、KVGKAXX：VPEKL：SSLS、KASKAXX：VPEKL：SSLS、GSAGPXX：VPEKM：SSLS、AAPASXX：VPERL：SSLS、STPPTXX：VPERL：SSLS、HVPKPXX：VPEKL：SSLS、RVPSTXX：VPEKT：SSLS、ASAAPXX：VPEAL：SSLS、ASASPXX：VPEDL：SSLS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS、SIPKAXX：VPTEL：SSLS、HVTKPTX：APTKL：SSLS、YVPKPXX：APTKL：SSLS、TVPKPXX：APTQL：SSLS、AVPKAXX：APTKL：SSLS、KVGKAXX：VPTKL：SSLS、KASKAXX：VPTKL：SSLS、GSAGPXX：TPTKM：SSLS、AAPASXX：VPARL：SSLS、STPPTXX：VPTRL：SSLS、HVPKPXX：APTKL：SSLS、RVPSTXX：APVKT：SSLS、ASAAPXX：VPQAL：SSLS、ASASPXX：VSQDL：SSLS、ASASPXX：VPQDL：SSLS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS、SSVKXQP：SRVHH：SSLS、RNVQXRP：TQVQL：SSLS、KIPKAXX：APTEL：NAIS、GIPEPXX：APTKM：NAIS、SIPKAXX：APTEL：NAIS、AVPKAXX：APTKL：NAIS、KVGKAXX：APTKL：NAIS、KASKAXX：APTKL：NAIS、GSAGPXX：APTKM：NAIS、AAPASXX：APTRL：NAIS、STPPTXX：APTRL：NAIS、RVPSTXX：APTKT：NAIS、ASAAPXX：APTAL：NAIS、ASASPXX：APTDL：NAIS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS、GIPEPXX：VPEKM：NAIS、SIPKAXX：VPTEL：NAIS、KVGKAXX：VPTKL：NAIS、KASKAXX：VPTKL：NAIS、GSAGPXX：TPTKM：NAIS、AAPASXX：VPARL：NAIS、STPPTXX：VPTRL：NAIS、RVPSTXX：APVKT：NAIS、ASAAPXX：VPQAL：NAIS、ASASPXX：VSQDL：NAIS、ASASPXX：VPQDL：NAIS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS、SSVKXQP：SRVHH：NAIS、RNVQXRP：TQVQL：NAIS、KIPKAXX：APTEL：SATS、GIPEPXX：APTKM：SATS、SIPKAXX：APTEL：SATS、HVTKPTX：APTKL：SATS、YVPKPXX：APTKL：SATS、TVPKPXX：APTQL：SATS、KVGKAXX：APTKL：SATS、KASKAXX：APTKL：SATS、GSAGPXX：APTKM：SATS、AAPASXX：APTRL：SATS、STPPTXX：APTRL：SATS、HVPKPXX：APTKL：SATS、RVPSTXX：APTKT：SATS、ASAAPXX：APTAL：SATS、ASASPXX：APTDL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SATS、GIPEPXX：VPEKM：SATS、SIPKAXX：VPTEL：SATS、KVGKAXX：VPTKL：SATS、KASKAXX：VPTKL：SATS、GSAGPXX：TPTKM：SATS、AAPASXX：VPARL：SATS、STPPTXX：VPTRL：SATS、RVPSTXX：APVKT：SATS、ASAAPXX：VPQAL：SATS、ASASPXX：VSQDL：SATS、ASASPXX：VPQDL：SATS、NDEGLEX：VPTEE：SATS、NDEGLEX：VPTGQ：SATS、SSVKXQP：SRVHH：SATS、RNVQXRP：TQVQL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SPIS、GIPEPXX：VPTKM：SPIS、SIPKAXX：VPTEL：SPIS、HVTKPTX：VPTKL：SPIS、YVPKPXX：VPTKL：SPIS、TVPKPXX：VPTQL：SPIS、AVPKAXX：VPTKL：SPIS、KASKAXX：VPTKL：SPIS、GSAGPXX：VPTKM：SPIS、AAPASXX：VPTRL：SPIS、STPPTXX：VPTRL：SPIS、HVPKPXX：VPTKL：SPIS、RVPSTXX：VPTKT：SPIS、ASAAPXX：VPTAL：SPIS、ASASPXX：VPTDL：SPIS、GIPEPXX：VPEKM：SPIS、HVTKPTX：APTKL：SPIS、YVPKPXX：APTKL：SPIS、TVPKPXX：APTQL：SPIS、AVPKAXX：APTKL：SPIS、GSAGPXX：TPTKM：SPIS、AAPASXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：APTKL：SPIS、RVPSTXX：APVKT：SPIS、ASAAPXX：VPQAL：SPIS、ASASPXX：VSQDL：SPIS、ASASPXX：VPQDL：SPIS、SSVKXQP：SRVHH：SPIS、RNVQXRP：TQVQL：SPIS、KIPKAXX：VPTEL：EPIS、GIPEPXX：VPTKM：EPIS、SIPKAXX：VPTEL：EPIS、HVTKPTX：VPTKL：EPIS、YVPKPXX：VPTKL：EPIS、TVPKPXX：VPTQL：EPIS、AVPKAXX：VPTKL：EPIS、KVGKAXX：VPTKL：EPIS、GSAGPXX：VPTKM：EPIS、AAPASXX：VPTRL：EPIS、STPPTXX：VPTRL：EPIS、HVPKPXX：VPTKL：EPIS、RVPSTXX：VPTKT：EPIS、ASAAPXX：VPTAL：EPIS、ASASPXX：VPTDL：EPIS、GIPEPXX：VPEKM：EPIS、HVTKPTX：APTKL：EPIS、YVPKPXX：APTKL：EPIS、TVPKPXX：APTQL：EPIS、AVPKAXX：APTKL：EPIS、GSAGPXX：TPTKM：EPIS、AAPASXX：VPARL：EPIS、HVPKPXX：APTKL：EPIS、RVPSTXX：APVKT：EPIS、ASAAPXX：VPQAL：EPIS、ASASPXX：VSQDL：EPIS、ASASPXX：VPQDL：EPIS、SSVKXQP：SRVHH：EPIS、RNVQXRP：TQVQL：EPIS、KIPKAXX：TPTEL：SPIN、GIPEPXX：TPTKM：SPIN、SIPKAXX：TPTEL：SPIN、HVTKPTX：TPTKL：SPIN、YVPKPXX：TPTKL：SPIN、TVPKPXX：TPTQL：SPIN、AVPKAXX：TPTKL：SPIN、KVGKAXX：TPTKL：SPIN、KASKAXX：TPTKL：SPIN、AAPASXX：TPTRL：SPIN、STPPTXX：TPTRL：SPIN、HVPKPXX：TPTKL：SPIN、RVPSTXX：TPTKT：SPIN、ASAAPXX：TPTAL：SPIN、ASASPXX：TPTDL：SPIN、KIPKAXX：VPTEL：SPIN、GIPEPXX：VPEKM：SPIN、SIPKAXX：VPTEL：SPIN、HVTKPTX：APTKL：SPIN、YVPKPXX：APTKL：SPIN、TVPKPXX：APTQL：SPIN、AVPKAXX：APTKL：SPIN、KVGKAXX：VPTKL：SPIN、KASKAXX：VPTKL：SPIN、AAPASXX：VPARL：SPIN、STPPTXX：VPTRL：SPIN、HVPKPXX：APTKL：SPIN、RVPSTXX：APVKT：SPIN、ASAAPXX：VPQAL：SPIN、ASASPXX：VSQDL：SPIN、ASASPXX：VPQDL：SPIN、NDEGLEX：VPTEE：SPIN、NDEGLEX：VPTGQ：SPIN、SSVKXQP：SRVHH：SPIN、RNVQXRP：TQVQL：SPIN、KIPKAXX：VPAEL：SPIS、GIPEPXX：VPAKM：SPIS、SIPKAXX：VPAEL：SPIS、HVTKPTX：VPAKL：SPIS、YVPKPXX：VPAKL：SPIS、TVPKPXX：VPAQL：SPIS、AVPKAXX：VPAKL：SPIS、KVGKAXX：VPAKL：SPIS、KASKAXX：VPAKL：SPIS、GSAGPXX：VPAKM：SPIS、STPPTXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：VPAKL：SPIS、RVPSTXX：VPAKT：SPIS、ASAAPXX：VPAAL：SPIS、ASASPXX：VPADL：SPIS、KVGKAXX：VPTKL：SPIS、NDEGLEX：VPTEE：SPIS、NDEGLEX：VPTGQ：SPIS、KIPKAXX：APVEL：KPLS、GIPEPXX：APVKM：KPLS、SIPKAXX：APVEL：KPLS、HVTKPTX：APVKL：KPLS、YVPKPXX：APVKL：KPLS、TVPKPXX：APVQL：KPLS、AVPKAXX：APVKL：KPLS、KVGKAXX：APVKL：KPLS、KASKAXX：APVKL：KPLS、GSAGPXX：APVKM：KPLS、AAPASXX：APVRL：KPLS、STPPTXX：APVRL：KPLS、HVPKPXX：APVKL：KPLS、ASAAPXX：APVAL：KPLS、ASASPXX：APVDL：KPLS、KIPKAXX：VPTEL：KPLS、GIPEPXX：VPEKM：KPLS、SIPKAXX：VPTEL：KPLS、HVTKPTX：APTKL：KPLS、YVPKPXX：APTKL：KPLS、TVPKPXX：APTQL：KPLS、AVPKAXX：APTKL：KPLS、KVGKAXX：VPTKL：KPLS、KASKAXX：VPTKL：KPLS、GSAGPXX：TPTKM：KPLS、AAPASXX：VPARL：KPLS、STPPTXX：VPTRL：KPLS、HVPKPXX：APTKL：KPLS、ASAAPXX：VPQAL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在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
在一个实例中，在溶液中如在生理学上可接受的溶剂如水或PBS中所述结合GFR的环状化合物的长度涵盖于约6至约20nm之间、优选地在约6至约16nm之间，如使用上文描述的标准《3D》程序所测定的。
在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物可以是肽SEQ ID NO：1至12519中的任何一个。
接头
在一个具体实例中，所述接头具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的Mw。
所述接头的化学性质不意味着受到特定限制并且可以是能够共价连接肽或肽模拟物如PEP(A)或PEP(C)-PEP12的两个末端从而形成环状化合物的任何有机分子，只要接头提供足够的环稳定性以提供或保留所要求的组织再生活性。在某些实施方案中，接头可以因此例如是肽、或其变体、类似物或肽模拟物、多糖、多核苷酸、饱和或不饱和烃链，或其混合物。
例如，在某些实施方案中，接头是具有6个至31个氨基酸的肽。在一个具体实例中，接头是具有6个至25个氨基酸的肽。在一个具体实例中，接头是具有8个至25个氨基酸的肽。在一个最具体的实例中，接头是具有8个至20个氨基酸的肽。
因此，在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含通式(I)的肽、其变体或类似物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是包含6至31个氨基酸(特别是6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽。
因此，在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，其包含通式(II)的肽、其变体或类似物；其中接头是包含6至31氨基酸(特别是6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽；其中PEP12是如本文已经定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP1、PEP11和PEP(C)如本文已经定义；其中AA13可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端接头与PEP(C)的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)的另一个末端经由AA13与PEP12共价相互作用。
因此，在一个具体实例中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有通式(V)至(XXI)的任何一个；其中接头是包含6至31个氨基酸(特别是6至25个、8至25个或8至20个氨基酸)的肽。
在某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是通式(II)的具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽模拟物；其中接头不是肽，但是可以包含与除氨基酸或肽之外的其他基团或残基共价或非共价(优选共价)缔合的氨基酸或肽。
在一个具体实例中，接头包含(或者是)通式(XXII)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXII)
其中所述式(XXII)的肽可以选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAvII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAv-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是如本文定义的任何氨基酸，AAII是如本文定义的任何极性氨基酸，AAIII是如本文定义的任何酸性氨基酸，AAIV是如本文定义的任何脂族氨基酸，AAV是如本文定义的任何非极性氨基酸，AAVI是如本文定义的任何芳族氨基酸，AAVII是如本文定义的任何碱性氨基酸，AAVIII是如本文定义的L或I，AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸，其中AAXIII为不存在、AAII或AAvII，优选地为不存在；并且其中片段AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209中的任何一个可以为不存在。在式(XXII)的肽中，标有“*”的氨基酸或标有“**”的氨基酸中的任何一个是N端氨基酸并且另一个是C端氨基酸。
例如，在式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAvII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXII-1)的肽中，AAIII占据位置AA201，*AAI占据位置AA202，AAI占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAVII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208并且AAXIII**占据位置AA209。
同样地，在式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXII-1)的肽中，AAV占据位置AA201、AAV占据位置AA202、AAVII占据位置AA203、AAII占据位置AA204、AAXII占据位置AA205、AAXII占据位置AA206、AAXIII占据位置AA207、AAXIII占据位置AA208，并且位置AA209为空。
在一个实例中，接头可以因此包含以下肽中的任何一个或者是以下肽中的任何一个：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(XXII-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXII-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206**(XXII-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXII-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204**(XXII-5)；*AA201-AA202-AA203**(XXII-6)；*AA201-AA202**(XXII-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII-10)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII-12)；*AA207-AA208-AA209**(XXII-13)；*AA208-AA209**(XXII-14)；其中，例如，所述式(XXII-1)的肽可以因此选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAV-AAv-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAv-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个具体实例中，接头包含式(XXII)、(XXII-2)或(XXII-4)的肽。
在一个实例中，接头包含(或者是)聚(脂族氨基酸)肽，如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是包含在2至31之间、特别是在2至25之间、更特别是在2至20之间的整数，如A-A-A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A、G-G-G-G-G-G-G-G-G、G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个具体实例中，接头包含(或者是)通式(XXII)至(XXII-14)、更特别是(XXII)、(XXII-2)或(XXII-4)的肽，和/或如本文定义的聚(脂族氨基酸)n肽。
例如，在某些实施方案中，接头是包含6个至31个糖的多糖。在一个具体实例中，接头是包含6个至25个糖的多糖。在一个具体实例中，接头是包含8个至25个糖的多糖。在一个最具体的实例中，接头是包含8个至20个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于，葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素、壳聚糖、ulvane和淀粉)的构建单元。进一步地，支持羟基的每个碳原子(除了第一个碳原子和最后一个碳原子之外)具有手性，产生化学式均相同的众多异构体形式。存在众多生物学上重要的修饰后的单糖，例如氨基糖如半乳糖胺、葡萄糖胺、唾液酸、N-乙酰葡糖胺；和硫代糖(sulfosugar)如Sulfoquinovose。这些单糖和多糖衍生物全部都可以用作在本发明中的接头。
例如，在某些实施方案中，接头是包含6个至31个核苷酸的多核苷酸。在一个具体实例中，接头是包含6个至25个核苷酸的多核苷酸。在一个具体实例中，接头是包含8个至25个核苷酸的多核苷酸。在一个最具体的实例中，接头是包含8个至20个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物、类似物和/或模拟物。
例如，在某些实施方案中，接头是包含16个至60个、16个至45个或16个至30个碳原子的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地被一个或多个非碳原子、优选1个至16个、1个至12个、1个至8个非碳原子(如适宜)隔断，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或被选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的至少一个基团取代。
在一个实例中，接头是如使用上文描述的标准《2D》方法所测定的长度为最多10纳米(nm)、优选长度为最多144纳米(nm)、特别是最多120nm、96nm、84nm或72nm的饱和或不饱和烃链。
在一个实例中，这类饱和或不饱和烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任何一种衍生物。
更具体地，接头是八肽(8个氨基酸)。更具体地，接头是九肽(9个氨基酸)。更具体地，接头是十肽(10个氨基酸)。更具体地，接头是十一肽(11个氨基酸)。更具体地，接头是十二肽(12个氨基酸)。更具体地，接头是十三肽(13个氨基酸)。更具体地，接头是十四肽(14个氨基酸)。更具体地，接头是十五肽(15个氨基酸)。更具体地，接头是十六肽(16个氨基酸)。更具体地，接头是十七肽(17个氨基酸)。更具体地，接头是十八肽(18个氨基酸)。更具体地，接头是十九肽(19个氨基酸)。更具体地，接头是二十肽(20个氨基酸)。
在一个具体实例中，接头包含一个或多个选自以下的肽：DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)(优选A2-8)和聚甘氨酸(G1-12)(优选G2-8)。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如接头、PEP(A)、PEP(C)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如N端氨基酸的游离胺部分(-NH2或-NH3X，X通常是选自F-、Cl-和Br-的卤素阴离子)(通常作为亲核体发挥作用)和例如C端氨基酸的亲电体部分之间的化学反应产生。这种亲电体部分包括但不限于烷基卤(-CR2-X)、醇类(-CR2-OH)、酰基氯(-C(＝O)X)、酯(-C(＝O)OR)、磷酸酯(-OP(OR)3)、次膦酸酯(-OP(OR)R2)、膦酸酯(-OP(OR)2R)、亚磷酸酯(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更具体地，这种共价键是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成形成的酰胺键(特别是肽键)。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如在接头、PEP(A)、PEP(C)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如C端氨基酸的游离羧酸部分(-CO2H或-CO2X，X通常为无机阳离子如碱性阳离子(例如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)(一般作为亲电体发挥作用)和亲核体部分例如N端氨基酸之间的化学反应产生。这种亲核体部分包括但不限于醇(-OH)、胺(-NH2)、膦(-PR3)、硫醇(-SH)。更具体地，这种共价相互作用是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成法形成的肽键。
本公开的结合GFR的环状化合物的环化可以如上文所述那样使用常规的肽键形成方法、点击化学、二硫键形成等实施。
骨
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选C、S、T或R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中的至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或者是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选C、S、T或R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是芳族、极性氨基酸，如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y和K。在一个具体实例中，PEP11选自LYL、LYF、LYY和LYK。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SATS：LYY和SPIS：LYK。
最特别可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前骨章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使骨组织再生、修复骨和保护免遭骨质疏松症的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
软骨
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或者是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或者是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y和I。在一个具体实例中，PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY；并且对PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
最特别可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前软骨章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使软骨组织再生、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
血管组织
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体实例中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自M、V和I。在一个具体实例中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且对PEP1：PEP11选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
最特别可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前血管组织章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强内皮化、血管化/血管生成；保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、状况或病理的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物、或者肽模拟物。
神经再生
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是芳族、极性氨基酸，如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别选自L、F、I和K。在一个具体实例中，PEP11选自LYL、LYF、LYI和LYK。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS；PEP11选自LYF、LYK、LYL和LYI；并且对PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIS：LYI。
最特别可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前神经再生章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关状况和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
眼视网膜
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病，如黄斑变性。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体实例中，PEP11是LYF。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
最特别可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前眼视网膜章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
肾组织
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病，如慢性肾脏疾病或肾纤维化。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T。在一个具体实例中，PEP5是。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体实例中，PEP11是LYF。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
最特别可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肾组织章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关状况或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
韧带和腱
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自T、S和C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自T、S和C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自F、I和Y。在一个具体实例中，PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY；并且对PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
最特别可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前L/T章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP1是SPIS。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和I/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIS。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y，特别是极性芳族氨基酸如Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是I。在一个具体实例中，PEP11是LYI。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，PEP1是SPIS并且PEP11是LYI。
也最特别可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前L/T章节中所定义的这些应用。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在也可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生以及保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的其他实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
伤口愈合
本发明的某些实施方案特别可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L。在一个具体实例中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体实例中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自M、V和I。在一个具体实例中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且对PEP1：PEP11选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
也最特别可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前伤口愈合章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导如本文定义的伤口愈合过程中所涉及的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
皮肤再生和抗衰老
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、E和H。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是选自Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自Y、M、V和I。在一个具体实例中，PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI；并且对PEP1：PEP11选自EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
也最特别可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前皮肤再生章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；诱导皮肤组织再生和管形成；防止、减轻、掩盖或去除皱纹；紧固皮肤；防止、减少或抑制皮肤色素沉着；以及保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
毛发
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1是SSLS。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、R、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M、T、E和H。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和SRVHH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E和Q；；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX和SSVKXQP。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、R、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M、T、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SSLS。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是F。在一个具体实例中，PEP11是LFF。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1是SSLS并且PEP11是LFF。
也最特别可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前生育和繁殖章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)以及用于保护免遭毛囊相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
生育和繁殖
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是NAIS。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是NAIS。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，特别是Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是F。在一个具体实例中，PEP11是LYF。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是NAIS并且PEP11是LYF。
也最特别可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前生育和繁殖章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化；增强雌性生育力；治疗、预防、减少或抑制雌性不育症或其相关的任何疾病、病况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
肺
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H、特别是选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H、特别是选自L、M和T。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是选自L、F、Y和K。在一个具体实例中，PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN；PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL；并且对PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIN：LYF。
也最特别可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肺章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肺组织再生以及保护患者免遭肺组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
肌肉
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ和VPT。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ和VPT；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是A、D、E和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、E和Q。在一个具体实例中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和VPTGQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C、S或E；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX和NDEGLEX。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ和VPT；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是A、D、E和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是L、E和Q；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C、S或E；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体实例中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和NDEGLEXVPTGQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是I或M)；其中PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是A或R；其中AA19选自AAVII氨基酸(特别是K)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是V或I。在一个具体实例中，PEP11是AKV或RKI。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ；PEP11是AKV或RKI；并且对PEP1：PEP11是RSVK：AKV或RPVQ：RKI。
也最特别可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前肌肉章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使肌肉组织再生、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉以及保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性相关疾病、病症、状况或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
血液
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SNIT。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自K、R、A、D、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自M、L、T和H。在一个具体实例中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、Q和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自K、R、A、D、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自M、L、T和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体实例中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、V和T)；其中PEP1是SNIT。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是Q；其中AA19选自F、W、H、I和Y(特别是I)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是M。在一个具体实例中，PEP11是QIM。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SNIT并且PEP11是QIM。
也最特别可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前血液章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使血液组织再生以及保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
脂肪组织
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T。在一个具体实例中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一个不为不存在。在一个具体实例中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，特别是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，特别是选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体实例中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、V和T)；其中PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，特别是L；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，特别是L或F。在一个具体实例中，PEP11是LYL或LYF。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS；PEP11是LYL或LYF；并且对PEP1：PEP11是SAIS：LYL或NAIS：LYF。
也最特别可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的“PEP”对和三联体(例如PEP3：PEP1、PEP5：PEP12或PEP7：PEP5：PEP1)的定义在以下程度上如本文中已经定义的：PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP11和PEP12特别可用于如当前脂肪组织章节中所定义的这些应用。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是如本文定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或干细胞祖细胞分化、使脂肪组织再生以及保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理的某些实施方案中，所述结合GFR的化合物是合成肽或其变体或类似物；或者肽模拟物。
组织闭合
在可用于促进组织闭合的某些实施方案中，对PEP1、PEP3、PEP5、PEP7、PEP9、PEP12、PEP11和AA17的选择将取决于待进行的具体组织闭合的类型并且可以包括本文中关于骨、软骨、血管、伤口愈合、神经元、眼-视网膜、肾、肝、L/T和皮肤应用已经公开的任何合适的氨基酸、肽、其类似物或变体、或者肽模拟物。例如，在某些实施方案中，在骨修复手术期间，切开不同的组织层如皮肤、肌肉和血管以抵达受损的骨部分。因此，在这种具体情况下用于实施本发明实施方案的适合的PEP1、PEP3、PEP5、PEP7，PEP9、PEP12、PEP11和AA17可以包括本文中关于皮肤、肌肉、血管和骨组织再生/形成和细胞迁移已经描述的这类氨基酸、肽、其类似物或变体、或者肽模拟物。同样地，例如，在某些实施方案中，在心脏手术期间，切开不同的组织层如皮肤、肌肉和血管以抵达患者的心脏。因此，在这种具体情况下用于实施本发明实施方案的适合的PEP1、PEP3、PEP5、PEP7，PEP9、PEP12、PEP11和AA17包含本文中关于皮肤、肌肉和血管组织再生/形成和细胞迁移已经描述的这类氨基酸、肽、其类似物或变体、或者肽模拟物。
III.生物活性载体
本发明可以实现其预期治疗和/或美容作用，例如通过有效的组织诱导、通过与生物活性载体功能性联合(或缔合)。
在一个实例中，所述结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体因此有效地如本文定义那样缔合、联合、联接或连接，并且因此可以形成用于如本文定义的用途和方法的药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容缔合物或联合物。
如本文中可以使用，术语“生物活性载体”、“生物相容性载体”、“生物活性材料”、“生物相容性材料”、“生物活性物质”、“生物物质”、“生物相容性物质”可互换使用。
合适的生物活性载体与活细胞、组织、器官或系统相容，带来微小的至没有损伤、毒性或被免疫系统排异的风险。适于实施本发明实施方案的生物活性载体包括但不限于(a)生物聚合物如(a1)胶原蛋白、(a2)纤维蛋白；(b)合成聚合物如(b1)超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、(b2)聚氨酯(PE)、(b3)聚氨酯(PU)、(b4)聚四氟乙烯(PTFE)、(b5)聚缩醛(PA)、(b6)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、(b7)聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、(b8)硅橡胶(SR)、(b9)聚醚醚酮(PEEK)、(b10)聚(乳酸)(PLA)、(b11)聚砜(PS)、(b12)PLLA、(b13)PLGA或(b14)PLDA；(c)金属及金属氧化物如(c1)金和金合金、(c2)银和银合金、(c3)铂和铂合金、(c4)钽、(c5)Ti6Al4V、(c6)316L不锈钢、(c7)Co-Cr合金、(c8)钛合金如□型、β型、□+□型Ti合金、Ti-Nb合金如Ti29Nb13Ta4.6Zr或Ti35Nb4Sn)；(d)金属玻璃；(e)非晶态合金如Zr基合金；(f)多孔金属如在Ryan等人，2006，Biomaterials，27，2651；Lopez-Heredia等人2008，Biomaterials，29，2608；Ryan等人，2008，Biomaterials，29，3625；Li等人，2007，Biomaterials，28，2810；或Hollander等人，2006，Biomaterials，27，955中报道的多孔金属；所述文献均以其全部内容并入本文；(g)凝胶或固体陶瓷如(g1)氧化铝、(g2)氧化锆、(g3)碳、(g4)二氧化钛、(g5)生物玻璃、或(g6)羟磷灰石(HA)；(h)复合材料如(h1)二氧化硅/SR、(h2)CF/UHMWPE、(h3)CF/PTFE、(h4)HA/PE、(h5)CF/环氧化物、(h6)CF/PEEK、(h7)CF/C或(h8)Al2O3/PTFE；(i)水凝胶，如(i1)聚异氰基肽水凝胶如例如在Van Buul等人；Chem.Sci.4，2357-2363(2013)中所述的低聚(乙二醇)聚异氰基肽，该文献以其全部内容通过引用的方式并入本文；(i2)多糖如藻酸盐、壳聚糖、壳多糖、瓜尔胶、果胶、吉兰糖胶、肝素、角叉菜胶、透明质酸、淀粉、琼脂、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素；(i3)聚二醇类如聚乙二醇或聚丙二醇；(i4)聚乙烯吡咯烷酮；(i5)聚(乙烯醇)；(i6)聚丙烯酸；(i7)甘油磷酸酯/盐；(i8)2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸；(i9)聚磷腈；(j)其他合适的材料如去矿化的骨基质；及其任意组合。
用于实施本发明实施方案的生物活性载体的合适来源包括但不限于自体移植物(autograph)、同种异体移植物(allograph)、异体移植物(xenograph)、植物、溶液、赋形剂、陶瓷、金属、金属合金、有机和无机聚合物、生物玻璃、含碳结构，或其组合。
特别适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在羟基的生物活性载体，和在其表面上天然不包含至少一个羟基但已使用常规表面处理剂技术进行修饰从而在该生物活性载体的表面上存在至少一个羟基的生物活性载体。在一个实例中，所述羟基是可用羟基，即不阻止其与本公开的化合物相互作用和/或反应。适合作为实施本发明实施方案的其表面上天然含有羟基的生物活性载体具体包括金属氧化物如氧化钛和非金属氧化物如陶瓷。也适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在羧酸基团(-COOH)或胺基团(-NH2)的生物活性载体，和在其表面上天然不包含至少一个羧酸基团(-COOH)或胺基团(-NH2)但已使用常规表面处理剂技术进行修饰从而使在生物活性载体的表面上存在至少一个羧酸基团(-COOH)或胺基团(-NH2)的生物活性载体。
在一个实例中，所述生物活性载体包括生物材料。用于实施某些本公开实施方案的合适生物材料可以来源于自然界或在实验室中使用多种化学方法利用金属组分、聚合物、陶瓷或复合材料合成。它们经常用于和/或适应于医学应用，并且因此包括活结构或生物医用装置的整体或部分。用于实施某些本公开实施方案的合适生物材料常用于关节置换、骨板、骨水泥、人造韧带和腱、齿固定用牙科植入物、血管假体、心脏瓣膜、皮肤修复装置(人造组织)、耳蜗置换物、隐形眼镜、乳房植入物、药物递送机构、可持续性材料、血管移植物、支架、神经导管。在Nitesh等人，International Journal of Emerging Technologyand Advanced Engineering，ISSN 2250-2459，第2卷，第4期，2012中描述了用于实施本公开某些实施方案的特别合适的生物材料，如金属和合金(第94-95页)、陶瓷(第95-97页)、聚合生物材料(第97-98页)和生物复合材料(第98-99页)，所述文献以其全部内容通过引用的方式并入本文。
在一个具体实例中，所述生物活性载体是生物材料。
在某些实施方案中，特别合适的生物活性载体选自生物惰性生物材料、生物活性生物材料和生物可吸收性生物材料。
生物材料的性质是重要参数。使用主要由待再生和/或修复的组织的主要材料组分组成的生物活性载体已经获得了特别好的结果。这通常允许实现生物活性载体的更好整合、从已存在的周围细胞更好的吸收并因此实现目标组织的更好再生或修复。例如，发现当固体陶瓷组分(粒状陶瓷粉末或陶瓷支架)或凝胶陶瓷组分与本公开的结合GFR的肽组合使用以使骨再生并保护免遭骨质疏松症时，可以获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白(特别是I型、II型、III型和XI型胶原蛋白)与本公开的结合GFR的肽组合使用以使软骨再生时，可以获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白(特别是I型和III型胶原蛋白)或生物可降解水凝胶与本公开的结合GFR的肽组合使用以使肌肉、皮肤、腱和韧带再生时，可以获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白或生物可降解水凝胶与本公开的结合GFR的肽组合使用以使血管、神经元、眼视网膜、肾、伤口愈合、毛发、生育和繁殖、肺和脂肪组织的组织和/或功能再生时，可以获得特别好的结果。
生物惰性生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物惰性生物材料”是指一旦置于人体中则与其周围组织具有最小相互作用的任何材料。这些材料的实例是不锈钢、钛、氧化铝、部分稳定化的氧化锆和超高分子量聚乙烯。通常，在生物惰性植入物的周围可能形成纤维囊，因此其生物功能性依赖于通过植入物的组织整合。
生物活性生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物活性生物材料”是指当被置于人体内部时与周围骨骼以及在一些情况下甚至与软组织相互作用的材料。这因表面的时间依赖性动力学修饰而发生，由它们植入活骨内触发。生物活性植入物和周围体液之间的离子交换反应导致在该植入物上形成生物活性碳酸磷灰石(CHAp)层，其在化学和结晶学上等同于骨中的矿物相。这些材料的实例是合成羟磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]、玻璃陶瓷A-W和
生物可吸收生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物可吸收生物材料”是指当置于人体内部时开始溶解(再吸收)并且缓慢地被进展的组织(如骨)替换的材料。生物可吸收材料的实例包括但不限于磷酸三钙[Ca3(PO4)2]、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、氧化钙、碳酸钙和石膏。
因此，不应当具体限制适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体的物质、材料或分子，只要所述物质、材料或分子是(a)如本文定义的生物相容的和(b)与如本文定义的结合GFR的环状化合物可联合或可缔合。在一个优选的实例中，所述生物活性载体具有至少5kPa、更优选至少35kPa和优选不多于3或5GPa的刚度，如使用常规动态力学分析(Dynamic Mechanical Analysis)如Gong JP等人，Double-network hydrogels withextremely high mechanical strength，Adv Mater 2003，15(14)，1155e8中详述的动态力学分析测量的，所述文献通过引用的方式并入本文。
在一个具体实例中，如本文定义用于神经元相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa至约3kPa之间、优选在约0.01kPa至约1kPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于肌肉、软骨和腱/韧带相关应用中的生物材料具有在约3kPa至约200kPa之间、优选在约10kPa至约30kPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于骨相关应用中(例如在诸如治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中)的生物材料具有在约30kPa至约3GPa之间、优选在约70kPa至约200kPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于毛发相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa至约200kPa之间、优选在约3kPa至约70kPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于内皮化相关应用中的生物材料具有在约500kPa至约2.5GPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于血管生成相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa至约100kPa之间的刚度。在一个具体实例中，如本文定义用于伤口愈合和皮肤相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa至约70kPa之间的刚度。
可用羟基：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“游离羟基”或“可用羟基”意指羟基，其可以是-OH或自由基(-O·)或完全或部分电离的阴离子(-O-)，其能够/自由地在与亲电体如下文定义的化合物(A)或化合物(B)的反应中充当亲核体。
含可用羟基的表面：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“含可用羟基的表面”或“含游离羟基的表面”意指含有至少一个如本文定义的游离或可用羟基的表面。
陶瓷：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“陶瓷”是指具有高于1000℃的高熔点的无机材料。最典型地，称作“陶瓷”的材料通过其中加热原料固体颗粒以便烧结它们的过程获得。称作“陶瓷”的材料可以广泛地划分成二组：“氧化物陶瓷”和“非氧化物陶瓷”。“氧化物陶瓷”包括但不限于碱土金属氧化物如MgO和BaO、Al2O3和铝酸盐、TiO2和钛酸盐、ZrO2和锆酸盐、硅酸盐如粘土和粘土衍生材料。由于术语“陶瓷”可以涵盖晶态的、部分非晶态的和完全非晶态的材料，术语“氧化物陶瓷”也可以解读为涵盖完全非晶态的硅酸盐玻璃。“非氧化物陶瓷”包括但不限于碳化物和氮化物，并且还包括硼化物和硅化物，例如碳化硅和氮化硅，并且还包括金属碳化物和氮化物。在一个具体实例中，使用例如呈粒状粉末或作为支架的固体陶瓷作为本公开骨相关应用含义下的生物活性载体。在一个具体实例中，使用凝胶陶瓷作为本公开骨相关应用含义下的生物活性载体。
金属氧化物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“金属氧化物”意指在其化学式中含有至少一个氧原子和一个其他元素的化学化合物。金属氧化物通常含有氧化态为-2的氧阴离子。它们可以通过水解或空气/氧气氧化获得。这类金属氧化物的实例是氧化钛(例如TiO、Ti2O3、TiO2)、氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、氧化铁(II、III)如Fe2O3和氧化锌(ZnO)。
生物聚合物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物聚合物”是指由活生物产生的聚合物，并且包括但不限于多肽和蛋白质(如胶原蛋白和纤维蛋白)、多糖(如纤维素、淀粉、壳多糖和壳聚糖)、核酸(如DNA和RNA)，及其氢化物。
水凝胶：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“水凝胶”是指在水性介质中溶胀、但不溶于水中的一类聚合物材料。水凝胶是高度吸收性(它们可以含有超过99％的水)的天然或合成聚合物。水凝胶因其显著的含水量还拥有十分类似于天然组织的柔曲程度。例如，美国专利号6,475,516提供了与留置型医用装置(如植入物)的表面共价结合的水凝胶，所述水凝胶可以使用例如如本文所述的方法用本公开的结合GFR的化合物官能化。在一个具体实例中，使用生物可降解水凝胶作为本公开含义下的生物活性载体。
胶原蛋白：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胶原蛋白”是指动物的各种结缔组织的主要结构蛋白质，所述蛋白质大多存在于纤维组织如腱、韧带和皮肤中并且也富含于角膜、软骨、骨、血管、肠道和椎间盘中。胶原蛋白通常由三螺旋组成并且一般含有高羟脯氨酸含量。其氨基酸序列中的最常见基序是甘氨酸-脯氨酸-X和甘氨酸-X-羟脯氨酸，其中X是除甘氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸之外的任何氨基酸。在文献中已经鉴定并且描述了28种类型的胶原蛋白，目前认为所有这些胶原蛋白都适合用于实施本发明实施方案。五种最常见的类型是：可以在皮肤、腱、血管扎线(vascular ligature)、器官、骨(骨的有机部分的主要组分)中找到的胶原蛋白I；可以在软骨中找到的胶原蛋白II(软骨的主要组分)；可以在网状物中找到的胶原蛋白III(网状纤维的主要组分)；可以在基底层(基底膜的上皮分泌层)中找到的胶原蛋白IV；可以在细胞表面、毛发和胎盘上找到的胶原蛋白V。例如，在某些实施方案中，用于实施本发明实施方案的合适的胶原蛋白特别包括I型和IV型胶原蛋白。在一个具体实例中，使用胶原蛋白(特别是I型、II型、III型和XI型胶原蛋白)作为本公开软骨相关应用含义下的生物活性载体。在一个具体实例中，使用胶原蛋白(特别是I型和III型胶原蛋白)作为本公开肌肉相关应用、皮肤相关应用和T/L相关应用含义下的生物活性载体。在一个具体实例中，使用任何类型的胶原蛋白作为本公开血管、神经元、眼视网膜、肾、伤口愈合、毛发、生育和繁殖、肺、脂肪相关应用含义下的生物活性载体。
在某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的所述缔合、联合、联接或连接可以经由如本文定义的含生物活性载体亲和力的基团发生。
IV.含生物活性载体亲和力的基团(BCAC基团)
在一个方面，本公开提供用至少一个含生物活性载体亲和力的基团修饰或官能化的如本文已经定义的结合GFR的环状化合物。所述至少一个含生物活性载体亲和力的基团向所述结合GFR的环状化合物提供与如本文定义的生物活性载体(特别是如本文定义的生物材料)共价或非共价相互作用或连接的能力。
在其中需要经由共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以是含有硫醇(SH)的基团或含有半胱氨酸的基团，特别是含有硫醇(SH)的肽或含有半胱氨酸的肽。在其中需要经由共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以特别地是半胱氨酸。
在其中需要经由非共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团可以包含(或是)肽基团，如美国专利申请号2008/0268015 A1中公开的任何一个肽基团，所述文献特此以其全部内容通过引用的方式并入。特别地，含有富含大的芳族氨基酸残基(包括Phe、Trp、Tyr中的一个或多个)的氨基酸序列(如US 2008/0268015 A1中描述的序列号：1至45)的肽(含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物)适合作为实施本发明实施方案的含生物材料亲和力的片段。所述片段也可以是肽片段，如美国专利号6,818,620 B2中公开的任何一个肽片段，所述文献特此以其全部内容通过引用的方式并入。特别地，在US 6,818,620 B2中描述的序列号：1至7的肽适合作为实施本发明实施方案的含生物材料亲和力的片段。
在一个具体实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团是含生物活性载体高亲和力的基团，如含生物材料高亲和力的基团。
在某些实施方案中，所述含生物活性载体亲和力的基团对给定的生物活性载体(特别是生物材料)如胶原蛋白、磷灰石、钛或在例如美国专利申请号2008/0268015 A1中所列那些生物活性载体中的任何一个具有一定亲和力(优选高亲和力)，所述文献通过引用的方式并入本文。例如，对生物材料具有一定亲和力的基团是能够与生物材料以选自相对于其中所述基团与适当的对照(举例来说，如不同的材料或表面或者通常用于这类比较的蛋白质如牛血清白蛋白)结合的亲和力至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％或更高百分数的亲和力/特异性非共价相互作用/结合的任何基团。在一个实例中，含生物材料亲和力的基团具有结合特异性，所述结合特异性的特征在于以如按照EC50测量的相对结合亲和力为10□M或更小，并且在某些实施方案中为小于1□M。在某些实施方案中，在1pM至100□M之间、在1pM与10□M之间或在1pM至1□M之间的相对亲和力是特别合适的。使用任何数目的本领域已知方法测定EC50。在这种情况下，EC50表示在测定法中对该片段观测到的产生最大结合作用的50％的片段的浓度。
在一个具体实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团选自GTPGP，其可以优选地与生物活性载体如磷灰石非共价相互作用；和WWFWG，其可以优选地与生物活性载体如胶原蛋白非共价相互作用。
V.(经修饰的)结合GFR的环状化合物
因此，在一个方面，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含如本公开中定义的结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含如本公开中定义的结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有(包含或完全由其组成或由其构成)10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个和甚至更特别是15-30个)氨基酸；包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)，其选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是具有(包含或完全由以下组成或由以下构成)10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物；包含以下通式的具有八个氨基酸的肽(PEP12)：PEP1-AA17-pEP11；其中PEP1是具有四个氨基酸的肽，其选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；其中PEP11是式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(特别是选自M、I、L、V和T)；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H和Y(特别是芳族、极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团，其中所述结合GFR的环状化合物是具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(A)-接头 (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(C)-PEP12-接头 (II)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端经由PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端经由PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5个至12个氨基酸的肽；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团，其中所述结合GFR的环状化合物是具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (III)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端经由AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端经由AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供经修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和含生物活性载体亲和力的基团，其中所述结合GFR的环状化合物是具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸的如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(IV)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (IV)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12是如本文定义的；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中所述含生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(特别是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(特别是含有半胱氨酸的肽，并且更特别是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
在一个具体实例中，所述含生物活性载体亲和力的基团包含于所述结合GFR的环状化合物的内部，例如包含于至少一个接头中或是至少一个接头。例如，在某些实施方案中，所述经修饰的结合GFR的环状化合物可以具有以下示意性通式的任何一个：
VI.功能化生物活性载体
在一个方面，本公开提供功能化生物活性载体，其可以用于体外、离体或体内诱导组织再生，包含如本公开中定义的至少一种结合GFR的环状化合物(特别是至少一种经修饰的结合GFR的环状化合物)。在一个实例中，所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体是活性物质/成分。在某些实施方案中，所述官能化的生物活性载体是如本文定义的经修饰的、官能化的、包覆的或接枝的生物材料，特别是经修饰的、官能化的、包覆的或接枝的组织再生相容性生物材料。
在一个实例中，所述功能化生物活性载体包含一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个实例中，所述功能化生物活性载体包含两种或更多种不同的(经修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个实例中，所述功能化生物活性载体包含三种或更多种不同的(经修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个实例中，所述功能化生物活性载体包含四种或更多种不同的(经修饰的)结合GFR的环状化合物。
活性或生物活性物质或成分：在本说明书中，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“(生物)活性物质”或“(生物)活性成分”一般是指负责提供所需生物学作用的分子、化合物或物质。没有所述活性成分的情况下，含有它的制剂或组合物将不提供所需的生物学作用。例如，在某些实施方案中，配制用赋形剂将不被视为如本文定义的药物组合物中的活性成分。
在一个实例中，使用下述方法形成所述功能化生物活性载体，所述方法包括以下步骤或完全由以下步骤组成：使如本文定义的生物活性载体与(经修饰的)结合GFR的环状化合物在反应条件下接触，从而功能化所述生物活性载体的至少一个部分(或其表面的至少一个部分)，并且因此在所述生物活性载体和所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物之间形成功能性缔合、相互作用或键。
在本说明书中，除非上下文中另外说明或矛盾，术语“功能性缔合”、“功能性联合”、“功能化”、“固定化”、“沉积”、“包覆”或“接枝”均是指将生物活性载体的至少一个部分与(经修饰的)结合GFR的环状化合物缔合或官能化从而获得所需的生物学、治疗和/或美容作用(例如诱导组织形成)的作用。缔合或联合可以是共价的并且在所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体之间形成如本文已经定义的的共价相互作用，或者缔合或联合可以是非共价的并且在所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体之间形成如本文已经定义的非共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，(经修饰的)结合GFR的环状化合物与所述生物活性载体共价相互作用(发生至少一种功能性共价相互作用)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是具有生长因子受体结合能力的肽、或其变体或类似物，其具有(仅由以下氨基酸组成或由以下氨基酸构成)10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，(连续或非连续地)包含10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000至5,000道尔顿之间(特别是在1,000至4,000Da之间)的分子量。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，(连续或非连续地)包含10-60个氨基酸、特别是10-55个氨基酸、更特别是15-60个氨基酸、甚至更特别是15-55个氨基酸或者10-35个氨基酸、特别是15-35个氨基酸、更特别是10-30个氨基酸、甚至更特别是15-30个氨基酸；并且含有具有5-20个氨基酸的至少一个肽部分或片段(特别是含有5-20个氨基酸的一个肽部分或片段)；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,000至5,000道尔顿之间(特别是在1,000至4,000Da之间)的分子量。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，具有小于5,000Da、特别是在1,000至5,000Da之间、更特别是在1,000至4,000Da之间的分子量。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合能力，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有六个至十二个氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有六个至十二个氨基酸的肽(PEP9)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽(PEP7)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-接头 (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(I)，并且其中PEP(A)还包含PEP3。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(I)，并且其中PEP(A)还包含PEP5。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(I)，并且其中PEP(A)还包含PEP9。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(I)，并且其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(I)，并且其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-接头 (II)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端经由PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端经由PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别是具有5个至12个氨基酸的肽。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)包含PEP3。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)包含PEP5。在一个具体实例中，PEP(C)是PEP5。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)包含PEP9。在一个具体实例中，PEP(C)是PEP9。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
在一个方面，在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物包含化合物(II)，并且其中PEP(C)是PEP5或PEP9。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(III)或肽(III))：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (III)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端经由AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端经由AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，包含具有以下通式(IV)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(下文也可以称作化合物(IV)或肽(IV))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (IV)
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12是如本文定义的；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有以下示意性通式(V)至(XVIII)中的任何一个(下文也可以称作化合物(V)至(XVIII)或肽(V)至(XVIII))：
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六个至十二个氨基酸的肽；其中弯曲线表示在接头和PEP1至PEP12之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和PEP1至PEP12之间的实际相对距离。
在一个方面，本公开因此提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有以下示意性通式(XIX)至(XXI)中的任何一个(下文也可以称作化合物(XIX)至(XXI)或肽(XIX)至(XXI))：
其中接头是具有在450至4,500道尔顿之间、特别是在约600至约4,500Da之间、更特别是在约600至约4,000Da之间、甚至更特别是在约600至约3,500Da之间的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12是如本文定义的；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端接头与AA8或AA13共价相互作用。
在一个方面，本公开提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10-60个(特别是15-60个、更特别是10-55个、甚至更特别是15-55个)氨基酸或者具有10-35个(特别是15-35个、更特别是10-30个、甚至更特别是15-30个)氨基酸，具有以下示意性通式(XXIII)至(XXX)中的任何一个：
其中弯曲线表示在接头、PEP和AA“框”之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头、PEP和AA之间的实际相对距离。
在一个方面，本公开提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物可以是SEQ ID NO：1至12519中的任何一个。
本公开提供了包含(经修饰的)结合GFR的环状化合物的功能化生物活性载体，其中全部的PEP1、PEP3、PEP5、PEP9、PEP12、PEP11和AA17、其对和三联体、放弃声明(disclaimer)和附带条件(proviso)如本文已经定义的。
用于实施本发明实施方案的合适的共价缔合或功能化技术包括但不限于还原性胺化偶联或光接枝，如H.Freichel等人，Macromol.Rapid Commun.2011，32，616-621和V.Pourcelle等人，Biomacromol.2009，10，966-974中所述的，所述文献的内容特此以其全部内容通过引用的方式并入。
在一个方面，本公开提供可用于生产根据本公开的功能化生物活性载体的生产方法或工艺，其中所述生物活性载体是生物材料如陶瓷或钛，所述方法或工艺包括以下步骤或完全由以下步骤组成：使式(C-I)的化合物和如本文定义的生物活性载体在合适的共价键形成条件下接触，从而在所述的化合物(C-I)和所述生物活性载体因之间形成至少一个共价键，因此形成根据本公开的功能化生物活性载体：
其中X是Si；其中Y是二价有机接头；其中A是根据本公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物，其中R1和R2均独立地是除如本文定义的离去基团之外的有机间隔化合物并且其中R3是如本文定义的离去基团；
在一个具体实例中，可以用于功能性缔合或联合(经修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体(如陶瓷或钛)的工艺或方法在方案1中示出：
方案1
这类合成涉及在(经修饰的)结合GFR的环状化合物(在方案1中表示为(A)-SH)和如本文定义的生物活性载体之间形成共价相互作用(或缔合)。
在一个具体实例中，可以用于功能性缔合或联合(经修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体的一种工艺或方法是将(经修饰的)结合GFR的环状化合物共价功能化或沉积到聚醚醚酮聚合物(PEEK)表面上的方法，其中(i)将该聚合物用乙二胺(NH2＝NH2)处理，以在PEEK表面上由酮(＝O)官能产生NH2官能；和(ii)将因此修饰的PEEK-NH2聚合物浸没于所选的异型双官能交联剂如3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯的溶液中，从而使马来酰亚胺基团与(经修饰的)结合GFR的环状化合物通过例如其硫醇基团反应。
在一个具体实例中，可以用于功能性缔合或联合(经修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体的一种工艺或方法是将(经修饰的)结合GFR的环状化合物共价功能化或沉积到聚乳酸(PLLA)聚合物上的方法，其中(i)将该聚合物浸没于含有例如在(2-(N-吗啉代)-乙磺酸中的(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐+N-羟基琥珀酰亚胺的溶液中并且随后(ii)使用例如MilliQ水冲洗。
离去基团：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离去基团”意指在键异裂过程中拥有随一对电子离去的能力的分子片段。离去基团是阴离子或中性分子并且拥有稳定因键异裂产生的额外的电子密度的能力。常见的阴离子离去基团是卤素原子如氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，其分别作为氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)和碘离子(I-)离去。其他离去基团包括磺酸酯如甲苯磺酸根(TsO-)。常规的中性分子离去基团是水和氨。适合作为实施本发明实施方案的离去基团优选地包括由卤素、取代或未取代的烷氧基(-OR)、取代或未取代的芳氧基或杂芳氧基(-OAr)、取代或未取代的烷基羰基氧基(-O2CR)、取代或未取代的芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基(-O2CAr)、取代或未取代的烷基磺酰基氧基(-O3SR)、取代或未取代的芳基磺酰基氧基或杂芳基磺酰基氧基(-O3SAr)组成的组。离去基团的取代基包括卤素、烷基(优选C1至C5-烷基)和烷氧基(优选C1至C5-烷氧基)。
Y基团
在本公开中，旨在Y基团不受具体限制，并且除非上下文中矛盾或不适应，否则包含至少一个原子并具有以下能力的任何部分适合用于实施本公开的实施方案并且包含在本发明的范围内：共价或非共价地(优选共价地)与如本文定义的X基团和A基团连接或相互作用，从而在活性物质A和如本文定义的X基团之间提供稳定的连接。
因此，在本说明书中并且除非另外说明，当与Y基团关联使用时，术语“接头”意指包含至少一个原子并且具有与活性物质A共价或非共价相互作用并且与如本文定义的X基团共价相互作用的能力的任何有机部分。
在一个实例中，Y基团包括选自具有1至30个碳原子的饱和或不饱和(优选饱和)烃链的二价有机基团，其中所述烃链任选地被一个或多个非碳原子(适宜时，优选1个至16个、1个至12个或1个至8个非碳原子)隔断，其中所述非碳原子例如选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-、-N(Ri)-和以下基团：
其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或被选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的至少一个基团取代。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团包括包含1个至20个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至10个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至5个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个、2个或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，所有这些均为明确且单独优选的。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团还包括包含1个至20个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至10个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至5个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个、2个或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其中所述烃链任选地被一个多个(优选1个至16个、1个至12个或1个至8个)非碳原子隔断，所述非碳原子选自氧原子、氮原子、羰基和/或以下基团：
所有这些均为明确优选且单独考虑的。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团还是：
其中n是1至29、特别是1至5；并且其中m是1至29、特别是1至5。
合适的共价键形成条件：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“合适的共价键形成条件”意指起始材料可以接触并且因在所述起始材料之间形成至少一个共价键而提供至少一种其他材料的反应条件如压力、温度、试剂量、溶剂的类型和量、或搅拌。适合作为实施本发明实施方案的共价键形成条件优选地包括基本上大气条件。
有机间隔化合物：在本说明书中并且除非另外说明，术语“有机间隔化合物”意指具有直接紧邻本公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物产生空间效应/位阻和/或电子效应/位阻的能力的有机化学基团(优选单官能基团)。合适的有机间隔化合物包括但不限于一价有机基团，该一价有机基团独立地选自长度为最多20纳米(nm)(优选最多10nm、5nm、1nm、0.5nm、0.1nm、0.05nm或0.01nm)的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链在适宜时任选地被一个或多个(优选1个至16个、1个至12个或1个至8个)非碳原子隔断，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或被选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的至少一个基团取代。特别地，有机间隔化合物包括包含1个至80个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至60个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至40个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至20个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个至10个碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃链，所有这些均为明确且单独优选的。在一个实例中，饱和烃链可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一个实例中，所述不饱和烃链可以是乙烯、丙烯、1-或2-丁烯、1-、2-或3-戊烯、乙炔、丙炔、1-或2-丁炔、1-、2-或3-戊炔。
饱和烃链：在本说明书中并且除非另外说明，术语“饱和烃链”意指通过单键连接在一起的碳原子链并且其氢原子填充碳原子的全部其他成键轨道。
不饱和烃链：在本说明书中并且除非另外说明，术语“不饱和烃链”意指含有碳-碳双键或叁键(如分别在烯烃或炔烃中存在的那些)的碳链。
大气条件：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“大气条件”或“环境条件”可互换地使用，其是指可以在实验位置自然存在的条件。例如，在某些实施方案中，化学/生物学实验室中典型的大气条件是约15℃至约35℃之间的温度和约1atm的压力。
溶液：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“溶液”意指仅由一个相组成的均匀混合物，其是稳定的，不允许光束散射，其中通过肉眼不能看见溶质粒子并且不能通过过滤从中分离溶质。
混悬液：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“混悬液”意指含有大到足够沉降的固态粒子的不均匀混合物。通常，所述固态粒子大于一微米。一般而言，在使用某些赋形剂或助悬剂的情况下，通过机械搅拌使内相(固体)分散遍及外相(流体)。
用于实施本发明实施方案的合适的非共价缔合或功能化技术包括但不限于如本文已经定义的含生物活性载体亲和力的基团与生物活性载体的至少部分之间的缔合。这类缔合物涉及在如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间形成至少一种非共价相互作用(或连接)。
在一个实例中，所述功能化生物活性载体与至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或至少十种(经修饰的)结合GFR的环状化合物功能性缔合，每种(经修饰的)结合GFR的环状化合物具有不同且明显的化学结构。
在一个实例中，所述功能化生物活性载体不包含聚硅氧烷层。
例如，在某些实施方案中，如本文定义的功能化生物活性载体包含至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种生物活性载体，其中所述生物活性载体：
-具有在1nm至1000μm之间的孔隙度(或平均孔直径)，如通过用于超纳米范围内的孔径的扫描电子显微术及通过用于纳米范围内的孔径的原子力显微术所测量的，和/或
-包含至少5kPa、优选至少35kPa的刚度，如通过动态力学分析所测量的，和/或
-选自生物聚合物(胶原蛋白、纤维蛋白...等)、合成聚合物(PEEK、PET...等)、固体材料(钛、金属...等)和陶瓷(羟磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙...等)，和/或
-包含在0.05×10-12mol/mm2至50×10-12mol/mm2之间的缔合化合物(I)的密度或浓度，如通过常规荧光显微术所测量的或基于肽尺寸在理论上计算的，和/或
-不包含聚硅氧烷层。
孔隙度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“孔隙度”是指物质或材料中空隙空间的量度，并且是空隙体积相对于总体积的分数，在0至1之间，或作为百分数在0至100％之间。存在许多方式来检测并测量物质或材料的孔隙度，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，以如使用用于小孔直径(直至100nm)的原子力显微术和用于更大孔径的扫描电子显微术所获得的纳米(nm)提供孔隙度值。
刚度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“刚度”是指物质或材料的刚性，即它抵抗响应于所施加力的变形的程度。存在许多方式来检测并测量物质或材料的刚度，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，以如使用动态力学分析(DMA)所获得的帕斯卡(Pa)提供刚度值。根据待再生或修复的组织，特别优选的刚度值包含于1kPa和100kPa之间并且不多于5GPa。
如已经陈述的，生物材料的性质是重要参数。使用主要由待再生和/或修复的组织的主要材料组分组成的生物活性载体已经获得了特别好的结果。这通常允许实现生物活性载体的更好整合、从已存在的周围细胞更好的吸收并因此实现目标组织的更好再生或修复。
在一个实例中，用于神经再生相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa至约3kPa之间、优选在约0.01kPa至约1kPa之间的刚度。在一个实例中，用于肌肉、软骨和T/L相关应用中的所述生物活性载体具有在约3kPa至约200kPa之间、优选在约10kPa至约30kPa之间的刚度。在一个实例中，用于骨相关应用中(例如在诸如治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中)的所述生物活性载体具有在约30kPa至约3GPa之间、优选在约70kPa至约200kPa之间的刚度。在一个实例中，用于毛发相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa至约200kPa之间、优选在约3kPa至约70kPa之间的刚度。在一个实例中，用于内皮化相关应用中的所述生物活性载体具有在约500kPa至约2.5GPa之间的刚度。在一个实例中，用于血管生成相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa至约100kPa之间的刚度。在一个实例中，用于伤口愈合和皮肤相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa至约70kPa之间的刚度。例如，在某些实施方案中，本发明的药物、皮肤病学或美容缔合物或联合物可以为干燥无菌粉末形式。
在一个具体实例中，(经修饰的)结合GFR的环状化合物在如本文定义的生物活性载体中或在如本文定义的生物或活性载体的表面上的(如本文定义的)浓度或密度为在0.05至50pmol/mm2之间、特别是在0.1至30pmol/mm2之间、在0.1至10pmol/mm2之间、在0.1至5pmol/mm2之间或在0.1至2pmol/mm2之间，每个范围都为优选的并且具体考虑与如本文所述的任何其他数值或非数值范围组合。最特别地，密度为在0.2至2pmol/mm2之间。
VII.医用装置
对于体内施用，可以例如使用适当的注射器将本发明的结合GFR的环状化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体注射至特定靶部位，从而可以将它们经由例如PTD或细胞可透过性肽直接递送至例如身体关节内部或紧邻待治疗细胞的皮肤下。可选地，可以使用包含这类结合GFR的环状化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体的医用装置或植入物(或植入式医用装置)。植入物可以含有储器，其中放置用于释放到周围组织中的本发明的结合GFR的环状化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体，或者可以包含多孔组合物，所述多孔组合物在植入之前可以浸泡于含有一种或多种本公开的结合GFR的环状化合物或经修饰的结合GFR的环状化合物的溶液中。
水凝胶、延时释放胶囊或球体、脂质体、微球、纳米球、生物可降解聚合物或其他这类药物递送系统也可以用来递送本发明的结合GFR的环状化合物至靶细胞和靶组织。例如，美国专利号6,475,516提供了与留置型医用装置(如植入物)的表面共价结合的水凝胶，其可以与本公开的结合GFR的环状化合物一起使用。
在一个方面，本公开提供一种医用装置，其包含至少一种如本文定义的结合GFR的化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体。在一个具体实例中，本发明的医用装置可以部分地或完全地由如本文定义的功能化生物活性载体制成，或者例如在某些实施方案中在其腔体内含有所述的功能化生物活性载体。
在一个实例中，所述医用装置可以包含相对于该医用装置的总重量在1wt％至100wt％之间的本发明的功能化生物活性载体。在一个实例中，所述医用装置可以包含相对于该医用装置的总重量在约50wt％至100wt％之间、约60wt％至100wt％之间、约70wt％至100wt％之间、约80wt％至100wt％之间、约90wt％至100wt％之间的本发明的功能化生物活性载体，所有这些均为特别且单独优选的。
在一个实例中，所述医用装置的表面的至少一个部分包含本发明的结合GFR的环状化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体。例如，在某些实施方案中，所述医用装置优选地是植入式医用装置。
适合作为实施本发明实施方案的医用装置还包括支架、缝合针(stiches)、粉末、颗粒、海绵、油灰(putties)、可注射用和不可注射用液体、可固化组合物、可模制组合物、膜、胶、喷雾剂、丸、细丝、假体，或其组合。
在一个方面，本公开提供了包含本发明的结合GFR的环状化合物或经修饰的结合GFR的环状化合物和如本文定义的胶原蛋白的骨移植材料。在本说明书中并且除非另外说明，术语“骨移植材料”意指适合用于骨移植的材料。
VIII.抗体：结合GFR的环状化合物复合物
在一个方面，本公开提供一种抗体：结合GFR的环状化合物复合物，其包含至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种抗体或其任何功能性片段；其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物是如本文所定义的。
抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗体”是指由一个基因或多个基因编码的抗体的轻链和重链蛋白质，所述基因是天然存在的基因或密码子优化的基因。抗体轻链和重链基因可以是人抗体轻链和重链基因。抗体或免疫球蛋白是由免疫系统细胞产生以鉴定并中和外来物质如细菌、病毒或不适当增殖的天然细胞的蛋白质。免疫球蛋白是一类所需的球蛋白分子并且包括但不限于IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、IgY、λ链、κ链及其片段；双特异性抗体及其片段；scFv片段、Fc片段和Fab片段以及抗体片段的二聚体形式、三聚体形式和寡聚体形式。合适的抗体包括但不限于天然存在的抗体、动物特异性抗体、人抗体、人源化抗体、自身抗体和杂合抗体。合适的抗体还包括具有结合特异性配体的能力的抗体。合适的抗体还包括但不限于一抗、二抗、设计抗体、抗蛋白质抗体、抗肽抗体、抗DNA抗体、抗RNA抗体、抗激素抗体、抗促垂体肽、针对非天然抗原的抗体、抗垂体前叶激素抗体、抗垂体后叶激素抗体、抗蛇毒素抗体、抗肿瘤标志物抗体、针对感染性疾病相关表位的抗体，包括抗病毒抗体、抗细菌抗体、抗原生动物抗体、抗真菌抗体、抗寄生虫抗体、抗受体抗体、抗脂质抗体、抗磷脂抗体、抗生长因子抗体、抗细胞因子抗体、抗单核因子抗体、抗独特型抗体和抗辅助(呈递)蛋白抗体。合适的抗体还包括但不限于3F8、8H9、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、Abituzumab、Abrilumab、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿德木单抗(Adecatumumab)、Aducanumab、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿夫土珠单抗(Afutuzumab)、培阿赛珠单抗(Alacizumab pegol)、ALD518、阿伦珠单抗(Alemtuzumab)、Alirocumab、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomabpentetate)、Amatuximab、马安莫单抗(Anatumomab mafenatox)、Anetumab ravtansine、Anifrolumab、安芦珠单抗(Anrukinzumab)、阿泊珠单抗(Apolizumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、Ascrinvacumab、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿缇努单抗(Atinumab)、Atlizumab、阿托木单抗(Atorolimumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗(Bavituximab)、贝妥莫单抗(Bectumomab)、Begelomab、贝利木单抗(Belimumab)、Benralizumab、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、Bezlotoxumab、比西单抗(Biciromab)、Bimagrumab、Bimekizumab、莫比伐珠单抗(Bivatuzumabmertansine)、兰妥莫单抗(Blinatumomab)、Blosozumab、Bococizumab、Brentuximabvedotin、布雷奴单抗(Briakinumab)、Brodalumab、Brolucizumab、Brontictuzumab、卡那单抗(Canakinumab)、莫坎妥珠单抗(Cantuzumab mertansine)、Cantuzumab ravtansine、Caplacizumab、喷替酸卡罗单抗(Capromab pendetide)、Carlumab、卡妥索单抗(Catumaxomab)、cBR96-多柔比星免疫缀合物、CC49、西地珠单抗(Cedelizumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Ch.14.18、泊西他珠单抗(Citatuzumab bogatox)、西妥木单抗(Cixutumumab)、Clazakizumab、克立昔单抗(Clenoliximab)、Clivatuzumab tetraxetan、Codrituzumab、Coltuximab ravtansine、可那木单抗(Conatumumab)、Concizumab、CR6261、Crenezumab、达西珠单抗(Dacetuzumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、Dalotuzumab、Dapirolizumab pegol、达雷木单抗(Daratumumab)、Dectrekumab、Demcizumab、Denintuzumab mafodotin、地诺单抗(Denosumab)、Derlotuximab生物素、地莫单抗(Detumomab)、Dinutuximab、Diridavumab、Dorlimomabaritox、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Durvalumab、Dusigitumab、依美昔单抗(Ecromeximab)、依库珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依屈洛单抗(Edrecolomab)、依法珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、Eldelumab、Elgemtumab、依洛珠单抗(Elotuzumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、Emactuzumab、Emibetuzumab、Enavatuzumab、Enfortumab vedotin、培戈恩莫单抗(Enlimomab pegol)、Enoblituzumab、Enokizumab、Enoticumab、Ensituximab、西依匹莫单抗(Epitumomabcituxetan)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄马索单抗(Ertumaxomab)、埃达珠单抗(Etaracizumab)、Etrolizumab、Evinacumab、Evolocumab、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗(Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法利珠单抗(Farletuzumab)、Fasinumab、FBTA05、泛维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、Ficlatuzumab、芬妥木单抗(Figitumumab)、Firivumab、Flanvotumab、Fletikumab、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、Foralumab、福拉韦单抗(Foravirumab)、非苏木单抗(Fresolimumab)、Fulranumab、Futuximab、加利昔单抗(Galiximab)、盖尼塔单抗(Ganitumab)、更汀芦单抗(Gantenerumab)、加维莫单抗(Gavilimomab)、吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin)、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumab vedotin、戈利木单抗(Golimumab)、戈利昔单抗(Gomiliximab)、Guselkumab、伊巴珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、Icrucumab、Idarucizumab、伊戈伏单抗(Igovomab)、IMAB362、Imalumab、英西单抗(Imciromab)、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximabravtansine、Indusatumab vedotin、英利昔单抗(Infliximab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、伊珠单抗奥佐米星(Inotuzumab 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140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、雷韦单抗(Rafivirumab)、Ralpancizumab、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、兰尼单抗(Ranibizumab)、雷昔库单抗(Raxibacumab)、Refanezumab、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、Rinucumab、利妥昔单抗(Rituximab)、罗妥木单抗(Robatumumab)、Roledumab、Romosozumab、隆利珠单抗(Rontalizumab)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、卢利珠单抗(Ruplizumab)、Sacituzumabgovitecan、Samalizumab、Sarilumab、Satumomab pendetide、Secukinumab、Seribantumab、Setoxaximab、司韦单抗(Sevirumab)、SGN-CD19A、SGN-CD33A、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、西法木单抗(Sifalimumab)、塞妥昔单抗(Siltuximab)、Simtuzumab、希普利珠单抗(Siplizumab)、Sirukumab、Sofituzumab vedotin、苏兰珠单抗(Solanezumab)、Solitomab、Sonepcizumab、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他莫单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、Suvizumab、Tabalumab、他珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗(Taplitumomab paptox)、他瑞妥单抗(Tarextumab)、替非珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab aritox)、替妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、Teprotumumab、Tesidolumab、TGN1412、替西木单抗(Ticilimumab)、替加珠单抗(Tigatuzumab)、Tildrakizumab、TNX-650、托珠单抗(Tocilizumab)、托利珠单抗(Toralizumab)、Tosatoxumab、托西莫单抗(Tositumomab)、Tovetumab、Tralokinumab、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、TRBS07、Tregalizumab、曲美木单抗(Tremelimumab)、Trevogrumab、西莫白介素单抗(Tucotuzumab celmoleukin)、妥韦单抗(Tuvirumab)、Ublituximab、Ulocuplumab、Urelumab、乌珠单抗(Urtoxazumab)、优特克单抗(Ustekinumab)、Vandortuzumab vedotin、Vantictumab、Vanucizumab、伐利昔单抗(Vapaliximab)、Varlilumab、Vatelizumab、维多珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、Vesencumab、维西珠单抗(Visilizumab)、伏洛西单抗(Volociximab)、Vorsetuzumab mafodotin、伏妥木单抗(Votumumab)、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗(Zanolimumab)、扎妥昔单抗(Zatuximab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)或阿佐莫单抗(Zolimomab aritox)。
在某些实施方案中，所述抗体：结合GFR的环状化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述抗体：结合GFR的环状化合物复合物是非共价复合物。
IX.树枝状分子：结合GFR的环状化合物复合物
在一个方面，本公开提供树枝状分子：结合GFR的环状化合物复合物，其包含至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种树枝状分子或其任何功能性片段；其中所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物如本文定义的；并且其中所述树枝状分子如本文已经定义的。
在某些实施方案中，所述树枝状分子：结合GFR的环状化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述树枝状分子：结合GFR的环状化合物复合物是非共价复合物。
X.多核苷酸
也可以经由细胞表达适当的多核苷酸序列来传递结合GFR的环状肽的细胞外生物学作用，所述多核苷酸序列经工程化以编码特定的结合GFR的非环状可环化肽，所述的非环状可环化肽具有与关注的结合GFR的环状肽相同的序列并且具有相关的N端修饰和C端修饰，从而一旦被细胞表达，非环状序列能够适当地环化以原位形成所需的结合GFR的环状肽。这类N端修饰和C端修饰的一个实例是硫化物修饰，其中编码关注的肽序列的多核苷酸序列还含有编码N端半胱氨酸和C端半胱氨酸的核苷酸作为如其编码区的一部分，从而表达了具有两个末端半胱氨酸的肽序列，所述的末端半胱氨酸能够在适当的条件下形成二硫键(S-S)，导致形成结合GFR的环状肽。可以因此向哺乳动物受试者注射或施用编码结合GFR的可环化肽的多核苷酸(如信使RNA)，其中所述多核苷酸将能够实现细胞内产生所编码的结合GFR的可环化肽，所述的可环化肽在环化后并且一旦在宿主细胞外部释放，可以对宿主细胞和/或相邻细胞和/或远端细胞发挥其细胞外作用。换句话说，结合GFR的肽可以离体(例如使用肽合成仪)或体内(例如经由细胞表达编码结合GFR的可环化肽的多核苷酸)产生，并且在所有情况下具有激活生长因子受体以诱导细胞分化和/或组织再生的细胞外生物学作用。
因此，在一个方面，本公开提供多核苷酸，所述多核苷酸编码如本文中公开的至少一种肽以及具有如上文所述的适当的末端修饰。在一个具体实例中，所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。所述信使RNA可以额外地具有选自m7G(5′)ppp(5′)A、G(5′)PPP(5′)A和G(5′)PPP(5′)G的5′帽结构。在一个实例中，信使RNA额外地具有约10个至200个腺苷核苷酸的聚腺苷酸尾(poly-A tail)。在一个实例中，信使RNA额外地具有约10个至200个胞嘧啶核苷酸的聚胞嘧啶尾(poly-C tail)。在一个实例中，信使RNA额外地编码用于纯化的标签，所述标签选自六组氨酸标签(HIS标签，多组氨酸标签)、链霉亲和素标签(Strep标签)、SBP标签(链霉亲和素结合标签)或GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签，或编码经由抗体表位进行纯化的标签，所述标签选自抗体结合标签、Myc标签、Swal 1表位、FLAG标签或HA标签。在一个实例中，信使RNA额外地编码信号肽和/或定位序列，特别是分泌序列。在一个实例中，所述多核苷酸是所述信使RNA或其初级构建体的互补DNA。
在一个方面，本公开还提供一种载体，所述载体包含如本公开中定义的多核苷酸。
在一个方面，本公开还提供一种培养细胞，其包含如本公开中定义的载体。
在一个方面，本公开还提供一种在哺乳动物细胞中表达关注的肽、其变体或类似物的方法，所述方法包括：(i)提供如本公开中定义的mRNA；和(ii)在允许哺乳动物细胞表达关注的肽的条件下将所述mRNA引入至哺乳动物细胞。
在一个方面，本公开还提供如本文中公开的mRNA用于医学治疗或预防方法中。在一个实例中，所述医学治疗方法是治疗、手术或诊断方法。在一个具体实例中，所述方法是用于治疗或预防如本公开中定义的细胞变性相关疾病、病症、状况或病理的方法。在一个具体实例中，所述方法是用于使如本文中公开的哺乳动物组织再生的方法。
在一个方面，本公开还提供如本公开中定义的RNA或mRNA用于制备用于治疗或预防如本文中公开的细胞变性相关疾病、病症、状况或病理的药物组合物的用途。
在一个方面，本公开还提供医用组合物，其包含均如本公开中定义的多核苷酸、载体或转染的细胞和医学上可接受的赋形剂或载体。
表达：如本文所用，核酸序列的“表达”是指以下一个或多个事件：(1)从DNA序列(例如，通过转录)产生RNA模板；(2)加工RNA转录物(例如，通过剪接、编辑、5′帽形成和/或3’端加工)；(3)将RNA翻译成多肽或蛋白质；和(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
mRNA：如本文所用，术语“mRNA”是指信使RNA。传统上，mRNA分子的基本组分包含至少一个编码区、5′UTR、3′UTR、5′帽和聚腺苷酸尾。而通常需要5′UTR、3′UTR、5′帽和聚腺苷酸尾以改善例如稳定性、翻译和/或被核糖体识别，编码区包含编码(治疗性)关注的蛋白、多肽或肽的序列。因此，当参照其编码区对如本文中公开的mRNA分子进行常规描述时，还包含5′UTR、3′UTR、5′帽或聚腺苷酸尾中至少之一的任何mRNA分子形成本公开的不可分割的一部分。
编码区：如本文所用，术语“编码区”或“编码序列”是指编码关注的一种或多种肽的多核苷酸的一部分。
初级RNA构建体或转录物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“初级RNA构建体”或“初级RNA转录物”是指可以从成熟和功能性(即可翻译的)RNA分子获得的任何前体RNA分子。例如，前体信使RNA(前mRNA)是加工后变成信使RNA(mRNA)的一种类型的初级转录物。新合成的初级转录物通过几种方式修饰，以产生其成熟形式，之后它们可以翻译成关注的蛋白质。这类修饰包括但不限于切除内含子、剪接外显子、添加5′帽和聚腺苷酸尾。因此，当提到RNA分子时，应当理解其旨在涵盖所有RNA分子，包括但不限于处于修饰过程的任何阶段的初级RNA转录物或构建体，所述修饰过程导致例如有或无内含子、外显子、5′帽、聚腺苷酸尾和/或任何其他常规修饰的成熟和功能性RNA分子，只要RNA分子含有编码区或其前体，允许被所述编码区或其前体编码的关注的肽被表达。
5′加帽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“5′加帽”或“5’帽”指mRNA中参与核输出、增加mRNA稳定性并且结合mRNA帽结合蛋白(CBP)的5′帽结构，通过CBP与多聚腺苷酸结合蛋白缔合以形成成熟的环状mRNA种类，负责细胞中的mRNA稳定性和翻译能力。该帽进一步辅助在mRNA剪接期间移除5′近端内含子。内源mRNA分子可以是5′-端加帽，在mRNA分子的末端鸟苷帽残基和5′-端转录的有义核苷酸之间产生5′-ppp-5′-三磷酸键。这种5′-鸟苷酸帽随后可以甲基化以产生N7-甲基-鸟苷酸残基。
聚腺苷酸尾：在RNA加工期间，腺嘌呤核苷酸长链(聚腺苷酸尾)可以添加至多核苷酸如mRNA分子以增加稳定性。转录后立即可以将转录物3′端切割以释放3′羟基。随后聚腺苷酸聚合酶向RNA添加腺嘌呤核苷酸链。称作聚聚腺苷化的过程添加长度可以介于大约100个至250个残基之间的聚腺苷酸尾。
非翻译区：如本文所用，术语基因的“非翻译区”或UTR是指被转录但是不翻译的区域。5′UTR始于转录起点位点并延续至起始密码子，但是不包括起始密码子；而3′UTR紧随终止密码子之后开始并延续直至转录终止信号。UTR的调节特征可以并入本公开的多核苷酸、初级构建体和/或mRNA中以增强分子的稳定性。
3′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“3′UTR”或“3′非翻译区”是指紧随翻译终止密码子之后的信使RNA部分。3′-UTR经常含有转录后影响基因表达的调节区。
5′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“5′UTR”或“5′非翻译区”是指始于转录起始位点处并且延续至起始密码子但不包括起始密码子的mRNA部分。越来越多的证据是关于UTR在核酸分子的稳定性和翻译方面发挥的调节作用。天然5′UTR具有在翻译起始中发挥作用的特征。还已知5′UTR形成参与延伸因子结合的二级结构。
互补性DNA：如本文所用，术语“互补性DNA”或“cDNA”是指含有真核生物基因的DNA分子，所述真核生物基因已经过剪裁或工程化从而在原核生物宿主细胞中表达。cDNA也被称作“无内含子”DNA，因为它缺少编码内含子的基因区域，其转录产生无内含子的mRNA分子。
在一个方面，本公开提供一种包含载体，所述载体包含编码如本文定义的具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸。
载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“载体”按其最通用的含义使用，并且是指核酸的任何中间媒介物，所述中间媒介物能够令所述核酸例如引入到原核和/或真核细胞中并且在适当时整合到基因组中。这种类型的载体优选地在细胞中复制和/或表达。载体可以包含质粒、噬菌粒、噬菌体或病毒基因组。
质粒：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“质粒”是指能够在宿主细胞中自动复制的双链(其可以是环状)DNA序列。
在一个方面，本公开提供一种培养细胞(或转染细胞)，所述细胞包含编码如本文定义的具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸。
在一个方面，本公开提供一种医学组合物，所述医学组合物包含编码如本文定义的具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸、包含这种多核苷酸的载体或包含这种载体的转染细胞中的至少一种，和医学上可接受的载体。
在一个方面，本公开提供了使用编码如本文定义的具有生长因子受体结合能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸、包含这种多核苷酸的载体、包含这种载体的转染细胞或包含它们的医学组合物中的至少一种，诱导细胞分化、使组织再生并且保护患者免遭细胞变性相关疾病、状况、病症或病理的方法和用途。
XI.药物组合物
本公开提供结合GFR的环状化合物、经修饰的结合GFR的环状化合物和功能化生物活性载体，其可以用于诱导干细胞分化和组织再生。
在一个方面，本公开提供组合物如药物、预防、手术、诊断或成像组合物(下文简称为药物或医学组合物)，其包含至少一种如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体，并且还包含至少一种药学上可接受的赋形剂载体和/或媒介物。
本文所述药物组合物的制剂可以通过药理学领域中已知的或此后开发的任何方法制备。一般来说，这类制备方法包括以下步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，并且随后在必要和/或期望时使产品成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
例如，在某些实施方案中，如本文定义的药物组合物可以含有按重量计0.01％至100％(相对于药物组合物的总重量)的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体(二者均如本文定义的)作为药物有效量。该药物组合物特别包含按重量计(相对于药物组合物的总重量)0.01％至95％、0.01％至90％、0.01％至85％、0.01％至80％、0.01％至75％、0.01％至70％、0.01％至65％、0.01％至60％、0.01％至55％、0.01％至50％、0.01％至45％、0.01％至40％、0.01％至35％、0.01％至30％、0.01％至25％、0.01％至20％、0.01％至15％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.1％至100％、0.1％至95％、0.1％至90％、0.1％至85％、0.1％至80％、0.1％至75％、0.1％至70％、0.1％至65％、0.1％至60％、0.1％至55％、0.1％至50％、0.1％至45％、0.1％至40％、0.1％至35％、0.1％至30％、0.1％至25％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％和0.1％至5％的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体中的任何一种。
通常，如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体因此可以按其原样或作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或媒介物缔合以形成一般被称作药物组合物或药物制剂的制剂的一部分施用。
药物有效量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药物有效量”或”治疗有效量”是指待递送的药剂(例如核酸、蛋白质、肽、药物、治疗剂、诊断剂、预防剂等)的量，当施用至患有或易患感染、疾病、病症、状况和/或病理的受试者时，所述量足以产生/提供治疗有效结果。因此，“药物有效量”取决于正在施加它的情形。至少部分地是基于靶组织、靶细胞类型、施用方式、药物缔合物或组合物的物理特征(例如尺寸、3D形状等)和其他决定因素，提供组合物的“药物有效量”。例如，在某些实施方案中，在提供诱导组织再生的药剂的情形下，药剂的药物有效量例如在某些实施方案中是与在不提供这种药剂的情况下获得的反应相比足以实现组织再生的量。例如，在某些实施方案中，如本文所用的治疗有效量是本文公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体的重量或摩尔量、比率或范围中的任何一个。
治疗有效结果：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“治疗有效结果”是指在患有或易患感染、疾病、病症、状况和/或病理的受试者中足以治疗该感染、疾病、病症、状况和/或病理；改善该感染、疾病、病症、状况和/或病理的症状；诊断、预防该感染、疾病、病症、状况和/或病理；和/或延迟该感染、疾病、病症、状况和/或病理的发作的结果。
治疗剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“治疗剂”指当施用至受试者/患者/个体时，具有治疗、诊断和/或预防作用和/或引发所期望的生物学和/或药理学作用的任何药剂。
药学上可接受的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合接触人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的赋形剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药学上可接受的赋形剂”是指用于患者的除本文所述的化合物(即如本文定义的结合GFR的环状化合物、生物活性载体或任何其他有效成分)之外并且满足本文定义的药物学上可接受的定义的任何成分。赋形剂可以包括例如：惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、油、印刷墨、甜味剂和/或水合用水。赋形剂的选择将主要取决于诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质等因素。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂不是天然存在的赋形剂。
稀释剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、糖粉和/或其任意组合。
缓冲剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、乙酸钾、氯化钾、磷酸二氢钾、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸、碱式磷酸氢钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格溶液、乙醇及其任意组合。
成粒剂和/或分散剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，成粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、预糊化淀粉、微晶淀粉、非水溶淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝、十二烷基硫酸钠、季铵化合物和/或其任意组合。
表面活性剂和/或乳化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于胶态粘土(如硅酸铝和硅酸镁铝)、天然乳化剂(如阿位伯树胶、琼脂、海藻酸钠、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、蜡和卵磷脂)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如硬脂醇、鲸蜡醇和油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯)、卡波姆(如羧聚甲烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、二乙二醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、多库酯钠、角叉菜胶、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯和单油酸甘油酯)、聚氧乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯醚、聚(乙烯基吡咯烷酮)，及其任意组合。
粘合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，粘合剂包括但不限于天然和合成胶(如阿位伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素和聚(乙烯基吡咯烷酮)、明胶、淀粉、糖(如蔗糖、右旋糖、葡萄糖、糊精、乳糖和甘露糖醇)、海藻酸盐(alignate)、硅酸镁铝、聚乙二醇、聚氧化乙烯、无机钙盐、水、乙醇、硅酸、蜡，及其任意组合。
防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，防腐剂包括但不限于抗氧化剂、螯合剂、抗真菌防腐剂、抗微生物防腐剂、酸性防腐剂和醇防腐剂。
抗氧化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丙酸、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠和亚硫酸钠。
螯合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、富马酸、苹果酸、磷酸、柠檬酸一水合物和酒石酸。
抗微生物防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、氯化十六烷基吡啶鎓、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯氧乙醇、硝酸苯汞、苯乙醇、苯酚和丙二醇。
抗真菌防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，抗真菌防腐剂包括但不限于苯甲酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钾、丙酸钠、山梨酸钾和/或山梨酸。
醇防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，醇防腐剂包括但不限于苯酚、酚类化合物、双酚、乙醇、聚乙二醇、氯丁醇和羟基苯甲酸酯。
酸性防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、乙酸、柠檬酸、脱氢乙酸和山梨酸。
润滑剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油基二十二烷酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、月桂基硫酸镁及其任意组合。
甜味剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，甜味剂包括但不限于任何天然或合成的糖替代品。天然的糖替代品包括但不限于布拉齐因(brazzein)、仙茅甜蛋白(curculin)、赤藓糖醇、甘草甜素、甘油、氢化淀粉水解物、菊粉、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、罗汉果苷混合物、马槟榔甜蛋白(mabinlin)、麦芽糖醇、麦芽糖低聚糖、甘露糖醇、神秘果蛋白(miraculin)、莫纳甜(monatin)、应乐果甜蛋白(monellin)、欧亚水龙骨甜素(osladin)、倍他丁(pentadin)、山梨醇、甜菊糖、塔格糖、奇异果甜蛋白和木糖醇。合成的糖替代品包括但不限于乙酰磺胺酸钾、高倍甜味剂(advantame)、阿力甜、阿斯巴甜、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸的盐、环己烷氨基磺酸钠、甘素(dulcin)、甜素(glucin)、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、P-4000、糖精、三氯蔗糖。
示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸(氢)钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、视黄醇棕榈酸酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。用于本发明中的合适的赋形剂还包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格溶液、右旋糖溶液、含血清溶液、Hank′s溶液、其他生理平衡水溶液、油、酯和二醇。含水赋形剂可以含有(例如在某些实施方案中，通过增强化学稳定性和等渗性)接近于接受者生理状况所需要的合适的辅助物质。
药学上可接受的载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药学上可接受的载体”或“载体”是指适合用于将可用于本发明的治疗方法和用途中的药物组合物或治疗组合物递送至合适的体内或离体部位的药学上可接受的赋形剂和/或递送媒介物。优选的药学上可接受的载体能够使含有如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体的活性联合或缔合的组合物处于维持以下的形式：在该联合物到达靶细胞、部位或组织时，该活性联合物能够在细胞或组织部位对蛋白质执行其一项或多项生物学功能。一种类型的药学上可接受的载体包括能够缓慢释放组合物或联合物至动物中的控释制剂。在一个实例中，控释制剂包含在控释媒介物中的如本文定义的有效联合物或缔合物。合适的控释媒介物包括但不限于微粒、生物相容性聚合物、其他聚合物基质、胶囊、微胶囊、渗透泵、推注制剂、扩散装置、脂质体、脂质球(liposphere)和经皮递送系统。这类合适的控释媒介物可以与至少一种靶向部分组合。在一个实施方案中，药学上可接受的载体不是天然存在的载体。
靶向部分：在一个实例中，本文公开的功能化生物活性载体包括至少一种结合配偶体，所述结合配偶体的功能是在体内、离体或体外将细胞靶向至特定组织空间或与特定部分相互作用。合适的结合配偶体包括抗体及其功能片段、支架蛋白或肽。
在一个实例中，所述赋形剂、载体或媒介物与本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体相容，从而使它们不破坏、篡改、修饰、解组织化、解联合或解缔合所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体。相比之下，所述赋形剂、载体或媒介物保存、维持或强化(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体的稳定性，从而保存其生物活性。
在一个实例中，本发明的药物组合物还包括本文所述的物质和化合物如(经修饰的)结合GFR的环状化合物或任何其他活性成分的药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前药和/或同位素标记的衍生物。
药学上可接受的盐：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的物质和化合物的衍生物，其中通过将现有的酸部分或碱部分转化成其盐形式(例如，通过使游离碱基团与合适的有机酸反应)，修饰母体物质或化合物。盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎不离子化。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐等。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。本公开的药学上可接受的盐包括形成的母体化合物的常规无毒盐，例如，在某些实施方案中由无毒的无机酸或有机酸形成。本公开的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表通常在以下文献中找到：Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.H.Stah1和C.G.Wermuth(eds.)，Wiley-VCH，2008，所述每篇文献均通过引用的方式以其全部内容并入本文。在一个实施方案中，药学上可接受的盐不是天然存在的盐。
药学上可接受的溶剂化物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指其中合适的溶剂的分子掺入晶体晶格中的化合物、物质、缔合物或联合物。合适的溶剂在施用的剂量下是生理可耐受的。例如，在某些实施方案中，可以通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液结晶、再结晶或沉淀，制备溶剂化物。合适的溶剂的实例是乙醇、水(例如在某些实施方案中，一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、[Nu]，[Nu]′-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯等。当水是溶剂时，溶剂化物被称作“水合物”。在一个实施方案中，药学上可接受的溶剂化物不是天然存在的溶剂化物。
药学上可接受的的同位素标记的化合物：在一个实例中，本发明还包括所有的药学上可接受的的同位素标记的衍生物，其与本文所述的化合物、物质、联合物或缔合物相同但是其中一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子替换。可以掺入到如本文定义的结合GFR的环状化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氯、氟、碘、氮、氧和硫的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、13N、15N、17O、18O和35S。应当理解，含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物、物质、联合物、缔合物、前药及其药学上可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物、物质、联合物、缔合物、前药及其盐，举例来说，例如在某些实施方案中掺入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究中。因其易于制备和检测，氚(即3H)和碳-14(即14C)是特别优选的。另外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可以因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如在某些实施方案中体内半衰期增加或剂量需求减少，并且因此在一些环境下可以是优选的。通常可以通过实施在方案和/或实施例中公开的方法，通过将容易获得的非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂，制备同位素标记的化合物、物质、联合物、缔合物、前药及其盐。
前药：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“前药”是指在体内经转化以产生如本文定义的化合物、物质、联合物或缔合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物、物质、联合物或缔合物。转化可以通过多种机理发生，如经由在血液中水解。本文中定义的化合物、物质、联合物或缔合物的前药可以按常规方式用化合物的一个或多个官能团如氨基、羟基或羧基形成。例如，在某些实施方案中，如果本文中定义的化合物含有羧酸官能团，则前药可以包含：(1)通过将酸基团的氢替换成诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团所形成的酯；(2)通过将酸基团的氢替换成诸如-(CR2)COOR′的基团所形成的活化酯，其中CR2是间隔基，R可以是诸如H或甲基的基团，并且R′可以是诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团；和/或(3)通过将酸的氢替换成诸如CHROCOOR′的基团所形成的碳酸酯，其中R可以是诸如H或甲基的基团并且R′可以是诸如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团。类似地，如果本文定义的化合物含有醇官能团，则可以经由以下方式形成前药：将醇的氢替换成诸如(C1-C6)烷酰氧基甲基或(C1-C6)烷酰氧基芳基的基团或经由例如在某些实施方案中与氨基酸缩合形成酯。在本文定义的化合物含有伯氨基或仲氨基的情况下，例如，在某些实施方案中，前药可以包含通过将氨基的一个或两个氢原子替换成(C1-C10)烷酰基或(C6-C10)芳酰基所形成的酰胺。胺的其他前药是本领域技术人员熟知的。可选地，本文定义的某些化合物本身可以充当本文中定义的其他化合物的前药。例如，在某些实施方案中，关于前药及其用途的讨论可以在″Prodrugs as Novel Delivery Systems，″T.Higuchi和W.Stella，ACS Symposium Series第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E B Roche编著，American Pharmaceutical Association)中找到。其他前药类型的实例可以在前述参考文献中找到，该参考文献特此通过引用的方式并入。
XII.施用途径和方法
根据本公开的待递送的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、物质、功能化生物活性载体和/或其药物、皮肤病学、预防、诊断或成像组合物或制剂可以通过任何施用途径施用，所述的施用途径有效地预防、治疗、诊断、或成像疾病、病症或状况和/或治疗或缓解其至少一种症状和/或诱导组织形成/再生和/或减少或预防组织变性。
合适的施用方案包括任何体外、体内或离体施用方案。根据待预防或治疗的状况或疾病的类型或待再生的组织的性质；组合物是基于核酸、基于蛋白质、基于细胞还是基于其组合或混合物；和/或靶细胞/组织，优选的施用类型和途径对于本领域技术人员而言将是显然的。
离体和体外施用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“离体施用”是指在受试者/患者的外部执行调节步骤，如，将如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或医学组合物施用至例如出于诊断、分析和/或学术目的而从受试者/患者取出的细胞(例如间充质干细胞)群体。
可以通过任何合适的方法(包括混合或利用递送媒介物)，使细胞、组织或器官与(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体离体或体外接触。有效的体外或离体培养条件包括但不限于允许细胞培养的有效培养基、生物反应器、温度、pH和氧气条件。有效的培养基是指通常培养给定宿主细胞或组织的任何培养基。这类培养基通常包含含水培养基，其具有可同化的碳源、氮源和磷酸盐源以及适当的盐、矿物质、金属和其他营养物质，如维生素。细胞可以在常规的发酵生物反应器、摇瓶、试管、微量滴定盘和皮氏培养板中培养。培养可以在对细胞或组织而言适当的温度、pH和氧气含量下实施。这类培养条件在本领域普通技术人员的专业知识范围内。
在一个方面，本公开因此还提供一种用于体外或离体诱导组织形成的方法，所述方法包括向细胞(例如未完全分化的细胞)施用有效量的如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物。
体内施用：在一个实例中，(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物通过一种或多种途径施用，包括口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、直肠、阴道内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、腹膜内、局部(例如通过软膏剂、乳膏剂、散剂、洗剂、凝胶剂和/或滴剂)、颊部、肠、粘膜、经鼻、玻璃体、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶；和/或通过门静脉导管。在一个实例中，通过全身性静脉内注射施用(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物。在一个实例中，(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物可以以允许它们跨过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用。
递送：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“递送”是指递送化合物、物质、组合物、实体、部分、载货(cargo)或有效载荷(payload)的动作或方式。
递送剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“递送剂”是指至少部分地促进本文中定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物体内递送至靶向的细胞的任何物质。
适合口服施用的形式：例如，在某些实施方案中，本发明的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物包括作为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂的适合口服施用的形式；或作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的适合肠胃外注射的形式。适合用于递送本文中定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言是显然的。例如，在某些实施方案中，这类组合物及其制备方法可以在′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到，所述文献特此通过引用的方式以其全部内容并入。口服施用可以涉及吞咽，从而使化合物或缔合物进入胃肠道，或可以使用颊部或舌下施用，籍此使化合物从口直接进入血流。适合口服施用的制剂包括固体制剂，如片剂、含有颗粒物、液体、或粉末的胶囊；锭剂(包含液体填充型)、咀嚼物(chew)；多颗粒和纳米颗粒；凝胶剂、固溶体剂、脂质体剂、膜剂(包括粘膜粘附膜)、栓剂(ovule)、喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以作为软胶囊或硬胶囊中的填充物使用并且通常包含载体，例如在某些实施方案中，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。也可以通过复溶固体(例如，在某些实施方案中，从小袋复溶)配制液体制剂。本文中定义的药物缔合物或组合物也可以用于速溶剂型、快速崩解剂型，如本领域描述的那些。
适合肠胃外施用的形式：在一个实例中，可以通过肠胃外注射施用本发明的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物。示例性肠胃外施用形式包括本文定义的药物缔合物在无菌含水介质(例如，在某些实施方案中，含水丙二醇或右旋糖)中的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。在另一个实施方案中，肠胃外施用形式是溶液剂。如果需要，这类肠胃外剂型可以被适当地缓冲。优选的无菌溶液包括0.9％氯化钠UPS溶液。例如，在某些实施方案中，可以例如通过经截留细菌的滤器过滤和/或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂对注射制剂灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用之前溶解于或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
适合直肠和阴道施用的形式：用于直肠或阴道施用的组合物通常是栓剂，其可以通过将组合物与合适的无刺激性的赋形剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但是在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放有效成分。
适合局部和/或经皮施用的形式：组合物的用于局部和/或经皮施用的剂型可以包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。一般地，有效成分在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。
适合肺部施用的形式：用于经由颊腔进行肺部施用的剂型可以包含干颗粒，所述干颗粒包含有效成分(例如本文中定义的药物缔合物)并且具有范围从约0.5nm至约7nm的直径。便利地使用装置来施用干粉形式的这类组合物，所述装置包括可以向其导入推进剂流以分散该粉末的干粉储器和/或使用自我推进的溶剂/粉末分配容器，如包含在密封容器中的溶解和/或悬浮在低沸点推进剂中的有效成分的装置。配制用于肺部递送的药物组合物可以提供为溶液剂和/或混悬剂的液滴的形式的有效成分。这类制剂可以作为包含有效成分的任选无菌的含水和/或稀醇溶液剂和/或混悬剂制备、包装和/或出售，并且可以便利地使用任何气雾化和/或雾化装置施用。这类制剂还可以包含一种或多种额外成分，包括但不限于矫味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。
适合经鼻施用的形式：本文中描述为可用于肺部递送的制剂也可用于鼻内递送药物组合物。例如，在某些实施方案中，适合经鼻施用的制剂可以包含约少至0.1％(w/w)和多达100％(w/w)的活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)，并且可以包含本文所述的一种或多种额外成分。药物组合物可以以适合颊部施用的制剂制备、包装和/或出售。这类制剂可以例如在某些实施方案中为使用常规方法制造的片剂和/或锭剂形式，并且可以例如在某些实施方案中含有0.1％至20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶解和/或可降解的组合物和任选地本文所述的一种或多种额外成分。可选地，适合颊部施用的制剂可以包括包含有效成分的散剂和/或气雾化和/或雾化溶液剂和/或混悬剂。当分散时，这类粉末状、气雾化和/或雾化制剂可以具有范围约0.1nm至约200nm的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且还可以包含本文所述的一种或多种任何额外成分。
适合眼部施用的形式：用于眼部施用的剂型例如在某些实施方案中包括滴眼剂，其例如在某些实施方案中包含活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)在水性或油性液体赋形剂中的0.1/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。这类滴剂还可以包含缓冲剂、盐和/或本文所述的一种或多种其他任何额外成分。可用的其他眼部可施用制剂包括以微晶形式和/或在脂质体制剂中包含有效成分的那些。滴耳剂和/或滴眼剂被认为在本公开的范围内。
直接注射：用于递送如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的一种优选的施用方法是通过局部施用，特别是通过直接注射。直接注射技术特别可用于将组合物施用至通过手术可及并且特别是位于身体表面上或其附近的细胞或组织。在靶细胞区域内局部施用组合物是指距靶细胞或组织数厘米、优选数毫米处注射组合物。
剂量方案：可以调节如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物、预防、诊断或成像组合物的剂量方案以提供最佳的期望的响应。例如，在某些实施方案中，可以单次推注施用，可以随时间推移施用几个分剂量，或可以根据治疗情况的紧急程度，按比例减少或增加剂量。适当的给药方案、每次施用的量和/或给药间隔将取决于正在使用的药物缔合物、药物组合物的类型、需要治疗的受试者的特征和正在治疗的状况的严重程度。因此，基于本文提供的公开内容，技术人员将理解，根据治疗领域熟知的方法调整剂量和给药方案。即，可以容易地确立最大可耐受剂量，并且也可以确定为患者提供可检测的治疗益处的有效量，也可以确定施用每种药剂从而为患者提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，尽管本文中例举了某些剂量和施用方案，但这些实例不以任何方式限制在实施本发明中可以向患者提供的剂量和施用方案。一般而言，根据本公开的药物组合物可以以足以每日递送约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平一日一次或多次施用以获得期望的治疗、诊断、预防或成像效果。所需的剂量可以一日三次、一日两次、一日一次、每隔一日、每隔两日、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)，递送所需的剂量。应进一步理解，对于任何具体受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督组合物的施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案，本文中所述的该剂量范围仅是示例性并且不意在限制本发明的范围或实施。例如，在某些实施方案中，可以基于药代动力学或药效动力学参数调整剂量，所述参数可以包括临床效果如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖如通过技术人员确定的患者内剂量递增。确定用于施用化疗剂的适当的剂量和方案是相关技术中熟知的并且一旦提供本文中公开的教导将被技术人员理解为被涵盖。
有效剂量参数：可以调整如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体和/或药物组合物的剂量方案以获得有效剂量参数。可以使用本领域针对特定疾病或状况为标准的方法确定有效剂量参数。特别地，可以通过评估响应率，确定如本文定义的治疗组合物的剂量参数的有效性。这类响应率是指在患者群体中以部分或完全缓解响应的治疗患者的百分数。
如本文定义的药物组合物可以散装、作为单个单位剂量或作为多个单个单位剂量制备、包装或出售。
单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“单位剂量”是指分立量的药物组合物，其包含预定量的有效成分。活性成分的量通常等于将施用至受试者的活性成分的剂量或这种剂量的便利的分数，举例来说，如在某些实施方案中为这种剂量的一半或三分之一。
单个单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“单个单位剂量”是指按一个剂量/一次/单个途径/单个接触点(即，单个施用事件)施用的任何治疗缔合物或组合物的剂量。
分割剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“分割剂量”是指单个单位剂量或日总剂量分成两个或更多个剂量。
日总剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“日总剂量”是指在24小时时间内给予或开具的量。它可以作为单个单位剂量施用。
本文中定义的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物和任何额外成分的相对量将根据治疗的受试者的身份、体格大小和状况并且进一步根据组合物将要被施用的途径而变化。除活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种额外的药物活性剂。
联合疗法：本文中定义的化合物、缔合物、组合物或制剂可以与一种或多种其他治疗剂、预防剂、诊断剂或成像剂联合使用。如本文所用，术语“与......联合”不意在暗示所述药剂必须在相同的时间施用和/或配制成一起递送，尽管这些递送方法也都在本公开的范围内。组合物可以与一种或多种其他所需的治疗剂或医学程序同时、在其之前或之后施用。在一些实施方案中，它们在另一种施用约90、60、30、15、10、5或1分钟内施用。在一些实施方案中，药剂的施用的间隔足够紧密地连在一起，从而实现联合(例如协同)效应。一般而言，每种药剂将按照对该药剂确定的剂量和/或时间方案施用。在一个实例中，本公开涵盖递送与药剂联合的药物、预防、诊断或成像组合物，所述药剂改善它们的生物利用率、减少和/或改变它们的代谢、抑制它们的排泄和/或改变它们在体内的分布。将进一步理解，联合使用的治疗、预防、诊断或成像活性剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中分别施用。一般而言，预期联合使用的药剂将以不超过单独使用它们的水平的水平使用。在一个实例中，联合使用的水平将低于单独所用的那些水平。用于联合方案的疗法的特定组合将考虑所需治疗药和/或方法与待实现的期望的治疗作用的相容性。还将理解，所用的疗法可以对相同病症实现期望的作用，或者它们可以实现不同的作用(例如，控制任何副作用)。
虽然对本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合施用至哺乳动物、特别是人的药物组合物，技术人员将理解这类组合物通常适合施用至全部种类的动物，特别是脊椎动物类的任何成员。对适合施用至人类的药物组合物进行修改以使该组合物适合施用至各种动物被充分理解，并且普通技术的兽医药理学家可以仅用普通的(如果有的话)实验即可设计和/或进行这类修改。考虑施用药物组合物的受试者包括但不限于人和/或其他灵长类动物；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物如牛、猪、马、羊、猫、犬、小鼠和/或大鼠；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
XIII.皮肤病学应用
当待再生、修复或治疗的细胞或组织是皮肤细胞或组织(主要地来自成纤维细胞谱系)时，本文中定义的药物组合物可以是包含至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种功能化生物活性载体(全都如本文定义的)和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂的皮肤病学组合物。
例如，在某些实施方案中，用于本发明的用途的皮肤病学组合物可以含有按重量计0.01％至100％(相对于皮肤病学组合物的总重量)的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体(二者均如本文定义的)作为皮肤病学有效量。皮肤病学组合物特别地包含按重量计(相对于皮肤病学组合物的总重量)0.01％至95％、0.01％至90％、0.01％至85％、0.01％至80％、0.01％至75％、0.01％至70％、0.01％至65％、0.01％至60％、0.01％至55％、0.01％至50％、0.01％至45％、0.01％至40％、0.01％至35％、0.01％至30％、0.01％至25％、0.01％至20％、0.01％至15％、0.01％至10％、0.01％至5％、0.1％至100％、0.1％至95％、0.1％至90％、0.1％至85％、0.1％至80％、0.1％至75％、0.1％至70％、0.1％至65％、0.1％至60％、0.1％至55％、0.1％至50％、0.1％至45％、0.1％至40％、0.1％至35％、0.1％至30％、0.1％至25％、0.1％至20％、0.1％至15％、0.1％至10％和0.1％至5％的任何一种结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体。
皮肤病学上可接受的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“皮肤病学上可接受的”意指所用的化合物或药物缔合物适应于与人体皮肤接触，而无不当毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物。
皮肤病学制剂：用于实施本发明的皮肤病学实施方案的合适制剂包括的水基或油基溶液剂，水基乳膏剂或凝胶剂或油性凝胶剂，常在罐或管中，特别是沐浴凝胶剂，洗发剂、乳剂、乳液剂、微乳液剂或纳米乳液剂，特别是水包油或油包水或多种硅酮基的；洗液，特别是在玻璃或塑料瓶中或喷雾或气溶胶瓶，泡罩包装、液体皂、皮肤病学块皂、润发油、摩丝、无水产品，优选液体、乳膏或固体，例如为棒形式，特别是唇膏的形式，巴布剂(cataplasm)或贴剂。
优选的施用途径包括但不限于如本文已经定义的口服、局部或皮内。
皮肤病学可接受的赋形剂：用于实施本发明实施方案的合适的皮肤病学可接受的赋形剂包括但不限于防腐剂、软化剂、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、调理剂、亚光剂(mattifying agent)、稳定剂、抗氧化剂、调质剂、光泽剂、成膜剂、增溶剂、颜料、着色剂、香料和滤光剂(solar filter)。这些赋形剂优选地选自氨基酸及其衍生物、聚甘油、酯、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、维生素E及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、不皂化物(insaponifiable)、植物甾醇、植物酯、硅酮及其衍生物、蛋白质水解物、霍霍巴油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱、氨基氧化物、蔗糖酯植物提取物、二氧化钛、甘氨酸、对羟基苯甲酸酯，甚至更优选地选自丁二醇、乙二醇-15硬脂基醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丁二醇、天然生育酚、甘油、二羟基鲸蜡基磷酸钠、异丙基羟基鲸蜡基醚、乙二醇硬脂酸酯(le glycol stearate)、三异壬精、椰油酸辛酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7(laureth-7)、卡波姆、丙二醇、甘油、红没药醇、聚二甲基硅氧烷、氢氧化钠、PEG 30-二聚羟基硬脂酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、霍霍巴油、硫酸镁、EDTA、环二甲基硅酮、黄原胶、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、矿物蜡和油、异硬脂醇异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、PEG 8、蜂蜡、氢化棕榈仁油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、乳酸鲸蜡酯、羊毛脂醇、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
在一个实例中，如本文定义的皮肤病学组合物可以含有受到药学、特别是皮肤病学关注的至少一种其他活性剂和/或赋形剂和/或添加剂，如具有以下性质的物质：
-伤口愈合性质；如泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾；
-抗炎性质：如甾体和非甾体抗炎药，特别是细胞因子和趋化因子产生、环氧合酶、一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)的抑制剂。作为抗炎产品的实例，可以提到银杏(Ginkgo biloba)提取物、三内酯萜类如银杏内酯(ginkgolides)、尤其是因其血小板活化因子(PAF)拮抗剂性质而知名的银杏内酯B和白果内酯。
CTFA Cosmetic Ingredient Handbook第2版(1992)描述了目前在化妆品和制药工业中使用的不同化妆品和药物成分，所述成分特别地适应于局部使用并且可以用于本发明的的皮肤病学组合物中，该书籍特此通过引用的方式以其全部内容并入。这些类型的成分的实例包括但不限于以下化合物：磨料、吸附化合物、用于美学目的的化合物如香料、颜料、着色剂、精油、收敛剂等(例如：丁香油、薄荷醇、樟脑、桉油、丁香酚、乳酸薄荷酯和蒿草(hamelis)馏出物)、抗痤疮剂、抗絮凝剂、消泡剂、抗微生物剂(例如碘代丙基丁基氨基甲酸酯)、抗氧化剂、结合剂、生物学添加剂、棉塞剂(tampon agent)、溶胀剂、螯合剂、添加剂、杀生物剂、变性剂、外部镇痛药、成膜材料、聚合物、遮光剂、pH调节剂、还原剂、脱色剂或亮白剂(例如：氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸氨基葡萄糖)、调理剂(例如：润湿剂)、皮肤舒缓剂和/或瘢痕化剂(例如：泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、增稠剂、维生素，及这些的衍生物或等同物。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或皮肤病学组合物，用于预防和/或治疗瘢痕和/或炎症如牙龈炎。
在一个具体实例中，皮肤病学组合物物意在治疗其中真皮至少部分受损、尤其是已经接受过外科手术或已被烧伤和/或受伤的受试者的皮肤。这种治疗使得有可能刺激成纤维细胞增殖和/或其活性，以刺激组织修复和/或真皮重建。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或皮肤病学组合物，用于预防和/或治疗以下病症中的至少一种：座疮、斑秃、博文氏病(bowen′s disease)、先天性红细胞生成性卟啉病、接触性皮炎、Darier病、湿疹(异位性湿疹)、单纯型大疱性表皮松解症、红细胞生成性原卟啉病、甲真菌感染、家族性良性天疱疮(hailey-hailey disease)、单纯疱疹、化脓性汗腺炎、多毛症、多汗症、鱼鳞癣、脓疱病、瘢痕疙瘩、毛发角化病、扁平苔癣、硬化性苔藓、黑斑病、寻常型天疱疮、跖疣(疣)、苔藓样糠疹、多形性光疹、银屑病、坏疽性脓皮病、酒渣鼻、疥疮、带状疱疹和白癜风症。
在一个方面，本公开还向有需要的受试者提供皮肤病学护理或治疗方法，所述方法包括局部施加、皮内注射或口服施用、优选局部施加或皮内注射(合适量的)均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或皮肤病学组合物。
这种皮肤病学护理或治疗方法包括本文中引用的应用。
在皮肤病学领域实施本发明实施方案的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体的合适的量包括约0.0001μg/天至约5000mg/天、约0.0001μg/天至约1000mg/天、约0.0001μg/天至约10mg/天、约0.0001μg/天至约1mg/天或约0.0001μg/天至约100μg/天，对于实施本发明实施方案而言全都是优选的。
有利地，有需要的受试者是选自平均年龄超过30岁或已过度暴露于阳光、具有皮肤状况家族史的群体的受试者。
XIV.眼科应用
例如，在某些实施方案中，用于治疗眼视网膜疾病、病症或状况的均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物功能化生物活性载体或药物组合物的优选剂型包括滴眼剂和眼膏剂。可以使用常规技术配制这些制剂。例如，可以使用等渗剂如氯化钠、缓冲剂如磷酸钠和防腐剂如苯扎氯铵来制备滴眼剂。合适的pH在眼科可接受的范围内。优选的pH处于pH 4至8的范围内。
特别优选的施用途径包括玻璃体和眼内。
根据症状、患者年龄、剂型等，适当地选择合适剂量的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物组合物来治疗眼睛病症。对于滴眼剂，合适的浓度可以是0.0001至10w/v％、优选0.0001至0.01w/v％，一天一次或几次施用到眼睛中。
XV.外科治疗
均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体和药物组合物可以用于适用于保护(例如治疗或预防)对其而言手术介入将是有益的患者或受试者免遭疾病、状况、病症或病理的手术方法中。
例如，在某些实施方案中，所述手术方法可以选自骨修复手术、软骨修复手术、心脏手术、肾脏或肺手术、眼科手术、肌肉修复手术和腱/韧带修复手术。
在一个方面，本发明因此公开一种用于手术治疗的手术方法，包括使均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体、其药物、预防、诊断或成像组合物或者医用装置与待治疗患者的身体部分接触，其中所述接触诱导干细胞分化和组织形成。
在某些实施方案中，所述手术方法包括将可植入医用装置置入或植入在需要这种手术治疗的患者或受试者体内，所述的可植入医用装置包含均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物。
例如，在某些实施方案中，本发明的手术治疗可以包括使用置入、插入或沉积装置以使所述结合GFR的环状化合物、所述功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物与需要这种治疗的患者或受试者的身体部分接触。在一个实例中，所述置入、插入或沉积装置包含注射装置如注射器。
在某些实施方案中，所述手术方法包括将均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其药物、预防、诊断或成像组合物定位在所述注射装置内部，以注射至患者或患者的身体部分中。
在一个实例中，所述医用装置包含钛和/或PEEK和/或PET和/或水凝胶和/或陶瓷。在一个具体实例中，所述医用装置替代患者或受试者的身体部分的部分或全部。在一个实例中，所述身体部分是功能异常或受损的身体部分，举例来说，如骨、皮肤、头皮、眼睛等。
XVI.药物应用、用途和方法
一些生长因子与属于丝氨酸苏氨酸激酶家族的I型和II型生长因子受体相互作用。常规上，为了介导信号传导途径，生长因子通过形成特定的二聚体结构或低聚结构与这些受体相互作用。为组成型活性的II型受体使I型受体磷酸化，该I型受体随后激活转导途径Smad1/5/8。因此常规上需要这两种类型的受体以形成功能性复合体，从而启动进一步的信号传导事件。磷酸化的Smads随后与受体解离并结合Smad4(一种共同介质)，导致核转位，调节特定基因，并且最终可以诱导组织再生。
先前的体外和体内科学研究已经报道，使用外源实体或分子如重组生长因子蛋白质或其肽片段影响人间充质干细胞的天然/常规生物学可能对细胞分化和组织再生具有作用。本公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体可以是一种这样的外源实体或分子。
例如，在某些实施方案中，医学治疗可以证明使用外源实体或分子已经可逆或不可逆地掺入或沉积于其上或其中(二者均是同等优选的)并置于有需要的患者体内的医用装置，这种外源实体或分子影响人间充质干细胞的作用。
在一个实例中，医学治疗可以提供使用含有外源实体或分子和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物，这种外源实体或分子影响人间充质干细胞的作用，其中所述药物组合物例如通过口服、肠、静脉内、腹膜、皮下、经皮、肠胃外或直肠施用至需要这种治疗的患者。
如在本文中已经阐述的，为了体内施用，本发明的化合物或组合物可以注射在靶部位，从而使它们可以经由例如PTD或细胞可透过性肽递送至紧邻待治疗的细胞处。可选地，可以使用包含PTD/结合GFR的环状化合物复合物的植入物(或医用装置或植入式医用装置)。
本发明大体上提供在体外、离体和体内诱导间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)分化和/或诱导、促进、增强、控制或调节组织再生/形成的用途和方法。
便利地，这种组织形成过程通常在小于7天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于6天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于5天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于4天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于3天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于2天的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于24小时的时间内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于18小时的时间内完成。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于体外、离体或体内以非致突变方式诱导组织形成(即不修饰或改变所治疗细胞的基因组)的方法中。还提供一种诱导组织形成(即不修饰或改变所治疗细胞的基因组)的方法，包括体外、离体或体内施用有效量的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于细胞外诱导组织形成的方法中。还提供一种细胞外诱导组织形成的方法，包括体外、离体或体内施用有效量的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。
如本文所用的细胞外治疗意味着在待治疗的细胞(即间充质干细胞)的外部提供或产生生物学作用/效果。换句话说，生物活性剂(例如如本文定义的结合GFR的环状化合物或药物组合物)在不需要穿透细胞膜进入待治疗的细胞内部的情况下递送/提供其生物学/药物作用至细胞外部(例如在细胞表面上)。一旦细胞外作用/效果已经施用/递送至待治疗的细胞，则所述活性剂可以例如在被代谢或未被代谢的情况下从宿主生物体排出，和/或加标签以通过细胞凋亡途径破坏和/或被附近的细胞内化等。
在一个方面，本公开提供一种产生生理功能性健康细胞的方法，所述方法包括在体外、离体或体内向间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)施用有效量的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，并且其中所述生理功能性健康细胞选自成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、睾丸支持细胞、莱氏细胞、生殖细胞、成肌细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞、足细胞、网形结缔细胞、脂肪细胞、前脂肪细胞/成脂细胞、上皮细胞、红细胞、肺泡细胞、造血干细胞(HSC)、髓样祖细胞、淋巴样祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、凝血细胞、树突细胞、小淋巴细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)和自然杀伤(NK)细胞。
在一个方面，本公开提供激活在间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)的表面上存在的生长因子受体的方法，所述方法包括向所述间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)施用有效量的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，其中施用如本文定义的所述结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物激活在间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)的表面上存在的生长因子受体。
在一个方面，本公开提供体外、离体或体内递送均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物至间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)的方法，包括使所述间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)与所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物接触。
在一个方面，本公开提供向患者或受试者施用均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物的方法，包括使所述患者或受试者的至少一个身体部分与所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物接触。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或体内诱导组织形成的能力的哺乳动物(优选人类)组织诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开提供有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物，用于医学方法中，如用于治疗、手术中或诊断方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导或促进或增强间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或祖细胞(处于任何分化阶段)分化的方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于任何分化阶段的祖细胞或向成熟细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体细胞迁移的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于任何分化阶段的祖细胞或向成熟细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体细胞迁移的方法中。
在一个方面，本发明公开一种诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法，该方法包括向分化细胞或向成熟细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物用于诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法中。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以在施用或植入到哺乳动物(优选人类)之前与成体干细胞和/或多能祖细胞组合/混合以促进组织再生。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以按原样被施用并且可以在施用至哺乳动物(优选人类)之前与成体干细胞和/或多能祖细胞组合/混合以促进组织再生。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体产生的医学应用包括但不限于增强骨生成、诱导骨形成、诱导骨细胞成熟和/或治疗和/或预防骨质疏松症。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导骨形成的能力的骨诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、成骨细胞祖细胞(处于成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于成骨细胞谱系的任何分化阶段的成骨细胞祖细胞或向成熟成骨细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强骨细胞成熟的方法，该方法包括向分化的成骨细胞或向成熟成骨细胞(例如骨细胞)施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成骨细胞祖细胞(处于成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强成骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强软骨生成和/或诱导软骨形成、和/或诱导软骨细胞成熟和/或治疗和/或预防骨关节炎、肋软骨炎、疝形成、软骨发育不全或复发性多软骨炎中的至少一种。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导软骨形成的能力的软骨诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、成软骨细胞祖细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向成软骨细胞祖细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟成软骨细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强软骨细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的成软骨细胞或向成熟成骨细胞(例如软骨细胞)施用有效量的均如本文定义的至少一种结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成软骨细胞祖细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强成软骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强内皮化和/或血管化/血管生成和/或治疗和/或预防冠状动脉病(也称作冠心病和局部缺血性心脏病)、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、心律失常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管疾病、外周动脉病、先天性心脏病或风湿性心脏病中的至少一种。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导血管组织形成的能力的促进内皮化/血管化/血管生成的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、内皮细胞祖细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于血管细胞谱系的任何分化阶段的内皮细胞祖细胞或向成熟内皮细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体内皮细胞迁移和/或血管生成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于血管细胞谱系的任何分化阶段的内皮细胞祖细胞或向成熟内皮细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法，该方法包括向分化的内皮细胞或向成熟内皮细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞、内皮细胞祖细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强成细胞运动性或单个/集体内皮细胞迁移和/或血管生成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强轴突树突神经元生长，因此促进神经元再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制神经元神经元变性相关状况和疾病。
在本说明书中并且除非另外说明，术语“神经元再生”或“神经再生”意指涉及干细胞参与的神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。这类机制可以包括产生新的神经元、神经胶质、轴突、髓鞘质或突触。本发明可以因此可用于的神经系统病症包括但不限于ALS、失写症阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、快乐木偶综合征(Angle man syndrome)、失语症失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张症、注意力缺陷多动症、听觉处理障碍、孤独症、酒精中毒、阿斯佩格综合征(asperger′s syndrome)、双相型障碍、贝尔麻痹(Bell′s palsy)、臂神经丛损伤、脑损害、脑损伤、卡纳万病(Canavan disease)、Capgras妄想症、灼性神经痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解、中央核性肌病、头颅障碍(Cephalicdisorder)、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑性巨人症、脑瘫、脑血管炎、颈椎狭窄、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、Chiari畸形、舞蹈症、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、Coffin-Lowry综合征、昏迷、复杂性区域疼痛综合征、压迫性神经病变、先天性双侧面瘫、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、累积性创伤障碍、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、巨细胞包涵体病(CIBD)、巨细胞病毒感染、丹-沃二氏综合征(Dandy-Walker syndrome)、Dawson病、德摩西埃综合征(De Morsier′s syndrome)、Dejerine-Klumpke麻痹、代-索二氏病(Dejerine-Sottas disease)、睡眠时相延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发育性共济失调、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、唐氏综合征(Downs syndrome)、Dravet综合征、自主神经机能异常、计算困难、书写困难、阅读障碍、张力失常、空蝶鞍综合征、脑炎、脑疝、脑三叉神经血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃麻痹(Erb′s palsy)、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布里病(Fabry′s disease)、法尔综合征(Fahr′s syndrome)、昏厥、家族性痉挛性瘫痪、发热性癫痫发作、菲希尔综合征(Fisher syndrome)、弗里德赖希共济失调症(Friedreich′sataxia)、纤维肌痛、福维耳综合征(Foville′s syndrome)、胎儿酒精综合征、脆性x染色体震颤共济失调综合征、高歇氏病(Gaucher′s disease)、格斯特曼综合征(Gerstmann′ssyndrome)、巨细胞动脉炎、巨细胞性包涵体病、球样细胞脑白质营养不良、灰质异位、格-巴二氏综合征(Guillain-Barré syndrome)、HTLV-1相关脊髓病、哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)、头部损伤、头痛、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、遗传病性多神经炎样共济失调、耳部带状疱疹、带状疱疹、Hirayama综合征、前脑无裂畸形、亨廷顿病、积水性无脑畸形、脑积水、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎性肌病、颅内胞囊、颅内高压、Joubert综合征、Karak综合征、基-塞二氏综合征(Kearns-Sayre syndrome)、肯尼迪病(Kennedy disease)、金斯伯恩综合征(Kinsbourne syndrome)、克-列二氏综合征(Kleine-Levin Syndrome)、克-费二氏综合征(Klippel Feil syndrome)、克拉伯病(Krabbe disease)、库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease)、拉福拉病(Lafora disease)、朗-爱二氏肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、Landau-Kleffner综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、学习失能、利氏病(Leigh′s disease)、Lennox-Gastaut综合征、莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、脑白质营养不良、Lewy体痴呆、无脑回症、闭锁综合征、Lou Gehrig病(参见肌萎缩侧索硬化)、腰椎间盘病、腰椎管狭窄、莱姆病-神经系统后遗症、马-约病(Machado-Joseph disease)(脊髓小脑性共济失调3型)、脑肥大、视物显大症、巨脑(Megalencephaly)、迈-罗二氏综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome)、美尼尔症(Menieres disease)、脑膜炎、门克斯病(Menkes disease)、异染性脑白质营养不良、小头畸形、视物显小症、偏头痛、米勒费希尔综合征(Miller Fisher syndrome)、微卒中(短暂性脑缺血发作)、恐音症(Misophonia)、线粒体肌病、默比乌斯综合征(Mobius syndrome)、单肢肌萎缩、运动神经元疾病-参见肌萎缩侧索硬化、运动技能障碍、脑底异常血管网病(Moyamoya disease)、粘多糖贮积症、多发性梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩、肌营养不良症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌管性肌病、先天性肌强直、发作性睡病、Neuro-病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经系统表现、狼疮的神经系统后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元迁移障碍、神经病、神经症、匹克病(Niemann-Pickdisease)、非24小时睡眠-清醒障碍、非言语学习障碍、O′Sullivan-McLeod综合征、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、橄榄体脑桥小脑萎缩、斜视性眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、直立性低血压、耳硬化、过度使用综合征、视觉重复(Palinopsia)、感觉异常、帕金森病、先天性副肌强直、阵发性发作、帕-罗二氏综合征(Parry-Romberg syndrome)、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、周期性瘫痪、外周神经病变、广泛性发育障碍、光喷嚏反射、植烷酸贮积病、皮克病(Pick′sdisease)、神经挟捏、PMG、多发性神经病、脊髓灰质炎、多小脑回、多发性肌炎、孔洞脑、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后神经痛(PHN)、体位性低血压、帕-魏二氏综合征(Prader-Willi syndrome)、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性一侧面萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上麻痹、四肢瘫痪、狂犬病、拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt syndrome)I型、拉姆齐亨特综合征II型、拉姆齐亨特综合征III型、Rasmussen脑炎、反射神经血管营养不良、雷弗苏姆病(Refsum disease)、重复性压力损伤(Repetitive stress injury)、不宁腿综合征、逆转录病毒相关脊髓病、Rett综合征、瑞氏综合征(Reye′s syndrome)、节律性运动障碍、罗姆伯格综合征(Romberg syndrom)、Saint Vitus舞蹈病(Saint Vitus dance)、Sandhoff病、脑裂性孔洞脑、感觉处理障碍、透明隔-视神经发育不全、惊吓婴儿综合征、带状疱疹、Shy-Drager综合征、综合征、睡眠呼吸暂停、非洲锥虫病、喷嚏反射(Snatiation)、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、分裂脑、Steele-Richardson-Olszewski综合征、僵人综合征、卒中、斯特奇-韦伯二氏综合征(Sturge-Weber syndrome)、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、浅表型铁尘肺、西登哈姆舞蹈病(Sydenham′s chorea)、晕厥、共感觉(Synesthesia)、脊髓空洞症、踝管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、Tarlov囊肿、泰-萨克斯病(Tay-Sachsdisease)、颞动脉炎、破伤风、脊髓栓系综合征、Thomsen病、胸廓出口综合征、三叉神经痛症、Todd麻痹、Tourette综合征、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、外伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、锥虫病、结节性硬化、Ubisiosis、希-林二氏病(Von Hippel-Lindau disease，VHL)、Viliuisk脑脊髓炎(VE)、瓦伦伯格综合征(Wallenberg′s syndrome)、Werdnig-Hoffman病、West综合征、挥鞭伤(Whiplash)、威廉斯综合征(Williams syndrome)、肝豆状核变性(Wilson′s disease)和Zellweger综合征。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经在展示体外和/或离体和/或体内诱导神经再生和/或防止、减少或抑制神经元变性的能力的神经再生性或神经变性调节剂/调整剂/抑制剂混合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、神经元祖细胞(处于神经元细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于神经元细胞谱系的任何分化阶段的神经元祖细胞或向成熟神经元施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法，该方法包括向分化神经元细胞或向成熟神经元细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或神经元祖细胞(处于神经元细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科学、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强/促进眼视网膜细胞再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制眼视网膜细胞变性相关状况和疾病。
本发明可以因此可用于的眼相关疾病或病症包括但不限于局灶性脉络膜视网膜炎症局灶性如脉络膜视网膜炎、脉络膜炎、视网膜炎和视网膜脉络膜炎、弥散性脉络膜视网膜炎症、后睫状体炎、原田病(Harada′s disease)、脉络膜视网膜疤痕如后极的黄斑瘢痕和日光性视网膜病、脉络膜变性如萎缩和硬化、遗传性脉络膜营养不良如无脉络膜、环状萎缩、脉络膜出血、脉络膜脱离、脉络膜视网膜炎、视网膜剥离、视网膜分层剥离、视网膜血管闭塞、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、黄斑变性、视网膜外膜、周围性视网膜变性、遗传性视网膜营养不良、色素性视网膜炎、视网膜出血、中心性浆液性视网膜病变、视网膜脱离和黄斑水肿。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导眼视网膜细胞再生和/或防止和/或下降或抑制眼视网膜细胞变性的能力的眼组织再生性或眼组织变性调节剂/调整剂/抑制剂混合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、眼视网膜祖细胞(处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节眼视网膜细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段的眼视网膜祖细胞或向成熟眼视网膜细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法，该方法包括向分化的眼视网膜细胞或向成熟的眼视网膜细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或眼视网膜祖细胞(处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节眼视网膜细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强/促进肾功能如增强/改善废物清除、身体体液平衡控制和电解质平衡控制和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾脏病(CKD)和/或肾纤维化。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内促进/改善肾功能和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾脏病(CKD)和/或肾纤维化的能力的肾功能增强化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、肾细胞祖细胞(处于肾细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于肾细胞谱系的任何分化阶段的肾细胞祖细胞或向成熟肾细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法，该方法包括向分化肾细胞或向成熟肾细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或肾细胞祖细胞(处于肾细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强/促进纤维组织形成和腱和韧带再生和/或预防和/或减少或抑制腱/韧带细胞变性。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导纤维组织形成的能力的促进纤维组织形成的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、腱/韧带细胞祖细胞(处于T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节腱/韧带细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于T/L细胞谱系的任何分化阶段的腱/韧带细胞祖细胞或向成熟腱/韧带细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法，该方法包括向分化的腱/韧带细胞或向成熟腱/韧带细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或腱/韧带细胞祖细胞(处于T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节腱/韧带细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于毛囊组织再生和形成(毛发生长)、毛囊干细胞激活(丧失静息状态)和/或预防/治疗局限性脱发、全部脱发、全身脱毛、雄激素性脱发(男性型脱发)、休止期脱发、生长期脱发或化疗所致脱发。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病血、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导毛囊形成和/或毛囊干细胞激活的能力的促进毛囊生长激活的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、毛囊细胞祖细胞(处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节毛囊细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段的毛囊细胞祖细胞或向成熟毛囊细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强毛囊细胞成熟的方法，该方法包括向分化的毛囊细胞或向成熟毛囊细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种激活毛囊干细胞的方法，该方法包括向静息的毛囊干细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或毛囊细胞祖细胞(处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节毛囊细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于激活毛囊干细胞的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强组织闭合。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导组织闭合的能力的促进组织闭合的化合物或生物材料。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强组织闭合的方法，该方法包括向切开/打开的组织施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强组织闭合的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强/促进雌性生育力和/或预防和/或减少或抑制雌性不孕症。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外和/或离体和/或体内增强/促进雌性生育力和/或防止和/或减少或抑制雌性不孕症的能力的增强雌性生育力或雌性不孕调节剂/调整剂/抑制剂混合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、卵巢细胞祖细胞(处于生殖系统谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于生殖系统谱系的任何分化阶段的卵巢细胞祖细胞或向成熟卵巢细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法，该方法包括向分化的卵巢细胞或向成熟卵巢细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或卵巢细胞祖细胞(处于生殖系统谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强肌生成、诱导肌肉组织形成、强化肌肉组织、诱导肌细胞成熟、修复受损肌肉、预防肌肉组织变性或损伤和/或保护受试者免遭一种或多种肌肉组织相关疾病、病症、状况或病理。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导肌肉组织形成的能力的肌诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、成肌细胞祖细胞(处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段的成肌细胞祖细胞或向成熟成肌细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肌细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的成肌细胞或向成熟成肌细胞(例如肌细胞)施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或成肌细胞祖细胞(处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强成肌细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强血液组织再生、诱导血细胞分化或保护患者免遭血细胞变性相关疾病、状况、病症或病理。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导血细胞形成的能力的血细胞变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、血细胞祖细胞(处于成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于血细胞谱系的任何分化阶段的血细胞祖细胞或向成熟血细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的血细胞或向成熟血细胞(例如成熟红血细胞)施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或血细胞祖细胞(处于血细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强肺组织再生、诱导肺细胞分化或保护患者免遭肺细胞变性相关疾病、状况、病症或病理。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导肺细胞形成的能力的肺细胞变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、肺细胞祖细胞(处于成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于肺细胞谱系的任何分化阶段的肺细胞祖细胞或向成熟肺细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法，该方法包括向分化的肺细胞或向成熟肺细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或肺细胞祖细胞(处于肺细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法中。
特别地，可以因通过均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学应用包括但不限于增强脂肪组织再生、诱导脂肪组织分化或保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、状况、病症或病理。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经展示在体外和/或离体和/或体内诱导脂肪组织形成的能力的脂肪组织变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、脂肪细胞祖细胞(处于成骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于脂肪细胞谱系的任何分化阶段的脂肪细胞祖细胞或向成熟脂肪细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法，该方法包括向分化的脂肪细胞或向成熟脂肪细胞施用有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞或脂肪细胞祖细胞(处于脂肪细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法中。
保护免遭疾病、状况、病症或病理是指治疗该疾病、状况、病症或病理的基础性病因以及减少该疾病、状况、病症或病理的症状；和/或减少该疾病、状况、病症或病理的发生；和/或降低该疾病、状况、病症或病理的严重程度。保护患者可以是指当施用至患者时本发明的治疗组合物预防疾病、状况、病症或病理发生和/或治愈或减轻疾病、状况、病症或病理的症状、体征或病因的能力。照此，保护患者免遭疾病、状况、病症或病理包括预防疾病、状况、病症或病理发生(预防性治疗)和治疗具有疾病、状况、病症或病理或正在遭遇疾病、状况、病症或病理的初期症状或晚期症状的患者(治疗性治疗)。
治疗：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“治疗”是指部分地或完全地缓解、减轻、改善、解除特定疾病、病症、病理和/或状况的一种或多种症状或特征、延迟其发作、抑制其进展、降低其严重程度和/或减少其发生率。可以对不显示疾病、病症和/或状况体征的受试者和/或对仅显示疾病、病症、病理和/或状况的早期体征的受试者施用治疗，目的在于降低出现与该疾病、病症和/或状况相关的病理的风险。
预防：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“预防”是指部分地或完全地延迟感染、疾病、病症和/或状况的发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或状况的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或状况的一种或多种症状、特征或表现发作；部分地或完全地延迟感染、特定疾病、病症和/或状况的进展；和/或降低出现与该感染、该疾病、病症和/或状况相关的病理的风险。
疾病：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“疾病”是指与患者正常健康的任何偏离，包括存在疾病症状时的状态以及已经出现偏离但尚未表现出症状的状况。这同样适用于“状况”、“病症”和“病理”。
在一个方面，本公开提供了确定如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物组合物在体外、离体和体内诱导细胞分化或诱导、促进、增强、控制或调节组织再生/形成的有效性的方法，该方法包括向细胞施用所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物组合物；测量细胞中如本文定义的特定分化标志物的表达；将细胞中所述特定分化标志物的表达与用参考(或对照)功能化生物活性载体、化合物或溶剂处理的细胞中所述特定分化标志物的表达进行比较；以及确定(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物组合物相对于参考药物缔合物或混合物的有效性。
在一个方面，本公开提供了激活、促进、支持、改善或增加在间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)中、其表面上存在的生长因子受体的活性，从而使所述细胞可以发生有效细胞分化的方法。
在一个方面，本公开提供了根据这些碱基来鉴定、诊断受试者和任选地对受试者分类的方法，所述方法可以包括临床诊断、生物标志物水平和本领域已知的其他方法。
XVII.伤口愈合应用
本发明在皮肤病学中的特定应用涉及伤口愈合和皮肤修复。
因此，可以因通过本发明的化合物、功能化生物活性载体或组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的皮肤病学应用包括但不限于增强伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移。
皮肤修复：在本说明书中并且除非另外说明，术语“皮肤修复”意指真皮和表皮细胞再生、上皮细胞合成胶原蛋白和其他皮肤蛋白质。
细胞迁移：在本说明书中并且除非另外说明，术语“细胞迁移”意指多细胞生物体发育和维持中的核心过程。在胚胎发育、伤口愈合和免疫应答期间的组织形成均需要协调的细胞运动，特别是朝向特定位置的运动。参与细胞迁移的细胞包括形成结缔组织的上皮和真皮细胞谱系的细胞，即成纤维细胞、纤维细胞、肌成纤维细胞、脂肪细胞、滑膜细胞、巨噬细胞、组织细胞、粒细胞、浆细胞和肥大细胞。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病学、眼科、诊断等)组合物可以是已经展示在体外、离体和/或体内诱导伤口愈合、皮肤修复和/或细胞迁移的能力的促进伤口愈合的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、上皮细胞祖细胞(处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向该细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生/形成和/或管形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段的上皮细胞祖细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体上皮细胞迁移的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段的上皮细胞祖细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强上皮细胞成熟的方法，该方法包括向分化上皮细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体、或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强间充质干细胞、上皮细胞祖细胞(处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生/形成的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体上皮细胞迁移的方法中；
-有效量的本发明的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种功能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导和/或促进和/或增强上皮细胞成熟的方法中。
XVIII.美容应用
皮肤衰老通常与皮肤细胞代谢失调相关，所述皮肤细胞代谢失调的特征为角质形成细胞的增殖减少、角质形成细胞的分化失调、死细胞堆积和皮肤的神经支配作用削弱。
可以因通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的美容性非治疗性应用包括但不限于增强/促进皮肤再生、防止和/或减轻和/或掩盖和/或去除皱纹、紧固皮肤、防止和/或减少或抑制皮肤色素沉着。
在一个实例中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物可以是已经展示在体外和/或体内增强/促进皮肤美容性再生、防止和/或减轻和/或掩盖和/或去除皱纹、紧固皮肤、防止和/或减少或抑制皮肤色素沉着的能力的抗皱/抗衰老和/或紧固皮肤和/或促进皮肤再生的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开提供美容组合物或功能性食品组合物，其包含与至少一种合适的美容用载体组合的均如本文定义的至少一种结合GFR的环状化合物或至少一种功能化生物活性载体，优选适用于局部施加。
合适的美容用载体：此处所用的术语“合适的美容用载体”意指适合与人体皮肤接触而无不当毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物的组合物或该组合物的组分。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体在化妆品中或作为功能性食品的用途。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物或如本文定义的美容组合物或功能性食品组合物作为抗皱纹/抗衰老剂的用途。例如，在某些实施方案中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物在美容组合物或功能性食品组合物中用作有效成分以预防或治疗皮肤衰老。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体或其如本文定义的美容组合物在美容护理方法中的用途，其中所述美容护理方法包括施用或施加约0.0001□g/天至约5000mg/天、约0.0001□g/天至约1000mg/天、约0.0001□g/天至约10mg/天、约0.0001□g/日至约1mg/天或约0.0001□g/日至约100□g/天的所述化合物、生物活性载体或组合物，全部均是优选并明确考虑用于实施本发明实施方案。
在一个实例中，施用包括口服施用含有均如本文定义的所述结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体或其如本文定义的美容组合物或功能性食品组合物的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂。
在一个优选的实例中，所述用途包括局部施加均如本文定义的结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体或其如本文定义的美容组合物。
用于美容护理治疗的合适制剂包括例如在美国专利号8,497,241B2中描述的那些制剂，所述文献特此通过引用的方式并入。
在一个实例中，本发明的所述美容用途是非治疗性美容用途。
在一个方面，本公开提供一种美容护理或治疗方法，其中经由局部施加使用均如本文定义的的结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或美容组合物以刺激成纤维细胞的增殖和/或活性。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述美容护理方法包括治疗皮肤衰老、特别皮肤衰老带来的不美观和/或不舒服表现，如组织松弛、组织紧固度丧失、出现皱纹、细纹和深纹，和/或美容治疗和/或护理妊娠纹和/或疤痕。
在一个实例中，本发明的美容护理方法优选地用于保护皮肤对抗皮肤衰老。
局部施加：在本说明书中并且除非另外说明，术语“局部施加”意指将本发明的组合物施加或喷洒到皮肤的表面上。
本发明的美容组合物可以包含关注的其他美容活性物质，尤其是用于抗衰老组合物的常规物质，尤其是选自透明质酸、抗坏血酸、视黄醇、α-羟酸(AHA)和/或熊果酸的那些。
在一个实例中，本发明的美容组合物可以含有至少一种以下物质：
-刺激纤连蛋白合成的物质，特别是玉米提取物；
-刺激层粘连蛋白合成的物质，特别是麦芽提取物；
-刺激透明质酸合成酶2(HAS2)的表达和/或活性的物质；
-刺激赖氨酰氧化酶样(LOXL)合成的物质；
-刺激细胞内ATP合成的物质；
-防范FGF2降解的物质。
结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体在其美容应用中，任选地以美容组合物的形式，特别适合保护皮肤对抗自然发生的皮肤衰老和/或由气候和环境因素(尤其是风、污染、UV射线、香烟烟雾)和/或生理学因素(尤其是应激)引起的皮肤衰老。
在一个方面，本公开提供了一种用于有需要的受试者的美容护理或治疗方法，所述方法包括施加(优选局部施加)或施用如本文定义的美容组合物。
在一个实例中，需要本发明的美容护理的受试者是选自平均年龄超过30岁、优选超过40岁、更优选超过50岁的群体的受试者。
XIX.毛发处理应用
毛发遭受多种类型的严重应力，例如由于环境影响，如UV照射或风化；机械应力，如梳理；或多种毛发处理，如洗涤、热空气干燥、漂白、染色、烫发等，它们可以导致毛发损伤。所述损伤包括例如干燥、弹性降低、变脆、末端分叉、暗淡、无光泽外观、充盈度降低、表面粗糙和机械强度降低。这导致可梳理性受损、光泽降低、静电带电增加、容易断裂并且在一些情况下可以发展为毛发损失。毛发穿戴者感觉不舒服。毛发损失可以归因于衰老，因为随时间流逝，毛发自然地趋于逐渐稀薄。毛发损失的其他原因包括激素因素、医学状况和用药。最常见的毛发损失原因是被称作男性型脱发或女性型脱发的遗传状况。在遗传易感人群中，某些性激素触发特定模式的永久性毛发损失。男性中最常见，这种类型的毛发变薄可能在早至青春期开始。激素变化和不平衡也可能引起暂时性毛发损失。这种可以归因于妊娠、分娩、停用避孕药或更年期开始。多种医学状况也可以引起毛发损失，包括但不限于甲状腺问题、局限性脱发和头皮感染。毛发损失还可能是由用来治疗关节炎、抑郁、心脏问题、高血压等的药物引起的。
可以因通过本发明的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物介导I型和II型生长因子受体而产生的医学或美容应用还包括增强/促进毛发生长和/或预防和/或减少或抑制毛发损失。不期望受到任何特定理论的束缚，认为这种作用通过替代与其生长因子受体强结合的天然结合配体如BMP-6来激活休眠(或静息)的毛囊干细胞来实现。
在一个实例中，如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体可以是已经展示在体外、离体和/或体内增强/促进毛发生长和/或防止和/或减少或抑制毛发损失的能力的促进毛发生长或毛发损失调节剂/调整剂/抑制剂混合物或功能化生物活性载体。
在一个方面，本公开提供一种毛发美容组合物或功能性食品组合物，其包含与至少一种合适的毛发美容用载体组合的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种功能化生物活性载体，优选地适于局部施加。
局部施加可以由任何终端用户例如通过用本发明的毛发美容组合物(例如其配制为洗发剂或调理剂)施加并任选地揉搓毛发头皮进行。
在一个方面，本公开提供一种毛发医用(药物、预防、诊断、成像等)组合物，其包含与至少一种合适的毛发医用载体组合的均如本文定义的至少一种(经修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种功能化生物活性载体，优选地适于头皮注射施加。
头皮注射施加可以优选地由富有经验的终端用户如皮肤科医师和/或外科医生进行，优选地在洁净或无菌环境下在临床/医学环境中进行。几种皮下注射可以根据需要在头皮下实施若干次皮下注射，并且在需要时每几周、优选数月更新一次。
在一个方面，本发明公开了如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体在毛发化妆品中或作为功能性食品的用途。在一个方面，本发明公开了如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体用于毛发医学方法中。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发美容组合物或功能性食品组合物作为毛发生长促进剂或毛发损失防止剂的用途。例如，在某些实施方案中，如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体在毛发美容组合物或功能性食品组合物中作为活性成分用于促进(增强、调节、调整、改善)毛发生长和/或预防或治疗毛发损失和/或装饰毛发。在一个方面，本公开提供均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发医用组合物作为毛发生长促进剂或毛发损失防止剂。例如，在某些实施方案中，如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或功能化生物活性载体在毛发医用组合物中作为活性成分用于促进(增强、调节、调整、改善)毛发生长和/或预防或治疗毛发损失和/或装饰毛发。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发美容组合物在毛发美容护理方法中的用途，其中所述毛发美容护理方法包括施用或施加每日约0.0001至约100□g、更具体地每日约0.001至约10□g或每日约0.0001至约100□g的所述化合物、生物活性载体或组合物。
在一个实例中，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发美容组合物可以在施用于哺乳动物(优选人类)、与哺乳动物(优选人类)接触或植入到哺乳动物(优选人类)之前与间充质干细胞和/或毛囊祖细胞合并/混合以促进毛发生长和/或防止和/或减少或抑制毛发损失。
在一个实例中，施用包括口服施用含有均如本文定义的所述(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发美容组合物的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂。
适合作为实施本发明实施方案的毛发美容组合物的形式包括发用淋洗液、发膜、洗发剂、调理剂、发用喷雾剂、发用泡沫剂、发用摩丝、发用凝胶剂、生发剂、头发定型组合物、底液(end fluid)、烫发中和剂、染发剂和漂白剂或热油处理。
用于毛发处理的合适制剂包括例如在美国专利申请号2011/0312884 A1中描述的那些制剂，所述文献特此通过引用的方式并入。
在一个实例中，本发明的所述毛发美容用途是非治疗性毛发美容用途。
本发明的毛发美容组合物可以包含至少一种关注的用于毛发美容的其他活性物质，特别是用于毛发处理组合物的常规物质，特别是选自以下至少一种物质：
-阴离子表面活性剂，如皂、烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基醚磺酸盐、甘油醚磺酸盐、甲基酯磺酸盐、磺基脂肪酸、烷基硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、甘油醚硫酸盐、脂肪酸醚硫酸盐、羟基混合醚硫酸盐、单甘油酯(醚)硫酸盐、脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐、单烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、单烷基和二烷基磺基琥珀酰胺酸盐、磺基甘油三酯、酰胺皂、醚羧酸及其盐、脂肪酸羟乙基磺酸盐、脂肪酸肌氨酸盐、脂肪酸牛磺酸盐、N-酰基氨基酸，举例来说，如酰基乳酸盐、酰基酒石酸盐、酰基谷氨酸盐和酰基天冬氨酸、烷基低聚葡糖苷硫酸盐(alkyl oligoglucosidesulfat)。合适的皂是例如脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如硬脂酸钾。合适的烯烃磺酸盐可以作为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、烷基铵盐、烷氧铵盐(alkanolammonium)或葡糖铵(glucammonium)盐存在。优选地，烯烃磺酸盐作为钠盐存在。水解的α-烯烃磺化产物即α-烯烃磺酸盐由按重量计大约60％的烷烃磺酸盐和按重量计大约40％的羟基烷烃磺酸盐组成：这些盐当中，按重量计约80％至85％是单磺酸盐，按重量计15％至20％是二磺酸盐。通过磺化植物或动物脂肪或油的脂肪酸甲酯获得优选的甲基酯磺酸盐(MES)。优选来自植物脂肪和油(例如来自油菜籽油、向日葵油、大豆油、棕榈油、椰子脂肪等)的甲基酯磺酸盐。优选的肌氨酸盐是月桂酰基肌氨酸钠或硬脂酰基肌氨酸钠。优选的蛋白质脂肪酸缩合物是基于小麦的植物产品。优选的烷基磷酸盐是单磷酸和二磷酸烷基酯。
-具有优选8个至30个碳原子、特别优选10个至22个碳原子、特别是12个至20个碳原子的脂肪醇。脂肪醇的烃基原则上可以是直链或支链的、饱和或不饱和的。脂肪醇的典型实例是己醇、辛醇、2-乙基己醇、癸醇、月桂醇、异十三烷醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、棕榈油醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、反油醇、岩芹醇(petroselinyl alcohol)、亚油醇、亚麻醇、桐油醇(elaeostearyl alcohol)及其混合物。脂肪醇的优选混合物基于工业级醇混合物，其是例如在高压氢化工业级的基于脂肪和油的甲基酯期间或在氢化来自羰基合成法的醛期间或在不饱和脂肪醇二聚化期间产生的。
-磷脂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、阳离子表面活性剂及其混合物。磷脂是含磷的两性脂质如磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和缩醛磷脂。所谓的溶血磷脂也是合适的，其中例如在磷脂酶的帮助下已从磷脂分子分离出脂肪酸基团以给出OH基。非离子表面活性剂包括例如：脂肪醇聚氧化烯酯，例如月桂醇聚氧乙烯乙酸酯、衍生自低分子量C1-C6烷醇或C7-C30脂肪醇的烷基聚氧化烯醚。这里，醚组分可以衍生自环氧乙烷单元、环氧丙烷单元、1，2-环氧丁烷单元、1，4-环氧丁烷单元及其无规共聚物和嵌段共聚物。这些具体包括脂肪醇烷氧基化物和氧代醇烷氧基化物，如异十三烷醇和油醇聚氧乙烯醚；烷基芳基醇聚氧乙烯醚，例如辛基酚聚氧乙烯醚；烷氧基化的动物和/或植物脂肪和/或油，例如玉米油乙氧基化物、蓖麻油乙氧基化物、牛油脂肪乙氧基化物；甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；烷基酚烷氧基化物，举例来说，如乙氧基化异辛基酚、辛基酚或壬基酚、三丁基酚聚氧乙烯醚；脂肪胺烷氧基化物、脂肪酸酰胺和脂肪酸二乙醇酰胺烷氧基化物，特别是其乙氧基化物；糖表面活性剂；山梨醇酯，举例来说，如山梨糖醇酐脂肪酸酯(山梨醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；烷基多苷；N-烷基葡糖酰胺；烷基甲基亚砜；烷基二甲基氧化膦，举例来说，如十四烷基二甲基氧化膦。合适的两性表面活性剂是例如烷基甜菜碱、烷基酰氨丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐、烷基羧基甘氨酸盐、烷基两性乙酸盐或丙酸盐、烷基两性二乙酸盐或二丙酸盐。例如，可以使用椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰氨丙基甜菜碱、椰油两性丙酸钠或十四烷基二甲基胺氧化物。阳离子表面活性剂包括例如季铵化合物，特别是烷基三甲基铵和二烷基二甲基铵卤化物和烷基硫酸盐；以及吡啶和咪唑啉衍生物，特别是烷基吡啶鎓卤化物。例如，可以适当地使用山嵛基或十六烷基三甲基氯化铵。
-去头屑活性成分。合适的去头屑活性成分是吡罗克酮乙醇胺(1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮单乙醇胺盐)、甘宝素(crinipan AD)(氯咪巴唑)、酮康唑、新康唑(elubiol)、二硫化硒、胶态硫、硫聚乙二醇山梨糖醇酐单油酸酯、硫蓖麻醇聚乙氧基化物(sulfur ricinol polyethoxylate)、硫焦油馏出物、水杨酸(或与六氯酚组合)、十一碳烯酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸钠盐、雷米邦UD(lamepon UD)(蛋白质-十一碳烯酸缩合物)、吡啶硫酮锌、吡啶硫酮铝和吡啶硫酮镁/二吡啶硫酮硫酸镁。
-蛋白质和蛋白质衍生物、美容活性聚合物、毛发色素沉着剂、漂白剂、角蛋白硬化物质、抗微生物活性成分、滤光活性成分、驱避活性成分、充血物质、消炎剂、角质化物质、抗氧化活性成分和/或自由基活性成分、皮脂抑制活性成分、植物提取物、抗红斑或抗过敏活性成分及其混合物。
-美容可接受的辅助剂如油体、脂肪、蜡、珠光蜡、推进剂、稠度调节剂、增稠剂、富脂剂、稳定剂、聚合物、硅酮化合物、UV稳定剂、抗氧化剂、成膜剂、溶胀剂、水溶助长剂、增溶剂、防腐剂、香精油、染料等及其混合物。
在一个方面，本发明公开了一种用于有需要的受试者的毛发美容护理或治疗方法，所述方法包括施加施加(优选局部施加或头皮注射施加)或施用根据本发明的毛发美容组合物。
在一个方面，本发明公开了一种毛发美容护理或治疗方法，其中使用均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或毛发美容组合物来刺激/激活毛囊干细胞。
在一个实例中，需要本发明的毛发美容护理的受试者是选自平均年龄超过30岁、优选超过40岁、更优选超过50岁的群体的受试者。
XX.诊断方法
在一个方面，本公开提供了如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或医用或美容组合物用于疾病或状况的诊断方法中，所述疾病或状况可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)被分化。
在一个方面，本公开提供一种诊断可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)被分化的疾病或状况的诊断方法，所述方法包括提供如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物或药物缔合物、联合物或组合物，以及将所述结合GFR的环状化合物或药物缔合物、联合物或其组合物与待诊断的受试者的身体部分接触或向其施用。
诊断患者的可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)被分化的疾病或状况的方法包括从患者获得生物样品以及施加荧光标记和/或放射标记的(经修饰的)结合GFR的化合物，其中这些化合物的高度局部化指示了患者的可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)被分化的疾病或状况。
XXI.试剂盒
本公开提供了用于便利地和/或有效地实施本发明的方法和用途的各种试剂盒。通常，试剂盒将包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或进行多次实验。
在一个方面，本公开提供用于药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容功能性缔合物、联合物或组合物生产的试剂盒，所述试剂盒包含至少一种如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种如本文定义的生物活性载体(如生物材料或医用装置)、任选地药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容上可接受的赋形剂、载体、媒介物或溶剂，它们当中的每一个以一定量提供，所述量在体外、离体或体内施用至间充质干细胞、祖细胞(处于其任何分化阶段)或携带这种细胞的受试者时，有效产生药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容缔合物以诱导细胞分化、促进组织再生或保护受试者免遭如本文定义的疾病、病症或状况；以及包装和说明书。
适用于本发明试剂盒中的溶剂包括生理学上可接受的溶剂、PBS、经过滤和去离子的水如水、α-MEM、DMEM和/或IMDM。适合实施本发明实施方案的所有生理学上可接受的溶剂优选地在使用前脱氧。
在一个实例中，所述试剂盒还包含施用装置。在一个实例中，所述施用装置是分配装置如注射器。
在一个实例中，所述试剂盒包含含有如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物的第一容器和含生物活性载体(如生物材料或医用装置)的第二容器以及含有干细胞(优选MSC)的第三容器。
在一个优选的实例中，本发明的试剂盒包含(i)第一(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物，优选为冻干形式，(ii)第二(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有生理学上可接受的、无菌液体(例如溶剂)，(iii)第三(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有常规生物材料/医用装置如矫形或牙科植入物，和(iv)任选地，第四(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有合适的干细胞，特别是成体干细胞或间充质干细胞。在实践中，所述试剂盒可以提供给终端用户(例如外科医生)。所述终端用户可以首先将第二容器的内容物倒入第一容器中，任选地提供某种形式的搅拌以将本发明的(经修饰的)结合GFR的环状化合物溶解或悬浮于生理学上可接受的无菌液体中，随后将得到的溶液或混悬液倒入(或浸没)在含有常规生物材料/医用装置的第三容器中(任选地，需要时事先激活所述生物材料/医用装置)，任选地随后使得到的官能化生物材料/医用装置与含有干细胞的第四容器的内容物接触，之后放置到患者身体上或置入患者体内，优选地放置在缺陷部位处。
可选地，本发明的试剂盒可以包含第一(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有已经官能化的生物材料/医用装置，例如用任选地在生理学上可接受的液体中的如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物官能化的生物材料/医用装置，和第二(优选合适的、无菌的、独立的)容器，其含有合适的干细胞，特别是成体干细胞或间充质干细胞。在实践中，终端用户如外科医生可以通过将第二容器的内容物倒入到第一容器(并且任选地施加某种形式的搅拌)，将干细胞施加到包覆的生物材料上，之后放置到患者的身体上或置入患者体内，优选地放置在缺陷部位处。
在一个具体实例中，本发明的所述试剂盒可以适当地以无菌包装的形式提供。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述试剂盒包含多于2种、2种至25种、2种至15种或2种至10种如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物以及多于2种、2种至25种、2种至15种或2种至10种如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物。
在一个实例中，每种(经修饰的)结合GFR的环状化合物和每种常规或功能化生物活性载体在不同和分离的隔室中以冻干形式在药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容上可接受的赋形剂、载体或媒介物中调成溶液或混悬液。
在一个方面，本发明公开了多部分试剂盒，其包含用于如本文定义的用途和方法的均如本文定义的生物活性载体和(经修饰的)结合GFR的环状化合物。
XXII.序列表
如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物的实例列于随附的序列表中，其构成本申请的不可分割的一部分。本公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物可以仅出于便于表述的目的而表示为非环状、线性形式，然而仍保持环状化合物，其中线性表示的化合物的第一个和最后一个官能团(例如氨基酸)彼此共价连接，从而形成环状结构。
已经发现就细胞分化诱导作用和组织再生而言，均如本公开中定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体和组合物导致多种且独特的优点。
如本申请实施例所支持的，均如本文定义的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或其组合物显示出优于不含有它的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物的优点，如：
-增强的和/或更多实用性和/或更有效率和/或更有成本效益和/或更适应于终端用户需求和/或哺乳动物(优选人类)的组织再生；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或器官如肾和肺和/或韧带/腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织再生；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活胚胎模式化；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活细胞迁移和伤口愈合；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活任何类型的活组织的闭合；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活雌性生育力；
-防止和/或抑制或避免或减少哺乳动物(优选人类)的组织变性；
-防止和/或抑制或避免或减少骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或器官如肾或肺和/或韧带/腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织变性；
-防止和/或抑制或避免或减少胚胎模式错误；
-防止和/或抑制或避免或减少细胞固定化和伤口形成和/或进展；
-防止和/或抑制或避免或减少任何类型的活组织的不闭合；
-防止和/或抑制或避免或减少雌性不孕症；
-防止和/或抑制或避免或减少毛发损失；
-预防/治疗局限性脱发、全部脱发、全身脱毛、雄激素性脱发(男性型脱发)、休止期脱发、生长期脱发或化疗所致脱发；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或激活可以用于制造医用装置的生物材料的骨生成能力、和/或软骨生成能力、和/或肌肉生成能力、和/或内皮化和血管化能力、和/或毛发生长能力、和/或伤口愈合能力、和/或皮肤修复能力、和/或组织缺损闭合能力、和/或肺组织再生能力、和/或肾组织再生能力、和/或神经再生能力、和/或韧带/腱再生能力、和/或雌性生育能力；
-改良和/或增强和/或激活美容产品的抗衰老/抗皱纹作用/性质；
-改良和/或增强和/或激活药物产品或美容产品的毛发生长作用/性质；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活特定细胞谱系中的干细胞、优选成体干细胞、更优选间充质干细胞的定型和/或分化；
-改良和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活祖细胞分化和/或成熟；
-获得/产生功能性分化细胞；
-获得/产生功能和/或生理活活性改良和/或改善的分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS的肽的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的骨诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的软骨诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是选自SNIT、RPVQ和RSVK的肽的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的血管组织诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的神经元诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是SPIN的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的眼视网膜细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是SPIN的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的肾细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的腱细胞和/或纤维细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的伤口愈合诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是选自EPLP、EPLT、RSVK和RPVQ的肽的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的皮肤细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是SSLS的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的毛囊细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是NAIS的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的卵巢细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的肺细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是RSVK或RPVQ的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的肌肉细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是SNIT的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的血细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，根据本公开的其中PEP1是SAIS或NAIS的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的脂肪细胞诱导，产生高功能性分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，包含多种在结构上独特/不同的根据本公开的(经修饰的)结合GFR的环状化合物、功能化生物活性载体或组合物(其中每个PEP1是可以选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的肽)的微环境导致预料不到的快速的且在定性与定量上重要的组织闭合诱导，产生高功能性分化细胞。
因此，使用例如矫形、牙科植入物、基质注射剂或可施用组合物，可以有效率地且快速地实现组织(骨、软骨、血管、内皮、血液、神经元、眼视网膜、肾、肺、脂肪、韧带、腱、毛囊、皮肤、卵巢等)再生，因此降低与这类治疗相关的费用，改善并加速组织愈合和患者康复。
此外，已经发现，使用本公开的化合物、生物活性载体和组合物还允许对本公开的化合物、生物活性载体和组合物的最终化学结构进行准完全或完全的控制，从而避免任何不想要的(例如翻译后)修饰和不可预见的短半寿期和快速代谢。
值得注意地，还已经发现，与已知技术相比，使用本公开的化合物、生物活性载体和组合物允许减少(在大多数情况下，重大减少)所施用的剂量向患者提供有益治疗，因此降低或消除免疫应答风险和减少或消除药物/治疗毒性。
本发明的另一个方面是解决提供组织再生环境/系统的技术问题，所述环境/系统完全地或至少部分地不具有已知治疗的一项或多项(优选多项)缺点。
除非在上下文中矛盾，否则在本说明书以上所有部分中描述的上述特征中的任何特征的所有组合被申请人明确考虑为在本发明的范围内。本说明书通篇详述了这类组合的实例。
根据下文提供的实施例，其他实施方案和优点对技术人员而言将变得显而易见。
实施例
进行了公开和描述，应当理解本发明不限于本文中公开的特定实例、工艺步骤和材料，因为这类工艺步骤和材料可以或多或少地发生改变。还应当理解本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的并且不意在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同方案限定。
以下实施例代表发明人在实施本发明的多个方面时所采用的技术。应当理解尽管这些技术示实施本发明优选实施方案的示例，但根据本公开，本领域技术人员会认识到，可以进行众多修改而不脱离本发明的精神和预期范围。
使用以下起始材料和试剂：
-磷灰石陶瓷(在本发明中也称作磷灰石或陶瓷)，如Mater Res.2004；7(4)：625-630中所述合成。
-钛，获自
-水凝胶(聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶)，如Langmuir 2011；27(22)：13635-42中所述合成。
-PEEK，获自
-PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)，获自
-I型胶原蛋白海绵，获自
-己烷，获自
-3-琥珀酰亚胺基-3-马来酰亚胺丙酸酯(SMP)，获自
-DMF，获自
-PBS 1X，获自
-3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺，获自
-过硫酸铵，获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，获自
-丙烯酰胺，获自
-丙烯酸，获自
-N，N-亚甲基-双-丙烯酰胺，获自
-NaOH，获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，获自
-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，获自
-N-羟基琥珀酰亚胺，获自
-2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸，获自
-MilliQ水：是特征在于电阻率(通常在25℃时为18.2MΩ·cm)的水。
-低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)，获自
-无抗坏血酸的最低必需培养基Eagle(αMEM)，获自
-所有细胞培养实验的前8个小时的培养均在无任何血清的培养基中实施。
-成骨细胞祖细胞或前体成骨细胞：MC3T3-E1细胞，获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养。出于实验的目的，所有细胞均在低传代次数下(第7代)使用，近汇合培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人骨髓间充质干细胞(hMSC)，获自这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的α-MEM中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃孵育。出于实验的目的，所有细胞均在低传代次数下(第2至4代)使用，近汇合培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人脂肪间充质干细胞(haMSC)，获自这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的α-MEM中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃孵育。出于实验的目的，所有细胞均在低传代次数下(第3至4代)使用，近汇合培养并且以104个细胞/cm2接种。
-小鼠毛囊干细胞，如Methods Mol Biol.2010；585：401-20中所述分离并培养。
-神经元细胞是获自的神经元Schwann细胞。这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃孵育。出于实验的目的，所有细胞均在低传代次数下(第6-8代)使用，近汇合培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，购自将HUVEC分离并在明胶包覆的培养瓶上在补充20％(v/v)胎牛血清(FBS)(PAA，法国)和0.4％(v/v)EC生长补充剂/肝素试剂盒(Promocell，法国)的完全HUVEC培养基IMDM(Invitrogen，法国)中孵育。通过使用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen，法国)，对细胞进行继代培养并保持在37℃、含有5％CO2的增湿气氛中。出于实验的目的，这些细胞在3至5次传代次数下使用。HUVEC以50000个细胞/cm2的密度接种在每个表面上。
-人乳腺上皮细胞(HMEC)，获自这些细胞在CloneticsTM MEGMTM乳腺上皮细胞生长培养基中培养。
-CMFDA是获自的细胞绿色示踪剂(Cell Tracker Green)。
-DAPI，获自
-胎牛血清(FBS)，获自
-青霉素/链霉素，获自
-测定法，获自Molecular
-Runx2抗体，获自
-Osterix抗体，获自Santa Cruz
-骨桥蛋白抗体，获自
-Stro-1抗体，获自
-Sox2抗体，获自Santa Cruz
-Sox9抗体，获自Santa Cruz
-BMP-6抗体，获自
-CD31(PECAM-1)抗体，获自
-GAP 43的引物：5’-AAGCTACCACTGATAACTCGCC-3’(正向)和5’-CTTCTTTACCCTCATCCTGTCG-3’(反向)，获自
-聚集蛋白聚糖的引物：5’-CACTGTTACCGCCACTTCCC-3’(正向)和5’-ACCAGCGGAAGTCCCCTTCG-3’(反向)，获自
-COMP的引物：5’-GCTCTGTGGCATACAGGAGA-3’(正向)和5’-CATAGAATCGCACCCTGATG-3’，获自
-Runx2的引物：5′-GACGTGCCCAGGCGTATTTC-3′(正向)和5′-AAGTCTGGGGTCCGTCAAGG-3′(反向)，获自
-HPRT的引物：5′-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3′(正向)和5′-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3′(反向)，获自
-所有的肽均使用常规的溶液和/或固相肽合成方法合成。
-所有实验均用浓度为400ng/mL的如本文定义的结合GFR的化合物实施。当细胞培养持续时间延长超过24小时时，每24小时添加另外的400ng/mL的如本文定义的结合GFR的化合物的溶液。
使用以下通用方法：
-X射线光电子能谱：
对于X射线光电子能谱，使用AVG Scientific ESCALAB光电子能谱仪，使用100W的非单色化MgK 1253.6eV源进行表面分析。样品表面上的分析性X射线焦点的面积是约200μm2。使用对应于约5nm分析深度的45°插入角。使用浸没电子枪进行电荷补偿。在20eV的恒定通能下进行高分辨率能谱的采集。
-光学轮廓法探测：
表面轮廓仪系统是测量各种表面高度的非接触式光学轮廓仪。垂直扫描干涉测量模式允许测量直至几微米的粗糙表面和台阶。使用这种模式测量细胞产生的细胞外基质的厚度。首先，在培养24小时后，将细胞用在PBS中的多聚甲醛(4％)在4℃固定30分钟并将样品在浓度渐增的乙醇(30％、70％、80％、90％、95％和100％)中脱水并且进行临界点干燥。为了评价新合成的细胞外基质的程度，使用刮铲来刮划材料的表面。然后在分析前将样品用金或钛金属化10秒。这种方法不影响细胞形状和尺度。
-免疫染色：
细胞首先用4％多聚甲醛/PBS在4℃固定20分钟。在固定后，细胞在含有1％TritonX-100的PBS中透化15分钟。通过在37℃用1％(v/v)特异性单克隆抗体处理细胞1小时，使Runx2、Osterix、Stro-1、黏着斑蛋白、鬼笔环肽、骨桥蛋白、Sox2、Sox9抗体可视化。随后将样品与Alexa568或647(IgG(H+L)的F(ab’)2片段)在室温孵育30分钟。将细胞核在室温在20ng/mL DAPI中复染10分钟。
-阳性接触数目和面积的定量：
对于这种类型的定量，使用免费图像分析软件原始图像首先转换成8比特文件，并且随后使用非锐化掩蔽特征(unsharp mask feature)(设定1∶0.2)来移除图像背景(滚动球半径10)。在修平后，得到的外观类似于原始显微照片但背景最低的图像随后通过设定阈值转换成二值图像。通过选择设定凭经验确定阈值，从而对随机选择的显微照片的子集产生最精确的二值图像。通过原始荧光图像上手工描绘来测定细胞面积。通过中的“分析颗粒物(analyse particules)”计算总接触面积和每个细胞的平均接触面积。每种条件分析最少50个细胞。使用这种方法，测定Stro-1表达。
-定量实时聚合酶链反应(Q-PCR)：
通过根据生产商的说明使用RNeasy总RNA试剂盒提取总RNA。使用纯化的总RNA作为模板，以通过逆转录反应(Gibco)用随机引物产生cDNA。随后通过使用热循环仪(iCycler，)，在SYBR绿色试剂的存在下，使用cDNA作为模板进行实时PCR扩增。数据用iCycler软件分析并通过ΔΔCt法比较。简而言之，将靶基因的平均Ct值相对于其平均化的持家基因(HPRT)Ct值归一化，以给出ΔCt值，随后将其相对于对照样品归一化以获得ΔΔCt值。结果获自一式三份进行的两系列实验。
-半定量RT-PCR：
根据生产商的说明，通过使用RNeasy微量试剂盒(Qiagen)提取总RNA，并且使用1mg RNA和AMV试剂盒进行cDNA合成。在热循环仪中用Taq DNA聚合酶进行半定量逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)。将cDNA输入量相对于甘油醛-3-磷酸脱氢酶(HPRT)归一化。在2％琼脂糖凝胶上分析PCR产物。对于聚集蛋白聚糖基因，通过使用BioCapt软件(Vilber)以光密度测定方式定量PCR带。各值相对于HPRT归一化，并且将结果报告为相对基因表达。
实施例1：如本文定义的结合GFR的化合物的骨诱导活性
按照对照条件，观察到人骨髓间充质干细胞具有少数黏着斑复合物(图1)。相比之下，在如本文定义的结合GFR的化合物(浓度为400ng/mL)的存在下培养24小时的细胞被充分展开，具有明显的且逐渐增加的大黏着斑复合物(图1)。
实施例2：人间充质干细胞的成骨分化
人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃孵育。所有细胞培养实验的前8个小时的培养均是在无任何血清的培养基中进行。出于实验的目的，所有细胞均以低传代次数(≤3代)使用，近汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQID NO：3至8)存在和不存在的情况下细胞培养62小时后分析干细胞表型。
为了检测这个谱系的特化，如方法部分中所述那样在细胞固定后对Runx2和Osterix进行免疫染色。如方法部分中所述那样进行Runx2和Osterix阳性接触数目和面积的定量。
如图2中所示，在如本文定义的结合GFR的化合物存在或不存在下培养时，绝大多数的人骨髓间充质干细胞贴壁、展开并分化为成骨细胞样细胞，这被Runx2和Osterix蛋白的表达增加证实(图2)。
实施例3：如本文定义的结合GFR的化合物的非共价沉积
在大气气氛在室温进行材料的非共价修饰。非共价包覆策略包括使用诱导肽(SEQID NO：9；浓度为1×10-3M)与磷灰石陶瓷植入物的混合物或诱导肽(SEQ ID NO：10；浓度为1×10-3M)与I型胶原蛋白海绵的混合物。通过使用荧光肽(这里是与异硫氰酸荧光素(FITC)共价结合的SEQ ID NO：9和10，图3)表征非共价包覆的常规材料。图3中就此处显示的结果获自用磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海绵进行的实验。可以见到，这些肽和磷灰石陶瓷或I型胶原蛋白之间的相互作用是稳定的，因为随时间推移未观察到肽的明显释放。实际上，在3、7或10天后，成骨肽仍包覆于陶瓷或I型胶原蛋白上(图4)。通过X射线光电子能谱表征生物材料表面(表1)。X射线光电子能谱如方法部分中所述进行。
表1中展示的结果是针对用SEQ ID NO：2非共价修饰的磷灰石陶瓷所获得的。
名称 在％C1s 在％N1s
陶瓷 19.39 未检测
用SEQ ID NO：2非共价接枝的陶瓷 23.06 5.02
表1
实施例4：骨细胞祖细胞的增殖
研究了本发明的如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：11至14)对成骨细胞祖细胞增殖的作用。MC3T3-E1细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养。出于实验的目的，所有细胞均在低传代次数(第4代)下使用，近汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2铺板。将包覆至磷灰石陶瓷或包覆至I型胶原蛋白的成骨肽对成骨细胞祖细胞的刺激性作用与天然磷灰石陶瓷或天然I型胶原蛋白海棉的作用比较，所述磷灰石陶瓷或I型胶原蛋白海棉已经被用作设计成辅助治疗人的退行性椎间盘疾病(DDD)的骨移植物腰椎锥形融合装置。基于代谢活性的检测，使用测定法来比较不同生物材料上的细胞增殖。对这些数据的分析显示，与天然磷灰石陶瓷和天然I型胶原蛋白海绵相比，与成骨肽偶联时，细胞增殖在磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海绵上进行得更显著(图5)。
实施例5：人间充质干细胞的成骨分化
将如本文定义的结合GFR的化合物非共价地沉积在磷灰石陶瓷上或I型胶原蛋白上非共价地沉积到磷灰石陶瓷上或I型胶原蛋白海棉上。人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃孵育。所有细胞培养实验的前8个小时的培养均在无任何血清的培养基中实施。出于实验的目的，所有细胞均以低传代次数(≤3代)使用，进行近汇合培养并且以10 000个细胞/cm2接种。
在成骨肽包覆的磷灰石陶瓷上或在成骨肽(SEQ ID NO：15至18)包覆的I型胶原蛋白海棉上细胞培养96小时后分析细胞表型。在如本文定义的结合GFR的化合物包覆的磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海棉上，绝大多数的人骨髓间充质干细胞贴附、展开并分化为成骨细胞样细胞，如通过分析Runx2和Osterix表达证实的(图6)。为了探讨这种谱系特化，如方法部分中所述那样在细胞固定后进行Runx2和Osterix的免疫染色。如方法部分中所述那样进行Runx2和Osterix阳性接触数目和面积的定量。
实施例6：成骨细胞祖细胞的成骨分化
成熟的成骨细胞是负责骨形成的细胞并衍生自前体成骨细胞。通过成骨细胞标志物如Runx2的表达和细胞外基质蛋白的合成来获得并表征成熟的成骨细胞。
评价这些如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：19和20)对成骨细胞祖细胞的分化的作用。将这些成骨细胞祖细胞接种到均被成骨肽包覆的磷灰石陶瓷或I型胶原蛋白海绵上。在这些非共价包覆的材料上培养48小时后，细胞分化为成熟的成骨细胞。与在天然I型胶原蛋白海棉上或在天然磷灰石陶瓷上培养的成骨细胞前体相比，分化的成骨细胞祖细胞产生大量的细胞外基质蛋白如骨桥蛋白(OPN)。这从如方法部分中所述在细胞固定后骨桥蛋白免疫荧光染色见到(图7)。
最后，通过分析成骨生物标志物Runx2的表达，证实成骨细胞祖细胞分化为成熟的成骨细胞。通过使用如方法部分中所述的定量实时聚合酶链反应，观察到培养24小时后Runx2基因表达增加(图8a)。
最后，通过分析成骨生物标志物ALP的活性(碱性磷酸酶活性)，证实hMSC分化为成熟的成骨细胞。我们观察到在偶联有如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：19)的I型胶原蛋白海绵上培养1周后ALP活性增加(图8b)。
实施例7：如本文定义的结合GFR的化合物诱导软骨再生
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：23和24)存在和不存下培养hMSC。在培养96小时后观察Sox9蛋白的表达，表明hMSC已经向软骨细胞样细胞分化定型(图9a)。
随后通过分析软骨细胞基因生物标志物：聚集蛋白聚糖的表达，证实在如本文定义的结合GFR的化合物存在和不存在的情况下培养的这些hMSC分化成软骨细胞。在培养96小时后观察到这种基因的表达增加(图9b)。为此，如方法部分中所述那样对聚集蛋白聚糖基因进行半定量RT-PCR并且对Sox9进行定量实时PCR。
实施例8：如本文定义的结合GFR的化合物诱导内皮化
人脐静脉内皮细胞在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：26)存在和不存在的情况下培养。在如本文定义的结合GFR的化合物的存在下培养36小时后观察到黏着连接(CD31)的面积增加(图10)。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导支架内皮化的能力。
实施例9：如本文定义的结合GFR的化合物诱导血管生成
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：27)的存在和不存在下培养人脐静脉内皮细胞。在血管肽的存在下培养18小时后观察到管样结构的形成(图11)。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导血管生成的能力。
实施例10：伤口愈合/集体细胞迁移增加
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：28)存在或不存在的情况下培养人上皮细胞。对培养的这些上皮细胞的单层应用常规划痕试验(Nat Protoc 2：329-333)(图12a)。在培养18小时后观察到在肽的存在下培养的细胞的细胞迁移速度增加。细胞集体迁移并且维持细胞之间的通讯(图12b)。实际上，对于在如本文定义的结合GFR的化合物的存在下培养的细胞，损伤已经快速闭合。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导组织闭合(如在伤口愈合中)的能力。
实施例11：毛囊干细胞的静息丧失和激活
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：29和30)的存在和不存下培养分离的毛囊干细胞。观察到Sox2蛋白表达的增加，说明这些干细胞被激活(图13a)。平行地，观察到细胞培养基中BMP-6的释放减少(图13b)。在我们的条件下，BMP-6释放的减少表明毛囊干细胞被激活并且已经诱导毛发生长过程。
实施例12：人间充质干细胞的肌肉分化
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：31至36)的存在和不存下培养hMSC。我们观察到在培养62小时后，在如本文定义的结合GFR的化合物的存在下培养的细胞的细胞面积增加，表明hMSC已经向肌肉分化定型(图14a)。
随后通过分析肌肉生成生物标志物COMP(软骨低聚基质蛋白)的表达，证实用如本文定义的结合GFR的化合物处理培养的这些hMSC分化成肌肉细胞。在培养96小时后观察到这种基因的表达增加(图14b)。对此，如方法部分中所述进行定量实时PCR。
实施例13：神经元成长
在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：38)的存在和不存在下培养神经元。在如本文定义的结合GFR的化合物的存在下培养6小时后观察到经由树突生长而快速建立了细胞-细胞接触。为进一步证实这点，对在神经源性肽(SEQ ID NO：38)的存在下培养的神经元细胞验证生长相关蛋白43(GAP43)基因的表达。通过使用如方法部分中所述的定量实时聚合酶链反应，在如本文定义的结合GFR的化合物的存在下培养48小时后观察到这种基因的高水平表达(图15)。
实施例14：干性丧失
在细胞培养基中在存在和不存在溶液形式的不同的如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：39至45)的情况下，在常规细胞培养塑料板上培养hMSC。对于在存在如本文定义的结合GFR的化合物的细胞培养溶液中培养的细胞观察到干性标志物STRO-1的快速(48小时)丧失(图19)。通过如方法部分中所述的在细胞固定后进行Stro-1免疫染色探测到这点。如方法部分中所述那样进行Stro-1阳性接触数目和面积的定量。每种条件分析最少30个细胞。应当注意，普遍承认细胞中STRO-1的表达提示细胞处于基本上不分化的状态并且其表达减少至少约20％表示细胞已经开始分化过程但是可能不导致细胞的分化。减少超过50％将表示存在明显的向分化状态转换。减少超过70％将表示存在非常重大的向分化状态转换。持续减少(例如持续至少96小时)超过50％或70％将表示存在甚至更重大的向分化状态转换。
同样，在存在和不存在溶液形式的不同的如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ IDNO：1581至1606)的细胞培养基中，在常规细胞培养塑料板上培养hMSC。对于在存在如本文定义的结合GFR的化合物的细胞培养溶液中培养的细胞观察到干性标志物STRO-1的快速(48小时)丧失。96小时后也证实了这种强烈减少。
表2。

Claims (93)

1.一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10个至35个氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有四个氨基酸的肽PEP1；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
2.一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10个至35个氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有八个氨基酸的肽PEP12；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S；其中PEP11是通式AA18-AA19-AA20的具有3个氨基酸的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。
3.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有15个至35个氨基酸。
4.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有10个至30个氨基酸。
5.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有15个至30个氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有小于5,000Da的分子量。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有小于4,000Da的分子量。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有1,000至5,000Da的分子量。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有1,000至4,000Da的分子量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述生长因子受体选自血小板衍生生长因子、血小板衍生血管生成因子、血管内皮生长因子、血小板衍生表皮生长因子、转化生长因子β、转化生长因子A、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1和2、角质形成细胞生长因子、肿瘤坏死因子、成纤维细胞生长因子和白介素-1、角质形成细胞生长因子-2，及其组合。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有五个氨基酸的肽PEP5；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。
14.根据权利要求13所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有六个至十二个氨基酸的肽PEP9；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的环状肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地为不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7为不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。
16.根据权利要求15所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；并且其中X是C或S。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有三个氨基酸的肽PEP3和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽PEP7。
18.根据权利要求1至18中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5，和氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽PEP7。
19.根据权利要求15至17中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；并且其中X是C或S。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(A)-接头 (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中接头是具有450至4,500道尔顿的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP(C)-PEP12-接头 (II)
其中接头是具有450至4,500道尔顿的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP2是具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端经由PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中接头的一个末端经由PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，特别具有5个至12个氨基酸的肽；并且其中PEP(C)包含PEP3、PEP5、PEP7或PEP9中的至少一个。
22.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3。
23.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5。
24.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9。
25.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7。
26.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7。
27.根据权利要求21所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5或PEP9。
28.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12-接头 (III)
其中接头是具有450至4,500道尔顿的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中接头的一个末端经由AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端经由AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端经由AA8与PEP7的一个末端共价相互作用。
29.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下通式(IV)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头 (IV)
其中接头是具有450至4,500道尔顿、特别是约600至约4,500Da、更特别是约600至约4,000Da、甚至更特别是约600至约3,500Da的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是PEP12；其中AA8-AA9-AA10是PEP3；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸；其中AA20可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
30.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有以下示意性通式(V)至(XVIII))的任何一个：
其中接头是具有450至4,500道尔顿的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的式PEP1-AA17-PEP11的具有8个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP7是如本文已经定义的氨基酸或具有两个至七个氨基酸的肽；其中PEP9是具有六个至十二个氨基酸的肽；其中弯曲线表示接头和PEP1至PEP12之间的共价键。
31.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含具有以下示意性通式(XIX)至(XXI)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物：
其中接头是具有450至4,500道尔顿的分子量(Mw)的直链或支链有机二价基团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA11和AA12是如本文定义的；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端接头与AA8或AA13共价相互作用；其中弯曲线表示接头和AA之间的共价键。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对PEP3：PEP1选自VPT：SAIS、VPE：SAIS、APT：SAIS、TPT：SAIS、VPA：SAIS、APV：SAIS、VPQ：SAIS、VSQ：SAIS、SRV：SAIS、TQV：SAIS、VPE：SSLS、VPT：SSLS、APT：SSLS、TPT：SSLS、VPA：SSLS、APV：SSLS、VPQ：SSLS、VSQ：SSLS、SRV：SSLS、TQV：SSLS、APT：NAIS、VPT：NAIS、VPE：NAIS、TPT：NAIS、VPA：NAIS、APV：NAIS、VPQ：NAIS、VSQ：NAIS、SRV：NAIS、TQV：NAIS、APT：SATS、VPT：SATS、VPE：SATS、TPT：SATS、VPA：SATS、APV：SATS、VPQ：SATS、VSQ：SATS、SRV：SATS、TQV：SATS、VPT：SPIS、VPE：SPIS、APT：SPIS、TPT：SPIS、VPA：SPIS、APV：SPIS、VPQ：SPIS、VSQ：SPIS、SRV：SPIS、TQV：SPIS、VPT：EPIS、VPE：EPIS、APT：EPIS、TPT：EPIS、VPA：EPIS、APV：EPIS、VPQ：EPIS、VSQ：EPIS、SRV：EPIS、TQV：EPIS、TPT：SPIN、VPT：SPIN、VPE：SPIN、APT：SPIN、VPA：SPIN、APV：SPIN、VPQ：SPIN、VSQ：SPIN、SRV：SPIN、TQV：SPIN、APV：KPLS、VPT：KPLS、VPE：KPLS、APT：KPLS、TPT：KPLS、VPA：KPLS、VPQ：KPLS、VSQ：KPLS、SRV：KPLS、TQV：KPLS、VPQ：EPLP、VPT：EPLP、VPE：EPLP、APT：EPLP、TPT：EPLP、VPA：EPLP、APV：EPLP、VSQ：EPLP、SRV：EPLP、TQV：EPLP、VSQ：EPLT、VPT：EPLT、VPE：EPLT、APT：EPLT、TPT：EPLT、VPA：EPLT、APV：EPLT、VPQ：EPLT、SRV：EPLT、TQV：EPLT、VPT：SNIT、VPE：SNIT、APT：SNIT、TPT：SNIT、VPA：SNIT、APV：SNIT、VPQ：SNIT、VSQ：SNIT、SRV：SNIT、TQV：SNIT、SRV：RSVK、VPT：RSVK、VPE：RSVK、APT：RSVK、TPT：RSVK、VPA：RSVK、APV：RSVK、VPQ：RSVK、VSQ：RSVK、TQV：RSVK、TQV：RPVQ、VPT：RPVQ、VPE：RPVQ、APT：RPVQ、TPT：RPVQ、VPA：RPVQ、APV：RPVQ、VPQ：RPVQ、VSQ：RPVQ和SRV：RPVQ。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对PEP5：PEP1选自VPTKM：SAIS、VPTKL：SAIS、VPTQL：SAIS、VPTRL：SAIS、VPTKT：SAIS、VPTAL：SAIS、VPTDL：SAIS、VPEKM：SAIS、APTKL：SAIS、APTQL：SAIS、TPTKM：SAIS、VPARL：SAIS、APVKT：SAIS、VPQAL：SAIS、VSQDL：SAIS、VPQDL：SAIS、SRVHH：SAIS、TQVQL：SAIS、VPEEL：SSLS、VPEKL：SSLS、VPEQL：SSLS、VPEKM：SSLS、VPERL：SSLS、VPEKT：SSLS、VPEAL：SSLS、VPEDL：SSLS、VPTEL：SSLS、APTKL：SSLS、APTQL：SSLS、VPTKL：SSLS、TPTKM：SSLS、VPARL：SSLS、VPTRLSSLS、APVKT：SSLS、VPQAL：SSLS、VSQDL：SSLS、VPQDL：SSLS、VPTEE：SSLS、VPTGQSSLS、SRVHH：SSLS、TQVQL：SSLS、APTEL：NAIS、APTKM：NAIS、APTKL：NAIS、APTRL：NAIS、APTKT：NAIS、APTAL：NAIS、APTDL：NAIS、VPTEL：NAIS、VPEKM：NAIS、VPTKL：NAIS、TPTKM：NAIS、VPARL：NAIS、VPTRL：NAIS、APVKT：NAIS、VPQAL：NAIS、VSQDL：NAIS、VPQDL：NAIS、VPTEE：NAIS、VPTGQ：NAIS、SRVHH：NAIS、TQVQL：NAIS、APTEL：SATS、APTKM：SATS、APTKL：SATS、APTQL：SATS、APTRL：SATS、APTKT：SATS、APTAL：SATS、APTDL：SATS、VPTEL：SATS、VPEKM：SATS、VPTKL：SATS、TPTKM：SATS、VPARL：SATS、VPTRL：SATS、APVKT：SATS、VPQAL：SATS、VSQDL：SATS、VPQDL：SATS、VPTEE：SATS、VPTGQ：SATS、SRVHH：SATS、TQVQL：SATS、VPTEL：SPIS、VPTKM：SPIS、VPTKL：SPIS、VPTQL：SPIS、VPTRL：SPIS、VPTKT：SPIS、VPTAL：SPIS、VPTDL：SPIS、VPEKM：SPIS、APTKL：SPIS、APTQL：SPIS、TPTKM：SPIS、VPARL：SPIS、APVKT：SPIS、VPQAL：SPIS、VSQDL：SPIS、VPQDL：SPIS、SRVHH：SPIS、TQVQL：SPIS、VPTEL：EPIS、VPTKM：EPIS、VPTKL：EPIS、VPTQL：EPIS、VPTRL：EPIS、VPTKT：EPIS、VPTAL：EPIS、VPTDL：EPIS、VPEKM：EPIS、APTKL：EPIS、APTQL：EPIS、TPTKM：EPIS、VPARL：EPIS、APVKT：EPIS、VPQAL：EPIS、VSQDL：EPIS、VPQDL：EPIS、SRVHH：EPIS、TQVQL：EPIS、TPTEL：SPIN、TPTKM：SPIN、TPTKL：SPIN、TPTQL：SPIN、TPTRL：SPIN、TPTKT：SPIN、TPTAL：SPIN、TPTDL：SPIN、VPTEL：SPIN、VPEKM：SPIN、APTKL：SPIN、APTQL：SPIN、VPTKL：SPIN、VPARL：SPIN、VPTRL：SPIN、APVKT：SPIN、VPQAL：SPIN、VSQDL：SPIN、VPQDL：SPIN、VPTEE：SPIN、VPTGQ：SPIN、SRVHH：SPIN、TQVQL：SPIN、VPAEL：SPIS、VPAKM：SPIS、VPAKL：SPIS、VPAQL：SPIS、VPAKT：SPIS、VPAAL：SPIS、VPADL：SPIS、VPTEE：SPIS、VPTGQ：SPIS、APVEL：KPLS、APVKM：KPLS、APVKL：KPLS、APVQL：KPLS、APVRL：KPLS、APVAL：KPLS、APVDL：KPLS、VPTEL：KPLS、VPEKM：KPLS、APTKL：KPLS、APTQL：KPLS、VPTKL：KPLS、TPTKM：KPLS、VPARL：KPLS、VPTRL：KPLS、VPQAL：KPLS、VSQDL：KPLS、VPQDL：KPLS、VPTEE：KPLS、VPTGQ：KPLS、SRVHH：KPLS、TQVQL：KPLS、VPQEL：EPLP、VPQKM：EPLP、VPQKL：EPLP、VPQQL：EPLP、VPQRL：EPLP、VPQKT：EPLP、VPQDL：EPLP、VPTEL：EPLP、VPEKM：EPLP、APTKL：EPLP、APTQL：EPLP、VPTKL：EPLP、TPTKM：EPLP、VPARL：EPLP、VPTRL：EPLP、APVKT：EPLP、VSQDL：EPLP、VPTEE：EPLP、VPTGQ：EPLP、SRVHH：EPLP、TQVQL：EPLP、VSQEL：EPLT、VSQKM：EPLT、VSQKL：EPLT、VSQQL：EPLT、VSQRL：EPLT、VSQKT：EPLT、VSQAL：EPLT、VSQDL：EPLT、VPTEL：EPLT、VPEKM：EPLT、APTKL：EPLT、APTQL：EPLT、VPTKL：EPLT、TPTKM：EPLT、VPARL：EPLT、VPTRL：EPLT、APVKT：EPLT、VPQAL：EPLT、VPTEE：EPLT、VPTGQ：EPLT、SRVHH：EPLT、TQVQL：EPLT、VPQEL：EPLT、VPQKM：EPLT、VPQKL：EPLT、VPQQL：EPLT、VPQRL：EPLT、VPQKT：EPLT、VPQDL：EPLT、VPTGQ：SNIT、VPEKM：SNIT、APTKL：SNIT、APTQL：SNIT、TPTKM：SNIT、VPARL：SNIT、APVKT：SNIT、VPQAL：SNIT、VSQDL：SNIT、VPQDL：SNIT、SRVHH：SNIT、TQVQL：SNIT、SRVQL：RSVK、VPTEL：RSVK、VPEKM：RSVK、APTKL：RSVK、APTQL：RSVK、VPTKL：RSVK、TPTKM：RSVK、VPARL：RSVK、VPTRL：RSVK、APVKT：RSVK、VPQAL：RSVK、VSQDL：RSVK、VPQDL：RSVK、VPTEE：RSVK、VPTGQ：RSVK、TQVQL：RSVK、TQVHH：RPVQ、VPTEL：RPVQ、VPEKM：RPVQ、APTKL：RPVQ、APTQL：RPVQ、VPTKL：RPVQ、TPTKM：RPVQ、VPARL：RPVQ、VPTRL：RPVQ、APVKT：RPVQ、VPQAL：RPVQ、VSQDL：RPVQ、VPQDL：RPVQ、VPTEE：RPVQ、VPTGQ：RPVQ和SRVHH：RPVQ。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对PEP7：PEP1选自GIPEPXX：SAIS、HVTKPTX：SAIS、YVPKPXX：SAIS、TVPKPXX：SAIS、AVPKAXX：SAIS、KVGKAXX：SAIS、KASKAXX：SAIS、GSAGPXX：SAIS、AAPASXX：SAIS、STPPTXX：SAIS、HVPKPXX：SAIS、RVPSTXX：SAIS、ASAAPXX：SAIS、ASASPXX：SAIS、SSVKXQP：SAIS、RNVQXRP：SAIS、KIPKAXX：SSLS、SIPKAXX：SSLS、HVTKPTX：SSLS、YVPKPXX：SSLS、TVPKPXX：SSLS、AVPKAXX：SSLS、KVGKAXX：SSLS、KASKAXX：SSLS、GSAGPXX：SSLS、AAPASXX：SSLS、STPPTXX：SSLS、HVPKPXX：SSLS、RVPSTXX：SSLS、ASAAPXX：SSLS、ASASPXX：SSLS、NDEGLEX：SSLS、SSVKXQP：SSLS、RNVQXRP：SSLS、KIPKAXX：NAIS、GIPEPXX：NAIS、SIPKAXX：NAIS、AVPKAXX：NAIS、KVGKAXX：NAIS、KASKAXX：NAIS、GSAGPXX：NAIS、AAPASXX：NAIS、STPPTXX：NAIS、RVPSTXX：NAIS、ASAAPXX：NAIS、ASASPXX：NAIS、NDEGLEX：NAIS、SSVKXQP：NAIS、RNVQXRP：NAIS、KIPKAXX：SATS、GIPEPXX：SATS、SIPKAXX：SATS、HVTKPTX：SATS、YVPKPXX：SATS、TVPKPXX：SATS、KVGKAXX：SATS、KASKAXX：SATS、GSAGPXX：SATS、AAPASXX：SATS、STPPTXX：SATS、HVPKPXX：SATS、RVPSTXX：SATS、ASAAPXX：SATS、ASASPXX：SATS、NDEGLEX：SATS、SSVKXQP：SATS、RNVQXRP：SATS、KIPKAXX：SPIS、GIPEPXX：SPIS、SIPKAXX：SPIS、HVTKPTX：SPIS、YVPKPXX：SPIS、TVPKPXX：SPIS、AVPKAXX：SPIS、KASKAXX：SPIS、GSAGPXX：SPIS、AAPASXX：SPIS、STPPTXX：SPIS、HVPKPXX：SPIS、RVPSTXX：SPIS、ASAAPXX：SPIS、ASASPXX：SPIS、SSVKXQP：SPIS、RNVQXRP：SPIS、KIPKAXX：EPIS、GIPEPXX：EPIS、SIPKAXX：EPIS、HVTKPTX：EPIS、YVPKPXX：EPIS、TVPKPXX：EPIS、AVPKAXX：EPIS、KVGKAXX：EPIS、GSAGPXX：EPIS、AAPASXX：EPIS、STPPTXX：EPIS、HVPKPXX：EPIS、RVPSTXX：EPIS、ASAAPXX：EPIS、ASASPXX：EPIS、SSVKXQP：EPIS、RNVQXRP：EPIS、KIPKAXX：SPIN、GIPEPXX：SPIN、SIPKAXX：SPIN、HVTKPTX：SPIN、YVPKPXX：SPIN、TVPKPXX：SPIN、AVPKAXX：SPIN、KVGKAXX：SPIN、KASKAXX：SPIN、AAPASXX：SPIN、STPPTXX：SPIN、HVPKPXX：SPIN、RVPSTXX：SPIN、ASAAPXX：SPIN、ASASPXX：SPIN、NDEGLEX：SPIN、SSVKXQP：SPIN、RNVQXRP：SPIN、KVGKAXX：SPIS、NDEGLEX：SPIS、KIPKAXX：KPLS、GIPEPXX：KPLS、SIPKAXX：KPLS、HVTKPTX：KPLS、YVPKPXX：KPLS、TVPKPXX：KPLS、AVPKAXX：KPLS、KVGKAXX：KPLS、KASKAXX：KPLS、GSAGPXX：KPLS、AAPASXX：KPLS、STPPTXX：KPLS、HVPKPXX：KPLS、ASAAPXX：KPLS、ASASPXX：KPLS、NDEGLEX：KPLS、SSVKXQP：KPLS、RNVQXRP：KPLS、KIPKAXX：EPLP、GIPEPXX：EPLP、SIPKAXX：EPLP、HVTKPTX：EPLP、YVPKPXX：EPLP、TVPKPXX：EPLP、AVPKAXX：EPLP、KVGKAXX：EPLP、KASKAXX：EPLP、GSAGPXX：EPLP、AAPASXX：EPLP、STPPTXX：EPLP、HVPKPXX：EPLP、RVPSTXX：EPLP、ASASPXX：EPLP、NDEGLEX：EPLP、SSVKXQP：EPLP、RNVQXRP：EPLP、KIPKAXX：EPLT、GIPEPXX：EPLT、SIPKAXX：EPLT、HVTKPTX：EPLT、YVPKPXX：EPLT、TVPKPXX：EPLT、AVPKAXX：EPLT、KVGKAXX：EPLT、KASKAXX：EPLT、GSAGPXX：EPLT、AAPASXX：EPLT、STPPTXX：EPLT、HVPKPXX：EPLT、RVPSTXX：EPLT、ASAAPXX：EPLT、ASASPXX：EPLT、NDEGLEX：EPLT、SSVKXQP：EPLT、RNVQXRP：EPLT、NDEGLEX：SNIT、GIPEPXX：SNIT、HVTKPTX：SNIT、YVPKPXX：SNIT、TVPKPXX：SNIT、AVPKAXX：SNIT、GSAGPXX：SNIT、AAPASXX：SNIT、HVPKPXX：SNIT、RVPSTXX：SNIT、ASAAPXX：SNIT、ASASPXX：SNIT、SSVKXQP：SNIT、RNVQXRP：SNIT、RNVQXRP：RSVK、KIPKAXX：RSVK、GIPEPXX：RSVK、SIPKAXX：RSVK、HVTKPTX：RSVK、YVPKPXX：RSVK、TVPKPXX：RSVK、AVPKAXX：RSVK、KVGKAXX：RSVK、KASKAXX：RSVK、GSAGPXX：RSVK、AAPASXX：RSVK、STPPTXX：RSVK、HVPKPXX：RSVK、RVPSTXX：RSVK、ASAAPXX：RSVK、ASASPXX：RSVK、NDEGLEX：RSVK、SSVKXQP：RPVQ、KIPKAXX：RPVQ、GIPEPXX：RPVQ、SIPKAXX：RPVQ、HVTKPTX：RPVQ、YVPKPXX：RPVQ、TVPKPXX：RPVQ、AVPKAXX：RPVQ、KVGKAXX：RPVQ、KASKAXX：RPVQ、GSAGPXX：RPVQ、AAPASXX：RPVQ、STPPTXX：RPVQ、HVPKPXX：RPVQ、RVPSTXX：RPVQ、ASAAPXX：RPVQ、ASASPXX：RPVQ和NDEGLEX：RPVQ；并且其中X是C或S。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对PEP9：PEP1选自GIPEPXXVPTKM：SAIS、HVTKPTXVPTKL：SAIS、YVPKPXXVPTKL：SAIS、TVPKPXXVPTQL：SAIS、AVPKAXXVPTKL：SAIS、KVGKAXXVPTKL：SAIS、KASKAXXVPTKL：SAIS、GSAGPXXVPTKM：SAIS、AAPASXXVPTRL：SAIS、STPPTXXVPTRL：SAIS、HVPKPXXVPTKL：SAIS、RVPSTXXVPTKT：SAIS、ASAAPXXVPTAL：SAIS、ASASPXXVPTDL：SAIS、GIPEPXXVPEKM：SAIS、HVTKPTXAPTKL：SAIS、YVPKPXXAPTKL：SAIS、TVPKPXXAPTQL：SAIS、AVPKAXXAPTKL：SAIS、GSAGPXXTPTKM：SAIS、AAPASXXVPARL：SAIS、HVPKPXXAPTKL：SAIS、RVPSTXXAPVKT：SAIS、ASAAPXXVPQAL：SAIS、ASASPXXVSQDL：SAIS、ASASPXXVPQDL：SAIS、SSVKXQPSRVHH：SAIS、RNVQXRPTQVQL：SAIS、KIPKAXXVPEEL：SSLS、SIPKAXXVPEEL：SSLS、HVTKPTXVPEKL：SSLS、YVPKPXXVPEKL：SSLS、TVPKPXXVPEQL：SSLS、AVPKAXXVPEKL：SSLS、KVGKAXXVPEKL：SSLS、KASKAXXVPEKL：SSLS、GSAGPXXVPEKM：SSLS、AAPASXXVPERL：SSLS、STPPTXXVPERL：SSLS、HVPKPXXVPEKL：SSLS、RVPSTXXVPEKT：SSLS、ASAAPXXVPEAL：SSLS、ASASPXXVPEDL：SSLS、KIPKAXXVPTEL：SSLS、SIPKAXXVPTEL：SSLS、HVTKPTXAPTKL：SSLS、YVPKPXXAPTKL：SSLS、TVPKPXXAPTQL：SSLS、AVPKAXXAPTKL：SSLS、KVGKAXXVPTKL：SSLS、KASKAXXVPTKL：SSLS、GSAGPXXTPTKM：SSLS、AAPASXXVPARL：SSLS、STPPTXXVPTRL：SSLS、HVPKPXXAPTKL：SSLS、RVPSTXXAPVKT：SSLS、ASAAPXXVPQAL：SSLS、ASASPXXVSQDL：SSLS、ASASPXXVPQDL：SSLS、NDEGLEXVPTEE：SSLS、NDEGLEXVPTGQ：SSLS、SSVKXQPSRVHH：SSLS、RNVQXRPTQVQL：SSLS、KIPKAXXAPTEL：NAIS、GIPEPXXAPTKM：NAIS、SIPKAXXAPTEL：NAIS、AVPKAXXAPTKL：NAIS、KVGKAXXAPTKL：NAIS、KASKAXXAPTKL：NAIS、GSAGPXXAPTKM：NAIS、AAPASXXAPTRL：NAIS、STPPTXXAPTRL：NAIS、RVPSTXXAPTKT：NAIS、ASAAPXXAPTAL：NAIS、ASASPXXAPTDL：NAIS、KIPKAXXVPTEL：NAIS、GIPEPXXVPEKM：NAIS、SIPKAXXVPTEL：NAIS、KVGKAXXVPTKL：NAIS、KASKAXXVPTKL：NAIS、GSAGPXXTPTKM：NAIS、AAPASXXVPARL：NAIS、STPPTXXVPTRL：NAIS、RVPSTXXAPVKT：NAIS、ASAAPXXVPQAL：NAIS、ASASPXXVSQDL：NAIS、ASASPXXVPQDL：NAIS、NDEGLEXVPTEE：NAIS、NDEGLEXVPTGQ：NAIS、SSVKXQPSRVHH：NAIS、RNVQXRPTQVQL：NAIS、KIPKAXXAPTEL：SATS、GIPEPXXAPTKM：SATS、SIPKAXXAPTEL：SATS、HVTKPTXAPTKL：SATS、YVPKPXXAPTKL：SATS、TVPKPXXAPTQL：SATS、KVGKAXXAPTKL：SATS、KASKAXXAPTKL：SATS、GSAGPXXAPTKM：SATS、AAPASXXAPTRL：SATS、STPPTXXAPTRL：SATS、HVPKPXXAPTKL：SATS、RVPSTXXAPTKT：SATS、ASAAPXXAPTAL：SATS、ASASPXXAPTDL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SATS、GIPEPXXVPEKM：SATS、SIPKAXXVPTEL：SATS、KVGKAXXVPTKL：SATS、KASKAXXVPTKL：SATS、GSAGPXXTPTKM：SATS、AAPASXXVPARL：SATS、STPPTXXVPTRL：SATS、RVPSTXXAPVKT：SATS、ASAAPXXVPQAL：SATS、ASASPXXVSQDL：SATS、ASASPXXVPQDL：SATS、NDEGLEXVPTEE：SATS、NDEGLEXVPTGQ：SATS、SSVKXQPSRVHH：SATS、RNVQXRPTQVQL：SATS、KIPKAXXVPTEL：SPIS、GIPEPXXVPTKM：SPIS、SIPKAXXVPTEL：SPIS、HVTKPTXVPTKL：SPIS、YVPKPXXVPTKL：SPIS、TVPKPXXVPTQL：SPIS、AVPKAXXVPTKL：SPIS、KASKAXXVPTKL：SPIS、GSAGPXXVPTKM：SPIS、AAPASXXVPTRL：SPIS、STPPTXXVPTRL：SPIS、HVPKPXXVPTKL：SPIS、RVPSTXXVPTKT：SPIS、ASAAPXXVPTAL：SPIS、ASASPXXVPTDL：SPIS、GIPEPXXVPEKM：SPIS、HVTKPTXAPTKL：SPIS、YVPKPXXAPTKL：SPIS、TVPKPXXAPTQL：SPIS、AVPKAXXAPTKL：SPIS、GSAGPXXTPTKM：SPIS、AAPASXXVPARL：SPIS、HVPKPXXAPTKL：SPIS、RVPSTXXAPVKT：SPIS、ASAAPXXVPQAL：SPIS、ASASPXXVSQDL：SPIS、ASASPXXVPQDL：SPIS、SSVKXQPSRVHH：SPIS、RNVQXRPTQVQL：SPIS、KIPKAXXVPTEL：EPIS、GIPEPXXVPTKM：EPIS、SIPKAXXVPTEL：EPIS、HVTKPTXVPTKL：EPIS、YVPKPXXVPTKL：EPIS、TVPKPXXVPTQL：EPIS、AVPKAXXVPTKL：EPIS、KVGKAXXVPTKL：EPIS、GSAGPXXVPTKM：EPIS、AAPASXXVPTRL：EPIS、STPPTXXVPTRL：EPIS、HVPKPXXVPTKL：EPIS、RVPSTXXVPTKT：EPIS、ASAAPXXVPTAL：EPIS、ASASPXXVPTDL：EPIS、GIPEPXXVPEKM：EPIS、HVTKPTXAPTKL：EPIS、YVPKPXXAPTKL：EPIS、TVPKPXXAPTQL：EPIS、AVPKAXXAPTKL：EPIS、GSAGPXXTPTKM：EPIS、AAPASXXVPARL：EPIS、HVPKPXXAPTKL：EPIS、RVPSTXXAPVKT：EPIS、ASAAPXXVPQAL：EPIS、ASASPXXVSQDL：EPIS、ASASPXXVPQDL：EPIS、SSVKXQPSRVHH：EPIS、RNVQXRPTQVQL：EPIS、KIPKAXXTPTEL：SPIN、GIPEPXXTPTKM：SPIN、SIPKAXXTPTEL：SPIN、HVTKPTXTPTKL：SPIN、YVPKPXXTPTKL：SPIN、TVPKPXXTPTQL：SPIN、AVPKAXXTPTKL：SPIN、KVGKAXXTPTKL：SPIN、KASKAXXTPTKL：SPIN、AAPASXXTPTRL：SPIN、STPPTXXTPTRL：SPIN、HVPKPXXTPTKL：SPIN、RVPSTXXTPTKT：SPIN、ASAAPXXTPTAL：SPIN、ASASPXXTPTDL：SPIN、KIPKAXXVPTEL：SPIN、GIPEPXXVPEKM：SPIN、SIPKAXXVPTEL：SPIN、HVTKPTXAPTKL：SPIN、YVPKPXXAPTKL：SPIN、TVPKPXXAPTQL：SPIN、AVPKAXXAPTKL：SPIN、KVGKAXXVPTKL：SPIN、KASKAXXVPTKL：SPIN、AAPASXXVPARL：SPIN、STPPTXXVPTRL：SPIN、HVPKPXXAPTKL：SPIN、RVPSTXXAPVKT：SPIN、ASAAPXXVPQAL：SPIN、ASASPXXVSQDL：SPIN、ASASPXXVPQDL：SPIN、NDEGLEXVPTEE：SPIN、NDEGLEXVPTGQ：SPIN、SSVKXQPSRVHH：SPIN、RNVQXRPTQVQL：SPIN、KIPKAXXVPAEL：SPIS、GIPEPXXVPAKM：SPIS、SIPKAXXVPAEL：SPIS、HVTKPTXVPAKL：SPIS、YVPKPXXVPAKL：SPIS、TVPKPXXVPAQL：SPIS、AVPKAXXVPAKL：SPIS、KVGKAXXVPAKL：SPIS、KASKAXXVPAKL：SPIS、GSAGPXXVPAKM：SPIS、STPPTXXVPARL：SPIS、HVPKPXXVPAKL：SPIS、RVPSTXXVPAKT：SPIS、ASAAPXXVPAAL：SPIS、ASASPXXVPADL：SPIS、KVGKAXXVPTKL：SPIS、NDEGLEXVPTEE：SPIS、NDEGLEXVPTGQ：SPIS、KIPKAXXAPVEL：KPLS、GIPEPXXAPVKM：KPLS、SIPKAXXAPVEL：KPLS、HVTKPTXAPVKL：KPLS、YVPKPXXAPVKL：KPLS、TVPKPXXAPVQL：KPLS、AVPKAXXAPVKL：KPLS、KVGKAXXAPVKL：KPLS、KASKAXXAPVKL：KPLS、GSAGPXXAPVKM：KPLS、AAPASXXAPVRL：KPLS、STPPTXXAPVRL：KPLS、HVPKPXXAPVKL：KPLS、ASAAPXXAPVAL：KPLS、ASASPXXAPVDL：KPLS、KIPKAXXVPTEL：KPLS、GIPEPXXVPEKM：KPLS、SIPKAXXVPTEL：KPLS、HVTKPTXAPTKL：KPLS、YVPKPXXAPTKL：KPLS、TVPKPXXAPTQL：KPLS、AVPKAXXAPTKL：KPLS、KVGKAXXVPTKL：KPLS、KASKAXXVPTKL：KPLS、GSAGPXXTPTKM：KPLS、AAPASXXVPARL：KPLS、STPPTXXVPTRL：KPLS、HVPKPXXAPTKL：KPLS、ASAAPXXVPQAL：KPLS、ASASPXXVSQDL：KPLS、ASASPXXVPQDL：KPLS、NDEGLEXVPTEE：KPLS、NDEGLEXVPTGQ：KPLS、SSVKXQPSRVHH：KPLS、RNVQXRPTQVQL：KPLS、KIPKAXXVPQEL：EPLP、GIPEPXXVPQKM：EPLP、SIPKAXXVPQEL：EPLP、HVTKPTXVPQKL：EPLP、YVPKPXXVPQKL：EPLP、TVPKPXXVPQQL：EPLP、AVPKAXXVPQKL：E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37.根据权利要求1至36中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中三联体PEP7：PEP3：PEP1选自GIPEPXX：VPT：SAIS、HVTKPTX：VPT：SAIS、YVPKPXX：VPT：SAIS、TVPKPXX：VPT：SAIS、AVPKAXX：VPT：SAIS、KVGKAXX：VPT：SAIS、KASKAXX：VPT：SAIS、GSAGPXX：VPT：SAIS、AAPASXX：VPT：SAIS、STPPTXX：VPT：SAIS、HVPKPXX：VPT：SAIS、RVPSTXX：VPT：SAIS、ASAAPXX：VPT：SAIS、ASASPXX：VPT：SAIS、GIPEPXX：VPE：SAIS、HVTKPTX：APT：SAIS、YVPKPXX：APT：SAIS、TVPKPXX：APT：SAIS、AVPKAXX：APT：SAIS、GSAGPXX：TPT：SAIS、AAPASXX：VPA：SAIS、HVPKPXX：APT：SAIS、RVPSTXX：APV：SAIS、ASAAPXX：VPQ：SAIS、ASASPXX：VSQ：SAIS、ASASPXX：VPQ：SAIS、SSVKXQP：SRV：SAIS、RNVQXRP：TQV：SAIS、KIPKAXX：VPE：SSLS、SIPKAXX：VPE：SSLS、HVTKPTX：VPE：SSLS、YVPKPXX：VPE：SSLS、TVPKPXX：VPE：SSLS、AVPKAXX：VPE：SSLS、KVGKAXX：VPE：SSLS、KASKAXX：VPE：SSLS、GSAGPXX：VPE：SSLS、AAPASXX：VPE：SSLS、STPPTXX：VPE：SSLS、HVPKPXX：VPE：SSLS、RVPSTXX：VPE：SSLS、ASAAPXX：VPE：SSLS、ASASPXX：VPE：SSLS、KIPKAXX：VPT：SSLS、SIPKAXX：VPT：SSLS、HVTKPTX：APT：SSLS、YVPKPXX：APT：SSLS、TVPKPXX：APT：SSLS、AVPKAXX：APT：SSLS、KVGKAXX：VPT：SSLS、KASKAXX：VPT：SSLS、GSAGPXX：TPT：SSLS、AAPASXX：VPA：SSLS、STPPTXX：VPT：SSLS、HVPKPXX：APT：SSLS、RVPSTXX：APV：SSLS、ASAAPXX：VPQ：SSLS、ASASPXX：VSQ：SSLS、ASASPXX：VPQ：SSLS、NDEGLEX：VPT：SSLS、SSVKXQP：SRV：SSLS、RNVQXRP：TQV：SSLS、KIPKAXX：APT：NAIS、GIPEPXX：APT：NAIS、SIPKAXX：APT：NAIS、AVPKAXX：APT：NAIS、KVGKAXX：APT：NAIS、KASKAXX：APT：NAIS、GSAGPXX：APT：NAIS、AAPASXX：APT：NAIS、STPPTXX：APT：NAIS、RVPSTXX：APT：NAIS、ASAAPXX：APT：NAIS、ASASPXX：APT：NAIS、KIPKAXX：VPT：NAIS、GIPEPXX：VPE：NAIS、SIPKAXX：VPT：NAIS、KVGKAXX：VPT：NAIS、KASKAXX：VPT：NAIS、GSAGPXX：TPT：NAIS、AAPASXX：VPA：NAIS、STPPTXX：VPT：NAIS、RVPSTXX：APV：NAIS、ASAAPXX：VPQ：NAIS、ASASPXX：VSQ：NAIS、ASASPXX：VPQ：NAIS、NDEGLEX：VPT：NAIS、SSVKXQP：SRV：NAIS、RNVQXRP：TQV：NAIS、KIPKAXX：APT：SATS、GIPEPXX：APT：SATS、SIPKAXX：APT：SATS、HVTKPTX：APT：SATS、YVPKPXX：APT：SATS、TVPKPXX：APT：SATS、KVGKAXX：APT：SATS、KASKAXX：APT：SATS、GSAGPXX：APT：SATS、AAPASXX：APT：SATS、STPPTXX：APT：SATS、HVPKPXX：APT：SATS、RVPSTXX：APT：SATS、ASAAPXX：APT：SATS、ASASPXX：APT：SATS、KIPKAXX：VPT：SATS、GIPEPXX：VPE：SATS、SIPKAXX：VPT：SATS、KVGKAXX：VPT：SATS、KASKAXX：VPT：SATS、GSAGPXX：TPT：SATS、AAPASXX：VPA：SATS、STPPTXX：VPT：SATS、RVPSTXX：APV：SATS、ASAAPXX：VPQ：SATS、ASASPXX：VSQ：SATS、ASASPXX：VPQ：SATS、NDEGLEX：VPT：SATS、SSVKXQP：SRV：SATS、RNVQXRP：TQV：SATS、KIPKAXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPT：SPIS、SIPKAXX：VPT：SPIS、HVTKPTX：VPT：SPIS、YVPKPXX：VPT：SPIS、TVPKPXX：VPT：SPIS、AVPKAXX：VPT：SPIS、KASKAXX：VPT：SPIS、GSAGPXX：VPT：SPIS、AAPASXX：VPT：SPIS、STPPTXX：VPT：SPIS、HVPKPXX：VPT：SPIS、RVPSTXX：VPT：SPIS、ASAAPXX：VPT：SPIS、ASASPXX：VPT：SPIS、GIPEPXX：VPE：SPIS、HVTKPTX：APT：SPIS、YVPKPXX：APT：SPIS、TVPKPXX：APT：SPIS、AVPKAXX：APT：SPIS、GSAGPXX：TPT：SPIS、AAPASXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：APT：SPIS、RVPSTXX：APV：SPIS、ASAAPXX：VPQ：SPIS、ASASPXX：VSQ：SPIS、ASASPXX：VPQ：SPIS、SSVKXQP：SRV：SPIS、RNVQXRP：TQV：SPIS、KIPKAXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPT：EPIS、SIPKAXX：VPT：EPIS、HVTKPTX：VPT：EPIS、YVPKPXX：VPT：EPIS、TVPKPXX：VPT：EPIS、AVPKAXX：VPT：EPIS、KVGKAXX：VPT：EPIS、GSAGPXX：VPT：EPIS、AAPASXX：VPT：EPIS、STPPTXX：VPT：EPIS、HVPKPXX：VPT：EPIS、RVPSTXX：VPT：EPIS、ASAAPXX：VPT：EPIS、ASASPXX：VPT：EPIS、GIPEPXX：VPE：EPIS、HVTKPTX：APT：EPIS、YVPKPXX：APT：EPIS、TVPKPXX：APT：EPIS、AVPKAXX：APT：EPIS、GSAGPXX：TPT：EPIS、AAPASXX：VPA：EPIS、HVPKPXX：APT：EPIS、RVPSTXX：APV：EPIS、ASAAPXX：VPQ：EPIS、ASASPXX：VSQ：EPIS、ASASPXX：VPQ：EPIS、SSVKXQP：SRV：EPIS、RNVQXRP：TQV：EPIS、KIPKAXX：TPT：SPIN、GIPEPXX：TPT：SPIN、SIPKAXX：TPT：SPIN、HVTKPTX：TPT：SPIN、YVPKPXX：TPT：SPIN、TVPKPXX：TPT：SPIN、AVPKAXX：TPT：SPIN、KVGKAXX：TPT：SPIN、KASKAXX：TPT：SPIN、AAPASXX：TPT：SPIN、STPPTXX：TPT：SPIN、HVPKPXX：TPT：SPIN、RVPSTXX：TPT：SPIN、ASAAPXX：TPT：SPIN、ASASPXX：TPT：SPIN、KIPKAXX：VPT：SPIN、GIPEPXX：VPE：SPIN、SIPKAXX：VPT：SPIN、HVTKPTX：APT：SPIN、YVPKPXX：APT：SPIN、TVPKPXX：APT：SPIN、AVPKAXX：APT：SPIN、KVGKAXX：VPT：SPIN、KASKAXX：VPT：SPIN、AAPASXX：VPA：SPIN、STPPTXX：VPT：SPIN、HVPKPXX：APT：SPIN、RVPSTXX：APV：SPIN、ASAAPXX：VPQ：SPIN、ASASPXX：VSQ：SPIN、ASASPXX：VPQ：SPIN、NDEGLEX：VPT：SPIN、SSVKXQP：SRV：SPIN、RNVQXRP：TQV：SPIN、KIPKAXX：VPA：SPIS、GIPEPXX：VPA：SPIS、SIPKAXX：VPA：SPIS、HVTKPTX：VPA：SPIS、YVPKPXX：VPA：SPIS、TVPKPXX：VPA：SPIS、AVPKAXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPA：SPIS、KASKAXX：VPA：SPIS、GSAGPXX：VPA：SPIS、STPPTXX：VPA：SPIS、HVPKPXX：VPA：SPIS、RVPSTXX：VPA：SPIS、ASAAPXX：VPA：SPIS、ASASPXX：VPA：SPIS、KVGKAXX：VPT：SPIS、NDEGLEX：VPT：SPIS、KIPKAXX：APV：KPLS、GIPEPXX：APV：KPLS、SIPKAXX：APV：KPLS、HVTKPTX：APV：KPLS、YVPKPXX：APV：KPLS、TVPKPXX：APV：KPLS、AVPKAXX：APV：KPLS、KVGKAXX：APV：KPLS、KASKAXX：APV：KPLS、GSAGPXX：APV：KPLS、AAPASXX：APV：KPLS、STPPTXX：APV：KPLS、HVPKPXX：APV：KPLS、ASAAPXX：APV：KPLS、ASASPXX：APV：KPLS、KIPKAXX：VPT：KPLS、GIPEPXX：VPE：KPLS、SIPKAXX：VPT：KPLS、HVTKPTX：APT：KPLS、YVPKPXX：APT：KPLS、TVPKPXX：APT：KPLS、AVPKAXX：APT：KPLS、KVGKAXX：VPT：KPLS、KASKAXX：VPT：KPLS、GSAGPXX：TPT：KPLS、AAPASXX：VPA：KPLS、STPPTXX：VPT：KPLS、HVPKPXX：APT：KPLS、ASAAPXX：VPQ：KPLS、ASASPXX：VSQ：KPLS、ASASPXX：VPQ：KPLS、NDEGLEX：VPT：KPLS、SSVKXQP：SRV：KPLS、RNVQXRP：TQV：KPLS、KIPKAXX：VPQ：EPLP、GIPEPXX：VPQ：EPLP、SIPKAXX：VPQ：EPLP、HVTKPTX：VPQ：EPLP、YVPKPXX：VPQ：EPLP、TVPKPXX：VPQ：EPLP、AVPKAXX：VPQ：EPLP、KVGKAXX：VPQ：EPLP、KASKAXX：VPQ：EPLP、GSAGPXX：VPQ：EPLP、AAPASXX：VPQ：EPLP、STPPTXX：VPQ：EPLP、HVPKPXX：VPQ：EPLP、RVPSTXX：VPQ：EPLP、ASASPXX：VPQ：EPLP、KIPKAXX：VPT：EPLP、GIPEPXX：VPE：EPLP、SIPKAXX：VPT：EPLP、HVTKPTX：APT：EPLP、YVPKPXX：APT：EPLP、TVPKPXX：APT：EPLP、AVPKAXX：APT：EPLP、KVGKAXX：VPT：EPLP、KASKAXX：VPT：EPLP、GSAGPXX：TPT：EPLP、AAPASXX：VPA：EPLP、STPPTXX：VPT：EPLP、HVPKPXX：APT：EPLP、RVPSTXX：A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38.根据权利要求1至37中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中三联体PEP7：PEP5：PEP1选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS、HVTKPTX：VPTKL：SAIS、YVPKPXX：VPTKL：SAIS、TVPKPXX：VPTQL：SAIS、AVPKAXX：VPTKL：SAIS、KVGKAXX：VPTKL：SAIS、KASKAXX：VPTKL：SAIS、GSAGPXX：VPTKM：SAIS、AAPASXX：VPTRL：SAIS、STPPTXX：VPTRL：SAIS、HVPKPXX：VPTKL：SAIS、RVPSTXX：VPTKT：SAIS、ASAAPXX：VPTAL：SAIS、ASASPXX：VPTDL：SAIS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS、HVTKPTX：APTKL：SAIS、YVPKPXX：APTKL：SAIS、TVPKPXX：APTQL：SAIS、AVPKAXX：APTKL：SAIS、GSAGPXX：TPTKM：SAIS、AAPASXX：VPARL：SAIS、HVPKPXX：APTKL：SAIS、RVPSTXX：APVKT：SAIS、ASAAPXX：VPQAL：SAIS、ASASPXX：VSQDL：SAIS、ASASPXX：VPQDL：SAIS、SSVKXQP：SRVHH：SAIS、RNVQXRP：TQVQL：SAIS、KIPKAXX：VPEEL：SSLS、SIPKAXX：VPEEL：SSLS、HVTKPTX：VPEKL：SSLS、YVPKPXX：VPEKL：SSLS、TVPKPXX：VPEQL：SSLS、AVPKAXX：VPEKL：SSLS、KVGKAXX：VPEKL：SSLS、KASKAXX：VPEKL：SSLS、GSAGPXX：VPEKM：SSLS、AAPASXX：VPERL：SSLS、STPPTXX：VPERL：SSLS、HVPKPXX：VPEKL：SSLS、RVPSTXX：VPEKT：SSLS、ASAAPXX：VPEAL：SSLS、ASASPXX：VPEDL：SSLS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS、SIPKAXX：VPTEL：SSLS、HVTKPTX：APTKL：SSLS、YVPKPXX：APTKL：SSLS、TVPKPXX：APTQL：SSLS、AVPKAXX：APTKL：SSLS、KVGKAXX：VPTKL：SSLS、KASKAXX：VPTKL：SSLS、GSAGPXX：TPTKM：SSLS、AAPASXX：VPARL：SSLS、STPPTXX：VPTRL：SSLS、HVPKPXX：APTKL：SSLS、RVPSTXX：APVKT：SSLS、ASAAPXX：VPQAL：SSLS、ASASPXX：VSQDL：SSLS、ASASPXX：VPQDL：SSLS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS、SSVKXQP：SRVHH：SSLS、RNVQXRP：TQVQL：SSLS、KIPKAXX：APTEL：NAIS、GIPEPXX：APTKM：NAIS、SIPKAXX：APTEL：NAIS、AVPKAXX：APTKL：NAIS、KVGKAXX：APTKL：NAIS、KASKAXX：APTKL：NAIS、GSAGPXX：APTKM：NAIS、AAPASXX：APTRL：NAIS、STPPTXX：APTRL：NAIS、RVPSTXX：APTKT：NAIS、ASAAPXX：APTAL：NAIS、ASASPXX：APTDL：NAIS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS、GIPEPXX：VPEKM：NAIS、SIPKAXX：VPTEL：NAIS、KVGKAXX：VPTKL：NAIS、KASKAXX：VPTKL：NAIS、GSAGPXX：TPTKM：NAIS、AAPASXX：VPARL：NAIS、STPPTXX：VPTRL：NAIS、RVPSTXX：APVKT：NAIS、ASAAPXX：VPQAL：NAIS、ASASPXX：VSQDL：NAIS、ASASPXX：VPQDL：NAIS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS、SSVKXQP：SRVHH：NAIS、RNVQXRP：TQVQL：NAIS、KIPKAXX：APTEL：SATS、GIPEPXX：APTKM：SATS、SIPKAXX：APTEL：SATS、HVTKPTX：APTKL：SATS、YVPKPXX：APTKL：SATS、TVPKPXX：APTQL：SATS、KVGKAXX：APTKL：SATS、KASKAXX：APTKL：SATS、GSAGPXX：APTKM：SATS、AAPASXX：APTRL：SATS、STPPTXX：APTRL：SATS、HVPKPXX：APTKL：SATS、RVPSTXX：APTKT：SATS、ASAAPXX：APTAL：SATS、ASASPXX：APTDL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SATS、GIPEPXX：VPEKM：SATS、SIPKAXX：VPTEL：SATS、KVGKAXX：VPTKL：SATS、KASKAXX：VPTKL：SATS、GSAGPXX：TPTKM：SATS、AAPASXX：VPARL：SATS、STPPTXX：VPTRL：SATS、RVPSTXX：APVKT：SATS、ASAAPXX：VPQAL：SATS、ASASPXX：VSQDL：SATS、ASASPXX：VPQDL：SATS、NDEGLEX：VPTEE：SATS、NDEGLEX：VPTGQ：SATS、SSVKXQP：SRVHH：SATS、RNVQXRP：TQVQL：SATS、KIPKAXX：VPTEL：SPIS、GIPEPXX：VPTKM：SPIS、SIPKAXX：VPTEL：SPIS、HVTKPTX：VPTKL：SPIS、YVPKPXX：VPTKL：SPIS、TVPKPXX：VPTQL：SPIS、AVPKAXX：VPTKL：SPIS、KASKAXX：VPTKL：SPIS、GSAGPXX：VPTKM：SPIS、AAPASXX：VPTRL：SPIS、STPPTXX：VPTRL：SPIS、HVPKPXX：VPTKL：SPIS、RVPSTXX：VPTKT：SPIS、ASAAPXX：VPTAL：SPIS、ASASPXX：VPTDL：SPIS、GIPEPXX：VPEKM：SPIS、HVTKPTX：APTKL：SPIS、YVPKPXX：APTKL：SPIS、TVPKPXX：APTQL：SPIS、AVPKAXX：APTKL：SPIS、GSAGPXX：TPTKM：SPIS、AAPASXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：APTKL：SPIS、RVPSTXX：APVKT：SPIS、ASAAPXX：VPQAL：SPIS、ASASPXX：VSQDL：SPIS、ASASPXX：VPQDL：SPIS、SSVKXQP：SRVHH：SPIS、RNVQXRP：TQVQL：SPIS、KIPKAXX：VPTEL：EPIS、GIPEPXX：VPTKM：EPIS、SIPKAXX：VPTEL：EPIS、HVTKPTX：VPTKL：EPIS、YVPKPXX：VPTKL：EPIS、TVPKPXX：VPTQL：EPIS、AVPKAXX：VPTKL：EPIS、KVGKAXX：VPTKL：EPIS、GSAGPXX：VPTKM：EPIS、AAPASXX：VPTRL：EPIS、STPPTXX：VPTRL：EPIS、HVPKPXX：VPTKL：EPIS、RVPSTXX：VPTKT：EPIS、ASAAPXX：VPTAL：EPIS、ASASPXX：VPTDL：EPIS、GIPEPXX：VPEKM：EPIS、HVTKPTX：APTKL：EPIS、YVPKPXX：APTKL：EPIS、TVPKPXX：APTQL：EPIS、AVPKAXX：APTKL：EPIS、GSAGPXX：TPTKM：EPIS、AAPASXX：VPARL：EPIS、HVPKPXX：APTKL：EPIS、RVPSTXX：APVKT：EPIS、ASAAPXX：VPQAL：EPIS、ASASPXX：VSQDL：EPIS、ASASPXX：VPQDL：EPIS、SSVKXQP：SRVHH：EPIS、RNVQXRP：TQVQL：EPIS、KIPKAXX：TPTEL：SPIN、GIPEPXX：TPTKM：SPIN、SIPKAXX：TPTEL：SPIN、HVTKPTX：TPTKL：SPIN、YVPKPXX：TPTKL：SPIN、TVPKPXX：TPTQL：SPIN、AVPKAXX：TPTKL：SPIN、KVGKAXX：TPTKL：SPIN、KASKAXX：TPTKL：SPIN、AAPASXX：TPTRL：SPIN、STPPTXX：TPTRL：SPIN、HVPKPXX：TPTKL：SPIN、RVPSTXX：TPTKT：SPIN、ASAAPXX：TPTAL：SPIN、ASASPXX：TPTDL：SPIN、KIPKAXX：VPTEL：SPIN、GIPEPXX：VPEKM：SPIN、SIPKAXX：VPTEL：SPIN、HVTKPTX：APTKL：SPIN、YVPKPXX：APTKL：SPIN、TVPKPXX：APTQL：SPIN、AVPKAXX：APTKL：SPIN、KVGKAXX：VPTKL：SPIN、KASKAXX：VPTKL：SPIN、AAPASXX：VPARL：SPIN、STPPTXX：VPTRL：SPIN、HVPKPXX：APTKL：SPIN、RVPSTXX：APVKT：SPIN、ASAAPXX：VPQAL：SPIN、ASASPXX：VSQDL：SPIN、ASASPXX：VPQDL：SPIN、NDEGLEX：VPTEE：SPIN、NDEGLEX：VPTGQ：SPIN、SSVKXQP：SRVHH：SPIN、RNVQXRP：TQVQL：SPIN、KIPKAXX：VPAEL：SPIS、GIPEPXX：VPAKM：SPIS、SIPKAXX：VPAEL：SPIS、HVTKPTX：VPAKL：SPIS、YVPKPXX：VPAKL：SPIS、TVPKPXX：VPAQL：SPIS、AVPKAXX：VPAKL：SPIS、KVGKAXX：VPAKL：SPIS、KASKAXX：VPAKL：SPIS、GSAGPXX：VPAKM：SPIS、STPPTXX：VPARL：SPIS、HVPKPXX：VPAKL：SPIS、RVPSTXX：VPAKT：SPIS、ASAAPXX：VPAAL：SPIS、ASASPXX：VPADL：SPIS、KVGKAXX：VPTKL：SPIS、NDEGLEX：VPTEE：SPIS、NDEGLEX：VPTGQ：SPIS、KIPKAXX：APVEL：KPLS、GIPEPXX：APVKM：KPLS、SIPKAXX：APVEL：KPLS、HVTKPTX：APVKL：KPLS、YVPKPXX：APVKL：KPLS、TVPKPXX：APVQL：KPLS、AVPKAXX：APVKL：KPLS、KVGKAXX：APVKL：KPLS、KASKAXX：APVKL：KPLS、GSAGPXX：APVKM：KPLS、AAPASXX：APVRL：KPLS、STPPTXX：APVRL：KPLS、HVPKPXX：APVKL：KPLS、ASAAPXX：APVAL：KPLS、ASASPXX：APVDL：KPLS、KIPKAXX：VPTEL：KPLS、GIPEPXX：VPEKM：KPLS、SIPKAXX：VPTEL：KPLS、HVTKPTX：APTKL：KPLS、YVPKPXX：APTKL：KPLS、TVPKPXX：APTQL：KPLS、AVPKAXX：APTKL：KPLS、KVGKAXX：VPTKL：KPLS、KASKAXX：VPTKL：KPLS、GSAGPXX：TPTKM：KPLS、AAPASXX：VPARL：KPLS、STPPTXX：VPTRL：KPLS、HVPKPXX：APTKL：KPLS、ASAAPXX：VPQAL：KPLS、ASASPXX：VSQDL：KPLS、ASASPXX：VPQDL：KPLS、NDEGLEX：VPTEE：KPLS、NDEGLEX：VPTGQ：KPLS、SSVKXQP：SRVHH：KPLS、RNVQXRP：TQVQL：KPLS、KIPKAXX：VPQEL：EPLP、GIPEPXX：VPQKM：EPLP、SIPKAXX：VPQEL：EPLP、HVTKPTX：VPQKL：EPLP、YVPKPXX：VPQKL：EPLP、TVPKPXX：VPQQL：EPLP、AVPKAXX：VPQKL：EPLP、KVGKAXX：VPQKL：EPLP、KASKAXX：VPQKL：EPLP、GSAGPXX：VPQKM：EPLP、AAPASXX：VPQRL：EPLP、STPPTXX：VPQRL：EPLP、HVPKPXX：VPQKL：EPLP、RVPSTXX：VPQKT：EPLP、ASASPXX：VPQDL：EPLP、KIPKAXX：VPTEL：EPLP、GIPEPXX：VPEKM：EPLP、SIPKAXX：VPTEL：EPLP、HVTKPTX：APTKL：EPLP、YVPKPXX：APTKL：EPLP、TVPKPXX：APTQL：EPLP、AVPKAXX：APTKL：EPLP、KVGKAXX：VPTKL：EPLP、KASKAXX：VPTKL：EPLP、GSAGPXX：TPTKM：EPLP、AAPASXX：VPARL：EPLP、STPPTXX：VPTRL：EPLP、HVPKPXX：APTKL：EPLP、RVPSTXX：APVKT：EPLP、ASASPXX：VSQDL：EPLP、NDEGLEX：VPTEE：EPLP、NDEGLEX：VPTGQ：EPLP、SSVKXQP：SRVHH：EPLP、RNVQXRP：TQVQL：EPLP、KIPKAXX：VSQEL：EPLT、GIPEPXX：VSQKM：EPLT、SIPKAXX：VSQEL：EPLT、HVTKPTX：VSQKL：EPLT、YVPKPXX：VSQKL：EPLT、TVPKPXX：VSQQL：EPLT、AVPKAXX：VSQKL：EPLT、KVGKAXX：VSQKL：EPLT、KASKAXX：VSQKL：EPLT、GSAGPXX：VSQKM：EPLT、AAPASXX：VSQRL：EPLT、STPPTXX：VSQRL：EPLT、HVPKPXX：VSQKL：EPLT、RVPSTXX：VSQKT：EPLT、ASAAPXX：VSQAL：EPLT、ASASPXX：VSQDL：EPLT、KIPKAXX：VPTEL：EPLT、GIPEPXX：VPEKM：EPLT、SIPKAXX：VPTEL：EPLT、HVTKPTX：APTKL：EPLT、YVPKPXX：APTKL：EPLT、TVPKPXX：APTQL：EPLT、AVPKAXX：APTKL：EPLT、KVGKAXX：VPTKL：EPLT、KASKAXX：VPTKL：EPLT、GSAGPXX：TPTKM：EPLT、AAPASXX：VPARL：EPLT、STPPTXX：VPTRL：EPLT、HVPKPXX：APTKL：EPLT、RVPSTXX：APVKT：EPLT、ASAAPXX：VPQAL：EPLT、NDEGLEX：VPTEE：EPLT、NDEGLEX：VPTGQ：EPLT、SSVKXQP：SRVHH：EPLT、RNVQXRP：TQVQL：EPLT、KIPKAXX：VPQEL：EPLT、GIPEPXX：VPQKM：EPLT、SIPKAXX：VPQEL：EPLT、HVTKPTX：VPQKL：EPLT、YVPKPXX：VPQKL：EPLT、TVPKPXX：VPQQL：EPLT、AVPKAXX：VPQKL：EPLT、KVGKAXX：VPQKL：EPLT、KASKAXX：VPQKL：EPLT、GSAGPXX：VPQKM：EPLT、AAPASXX：VPQRL：EPLT、STPPTXX：VPQRL：EPLT、HVPKPXX：VPQKL：EPLT、RVPSTXX：VPQKT：EPLT、ASASPXX：VPQDL：EPLT、NDEGLEX：VPTGQ：SNIT、GIPEPXX：VPEKM：SNIT、HVTKPTX：APTKL：SNIT、YVPKPXX：APTKL：SNIT、TVPKPXX：APTQL：SNIT、AVPKAXX：APTKL：SNIT、GSAGPXX：TPTKM：SNIT、AAPASXX：VPARL：SNIT、HVPKPXX：APTKL：SNIT、RVPSTXX：APVKT：SNIT、ASAAPXX：VPQAL：SNIT、ASASPXX：VSQDL：SNIT、ASASPXX：VPQDL：SNIT、SSVKXQP：SRVHH：SNIT、RNVQXRP：TQVQL：SNIT、RNVQXRP：SRVQL：RSVK、KIPKAXX：VPTEL：RSVK、GIPEPXX：VPEKM：RSVK、SIPKAXX：VPTEL：RSVK、HVTKPTX：APTKL：RSVK、YVPKPXX：APTKL：RSVK、TVPKPXX：APTQL：RSVK、AVPKAXX：APTKL：RSVK、KVGKAXX：VPTKL：RSVK、KASKAXX：VPTKL：RSVK、GSAGPXX：TPTKM：RSVK、AAPASXX：VPARL：RSVK、STPPTXX：VPTRL：RSVK、HVPKPXX：APTKL：RSVK、RVPSTXX：APVKT：RSVK、ASAAPXX：VPQAL：RSVK、ASASPXX：VSQDL：RSVK、ASASPXX：VPQDL：RSVK、NDEGLEX：VPTEE：RSVK、NDEGLEX：VPTGQ：RSVK、RNVQXRP：TQVQL：RSVK、SSVKXQP：TQVHH：RPVQ、KIPKAXX：VPTEL：RPVQ、GIPEPXX：VPEKM：RPVQ、SIPKAXX：VPTEL：RPVQ、HVTKPTX：APTKL：RPVQ、YVPKPXX：APTKL：RPVQ、TVPKPXX：APTQL：RPVQ、AVPKAXX：APTKL：RPVQ、KVGKAXX：VPTKL：RPVQ、KASKAXX：VPTKL：RPVQ、GSAGPXX：TPTKM：RPVQ、AAPASXX：VPARL：RPVQ、STPPTXX：VPTRL：RPVQ、HVPKPXX：APTKL：RPVQ、RVPSTXX：APVKT：RPVQ、ASAAPXX：VPQAL：RPVQ、ASASPXX：VSQDL：RPVQ、ASASPXX：VPQDL：RPVQ、NDEGLEX：VPTEE：RPVQ、NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物可以是SEQ ID NO：1至12519的环状肽中的任何一个。
40.根据权利要求20至39中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头是具有6个至31个氨基酸的肽。
41.根据权利要求20至39中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头是具有6个至25个氨基酸的肽。
42.根据权利要求20至39中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头是具有8个至25个氨基酸的肽。
43.根据权利要求20至39中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头是具有8个至20个氨基酸的肽。
44.根据权利要求20至43中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头具有450至4,500道尔顿的分子量。
45.根据权利要求20至43中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头具有600至4,500道尔顿的分子量。
46.根据权利要求20至43中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头具有600至4,000Da道尔顿的分子量。
47.根据权利要求20至43中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头具有600至3,500Da道尔顿的分子量。
48.根据权利要求20至47中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头包含通式(XXII)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII)
其中所述环状肽选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸；其中AAXIII为不存在、AAII或AAVII；其中AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209中的任何一个可以为不存在；并且其中标有“*”和“**”的氨基酸是N端氨基酸和C端氨基酸。
49.根据权利要求48所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头包含选自*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXII)、*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXII-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXII-4)的肽。
50.根据权利要求20至47中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头包含一种或多种选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)和聚甘氨酸(G1-12)的肽。
51.根据权利要求20至47中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-12)和聚甘氨酸(G1-12)的肽。
52.根据权利要求20至47中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头包含聚丙氨酸环状肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是2至31的整数。
53.根据权利要求20至47中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头选自八肽、九肽、十肽、十一肽、十二肽、十三肽、十四肽、十五肽、十六肽、十七肽、十八肽、十九肽和二十肽。
54.根据权利要求1至53中任一项所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其包含至少一个含生物活性载体亲和力的基团，其中所述至少一个含生物活性载体亲和力的基团为所述环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物提供与生物活性载体共价或非共价相互作用的能力。
55.根据权利要求54所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述含生物活性载体亲和力的基团是含生物材料亲和力的基团。
56.根据权利要求54或权利要求55所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述含生物材料亲和力的基团适应于与生物材料形成至少一个共价键。
57.根据权利要求54或权利要求55所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述含生物材料亲和力的基团适应于与生物材料形成至少一个非共价键。
58.根据权利要求55所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述含生物材料亲和力的基团是含有硫醇的基团或含有半胱氨酸的基团。
59.根据权利要求55所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述含生物材料亲和力的基团是包含Phe、Trp或Tyr中的一个或多个的具有3个至25个氨基酸的肽。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有以下示意性通式中的任何一个：
61.一种官能化生物材料，其包含至少一种根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物和生物材料。
62.根据权利要求61所述的官能化生物材料，其包含至少一种根据权利要求21至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中一个PEP(C)包含所述含生物活性载体亲和力的基团。
63.根据权利要求61或62所述的官能化生物材料，其中所述生物材料选自生物聚合物、合成聚合物、金属和合金、陶瓷、复合材料及其组合。
64.一种医用装置，其包含至少一种根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料。
65.一种医用组合物，其包含至少一种根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料和医学上可接受的载体。
66.一种美容组合物，其包含至少一种根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料和美容上可接受的载体。
67.根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料根，或根据权利要求65所述的医用组合物，用于医学方法中。
68.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是用于促进组织再生的方法。
69.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是用于促进间充质干细胞或处于任何分化阶段的祖细胞分化的方法。
70.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是用于促进细胞运动性或单个或集体细胞迁移的方法。
71.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是用于促进细胞成熟的方法。
72.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自以下的方法：增强骨生成；诱导骨形成；诱导骨细胞成熟；治疗、预防或诊断骨质疏松症，及其任意组合。
73.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自以下的方法：增强软骨生成；诱导软骨形成；诱导软骨细胞成熟；治疗或预防骨关节炎；治疗或预防肋软骨炎；治疗或预防疝形成；治疗或预防软骨发育不全；治疗、预防或诊断复发性多软骨炎，及其任意组合。
74.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自以下的方法：增强内皮化；增强血管化/血管生成；治疗、预防或诊断冠状动脉病、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、心律失常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管疾病、外周动脉病、先天性心脏病或风湿性心脏病中的至少一种，及其任意组合。
75.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自以下的方法：增强轴突树突神经元生长；促进神经元再生；治疗、预防或诊断神经元变性相关状况和疾病。
76.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自增强眼视网膜细胞再生；治疗、预防或诊断眼视网膜细胞变性相关状况或疾病的方法。
77.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自增强肾功能；预防、治疗或诊断肾衰竭、慢性肾脏病和/或肾纤维化的方法。
78.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自增强纤维组织形成；促进腱和韧带再生；预防、治疗或诊断腱/韧带细胞变性的方法。
79.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自以下的方法：毛囊组织再生；毛囊干细胞激活；预防、治疗或诊断局限性脱发、全部脱发、全身脱毛、雄激素性脱发、休止期脱发、生长期脱发或化疗所致脱发，及其任意组合。
80.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是增强组织闭合。
81.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自促进雌性生育力和治疗、预防或诊断雌性不孕症的方法。
82.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自肌病、肌萎缩、失用性萎缩、去神经化萎缩、肌营养障碍如杜兴氏肌营养不良(DMD)和Becker肌营养不良(BMD)、纤维化、纤维组织炎、肌无力、疲劳、抽筋、纤维肌痛或慢性肌肉疼痛综合征的方法。
83.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、尘肺病、间质性肺病、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、肺动脉高压症、胸腔积液、气胸、间皮瘤、肉芽肿病伴多血管炎、Goodpasture综合征、肺增生、婴儿呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、硅肺病、睡眠呼吸暂停、严重急性呼吸综合征、肺纤维化、原发性纤毛运动障碍、尘肺病、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎机化性肺炎)、棉尘肺、支气管肺发育不良、细支气管炎、支气管扩张、石棉肺、百日咳、中东呼吸道综合征、肺炎、结核病、支气管炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病和急性支气管炎的方法。
84.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自治疗贫血、缺铁性贫血、慢性病性贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血、真性红细胞增多症、维生素缺乏性贫血、溶血性贫血、血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、肝素诱导性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、特发性血小板增多症、血栓形成、血友病、血管性血友病、高凝血状态、深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、血小板减少症、免疫性血小板减少症、药物诱导的血小板减少症、妊娠期血小板减少症、血栓性微血管病、药物诱导的血栓性微血管病、补体介导的血栓性微血管病、混合性冷凝球蛋白血症、嗜酸粒细胞增多症、嗜酸粒细胞减少症、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、抗磷脂综合征、Glanzmann氏血小板机能不全、Wiskott-Aldrich综合征、利什曼原虫感染、弓形虫病、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜碱性细胞减少症、Bernard-Soulier综合征、疟疾、脓毒症和溶血性尿毒症综合征的方法。
85.根据权利要求67所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中所述医学方法是选自治疗肥胖症、Dercum病、多发性对称性脂肪过多症、家族性多发性脂肪过多症、脂肪营养不良、脂肪水肿和动脉粥样硬化的方法。
86.根据权利要求67至85中任一项所述使用的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物，其中局部地施用所述的根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料，或根据权利要求65所述的医用组合物。
87.如权利要求1至60中任一项所限定的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物用于制备用于治疗或预防如权利要求68至86中任一项所限定的疾病、状况、病症或病理中的任何一种的医用组合物的用途。
88.根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料或根据权利要求66所述的美容组合物作为抗皱剂或抗衰老剂的非治疗性、美容用途。
89.一种非治疗性、美容护理或处理方法，其中经由局部施加使用所述的根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料或根据权利要求66所述的美容组合物来刺激成纤维细胞的增殖和/或活性。
90.根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求61至63中任一项所述的官能化生物材料或根据权利要求66所述的美容组合物用于促进毛发生长和/或预防、治疗或诊断毛发损失和/或装饰毛发的非治疗性、毛发美容用途。
91.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1至60中任一项所述的至少一种肽，其中所述多核苷酸还包含两个编码部分，每个部分均编码互补性环化氨基酸或肽。
92.根据权利要求91所述的多核苷酸，其中所述互补性环化氨基酸是半胱氨酸，所述互补性环化肽是含有半胱氨酸的肽。
93.根据权利要求91或92所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。
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