CN109715656A - 用于诱导组织形成的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开提供环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其具有在15个和35个之间的氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有四个氨基酸的肽PEP1和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；并且其中PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。

Description

用于诱导组织形成的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及用于诱导组织形成的化合物、包含这类化合物的生物材料和医用装置、这类化合物在医学方法中的用途和这类化合物在非医学方法中的用途。
背景
组织再生形成了疾病、创伤或手术后愈合过程的重要部分。在疾病或创伤导致组织缺损，例如骨、软骨、皮肤、血管组织或眼视网膜缺损的情况下，组织再生是康复的核心目标。然而，该目标并非总能实现或容易实现并且大量研究已经致力于获得促进组织修复和再生的更新和更有效方式。实现组织再生的传统技术包括使用称作生长因子(GF)的重组蛋白，活化成体组织中存在的具有修复和/或再生能力的组织特异性干细胞(称作间充质干细胞或MSC)。MSC或MSC样细胞可以存在于骨髓中，还存在于多种组织如脂肪、脐带血、羊水、胎盘、牙髓、腱、滑膜和骨骼肌中。对MSC的天然调节通过众多生长因子(GF)参与实现，所述生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)，其触发对大部分组织修复至关重要的血管生成；骨形态发生蛋白(BMP)，其诱导新骨形成并调节毛细血管干细胞活化；转化生长因子(TGF)，其诱导软骨形成和血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)，其涉及肉芽组织形成和干细胞招募。天然存在的生长因子存在组织自身内部并且仅少量存在。因此，为了提供工业上有用和可重复量的人生长因子，传统技术包括通过遗传重组法产生GF。一般将这些重组分子接枝到生物相容物质的表面上并酌情置于患者的身体内部或其表面。
骨
传统上已知，成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并且衍生自成骨细胞前体。人骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化是骨再生的重要过程之一。成骨细胞分化自间充质干细胞。成熟成骨细胞分化自成骨细胞前体并分化成作为非分裂性细胞的骨细胞。一旦细胞活化，成骨细胞开始在自身周围分泌一些胞外基质。钙化(即不溶性钙盐沉积在骨基质中)在基质分泌后短时间开始。一旦骨基质合成终止，则成骨细胞通过凋亡发生细胞死亡或分化成骨细胞或骨衬细胞。间充质干细胞以巨大数目存在于骨外膜(骨外表面上的纤维样层)中和骨髓中。在成骨细胞的细胞分化期间，正在发育的祖细胞表达调节性转录因子Cbfa1/Runx2。成骨细胞分化要求的第二种重要转录因子是osterix。骨祖细胞在生长因子影响下分化。骨骼分化中重要的生长因子包括骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维细胞生长因子(FGF)。成骨细胞的分化还以表达碱性磷酸酶作为前成骨细胞的早期标记为特征。因此，对哺乳动物骨髓间充质干细胞和成骨细胞前体的分化周期的作用可能应用于骨组织再生。
骨质疏松症
骨质疏松症是以可能导致骨折风险升高的骨量和密度下降为特征的渐进性骨病。在骨质疏松症中，骨矿物质密度(BMD)降低，骨结构劣化，并且骨中多种蛋白质的数量和种类改变。骨质疏松症由世界卫生组织定义为骨矿物质密度比平均峰骨量(年轻健康成人的平均值)低2.5个标准偏差或更多，如通过双能X线吸收计量法所测量；术语“确立的骨质疏松症”包括存在脆弱性骨折。对骨质疏松性骨折的治疗经常受阻于骨愈合减少和并发症率较高。骨质疏松症动物模型中的研究显示延迟的骨痂形成和软骨内骨化，这导致骨的生物力学特性受损。骨折愈合的细胞来源是间充质干细胞(MSC)。MSC迁移至骨折部位，在此以骨诱导性细胞因子刺激时，它们增殖并分化成成骨细胞。已经在骨质疏松患者中描述了MSC的分子生物学改变，如增殖能力降低、产生缺乏胶原蛋白I的基质、生脂分化偏好性和成骨分化受损。就MSC的骨诱导作用而言，关键物质是BMP。这些当中，BMP-2是在生理上有助于骨折愈合早期阶段的最强有力的骨诱导性细胞因子之一。除此之外，BMP-2已经临床批准用于治疗不同的骨折实体。BMP-2在骨诱导作用和骨形成中的优势作用导致关于其参与骨质疏松症病理生理学的科学探索。骨质疏松症动物模型揭示了不一致的BMP-2表达水平数据。发现BMP-2在下颌骨的骨痂中过量表达并且在衍生自胫骨和股骨的MSC中下调。在人类中，已经鉴定BMP-2的遗传多态性为形成家族性骨质疏松症和骨质疏松性骨折的风险因子。全部这些结果均形成BMP途径与骨质疏松症直接联系。其他研究探讨了BMP-2在骨质疏松症动物模型中的治疗潜力。在骨质疏松症小鼠中，全身性施用rhBMP-2增加小梁骨的容积并且刺激骨形成。在损伤部位处局部施加腺病毒BMP-2增强骨痂形成并且改善骨质疏松症羊中正在愈合的骨的力学性能。刺激MSC分化和/或诱导生长因子活性尤其BMP的活性，可以因此导致开发新的骨质疏松症治疗法。
软骨
尽管天然软骨细胞向受损的关节软骨提供的帮助微薄，但这些细胞负责软骨胞外基质(ECM)的合成和周转，所述软骨胞外基质为软骨细胞提供营养扩散的环境并且为关节面提供生物力学能力。成软骨细胞借助一系列分化途径而产生自成年多能间充质干细胞(MSC)。随后，显示众多细胞因子和转录因子涉及软骨细胞成熟和软骨形成。MSC的成软骨分化受各种内在因素和外在因素诱导。这个过程中生长因子发挥最重要的作用。它们代表身体产生的一组生物活性多肽，可以刺激细胞增殖、分化和成熟。在透明软骨中，生长因子调节稳态和完整性以及发育。穿插于软骨再生中的重要生长因子包括TGF-β1、TGF-β3、BMP-2、BMP-4、BMP-7和GDF-5。因此，对哺乳动物间充质干细胞和成软骨细胞前体的分化周期的作用可能应用于软骨组织再生。
肌肉
骨骼肌是高度复杂和异质的组织，在生物中履行多种功能。生成肌肉的过程-肌生成，可以分成几种不同阶段。在胚胎肌生成期间，中胚层衍生的结构产生身体本身的初始肌纤维并且在后续波次中，额外纤维沿着这些模板纤维生成。在围产期阶段中，肌肉常驻性生肌祖细胞起初广泛地增殖，但稍后，随着肌核数目达到稳态和肌原纤维蛋白合成达到最高而下降。一旦肌肉已经成熟，这些祖细胞将进入静息并此后作为卫星细胞常驻于肌肉内部。成年骨骼肌，如全部更新的器官，依赖于补偿终末分化的细胞周转以维持组织稳态的机制。这种类型的肌生成取决于具有分化成新纤维的潜能的卫星细胞活化。当成熟肌肉受损和庞大队列的卫星细胞有丝分裂扩充并分化以修复组织并重建稳态时，产生了肌生成的最全面研究形式。已经发现许多相似性，如成熟骨骼肌群中胚胎肌生成和再生之间的共同转录因子和信号传导分子。现在普遍认可，卫星细胞与体节源的祖细胞密切相关。控制骨骼肌发育的转录因子网络的活化取决于相邻组织(如神经管、脊索、表面外胚层和外侧中胚层)释放的旁分泌因子。已经鉴定了决定肌生成空间和时间发动过程的几种分泌因子。但是，就这些分子是否指导初始细胞(指导性诱导)、扩充定型祖细胞汇集物和/或能够实现默认分化途径(允诺性诱导)或主要阻止肌肉祖细胞的程序性细胞死亡，尚未达成共识。已经报道音猬因子(sonic hedeehog，SHH)和WNT信号传导在诱导肌生成中具有关键作用。同样地，已知其他信号传导分子，如分别失活和激活转化生长因子-β(TGFβ)超家族的受体的Noggin和骨形态发生蛋白(BMP)，-在协调肌生成活化中发挥重要作用。
血管
人体中的血管系统通过二个不同过程形成：血管新生(vasculogenesis)和血管生成(angiogenesis)。血管新生定义为内皮前体细胞(成血管细胞)迁移并分化成形成新血管的内皮细胞时出现的血管从头形成过程。这些血管树随后通过血管生成延长，所述血管生成定义为继发于内皮细胞增殖的从预存血管的新血管形成。血管新生以及血管生成出现在循环系统的胚胎学发育周期期间，在成体生物中还出现自能够促成(尽管程度不同)新血管化的循环型内皮祖细胞(干细胞的衍生物)。这些过程可以在成体中出现的例子是创伤后例如心肌缺血后血运重建。已知骨髓中内皮祖细胞(EPC)的消融导致血管系统发育显著减少，这将要把内皮祖细胞作为新的治疗靶。EPC的分化是不同信号传导分子如生长因子之间互作的结果。这些包括FGF、VEGF、PDGF和其他。血管内皮生长因子(VEGF)是刺激血管新生和血管生成的细胞产生的信号蛋白。它是在血液循环不充分时恢复组织供氧的系统的一部分。VEGF是一种亚家族生长因子，具体来说，胱氨酸结生长因子的血小板衍生生长因子家族。VEGF在内皮细胞中引起重要信号传导级联。与VEGF受体-2(VEGFR-2)结合启动酪氨酸激酶信号传导级联，后者刺激多方面刺激血管通透性、增殖/存活、迁移和最终分化成成熟血管的因子产生。最近报道还已经显示，可以将不同的体细胞(除EPC之外)再编程成不同的内皮细胞谱系。这种体细胞再编程过程以及EPC分化刺激作用均代表血管再生药物中有前景的治疗靶。
伤口愈合
伤口愈合是一个替换已失活和遗失的细胞结构和组织层的一个复杂的动态过程。一旦损伤皮肤，一组复杂的生物化学事件在密切协调的级联中发生，以修复损伤并恢复保护性屏障，该屏障在正常皮肤中由处于稳态平衡的表皮(最外层)和真皮(内层或更深层)形成。成人伤口愈合过程可以分成4个不同阶段：止血、炎性、纤变和成熟(或重塑)阶段。这些阶段由多种分泌因子如生长因子引发和调节。在第一阶段，借助血小板分泌的不同物质如血小板衍生生长因子(PDGF)封闭受损的血管。第二阶段对应于炎症反应，其使血管变得泄漏被因此将血浆和PMN释放入周围组织。中性粒细胞吞噬残片和微生物并提供对抗感染的第一防御线。巨噬细胞能够吞噬细菌并提供第二防御线。它们还分泌似乎指导伤口愈合下一阶段的多种趋化因子和生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子β(TGFβ和白介素-1(IL-1)。第三阶段包括替换皮肤组织和皮下组织。成纤维细胞分泌胶原蛋白框架，在其上出现进一步皮肤再生。再生出毛细血管外层的周皮细胞和产生衬层的内皮细胞参与血管生成。角质形成细胞负责上皮化。在上皮化的最终阶段，随着角质形成细胞分化以形成保护性外层或角质层，挛缩出现。伤口愈合的最后的第4阶段包括重塑皮肤组织以产生更大的拉伸强度。涉及这个过程的主要细胞是成纤维细胞。对于伤口的成功愈合，全部四个阶段必须按正确的顺序和时间期限发生。许多因素可能干扰这个过程的一个或多个阶段，因此造成不正确或受损的伤口愈合。最近研究还已经显示，成年干细胞可能涉及伤口愈合。尤其，造血祖细胞(产生血液中的成熟细胞)可以具有去分化复返成造血干细胞和/或转分化成非谱系细胞如成纤维细胞的能力。认为干细胞参与皮肤伤口愈合的程度是复杂的，因为表皮和真皮可以通过表皮突顶点(基础干细胞或BSC)、毛囊隆凸部(毛滤泡干细胞或HFSC)和乳头状真皮(皮肤干细胞)处常驻的有丝分裂活跃的干细胞重构。另外，骨髓还可以含有可能在皮肤伤口愈合中发挥主要作用的干细胞。因此，活化成年干细胞以及在皮肤伤口愈合过程的四个阶段期间间插的不同细胞和生长因子当然最能代表一种有前景的治疗目标。
组织闭合
伤口愈合不仅适用于皮肤组织修复，还适用于例如损伤中或手术期间受损的全部组织层的闭合。例如，在骨修复手术期间，将不同层的组织按顺序切开，以便外科医生抵达受损的骨部分并修复它，这将总是需要封闭，以便总体愈合过程出现。介导这种复杂的“多层”愈合过程涉及许多不同因子如生长因子的参与。
神经元
长时间以来，人神经系统已经视为固定并且不能再生，因为中枢神经系统(CNS)内部的神经元不分裂。最近已经发现，神经细胞可以再生自神经干细胞(NSC)。这些是生成神经系统主要表型的自我更新的多能成年干细胞。它们发生非对称细胞分裂成为二个子代细胞，一个非特化和一个特化。NSC主要分化成神经元、星形细胞和少突胶质细胞。NSC在整个成年生活期间通过神经发生过程生成。NSC可以分化以替代丢失或受损的神经元或在许多情况下甚至替代神经胶质细胞。NSC受刺激以借助来自其微环境的外源线索或神经干细胞生态位开始分化。这种生态位限定了胚胎发育后保留干细胞以产生神经系统新细胞的区域。新神经元和神经胶质的这种持续供应随后为出生后和成体脑提供增加的细胞塑性能力。对维持干细胞生态位至关重要的是微环境线索和细胞-细胞相互作用，它们起到平衡干细胞静息与增殖以及指导神经发生决定与胶质细胞生成谱系决定的作用。几种蛋白质如不同的生长因子涉及神经干细胞生态位的机制以及涉及新形成的神经元维持和生长。这些包括BMP、FGF、PDGF、VEGF、TGF β、BDNF和其他。神经生长因子(NGF)是对某些靶神经元(神经细胞)的生长、维持和存活重要的分泌型小蛋白。它还作为信号传导分子发挥作用。在“神经生长因子”(单数)指单个因子的同时，“神经生长因子”(复数)指也称作神经营养因子的因子家族。充分确认的其他神经营养因子家族成员包括脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-3(NT-3)和神经营养因子4/5(NT-4/5)。NGF对交感神经和感觉神经元的存活和维持至关重要。没有它，这些神经元发生凋亡。神经生长因子引起轴突生长。研究已经显示它还引起轴突分支和伸长。认为几种脑疾病由神经干细胞生态位的紊乱引起并且尤其由这种微环境的精确信号传导的紊乱引起。因此恢复正确的生长因子信号传导是有治疗脑疾病的一个有前景的目标。
眼视网膜
脊椎动物视网膜是衬于眼内表面的光敏感组织层。冲击视网膜的光启动化学事件和电事件级联并最终触发神经冲动。这些神经冲动由视神经的纤维送至脑的各种视觉中心。在脊椎动物胚胎发育中，视网膜和视神经作为脑发育的结果而产生，从而视网膜被视为中枢神经系统(CNS)的部分并且实际上是脑组织。视网膜发育包括组织诱导、视网膜祖细胞(RPC)群体增殖和这些细胞终末分化成特定功能类型的复杂进程。日益增长的证据表明，几种外来线索在视网膜细胞发育中发挥至关重要的作用。这样一种外来分子类型，骨形态发生蛋白(BMP)，是信号传导分子转化生长因子(TGF)-β家族的成员，已知这些分子在发育中的神经系统中调节多种细胞功能，包括神经性诱导、细胞命运决定、凋亡和增殖。BMP-2、-4和-7及其受体(BMPR)在胚胎发生期间于眼中表达并且对视网膜发育的多个方面为必需。存在可能影响视网膜的许多遗传性和获得性疾病或病症如黄斑变性。它是一种退行性疾病，通常侵袭老年成人并由于损伤视网膜而在视野中心(黄斑)导致视力减退。年龄相关性黄斑变性是北美洲不可逆性失明的主导原因。因此，借助负责视网膜发育的生长因子信号传导使视网膜再生是有意义的潜在治疗目标。
肾
肾是由几种不同细胞类型组成的复杂组织，包括肾小球足细胞、内皮细胞、系膜细胞、间质细胞、肾小管上皮细胞和连接管细胞。这些细胞类型相互作用以建立作为高效组织发挥作用的精确细胞环境。肾脏疾病目前是全球公共卫生问题，其发病率已经达到流行比例并全球继续攀升。肾衰竭可能与肾功能历经数月或数年时间渐进性丧失的慢性肾脏病(CKD)相关。肾纤维化，CKD常见病变特征，以ECM(胞外基质)过度累积为特征。TGF-β超家族中的二个关键成员TGF-β(转化生长因子-β)和BMP-7(骨形态发生蛋白-7)在CKD(慢性肾脏病)中发挥重要而多样的作用。TGF-β和BMP-7均有相似的下游Smad信号传导途径，但是相互对抗调节以维持其生物学活性的平衡。在CKD的肾损伤期间，这种平衡明显改变，因为TGF-β信号传导因诱导TGF-β1和激活Smad3而上调，而BMP-7及其下游Smad1/5/8下调。在肾纤维化的情况下，Smad3有致病性，而Smad2和Smad7有肾保护性。但是，这种对抗平衡机制还因TGF-β1诱导泛素E3-连接酶Smurf2而改变，以导引Smad7以及Smad2供降解。因此，肾Smad7的过量表达恢复TGF-β/Smad信号传导的平衡并且对CKD具有治疗作用。恢复BMP-7信号传导可能是肾再生疗法中的潜在治疗目标。
韧带和腱
腱和韧带(T/L)是中胚层来源的致密结缔组织。它们连接并分别将力从肌肉传导至骨及从骨传导至骨。两种组织均能够存储弹性能并经受高拉伸力，运动完全依赖于此。T/L主要由按照T/L独有的高度分层方式组织的I型胶原蛋白原纤维组成。其他胶原蛋白(III-VI、XI、XII、XIV和XV型)和各种蛋白聚糖(核心蛋白聚糖、软骨低聚基质蛋白(COMP)、byglican、基膜聚糖、纤调蛋白(fibromodulin)、生肌蛋白-C等)构成其余的T/L物质。T/L的细胞含量由命名为腱细胞的腱特异性成纤维细胞决定。在胚胎发育期间，腱特异性细胞繁衍自联合节(syndetome)(生骨节(sclerotome)背外侧区)中缩合的间充质祖细胞亚类。另外，已经证实间充质干细胞(MSC)(产生中胚层源组织的多能成年细胞)在体外产生T/L祖细胞。几种腱损伤源自腱因过度使用或衰老而逐步磨损和撕裂。腱愈合是一个复杂且受高度调节的过程，其由庞大数目和繁杂的分子引发、维持并最终终止。生长因子代表涉及再生的最重要分子家族之一。五种生长因子的活性已经在这个过程期间充分表征：胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、转化生长因子β(TGFβ)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。刺激MSC分化和/或诱导生长因子活性因此代表了T/L再生和愈合中二个潜在有意义的治疗靶。
生育力和繁殖
繁殖(或生殖)是新后代个体生物籍此从其亲本产生的生物学过程。有性繁殖是生物籍此产生后代的生物学过程，所述后代具有从物种的二个(通常)不同成员贡献的遗传物质的组合。生育力是产生后代的天然能力。哺乳动物生殖系统中基础结构的发育和生理功能受不同生长因子家族(如BMP家族)的成员的组织特异性表达影响。生殖系的建立是繁殖的基本方面。生殖细胞决定在外胚层细胞中由胚外外胚层诱导并且不通过遗传预先形成的胚质获得。某些有力证据证明，BMP-4和-8b在胚胎中决定原始生殖细胞(PGC)形成方面发挥核心作用。编码BMP-4和-8b的基因在原肠胚形成之前即在见到PGC之前在胚外外胚层中具有重叠表达。因此，PGC的形成需要BMP-4表达。还存在来自敲除哺乳动物的证据：PGC的形成需要BMP-8b。另外，局部产生的BMP在垂体促性腺物质(pituitary gonadotrope)的分化中发挥主要作用的证据日益增加。恢复BMP信号传导将因此成为不育疗法中的重要因素。
毛发
通过平衡静息型上皮干细胞(SC)的静息和活化，调节组织稳态和再生。毛囊(HF)遵循这个过程。在整个成年生活期间，它们经历动态、同步的变性(退行期)、静息(休止期)和再生(生长期)周期。在可以持续数月的休止期期间，HFSC静息并驻留在称作隆凸部的特化微环境内部。在这个生态位内部，HFSC包围先前周期中产生的毛干。在整个休止期期间，隆凸部的基部(称作次级毛芽(HG))直接紧靠下方的间充质真皮乳头(DP)(HFSC的关键信号传导中心)。休止期/生长期转变依赖于DP-HFSC交互作用以产生活化性因子的必需阈值。一旦活化，HG中的HFSC首先增殖并启动HF再生，而隆凸部内部的HFSC稍后数日变得活跃。随着新的HF萌生，日益推动DP刺激物进一步远离生态位SC，后者恢复至静息。相反，在整个生长期期间，随着相对未分化的隆凸部细胞后代接近DP，它们沿着外毛根鞘(ORS)加速增殖。这助长暂时扩增的基质细胞稳定产生，所述基质细胞与DP接触的同时发生一些分裂，并且随后终末分化以形成毛发和内根鞘(IRS)。在生长期/退行期过渡，基质细胞凋亡并且DP沿着濒死/分化的上皮束向上缩回。随着HF再进入休止期，来自非SC生态位细胞内层和来自周围皮肤组织的生长因子带来阈值，必须克服所述阈值以启动下一个周期。当休止期的细胞不能够再进入生长期时，毛发停止其生长，并且各种状况(如落发)出现。作为结果，对哺乳动物毛囊间充质干细胞和前体细胞的分化周期的作用可以应用于毛囊组织再生，因此防止毛发损失和激活毛发生长，预防/治疗斑秃、全秃、普秃、雄激素源性脱发(男人型脱发)、休止期脱发、再生期脱发或化疗所致脱发，但不限于此。
皮肤
在整个成体生活期间皮肤恒定自我更新。驻留表皮中的干细胞(SC)确保维持成年皮肤稳态，但是它们还参与损伤后表皮的修复。皮肤保护身体免遭脱水、损伤和感染。皮肤由位于下方的真皮组成，该真皮被通过基底膜与多层被覆性表皮分隔。真皮具有胚胎中胚层起源并且含有成纤维间充质干细胞样细胞作为成体干细胞。这些细胞具有多谱系分化潜能，还能够形成脂肪组织或骨。分层的表皮具有外胚层起源并且由分化成不透水角质层的角质形成细胞组成。表皮中终末分化的细胞从皮肤脱落，这要求连续输送新分化的细胞。表皮约每四周完全更新。鉴于分化的细胞不能再分裂，替换它们依赖于表皮干细胞。存在毛发隆凸部形成表皮干细胞储库的有力证据。从这里开始，干细胞定期迁移至毛囊间表皮中的毛囊基质、皮脂腺和基底层以产生分别分化成毛细胞、腺细胞或上表皮层细胞的先祖细胞。表皮的基底层含有二个不同类型的细胞群体：(I)缓慢分裂的表皮干细胞和(II)其后代，所述后代是快速分裂的细胞，旨在供应新细胞以替换因脱皮丢失的那些细胞。表皮的基底层含有二个不同类型的细胞群体：(I)缓慢分裂的表皮干细胞和(II)其后代，所述后代是快速分裂的细胞，旨在供应新细胞以替换因脱皮丢失的那些细胞。在皮肤中，Wnt和β-联蛋白在HF(毛囊)形态发生、干细胞维持和/或活化和毛干分化中发挥多样作用。在HF形态发生的第一阶段期间激活Wnt/β-联蛋白信号传导是关键，如条件性消融的β-联蛋白上缺乏基板形成或可溶性Wnt抑制物(Dkk1)的组成型表达所佐证。尽管诱导基板形成所要求的推定性Wnt信号的来源和身份仍难以阐明，但它可能是指示表皮细胞制造毛发的首个皮肤信号。与这种见解一致的是在基板和出生后毛芽中增强子控制下驱动lacZ的Wnt报道基因的激活，所述增强子由与β-联蛋白相互作用并且通过缔合于β-联蛋白激活的Lef1/Tcf DNA结合蛋白的多聚化结合位点组成。此时在胚胎基板和出生后毛芽中还见到核β-联蛋白和Lef1的表达。BMP的可溶解性抑制物Noggin由间充质凝聚物表达并且为早期HF形态发生和循环中所要求。它似乎至少部分地通过促进Lef1表达发挥作用。皮肤干细胞具有特殊意义，因为它们容易取得。近年来，据称与皮肤干细胞有联系的几种产品已经找到了其通向美容产品市场的途径，如(一款由Voss实验室商业化并据称刺激皮肤中干细胞的面部护理产品线)或作为抗皱产品使用的其机制据称基于保护干细胞生命力的迪奥R60/80XP产品线。作为结果，因此存在作用于哺乳动物皮肤间充质干细胞和前体细胞的分化周期的某种可能性，潜在应用于皮肤组织再生中，因此预防皱纹形成并总体上改善皮肤外观。
血液
血液是动物中输送必需物质如养分和氧给细胞并从那些细胞转运走代谢废物的体液。当它达到肺时，气体交换出现，其中二氧化碳扩散出血液进入肺泡并且氧扩散入血液。这种氧合血液被泵送至心脏左手侧的肺静脉中并进入左心房。从这里，它穿过二尖瓣、通过心室并由主动脉携带遍及全身。血液含有抗体、养分、氧和有助身体工作的其他更多东西。在脊椎动物中，它由悬浮于血浆中的血细胞组成。构成55％血液的血浆主要是水(以体积计92％)，并且含有分散的蛋白质、葡萄糖、矿质离子、激素、二氧化碳(血浆是运输分泌产物的主要介质)和血细胞本身。白蛋白是血浆中的主要蛋白质，并且其功能在于调节血液的胶体渗透压。造血干细胞(HSC)是产生全部其他血细胞并且衍生自中胚层的血细胞。它们位于红骨髓(含于大部分骨的芯部内)。HSC产生髓系(单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树状细胞)并产生淋巴样谱系(T细胞、B细胞、NK细胞)。脊椎动物血液中最丰富的细胞是红血细胞(也称作RBS或红细胞)。这些细胞含有含铁蛋白质-血红蛋白，所述血红蛋白通过可逆结合于这种呼吸气体并大大增加其在血液中溶解度而促进运输氧。血细胞变性相关疾病、病状或病症包括但不限于贫血、缺铁性贫血、慢性疾病性贫血、恶性贫血、再生障碍贫血、自身免疫性溶血性贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血、真性红细胞增多症、维生素缺乏贫血、溶血性贫血、血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、肝素诱导性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多(原发性血小板增多症)、血栓形成、血友病、von Willebrand病、高凝状态(易凝状态)、深静脉血栓、弥漫性血管内凝血(DIC)、血小板减少症、免疫性血小板减少症(ITP)、药物诱导血小板减少症(DITP)、妊娠血小板减少症、血栓性微血管病(TMA)、药物诱导血栓性微血管病、补体介导的血栓性微血管病、混合性冷凝球蛋白血症、嗜酸粒细胞增多症、嗜酸粒细胞减少症、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、抗磷脂综合征(Hughes综合征)、Glanzmann血小板机能不全、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、利什曼原虫感染、弓形虫病、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜碱性细胞减少症、Bernard-Soulier综合征(BSS)、疟疾、脓毒症或溶血性尿毒症综合征(HUS)
脂肪组织
脂肪组织是大部分由脂肪细胞组成的疏松结缔组织。除脂肪细胞之外，脂肪组织还含有血管基质成分(SVF)细胞，包括前脂肪细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和多种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织衍生自前脂肪细胞。其主要作用是以脂质形式储存能量，不过它还缓冲并隔绝身体。认为前脂肪细胞是可以接受刺激以形成脂肪细胞的未分化的成纤维细胞。前脂肪细胞源自间充质干细胞。网形结缔组织由脂肪细胞组成。术语“成脂细胞”用来描述成年细胞的前体。脂肪组织变性相关疾病、病状或病症包括但不限于肥胖、Dercum病(DD)、多发性对称脂肪过多症(MSL)、家族性多发脂肪过多症(FML)、脂肪营养不良、脂肪水肿或动脉粥样硬化。
肺
肺是许多呼吸空气的动物中的必需呼吸器官。在哺乳动物中，二叶肺位于脊骨附近心脏的任何一侧上。其主要功能是将氧从大气运输入血流并且将二氧化碳从血流释放入大气。这种交换气体需要巨大的表面积，这由特化细胞的嵌合体实现，所述特化细胞形成数百万个异常微小的薄壁气囊，称作肺泡。肺部细胞包括但不限于I型肺细胞、II型肺细胞、clara细胞和杯状细胞。肺组织变性相关疾病、病状或病症包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺尘症、间质性肺病(ILD)、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞(PE)、肺高压、胸腔积液、气胸、间皮瘤、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)、Goodpasture综合征(GPS)、肺增生、新生儿呼吸窘迫综合征(IRDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、硅肺病、睡眠呼吸暂停、严重急性呼吸综合征(SARS)、肺纤维化、原发性纤毛运动障碍(PCD)、肺尘症(黑肺病)、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎机化肺炎(BOOP))、棉尘肺、支气管肺发育不良、细支气管炎、支气管扩张、石棉肺、百日咳、中东呼吸道综合征(MERS)、肺炎、结核病、支气管炎、组织胞浆菌病、球孢菌病(Cocci)或急性支气管炎。
本发明因此提供环状化合物、组合物，包含它们的微环境、官能化生物活性载体、医用装置和试剂盒，设计、制备、制造和/或配制此类环状化合物、组合物及包含它们的官能化生物活性载体、医用装置和试剂盒的的方法和过程，以及再生或重编码哺乳动物组织的方法及其用途。
附图简述
图1是显示使用本发明化合物处理时hMSC细胞骨架形成和组织架构的图示。温育24小时后，在有或没有本发明化合物的情况下成骨细胞前体的F-肌动蛋白结构(绿色)和黏着斑(使用黏着斑蛋白抗体，红色)的荧光图像。
图2是表示使用Runx2和Osterix免疫荧光染色，对根据本发明共价修饰的钛生物材料上培养62小时后人骨髓间充质干细胞定型成成骨细胞样细胞的简图。
图3是与I型胶原蛋白或与磷灰石陶瓷底物混合的本发明成骨化合物的荧光强度的图示。图像代表用成骨性肽-FITC非共价包覆的表面。
图4是在3、7和10天后与I型胶原蛋白混合的本发明成骨化合物的荧光强度的图示。图像代表用成骨性肽-FITC非共价包覆的表面。
图5是代表对成骨细胞前体在本发明成骨化合物包覆的磷灰石陶瓷上和胶原蛋白上48小时细胞培养后的增殖进行定量的简图。
图6是使用Runx2和Osterix免疫荧光染色，对本发明成骨化合物包覆的胶原蛋白和磷灰石陶瓷上48小时培养后hMSC定型成成骨细胞样细胞的图示。
图7是hMSC的免疫荧光染色F肌动蛋白(绿色)和骨桥蛋白(红色)的图示，显示它们在用本发明化合物非共价修饰的I型胶原蛋白支架上培养96小时后分化为成骨细胞。
图8是在天然磷灰石陶瓷上和用本发明的不同成骨化合物非共价修饰的磷灰石陶瓷上培养的细胞中Runx2的表达实时定量PCR分析图示(P＜0.005)。(b)是碱性磷酸酶活性的显微照片。
图9是(a)伴随或不伴随本发明化合物培养的hMSC上相对Sox9强度定量的图示。如通过阳性Sox9(转录因子)免疫荧光染色见所见的向成软骨细胞分化定向的hMSC。
图10是内皮细胞黏着连接的尺寸的分布的图示。结果从针对CD31的抗体(PECAM1)免疫荧光染色获得。
图11是伴随或不伴随本发明化合物培养的内皮细胞的共聚焦图像。与F-肌动蛋白纤丝(鬼笔环肽染色)相对应的荧光强度以绿色表示。
图12是(a)显示划刮后正在迁移的细胞进展的相差显微照片和(b)对伴随或不伴随本发明化合物培养的细胞所测量的上皮细胞平均速度的图示。
图13是(a)代表对伴随或不伴随本发明化合物培养的细胞的Sox2表达的定量实时PCR分析结果的简图。(b)对培养96小时的毛囊干细胞定量细胞培养基中的总BMP-6免疫荧光强度。
图14是(a)伴随或不伴随本发明化合物培养的hMSC的细胞面积的定量。从大约25个来自2个不同传代的细胞估计平均细胞面积。(b)是COMP基因(软骨低聚的基质蛋白、腱/韧带谱系基因)表达的定量实时PCR分析。
图15是代表伴随或不伴随本发明化合物培养的细胞中生长相关蛋白43(GAP43)基因表达的定量实时PCR分析结果的简图。
图16是代表以按细胞数目归一化的平均荧光强度表示的细胞中存在的STRO-1(hMSC干细胞特性标志物)量的简图。
详述
细胞分化是细胞类型籍此变得特化的过程并且包括从一个基因表达模式切换成另一个模式高度受控的开关。在每种特定谱系中，细胞经历多个分化和成熟阶段进展。在骨谱系的情况下，先祖成骨细胞衍生自成年骨髓间充质干细胞，随后是成骨细胞前体、成熟的成骨细胞和骨细胞。
间充质干细胞或MSC是可以分化成多种细胞类型(包括成骨细胞(骨细胞)、软骨细胞(软骨细胞)、神经元、内皮细胞和脂肪细胞(脂肪细胞))的多能间质细胞。生长因子一般通过与称作生长因子受体(GFR)的特定受体非共价结合来调节MSC活性。生长因子(GF)与细胞表面上的丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合，触发激活并影响基因转录的特定胞内途径，对细胞增殖和/或分化产生影响。GF成员存在三种或更多种受体(I型、II型和III型)，但是仅I型和II型是结合和信号传导必需的。在结合信号分子后，受体被激活，导致引起诱导SMAD途径。I型受体使受体调节的Smad(R-Smad)磷酸化，后者与共同配偶体Smad(Co-Smad)形成复合体。这种复合体转位入胞核并偕同成软骨分化所要求的其他转录因子调节基因转录。
一般可以使用重组生长因子对这种活性进行调节。但是，研究显示使用这项技术的既往尝试，例如，在脊柱融合领域，可能有害于接受治疗的患者并且在某些情况下导致形成肿瘤和其他严重副作用。超出不涉及使用重组生长因子的先前所用技术的真实临床优点也可能令人疑问。
诱导组织形成的其他尝试涉及使用重现生长因子的天然序列诸部分的合成肽。例如，已经研究了这些合成肽在改善骨修复中的潜在用途。但是，这些肽总体上往往缺少足够生物学活性并且遭遇体外和/或体内稳定性低劣问题。另外，常规合成肽的组织诱导活性不迅速。例如，通常在细胞培养3周后观察到使用这类常规肽在生物材料上培养的间充质干细胞的体外成骨分化。
本发明因此提供实施方案用于：
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化哺乳动物、优选地人类中的组织再生；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或器官(如肾或肺)、和/或韧带/腱、和/或毛囊、和/或皮肤、和/或血液、和/或脂肪的组织再生；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化胚胎发育模式；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化细胞迁移和伤口愈合；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化任何类型活组织的闭合；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化雌性生育力；
-防止和/或抑制或避免或减少哺乳动物中、优选人类中的组织变性(degeneration)；
-防止和/或抑制或避免或减少骨、和/或软骨、和/或血管、和/或神经元、和/或视网膜、和/或器官(如肾或肺)、和/或韧带/腱、和/或毛囊、和/或皮肤、和/或血液、和/或脂肪的组织变性；
-保护受试者免遭组织变性疾病、病症或病状；
-保护受试者免遭骨质疏松症；
-防止和/或抑制或避免或减少细胞固定化和伤口形成和/或进展；
-防止和/或抑制或避免或减少任何类型活组织的不闭合；
-防止和/或抑制或避免或减少雌性不育；
-防止和/或抑制或避免或减少毛发损失；
-预防/治疗斑秃、全秃、普秃、雄激素源性脱发(男人型秃发)、休止期脱发、再生期脱发或化疗所致脱发；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化可以用于制造医用装置的生物载体(如生物材料)的骨生成性、和/或软骨生成性、和/或内皮化和血管化能力、和/或毛发生长能力、和/或伤口愈合能力、和/或皮肤修复能力、和/或组织缺损闭合能力、和/或神经再生能力、和/或韧带/腱组织再生能力、和/或雌性生育能力；
-修饰和/或增强和/或活化美容产品中的抗衰老/抗皱纹作用/特性；
-修饰和/或增强和/或活化美容产品中的毛发生长作用/特性；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或活化特定细胞谱系中的干细胞、优选地成年干细胞、更优选地间充质干细胞定型和/或分化；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活祖细胞分化和/或成熟；
-获得/产生有功能的分化细胞；
-获得/产生功能和/或生理活动改良和/或改善的分化细胞。
I.定义
本领域那些普通技术人员会认识到或将能够利用不超出常规的实验，确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同物。本发明的范围不意在限于本说明书，而是如所附权利要求书所述。
在权利要求书中，除非指出相反或另外从上下文显而易见，否则冠词如“a”、“an”和“the”可以表示一个或多于一个。除非相反地指示或从上下文显而易见，否则，如果某组成员的一个、多于一个或全部均存在于给定的产物或过程中、用于其中或与之相关，则该群组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或说明视为满足。本发明包括其中该群组的一个成员完全存在于给定的产物或过程中、用于其中或与之相关的实施方案。本发明包括其中该群组的一个、多于一个或全部成员均存在于给定的产物或过程中、用于其中或与之相关的实施方案。
还应当指出，术语“包含”意在是开放式的并且允许但不要求纳入额外的要素或步骤。因此当本文中使用术语“包含”时，还涵盖和公开了“由……组成”、“本质上由……组成”、“基本上由……组成”和“完全由……组成”。
如本文所用，术语“大约”或“约”如适用于一个或多个目的值，指与所述引用值相似的值。在某些实施方案中，除非另外说明、上下文中不证自明或矛盾(例如，以下情形除外：这类数字将超过可能值的100％)，术语“大约”或“约”指以任一方向(大于或更小)落于所述引用值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内的一系列值。
如本文所用和除非在上下文中另外说明或矛盾，则具体氨基酸数目之前的术语“具有”，在用来限定特定肽、其变体或类似物时，如在“具有三个氨基酸的肽”中，意指这类肽、其变体或类似物排他性含有这个术语后具体说明的具体氨基酸数目。
如本文所用和除非在上下文中另外说明或矛盾，则术语“Ci-烷基”意指具体和单独公开的具有“i”个碳原子的任何分枝或不分枝原子团、部分或官能团。
本文中各种含烃部分的碳原子含量可以由指定该部分中最小和最大碳原子数目的前缀表示。例如，在某些实施方案中，(Ca-Cb)烷基表示整数“a”个至整数“b”个碳原子(包含端值)的烷基部分。
在本说明书中的各个位置，本公开化合物的取代基可以按群组或按范围公开。本公开特别意在包括这类群组和范围的各成员的每个和每种单独子组合。例如，在某些实施方案中，术语“C1-C5烷基”是C1-烷基(即甲基)、C2-烷基(即乙基)、C3-烷基(即1-丙基和2-丙基)、C4-烷基(即1-丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、和C5-烷基(即1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1，1-二甲基-1-丙基)的缩写(并且因此尤其意在单独公开)。
如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“烷基”和“(Ca-Cb)烷基”指含有如上文所述的必要碳原子数目、具有直链或分枝部分或其组合的单价烃基。如本文所用，烷基可以任选地用一个至四个取代物取代。烷基的非限制性例子例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔-丁基等。当然鉴于本公开的益处，其他烷基对于本领域技术人员很明显。
在给出范围的情况下，包括端值。另外，应当理解，除非另外说明或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则，作为范围表述的值可以在本发明的不同实施方案中采取所述范围内部的任何特定值或子范围，至该范围下限的十分之一单位，除非上下文另外清楚地说明。例如，在某些实施方案中，公开的0-10范围将例如在某些实施方案中还具体和单独地公开了以下值和范围：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10、0-1、0-2、0-3、0-4、0-5、0-6、0-7、0-8、0-9、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10、3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、5-6、5-7、5-8、5-9、5-10、6-7、6-8、6-9、6-10、7-8、7-9、7-10、8-9、8-10、9-10、0-0.1、0-0.2、0-0.3、0-0.4、0-0.5、0-0.6、0-0.7、0-0.8、0-0.9、0-1.1、0-1.2等。
如本文所用否则除非在上下文中另外说明或矛盾，则术语“基本上”指显示完全或近完全程度或度的目的特征或特性的定性条件。普通生物技术人员将理解，生物学现象和化学现象很少(就算有的话)达到完整和/或很少推进到完整或者很少实现或避免绝对结果。术语“基本上”因此在本文中用来涵盖可能缺少在多种生物学现象和化学现象中内在的完整性。
此外，应当理解，使用适宜的放弃声明或附带条件，可以从任一项或多项权利要求中明确地排除落在现有技术范围内的本发明的任何具体实施方案。由于这类实施方案视为本领域普通技术人员已知，所以可以排除它们，即使这种排除并未在本文中明确地阐明。本发明组合物的任何具体实施方案(例如，任何核酸或由其编码的蛋白质；任何产生方法；任何使用方法等)可以因任何原因从任一项或多项权利要求排除，无论是否与现有技术的存在相关。
例如，在某些实施方案中，全部援引的来源，例如，本文中援引的参考文献、出版物、数据库，数据库条目和论文，均通过引用方式完整并入本申请，即便没有在引文中明确地描述也是如此。在援引的来源和本申请的描述发生冲突的情况下，本申请中的描述应当占主导地位。
根据具体情况而定，否则除非在上下文中另外说明或矛盾，则大分子分子量应当在本说明书中理解为是数均分子量。
本说明书中提到的肽可以不遵循常规的表述惯例。例如，肽序列的N端氨基酸可以是序列中的第一氨基酸或最末氨基酸。同样地，肽序列的C端氨基酸可以是序列中的第一氨基酸或最末氨基酸。例如，在肽序列NAIS中，“N”可以是N末端或C末端，并且“S”可以是N末端或C末端。
在本申请中，当提到包含一个或多个其他肽的某个肽(例如，如本文中提供的结合GFR的环状化合物)时，所述一个或多个其他肽被理解为是稳定(在大多数情况下，共价)连接/结合于所述肽的至少一种部分。除非另外指明、在上下文中矛盾或悖于一般科学规则，这种连接/结合可以位于肽上任何位置。除非特别地提到，否则不应当假定所述一种或多种其他肽相对于所述肽的特定连接/结合位置。
肽或多肽：如本文所用，术语“肽”或“多肽”互换使用并且指长度小于或等于100个氨基酸，例如，长度约2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100个氨基酸的聚合物。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物、非天然存在的氨基酸聚合物、肽类似物、肽变体和肽拟似物。用于合成肽的常规技术包括使用偶联剂，活化氨基酸或肽的羧酸功能。这种活化的酸随后与其中N端氨基酸未保护的氨基酸或肽接触，因此形成酰胺键，也称作肽键。偶联反应条件连同偶联剂是本领域熟知的并且例如在Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，2007第4版中描述。此外，合适的肽合成途径例如在Hojo H.，Recent progress in the chemicalsynthesis of proteins，Curr Opin Struct Biol.2014；26C：16-23和Saranya Chandrudu等人，Chemical Methods for Peptide and Protein Production，Molecules，2013，18，4373-4388中描述，所述文献的每一篇通过引用方式完整地并入本文。存在二种主要的肽合成策略，即液相肽合成法和目前最常使用于肽合成的固相肽合成法(SPPS)。不是用化学基团保护C末端，而是第一氨基酸的C末端与活化的固相支持物如聚苯乙烯或聚丙烯酰胺偶联。这种类型方案具有双重功能：树脂充当C末端保护基并且提供在合成期间从不同的反应混合物分离正在增长的肽产物的快速方法。与许多不同的生物生产过程一样，已经开发了用于自动化和高通量肽生产的肽合成仪。SPPS允许合成难以在细菌中表达的天然肽、掺入非天然氨基酸、肽/蛋白质主链修饰和合成由D-氨基酸组成的D-蛋白质。可以通过使用天然化学连接偶联二条肽，获得非常长的肽，同时产率可定量。
肽类似物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽类似物”指包含因一个或多个氨基酸改变(例如，置换、添加或缺失氨基酸残基)而不同、但仍然维持母肽或起始肽的一个或多个特性的多肽变体。
肽变体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽变体”指与天然或参考化合物序列具有某些同一性的肽。在一个例子中，肽变体指任何施用后、施加后、注射后修饰的肽。这类施用后、施加后、注射后修饰包括但不限于磷酸化、乙酰化、谷氨酰化、酪氨酸化、棕榈酰化、糖基化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化、糖基磷脂酰肌醇化、硫辛酰化(lipoylation)、磷酸泛酰巯基乙胺化、酰化、烷基化、酰胺化、精氨酰化、聚谷氨酰化、聚甘氨酰化、丁酰化、γ-羧化、糖基化、多唾液酸化、丙二酰化、羟化、碘化、添加核苷酸、氧化、腺苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸形成、S-谷胱甘肽化、S-亚硝基化、琥珀酰化、硫酸化、糖化、生物素酰化、PEG化、ISG化、SUMO化、遍在蛋白化、Nedd化、Pupylation、瓜氨酸化、脱酰胺化、消去化(eliminylation)、氨甲酰化和外消旋化。
肽拟似物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肽拟似物”或“肽模拟物”指包含、但不仅包含氨基酸并且能够模仿肽的生物学作用的合成性化学化合物，原因经常在于该拟似物具有模仿肽基本结构的基本结构和/或具有该肽的主要生物学特性。在一个具体例子中，肽模拟物是含有至少一种肽以及多糖、多核苷酸或直链或分枝的饱和或不饱和烃链中至少一者的杂合分子。
线形肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“线形肽”意指这样的肽，其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此不共价相互作用并且C端氨基酸残基或N端氨基酸残基均不与肽链的另一个氨基酸残基共价相互作用。
环状肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“环状肽”意指这样的肽，其中C端氨基酸残基和N端氨基酸残基彼此不共价相互作用或者C端氨基酸残基和/或N端氨基酸残基均不与肽链的至少一个其他氨基酸残基共价相互作用，从而形成环样结构。
氨基酸：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“氨基酸”指天然存在的和非天然存在的氨基酸，包括氨基酸类似物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及稍后经修饰的那些氨基酸，例如，羟脯氨酸、[γ]-羧谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。天然编码的氨基酸是20种常见氨基酸：甘氨酸(Gly，G)、丙氨酸(Ala，A)、缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、异亮氨酸(Ile，I)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、苯丙氨酸(Phe，F)、酪氨酸(Tyr，Y)、色氨酸(Trp，W)、半胱氨酸(Cys，C)、甲硫氨酸(Met，M)、脯氨酸(Pro，P)、天冬氨酸(Asp，D)、天冬酰胺(Asn，N)、谷氨酰胺(Gln，Q)、谷氨酸(Glu，E)、组氨酸(His，H)、精氨酸(Arg，R)、赖氨酸(Lys，K)和吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于上述天然存在氨基酸的右旋(D)异构体。氨基酸类似物指这些化合物，其有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构，即，与氢、羧基、氨基和R基团(即侧链)结合的[α]-碳并且可以在基本上不影响其所属的肽的总体功能情况下用于替换之。可以适于实施本发明实施方案的氨基酸类似物(或非天然存在的氨基酸)包括但不限于包含光活化交联剂的氨基酸、自旋标记的氨基酸、荧光氨基酸、金属结合性氨基酸、含金属的氨基酸、放射性氨基酸、具有新官能团的氨基酸、与其他分子共价或非共价相互作用的氨基酸、光笼蔽和/或光敏异构化氨基酸、包含生物素或生物素类似物的氨基酸、糖基化氨基酸如糖取代的丝氨酸、其他糖修饰的氨基酸、含酮的氨基酸、包含聚乙二醇或聚醚的氨基酸、重原子取代的氨基酸、化学可切割和/或光可切割的氨基酸、如与天然氨基酸相比具有延长侧链(包括但不限于聚醚或长链烃)的氨基酸，包括但不限于超过约5个或超过约10个碳、含有碳联糖的氨基酸、氧化还原活性的氨基酸、含有硫代氨基酸的氨基酸和包含一个或多个有毒部分的氨基酸。术语“AAI”(AA罗马数字I)可以用于说明书中并且指氨基酸，所述氨基酸可以是如上文定义的任何氨基酸、尤其任何天然存在的和非天然存在的氨基酸。
氨基酸侧链：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“氨基酸侧链”意指使与其他氨基酸区分的某氨基酸的官能团。全部氨基酸结构均具有羧基、胺基和特定侧链。
AAII(AA罗马数字II)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“极性氨基酸”或“AAII”意指具有含极性的不带电荷基团的侧链的氨基酸。极性氨基酸在生理pH(约7)质子化。极性氨基酸的例子包括但不限于Cys(C)、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)、Thr(T)或Tyr(Y)。
AAIII(AA罗马数字III)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“酸性氨基酸”或“AAIII”意指具有含酸性基团的侧链的氨基酸。酸性氨基酸去质子化形式在生理pH(约7)占优势。酸性氨基酸的例子包括但不限于Asn(N)和Glu(E)。
AAIV(AA罗马数字IV)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“脂族氨基酸”或“AAIV”意指具有脂族侧链的氨基酸。脂族氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Leu(L)、Ile(I)、Gly(G)、Val(V)和任何类似物及其衍生物。
AAV(AA罗马数字V)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非极性氨基酸”或“AAV”意指具有非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Phe(F)、Gly(G)、Ile(I)、Leu(L)、Met(M)、Pro(P)、Val(V)或Trp(W)。
AAVI(AA罗马数字VI)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“芳族氨基酸”或“AAVI”意指具有含芳基的侧链的氨基酸。芳族氨基酸的例子包括但不限于Trp(W)、Tyr(Y)或Phe(F)。
AAVII(AA罗马数字VII)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“碱性氨基酸”或“AAVII”意指具有含碱性基团的侧链的氨基酸。碱性氨基酸质子化形成在生理pH(约7)占优势。碱性氨基酸的例子包括但不限于Arg(R)、His(H)或Lys(K)。
AAVIII(AA罗马数字VIII)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“AAVIII”意指Leu(L)或IIe(I)及其类似物和衍生物。
AAIX(AA罗马数字IX)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“带电荷氨基酸”或“AAIX”意指具有含酸性基团的侧链或含碱性基团的侧链的氨基酸。带电荷氨基酸的带电荷形式在生理pH(约7)占优势。带电荷氨基酸的例子包括但不限于Asn(N)、Glu(E)、His(H)、Lys(K)或Arg(R)。
AAn：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“AAn”，其中n是任意选择以确定肽的一级序列内部具体位置的正整数。例如，AA13意指位置13的氨基酸。术语“氨基酸”和“AA”可互换地在本说明书中使用。
N末端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“N末端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端处的胺(-NH2)功能/基团/部分。这个官能团是不参与n酰胺肽键的唯一胺基。
C末端：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“C末端”意指位于蛋白质或多肽的一个(终末)端处的羧化物(-CO2H)功能/基团/部分。这个官能团是不参与n酰胺肽键的唯一羧酸基。
天然存在的肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“天然存在的肽”或“天然肽”意指在人类不直接干预情况下可以在自然界中找到的肽(其提取和/或分离例外)。
合成肽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非天然肽”意指在人类不直接干预情况下不可在自然界中找到的肽(其提取和/或分离例外)。例如，在某些实施方案中，合成肽可以具有天然肽的氨基酸序列，例外是相对于天然序列有至少一个氨基酸缺失或置换。在置换的情况下，来自天然序列的氨基酸由另一个不同的天然存在或非天然存在氨基酸替换。例如，在某些实施方案中，合成肽可以没有天然肽的翻译后修饰如连接乙酸酯基团、磷酸酯基团、脂质、碳水化合物或二硫键形成。
共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“共价地相互作用”、“共价相互作用”或“共价键”可互换地使用并且意指涉及原子间共享电子对的化学键或相互作用。这类相互作用的例子是σ-键合和π-键合。
非共价相互作用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“非共价地相互作用”、“非共价相互作用”或“非共价键”可互换地使用并且意指不涉及原子间共享电子对而涉及更分散种类的分子间或分子内电磁相互作用的化学键或相互作用。非共价相互作用可以通常划分成四个类别：静电相互作用、π-相互作用、范德瓦尔斯力和疏水相互作用。
亲电体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“亲电体”意指通过接受电子对被吸引至参与化学反应的电子以键合于亲核体的有机分子。大部分亲电体带正电荷，具有携带部分正电荷的原子或具有不具备八个电子的原子。
亲核体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“亲核体”意指向亲电体给予电子对以形成与反应有关的化学键的有机分子。具有游离电子对或至少一种π键的全部分子或离子均可以充当亲核体。
多糖：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“多糖”意指由借助糖苷键结合在一起的长链单糖单位组成并且水解时提供单糖或低聚糖的多聚糖分子。它们在结构上范围从线型聚合物至高度分支的聚合物。
多核苷酸：如本文所用，互换使用的术语“多核苷酸”或“核酸”指单链形式或双链螺旋的磷酸酯聚合形式的核糖核苷(“RNA分子”)或脱氧核糖核苷(“DNA分子”)或其任何磷酸酯类似物，如硫代磷酸酯和硫酯。术语“核酸”包括双链DNA环、尤其在线性(例如限制性片段)或环状DNA分子中的双链DNA环。特别地，如本文所用的核酸指编码如本文定所义生长因子受体的激动剂的核酸如RNA。
核苷：如本文所用，术语“核苷”指含有与有机碱(例如，嘌呤或嘧啶)或其衍生物(本文也称作“核碱基”)组合的糖分子(例如，戊糖或核糖)或其衍生物的化合物。
核苷酸：如本文所用，术语“核苷酸”指包含磷酸酯基团的核苷。
树状物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“树状物”意指任何反复分支的分子。树状物的例子是磷树状物、聚赖氨酸树状物、聚亚丙基亚胺树状物和PAMAM树状物，如在例如Scientific World Journal.2013；2013：732340；Curr Opin ChemBiol.1998；2(6)：733-42；J Pept Sci.1999；5(5)：203-20和J Pept Sci.2008；14(1)：2-43中描述的那些，它们可以用于实施本发明实施方案，所述每篇文献通过引用方式完整并入本文。
合成分子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“合成分子”意指在人类不直接干预情况下不可在自然界中找到的分子(其提取和/或分离例外)。
合成聚合物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成聚合物”指在人类不直接干预情况下不可在自然界中找到的大分子或聚合物(其提取和/或分离例外)。
生物相容：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物相容”意指与活细胞、组织、器官或系统相容，带来微小损伤至没有损伤、毒性或免疫系统排异的风险。
生物活性的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物活性的”指在生物系统和/或生物中具有活性的任何物质特征。例如，施用某物质至生物时，该物质对该生物具有生物学作用，则认为该物质是生物活性的。在具体的例子中，即便本公开的化合物、物质或药物组合物的一部有生物活性或模仿了视为有生物学意义的活性，则该化合物、物质或药物组合物可以视为有生物活性。
干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“干细胞”指如它在本领域通常所理解的术语。例如，在某些实施方案中，干细胞，无论其来源如何，是能够长时间自我分裂和更新、至少到未特化(未分化)程度并且可以产生(分化成)特化细胞类型的细胞(即，它们是多种不同的特化细胞类型的先祖或前体细胞)。
间充质干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“间充质干细胞”通常意指可以分化成多种细胞类型如成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的多能成年间质细胞。
干细胞样：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“干细胞样”指按其起源不是干细胞，但作为干细胞发挥作用并且展现出相似特征如表达干细胞特性标志物如Stro-1和/或呈多能性因此有能力分化成各种细胞类型的细胞。
祖细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“祖细胞”通常意指如同任何干细胞那样具有分化成特定类型细胞的倾向性、但已经比干细胞更特化并且受驱动以分化成其”靶”细胞的生物细胞。干细胞通常可以无限地复制，而祖细胞可以仅分裂有限次数。
成年干细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成年干细胞”意指发育后遍及身体存在的通过细胞分裂过程增殖以补充濒死细胞并再生受损组织的未分化细胞。可以在青少年以及成年动物和人身体中找到它们，也称作体干细胞。
分化：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分化”指特化较少的细胞籍此变得更特化的细胞类型的过程并且包括从一个基因表达模式切换成另一种基因表达模式。
分化细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分化细胞”通意指特定谱系的任何细胞，含有干细胞特异性标志物的细胞除外。
非终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于细胞使用时，术语“非终末分化的”指如本文定义的尚未达到其最终分化状态的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞细胞谱系中，非终末分化的细胞是除骨细胞之外谱系的任何分化细胞。
终末分化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于细胞使用时，术语“终末分化的”指如本文定义的已经达到其最终分化状态的分化细胞。例如，在某些实施方案中，在成骨细胞细胞谱系中，终末分化的细胞是骨细胞。
用于获得干细胞的方法：用于获得这类干细胞和提供初始培养条件如液体培养物或半固体培养基的方法是本领域已知的。最初通过使干细胞源与扩充或富集组织来源中或培养物中这类细胞的合适试剂接触，在体内或体外扩充细胞。优选地，成年干细胞从组织来源分离并且随后通过暴露于合适的药剂体外扩充或富集。通过从动物获得细胞样品的任何合适方法从个体获得细胞，所述方法包括但不限于采集体液的骨髓收集物(例如，血液)、采集脐带血、组织钻取和组织切割，尤其包括但不限于皮肤、肠、角膜、脊髓、脑组织、头皮、胃、乳房、肺(例如，包括灌洗和支气管镜)的任何活检样品，骨髓、羊水、胎盘和卵黄囊的细针抽吸物。
骨生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“骨生成”指籍此产生骨的过程。当实体、分子、化合物、缔合物、联合物或组合物影响骨发育、生长或修复时，可以称其为“成骨的”。这个过程包括干细胞的参与。
软骨生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“软骨生成”指指籍此产生软骨的过程。当实体(entity)、分子、化合物、缔合物(associatioin)、联合物(combination)或组合物(composition)影响软骨发育、生长或修复时，可以称其为“成软骨的”。这个过程包括干细胞的参与。
内皮化：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“内皮化的”或“再内皮化”指维持或恢复正常血管稳态并调节新生内膜增生的过程。在天然组织中，内皮以防止血栓形成及内膜增生的动态机制维持血管完整性。内皮祖细胞是血管损伤反应的重要组分，具有通过快速再内皮化过程加速血管修复的潜力。例如，药物洗脱支架通常在血管成形术期间植入患有动脉粥样硬化并导致狭窄或再狭窄的患者中。在药物洗脱支架中，药物一般包覆到金属合金构架上并主要用来抑制将造成再狭窄的新生内膜生长(归因于平滑肌细胞增殖)。因为大部分新生内膜增生似乎由炎症引起，所以常规使用免疫抑制药和抗增殖物。目前使用药品如西罗莫司(sirolimus)和紫杉醇。药物洗脱支架中的再内皮化通常延迟，这可能升高晚期支架血栓形成的风险，因此还可以需要施用抗血小板药如氯吡格雷和阿司匹林。
血管化/血管生成：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“血管化/血管生成”指新血管籍此从既存血管产生的生理过程。这个过程包括干细胞的参与。
伤口愈合：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“伤口愈合”指皮肤(或另一种器官-组织)在损伤后籍此自身修复本身的程。这个过程包括干细胞的参与。
皮肤修复：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“皮肤修复”意指通过干细胞参与修复真皮。这些活跃细胞产生胶原纤维和基质(ground substance)。血管迅速长成真皮，恢复循环。
神经元再生：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“神经元再生”或“神经再生”指涉及干细胞参与过程的神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。这类机制可以包括产生新的神经元、神经胶质、轴突、髓鞘质或突触。
组织闭合：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“组织闭合”指例如损伤中或手术期间受损的全部组织层的闭合。例如，在骨修复手术期间，将不同层的组织按顺序切开，以便外科医生抵达受损的骨部分并修复它，这将总是需要封闭，以便总体愈合过程出现。
细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“细胞谱系”指特定细胞从其在受精卵或胚胎中的原始状态至其充分分化状态的发育史。细胞的发育中涉及的不同步骤和阶段产生了许多中间细胞，所述中间细胞可以在本申请中称作先祖或前体细胞并且形成细胞谱系的有机部分。
成骨细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成骨细胞谱系”指处于其任何发育阶段的骨细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成骨细胞、骨细胞或其任何前体。
软骨细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“软骨细胞谱系”指处于其任何发育阶段的软骨细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞。
肌肉细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肌肉细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肌肉细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、肌母细胞、肌细胞或其任何前体。
血管细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“血管细胞谱系”指处于其任何发育阶段的血管细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成血管细胞、周皮细胞和内皮细胞或其任何前体。
神经元细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“神经元谱系”指处于其任何发育阶段的脑细胞并且因此包括但不限于神经干细胞、成神经细胞、神经细胞和神经胶质细胞或其任何前体。
视网膜细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“视网膜细胞谱系”指处于其任何发育阶段的眼视网膜细胞并且因此包括但不限于光受体、双极细胞、杆和视锥细胞或其任何前体。
肾细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肾细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肾细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、足细胞或其任何前体。
韧带和腱细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“韧带和腱细胞谱系”或“L/T细胞谱系”指处于其任何发育阶段的骨细胞或软骨细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、纤维细胞或其任何前体。
成纤维细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“成纤维细胞谱系”指处于其任何发育阶段的皮肤细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、Merkel细胞、黑素细胞、朗格汉斯细胞及其任何前体细胞。
生殖系统谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生殖系统谱系”指处于其任何发育阶段的支持细胞(Sertoli cells)、莱迪希细胞和生殖细胞、尤其间充质干细胞。
血细胞谱系(髓系和淋巴系)：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“血细胞谱系”指处于其任何发育阶段的来自髓系或来自淋巴系的血细胞，并且因此包括但不限于造血干细胞(HSC)、髓样祖细胞、淋巴样祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、血小板、树状细胞、小淋巴细胞、T-淋巴细胞(T细胞)、B-淋巴细胞(B细胞)、天然杀伤(NK)细胞及其任何前体细胞。
脂肪细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“脂肪细胞谱系”指处于其任何发育阶段的脂肪细胞并且因此包括但不限于间充质干细胞、疏松结缔组织细胞、脂肪细胞、前脂肪细胞/成脂细胞及其任何前体细胞。
肺细胞谱系：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“肺细胞谱系”指处于其任何发育阶段的肺细胞并且因此包括但不限于上皮细胞、红细胞、肺泡细胞及其任何前体细胞。
比率：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于本文公开的结合GFR的环状化合物相对于生物活性载体在药物缔合物或组合物中使用时，术语“比率”指结合GFR的环状化合物的量和生物活性载体的量之间的(如具体说明的摩尔、重量或份数)比率。该比率可以是摩尔比、重量比或份数比并且将酌情逐个具体说明。量单位可以常规地是摩尔、毫摩尔、克、毫克或份。例如，在某些实施方案中，便利的是使用密度表达结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的相对量。应当理解这个比率可以根据待处理的细胞类型变动。
密度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于本文公开的结合GFR的环状化合物相对于生物活性载体在药物缔合物或组合物中使用时，术语“密度”指相对于一个标准化表面单位如平方毫米(mm2)、平方微米(μm2)、或平方纳米(nm2))，以例如摩尔、毫摩尔、克或毫克表述的结合GFR的环状化合物的量。例如，在某些实施方案中，本文公开的药物缔合物或组合物中结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的比率可以按每mm2的pmol或pmol/mm2表述。
重编码：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于细胞(尤其间充质干细胞或先祖干细胞)使用时，术语“重编码”指下述行为：使待处理的干细胞与(体外，离体或体内)合适的胞外微观环境(例如含有如本文定义的肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医用装置或医学或美容组合物)接触，因此提供适宜胞外信号，从而细胞可以有效分化成更专化的细胞类型。
重编码疗法：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“重编码疗法”指促进干细胞高效分化旨在使哺乳动物组织再生的疗法。
胞外微观环境：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞外微观环境”指包围(在功能上接近)特定干细胞的环境，所述环境以每种组织特有的生物物理、机械和生物化学特性为特征并且能够调节细胞行为。例如使用如本文定义的肽、其变体或类似物、肽模拟物、生物材料、医用装置或医学或美容组合物调节特定间充质干细胞的胞外微观环境，可以使这种细胞高效分化成更专化的细胞类型。
有生理功能的细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“有生理功能的细胞”指能够在正常情况下履行与特定细胞类型相关和细胞正常生理学必需的全部细胞功能的细胞。这些功能包括全部胞内分子机制，还包括在细胞和其微环境之间正常通讯必需的全部活动。一种可以用来验证细胞是否有生理功能的方法是引入荧光标记后在其他哺乳动物模式生物如小鼠模型中移植细胞。细胞移植在与其细胞类型相对应的组织中。在一段时间后用多种方法如体内显微术或组织学染法监测细胞特征和正常功能。当相对于分子、化合物或物质使用时，术语“有功能的”指处于表现出作为其特征的特性和/或活性的形式下的生物分子。
较短的时间段：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于分化或重编码持续时间使用时，术语“较短的时间段”意指与现有治疗相比，明显较短以提供重大益处给治疗的患者。在某些实施方案中，较短的时间段包括相对于现有治疗而言减少至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。
外源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“外源”指来自活体系如细胞、器官或独立生物外部的物质。例如，在某些实施方案中，药物中的外源因素包括病原体和治疗药。借助转染或病毒性感染引入细胞的DNA可以视为外源因素。致癌原也常称作外源因素。
内源：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“内源”指源自生物、组织或细胞内部的物质。
胞内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞内”通常意指“细胞内部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是在细胞内部和细胞外部(胞外环境)之间的屏障。因此，其中至少一种物质、化合物、药物缔合物、联合物或组合物穿透待治疗细胞的细胞壁以产生/输送其(有效)生物学作用的治疗和疗法将视为胞内治疗和疗法。
胞外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胞外”意指“细胞外部”。在脊椎动物如动物中，细胞膜是在细胞内部(胞内环境)和细胞外部之间的屏障。因此，其中一种物质、化合物、药物缔合物、联合物或组合物不要求穿透细胞膜以(例如通过与跨膜受体相互作用)产生/输送其(有效)生物学作用的治疗和疗法将视为胞外治疗和疗法。换句话说，将使用多种物质旨在提供所需生物学作用的疗法，其中这些物质中的一种或多种要求进入胞内区室以提供(或输送)其生物学作用，不视为本公开意义下胞外疗法。
体外：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“体外”指在人工环境下例如在试管或反应容器中、在细胞培养物中、在皮式培养皿中等发生而不是在生物(例如，动物、植物或微生物)内部发生的事件。
体内：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，术语“体内”指在生物(例如，动物、植物或微生物或其细胞或组织)内部发生的事件。
离体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离体”指在源自生物(例如，动物、植物、或微生物)的组织上外部环境下发生的试图在这种生物外部复制天然生活条件的的事件。
患者/受试者：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则互换使用的术语“患者”或”受试者”指可以例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用本发明组合物的任何生物。常见的受试者包括动物(例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和人)和/或植物。如本文所用，患者/受试者包括可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、将会接受治疗的那些个体或因特定疾病或病状而在训练有素的专业人员护理下的受试者。
纯化的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“经纯化”、“纯化的”、“纯化”意指使得基本上纯的或不包含不想要的组分、污秽材料、混合物或杂质。
靶向细胞：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“靶向的细胞”指任一种或多种目的细胞。这些细胞可以在体外、在体内、原位存在或在生物的组织或器官中存在。生物可以是动物，优选地是哺乳动物，更优选地是人和并且最优选地是患者。
分子长度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语分子或肽“长度”或“尺寸”意指可以在分子内部可能测量的最长2D或3D距离。对于环状分子，“长度”或“大小”意指跨环状结构的最长可度量距离。在本公开通篇范围内，当给出分子大小或长度(通常使用纳米单位nm)时，以下方法用来计算它们：
-所谓的《2D》方法：2D化学结构以例如软件绘制。随后，借助可用的ChemDraw长度测量工具实施大小测量。本文中给出的长度值对应于使用软件的默认设置2D键大小和角度时分子的最长2D长度。
-备选地，可以遵循所谓的“3D”方法：
(1)使用合适软件(如ChemDraw)绘制分子的化学结构。
(2)使用SCWRL(Protein Sci.2003；12(9)：2001-14)或MODELLER(CurrentProtocols in Bioinformatics.15：5.6：5.6.1-5.6.30)生成如此绘制的分子3D结构模型，所述每篇文献因而通过引用方式完整地并入。
(3)使用AMBER(J.Computat.Chem.2005；26，1668-1688)，在含有水的盒模拟中温育获得的3D结构模型数毫秒，所述文献因而通过引用方式完整地并入。
(4)使用软件如使用可用的Pymol长度测量工具(DeLano ScientificLLC，http：//www.pymol.org)，测量如此获得的分子的大小。
II.生长因子受体结合化合物
在一个方面，本公开提供了具有诱导干细胞分化和促进组织再生能力的结合生长因子受体的环状化合物。
如本文所用，术语“结合生长因子受体的环状化合物”、“结合GFR的环状化合物”或“环状GFRBC”指外源或内源环状化合物、分子或物质，其具有如本文定义的生长因子受体(结合)亲和力并且任选地包含如本文定义与生物活性载体缔合或联合的能力。
存在许多方式测试、测量和展示给定物质对给定受体的结合亲和力，但是出于本公开的目的并且为了避让任何疑问，使用荧光各向异性法提供给定的结合GFR的环状化合物对给定GFR的(结合)亲和力值。在这种方法中，使用本领域明确建立的技术，荧光标记结合GFR的环状化合物。所产生的标记化合物对生长因子受体的结合导致荧光各向异性波动，这用来构建亲和结合曲线，从中推算出结合GFR的环状化合物的结合亲和力值。使用这项技术，结合亲和力值以解离常数Kd形式给出。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)皮摩尔(pM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)纳摩尔(nM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于1(一)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于10(十)微摩尔(μM)的Kd值。在某些实施方案中，本公开的结合GFR的环状化合物具有如通过荧光各向异性所测量的大于100(一百)微摩尔(μM)的Kd值。
如果结合GFR的环状化合物包含允许结合GFR的环状化合物和生物活性载体共价或非共价装配的功能性化学元素、功能或基团，则称其拥有结合生物活性载体或与之组合的能力。这种功能性化学元素、功能或基团，也称作具有载体亲和力的生物活性基团或具有载体高亲和力的生物活性基团，包括但不限于含有硫醇的化合物、含有半胱氨酸的化合物、半胱氨酸或GTPGP或WWFWG肽片段。
生长因子受体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子受体”或“GFR”是与生长因子结合的受体，所述的生长因子是能够刺激例如细胞生长、增殖、愈合和细胞分化的天然存在物质。适合作为用于实施本发明实施方案的生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、胰岛素受体家族、Trk受体家族、Eph受体家族、AXL受体家族、LTK受体家族、TIE受体家族、ROR受体家族、DDR受体家族、RET受体家族、KLG受体家族、RYK受体家族、MuSK受体家族、肝细胞生长因子受体(HGFR)、生长调节素或胰岛素样生长因子受体(SGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质如AMH、ARTN、BMP10、BMP15、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8A、BMP8B、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2和TGFB3及其任意组合。
生长因子：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生长因子”指有能力与生长因子受体结合并通过激活这种生长因子受体产生生物学作用或反应如促进组织生长的任何物质。示例性生长因子包括但不限于血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生血管生成因子(PDAF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板-衍生表皮生长因子(PDEGF)、转化生长因子β(TGF-β)、转化生长因子A(TGF-A)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、酸性成纤维细胞生长因子(FGF-A)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-B)、胰岛素样生长因子1和2(IGF-I和IGF-2)、角质形成细胞生长因子(KGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和白介素-1(IL-I)、角质形成细胞生长因子-2(KGF-2)及其组合。
激活生长因子受体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则当相对于生长因子受体使用时，术语“活化”指这种生长因子受体的酪氨酸激酶结构域的磷酸化。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其具有导致组织再生的间充质干细胞和祖细胞定型和/或分化和/或成熟性能。
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于4,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与5,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与4,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于7,000道尔顿的分子量。在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于6,000道尔顿的分子量。在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物具有小于5,000道尔顿的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在3,000道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在4,000道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在2,000道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在3,000道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物具有在4,000道尔顿与6,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是表皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是成纤维细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血管内皮生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是神经生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是肝细胞生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是生长调节素(somatomedin)或胰岛素样生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是血小板衍生生长因子受体。在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体是来自转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质。
在一个具体例子中，涉及与所述结合GFR的环状化合物相互作用的生长因子受体优选地选自表皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体、神经生长因子受体、肝细胞生长因子受体、生长调节素或胰岛素样生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和转化生长因子β(TGF-β)超家族蛋白质。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是具有生长因子受体结合的一种或多种能力的肽或者其变体或类似物，其具有(完全由其组成或构成)在15-60个之间的氨基酸、尤其在15-55个之间的氨基酸、更尤其在19-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-55个之间的氨基酸、或在15-35个之间的氨基酸、尤其在15-30个之间的氨基酸、更尤其在19-35个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-30个之间的氨基酸。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合的一种或多种能力，包含(连续或非连续)在15-60个之间的氨基酸、尤其在15-55个之间的氨基酸、更尤其在19-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-55个之间的氨基酸，或在15-60个之间的氨基酸、尤其在15-55个之间的氨基酸、更尤其在19-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-55个之间的氨基酸，或在15-35个之间的氨基酸、尤其在15-30个之间的氨基酸、更尤其在19-35个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-30个之间的氨基酸；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽模拟物，其具有生长因子受体结合的一种或多种能力，包含(连续或非连续)在15-60个之间的氨基酸、尤其在15-55个之间的氨基酸、更尤其在19-60个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-55个之间的氨基酸，或在15-35个之间的氨基酸、尤其在15-30个之间的氨基酸、更尤其在19-35个之间的氨基酸和甚至更尤其在19-30个之间的氨基酸；并且含有具有在5-20个之间氨基酸的至少一个肽部分或片段(尤其含有二个肽部分或片段，各自具有在5-20个之间的氨基酸)；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有生长因子受体结合的一种或多种能力，具有小于5,000Da、尤其在1,500和7,000Da之间的分子量。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有生长因子受体结合的一种或多种能力，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸，或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)以及具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽(PEP7)、具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)、具有三个氨基酸的肽(PEP4)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)、具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)，具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)以及氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽(PEP8)。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(Ia)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(Ia)或肽(Ia))：
PEP(A)-接头-PEP(B) (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(Ib)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(Ib)或肽(Ib))：
PEP(A)-接头-PEP(B)-接头 (Ib)
其中第一接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(B)的另一个末端共价相互作用；其中第二接头的另一个末端与PEP(A)的另一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中其中接头独立地是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在本说明书中，接头的分子量指在与任何元件连接/反应之前的计算分子量，其被设置成与例如PEP(A)、PEP(B)或本文中限定的任何其他基团连接或反应。
15-60(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间。在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP3和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
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在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP5和PEP7；其中PEP(B)还包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(Ia)或(Ib)，其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中PEP(A)还包含PEP9；其中PEP(B)还包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIa)或肽(IIa))：
PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D) (IIa)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端与PEP2的一个末端共价相互作用；其中接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与12个之间氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与11个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIb)或肽(IIb))：
PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D)-接头 (IIb)
其中接头独立地是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端与PEP2的一个末端共价相互作用；其中第一接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP(D)的另一个末端共价相互作用；其中第二接头的另一个末端与PEP(C)的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与12个之间氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与11个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP6。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP5；并且PEP(D)是PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP10。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP9；并且PEP(D)是PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP6。在一个具体例子中，PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3；其中PEP(D)包含PEP10。在一个具体例子中，PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP4。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP5并且PEP(D)包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP9并且PEP(D)包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5；其中PEP(D)包含PEP10。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP5并且PEP(D)是PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6。在一个具体例子中，PEP(C)是PEP9并且PEP(D)是PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。在一个具体例子中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。在一个具体例子中，PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP5和PEP7；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP4和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)包含PEP9；其中PEP(D)包含PEP6和PEP8。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其包含化合物(IIa)或(IIb)，其中PEP(C)是PEP5或PEP9并且其中PEP(D)是PEP6或PEP10。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIIa)或肽(IIIa))：
PEP7-PEP5-PEP12-接头-PEP2-PEP6-PEP8 (IIIa)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中PEP6的一个末端借助AA26与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP6的另一个末端借助AA32与PEP8的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IIIa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IIIb)或肽(IIIb))；
PEP7-PEP5-PEP12-接头-PEP2-PEP6-PEP8-接头 (IIIb)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中第一接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中第一接头的另一个末端借助AA21与PEP2的一个末端共价相互作用；其中第二接头的一个末端与PEP8的另一个末端共价相互作用；其中第二接头的另一个末端与PEP7的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中PEP6的一个末端借助AA26与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP6的另一个末端借助AA32与PEP8的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IVa)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IVa)或肽(IVa))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IVa)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA38和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IVb)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IVb)或肽(IVb))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-接头 (IVb)
其中接头独立地是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中第一接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中第一接头的另一个末端与AA21共价相互作用；其中第二接头的一个末端与AA38共价相互作用；其中第二接头的另一个末端与AA1共价相互作用；其中AA1可以是N端氨基酸或C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含二个接头。在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(V)至(XXVIII)的任一个(以下也可以称作化合物(V)至(XXVIII)或肽(V)至(XXVIII))：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中PEP9是具有在六个与十二个之间氨基酸的肽；其中PEP10是具有在六个与十一个之间氨基酸的肽；其中弯曲的线表示在接头和PEP1至PEP12“框”之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和PEP1至PEP12之间的实际相对距离。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(XXIX)至(XXXIV)的任一个(以下也可以称作化合物(XXIX)至(XXXIV)或肽(XXIX)至(XXXIV))：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头接头的另一个末端与AA21共价相互作用；并且其中弯曲线表示在接头和AA“框”之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和AA之间的实际相对距离。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
在某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKIP、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在某些实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
在某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
在某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
在某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL，其中X在本说明书自始至终是C或S。
在某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
在某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
在某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在某些实施方案中，PEP5选自VPT-AA11-AA12、VPE-AA11-AA12-AA11-AA12、APT-AA11-AA12、TPT-AA11-AA12、VPA-AA11-AA12、VPT-AA11-AA12、APV-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、VSQ-AA11-AA12、VPQ-AA11-AA12、SRV-AA11-AA12和TQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP6选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和AA26-AA27-AA28-AA29-EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中对子PEP5：PEP6选自VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH。
在某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12、GIPEPXXVPE-AA11-AA12、SIPKAXXVPT-AA11-AA12、HVTKPTXAPT-AA11-AA12、YVPKPXXAPT-AA11-AA12、TVPKPXXAPT-AA11-AA12、AVPKAXXAPT-AA11-AA12、KVGKAXXVPT-AA11-AA12、KASKAXXVPT-AA11-AA12、GSAGPXXTPT-AA11-AA12、AAPASXXVPA-AA11-AA12、STPPTXXVPT-AA11-AA12、HVPKPXXAPT-AA11-AA12、RVPSTXXAPV-AA11-AA12、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12、ASASPXXVSQ-AA11-AA12、ASASPXXVPQ-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP10选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；并且其中对子PEP9：PEP10选自
KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR，SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR，HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH，AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH，KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR，KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR，GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS，AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR，STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR，HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH，RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL，ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR，NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR，SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH；其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；并且其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，对子PEP5：PEP6不是VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP5：PEP6不是TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，对子PEP5：PEP6不是APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP5：PEP6不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP5：PEP6不是TQVQL：TLEDH。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12、GIPEPXXVPE-AA11-AA12、SIPKAXXVPT-AA11-AA12、HVTKPTXAPT-AA11-AA12、YVPKPXXAPT-AA11-AA12、TVPKPXXAPT-AA11-AA12、AVPKAXXAPT-AA11-AA12、KVGKAXXVPT-AA11-AA12、KASKAXXVPT-AA11-AA12、GSAGPXXTPT-AA11-AA12、AAPASXXVPA-AA11-AA12、STPPTXXVPT-AA11-AA12、HVPKPXXAPT-AA11-AA12、RVPSTXXAPV-AA11-AA12、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12、ASASPXXVSQ-AA11-AA12、ASASPXXVPQ-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、NDEGLEXVPT-AA11-AA12、SSVKXQPSRV-AA11-AA12和RNVQXRPTQV-AA11-AA12；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；PEP10选自AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；并且其中对子PEP9：PEP10选自
KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE，其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在某些实施方案中，PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TQVQL：TLEDH。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
尤其，在某些实施方案中，四联体PEP3：PEP1：PEP2：PEP4选自VPT：SAIS：LKNYQ：VVE、VPE：SAIS：LKNYQ：TVE、APT：SAIS：LKNYQ：VVR、APT：SAIS：LKNYQ：VVK、VPT：SAIS：LKNYQ：VAE、VPT：SAIS：LKNYQ：AVS、TPT：SAIS：LKNYQ：VVD，VPA：SAIS：LKNYQ：VVE、APV：SAIS：LKNYQ：VEE、VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS、VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS、VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS、VPT：SAIS：LKNYQ：QHN、VPT：SAIS：LKNYQ：EHS、SRV：SAIS：LKNYQ：EEH、TQV：SAIS：LKNYQ：EDH、VPE：SSLS：LKVYP：TVE、VPT：SSLS：LKVYP：VVE、APT：SSLS：LKVYP：VVR、APT：SSLS：LKVYP：VVK、VPT：SSLS：LKVYP：VAE、VPT：SSLS：LKVYP：AVS、TPT：SSLS：LKVYP：VVD、VPA：SSLS：LKVYP：VVE、APV：SSLS：LKVYP：VEE、VPQ：SSLS：LKVYP：VRS、VSQ：SSLS：LKVYP：VKS、VPQ：SSLS：LKVYP：VKS、VPT：SSLS：LKVYP：QHN、VPT：SSLS：LKVYP：EHS、SRV：SSLS：LKVYP：EEH、TQV：SSLS：LKVYP：EDH、APT：NAIS：LKKYR：VVR、VPT：NAIS：LKKYR：VVE、VPE：NAIS：LKKYR：TVE、APT：NAIS：LKKYR：VVK、VPT：NAIS：LKKYR：VAE、VPT：NAIS：LKKYR：AVS、TPT：NAIS：LKKYR：VVD、VPA：NAIS：LKKYR：VVE、APV：NAIS：LKKYR：VEE、VPQ：NAIS：LKKYR：VRS、VSQ：NAIS：LKKYR：VKS、VPQ：NAIS：LKKYR：VKS、VPT：NAIS：LKKYR：QHN、VPT：NAIS：LKKYR：EHS、SRV：NAIS：LKKYR：EEH、TQV：NAIS：LKKYR：EDH、APT：SATS：LRKHR：VVK、VPT：SATS：LRKHR：VVE、VPE：SATS：LRKHR：TVE、APT：SATS：LRKHR：VVR、VPT：SATS：LRKHR：VAE、VPT：SATS：LRKHR：AVS、TPT：SATS：LRKHR：VVD、VPA：SATS：LRKHR：VVE、APV：SATS：LRKHR：VEE、VPQ：SATS：LRKHR：VRS、VSQ：SATS：LRKHR：VKS、VPQ：SATS：LRKHR：VKS、VPT：SATS：LRKHR：QHN、VPT：SATS：LRKHR：EHS、SRV：SATS：LRKHR：EEH、TQV：SATS：LRKHR：EDH、VPT：SPIS：LKYHY：VAE、VPT：SPIS：LKYHY：VVE、VPE：SPIS：LKYHY：TVE、APT：SPIS：LKYHY：VVR、APT：SPIS：LKYHY：VVK、VPT：SPIS：LKYHY：AVS、TPT：SPIS：LKYHY：VVD、VPA：SPIS：LKYHY：VVE、APV：SPIS：LKYHY：VEE、VPQ：SPIS：LKYHY：VRS、VSQ：SPIS：LKYHY：VKS、VPQ：SPIS：LKYHY：VKS、VPT：SPIS：LKYHY：QHN、VPT：SPIS：LKYHY：EHS、SRV：SPIS：LKYHY：EEH、TQV：SPIS：LKYHY：EDH、VPT：EPIS：KFKYE：AVS、VPT：EPIS：KFKYE：VVE、VPE：EPIS：KFKYE：TVE、APT：EPIS：KFKYE：VVR、APT：EPIS：KFKYE：VVK、VPT：EPIS：KFKYE：VAE、TPT：EPIS：KFKYE：VVD、VPA：EPIS：KFKYE：VVE、APV：EPIS：KFKYE：VEE、VPQ：EPIS：KFKYE：VRS、VSQ：EPIS：KFKYE：VKS、VPQ：EPIS：KFKYE：VKS、VPT：EPIS：KFKYE：QHN、VPT：EPIS：KFKYE：EHS、SRV：EPIS：KFKYE：EEH、TQV：EPIS：KFKYE：EDH、TPT：SPIN：YGKIP：VVD、VPT：SPIN：YGKIP：VVE、VPE：SPIN：YGKIP：TVE、APT：SPIN：YGKIP：VVR、APT：SPIN：YGKIP：VVK、VPT：SPIN：YGKIP：VAE、VPT：SPIN：YGKIP：AVS、VPA：SPIN：YGKIP：VVE、APV：SPIN：YGKIP：VEE、VPQ：SPIN：YGKIP：VRS、VSQ：SPIN：YGKIP：VKS、VPQ：SPIN：YGKIP：VKS、VPT：SPIN：YGKIP：QHN、VPT：SPIN：YGKIP：EHS、SRV：SPIN：YGKIP：EEH、TQV：SPIN：YGKIP：EDH、VPA：SPIS：YKQYE：VVE、VPT：SPIS：YKQYE：VVE、VPE：SPIS：YKQYE：TVE、APT：SPIS：YKQYE：VVR、APT：SPIS：YKQYE：VVK、VPT：SPIS：YKQYE：VAE、VPT：SPIS：YKQYE：AVS、TPT：SPIS：YKQYE：VVD、APV：SPIS：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS：YKQYE：VKS、VPT：SPIS：YKQYE：QHN、VPT：SPIS：YKQYE：EHS、SRV：SPIS：YKQYE：EEH、TQV：SPIS：YKQYE：EDH、APV：KPLS：DHHKD：VEE、VPT：KPLS：DHHKD：VVE、VPE：KPLS：DHHKD：TVE、APT：KPLS：DHHKD：VVR、APT：KPLS：DHHKD：VVK、VPT：KPLS：DHHKD：VAE、VPT：KPLS：DHHKD：AVS、TPT：KPLS：DHHKD：VVD、VPA：KPLS：DHHKD：VVE、VPQ：KPLS：DHHKD：VRS、VSQ：KPLS：DHHKD：VKS、VPQ：KPLS：DHHKD：VKS、VPT：KPLS：DHHKD：QHN、VPT：KPLS：DHHKD：EHS、SRV：KPLS：DHHKD：EEH、TQV：KPLS：DHHKD：EDH、VPQ：EPLP：EQLSN：VRS、VPT：EPLP：EQLSN：VVE、VPE：EPLP：EQLSN：TVE、APT：EPLP：EQLSN：VVR、APT：EPLP：EQLSN：VVK、VPT：EPLP：EQLSN：VAE、VPT：EPLP：EQLSN：AVS、TPT：EPLP：EQLSN：VVD、VPA：EPLP：EQLSN：VVE、APV：EPLP：EQLSN：VEE、VSQ：EPLP：EQLSN：VKS、VPQ：EPLP：EQLSN：VKS、VPT：EPLP：EQLSN：QHN、VPT：EPLP：EQLSN：EHS、SRV：EPLP：EQLSN：EEH、TQV：EPLP：EQLSN：EDH、VSQ：EPLT：EQLSN：VKS、VPT：EPLT：EQLSN：VVE、VPE：EPLT：EQLSN：TVE、APT：EPLT：EQLSN：VVR、APT：EPLT：EQLSN：VVK、VPT：EPLT：EQLSN：VAE、VPT：EPLT：EQLSN：AVS、TPT：EPLT：EQLSN：VVD、VPA：EPLT：EQLSN：VVE、APV：EPLT：EQLSN：VEE、VPQ：EPLT：EQLSN：VRS、VPQ：EPLT：EQLSN：VKS、VPT：EPLT：EQLSN：QHN、VPT：EPLT：EQLSN：EHS、SRV：EPLT：EQLSN：EEH、TQV：EPLT：EQLSN：EDH、VPT：SNIT：IGEMS：QHN、VPT：SNIT：IGEMS：VVE、VPE：SNIT：IGEMS：TVE、APT：SNIT：IGEMS：VVR、APT：SNIT：IGEMS：VVK、VPT：SNIT：IGEMS：VAE、VPT：SNIT：IGEMS：AVS、TPT：SNIT：IGEMS：VVD、VPA：SNIT：IGEMS：VVE、APV：SNIT：IGEMS：VEE、VPQ：SNIT：IGEMS：VRS、VSQ：SNIT：IGEMS：VKS、VPQ：SNIT：IGEMS：VKS、VPT：SNIT：IGEMS：EHS、SRV：SNIT：IGEMS：EEH、TQV：SNIT：IGEMS：EDH、VPT：SNIT：LGEMS：EHS、VPT：SNIT：LGEMS：VVE、VPE：SNIT：LGEMS：TVE、APT：SNIT：LGEMS：VVR、APT：SNIT：LGEMS：VVK、VPT：SNIT：LGEMS：VAE、VPT：SNIT：LGEMS：AVS、TPT：SNIT：LGEMS：VVD、VPA：SNIT：LGEMS：VVE、APV：SNIT：LGEMS：VEE、VPQ：SNIT：LGEMS：VRS、VSQ：SNIT：LGEMS：VKS、VPQ：SNIT：LGEMS：VKS、VPT：SNIT：LGEMS：QHN、SRV：SNIT：LGEMS：EEH、TQV：SNIT：LGEMS：EDH、SRV：RSVK：KEVQV：EEH、VPT：RSVK：KEVQV：VVE、VPE：RSVK：KEVQV：TVE、APT：RSVK：KEVQV：VVR、APT：RSVK：KEVQV：VVK、VPT：RSVK：KEVQV：VAE、VPT：RSVK：KEVQV：AVS、TPT：RSVK：KEVQV：VVD、VPA：RSVK：KEVQV：VVE、APV：RSVK：KEVQV：VEE、VPQ：RSVK：KEVQV：VRS、VSQ：RSVK：KEVQV：VKS、VPQ：RSVK：KEVQV：VKS、VPT：RSVK：KEVQV：QHN、VPT：RSVK：KEVQV：EHS、TQV：RSVK：KEVQV：EDH、TQV：RPVQ：KKATV：EDH、VPT：RPVQ：KKATV：VVE、VPE：RPVQ：KKATV：TVE、APT：RPVQ：KKATV：VVR、APT：RPVQ：KKATV：VVK、VPT：RPVQ：KKATV：VAE、VPT：RPVQ：KKATV：AVS、TPT：RPVQ：KKATV：VVD、VPA：RPVQ：KKATV：VVE、APV：RPVQ：KKATV：VEE、VPQ：RPVQ：KKATV：VRS、VSQ：RPVQ：KKATV：VKS、VPQ：RPVQ：KKATV：VKS、VPT：RPVQ：KKATV：QHN、VPT：RPVQ：KKATV：EHS和SRV：RPVQ：KKATV：EEH。
尤其，在某些实施方案中，四联体PEP3：PEP12：PEP2：PEP4选自VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE、VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE、APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR、APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS、TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD、VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE、APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE、VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS、VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS、VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN、VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS、SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH、TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH、VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE、APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR、APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS、TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD、VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE、APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE、VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS、VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS、VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN、VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS、SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH、TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH、APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE、VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE、APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS、TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD、VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE、APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE、VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS、VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS、VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN、VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS、SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH、TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH、APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE、VPE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TVE、APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVR、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VAE、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：AVS、TPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVD、VPA：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVE、APV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VEE、VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VRS、VSQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS、VPQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VKS、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：QHN、VPT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EHS、SRV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EEH、TQV：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EDH、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VAE、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE、VPE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TVE、APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVR、APT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVK、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：AVS、TPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVD、VPA：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VVE、APV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：VKS、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：QHN、VPT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EHS、SRV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EEH、TQV：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EDH、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：AVS、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE、VPE：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：TVE、APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVR、APT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVK、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VAE、TPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVD、VPA：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VVE、APV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VEE、VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VRS、VSQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS、VPQ：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：VKS、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：QHN、VPT：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EHS、SRV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EEH、TQV：EPIS-AA17-LYL：KFKYE：EDH、TPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVD、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE、VPE：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：TVE、APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVR、APT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVK、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VAE、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：AVS、VPA：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VVE、APV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VEE、VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VRS、VSQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS、VPQ：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：VKS、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：QHN、VPT：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EHS、SRV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EEH、TQV：SPIN-AA17-LYF：YGKIP：EDH、VPA：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVE、VPE：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：TVE、APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVR、APT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVK、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VAE、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：AVS、TPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VVD、APV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：VKS、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：QHN、VPT：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EHS、SRV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EEH、TQV：SPIS-AA17-LYI：YKQYE：EDH、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE、VPE：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：TVE、APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVR、APT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVK、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VAE、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：AVS、TPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVD、VPA：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VVE、APV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VEE、VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VRS、VSQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS、VPQ：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：VKS、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：QHN、VPT：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EHS、SRV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EEH、TQV：SPIS-AA17-LFI：YKQYE：EDH、APV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VEE、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE、VPE：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：TVE、APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVR、APT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVK、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VAE、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：AVS、TPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVD、VPA：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VVE、VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VRS、VSQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS、VPQ：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：VKS、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：QHN、VPT：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EHS、SRV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EEH、TQV：KPLS-AA17-LYV：DHHKD：EDH、VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VRS、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE、VPE：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：TVE、APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVR、APT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVK、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VAE、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：AVS、TPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVD、VPA：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VVE、APV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VEE、VSQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS、VPQ：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：VKS、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：QHN、VPT：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EHS、SRV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EEH、TQV：EPLP-AA17-VYY：EQLSN：EDH、VSQ：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VKS、VPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VVE、VPE：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：TVE、APT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VVR、APT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VVK、VPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VAE、VPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：AVS、TPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VVD、VPA：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VVE、APV：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VEE、VPQ：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VRS、VPQ：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：VKS、VPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：QHN、VPT：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：EHS、SRV：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：EEH、TQV：EPLT-AA17-LYY：EQLSN：EDH、VPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：QHN、VPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VVE、VPE：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：TVE、APT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VVR、APT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VVK、VPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VAE、VPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：AVS、TPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VVD、VPA：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VVE、APV：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VEE、VPQ：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VRS、VSQ：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VKS、VPQ：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：VKS、VPT：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：EHS、SRV：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：EEH、TQV：SNIT-AA17-QIM：IGEMS：EDH、VPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EHS、VPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VVE、VPE：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：TVE、APT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VVR、APT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VVK、VPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VAE、VPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：AVS、TPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VVD、VPA：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VVE、APV：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VEE、VPQ：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VRS、VSQ：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VKS、VPQ：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：VKS、VPT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：QHN、SRV：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EEH、TQV：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EDH、SRV：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EEH、VPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VVE、VPE：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：TVE、APT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VVR、APT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VVK、VPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VAE、VPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：AVS、TPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VVD、VPA：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VVE、APV：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VEE、VPQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VRS、VSQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VKS、VPQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：VKS、VPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：QHN、VPT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EHS、TQV：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EDH、TQV：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EDH、VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVE、VPE：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：TVE、APT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVR、APT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVK、VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VAE、VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：AVS、TPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVD、VPA：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VVE、APV：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VEE、VPQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VRS、VSQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VKS、VPQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：VKS、VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：QHN、VPT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EHS和SRV：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EEH；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
具体地，在某些实施方案中，四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE、VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE、VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE、VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE、VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE、VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH、VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR、APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR、APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR、APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR、APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR、VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK、APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK、APTGQ：SATS：LRKHR：LEVVK、APTHH：SATS：LRKHR：RLVVK、APTQL：SATS：LRKHR：TLVVK、VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLVAE、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEVAE、VPTHH：SPIS：LKYHY：RLVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：TLVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS、TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD、VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE、APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE、VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS、VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS、VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS、SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH、TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLAVS、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEAVS、VPTHH：EPIS：KFKYE：RLAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：TLAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE、TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD、VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE、APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE、VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS、VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS、VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS、SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH、TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH、TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD、TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MI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具体地，在某些实施方案中，四联体PEP5：PEP12：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE、VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE、VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE、VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE、VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE、VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE、VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE、VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE、VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE、VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH、VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR、APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR、APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR、APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR、APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR、VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVVK、APTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLVVK、APTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEVVK、APTHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLVVK、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLVVK、VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS-AA17-LYY：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS-AA17-LYY：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS-AA17-LYY：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS-AA17-LYY：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS-AA17-LYY：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：MVVAE、VPTEE：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：FLVAE、VPTGQ：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：LEVAE、VPTHH：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：RLVAE、VPTQL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：TLVAE、VPTEL：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS-AA17-LYK：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS-AA17-LY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S、VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMEHS、VPTKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMEHS、VPTRL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMEHS、VPTKT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS、VPTAL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS、VPTDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIEHS、VPTDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MVEHS、VPTEE：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：FLEHS、VPTHH：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：RLEHS、VPTQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：TLEHS、VPTEL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：MVVKS、VPTEE：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：FLQHN、SRVHH：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT-AA17-QIM：LGEMS：TLEDH、SRVEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMEEH、SRVKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH、SRVEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EMEEH、SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH、SRVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMEEH、SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EGMSEEH、SRVKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMEEH、SRVKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMEEH、SRVRL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMEEH、SRVKT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH、SRVAL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH、SRVDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIEEH、SRVDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MVEEH、SRVEE：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：FLEEH、SRVGQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：LEEEH、SRVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：TLEEH、VPTEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE、VPEKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMTVE、VPTEL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EMVVE、APTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVR、APTQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVR、APTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：NMVVK、VPTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：EGMSVAE、VPTKL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMAVS、TPTKM：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：GMVVD、VPARL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE、VPTRL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：DMVVE、APVKT：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVEE、VPQAL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVRS、VSQDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MIVKS、VPQDL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：MVVKS、VPTEE：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：FLQHN、VPTGQ：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：LEEHS、TQVQL：RSVK-AA17-AKV：KEVQV：TLEDH、TQVEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMEDH、TQVKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH、TQVEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EMEDH、TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH、TQVQL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMEDH、TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EGMSEDH、TQVKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMEDH、TQVKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMEDH、TQVRL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMEDH、TQVKT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH、TQVAL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH、TQVDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIEDH、TQVDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MVEDH、TQVEE：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：FLEDH、TQVGQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：LEEDH、TQVHH：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：RLEDH、VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE、VPEKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMTVE、VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EMVVE、APTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVR、APTQL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVR、APTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：NMVVK、VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：EGMSVAE、VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMAVS、TPTKM：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：GMVVD、VPARL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE、VPTRL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：DMVVE、APVKT：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVEE、VPQAL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVRS、VSQDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MIVKS、VPQDL：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：MVVKS、VPTEE：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：FLQHN、VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：LEEHS和SRVHH：RPVQ-AA17-RKI：KKATV：RLEEH；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。更具体地，四联体PEP5：PEP12：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE、VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH、APTEL：N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具体地，在某些实施方案中，四联体PEP9：PEP1：PEP2：PEP10选自GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVEKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVEQXEXR、SSVKXQPVPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVELEXAXA、RNVQXRPVPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVELAXKXE、GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS、NDEGLEXVPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVEKXEXR、NDEGLEXVPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVEQXEXR、SSVKXQPVPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVELEXAXA、RNVQXRPVPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVELAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVEGXGXR、KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR、YVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR、HVPKPXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS、NDEGLESAPTEE：NAIS：LKKYR：FLVVRKXEXR、NDEGLESAPTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVRQXEXR、SSVKXQPAPTHH：NAIS：LKKYR：RLVVRLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：NAIS：LKKYR：TLVVRLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE、HVTKPTXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRSXGXH、KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR、GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR、SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKXGXR、KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR、GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS、AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR、STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL、ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS、NDEGLESAPTEE：SATS：LRKHR：FLVVKKXEXR、NDEGLESAPTGQ：SATS：LRKHR：LEVVKQXEXR、SSVKXQPAPTHH：SATS：LRKHR：RLVVKLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：SATS：LRKHR：TLVVKLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH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具体地，在某些实施方案中，四联体PEP9：PEP12：PEP2：PEP10选自GIPEPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVEXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVEKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVEQXEXR、SSVKXQPVPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVELEXAXA、RNVQXRPVPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVELAXKXE、GIPEPXXVPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVEXKXS、NDEGLEXVPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVEKXEXR、NDEGLEXVPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVEQXEXR、SSVKXQPVPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVELEXAXA、RNVQXRPVPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVELAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVEGXGXR、KIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVRGXGXR、YVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVRSXGXR、HVPKPXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVRXKXS、NDEGLESAPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVRKXEXR、NDEGLESAPTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVRQXEXR、SSVKXQPAPTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVRLEXAXA、RNVQXRPAPTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVRLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLQHNKXE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具体地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR、KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR、GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS、AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR、STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL、ASAAPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、ASASPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、NDEGLEX：APT：SATS：LRKHR：VVK：KXEXR、NDEGLEX：APT：SATS：LRKHR：VVK：QXEXR、SSVKXQP：APT：SATS：LRKHR：VVK：LEXAXA、RNVQXRP：APT：SATS：LRKHR：VVK：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：SATS：LRKHR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SATS：LRKHR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SATS：LRKHR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SATS：LRKHR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SATS：LRKHR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：EH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具体地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP3：PEP12：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS-AA17-LYY：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT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具体地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLEX：APTEE：NAIS：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLEX：APTGQ：NAIS：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH：LAXKXE、HVTKPTX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXGXH、KIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK：XGXR、KASKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK：RXGXS、AAPASXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：AXGXR、STPPTXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK：XGXL、ASAAPXX：APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK：XKXS、NDEGLEX：APTEE：SATS：LRKHR：FLVVK：KXEXR、NDEG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具体地，在某些实施方案中，六联体PEP7：PEP5：PEP12：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLEX：APTEE：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLEX：APTGQ：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS-AA17-LYF：LKKYR：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具体地，在某些实施方案中，五联体PEP7：PEP3：PEP1：接头：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：VVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：NAIS：DENEKVV：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：DENKNVV：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：NDKQQII：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：DAANNVV：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：DSANNVV：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：EDH：LAXKXE、HVTKPTX：APT：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、KIPKAXX：APT：SATS：DENEKVV：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：DENKNVV：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：DEYDKVV：LRKHR：VVK：GXGXR、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具体地，在某些实施方案中，五联体PEP7：PEP3：PEP12：接头：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：VVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VVE：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：VVE：QXEXR、SSVKXQP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：VVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPT：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：VVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPE：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：TVE：XKXS、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：KXEXR、NDEGLEX：VPE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：TVE：QXEXR、SSVKXQP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：TVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPE：SSLS-AA17-LFF：EVRKKPIF：LKVYP：TVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：VVE：GXGXR、KIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：VVR：GXGXR、YVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：VVR：SXGXR、HVPKPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APT：NAIS-AA17-LYF：DNGRVLL：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRKPKV：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：IGKTPKI：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS-AA17-LYF：VGRTPKV：LKKYR：VVR：XKXS、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：KXEXR、NDEGLEX：APT：NAIS-AA17-LYF：RIKPHQGQH：LKKYR：VVR：QXEXR、SSVKXQP：APT：NAIS-AA17-LYF：EYVRKKPKL：LKKYR：VVR：LEXAXA、RNVQXRP：APT：NAIS-AA17-LYF：EI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具体地，在某些实施方案中，五联体PEP7：PEP5：PEP1：接头：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SAIS：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLXS：VPEEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLXS：VPEGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLXS：VPTEE：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLXS：VPTGQ：SSLS：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：VGRKPKV：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：IGKTPKI：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：VGRTPKV：LKKYR：MVVVR：XKXS、NDEGLXS：APTEE：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：FLVVR：KXEXR、NDEGLXS：APTGQ：NAIS：RIKPHQGQH：LKKYR：LEVVR：QXEXR、SSVKXQP：APTHH：NAIS：EYVRKKPKL：LKKYR：RLVVR：LEXAXA、RNVQXRP：APTQL：NAIS：EIVRKKPIF：LKKYR：TLVVR：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：DENEKVV：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：DENKNVV：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：DEYDKVV：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：DSSNNVI：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：DKGVVTY：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：NDKQQII：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：DAANNVV：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：DSANNVV：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：DNGRVLL：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VP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具体地，在某些实施方案中，五联体PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DEYDKVV：LKNYQ：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS-AA17-LYL：DSANNVV：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVVE：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLVVE：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEVVE：QXEXR、SSVKXQP：VPTHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLVVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPTQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLVVE：LAXKXE、GIPEPXX：VPEKM：SAIS-AA17-LYL：DENKNVV：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DSSNNVI：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DDMGVPT：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS-AA17-LYL：DKGVVTY：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS-AA17-LYL：NDKQQII：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS-AA17-LYL：DAANNVV：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS-AA17-LYL：DDSSNVI：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS-AA17-LYL：DNGRVLL：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS-AA17-LYL：VGRKPKV：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS-AA17-LYL：IGKTPKI：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS-AA17-LYL：VGRTPKV：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS-AA17-LYL：RIKPHQGQH：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS-AA17-LYL：EYVRKKPKL：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS-AA17-LYL：EIVRKKPIF：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVTVE：XKXS、NDEGLEX：VPEEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLTVE：KXEXR、NDEGLEX：VPEGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LETVE：QXEXR、SSVKXQP：VPEHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLTVE：LEXAXA、RNVQXRP：VPEQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLTVE：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DENEKVV：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS-AA17-LFF：DEYDKVV：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DSSNNVI：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DDMGVPT：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS-AA17-LFF：DKGVVTY：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS-AA17-LFF：NDKQQII：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS-AA17-LFF：DAANNVV：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS-AA17-LFF：DSANNVV：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS-AA17-LFF：DDSSNVI：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS-AA17-LFF：DNGRVLL：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS-AA17-LFF：VGRKPKV：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS-AA17-LFF：IGKTPKI：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS-AA17-LFF：VGRTPKV：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS-AA17-LFF：RIKPHQGQH：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS-AA17-LFF：EYVRKKPKL：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS-AA17-LFF：EIVRKKPIF：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：SAIS-AA17-LYL：DENEKVV：LKNYQ：DMVVE：GXGXR、KIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DENEKVV：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：DENKNVV：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS-AA17-LYF：DEYDKVV：LKKYR：EMVVR：GXGXR、YVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DSSNNVI：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDMGVPT：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DKGVVTY：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS-AA17-LYF：NDKQQII：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DAANNVV：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS-AA17-LYF：DSANNVV：LKKYR：DMVVR：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：NAIS-AA17-LYF：DDSSNVI：LKKYR：NMVVR：SXGXH、RVPSTX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M：NDKQQII：IGEMS：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：IGEMS：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：IGEMS：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：IGEMS：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：IGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：IGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：IGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：IGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTGQ：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：IGEMS：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：IGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：IGEMS：TLEDH：LAXKXE、NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLEHS：KXEXR、KIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DENEKVV：LGEMS：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：SNIT-AA17-QIM：DENKNVV：LGEMS：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SNIT-AA17-QIM：DEYDKVV：LGEMS：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DSSNNVI：LGEMS：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DDMGVPT：LGEMS：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SNIT-AA17-QIM：DKGVVTY：LGEMS：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SNIT-AA17-QIM：NDKQQII：LGEMS：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SNIT-AA17-QIM：DAANNVV：LGEMS：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SNIT-AA17-QIM：DSANNVV：LGEMS：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SNIT-AA17-QIM：DDSSNVI：LGEMS：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT-AA17-QIM：DNGRVLL：LGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT-AA17-QIM：VGRKPKV：LGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT-AA17-QIM：IGKTPKI：LGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT-AA17-QIM：VGRTPKV：LGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SNIT-AA17-QIM：RIKPHQGQH：LGEMS：FLQHN：KXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT-AA17-QIM：EYVRKKPKL：LGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT-AA17-QIM：EIVRKKPIF：LGEMS：TLEDH：LAXKXE、RNVQXRP：SRVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEEH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DENEKVV：KEVQV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RSVK-AA17-AKV：DENKNVV：KEVQV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RSVK-AA17-AKV：DEYDKVV：KEVQV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DSSNNVI：KEVQV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DDMGVPT：KEVQV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RSVK-AA17-AKV：DKGVVTY：KEVQV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RSVK-AA17-AKV：NDKQQII：KEVQV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RSVK-AA17-AKV：DAANNVV：KEVQV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RSVK-AA17-AKV：DSANNVV：KEVQV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RSVK-AA17-AKV：DDSSNVI：KEVQV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RSVK-AA17-AKV：DNGRVLL：KEVQV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RSVK-AA17-AKV：VGRKPKV：KEVQV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RSVK-AA17-AKV：IGKTPKI：KEVQV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RSVK-AA17-AKV：VGRTPKV：KEVQV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RSVK-AA17-AKV：RIKPHQGQH：KEVQV：LEEHS：QXEXR、RNVQXRP：TQVQL：RSVK-AA17-AKV：EIVRKKPIF：KEVQV：TLEDH：LAXKXE、SSVKXQP：TQVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEDH：LEXAXA、KIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DENEKVV：KKATV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RPVQ-AA17-RKI：DENKNVV：KKATV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RPVQ-AA17-RKI：DEYDKVV：KKATV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DSSNNVI：KKATV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDMGVPT：KKATV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RPVQ-AA17-RKI：DKGVVTY：KKATV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RPVQ-AA17-RKI：NDKQQII：KKATV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RPVQ-AA17-RKI：DAANNVV：KKATV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RPVQ-AA17-RKI：DSANNVV：KKATV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RPVQ-AA17-RKI：DDSSNVI：KKATV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RPVQ-AA17-RKI：DNGRVLL：KKATV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RPVQ-AA17-RKI：VGRKPKV：KKATV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RPVQ-AA17-RKI：IGKTPKI：KKATV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RPVQ-AA17-RKI：VGRTPKV：KKATV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ-AA17-RKI：RIKPHQGQH：KKATV：LEEHS：QXEXR和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ-AA17-RKI：EYVRKKPKL：KKATV：RLEEH：LEXAXA；并且其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)。
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
在一个最具体的例子中，所述结合GFR的化合物是环状合成肽。
在一个例子中，在溶液中如在生理可接受的溶剂如水或PBS中所述结合GFR的环状化合物的长度涵盖于约6和约20nm之间、优选地在约6和约16nm之间，如使用上文描述的标准《3D》程序所测定。
在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物可以是所附序列表中列出的肽SEQID NO：1至130880中的任一个。
接头
在一个具体例子中，所述接头具有在约28和约2,000Da之间所包含的Mw。在一个具体例子中，所述接头具有在约75和约2,000Da之间所包含的Mw。在一个具体例子中，所述接头具有在约150和约2,000Da之间所包含的Mw。在一个具体例子中，所述接头具有在约150和约1,500Da之间所包含的Mw。在一个最具体的例子中，所述接头具有在约300和约1,000Da之间所包含的Mw。在一个甚至更具体的例子中，所述接头具有在约300和约800Da之间所包含的Mw。
所述接头的化学性质不意味着具体地受限制并且可以是能够将二个肽片段如PEP(A)和PEP(B)或PEP(C)-PEP12和PEP2-PEP(D)共价连接和/或能够将肽或肽模拟物如PEP(A)-接头-PEP(B)或PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D)的二个末端共价连接，从而形成环状化合物的任何有机分子，只要接头在借助其连接的二个单元之间提供足够间距并且为连接的二个单元提供足够的环稳定性以提供或保留要求的组织再生活性即可。在某些实施方案中，接头可以因此例如是肽，或其变体、类似物或肽模拟物，多糖，多核苷酸，饱和或不饱和烃链或其混合物。
例如，在某些实施方案中，接头是具有2个至16个氨基酸的肽。在一个具体例子中，接头是具有2个至10个氨基酸的肽。在一个具体例子中，接头是具有2个至9个氨基酸的肽。在一个最具体的例子中，接头是具有3个至9个氨基酸的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含通式(I)的肽、其变体或类似物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是包含2个至16个氨基酸(尤其2个至10个、2个至9个、或3个至9个氨基酸)的肽。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含通式(II)的肽、其变体或类似物；其中接头是包含2个至16个氨基酸(尤其2个至10个、2个至9个、或3个至9个氨基酸)的肽；其中PEP12是如本文已经限定的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经限定；其中AA13和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA25和AA20可以是均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端借助AA25与PEP2共价相互作用。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的肽、其变体或类似物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有通式(V)至(XXXIV)的任一个；其中接头是包含2个至16个氨基酸(尤其2个至10个、2个至9个、或3个至9个氨基酸)的肽。
在某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸，或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸的通式(II)的环状肽模拟物；其中接头不是肽，但是可以包含与其他除氨基酸或肽之外的基团或残基共价或非共价(优选地共价的)结合的氨基酸或肽。
在一个具体例子中，接头包含(或是)通式(XXXV)的肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
其中所述式(XXXV)的肽可以选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是如本文定义的任何氨基酸，AAII是如本文定义的任何极性氨基酸，AAIII是如本文定义的任何酸性氨基酸，AAIV是如本文定义的任何脂族氨基酸，AAV是任何非极性氨基酸如本文定义，AAVI是如本文定义的任何芳族氨基酸，AAVII是如本文定义的任何碱性氨基酸，AAVIII是如本文定义的L或I，AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸，其中AAXIII不存在，AAII或AAVII优选地不存在；并且其中片段AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209或AA209中的任一个可以不存在。在式(XXXV)的肽中，任一个标有“*”的氨基酸或标有“**”的氨基酸是N端氨基酸并且另一个是C端氨基酸。
例如，在式*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAIII占据位置AA201，*AAI占据位置AA202，AAI占据位置AA203，AAII占据位置AA204，AAVII占据位置AA205，AAXII占据位置AA206，AAXII占据位置AA207，AAXIII占据位置AA208并且AXIII**占据位置AA209。
例如，在式*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**(XXXV-1)的肽中，AAV占据位置AA201、AAV占据位置AA202、AAVII占据位置AA203、AAII占据位置AA204、AAXII占据位置AA205、AAXII占据位置AA206、AAXIII占据位置AA207、AAXIII占据位置AA208并且位置AA209为空，因此在某些实施方案中AA208将是借助AA21与PEP2相互作用的氨基酸。
在一个例子中，接头可以因此以下肽的任一个：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208**(XXXV-1)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206**(XXXV-3)；*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)；*AA201-AA202-AA203-AA204**(XXXV-5)；*AA201-AA202-AA203**(XXXV-6)；*AA201-AA202**(XXXV-7)；*AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-8)；*AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-9)；*AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-10)；*AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-11)；*AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV-12)；*AA207-AA208-AA209**(XXXV-13)；*AA208-AA209**(XXXV-14)；其中，例如，所述式(XXXV-1)的肽可以因此选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**。
在一个具体例子中，接头包含式(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)的肽。
在一个例子中，接头包含(或是)聚(脂族氨基酸)肽如聚丙氨酸肽(A)n或聚甘氨酸(G)n，n是在2和16之间、优选地在2至9之间包含的整数，如A-A-A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A-A-A、A-A-A-A-A、G-G-G-G-G-G-G-G-G、G-G-G-G-G-G-G或G-G-G-G-G。
在一个具体例子中，接头包含(或是)通式(XXXV)至(XXXV-14)、更尤其(XXXV)、(XXXV-2)或(XXXV-4)的肽或如本文定义的聚(脂族氨基酸)n肽。
例如，在某些实施方案中，接头是包含2个至16个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含2个至10个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含2个至9个糖的多糖。在一个具体例子中，接头是包含3个至9个糖的多糖。合适的单糖包括但不限于，葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)和半乳糖。单糖是二糖(如蔗糖)和多糖(如纤维素、壳聚糖、ulvane和淀粉)的结构单元。另外，支持羟基的每个碳原子(首个和末尾除外)具有手性，产生化学式均相同的众多异构体形式。存在众多生物上重要的修饰型单糖，例如氨基糖如半乳糖胺、壳糖胺、唾液酸、N-乙酰葡糖胺和硫代糖(sulfosugar)如Sulfoquinovose。全部这些单糖和多糖衍生物可以在本发明中用作接头。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(I)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是包含2个至16个糖(尤其2个至10个、2个至9个或3个至9个糖)的多糖。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(II)的氢化物肽/多糖肽模拟物；其中接头是包含2个至16个糖(尤其2个至10个、2个至9个或3个至9个糖)的多糖；其中PEP12是如本文中已经限定的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经限定；其中AA13和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA25和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端借助AA25与PEP2共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，接头是包含2个至16个核苷酸的多核苷酸。在一个具体例子中，接头是包含2个至10个核苷酸的多核苷酸。在一个具体例子中，接头是包含2个至9个核苷酸的多核苷酸。在一个最具体的例子中，接头是包含3个至9个核苷酸的多核苷酸。合适的核苷酸包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)及其衍生物、类似物和/或拟似物。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(I)的氢化物肽/核苷酸肽模拟物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是包含2个至16个核苷酸(尤其2个至10个、2个至9个或3个至9个核苷酸)的多核苷酸。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(II)的氢化物肽/多核苷酸肽模拟物；其中接头是包含2个至16个核苷酸(尤其2个至10个、2个至9个或3个至9个核苷酸)的多核苷酸；其中PEP12是如本文中已经限定的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经限定；其中AA13和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA25和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端借助AA25与PEP2共价相互作用。
例如，在某些实施方案中，接头是包含1个与22个之间、1个与16个之间、1个与12个之间、1个与8个之间或1个与6个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳的原子、优选地1个与16个之间、1个与12个之间、1个与8个之间非碳的原子(如适宜)间隔，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的至少一个原子团取代。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(I)的氢化物肽/烃链肽模拟物；其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是如本文定义的包含在1和22之间的饱和或不饱和烃链。
因此，在一个具体例子中，所述结合GFR的环状化合物是在1,500和7,000Da之间并包含如本文定义的化合物(II)的氢化物肽/烃链肽模拟物；其中接头是如本文定义的包含在1和22之间的饱和或不饱和烃链；其中PEP12是如本文中已经限定的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP1、PEP2、PEP11、PEP(C)和PEP(D)如本文中已经限定；其中AA13和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA25和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2共价相互作用；其中PEP(C)的一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端借助AA25与PEP2共价相互作用。
在一个例子中，接头是如使用上文描述的标准《2D》方法所测定，长度最多10纳米(nm)、优选地最多8nm、6nm、4nm或2nm的饱和或不饱和烃链。
在一个例子中，这类饱和或不饱和烃链包括聚乙二醇(PEG)或其任一种衍生物。
更具体，接头是三肽(三个氨基酸)。更具体，接头是四肽(四个氨基酸)。更具体，接头是五肽(五个氨基酸)。更具体，接头是六肽(六个氨基酸)。更具体，接头是七肽(七个氨基酸)。更具体，接头是八肽(八个氨基酸)。更具体，接头是九肽(九个氨基酸)。
在一个具体例子中，接头是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)(优选地A2-5)和聚甘氨酸(G1-9)(优选地G2-5)的肽。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如在接头、PEP(A)至(D)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如N端氨基酸(-NH2或-NH3X，X通常选自F-、Cl-和Br-的卤素阴离子)的游离胺部分(一般作为亲核体发挥作用)和例如C端氨基酸的亲电体部分之间的化学反应产生。这种亲电体部分包括但不限于烷基卤(-CR2-X)、醇类(-CR2-OH)、酰基氯(-C(＝O)X)、酯、(-C(＝O)OR)、磷酸酯(-OP(OR)3)、次膦酸酯(-OP(OR)R2)、膦酸酯(-OP(OR)2R)、亚磷酸酯(-P(OR)2R)或磺酸酯(-SO2OR)。更具体地，这种共价键是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成法形成的酰胺键(尤其肽键)。
例如，在某些实施方案中，为了合成本公开的结合GFR的环状化合物，例如在接头、PEP(A)至(D)或PEP1至PEP12之间的共价键可以通过在例如C端氨基酸的游离羧酸部分(-CO2H或-CO2X，X通常为无机阳离子如碱性阳离子(例如Li+、Na+或K+)或有机阳离子如铵阳离子)(一般作为亲电体发挥作用)和例如N端氨基酸之间的亲核体部分的化学反应产生。这种亲核体部分包括但不限于醇(-OH)、胺(-NH2)、膦(-PR3)、硫醇(-SH)。更具体地，这种共价相互作用是使用如本文已经定义的常规偶联试剂通过常规肽合成法形成的肽键。
本公开的结合GFR的环状化合物的环化可以如上文所述那样使用常规的肽键形成方法、点击化学、二硫键形成法等实施。
骨
本发明的某些实施方案是特别可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKKYR、LRKHR和LKYHY。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G、M和T，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S、T或R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S、T或R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G、M和T，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是芳族，极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LYY和LYK。
最特别可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于如当前骨章节中定义的这些应用。例如：
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自SAIS：LKNYQ、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR和SPIS：LKYHY。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR和SPIS-AA17-LYK：LKYHY；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ和TQV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、VRS、VKS和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS和TQV：EDH。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、KVGKAXX：XGXR、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPQAL、VSQDL、VPQDL和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、MIVRS、MIVKS、MVVKS和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS和TQVQL：TLEDH；并且其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：EGMSVAE。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；并且其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS；PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SATS：LYY和SPIS：LYK。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：EGMSVAE。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生骨组织、修复骨和保护免遭骨质疏松的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
软骨
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP2选自LKNYQ、LKKYR、YKQYE和EQLSN。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，优选地不存在、G、S或A；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选地不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选地是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR和XKXS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S、C或T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，优选地不存在、G、S或A；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选地不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，优选地是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y和I。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY。
最特别可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自SAIS：LKNYQ、NAIS：LKKYR、SPIS：YKQYE、EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VRS和VKS；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR和XKXS；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、STPPTXX：SXGSR、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，PEP1选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYL、LYF、LFI、VYY和LYY；并且对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQDL：MVVKS。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当时PEP1是SPIS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子STPPTXXVPTRL：DMVVESXGSR；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自软骨细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生软骨组织、修复软骨和保护免遭例如骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽，或其变体或类似物，或者环状肽模拟物。
血管组织
本发明的某些实施方案特别可用于可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP2选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自F、L、R和T，优选地AA28是L或E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸、尤其选自K、Q和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在、是E或A；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自E、A和K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、A和E；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自F、L、R和T，优选地AA28是L或E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地是不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其选自K、Q和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在、是E或A；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自E、A和K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、A和E。在一个具体例子中，PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自M、V和I。在一个具体例子中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
最特别可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，对子PEP1：PEP2选自SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，对子PEP12：PEP2选自SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV；PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP5：PEP6不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP5：PEP6不是TQVQL：TLEDH。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TQVQL：TLEDH。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护受试者免遭心脏组织变性相关疾病、病症、病状或病变的其他实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
神经再生
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP2选自LKKYR、LKYHY、YKQYE和KFKYE。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A和E；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H和S；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A和E；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H和S。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中其中PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是芳族，极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、I和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYL、LYF、LYI和LYK。
最特别可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自NAIS：LKKYR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE和SPIS：YKQYE。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIS-AA17-LYI：YKQYE；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自V、I和T)。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPA、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VRS和VKS；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、VPA：VVE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVV、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、VPARL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、ASAAPXX、ASASPXX和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、XKXS和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、AAPASXX：AXGXR、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVV、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、VPARL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPARL：DMVVE。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS；PEP11选自LYF、LYK、LYL和LYI；并且对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIS：LYI。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPARL：DMVVE。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自神经元细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进神经元再生和保护免遭神经元变性相关病状和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
眼视网膜
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病，如黄斑变性。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP2是YGKIP。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
最特别可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGSH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP5：PEP6不是TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TPTKM：GMVVD。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自视网膜细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进眼视网膜细胞再生和保护免遭眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
肾组织
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病，如慢性肾脏病或肾纤维化。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP2是YGKIP。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIN。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y、K、I和V。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
最特别可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE：并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP5：PEP6不是TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，PEP1是SPIN并且PEP11是LYF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TPTKM：GMVVD。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肾细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进肾细胞再生和/或肾功能和保护免遭肾细胞变性相关病状或疾病的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
韧带和腱
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP2选自LKKYR、YKQYE和EQLSN。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是T、S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S和A；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H和S；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR、XKXS和SXKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自T、S和C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地是不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S和A；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G或K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H和S。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L或V；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是Y或F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自F、I和Y。在一个具体例子中，PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY。
最特别可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自NAIS：LKKYR、SPIS：YKQYE、EPLP：EQLSN和EPLT：EQLSN。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、EPLP-AA17-VYY：EQLSN和EPLT-AA17-LYY：EQLSN；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自V、I和T)。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS和VVK；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、VPT：VVE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VVK。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、STPPTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、SXGXR、XKXS和SXKXS；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、STPPTXX：SXGXR、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTRL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、DMVVE、MIVRS、MIVKS和NMVVK；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPTRL：DMVVE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：NMVVK；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQDL：NMVVK。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、STPPTXXVPTRL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、DMVVESXGXR、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS，并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT；PEP11选自LYF、LFI、VYY和LYY；并且对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SPIS：LFI、EPLP：VYY和EPLT：LYY。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VSQDL：MIVKS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQDL：NMVVK。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；并且其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP1是SPIS。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP2是YKQYE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其是L、M或T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SPIS。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y，尤其是极性芳族氨基酸如Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是I。在一个具体例子中，PEP11是LYI。
还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、EGMAVS、GMVVD和DMIVEE；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPAXXS、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、VPARL、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、DMVVE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：EGMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR和APVKT：DMIVEE；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPARL：DMVVE。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKL、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，PEP1是SPIS并且PEP11是LYI。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPARL：DMVVE。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR。
在其他实施方案中还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在还可用于诱导来自韧带和腱(L/T)细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进纤维组织形成和T/L再生和保护免遭L/T细胞变性和L/T细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的其他实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
伤口愈合
本发明的某些实施方案特别可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP2选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L。在一个具体例子中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自F、L、R和T，优选地AA28是L或E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导指如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导指如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其选自K、Q和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在、是E或A；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自E、A和K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、A和E；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导指如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其是E、G、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自E、Q、H和L；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自E、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导指如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自F、L、R和T，优选地AA28是L或E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地是不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其选自K、Q和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在、E或A；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自E、A和K；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、A和E。在一个具体例子中，PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中其中PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其选自Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是I或K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自M、V和I。在一个具体例子中，PEP11选自QIM、AKV和RKI。
可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护免遭心脏病的其他实施方案中，对子PEP1：PEP2选自SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在还可用于诱导来自血管细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强内皮化、血管化/血管生成、保护免遭心脏病的其他实施方案中，对子PEP12：PEP2选自SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP3选自VPT、SRV和TQV；PEP4选自QHN、EHS、EEH和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP7选自NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP5选自VPTGQ、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自LEEHS、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTGQ：LEEHS、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP5：PEP6不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP5：PEP6不是TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP9选自NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK；PEP11选自QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TQVQL：TLEDH。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导涉及如本文定义的伤口愈合过程的间充质干细胞或先祖干细胞分化、促进伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
皮肤再生和抗衰老
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化，诱导皮肤组织再生和管状形成，防止、减弱、掩蔽或移除皱纹，紧致皮肤，防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP2选自EQLSN、IGEMS、KEVQV和KKATV。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、E和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、M、F、T和R，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、K和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在、A或E；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自G、A、K和E；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S、E和A；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XKXS、KXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E、R和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地是不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、M、F、T和R，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地是不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、K和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是不存在、A或E；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自G、A、K和E；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S、E和A。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其选自Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自Y、M、V和I。在一个具体例子中，PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI。
可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN和SNIT：IGEMS。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN和SNIT-AA17-QIM：IGEMS；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VVK、VPT：QHN、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XKXS、KXEXR、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、SRVHH和TQVQL；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、MIVRS、MIVKS、NMVVK、FLQHN、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP5：PEP6不是SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP5：PEP6不是TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1选自EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；PEP11选自VYY、LYY、QIM、AKV和RKI；并且对子PEP1：PEP11选自EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPQDL：MVVVK；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TQVQL：TLEDH。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自成纤维细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、诱导皮肤组织再生和管状形成、防止、减弱、掩蔽或移除皱纹、紧致皮肤、防止、减少或抑制皮肤色素沉着和保护患者免遭皮肤组织变性相关疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
毛发
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1是SSLS。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP2是LKVYP。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN和EEH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、R、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M、T、E和H。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和SRVHH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN和EEH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、G、M、F和R，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN和RLEEH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E和Q；；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX和SSVKXQP。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E、R、K和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在或是E；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自G、A、K和E；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S、E和A；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXASR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR和LEXAXA。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV；其中AAII选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、R、A、D和H；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M、T、E和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S、T、E和Q；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C和P。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN和EEH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、G、M、F和R，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E、R、K和L；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在或是E；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其选自G、A、K和E；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S、L和A。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXASR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是SSLS。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是F；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是F。在一个具体例子中，PEP11是LFF。
可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ和SRV；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN和EEH；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN和SRV：EEH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和SRVHH；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN和RLEEH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN和SRVHH：RLEEH。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX和SSVKXQP；其中PEP8选自GXGXR、SXASR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR和LEXAXA；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXASR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR和SSVKXQP：LEXAXA。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXASR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和SRVHH；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN和RLEEH；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：NMVVK、VPTEE：FLQHN和SRVHH：RLEEH；并且其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，对子PEP5：PEP6不是VPEKM：NMTVE。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和SSVKXQPSRVHH；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXASR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR和RLEEHLEXAXA；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，对子PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1是SSLS把并且PEP11是LFF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10肽对子；其中其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPEKM：NMTVE。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10肽对子；其中其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GIPEPXXVPEKM：NMTVESXASR。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自毛囊细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、毛囊组织再生和形成(毛发生长)和保护免遭毛囊疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
生育力和繁殖
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化，增强雌性生育力，治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是NAIS。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP2是LKKYR。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VRS、VKS、VVK、QHN、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、M和G，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q和R；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S和C。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、N、E、M和G，优选地AA28是M或I；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸，尤其不存在或选自G、S、A、E和R；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其不存在；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸，尤其是G；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI，尤其选自R、H、S和L。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1是NAIS。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K，尤其是Y；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是F。在一个具体例子中，PEP11是LYF。
可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、APT、TPT、VPA和APV；PEP4选自VVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD和VEE；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE和APV：VEE。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX和RVPSTXX；其中PEP8选自GXGXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR和XGXL；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH和RVPSTXX：XGXL。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL和APVKT；PEP6选自DMVVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD和MIVEE；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE和APVKT：MIVEE；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL和RVPSTXXAPVKT；PEP10选自DMVVEGXGXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH和MIVEEXGXL；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH和RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是NAIS并且PEP11是LYF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自生殖系统谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、增强雌性生育力、治疗、预防、减少或抑制雌性不育或其相关的任何疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
肺
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP2选自LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE和YGKIP。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其选自L、F、Y和K。在一个具体例子中，PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL。
可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2选自NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE和SPIN：YGKIP。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2选自NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE和SPIN-AA17-LYF：YGKIP；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP5：PEP6不是TPTKM：GMVVD。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，对子PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，对子PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN；PEP11选自LYF、LYY、LYK和LYL；并且对子PEP1：PEP11选自NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、EPIS：LYL和SPIN：LYF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTKL：GMAVS；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TPTKM：GMVVD。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；并且其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肺细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肺组织和保护患者免遭肺组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
肌肉
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化，再生肌肉组织，增强肌生成，强化肌肉组织，修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP2是KEVQV或KKATV。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ和VPT。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP4选自VRS、VKS、QHN和EHS。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ和VPT；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其A、D、E和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L、E和Q。在一个具体例子中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和VPTGQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VRS、VKS、QHN和EHS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自M、F和L，优选地AA28选自I、V、L和E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN和LEEHS。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C、S或E；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX和NDEGLEX。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自XKXS、KXEXR和QXEXR。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPQ、VSQ和VPT；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其A、D、E和G；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其L、E和Q；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地C、S或E；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是S或C。在一个具体例子中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和NDEGLEXVPTGQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VRS、VKS、QHN和EHS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自M、F和L，优选地AA28选自I、V、L和E；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR和LEEHSQXEXR。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其是I或M)；其中PEP1是RSVK或RPVQ。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是A或R；其中AA19选自AAVII氨基酸(尤其是K)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是V或I。在一个具体例子中，PEP11是AKV或RKI。
可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成，强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2是RSVK：KEVQV或RPVQ：KKATV。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2是RSVK-AA17-AKV：KEVQV或RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其是I或M)。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPQ、VSQ和VPT；PEP4选自VRS、VKS、QHN和EHS；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN和VPT：EHS。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE和VPTGQ；PEP6选自MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN和LEEHS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN和VPTGQ：LEEHS。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP7选自ASAAPXX、ASASPXX和NDEGLEX；其中PEP8选自XKXS、KXEXR和QXEXR；并且其中对子PEP7：PEP8选自ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR和NDEGLEX：QXEXR。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP9选自ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE和NDEGLEXVPTGQ；PEP10选自MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR和LEEHSQXEXR；并且其中对子PEP9：PEP10选自ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR和NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，PEP1是RSVK或RPVQ；PEP11是AKV或RKI；并且对子PEP1：PEP11是RSVK：AKV或RPVQ：RKI。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自肌肉细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生肌肉组织、增强肌生成、强化肌肉组织、修复受损肌肉和保护受试者免遭一种或多种肌肉组织变性疾病、病症、病状或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
血液
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是SNIT。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP2是IGEMS或LGEMS。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、EEH和EDH。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自K、R、A、D、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自M、L、T和H。在一个具体例子中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、SRVHH和TQVQL。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自G、D、N、M、R和T，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在。在一个具体例子中，PEP6选自GMVVD、DMVVE、NMVVR、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、RLEEH和TLEDH。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、Q和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、SSVKXQP和RNVQXRP。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自RXGXS、AXGXR、SXGXR、SXGXH、XGXL、XKXS、LEXAXA和LAXKXE。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自K、R、A、D、H和Q；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自M、L、T和H；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自S、C、Q和R；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和P。在一个具体例子中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自G、D、N、M、R和T，优选地AA28选自M、I、V和L；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)；其中PEP1是SNIT。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是Q；其中AA19选自F、W、H、I和Y(尤其是I)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是M。在一个具体例子中，PEP11是QIM。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2是SNIT：IGEMS或SNIT：LGEMS。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2是SNIT-AA17-QIM：IGEMS或SNIT-AA17-QIM：LGEMS；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、V和T)。
可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自TPT、VPA、VPT、APT、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；PEP4选自VVD、VVE、VVR、VEE、VRS、VKS、EEH和EDH；并且其中对子PEP3：PEP4选自TPT：VVD、VPA：VVE、VPT：VVE、APT：VVR、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、SRV：EEH和TQV：EDH。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自TPTKM、VPARL、VPTRL、APTKL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、SRVHH和TQVQL；PEP6选自GMVVD、DMVVE、NMVVR、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、RLEEH和TLEDH；并且其中对子PEP5：PEP6选自TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APTKL：NMVVR、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7选自GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、SSVKXQP和RNVQXRP；其中PEP8选自RXGXS、AXGXR、SXGXR、SXGXH、XGXL、XKXS、LEXAXA和LAXKXE；并且其中对子PEP7：PEP8选自GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；PEP10选自GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中对子PEP9：PEP10选自GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是SNIT并且PEP11是QIM。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自血细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生血液组织和保护患者免遭血细胞变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
脂肪组织
本发明的某些实施方案特别可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化，再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP2是LKNYQ或LKKYR。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其选自E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T。在一个具体例子中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。在一个具体例子中，PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S；并且其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在。在一个具体例子中，PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9是通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H，尤其E、K、Q、R、A和D；其中AA12选自L、M、T、E、Q和H，尤其选自L、M和T；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地选自C、S和T；其中AA7选自S、T、C、E、Q、P和R，优选地是C或S。在一个具体例子中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP10是通式PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸，优选地AA27选自D、E、N、G和M，优选地AA28选自M、I和V；其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。在一个具体例子中，PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)；其中PEP1是SAIS或NAIS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R，尤其是L；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是极性芳族氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M，尤其是L或F。在一个具体例子中，PEP11是LYL或LYF。
可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的“PEP”对子、四联体、六联体和七联体例如PEP1：PEP2、PEP12：PEP2或PEP7：PEP5：PEP12：接头：PEP2：PEP6：PEP8的定义，如本文中已经定义到这样的程度，从而PEP1至PEP12特别可用于这些应用。例如：
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP1：PEP2是SAIS：LKNYQ或NAIS：LKKYR。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，对子PEP12：PEP2是SAIS-AA17-LYL：LKNYQ或NAIS-AA17-LYF：LKKYR；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、V和T)。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ和VSQ；PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS和VKS；并且其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS和VPQ：VKS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX和ASASPXX；其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL和XKXS；并且其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS和ASASPXX：XKXS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL和VPQDL；PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、DMVVE、MIVEE、MIVRS、MIVKS和MVVKS；并且其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS和VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL和ASASPXXVPQDL；PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、NMVVRSXGXH、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS和MVVKSXKXS；并且其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS和ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，PEP1是SAIS或NAIS；PEP11是LYL或LYF；并且对子PEP1：PEP11是SAIS：LYL或NAIS：LYF。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTQL：NMVVR；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子APTKL：NMVVR。
在一个方面，本公开提供结合GFR的环状化合物，其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)或具有八个氨基酸的肽(PEP12)、具有五个氨基酸的肽(PEP2)、和任选地选自PEP3：PEP4、PEP3：PEP6、PEP3：PEP10、PEP5：PEP4、PEP9：PEP4、PEP5：PEP6、PEP5：PEP10、PEP9：PEP6和PEP9：PEP10的肽对子；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；并且其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，所述结合GFR的环状化合物不包含肽对子HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是如本文在定义章节中定义的合成分子。
在可用于诱导来自脂肪细胞谱系的间充质干细胞或先祖干细胞分化、再生脂肪组织和保护患者免遭脂肪组织变性疾病、病状、病症或病变的某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物是合成肽、或其变体或类似物或者环状肽模拟物。
组织闭合
在可用于促进组织闭合的某些实施方案中，对PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP10、PEP12、PEP11和AA17的选择将取决于待进行的具体组织闭合的类型并且可以包含本文已经相对于骨、软骨、血管、伤口愈合、神经元、眼-视网膜、肾、肝、L/T和皮肤应用而公开的任何合适的氨基酸、肽、其类似物或变体或者肽模拟物。例如，在某些实施方案中，在骨修复手术期间，切割不同的组织层如皮肤、肌肉和血管以抵达受损的骨部分。因此，用于这种具体情况下实施本发明实施方案的适合PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP10、PEP12、PEP11和AA17可以包含本文已经相对于皮肤、肌肉、血管和骨组织再生/形成和细胞迁移所述的这类氨基酸、肽、其类似物或变体或者肽模拟物。同样地，例如，在某些实施方案中，在心脏手术期间，切割不同的组织层如皮肤、肌肉和血管以抵达患者的心脏。因此，用于这种具体情况下实施本发明实施方案的适合PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP7、PEP8、PEP9、PEP10、PEP12、PEP11和AA17包含本文已经相对于皮肤、肌肉和血管组织再生/形成和细胞迁移所述的这类氨基酸、肽、其类似物或变体或者肽模拟物。
相互作用
结合GFR的环状化合物可以形成至少一种分子内非共价相互作用。这类相互作用可以是静电相互作用、π-相互作用、范德瓦尔斯力、疏水相互作用或其任意组合之一。这类相互作用可以在2个或更多个氨基酸侧链之间、在2个或更多个氨基酸的主链之间或在氨基酸的侧链和主链之间形成。这类相互作用可以在体外和/或体内增加结合GFR的环状化合物的稳定性，因此减少或防止生理降解。在一个例子中，结合GFR的环状化合物可以形成至少一种、优选地多于一种以下分子内非共价相互作用：AA20///AA206、AA19///AA207、AA18///AA21、AA17///AA22、AA16///AA23、AA15///AA24、AA15///AA25，其中///表示非共价相互作用。
III.生物活性载体
本发明可以实现其预期治疗性和/或美容作用，例如通过有效的组织诱导、通过与生物活性载体功能性组合(或与之结合)。
在一个例子中，所述结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体因此可操作地如本文定义那样缔合、联合、结合或连接并且因此可以形成用于如本文定义的用途和方法的药学、皮肤病学、预防学、诊断学、成像学或美容学缔合物或联合物。
如本文中可以使用，术语“生物活性载体”、“生物相容载体”、“生物活性材料”、“生物相容物质”、“生物活性物质”、“生物物质”、“生物相容物质”互换使用。
合适的生物活性载体与活细胞、组织、器官或系统相容，带来的损伤、毒性或免疫系统排异的风险微小至没有。适于实施本发明实施方案的生物活性载体包括但不限于(a)生物聚合物如(a1)胶原蛋白、(a2)纤维蛋白；(b)合成聚合物如(b1)超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、(b2)聚氨酯(PE)、(b3)聚氨酯(PU)、(b4)聚四氟乙烯(PTFE)、(b5)聚缩醛(PA)、(b6)聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、(b7)聚乙烯对苯二甲酸酯(PET)、(b8)硅橡胶(SR)、(b9)聚醚醚酮(PEEK)、(b10)聚(乳酸))(PLA)、(b11)聚砜(PS)、(b12)PLLA、(b13)PLGA或(b14)PLDA；(c)金属及金属氧化物如(c1)金和金合金、(c2)银和银合金、(c3)铂和铂合金、(c4)钽、(c5Ti6Al4V、(c6)316L不锈钢、(c7)Co-Cr合金、(c8)钛合金如□型、β型、□+□型Ti合金、Ti-Nb合金如Ti29Nb13Ta4.6Zr或Ti35Nb4Sn)；(d)金属玻璃；(e)非晶态合金如基于Zr的合金；(f)多孔金属如在Ryan等人，2006，Biomaterials，27，2651；Lopez-Heredia等人2008，Biomaterials，29，2608；Ryan等人，2008，Biomaterials，29，3625；Li等人，2007，Biomaterials，28，2810；或Hollander等人，2006，Biomaterials，27，955中报告的一种；所述文献均完整并入本文；(g)凝胶或固体陶瓷如(g1)氧化铝、(g2)氧化锆、(g3)碳、(g4)二氧化钛、(g5)生物玻璃、或(g6)羟基磷灰石(HA)；(h)复合材料(composite)如(h1)二氧化硅/SR、(h2)CF/UHMWPE、(h3)CF/PTFE、(h4)HA/PE、(h5)CF/环氧化物、(h6)CF/PEEK、(h7)CF/C或(h8)Al2O3/PTFE；(i)水凝胶如(i1)聚异氰基肽水凝胶如低聚(乙二醇)聚异氰基肽，例如，如通过引用方式完整并入本文的Van Buul等人；Chem.Sci.4，2357-2363(2013)所述那样，(i2)多糖如藻酸盐、壳聚糖、壳多糖、瓜尔胶、果胶、吉兰糖胶、肝素、角叉菜胶、透明质糖(hyaluronan)、淀粉、琼脂、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素，(i3)聚二醇类如聚乙二醇或聚丙二醇、(i4)聚乙烯吡咯烷酮、(i5)聚乙烯醇、(i6)聚丙烯酸、(i7)甘油磷酸盐、(i8)2-丙烯酰基-2-甲基丙磺酸、(i9)聚磷腈；(j)其他合适材料如去矿化的骨基质；及其任意组合。
用于实施本发明实施方案的生物活性载体的合适来源包括但不限于自体移植物、同种异体移植物、异种移植、植物、溶液、赋形剂、陶瓷、金属、金属合金、有机和无机聚合物、生物玻璃、含碳结构物或其组合。
尤其适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在羟基的生物活性载体和下述这样的生物活性载体，所述生物活性载体在其表面上不天然包含至少一个羟基，但已使用常规表面处理技术经修饰，从而至少一个羟基存在于该生物活性载体的表面上。在一个例子中，所述羟基是可获得的羟基，即不阻止其与本公开的化合物相互作用和/或反应。适合作为实施本发明实施方案的其表面上天然含有羟基的生物活性载体特别包括金属氧化物如氧化钛和非金属氧化物如陶瓷。还适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体包括在其至少一个表面上包含至少一个天然存在羧基(-COOH)或胺基(-NH2)的生物活性载体和下述这样的生物活性载体，所述生物活性载体在其表面上不天然包含至少一个羧基(-COOH)或胺基(-NH2)，但已使用常规表面处理技术经修饰，从而至少一个羧基(-COOH)或胺基(-NH2)存在于生物活性载体的表面上。
在一个例子中，所述生物活性载体包括生物材料。用于实施某些本公开实施方案的合适生物材料可以衍生于自然界或使用多种化学方案，利用金属组分、聚合物、陶瓷或复合材料在实验室中合成。它们经常用于和/或适应于医学应用，并且因此包含活结构或生物医用装置的整体或部分。用于实施本公开某些实施方案的合适生物材料常用于关节置换、骨板、骨水泥、人工韧带和腱、齿固定用牙科植入物、血管假体、心脏瓣膜、皮肤修复装置(人工组织)、耳蜗置换、隐形眼镜、乳房假体、药物输送机构、可持续性材料、血管移植体、支架、神经导管。在Nitesh等人，International Journal of Emerging Technology andAdvanced Engineering，ISSN 2250-2459，第2卷，第4期，2012中描述了用于实施本公开某些实施方案的特别合适的生物材料，如金属和合金(第94-95页)、陶瓷(第95-97页)、聚合生物材料(第97-98页)和生物复合材料(第98-99页)，所述文献通过引用的方式完整并入本文。
在一个具体例子中，所述生物活性载体是生物材料。
在某些实施方案中，特别合适的生物活性载体选自生物惰性生物材料、生物活性生物材料和生物可吸收性生物材料。
生物材料的性质是重要参数。已经使用主要由待再生和/或修复的组织的主要材料组分组成的生物活性载体获得了特别好的结果。这通常允许实现生物活性载体的更好整合、来自已存在的周围细胞的更好吸收和因此目标组织的更好再生或修复。例如，发现当固体陶瓷组分(制粒的陶瓷粉末或陶瓷支架)或凝胶陶瓷组分与本公开结合GFR的肽组合使用以再生骨并保护免遭骨质疏松症时，可以是获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白尤其胶原蛋白I型、II型、III型和XI型与本公开结合GFR的肽组合使用以再生软骨时，可以获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白尤其胶原蛋白类I型和III型或生物可降解水凝胶与本公开结合GFR的肽组合使用以再生肌肉、皮肤、腱和韧带时，可以获得特别好的结果。例如，还发现当胶原蛋白或生物可降解水凝胶与本公开结合GFR的肽组合使用以再生组织和/或血管功能、神经元、眼视网膜、肾、伤口愈合、毛发、生育力和生殖(fertility andreproduction)、肺和脂肪组织时，可以获得特别好的结果。
生物惰性生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物惰性生物材料”指一旦置于人体中则与其周围组织具有最小相互作用的任何材料。这些材料的例子是不锈钢、钛、氧化铝、部分稳定化的氧化锆和超高分子量聚乙烯。通常，纤维状胶囊可能围绕生物惰性植入物形成，因此其生物官能性依赖于借助植入物的组织整合。
生物活性生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物活性生物材料”指当置于人体内部时与周围骨和在一些情况下甚至与软组织相互作用的材料。这因表面的时间依赖性动力学改性而发生，由它们置入活骨内部触发。生物活性植入物和周围体液之间的离子交换反应导致在植入物上形成在化学和结晶学上等同于骨中矿物相的生物活性碳酸盐-磷灰石(CHAp)层。这些材料的例子是合成性羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]、玻璃陶瓷A-W和
生物可吸收生物材料：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物可吸收生物材料”指当置于人体内部时开始溶解(再吸收)并且缓慢地由推进中的组织(如骨)替换的材料。生物可吸收材料的例子包括但不限于磷酸三钙[Ca3(PO4)2]、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、氧化钙、碳酸钙和石膏。
因此，不应当具体限制适合作为实施本发明实施方案的生物活性载体的物质、材料或分子，从而所述物质、材料或分子具有(a)如本文定义的生物相容性并且(b)与如本文定义的结合GFR的环状化合物可联合或可缔合。在一个优选的例子中，所述生物活性载体具有至少5kPa、更优选地至少35kPa和优选地不多于3或5GPa的刚度，如使用如Gong JP等人，Double-network hydrogels with extremely high mechanical strength，Adv Mater2003，15(14)，1155e8中详述的常规动态力学分析法测量，所述文献通过引用方式并入本文。
在一个具体例子中，如本文定义用于神经元相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa与约3kPa之间、优选地在约0.01kPa与约1kPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于肌肉、软骨和腱/韧带相关应用中的生物材料具有在约3kPa与约200kPa之间、优选地在约10kPa与约30kPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于骨相关应用中(例如在如治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中)的生物材料具有在约30kPa与约3GPa之间、优选地在约70kPa与约200kPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于毛发相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa与约200kPa之间、优选地在约3kPa与约70kPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于内皮化相关应用中的生物材料具有在约500kPa与约2.5GPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于血管生成相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa与约100kPa之间所包含的刚度。在一个具体例子中，如本文定义用于伤口愈合和皮肤相关应用中的生物材料具有在约0.01kPa与约70kPa之间所包含的刚度。
可用羟基：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“游离羟基”或“可用羟基”意指这样的羟基，其可以是-OH或原子团(-O·)或完全或部分电离的阴离子(-O-)，能够/自由在与亲电体如下文定义的化合物(A)或化合物(B)的反应中充当亲核体。
含可用羟基的表面：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“含可用羟基的表面”或“含有游离羟基的表面”意指含有至少一个如本文定义的游离或可用羟基的表面。
陶瓷：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“陶瓷”指具有高于1000℃的高熔点的无机材料。最典型地，称作“陶瓷”的材料通过这样的过程获得，其中加热原料固体颗粒以便烧结它们。称作“陶瓷”的材料可以广泛地划分成二组：“氧化物陶瓷”和“非氧化物陶瓷”。“氧化物陶瓷”包括但不限于碱土金属氧化物如MgO和BaO、Al2O3和铝酸盐、TiO2和钛酸盐、ZrO2和锆酸盐、硅酸盐如粘土和粘土衍生材料。由于术语“陶瓷”可以涵盖晶态的、部分非晶态的和完全非晶态的材料，术语“氧化物陶瓷”也可以解读为涵盖完全非晶态的硅酸盐玻璃。“非氧化物陶瓷”包括但不限于碳化物和氮化物，并且还包括硼化物和硅化物，例如碳化硅和氮化硅，并且还包括金属碳化物和氮化物。在一个具体例子中，使用例如在粒状粉末中或作为支架的固态陶瓷作为骨相关应用中本公开含义下的生物活性载体。在一个具体例子中，使用凝胶陶瓷作为骨相关应用中本公开含义下的生物活性载体。
金属氧化物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“金属氧化物”意指在其化学式中含有至少一个氧原子和一个其他元素的化学化合物。金属氧化物一般含有氧化状态为-2的氧阴离子。它们可以通过水解或空气/氧气氧化获得。这类金属氧化物的例子是氧化钛(例如TiO、Ti2O3、TiO2)、氧化硅(SiO2)、氧化铝(Al2O3)、铁(II、III)氧化物如Fe2O3和氧化锌(ZnO)。
生物聚合物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“生物聚合物”指活生物产生的聚合物并且包括但不限于多肽和蛋白质(如胶原蛋白和纤维蛋白)、多糖(如纤维素、淀粉、壳多糖和壳聚糖)、核酸(如DNA和RNA)和其氢化物。
水凝胶：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“水凝胶”指一类在水介质中肿胀，但不溶于水中的高分子材料。水凝胶是高度吸收性(它们可以含有超过99％的水)的天然或合成聚合物。水凝胶还拥有十分相似于天然组织的挠度，这归因于其显著的含水量。例如，美国专利号6,475,516提供了与留置型医用装置(如植入物)的表面共价结合的水凝胶，所述医用装置可以使用例如如本文所述的方法用本公开的结合GFR的化合物官能化。在一个具体例子中，使用生物可降解水凝胶作为本公开含义下的生物活性载体。
胶原：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“胶原蛋白”指动物中多种结缔组织的主要结构蛋白，所述蛋白质大多存在于纤维组织如腱、韧带和皮肤中并且也在角膜、软骨、骨、血管、消化道和椎间盘中丰富。胶原一般由三螺旋组成并且通常含有高羟脯氨酸含量。其氨基酸序列中的最常见基序是甘氨酸-脯氨酸-X和甘氨酸-X-羟脯氨酸，其中X是除甘氨酸、脯氨酸或羟脯氨酸之外的任何氨基酸。已经在文献中鉴定并且描述了28个类型的胶原蛋白，目前均认为其适于实施本发明实施方案。五个最常见类型是：胶原I，可以在皮肤、腱、血管扎线、器官、骨(骨的有机部分的主要组分)中找到；胶原II，可以在软骨中找到(软骨的主要组分)；胶原III，可以在网状物中找到(网状纤维的主要组分)；胶原IV，可以在基膜(上皮分泌的基底膜层)中找到；胶原V，可以在细胞表面、毛发和胎盘上找到。例如，在某些实施方案中，用于实施本发明实施方案的合适胶原蛋白尤其包括I型和IV型胶原蛋白。在一个具体例子中，使用胶原蛋白尤其是I型、II型、III型和XI型胶原蛋白作为软骨相关应用中本公开含义下的生物活性载体。在一个具体例子中，使用胶原蛋白尤其是I型和III型胶原蛋白作为肌肉相关应用、皮肤相关应用和T/L相关应用中本公开含义下的生物活性载体。在一个具体例子中，使用任何类型的胶原蛋白作为血管相关、神经元相关、眼视网膜相关、肾相关、伤口愈合相关、毛发相关、生育力和繁殖相关、肺相关、脂肪相关应用中本公开含义下的生物活性载体。
在某些实施方案中，所述结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间的所述缔合、联合、结合或连接可以借助如本文定义的具有生物活性载体亲和力的基团发生。
IV.具有生物活性载体亲和力的基团(BCAC基团)
在一个方面，本公开提供用至少一个含有生物活性载体亲和力的基团修饰或官能化的如本文已经定义的结合GFR的环状化合物。所述含有生物活性载体亲和力的基团向所述结合GFR的环状化合物提供与如本文定义的生物活性载体(尤其如本文定义的生物材料)共价或非共价相互作用或与之连接的能力。
在需要借助共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述具有生物活性载体亲和力的基团可以是含有巯基(SH)的基团或含有半胱氨酸的基团，尤其是含有巯基(SH)的肽或含有半胱氨酸的肽。在需要借助共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述具有生物活性载体亲和力的基团可以特别地是半胱氨酸。
在需要借助非共价相互作用或结合的亲和力的这类实施方案中，所述具有生物活性载体亲和力的基团可以包含(或是)肽基团，如美国专利申请号2008/0268015 A1中公开的任一个肽基团，所述文献因而通过引用方式完整地并入。特别地，含有富含大芳族氨基酸残基(包括Phe、Trp、Tyr中一者或多者)的氨基酸序列的肽(含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物)，如US 2008/0268015 A1中描述的SEQ ID NO：1至45，是适合作为实施本发明实施方案的具有生物材料亲和力的片段。所述片段也可以是肽片段，如美国专利号6,818,620 B2中公开的任一个肽片段，所述文献因而通过引用方式完整地并入。特别地，在US 6,818,620B2中描述的SEQ ID NO：1至7的肽适合作为实施本发明实施方案的具有生物材料亲和力的片段。
在一个具体例子中，所述具有生物活性载体亲和力的基团是具有生物活性载体高亲和力的基团，如具有生物材料高亲和力的基团。
在某些实施方案中，所述具有生物活性载体亲和力的基团对给定的生物活性载体(尤其，生物材料)如胶原蛋白、磷灰石、钛或在例如通过引用方式并入本文的美国专利申请号2008/0268015 A1中所列那些生物活性载体的任一个具有某种亲和力(优选地高亲和力)。例如，对生物材料具有某种亲和力的基团是能够与生物材料以下述亲和力/特异性非共价相互作用/结合的任何基团，所述亲和力/特异性选自相对于其中所述基团与适宜对照(例如不同的材料或表面或者一般用于这类比较的蛋白质如牛血清白蛋白)结合的亲和力而言，至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少200％、至少300％、至少400％、至少500％或更高百分数。在一个例子中，具有生物材料亲和力的基团具有结合特异性，所述结合特异性以如通过EC50所计算的10□M或更小和在某些实施方案中小于1□M相对结合亲和力为特征。在某些实施方案中，在1pM和100□M、1pM与10□M之间或1pM与1□M之间所包含的相对亲和力特别合适。EC50使用任何数目的本领域已知方法测定。在这种情况下，EC50表示产生在测定法中对该片段观测到的最大结合作用的50％的片段浓度。
在一个具体例子中，所述具有生物活性载体亲和力的基团选自可以优选地与生物活性载体如磷灰石非共价相互作用的GTPGP和可以优选地与生物活性载体如胶原蛋白非共价相互作用的WWFWG。
V.(修饰的)结合GFR的环状化合物
因此，在一个方面，本公开提供(修饰的)结合GFR的环状化合物，其包含如本公开中定义的结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团。
例如，在某些实施方案中，本公开提供(修饰的)结合GFR的环状化合物，其包含如本公开中定义的结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(尤其含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(尤其含有半胱氨酸的肽，并且更尤其是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供(修饰的)结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在15-60之间个氨基酸、尤其在15-55之间个氨基酸、更尤其在19-60之间个氨基酸并且甚至更尤其在19-55之间个氨基酸、或在15-35之间个氨基酸、尤其在15-30之间个氨基酸、更尤其在19-35之间个氨基酸和甚至更尤其在19-30之间个氨基酸；包含具有四个氨基酸的选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的肽(PEP1)；和具有五个氨基酸的选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的肽(PEP2)；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(尤其含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(尤其含有半胱氨酸的肽并且更尤其是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供(修饰的)结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在15-60之间个氨基酸、尤其在15-55之间个氨基酸、更尤其在19-60之间个氨基酸并且甚至更尤其在19-55之间个氨基酸、或在15-35之间个氨基酸、尤其在15-30之间个氨基酸、更尤其在19-35之间个氨基酸和甚至更尤其在19-30之间个氨基酸；包含具有高含量氨基酸的通式(PEP12)：PEP1-AA17-PEP11的肽和具有五个氨基酸的选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的肽(PEP2)；其中PEP1是具有四个氨基酸的选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的肽；其中PEP11是具有3个氨基酸的式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S(尤其选自M、I、L、V和T)；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H和Y(尤其是芳族、极性氨基酸如Y)；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(尤其是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(尤其是含有半胱氨酸的肽并且更尤其是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供(修饰的)结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在15-60之间个氨基酸、尤其在15-55之间个氨基酸、更尤其在19-60之间个氨基酸、和甚至更尤其在19-55之间个氨基酸、或在15-35之间个氨基酸、尤其在15-30之间个氨基酸、更尤其在19-35之间个氨基酸和甚至更尤其在19-30之间个氨基酸，包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下称也可以称作化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-接头-PEP(B) (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更具体地在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团与PEP(A)或PEP(B)共价或非共价地结合；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(尤其是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(尤其是含有半胱氨酸的肽并且更尤其是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
例如，在某些实施方案中，本公开提供修饰的结合GFR的环状化合物，其包含结合GFR的环状化合物和具有生物活性载体亲和力的基团；其中所述结合GFR的环状化合物是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有(包含、或完全由其组成或由其构成)在15-60之间个氨基酸、尤其在15-55之间个氨基酸、更尤其在19-60之间个氨基酸、和甚至更尤其在19-55之间个氨基酸、或在15-35之间个氨基酸、尤其在15-30之间个氨基酸、更尤其在19-35之间个氨基酸和更尤其在19-30之间个氨基酸，包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下称也可以称作化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D) (II)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17、PEP1、PEP2、PEP12和PEP11如本文已经定义；其中PEP(C)的一个末端借助AA13与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端借助AA25与PEP2共价相互作用；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端接头借助AA21与PEP2共价相互作用；其中AA13和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA25和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与12个之间氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与12个之间氨基酸的肽；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团共价或非共价地连接至PEP(C)或PEP(D)，尤其共价或非共价地通过AA8连接至PEP3、通过AA32连接至PEP4、通过AA8连接至PEP5、通过AA32连接至PEP6、通过AA1、AA2、AA3、AA4、AA5或AA6连接至PEP9或通过AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38连接至PEP10；其中所述具有生物活性载体亲和力的基团选自含有硫醇的基团(尤其是含有硫醇的肽)、含有半胱氨酸的基团(尤其是含有半胱氨酸的肽并且更尤其是半胱氨酸)和含有芳族氨基酸的肽或肽模拟物。
在一个具体例子中，所述具有生物活性载体亲和力的基团包含于所述结合GFR的环状化合物内部，例如包含于至少一个接头中或是至少一个接头。例如，在某些实施方案中，所述修饰的结合GFR的环状化合物可以具有以下示意性通式的任一个：
其中弯曲线表示在接头、PEP1至PEP12和AA“框”之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头、PEP1至PEP12和AA之间的实际相对距离。
VI.官能化生物活性载体
在一个方面，本公开提供官能化生物活性载体，其可以用于体外、离体或体内诱导组织再生，包含如本公开中定义的至少一种结合GFR的环状化合物(尤其是至少一种修饰的结合GFR的环状化合物)。在一个例子中，所述(修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体是有效物质/成分。在某些实施方案中，所述官能化生物活性载体是如本文定义的修饰的、官能化的、包覆的或移植的生物材料，尤其是修饰的、官能化的、包覆的或接枝的组织再生相容性生物材料。
在一个例子中，所述官能化生物活性载体包含一种(修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个例子中，所述官能化生物活性载体包含两种或更多种不同的(修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个例子中，所述官能化生物活性载体包含三种或更多种不同的(修饰的)结合GFR的环状化合物。在一个例子中，所述官能化生物活性载体包含四种或更多种不同的(修饰的)结合GFR的环状化合物。
活性或生物活性物质或成分：在本说明书中和在上下文中另外说明或矛盾，术语“(生物)活性物质”或“(生物)活性成分”通常指负责提供所需生物学作用的分子、化合物或物质。没有所述活性成分的情况下，含有它的制剂或组合物将不提供所需的生物学作用。例如，在某些实施方案中，配制用赋形剂将不视为如本文定义的药物组合物中的有效成分。
在一个例子中，使用下述方法形成所述官能化生物活性载体，所述方法包括以下或排他性由其组成：使如本文定义的生物活性载体和(修饰的)结合GFR的环状化合物在反应条件下接触，因而官能化所述生物活性载体的至少一种部分(或其表面的至少一种部分)并且因此在所述生物活性载体和所述(修饰的)结合GFR的环状化合物之间形成功能性缔合、相互作用或结合。
在本说明书中和在上下文中另外说明或矛盾，术语“功能地缔合”、“功能地合并”、“官能化”、“固定化”、“沉积”、“包覆”或“接枝”均指将生物活性载体的至少一部分与(修饰的)结合GFR的环状化合物缔合或官能化，从而获得所需的生物学、治疗和/或美容作用，例如诱导组织形成的作用。缔合或联合可以是共价的并且在所述(修饰的)结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体之间形成，如本文已经定义的共价相互作用或缔合或组合可以是非共价的并且在所述(修饰的)结合GFR的环状化合物和所述生物活性载体之间形成，非共价相互作用如本文已经定义。
例如，在某些实施方案中，(修饰的)结合GFR的环状化合物与所述生物活性载体共价相互作用(发生至少一种功能性共价相互作用)。
在一个方面，本公开因此提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是具有生长因子受体结合的一种或多种能力的肽、或其变体或类似物，完全由至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸组成(或构成)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽模拟物，具有生长因子受体结合的一种或多种能力，包含至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸；其中所述结合GFR的环状化合物具有在1,500道尔顿与7,000道尔顿之间包含的分子量。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有生长因子受体结合的一种或多种能力，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有八个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有三个氨基酸的肽(PEP3)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有三个氨基酸的肽(PEP4)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有五个氨基酸的肽(PEP5)和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽(PEP10)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP1)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有至少15(尤其在15-35之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有四个氨基酸的肽(PEP12)和具有五个氨基酸的肽(PEP2)；其中所述结合GFR的环状化合物还包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽(PEP9)和具有在五个与七个之间氨基酸的肽(PEP6)。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-接头-PEP(B) (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在本说明书中，接头的分子量指在与设置成与例如PEP(A)、PEP(B)或本文中限定的任何其他基团连接或反应的任何元件连接/反应之前的计算分子量。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(I)或肽(I))：
PEP(A)-接头-PEP(B) (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP12；其中PEP(B)包含PEP2；其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(II)或肽(II))：
PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D) (II)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中的PEP(C)的一个末端借助PEP1的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端与PEP2的一个末端共价相互作用；其中接头的一个末端借助PEP11的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与12个之间氨基酸的肽；其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽、尤其具有在5个与11个之间氨基酸的肽。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(III)或肽(III))：
PEP7-PEP5-PEP12-接头-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中PEP6的一个末端借助AA26与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP6的另一个末端借助AA32与PEP8的一个末端共价相互作用。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，包含具有以下通式(IV)的肽、其变体或类似物或者肽模拟物(以下也可以称作化合物(IV)或肽(IV))：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA38和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸，或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(V)至(XXVIII)的任一个：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中PEP9是具有在六个与十二个之间氨基酸的肽；其中PEP10是具有在六个与十一个之间氨基酸的肽；其中弯曲的线表示在接头和PEP1至PEP12之间的共价键。弯曲线的长度可以不代表接头和PEP1至PEP12之间的实际距离。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸，或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(XXIX)至(XXXIV)的任一个：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA21共价相互作用。
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物(在任何修饰之前)是如本文定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15-60之间(尤其在15-55之间、更尤其在19-60之间并且甚至更尤其在19-55之间)个氨基酸，或在15-35之间(尤其在15-30之间、更尤其在19-35之间并且甚至更尤其在19-30之间)个氨基酸，具有以下示意性通式(XXXVI)至(XXXX)的任一个：
在一个方面，本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物可以是所附序列表中列出的肽SEQ IDNO：1至130880中的任一个。
本公开提供了包含(修饰的)结合GFR的环状化合物的官能化生物活性载体，其中PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP5、PEP6、PEP9、PEP10、PEP12、PEP11和AA17、其对子、四联体、六联体和七联体、放弃权项(disclaimer)和条件(proviso)全部如本文已经定义。
适于实施本发明实施方案的共价缔合或官能化技术包括但不限于如H.Freichel等人，Macromol.Rapid Commun.2011，32，616-621和V.Pourcelle等人，Biomacromol.2009，10，966-974中所述的还原性胺化偶联法或光接枝法，所述文献的内容因而通过引用方式完整地并入。
在一个方面，本公开提供可用于产生本公开的官能化生物活性载体的生产方法或过程，其中所述生物活性载体是生物材料如陶瓷或钛，所述方法或过程包括以下或完全由其组成：使式(C-I)的化合物和如本文定义的生物活性载体在合适的共价键形成条件下接触，因此在所述的(C-I)化合物和所述生物活性载体因之间形成至少一个共价键，从而形成本公开的官能化生物活性载体：
其中X是Si；其中Y是二价有机接头；其中A是本公开的(修饰的)结合GFR的环状化合物，其中R1和R2均独立地是除如本文定义的离去基团之外的间隔性有机化合物并且其中R3是如本文定义的离去基团；
在一个具体例子中，方案1中显示了可以用于将(修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体如陶瓷或钛功能性结合或联合的过程或方法：
方案1
这类合成法包括在如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物(方案1中呈现为(A)-SH)和生物活性载体之间形成共价相互作用(或缔合)。
在一个具体例子中，一种可以用来将(修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体功能性结合或联合的过程或方法是一种将(修饰的)结合GFR的环状化合物共价官能化或沉积到聚醚醚酮聚合物(PEEK)表面上的方法：其中(i)将聚合物用亚乙基二胺(NH2＝NH2)处理，旨在PEEK表面上从酮(＝O)官能产生NH2官能和(ii)将如此修饰的PEEK-NH2聚合物浸没于所选的异型双官能交联剂如3-琥珀酰亚胺-3-马来酰亚胺丙酸酯的溶液中，因而使马来酰亚胺基与(修饰的)结合GFR的环状化合物通过例如其硫醇基反应。
在一个具体例子中，一种可以用来将(修饰的)结合GFR的环状化合物与生物活性载体功能性结合或联合的过程或方法是一种将(修饰的)结合GFR的环状化合物共价官能化或沉积到聚乳酸(PLLA)聚合物上的方法：其中(i)將聚合物浸没于含有例如(2-(N-吗啉代)-乙磺酸中的(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐+N-羟基琥珀酰亚胺的溶液并且随后(ii)使用例如MilliQ水淋洗。
离去基团：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离去基团”意指有能力在异裂键剪切过程中随一对电子离去的分子片段。离去基团是阴离子或中性分子并且有能力稳定因键异裂过程产生的额外电子密度。常见的阴离子离去基团是卤原子如氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，其分别作为氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)和碘离子(I-)离开。其他离去基团包括磺酸酯如甲苯磺酸酯(TsO-)。传统中性分子离去基团是水和氨。适合作为实施本发明实施方案的离去基团优选地包括由卤素、取代或未取代的烷氧基(-OR)、取代或未取代的芳氧基或杂芳氧基(-OAr)、取代或未取代的烷基羰基氧(-O2CR)、取代或未取代的芳基羰酰氧基或杂芳基羰酰氧基(-O2CAr)、取代或未取代的烷基磺酰氧基(-O3SR)、取代或未取代的芳基磺酰氧基或杂芳基磺酰氧基(-O3SAr)组成的组。离去基团的取代基包括卤素、烷基(优选地C1至C5-烷基)和烷氧基(优选地C1至C5-烷氧基)。
Y基团
在本公开中，不旨在具体限制Y基团，并且除非上下文中矛盾或不适应，否则包含至少一个原子并具有以下能力的任何部分适于实施本公开的实施方案并且包含于本发明的范围内部，所述能力是共价或非共价地、优选地共价连接如本文定义的X基团和A基团或与其相互作用，因而在如本文定义的活性物质A基团和X基团之间提供稳定的连接。
因此，在本说明书中并且除非另外说明，当相对于Y基团使用时，术语“接头”意指如本文定义的包含至少一个原子并且有能力与活性物质A共价或非共价相互作用并且与X基团共价相互作用的任何有机部分。
在一个例子中，Y基团包括从饱和或不饱和的优选饱和的包含1个与30个之间碳原子的烃链选择的二价有机原子团，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳原子、优选地1个与16个之间、1个与12个之间或1个与8个之间非碳原子(如适宜)间隔，其中所述非碳原子例如选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-、-N(Ri)-和以下原子团：
其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的至少一个原子团取代。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团包括包含1个与20个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与10个之间碳原子的饱和或不饱和烃链、包含1个与5个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个、2个或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，全部均为专门和单独优选的。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团包括包含1个与20个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与10个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与5个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个、2个或3个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其中所述烃链任选地由一个多个、优选地1个与16个之间、1个和12个之间或1个和8个之间非碳原子间隔，所述非碳原子选自氧原子、氮原子、羰基和/或以下原子团：
，全部均为特别优选和单独涉及。
适合作为实施本发明实施方案的Y基团还是：
其中n包含于1和29之间、尤其1和5之间；并且其中m包含于在1和29之间、尤其1和5之间。
合适的共价键形成条件：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“合适的共价键形成条件”意指反应条件如压力、温度、试剂量、溶剂类型和量、或搅拌，在所述反应条件下原料可以接触并且因所述原料之间形成至少一个共价键而提供至少一种其他物质。适合作为实施本发明实施方案的共价键形成条件优选地基本上包括大气条件。
间隔性有机化合物：在本说明书中并且除非另外说明，术语“间隔性有机化合物”意指有能力紧邻本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物产生空间效应/阻碍和/或电子效应/阻碍的有机化学原子团(优选地单官能原子团)。合适的间隔性有机化合物包括但不限于独立选自长度最多20纳米(nm)、优选最多10nm、5nm、1nm、0.5nm、0.1nm、0.05nm或0.01nm的饱和或不饱和烃链的单价有机原子团，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳原子、优选地1个与16个之间、1个与12个之间、1个与8个之间非碳原子(如适宜)间隔，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、羟基、C1-C20烷基和芳基的至少一个原子团取代。特别地，间隔性有机化合物包括了包含1个与80个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与60个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与40个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与20个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1个与10个之间碳原子的饱和或不饱和烃链，包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃链，全部均为专门和单独优选的。在一个例子中，饱和烃链可以是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在一个例子中，所述不饱和烃链可以是乙烯、丙烯、1-丁烯或2-丁烯、1-戊烯、2-戊烯或3-戊烯、乙炔、丙炔、1-丁炔或2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔或3-戊炔。
饱和烃链：在本说明书中并且除非另外说明，术语“饱和烃链”意指通过单键连接在一起并且具有填充碳原子的全部其他成键轨道的氢原子的链碳原子。
不饱和烃链：在本说明书中并且除非另外说明，术语“不饱和烃链”意指含有碳-碳双键或叁键(如分别存在于烯或炔中的那些)的碳链。
大气条件：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则可互换地使用的术语“大气条件”或“环境条件”指可以在实验位置天然存在的条件。例如，在某些实施方案中，化学/生物学实验室中常见的大气条件是约15℃和约35℃之间的温度和约1atm的压力。
溶液：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“溶液”意指仅由一个相组成的均匀混合物，其稳定，不允许光散射，其中溶质粒子不能由肉眼看见并且从中不能通过过滤分离溶质。
混悬剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“混悬剂”意指含有大到足够沉降的固态粒子的不均一混合物。一般，所述固态粒子大于一微米。通常而言，通过机械搅拌，同时使用某些赋形剂或助悬剂，使内部相(固体)分散遍及外相(流体)。
用于实施本发明实施方案的合适非共价缔合或官能化技术包括但不限于如本文已经定义的具有生物活性载体亲和力的基团与生物活性载体的至少部分之间缔合。这类缔合物包括在如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体之间形成至少一种非共价相互作用(或接合)。
在一个例子中，所述官能化生物活性载体功能地与至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个(修饰的)结合GFR的环状化合物缔合，每者拥有不同且迥异的化学结构。
在一个例子中，所述官能化生物活性载体不包含聚硅氧烷层。
例如，在某些实施方案中，如本文定义的官能化生物活性载体包含至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种生物活性载体，其中所述生物活性载体：
-具有在1nm和1000μm之间所包含的孔隙度(或平均孔直径)，如通过扫描电子显微术对超纳米范围内的孔径所测量及通过原子力显微术对纳米范围内的孔径所测量，和/或
-包含至少5kPa、优选地至少35kPa的刚度，如通过动态力学分析所测量，和/或
-选自生物聚合物(胶原蛋白、纤维蛋白等)、合成聚合物(PEEK、PET等)、固态材料(钛、金属等)和陶瓷(羟基磷灰石、β-磷酸三钙、双相磷酸钙等)，和/或
-包含在0.05×10-12mol/mm2和50×10-12mol/mm2之间所包含的缔合型化合物(I)密度或浓度，如通过常规荧光显微术所测量或基于肽尺寸而理论上算得，和/或
-不包含聚硅氧烷层。
孔隙度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“孔隙度”指物质或材料中孔隙空间的量度，并且是孔隙体积对总体积的分数，在0和1之间或作为0和100％之间的百分数。存在许多方式检测并测量物质或材料孔隙度，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，按纳米(nm)提供孔隙度值，如针对小孔直径(直至100nm)使用原子力显微术和针对较大孔径所有扫描电子显微术所获得。
刚度：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“刚度”指物质或材料的硬度，即它抵抗响应于所施加力而变形的程度。存在检测并测量物质或材料刚度的许多方式，但是出于本公开的目的并且为了避免任何疑问，按帕斯卡(Pa)提供刚度值，如使用动态力学分析(DMA)所获得。根据待再生或修复的组织，特别优选的刚度值包含于1kPa和100kPa之间并且不多于5GPa。
如已经陈述，生物材料的性质是重要参数。已经使用大多由待再生和/或修复的组织的主要材料组分组成的生物活性载体获得了特别好的结果。这通常允许实现生物活性载体的更好整合、来自已存在的周围细胞的更好吸收和因此目标组织的更好再生或修复。
在一个例子中，用于神经再生相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa与约3kPa之间、优选地在约0.01kPa与约1kPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于肌肉、软骨和T/L相关应用中的所述生物活性载体具有在约3kPa与约200kPa之间、优选地在约10kPa与约30kPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于骨相关应用中(例如在如治疗或预防骨质疏松症和骨组织再生的应用中)的所述生物活性载体具有在约30kPa与约3GPa之间、优选地在约70kPa与约200kPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于毛发相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa与约200kPa之间、优选地在约3kPa与约70kPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于内皮化相关应用中的所述生物活性载体具有在约500kPa与约2.5GPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于血管生成相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa与约100kPa之间所包含的刚度。在一个例子中，用于伤口愈合和皮肤相关应用中的所述生物活性载体具有在约0.01kPa与约70kPa之间所包含的刚度。例如，在某些实施方案中，本发明的药物、皮肤病学或美容缔合物或联合物可以处于干燥无菌粉末形式。
在一个具体例子中，(修饰的)结合GFR的环状化合物在如本文定义的生物活性载体中或其表面上(如本文定义的)浓度或密度包含于0.05和50pmol/mm2之间、尤其包含于0.1和30pmol/mm2之间、包含于0.1和10pmol/mm2之间、包含于0.1和5pmol/mm2之间或包含于0.1和2pmol/mm2之间，每个范围为优选并且具体涉及与如本文所述的任何其他数值或非数值范围组合。最特别地，密度包含于0.2和2pmol/mm2之间。
VII.医用装置
为了体内施用，可以例如使用适宜注射器，将本发明的结合GFR的环状化合物、修饰的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体注射至特定靶部位，从而可以将它们通过例如PTD或细胞可透过性肽直接递送至例如身体关节内部或紧邻待治疗细胞的皮肤下。备选地，可以使用包含这类结合GFR的环状化合物、修饰的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体的医用装置或植入物(或植入式医用装置)。植入物可以含有储器来放置本发明结合GFR的环状化合物、修饰的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体以释放入周围组织，或可以包含多孔组合物，所述多孔组合物可以在置入之前浸泡于含有一种或多种本公开结合GFR的环状化合物或修饰的结合GFR的环状化合物的溶液中。
水凝胶、延时释放胶囊或球状体、脂质体、微球体、纳米球、生物可降解聚合物或其他这类药物递送系统也可以用来递送本发明结合GFR的环状化合物至靶细胞和靶组织。例如，美国专利号6,475,516提供了与留置型医用装置(如植入物)的表面共价结合的水凝胶，所述医用装置可以随本公开的结合GFR的环状化合物一起使用。
在一个方面，本公开提供医用装置，其包含至少一种如本文定义的GFR-化合物、修饰的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体。在一个具体例子中，本发明的医用装置可以部分地或完全地由如本文定义的官能化生物活性载体构成或例如在某些实施方案中在其腔体内部含有所述的官能化生物活性载体。
在一个例子中，所述医用装置可以相对于医用装置的总重量，包含在1wt％和100wt％之间的本发明官能化生物活性载体。在一个例子中，所述医用装置可以相对于医用装置的总重量，包含在约50wt％和100wt％之间、约60wt％和100wt％之间、约70wt％和100wt％之间、约80wt％和100wt％之间、约90wt％和100wt％之间的本发明官能化生物活性载体，全部均为特别且单独优选的。
在一个例子中，所述医用装置的表面的至少一个部分包含本发明的结合GFR的环状化合物、修饰的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体。例如，在某些实施方案中，所述医用装置优选地是植入式医用装置。
适合作为实施本发明实施方案的医用装置还包括支架、stich、粉末、颗粒、海绵、油灰(putties)、注射用和非注射用液体、可固化组合物(curable compositions)、可模塑组合物、膜、胶、喷雾剂、丸粒、细丝、假体或其组合。
在一个方面，本公开提供了包含本发明的结合GFR的环状化合物或修饰的结合GFR的环状化合物和如本文定义的胶原蛋白的骨移植物材料。在本说明书中并且除非另外说明，术语“骨移植材料”意指适于骨移植的材料。
VIII.抗体：结合GFR的环状化合物复合物
在一个方面，本公开提供一种抗体：结合GFR的环状化合物复合物，其包含至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种抗体或其任何功能性片段；其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物如本文定义。
抗体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“抗体”指由一个基因或多个基因编码的抗体的轻链蛋白和重链蛋白，所述基因是天然存在的基因或密码子优化的基因。抗体轻链基因和重链基因可以是人抗体轻链基因和重链基因。抗体或免疫球蛋白是由免疫系统细胞产生以鉴定并中和外来物质如细菌、病毒或不适当持续增殖的天然细胞的蛋白质。免疫球蛋白是一类所需的球蛋白分子并且包括但不限于IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、IgY、λ链、κ链及其片段；双特异性抗体及其片段；scFv片段、Fc片段和Fab片段以及二聚体形式、三聚体形式和寡聚体形式的抗体片段。合适的抗体包括但不限于天然存在的抗体、动物特异性抗体、人抗体、人源化抗体、自身抗体和杂合抗体。合适的抗体还包括有能力结合特定配体的抗体。合适的抗体还包括但不限于第一抗体、第二抗体、设计抗体、抗蛋白质抗体、抗肽抗体、抗DNA抗体、抗RNA抗体、抗激素抗体、抗促垂体肽、针对非天然抗原的抗体、抗脑垂体前叶激素抗体、抗垂体后叶激素抗体、抗毒液抗体、抗肿瘤标志物抗体、针对感染性疾病相关表位的抗体，包括抗病毒抗体、抗细菌抗体、抗原虫抗体、抗真菌抗体、抗寄生虫抗体、抗受体抗体、抗脂质抗体、抗磷脂抗体、抗生长因子抗体、抗细胞因子抗体、抗单核细胞因子抗体、抗独特型抗体和抗辅助(呈递)蛋白抗体。合适的抗体还包括但不限于3F8、8H9、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、Abituzumab、Abrilumab、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿德木单抗(Adecatumumab)、Aducanumab、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿夫土珠单抗(Afutuzumab)、培阿赛珠单抗(Alacizumab pegol)、ALD518、阿伦珠单抗(Alemtuzumab)、Alirocumab、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomabpentetate)、Amatuximab、马安莫单抗(Anatumomab mafenatox)、Anetumab ravtansine、Anifrolumab、安芦珠单抗(Anrukinzumab)、阿泊珠单抗(Apolizumab)、Arcitumomab、阿西莫单抗(Ascrinvacumab)、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿特朱单抗(Atezolizumab)、阿缇努单抗(Atinumab)、Atlizumab、阿托木单抗(Atorolimumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗、贝妥莫单抗(Bectumomab)、Begelomab、贝利单抗(Belimumab)、Benralizumab、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝索单抗(Besilesomab)、贝伐单抗(Bevacizumab)、Bezlotoxumab、比西单抗(Biciromab)、Bimagrumab、Bimekizumab、莫比伐珠单抗(Bivatuzumab mertansine)、兰妥莫单抗(Blinatumomab)、Blosozumab、Bococizumab、Brentuximab vedotin、布雷奴单抗(Briakinumab)、Brodalumab、Brolucizumab、Brontictuzumab、卡那单抗(Canakinumab)、莫坎妥珠单抗(Cantuzumabmertansine)、Cantuzumab ravtansine、Caplacizumab、Capromab pendetide、Carlumab、卡妥索单抗(Catumaxomab)、cBR96-多柔比星免疫缀合物、CC49、Cedelizumab、陪赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、西妥昔单抗(Cetuximab)、Ch.14.18、Citatuzumab bogatox、西妥木单抗(Cixutumumab)、Clazakizumab、克立昔单抗(Clenoliximab)、Clivatuzumabtetraxetan、Codrituzumab、Coltuximab ravtansine、可那木单抗(Conatumumab)、Concizumab、CR6261、Crenezumab、达西珠单抗(Dacetuzumab)、达克珠单抗(Daclizumab)、Dalotuzumab、Dapirolizumab pegol、达雷木单抗(Daratumumab)、Dectrekumab、Demcizumab、Denintuzumab mafodotin、地诺单抗(Denosumab)、Derlotuximab biotin、地莫单抗(Detumomab)、Dinutuximab、Diridavumab、Dorlimomab aritox、Drozitumab、Duligotumab、Dupilumab、Durvalumab、Dusigitumab、依美昔单抗(Ecromeximab)、依库珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依屈洛单抗(Edrecolomab)、依法珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(efungumab)、Eldelumab、Elgemtumab、依洛珠单抗(Elotuzumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、Emactuzumab、Emibetuzumab、Enavatuzumab、Enfortumab vedotin、Enlimomab pegol、Enoblituzumab、Enokizumab、Enoticumab、Ensituximab、Epitumomab cituxetan、依帕珠单抗(Epratuzumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄马索单抗(Ertumaxomab)、埃达珠单抗(Etaracizumab)、Etrolizumab、Evinacumab、Evolocumab、艾韦单抗(Exbivirumab)、法索单抗(Fanolesomab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法利珠单抗(Farletuzumab)、Fasinumab、FBTA05、泛维珠单抗(Felvizumab)、非扎奴单抗(Fezakinumab)、Ficlatuzumab、芬妥木单抗(Figitumumab)、Firivumab、Flanvotumab、Fletikumab、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、Foralumab、福拉韦单抗(Foravirumab)、非苏木单抗(Fresolimumab)、Fulranumab、Futuximab、加利昔单抗(Galiximab)、盖尼塔单抗(Ganitumab)、更汀芦单抗(Gantenerumab)、加维莫单抗(Gavilimomab)、吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、Gevokizumab、Girentuximab、Glembatumumab vedotin、戈利木单抗(golimumab)、戈利昔单抗(Golimumab)、Guselkumab、伊巴珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、Icrucumab、Idarucizumab、伊戈伏单抗(Igovomab)、IMAB362、Imalumab、英西单抗(Imciromab)、Imgatuzumab、Inclacumab、Indatuximab ravtansine、Indusatumab vedotin、英夫单抗(Infliximab)、伊诺莫单抗(Inolimomab)、Inotuzumab ozogamicin、英妥木单抗(Intetumumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、伊妥木单抗(Iratumumab)、Isatuximab、Itolizumab、Ixekizumab、凯利昔单抗(Keliximab)、拉贝珠单抗(Labetuzumab)、Lambrolizumab、Lampalizumab、来金珠单抗(Lebrikizumab)、来马索单抗(Lemalesomab)、Lenzilumab、乐德木单抗(lerdelimumab)、来沙木单抗(Lexatumumab)、利韦单抗(Libivirumab)、Lifastuzumab vedotin、Ligelizumab、Lilotomab satetraxetan、林妥珠单抗(Lintuzumab)、Lirilumab、Lodelcizumab、Lokivetmab、Lorvotuzumab mertansine、鲁卡木单抗(Lucatumumab)、Lulizumab pegol、鲁西单抗(Lumiliximab)、Lumretuzumab、马帕木单抗(Mapatumumab)、Margetuximab、马司莫单抗(Maslimomab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、Mavrilimumab、美泊利单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、米拉珠单抗(Milatuzumab)、明瑞莫单抗(Minretumomab)、Mirvetuximab soravtansine、米妥莫单抗(Mitumomab)、Mogamulizumab、罗木单抗(Morolimumab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、Moxetumomab pasudotox、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)、Nacolomab tafenatox、Namilumab、Naptumomab estafenatox、Narnatumab、那他珠单抗(Natalizumab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈妥木单抗(Necitumumab)、Nemolizumab、奈瑞莫单抗(Nerelimomab)、Nesvacumab、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、纳武单抗(Nivolumab)、Nofetumomab merpentan、Obiltoxaximab、Ocaratuzumab、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、Odulimomab、奥法木单抗(Ofatumumab)、Olaratumab、Olokizumab、奥马珠单抗(Omalizumab)、Onartuzumab、Ontuxizumab、Opicinumab、莫奥珠单抗(Oportuzumab monatox)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、Orticumab、奥昔珠单抗(Otelixizumab)、Otlertuzumab、Oxelumab、Ozanezumab、Ozoralizumab、帕吉昔单抗(Pagibaximab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、Pankomab、帕诺库单抗(Panobacumab)、Parsatuzumab、帕考珠单抗(Pascolizumab)、Pasotuxizumab、Pateclizumab、Patritumab、派姆单抗(Pembrolizumab)、帕尼单抗(Pemtumomab)、Perakizumab、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、培克珠单抗(Pexelizumab)、Pidilizumab、Pinatuzumab vedotin、平妥莫单抗(Pintumomab)、Placulumab、Polatuzumab vedotin、Ponezumab、普立昔单抗(Priliximab)、Pritoxaximab、普立木单抗(Pritumumab)、PRO140、Quilizumab、Racotumomab、Radretumab、雷韦单抗(Rafivirumab)、Ralpancizumab、礼来单抗(Ramucirumab)、来尼珠单抗(Ranibizumab)、雷昔库单抗(Raxibacumab)、Refanezumab、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、Rinucumab、利妥昔单抗(Rituximab)、罗妥木单抗(Robatumumab)、Roledumab、Romosozumab、隆利珠单抗(Rontalizumab)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、卢利珠单抗(Ruplizumab)、Sacituzumab govitecan、Samalizumab、Sarilumab、Satumomab pendetide、Secukinumab、Seribantumab、Setoxaximab、司韦单抗(Sevirumab)、SGN-CD19A、SGN-CD33A、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、西法木单抗(Sifalimumab)、塞妥昔单抗(Siltuximab)、Simtuzumab、希普利珠单抗(Siplizumab)、Sirukumab、Sofituzumab vedotin、苏兰珠单抗(Solanezumab)、Solitomab、Sonepcizumab、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他莫单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、Suvizumab、Tabalumab、他珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、Taplitumomab paptox、他瑞妥单抗(Tarextumab)、替非珠单抗(Tefibazumab)、Telimomab aritox、替妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、Teprotumumab、Tesidolumab、TGN1412、替西木单抗(Ticilimumab)、替加珠单抗(Tigatuzumab)、Tildrakizumab、TNX-650、托珠单抗(Tocilizumab)、托利珠单抗(Toralizumab)、Tosatoxumab、托西莫单抗(Tositumomab)、Tovetumab、Tralokinumab、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、TRBS07、Tregalizumab、曲美木单抗(Tremelimumab)、Trevogrumab、Tucotuzumab celmoleukin、妥韦单抗(Tuvirumab)、Ublituximab、Ulocuplumab、Urelumab、乌珠单抗(Urtoxazumab)、优特克单抗(Ustekinumab)、Vandortuzumab vedotin、Vantictumab、Vanucizumab、伐利昔单抗(Vapaliximab)、Varlilumab、Vatelizumab、维多珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、Vesencumab、维西珠单抗(Visilizumab)、伏洛西单抗(Volociximab)、Vorsetuzumab mafodotin、伏妥木单抗(Votumumab)、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗(Zanolimumab)、Zatuximab、齐拉木单抗(Ziralimumab)或Zolimomab aritox。
在某些实施方案中，所述抗体：结合GFR的环状化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述抗体：结合GFR的环状化合物复合物是非共价复合物。
IX.树状物：结合GFR的环状化合物复合物
在一个方面，本公开提供树状物：结合GFR的环状化合物复合物，其包含至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物和至少一种树状物或其任何功能性片段；其中所述(修饰的)结合GFR的环状化合物如本文定义；并且其中所述树状物如本文已经定义。
在某些实施方案中，所述树状物：结合GFR的环状化合物复合物是共价复合物。在某些实施方案中，所述树状物：结合GFR的环状化合物复合物是非共价复合物。
X.多核苷酸
也可以通过细胞表达适宜的多核苷酸序列传送结合GFR的环状肽的胞外生物学作用，所述多核苷酸序列经工程化以编码特定的结合GFR的非环状可环化肽，所述的非环状可环化肽具有与感兴趣的结合GFR的环状肽相同的序列并且具有相关的N端修饰和C端修饰，从而一旦由细胞表达，非环状序列能够适当地环化以原位形成所需的结合GFR的环状肽。这类N端修饰和C端修饰的一个例子是硫化物修饰，其中编码目的肽序列的多核苷酸序列还含有编码N端半胱氨酸和C端半胱氨酸的核苷酸作为如其编码区的部分，从而表达了具有二个末端半胱氨酸的肽序列，所述的末端半胱氨酸能够在适宜条件下形成二硫键(S-S)，导致结合GFR的环状肽形成。可以因此向哺乳动物受试者注射或施用编码结合GFR的可环化肽的多核苷酸(如信使RNA)，其中所述多核苷酸将能够实现胞内产生所编码结合GFR的可环化肽、所述的可环化肽可以在环化后并且一旦在宿主细胞外部释放时，对宿主细胞和/或相邻细胞和/或远端细胞产生其胞外作用。换句话说，结合GFR的肽可以离体(例如使用肽合成仪)或体内(例如通过细胞表达编码结合GFR的可环化肽的多核苷酸)产生并且在全部情况下具有激活生长因子受体以诱导细胞分化和/或组织再生的胞外生物学作用。
因此，在一个方面，本公开提供多核苷酸，所述多核苷酸编码如本文中公开的至少一种肽连同如上文所述的适宜末端修饰。在一个具体例子中，所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。所述信使RNA可以另外具有选自m7G(5′)ppp(5′)A、G(5′)ppp(5′)A和G(5′)ppp(5′)G的5′帽结构。在一个例子中，信使RNA额外地具有约10个至200个腺苷核苷酸的聚腺苷酸尾。在一个例子中，信使RNA额外地具有约10个至200个胞嘧啶核苷酸的聚胞嘧啶尾。在一个例子中，信使RNA额外地编码用于纯化的标签，所述标签选自六组氨酸标签(HIS标签，多组氨酸标签)、链霉亲和素标签(Strep标签)、SBP标签(链霉亲和素-结合标签)或GST(谷胱甘肽S-转移酶)标签，或者编码通过选自抗体-结合标签、Myc标签、Swal1表位、FLAG标签或HA标签的抗体表位用于纯化的标签。在一个例子中，信使RNA额外地编码信号肽和/或定位序列，尤其分泌序列。在一个例子中，所述多核苷酸是所述信使RNA的互补性DNA或其初级构建体。
在一个方面，本公开还提供载体，所述载体包含如本公开中定义的多核苷酸。
在一个方面，本公开还提供培养的细胞，其包含如本公开中定义的载体。
在一个方面，本公开还提供一种在哺乳动物细胞中表达目的肽、其变体或类似物的方法，所述方法包括：(i)提供如本公开中定义的mRNA；和(ii)将所述mRNA在允许哺乳动物细胞表达目的肽由的条件下引入至所述哺乳动物细胞。
在一个方面，本公开还提供如本文中公开的mRNA，用于医学治疗或预防方法中。在一个例子中，所述医学治疗方法是治疗、外科或诊断方法。在一个具体例子中，所述方法是一种用于治疗或预防如本公开中定义的细胞变性相关疾病、病症、病状或病变的方法。在一个具体例子中，所述方法是一种用于再生如本文中公开的哺乳动物组织的方法。
在一个方面，本公开还提供如本公开中定义的RNA或mRNA用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物治疗或预防如本文中公开的细胞变性相关疾病、病症、病状或病变。
在一个方面，本公开还提供医学组合物，其包含均如本公开中定义的多核苷酸、载体或转染的细胞和医学可接受的赋形剂或载体。
表达：如本文所用，核酸序列的“表达”指以下一个或多个事件：(1)从DNA序列(例如，通过转录)产生RNA模板；(2)加工RNA转录物(例如，通过剪接、编辑、5′帽形成和/或3’端加工)；(3)RNA翻译成多肽或蛋白质；和(4)多肽或蛋白质的翻译后修饰。
mRNA：如本文所用，术语“mRNA”指信使RNA。传统上，mRNA分子的基本组分至少包含编码区、5′UTR、3′UTR、5′帽和聚腺苷酸尾。虽然通常需要5′UTR、3′UTR、5′帽和聚腺苷酸尾以改善例如稳定性、核糖体翻译和/或识别的同时，但正是编码区才包含编码(治疗性)目的蛋白、多肽或肽的序列。因此，如本文中公开的mRNA分子习惯上参考其编码区描述时，还包含5′UTR、3′UTR、5′帽或聚腺苷酸尾中至少之一的任何mRNA分子形成本公开的有机部分。
编码区：如本文所用，术语“编码区”或“编码序列”指多核苷酸的编码目的肽或肽类的一部分。
初级RNA构建体或转录物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“初级RNA构建体”或“初级RNA转录物”指可以从中获得成熟和功能性(即可翻译的)RNA分子的任何前体RNA分子。例如，前体信使RNA(前mRNA)是加工后变成信使RNA(mRNA)的初级转录物类型。新合成的初级转录物按几种方式修饰，以产生其成熟形式，之后它们可以翻译成目的蛋白。这类修饰包括但不限于切除内含子、剪接外显子、添加5′帽和聚腺苷酸尾。因此，当提到RNA分子时，应当理解其旨在涵盖全部RNA分子，包括但不限于处于修饰过程的任何阶段的初级RNA转录物或构建体，所述修饰过程导致例如有或无内含子、外显子、5′帽、聚腺苷酸尾和/或任何其他常规修饰的成熟和功能性RNA分子至如此程度，从而RNA分子含有编码区或其前体，允许表达所述编码区或其前体编码的目的肽。
5′加帽：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“5′加帽”或“5’帽”指mRNA中参与核输出、增加mRNA稳定性并且结合mRNA帽结合蛋白(CBP)的5′帽结构，其通过CBP与多聚腺苷酸结合蛋白缔合以形成成熟环状mRNA种类而负责细胞中的mRNA稳定性和翻译潜能。该帽进一步辅助mRNA剪接期间移除5′近端内含子。内源mRNA分子可以是5′-端加帽，在mRNA分子的末端鸟苷帽残基和5′-末端转录的有义核苷酸之间产生5′-ppp-5′-三磷酸键。这种5′-鸟苷酰帽随后可以甲基化以产生N7-甲基-鸟苷酰残基。
腺苷酸尾：在RNA加工期间，腺嘌呤核苷酸长链(聚腺苷酸尾)可以添加至多核苷酸如mRNA分子以增加稳定性。转录后转录物3’末端旋即可以被切割以释放3′羟基。随后聚腺苷酸聚合酶向RNA添加腺嘌呤核苷酸链。称作多聚腺苷化的过程添加长度可以在大约100个和250个残基之间的聚腺苷酸尾。
非翻译区：如本文所用，术语基因的“非翻译区”或UTRs指转录但是不翻译的区域。5′UTR始于转录起点位点并延续至起始密码子，但是不包括起始密码子；而3′UTR紧邻终止密码子后开始并延续直至转录性终止信号。UTR的调节特征可以并入本公开的多核苷酸、初级构建体和/或mRNA中以增强分子的稳定性。
3′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“3’UTR”或“3’非翻译区”指紧随翻译终止密码子之后的信使RNA部分。3′-UTR经常含有转录后影响基因表达的调节区。
5′UTR：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“5’UTR”或“5’非翻译区”指始于转录起始位点处并且延续至起始密码子但不包括起始密码子的mRNA部分。关于UTR在核酸分子的稳定性和翻译方面发挥的调节作用，存在日益增长的大量证据。天然5′UTR具有在翻译起始中发挥作用的特征。还已经已知5′UTR形成参与延伸因子结合的二级结构。
互补性DNA：如本文所用，术语“互补性DNA”或“cDNA”指含有真核生物基因的DNA分子，其已经过剪裁或工程化旨在原核生物宿主细胞中表达。cDNA也称作“无内含子”DNA，因为它缺少编码内含子的基因区域，其转录产生无内含子的mRNA分子。
在一个方面，本公开提供包含多核苷酸的载体，所述多核苷酸编码编码如本文定义的具有生长因子受体结合的一种或多种能力的至少一种肽、其变体或类似物。
载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“载体”按其最一般的含义使用并且指核酸的任何中介媒介，所述中介媒介能够例如令所述核酸引入原核和/或真核细胞并(若适宜)整合入基因组。这个种类的载体优选地在细胞中复制和/或表达。载体可以包含质粒、噬菌粒、细菌噬菌体或病毒基因组。
质粒：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“质粒”指能够在宿主细胞中自动复制的双链(其可以是环状)DNA序列。
在一个方面，本公开提供培养的细胞(或转染的细胞)，所述细胞包含编码如本文定义的具有生长因子受体结合的一种或多种能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸。
在一个方面，本公开提供医学组合物，所述医学组合物包含至少一种编码如本文定义的具有生长因子受体结合的一种或多种能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸、包含这种多核苷酸的载体或包含这种载体的转染细胞，和医学可接受的载体。
在一个方面，本公开提供了使用至少一种编码如本文定义的具有生长因子受体结合的一种或多种能力的至少一种肽、其变体或类似物的多核苷酸、包含这种多核苷酸的载体、包含这种载体的转染细胞或包含它们的医学组合物，用于诱导细胞分化、再生组织并且保护患者免遭细胞变性相关疾病、病状、病症或病变的方法和用途。
XI.药物组合物
本公开提供结合GFR的环状化合物、修饰的结合GFR的环状化合物和官能化生物活性载体，其可以用于诱导干细胞分化和组织再生。
在一个方面，本公开提供组合物如药物的、预防的、外科的、诊断的或成像的组合物(以下缩略为药物组合物或医学组合物)，其包含如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体并且还包含至少一种可药用赋形剂载体和/或媒介。
本文所述药物组合物的制剂可以通过药理学领域已知或此后开发的任何方法制备。通常，这类制备方法包括步骤：使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且随后，如果需要和/或合乎需要，将产品成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
例如，在某些实施方案中，如本文定义的药物组合物可以含有以重量计0.01％至100％(相对于药物组合物的总重量)之间的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体(二者均如本文定义)作为药用有效量。该药物组合物尤其包含以重量计(相对于药物组合物的总重量)在0.01％至95％之间、0.01％至90％之间、0.01％至85％之间、0.01％至80％之间、0.01％至75％之间、0.01％至70％之间、0.01％至65％之间、0.01％至60％之间、0.01％至55％之间、0.01％至50％之间、0.01％至45％之间、0.01％至40％之间、0.01％至35％之间、0.01％至30％之间、0.01％至25％之间、0.01％至20％之间、0.01％至15％之间、0.01％至10％之间、0.01％至5％之间、0.1％至100％之间、0.1％至95％之间、0.1％至90％之间、0.1％至85％之间、0.1％至80％之间、0.1％至75％之间、0.1％至70％之间、0.1％至65％之间、0.1％至60％之间、0.1％至55％之间、0.1％至50％之间、0.1％至45％之间、0.1％至40％之间、0.1％至35％之间、0.1％至30％之间、0.1％至25％之间、0.1％至20％之间、0.1％至15％之间、0.1％至10％和0.1％至5％之间的任一种如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体。
通常，如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体因此可以本身被施用，或作为制剂的部分与一种或多种可药用赋形剂、载体和/或溶媒结合施用，从而形成一般称作的药物组合物或药物制剂。
药物有效量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“药物有效量”或”治疗有效量”指待递送药剂(例如，核酸、蛋白质、肽、药物、治疗剂、诊断剂、预防药等)的量，当施用至患有或易患感染、疾病、病症、病状和/或病变的受试者时，所述量足以产生/提供治疗有效的结果。因此，“药物有效量”取决于它所正在施用的情形。至少部分地基于药物缔合物或组合物的靶组织、靶细胞类型、施用手段、物理特征(例如，大小、3D形状等)和其他决定因素，提供组合物的“药物有效量”。例如，在某些实施方案中，在提供诱导组织再生的药剂情形下，药剂的药物有效量例如在某些实施方案中是与不提供这种药剂情况下获得的反应相比足以实现组织再生的量。例如，在某些实施方案中，如本文所用的治疗有效量是(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体的本文公开的任何重量或摩尔量、比率或范围。
治疗有效的结果：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗有效的结果”指在患有或易患感染、疾病、病症、病状和/或病理的受试者中足以治疗该感染、疾病、病症、病状和/或病理，改善其症状，诊断、预防该感染、疾病、病症、病状和/或病理和/或延迟其发作的结果。
治疗剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗剂”指当施用至受试者/患者/个体时，具有治疗、诊断和/或预防效果和/或激发所需生物学和/或药理学作用的任何药剂。
可药用的：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其中它们在健全医学判断力范围内适用于接触人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。
可药用赋形剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用赋形剂”指除本文所述化合物(即如本文定义的结合GFR的环状化合物、生物活性载体或任何其他活性物质)之外并且满足本文限定的可药用于患者的定义的任何成分。赋形剂可以包括例如：惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、油、印刷墨、甜味剂和/或水合用水。赋形剂选择将主要取决于多种因素，如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。在一个实施方案中，可药用赋形剂不是天然存在的赋形剂。
稀释剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、粉状糖和/或其任意组合。
缓冲剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、乙酸钾、氯化钾、磷酸二氢钾、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸、碱式磷酸钙(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格液、乙醇及其任意组合。
制粒剂和/或分散剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，制粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木材产物、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基咯烷酮)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、预糊化淀粉、微晶淀粉、非水溶淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝、十二烷基硫酸钠、季铵化合物和/或其任意组合。
表面活性剂和/或乳化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于胶状粘土(如铝硅酸盐和镁铝硅酸盐)、天然乳化剂(如阿位伯树胶、琼脂、藻酸钠、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、蜡和卵磷脂)、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(如十八烷醇、鲸蜡醇和油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯和单硬脂酸甘油酯)、卡波姆(如羧聚甲烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、二甘醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶嗡、苯扎氯铵、多库酯钠、角叉菜胶、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯和单油酸甘油酯)、聚氧乙烯酯、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯醚、聚(乙烯吡咯烷酮)及其任意组合。
结合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，粘合剂包括但不限于天然树胶和合成树胶(如阿位伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素和聚(乙烯吡咯烷酮)、明胶、淀粉、糖(如蔗糖、右旋糖、葡萄糖、糊精、乳糖和甘露糖醇)、藻酸盐(alignate)、镁铝硅酸盐、聚乙二醇、聚氧化乙烯、无机钙盐、水、醇、硅酸、蜡及其任意组合。
防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则防腐剂包括但不限于抗氧化剂、络合剂、抗真菌防腐剂、抗微生物防腐剂、酸性防腐剂和醇类防腐剂。
抗氧化剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁化羟基茴香醚、丙酸、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠和亚硫酸钠。
螯合剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则络合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、延胡索酸、苹果酸、磷酸、柠檬酸一水合物和酒石酸。
抗微生物防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗微生物防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、氯化十六烷基吡啶嗡、甲酚、乙醇、丙三醇、海克替啶、咪脲、苯氧乙醇、硝酸苯汞、苯乙基醇、苯酚和丙二醇。
抗真菌防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则抗真菌防腐剂包括但不限于苯甲酸、羟基苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钾、丙酸钠、山梨酸钾和/或山梨酸。
醇类防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则醇类防腐剂包括但不限于苯酚、酚化合物、双酚、乙醇、聚乙二醇、氯丁醇和羟基苯甲酸酯。
酸性防腐剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、乙酸、柠檬酸、脱氢乙酸和山梨酸。
润滑剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、月桂基硫酸镁及其任意组合。
甜味剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则甜味剂包括但不限于任何天然或合成的糖代用品。天然的糖代用品包括但不限于布拉齐因(brazzein)、仙茅甜蛋白、赤藓糖醇、甘草酸苷、甘油、氢化淀粉水解物、菊糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、罗汉果皂苷混合物、马槟榔甜蛋白、麦芽糖醇、麦芽糖低聚糖、甘露糖醇、神秘果蛋白、莫纳甜、应乐果甜蛋白、欧亚水龙骨甜素(osladin)、倍他丁(pentadin)、山梨醇、甜菊糖、塔格糖、奇异果甜蛋白和木糖醇。合成的糖代用品包括但不限于乙酰磺胺酸钾、高倍甜味剂(advantame)、阿力甜、阿斯巴甜、阿斯巴甜-乙酰磺胺酸的盐、环己烷氨基磺酸钠、甘素(dulcin)、甜素(glucin)、新橙皮苷二氢查耳酮、纽甜、P-4000、糖精、三氯半乳糖。
示例性赋形剂包括但不限于：丁化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸(氢二)钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、尼泊金甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、尼泊金丙酯、视黄醇棕榈酸酯、紫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲基淀粉钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。用于本发明中的合适的赋形剂还包括但不限于水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、林格液、右旋糖溶液、含血清溶液、Hank′s液、其他生理平衡的水溶液、油、酯和二醇。水质赋形剂可以含有为(例如，在某些实施方案中，通过增强化学稳定性和等渗性)接近于受者生理状况所要求的合适辅助物质。
可药用载体：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用载体”或“载体”指适于递送可用于本发明治疗方法和用途中的药物组合物或治疗性组合物至合适体内或离体部位的可药用赋形剂和/或递送载具。优选的可药用载体能够维持含有如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物和生物活性载体的有效联合或缔合的组合物处于这样形式，从而在该联合抵达靶细胞、部位或组织时，有效联合能够在细胞或组织部位执行其蛋白质的一项或多项生物学功能。一个类型的可药用载体包含能够缓慢释放组合物或联合至动物中的控释制剂。在一个例子中，控释制剂包含如本文在控释载体中定义的有效联合或缔合。合适的控释媒介包括但不限于微粒子、生物相容性聚合物、其他聚合物基质、胶囊、微胶囊、渗透泵、推注制品、扩散装置、脂质体、脂质球(liposphere)和经皮递送系统。这类合适的控释媒介可以与至少一种靶向部分组合。在一个实施方案中，可药用载体不是天然存在的载体。
导引部分：在一个例子中，本文公开的官能化生物活性载体包括至少一种结合配偶体，所述结合配偶体在体内、离体或体外发挥作用以导引细胞至特定组织间隙或与特定部分相互作用。合适的结合配偶体包括抗体和其功能性片段、支架蛋白或肽。
在一个例子中，所述赋形剂、载体或媒介与本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体相容，从而它们不破坏、干预、调节、瓦解、解联合或解缔合所述(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体。相反，所述赋形剂、载体或媒介保留、维持或强化(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体的稳定性，从而保留其生物学活性。
在一个例子中，本发明的药物组合物还包括本文所述的物质和化合物如(修饰的)结合GFR的环状化合物或任何其他活性物质的可药用盐和/或溶剂化物和/或前药和/或同位素标记衍生物。
可药用盐：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用盐”指所公开物质和化合物的衍生物，其中通过将现有的酸部分或碱部分转化成其盐形式(例如，通过游离碱基团与合适的有机酸反应)，修饰母体物质或化合物。盐中离子化的程度可以从完全离子化到几乎不离子化变动。可药用盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机盐和有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱式盐或有机盐等。代表性酸加成盐包含乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙基、乙胺等。本公开的可药用盐包括形成的母体化合物的常规无毒盐，例如，在某些实施方案中从无毒的无机酸或有机酸形成。本公开的可药用盐可以通过常规化学方法从含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，这类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的清单通常存在以下文献中：Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编著)，Wiley-VCH，2008，所述每篇文献通过引用方式完整地并入本文。在一个实施方案中，可药用盐不是天然存在的盐。
可药用溶剂化物：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“可药用的溶剂化物”指其中使合适溶剂分子掺入晶体晶格的化合物、物质、缔合物或联合物。合适的溶剂在施用的剂量上是生理可耐受的。例如，在某些实施方案中，可以通过从包括有机溶剂、水或其混合物的溶液结晶、再结晶或沉淀，制备溶剂化物。合适溶剂的例子是乙醇、水(例如，在某些实施方案中，一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、[Nu]，[Nu]′-二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苄醇、2-吡咯烷酮、苄基苯甲酸盐等。当水是溶剂时，溶剂化物称作“水合物”。在一个实施方案中，可药用的溶剂化物不是天然存在的溶剂化物。
可药用的同位素标记化合物：在一个例子中，本发明还包括全部可药用的同位素标记衍生物，其与本文所述的化合物、物质、联合物或缔合物相同但是其中一个或多个原子由原子质量或质量数与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子替换。可以掺入如本文定义的结合GFR的环状化合物中的同位素例子包括氢、碳、氯、氟、碘、氮气、氧和硫的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、13N、15N、17O、18O和35S。应当理解，本文所述的含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物、物质、联合物或缔合物、前药和其可药用盐处于本发明的范围内。某些同位素标记的化合物、物质、联合物或缔合物、前药及其盐，例如，在某些实施方案中掺入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或物质的组织分布研究中。因其易于制备和检测，特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)。另外，用更重的同位素如氘(即，2H时)置换可以因代谢稳定性更大，例如，在某些实施方案中体内半寿期增加或剂量需求减少而提供某些治疗优势，并且因此可以在一些环境下是优选的。通常可以通过实施在方案中和/或在实施例中公开的方法，通过将轻易可获得的非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂，制备同位素标记的化合物、物质、联合物或缔合物、前药及其盐。
前药：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“前药”指在体内经转化以产生如本文定义的化合物、物质、联合物或缔合物的化合物、物质、联合物或缔合物或其可药用盐或溶剂化物。转化可以通过多种机理发生，如通过在血液中水解。本文中定义的化合物、物质、联合物或缔合物的前药可以按常规方式用化合物的一个或多个官能团如氨基、羟基或羧基形成。例如，在某些实施方案中，如果本文中定义的化合物含有羧酸官能团，则前药可以包含：(1)通过将酸基的氢替换成如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团所形成的酯；(2)通过将酸基的氢替换成如-(CR2)COOR′的基团所形成的活化酯，其中CR2是间隔基并且R可以是如H或甲基的基团并且R′可以是如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团；和/或(3)通过将酸的氢替换成如CHROCOOR′的基团所形成的碳酸酯，其中R可以是如H或甲基的基团并且R′可以是如(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基的基团。类似地，如果本文中定义的化合物含有醇官能团，则可以通过以下方式形成前药：将醇的氢替换成如(C1-C6)烷酰氧基甲基或(C1-C6)烷酰氧基芳基的基团或例如在某些实施方案中与氨基酸缩合形成酯。在本文中定义的化合物含有伯氨基或仲氨基的情况下，例如，在某些实施方案中，前药可以包含通过将氨基的一个或两个氢原子替换成(C1-C10)烷酰基或(C6-C10)芳酰基所形成的酰胺。胺的其他前药是本领域技术人员熟知的。备选地，本文中定义的某些化合物可以本身充当本文中定义的其他化合物的前药。例如，在某些实施方案中，关于前药及其用途的讨论可以在″Prodrugs as Novel Delivery Systems，″T.Higuchi和W.Stella，ACS SymposiumSeries第14卷，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(E BRoche编著，American Pharmaceutical Association)中找到。其他前药类型的例子可以在因而通过引用方式并入的前述参考文献中找到。
XII.施用途径和方法
根据本公开的待递送的(修饰的)结合GFR的环状化合物、物质、官能化生物活性载体，和/或其药物的、皮肤病学的、预防性的、诊断的或成像的组合物或制剂可以通过有效预防、治疗、诊断、或成像疾病、病症或病状和/或治疗或缓和其至少一种症状和/或诱导组织形成/再生和/或减少或预防组织变性的任何施用途径施用。
合适的施用方案包括任何体外、体内或离体施用方案。根据待预防或治疗的病状或疾病类型或待再生组织的性质；组合物是否基于核酸、基于蛋白质、基于细胞或其组合或混合物；和/或靶细胞/组织，本领域技术人员将显而易见优选的施用类型和途径。
离体和体外施用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“离体施用”指在受试者/患者外部执行调节步骤，如，施用如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或医学组合物至例如出于诊断、分析和/或学术目的而从受试者/患者取出的细胞群体(例如，间充质干细胞)。
可以通过任何合适方法(包括混合或利用递送媒介)，使细胞、组织或器官与(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体离体或体外接触。有效的体外或离体培养条件包括但不限于允许细胞培养的有效培养基、生物反应器、温度、pH和氧条件。有效的培养基指其中一般培养给定宿主细胞或组织的任何培养基。这类培养基一般包含具有可吸收碳源、氮源和磷酸盐源和适宜的盐、矿物质、金属和其他养分(如维生素)的水培养基。细胞可以在常规的发酵生物反应器、摇瓶、试管、微量滴定盘和皮氏培养板中培养。培养可以在适于细胞或组织的温度、pH和含氧量实施。这类培养条件处于本领域普通技术人员的专业知识范围内。
在一个方面，本公开因此还提供一种用于体外或离体诱导组织形成的方法，所述方法包括向细胞(例如未完全分化的细胞)施用有效量如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物。
体内施用：在一个例子中，通过一个或多个多种途径施用(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物的、预防的、诊断的或成像的组合物，所述途径包括作为口服、静脉内、肌内、动脉内、髓内、直肠、阴道内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、腹膜内、局部(例如通过软膏剂、乳膏剂、散剂、洗剂、凝胶剂和/或滴剂)、颊部、肠内、粘膜、经鼻、玻璃体、舌下途径、通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入(作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶剂)和/或通过门静脉导管途径。在一个例子中，通过全身性静脉内注射施用(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物。在一个例子中，(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物可以按照允许其跨过血脑屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式施用。
递送：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“递送”指递送化合物、物质、组合物、实体、部分、载货或酬载的行为或方式。
递送剂：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“递送剂”指促进(至少部分地)本文中定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物体内递送至所靶向细胞的任何物质。
适于口服施用的形式：例如，在某些实施方案中，本发明的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物包括适于口服施用的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、或肠胃外注射剂如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。适于递送本文中定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物的药物组合物和用于其制备的方法将对本领域技术人员而言轻易显而易见。例如，在某些实施方案中，这类组合物及其制备方法可以在′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到，所述文献因而通过引用方式完整地并入。口服施用可以包括吞咽，从而化合物或缔合物进入胃肠道，或可以使用颊部或舌下施用，化合物籍此从口直接进入血流。适于口服施用的制剂包括固态制剂，如片剂，含有颗粒物、液体或粉末的胶囊；锭剂(包含液体填充型)、咀嚼物；多颗粒剂和纳米颗粒剂；凝胶剂、固体溶液、脂质体剂、膜剂(包括粘膜粘附剂)、珠剂、喷雾剂和液态制剂。液态制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这类制剂可以作为软胶囊或硬胶囊中的填料使用并且一般包含载体，例如，在某些实施方案中为水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。也可以通过复溶固体(例如，在某些实施方案中，从小袋复溶)配制液态制剂。本文中定义的药物缔合物或组合物也可以在速溶剂型、快速崩解剂型(如本领域描述的那些)中使用。
适于肠胃外施用的形式：在一个例子中，可以通过肠胃外注射法施用本发明的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物。示例性肠胃外施用形式包括本文定义的药物缔合物在无菌含水介质(例如，在某些实施方案中，含水丙二醇或右旋糖)中的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂。在另一个实施方案中，肠胃外施用形式是溶液剂。如果需要，这类肠胃外剂型可以适当地缓冲。优选的无菌溶液包括0.9％氯化钠、UPS溶液。例如，在某些实施方案中，可以例如通过经截留细菌的滤器过滤和/或通过掺入无菌固体组合物形式的消毒剂，对注射制剂灭菌，其中所述消毒剂可以在使用之前溶解于或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
适于直肠和阴道施用的形式：用于直肠或阴道施用的组合物一般是栓剂，所述栓剂可以通过将组合物与无刺激性的合适赋形剂如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其中所述赋形剂在室温是固体，但是在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并且释放活性成分。
局部和/或经皮施用的形式：用于局部和/或经皮施用组合物的剂型包括油膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，有效成分在无菌条件下与可药用赋形剂和/或可能需要的任何所需防腐剂和/或缓冲剂混合。
适于肺施用的形式：通过颊部腔进行肺施用的剂型可以包含干粒子，所述干粒子包含活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)并且具有范围从约0.5nm至约7nm的直径。这类组合物便利地处于使用某装置施用的干燥粉末形式，所述装置包括可以推进剂流所针对的以分散该粉末的干燥粉末储器和/或使用自我推进溶剂/粉末的分配容器，如一种在密封容器中包含溶解和/或悬浮在低沸点推进剂内的活性成分的装置。经配制用于肺递送的药物组合物配制可以提供溶液剂和/或混悬剂的液滴形式的活性成分。这类制剂可以作为包含活性成分的任选无菌的水溶液和/或稀醇溶液剂和/或混悬剂制备、包装和/或出售，并且可以便利地使用任何气雾化和/或雾化装置施用。这类制剂还可以包含一种或多种额外成分，包括但不限于矫味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。
适于经鼻施用的形式：本文中描述为用于肺递送的制剂也可用于鼻内递送药物组合物。例如，在某些实施方案中，适于经鼻施用的制剂可以包含约少达0.1％(w/w)至多达100％(w/w)的活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)，并且可以包含本文所述的一种或多种额外成分。药物组合物可以在适于颊含施用的制剂中制备、包装和/或出售。例如，在某些实施方案中，这类制剂可以例如处于使用常规方法制造的片剂和/或锭剂形式，并且例如，在某些实施方案中可以含有例如0.1％至20％(w/w)的活性成分，余量包含口服可溶解和/或可降解组合物和任选地本文所述的一种或多种额外成分。备选地，适于颊含施用的制剂可以包括包含活性成分的散剂和/或气雾化和/或雾化溶液剂和/或混悬剂。当分散时，这类粉化、气雾化和/或气雾化制剂可以具有范围约0.1nm至约200nm的平均粒子和/或液滴大小，并且还可以包含本文所述的一种或多种任何额外成分。
适于眼科施用的形式：用于眼科施用的剂型例如在某些实施方案中包括滴眼剂，其例如在某些实施方案中包含水质或油质液态赋形剂中的活性成分(例如本文中定义的药物缔合物)的0.1/1.0％(w/w)溶液和/或混悬液。这类滴剂还可以包含本文所述的缓冲剂、盐和/或一种或多种其他任何额外成分。可用的其他眼科可施用制剂包括这些制剂，所述制剂包含处于微晶形式和/或在脂质体制备物中的活性成分。滴耳剂和/或滴眼剂属于本公开内容的范围内。
直接注射：一个递送如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物的优选施用方法是通过局部施用、尤其通过直接注射。直接注射技术特别可用于施用组合物至通过手术可及的并且尤其在身体表面上或其附近的细胞或组织。在具有靶细胞的区域内部局部施用组合物指距靶细胞或组织数厘米和优选地数毫米注射组合物。
给药方案：可以调节如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物的剂量方案，以提供最佳的所需反应。例如，在某些实施方案中，可以施用单次大丸剂，可以随时间推移施用几个分开的剂量或可以如治疗情况的危急性所示，按比例减少或增加该剂量。适宜的给药方案、所施用每剂的量和/或各剂之间的间隔时间将取决于正在使用的药物缔合物、药物组合物的类型、需要治疗的受试者的特征和正在治疗的病状的严重程度。因此，基于本文提供的公开内容，技术人员将领会，根据治疗领域熟知方法调整剂量和给药方案。即，可以轻易地确立最大可耐受剂量，并且也可以确定提供可检出治疗益处给患者的有效量，也可以确定施用每种药剂以提供可检出治疗益处给患者的时间要求。因此，尽管本文中例举了某些剂量和施用方案，但这些例子无论如何不限制可以在实施本发明中提供给患者的剂量和施用方案。通常，根据本公开的药物组合物可以按照足以每日递送约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平一日一次或多次施用，以获得所需的治疗、诊断、预防或成像效果。所需的剂量可以一日三次、一日二次、一日一次、每隔一日、每隔二日、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四次或更多次施用)，递送所需的剂量。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督其施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案，并且本文中所述的剂量范围仅是示例性并且不意在限制本发明的范围或实施。例如，在某些实施方案中，可以基于药代动力学或药效动力学参数调整剂量，所述参数可以包括临床效果如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖如通过技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的适宜剂量和方案是相关技术中熟知的并且一旦提供本文中公开的教导，将理解为由技术人员涵盖。
有效剂量参数：可以调整如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体和/或药物组合物的剂量方案，以获得有效剂量参数。可以使用本领域针对特定疾病或病状为标准的方法确定有效剂量参数。特别地，可以通过评估反应率，确定如本文定义的治疗性组合物的有效性剂量参数。这类反应率指患者群体中以部分或完全缓解作为反应的已治疗患者的百分数。
如本文定义的药物组合物可以作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量制备、包装或散装出售。
单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“单位剂量”指分立量的药物组合物，其包含预定量的活性成分。活性成分的量通常等于将施用至受试者的活性成分的剂量或这种剂量的便利部分，例如，在某些实施方案中，这种剂量的一半或三分之一。
单一单位剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“单一单元剂量”指按一个剂量/在一个时间/单一途径/单一接触点(即，单一施用事件)施用的任何治疗性缔合物或组合物的剂量。
分割剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“分割剂量”指单一单位剂量或每日总剂量分成两个或更多个剂量。
每日总剂量：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“每日总剂量”指在24小时时间内给予或开具的量。它可以作为单个单位剂量施用。
本文中定义的药物组合物中活性成分、可药用赋形剂、载体或媒介和任何额外成分的相对量将根据治疗的受试者的身份、体格大小和状况变动并且进一步取决于组合物将要施用的途径。除活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种额外的药物活性物质。
联合疗法：本文中定义的化合物、缔合物、组合物或制剂可以与一种或多种其他治疗药、预防药、诊断药或成像剂组合使用。如本文所用，术语“与……组合”不意在暗示所述药物必须在相同的时间施用和/或经配制以递送，不过这些递送方法处于本公开的范围内。组合物可以与一种或多种其他所需的治疗剂或医疗方法同时、在其之前或之后施用。在一些实施方案中，将它们彼此在约90、60、30、15、10、5或1分钟范围内施用。在一些实施方案中，药物的施用足够紧密地如此间隔，从而实现组合(例如，协同)效应。通常而言，每种药剂将按确定用于该药剂的剂量和/或时间方案施用。在一个例子中，本公开涵盖将药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物与可以改善其生物利用率、减少和/或调节其代谢、抑制其排泄和/或调节其体内分布的物质组合的递送。将进一步领会，组合中使用的治疗活性、预防活性、诊断活性或成像活性试剂可以在单一组合物中一起施用或在不同组合物中独立施用。通常而言，预期组合利用的药剂应当按照不超过单独利用它们的水平利用。在一个例子中，联合使用的水平将低于单独所用的那些水平。在联合方案中待采用的疗法的特定组合将考虑所需治疗药和/或方法的相容性和待实现的所需治疗作用。还将理解，所用的疗法可以对相同病症实现所需的作用，或它们可以实现不同的作用(例如，控制任何副作用)。
虽然对本文提供的药物组合物的描述主要涉及适于施用至哺乳动物、尤其人类的药物组合物，技术人员将理解这类组合物通常适于施用至全部种类的动物，尤其适用于脊椎动物类的任何成员。本领域熟知修饰适于施用至人类的药物组合物以使得该组合物适于施用至多种动物，并且普通技术的兽医药理学家可以仅用普通(如果有的话)实验即可设计和/或开展这类修饰。考虑施用药物组合物的受试者包括但不限于人类和/或其他灵长类；哺乳类，包括有商业意义的哺乳动物如牛、猪、马、羊、猫、犬、小鼠和/或大鼠；和/或鸟类，包括有商业意义的鸟类如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
XIII.皮肤病学应用
当待再生、修复或治疗的细胞或组织是皮肤细胞或组织(主要来自成纤维细胞谱系)时，本文中限定的药物组合物可以是包含如本文中全部定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种官能化生物活性载体和至少一种皮肤病学可用赋形剂的皮肤病学组合物。
例如，在某些实施方案中，供本发明使用的皮肤病学组合物可以含有以重量计0.01％至100％(相对于皮肤病学组合物的总重量)之间的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体(二者均如本文定义)作为皮肤病学有效量。皮肤病学组合物尤其包含以重量计(相对于皮肤病学组合物的总重量)在0.01％至95％之间、0.01％至90％之间、0.01％至85％之间、0.01％至80％之间、0.01％至75％之间、0.01％至70％之间、0.01％至65％之间、0.01％至60％之间、0.01％至55％之间、0.01％至50％之间、0.01％至45％之间、0.01％至40％之间、0.01％至35％之间、0.01％至30％之间、0.01％至25％之间、0.01％至20％之间、0.01％至15％之间、0.01％至10％之间、0.01％至5％之间、0.1％至100％之间、0.1％至95％之间、0.1％至90％之间、0.1％至85％之间、0.1％至80％之间、0.1％至75％之间、0.1％至70％之间、0.1％至65％之间、0.1％至60％之间、0.1％至55％之间、0.1％至50％之间、0.1％至45％之间、0.1％至40％之间、0.1％至35％之间、0.1％至30％之间、0.1％至25％之间、0.1％至20％之间、0.1％至15％之间、0.1％至10％和0.1％至5％之间的任一种结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体。
皮肤病学可用：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“皮肤病学可用”意指所用的化合物或药物缔合物适应于与人体皮肤接触使用，无不当毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物。
皮肤病学制剂：用于实施本发明皮肤病学实施方案的合适制剂包括基于水的溶液剂或基于油的溶液剂、基于水的乳膏剂或凝胶剂或油质凝胶剂，通常在罐或管中，尤其沐浴胶剂、洗发剂、乳(milk)、乳液剂(emulsion)、微乳剂或纳米乳液剂、尤其水包油或油包水或多重基于硅氧烷的制剂；洗剂(lotion)，尤其在玻璃或塑料瓶中的喷雾或气溶胶瓶、泡罩包装、液体皂、皮肤病学块皂、润发油、摩丝、无水产品、优选地液态、乳膏或固态产品，例如处于棒形式，尤其处于唇膏、凝胶膏剂(cataplasm)或贴剂形式。
优选的施用途径包括但不限于如本文已经定义的口服、局部或皮内途径。
皮肤病学可用赋形剂：实施本发明实施方案的合适皮肤病学可用赋形剂包括但不限于防腐剂、软化剂、乳化剂、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、调理剂(conditioner)、控油物质、稳定剂、抗氧化剂、调质剂、光泽剂、成膜剂、增溶剂、颜料、色料、香精和滤光剂(solarfilter)。这些赋形剂优选地选自氨基酸及其衍生物、聚甘油、酯、聚合物和纤维素衍生物、羊毛脂衍生物、磷脂、乳铁蛋白、乳过氧化物酶、基于蔗糖的稳定剂、维生素E及其衍生物、天然和合成蜡、植物油、甘油三酯、非皂化物(insaponifiable)、植物甾醇类、植物酯、硅氧烷类及其衍生物、蛋白质水解物、霍霍巴油及其衍生物、脂溶性/水溶性酯、甜菜碱、胺氧化物、蔗糖酯植物提取物、二氧化钛、甘氨酸、尼泊金酯，并且甚至更优选地选自丁二醇、乙二醇-15十八烷基醚、鲸蜡硬脂醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、羟苯丙酯、尼泊金丁酯、丁二醇、天然生育酚、甘油、二羟鲸蜡醇磷酸酯钠、异丙基羟鲸蜡基醚、乙二醇硬脂酸酯、三异壬精、椰油酸辛酯、聚丙烯酰胺、异链烷烃、月桂醇聚醚-7、卡波姆、丙二醇、甘油、红没药醇、聚二甲基硅氧烷、氢氧化钠、PEG30-二聚羟基硬脂酸酯、癸酸/辛酸甘油三酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、己二酸二丁酯、葡萄籽油、霍霍巴油、硫酸镁、EDTA、环聚二甲基硅氧烷、黄原胶、柠檬酸、十二烷基硫酸钠、矿物蜡和油、异硬脂醇异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、PEG 8、蜂蜡、氢化棕榈仁油甘油酯、羊毛脂油、芝麻油、鲸蜡醇乳酸酯、羊毛脂醇、二氧化钛、乳糖、蔗糖、低密度聚乙烯和等渗盐溶液。
在一个例子中，如本文定义的皮肤病学组合物可以含有至少一种药用、尤其皮肤病学目的其他活性药剂和/或赋形剂和/或添加物，如具有以下特性的药剂：
-伤口愈合特性；如泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾；
-抗炎特性：如甾体类和非甾体抗炎药，尤其细胞因子和趋化因子产生、环氧合酶、一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶(NOS)的抑制剂。作为抗炎产品的例子，可以提到银杏(Ginkgo biloba)提取物、内酯萜类如银杏内酯(ginkgo)、尤其因其血小板活化因子(PAF)拮抗剂特性知名的银杏内酯B和白果内酯。
因而通过引用方式完整并入的CTFA美容成分手册第2版(1992)描述了目前在化妆品和制药业中使用的不同美容和药用成分，所述成分特别地适应于局部使用并且可以在本发明的的皮肤病学组合物中使用。这些类型成分的例子包括但不限于以下化合物：磨料(abrasives)、吸附化合物、用于美观目的的化合物如香精、颜料、色料、精油、收敛剂等(例如：丁香油、薄荷醇、樟脑、桉油、丁香酚、薄荷醇乳酸酯和hamelis馏出物)、抗痤疮药、抗絮凝剂、消泡剂、抗微生物剂(例如丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物学添加物、栓剂(tampon agent)、溶胀剂、螯合剂、添加物、杀生物剂、变性剂、外部镇痛药、成膜材料、聚合物、遮光剂、pH调节剂、还原剂、去色素沉着或美白剂(例如：氢醌、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸氨基葡萄糖)、调理剂(例如：保湿剂)、皮肤舒缓剂和/或瘢痕化剂(例如：泛醇及其衍生物，例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、增稠剂、维生素及其衍生物或等同物。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或皮肤病学组合物，用于预防和/或治疗瘢痕和/或炎症如牙龈炎。
在一个具体例子中，皮肤病学组合物物意在治疗其中真皮至少部分受损、尤其在已经接受过外科手术或已经烧伤和/或受损的受试者中的皮肤。这种治疗使得有可能刺激成纤维细胞增殖和/或其活性，以刺激组织修复和/或皮肤重建。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或皮肤病学组合物，用于预防和/或治疗以下病症中的至少一种：座疮、斑秃、Bowen病、先天性红细胞生成性卟啉病、接触性皮炎、Darier病、湿疹(异位性湿疹)、单纯大疱性表皮松解症、红细胞生成性原卟啉病、真菌性指甲感染、家族性良性天疱疮(hailey-hailey disease)、单纯疱疹、化脓性汗腺炎、多毛症、多汗症、鱼鳞癣、脓疱病、瘢痕瘤、毛发角化病、扁平苔癣、硬化苔藓(lichen sclerosus)、黑斑病、寻常型天疱疮、跖疣(疣)、苔藓样糠疹、多形性日光疹、银屑病、坏疽性脓皮病、酒渣鼻、疥癣、带状疱疹和白斑症。
在一个方面，本公开还向有需要的受试者提供皮肤病学护理或治疗方法，所述方法包括局部施加、皮内注射或口服施用、优选地局部施加或皮内注射(合适量的)均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或皮肤病学组合物。
这种皮肤病学护理或治疗方法包括本文中所述的应用。
适合在皮肤病学领域作为实施本发明实施方案的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体的量包括由以下组成的组：约0.0001g/日至约5000mg/日之间、约0.0001μg/日至约1000mg/日之间、约0.0001μg/日至约10mg/日之间、约0.0001μg/日至约1mg/日之间或约0.0001μg/日至约100μg/日之间组成的组，全部均优选用于实施本发明实施方案。
有利地，有需要的受试者是从具有超过30岁平均年龄或已经过度暴露于阳光的具有皮肤病状家族史的群体选择的受试者。
XIV.眼科应用
在某些实施方案中，用于治疗眼视网膜疾病、病症或病状的均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物的优选剂型例如包括滴眼剂和眼膏剂。可以使用常规技术配制这些制剂。例如，可以使用等渗剂如氯化钠、缓冲剂如磷酸钠和防腐剂如苯扎氯铵配制滴眼剂。合适的pH处于眼科可接受的范围内。优选的pH处于pH4至8范围内。
特别优选的施用途径包括玻璃体和眼内途径。
根据症状、患者年龄、剂型等，适当地选择合适剂量的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物治疗眼病。对于滴眼剂，合适的浓度可以是每日一次或几次向眼中施用0.0001至10w/v％、优选地0.0001至0.01w/v％。
XV.外科治疗
均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体和药物组合物可以用于适于保护(例如治疗或预防)对其而言手术介入将有益的患者或受试者免遭疾病、病状、病症或病理的手术方法中。
例如，在某些实施方案中，所述手术方法可以选自骨修复手术、软骨修复手术、心脏手术、肾或肺手术、眼手术、肌肉修复手术和腱/韧带修复手术。
在一个方面，本发明因此公开一种用于外科治疗的手术方法，包括使均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体、其药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物或者医疗器械与待治疗患者的身体部分接触，其中所述接触诱导干细胞分化和组织形成。
在一个例子中，所述手术方法包含在需要这种外科治疗的患者或受试者内部置入或植入包含均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物的植入式医用装置。
例如，在某些实施方案中，本发明的外科治疗可以包括使用置入、插入或沉积装置以使所述结合GFR的环状化合物、所述官能化生物活性载体或其药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物与需要这种治疗的患者或受试者的身体部分接触。在一个例子中，所述置入、插入或沉积装置包含注射装置如注射器。
在某些实施方案中，所述手术方法包括将均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其药物组合物、预防组合物、诊断组合物或成像组合物在所述注射装置内部定位，以注射至患者中或患者的身体部分中。
在一个例子中，所述医用装置包含钛和/或PEEK和/或PET和/或水凝胶和/或陶瓷。在一个具体例子中，所述医用装置代替患者或受试者的身体部分的部分或全部。在一个例子中，所述身体部分是功能异常或受损的身体部分如，例如，骨、皮肤、头皮毛发、眼等。
XVI.药物应用、用途和方法
与I型和II生长因子受体相互作用的某些生长因子属于丝氨酸苏氨酸激酶家族。传统上，为了介导信号传导途径，生长因子通过形成特定二聚体结构或低聚结构与这些受体相互作用。有组成型活性的II型受体使I型受体磷酸化，后者随后激活转导途径Smad1/5/8。因此通常需要两种类型的受体以形成有功能的复合体，旨在启动进一步信号传导事件。磷酸化的Smads随后从受体解离并结合Smad4(一种共同介体)，导致核转位、调节特定基因并最终可以诱导组织再生。
先前的体外和体内科学研究已经报告，使用外源实体或分子如重组生长因子蛋白质或其肽片段影响人间充质干细胞的天然/常规生物学可对细胞分化和组织再生产生影响。本公开的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体可以是这样一个外源实体或分子。
例如，在某些实施方案中，医学治疗可以证明使用这种外源实体或分子已经可逆或不可逆地掺入其中或沉积于其上(二者均同等优选)并置于有需要的患者中的医用装置时，外源实体或分子影响人间充质干细胞的效果。
在一个例子中，医学治疗可以提供使用含有外源实体或分子和可药用赋形剂或载体的药物组合物时这种外源实体或分子影响人间充质干细胞的效果，其中所述药物组合物例如经口、肠、静脉内、腹膜、皮下、经皮、肠胃外或直肠施用至需要这种治疗的患者。
如已经在本文中所述，为了体内施用，本发明的化合物或组合物可以注射在靶部位出，从而它们可以例如通过PTD或细胞可透过性肽紧邻递送至待处理的细胞。备选地，可以使用包含PTD/结合GFR的环状化合物复合物的植入物(或医用装置或植入式医用装置)。
本发明通常提供体外、离体和体内诱导(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞分化和/或诱导、促进、增强、控制或调节组织再生/形成的用途和方法。
便利地，这种组织形成过程通常在小于7天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于6天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于5天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于4天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于3天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于2天范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于24小时范围内完成。特别地，这种组织形成过程通常在小于18小时范围内完成。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于体外、离体或体内以非致突变方式(即不修饰或改变所处理细胞的基因组)诱导组织形成的方法中。还提供一种诱导组织形成(即不修饰或改变所处理细胞的基因组)的方法，包括体外、离体或体内施用有效量如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。
在一个方面，本公开提供如本文定义的药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于胞外诱导组织形成的方法中。还提供一种诱导胞外组织形成的方法，包括体外、离体或体内施用有效量如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。
如本文所用的胞外处理表明了在待处理的细胞(即间充质干细胞)外部提供或在其外部出现的生物学作用/效果。换句话说，生物活性物质(例如如本文定义的结合GFR的环状化合物或药物组合物)递送/提供其生物学/药物作用至细胞外部(例如在细胞表面上)，而不需要穿透细胞膜进入待处理的细胞内部。一旦胞外作用/效果已经施用/递送至待处理的细胞，则所述活性物质可以例如在经代谢或未经代谢的情况下从宿主生物分泌，和/或加标签以通过凋亡途径遭到破坏和/或由附近细胞内化等。
在一个方面，本公开提供一种产生有生理功能的健康细胞的方法，所述方法包括在体外、离体或体内向(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞施用有效量如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，并且其中所述有生理功能的健康细胞选自成骨细胞、骨细胞、成软骨细胞、软骨细胞、成神经细胞、神经细胞、支持细胞(Sertoli cells)、莱迪希细胞、生殖细胞、肌母细胞、肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞、成血管细胞、成纤维细胞、纤维细胞、足细胞、乳晕连接细胞、脂肪细胞、前脂肪细胞/成脂细胞、上皮细胞、红细胞、肺泡细胞(alveolar cells)、造血干细胞(HSC)、髓样祖细胞、淋巴样祖细胞、肥大细胞、成髓细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、红细胞、巨核细胞、血小板、树状细胞、小淋巴细胞、T淋巴细胞(T细胞)、B淋巴细胞(B细胞)和天然杀伤(NK)细胞。
在一个方面，本公开提供激活在(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞的表面上存在的生长因子受体的方法，所述方法包括向所述(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞施用有效量如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，其中施用如本文定义的所述结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合了在(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞的表面上存在的生长因子受体。
在一个方面，本公开提供体外、离体或体内输送均如本文定义结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物至(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞的方法，包括使所述(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞与所述结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物接触。
在一个方面，本公开提供向患者或受试者施用(修饰的)均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物的方法，包括使所述患者或受试者的至少一个身体部分与所述结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物接触。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，可以是已经在体外和/或体内证明能够诱导组织形成的哺乳动物(优选地人)组织诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开提供有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于医学方法中，如用于治疗、手术中或诊断方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导或促进或增强(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于诱导或促进或增强(处于任何分化阶段)间充质干细胞或祖细胞分化的方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向组细胞(处于任何分化阶段)或向成熟细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节组织再生/形成的方法中。
在一个方面，本公开提供一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体细胞迁移的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖细胞(处于任何分化阶段)或向成熟细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/集体细胞迁移的方法中。
在一个方面，本发明公开一种诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法，该方法包括向分化的细胞或向成熟细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物。在一个方面，本发明公开了有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，用于诱导和/或促进和/或增强细胞成熟的方法中。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以在被施用入或植入哺乳动物(优选地人类)之前与成年干细胞和/或多能祖细胞合并/混合，以促进组织再生。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以本身被施用并且可以在施用至哺乳动物(优选地人类)之前与成年干细胞和/或多能祖细胞合并/混合以促进组织再生。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强骨生成、诱导骨形成、诱导骨细胞成熟和/或治疗和/或预防骨质疏松症。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经在体外和/或离体和/或体内展示诱导骨形成能力的骨诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖成骨细胞(处于成骨细胞细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物。
-一种诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖成骨细胞(处于成骨细胞细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟成骨细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强骨细胞成熟的方法，该方法包括向分化的的成骨细胞或向成熟成骨细胞(例如骨细胞)施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖成骨细胞(处于成骨细胞细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节骨组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强成骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强软骨生成和/或诱导软骨形成、和/或诱导软骨细胞成熟和/或治疗和/或预防骨关节炎、肋软骨炎、疝出、软骨发育不全或复发性多软骨炎中的至少一种。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导软骨形成的软骨诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖成软骨细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖成软骨细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟成软骨细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强软骨细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的的成软骨细胞或向成熟成骨细胞(例如软骨细胞)施用有效量均如本文定义的至少一种结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖成软骨细胞(处于软骨细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节软骨组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强成软骨细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强内皮化和/或血管化/血管生成和/或治疗和/或预防冠状动脉病(也称作冠状动脉心脏病和局部缺血性心脏病)、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、心律失常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏扩大、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管病、外周动脉病、先天性心脏病或风湿性心脏病中的至少一种。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导血管组织形成的促进内皮化/血管化/血管生成的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖内皮细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖内皮细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟内皮细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/采集内皮细胞迁移和/或血管生成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖内皮细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟内皮细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物。
-一种诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法，该方法包括向分化的的内皮细胞或向成熟内皮细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖内皮细胞(处于血管细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节血管组织再生/形成和/或管形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/采集内皮细胞迁移和/或血管生成的方法中。
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强内皮细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强轴突树突神经元生长(axonal dendritic neuron growth)，因此促进神经元再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制神经元变性相关病状和疾病。
在本说明书中且除非另外说明，术语“神经元再生”或“神经再生”意指涉及干细胞参与过程的神经组织、细胞或细胞产物的再生长或修复。这类机制可以包括产生新的神经元、神经胶质、轴突、髓鞘质或突触。本发明可以因此用于其中的神经系统疾病包括但不限于ALS、失写症(Agraphia)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、快乐木偶综合征、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张症、注意力缺陷多动症、听觉处理障碍、孤独症、酒精中毒、阿斯佩格综合征、双相型障碍、Bell麻痹、臂神经丛损伤、脑损害(brain damage)、脑损伤(brain injury)、Canavan病、Capgras妄想症、灼性疼痛、中枢性疼痛综合征、脑桥中央髓鞘溶解、中央核性肌病、Cephalic障碍、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、脑性巨人症、脑瘫、脑血管炎、颈椎狭窄、Charcot-Marie-Tooth病、Chiari畸形、舞蹈病、慢性疲劳综合征、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、Coffin-Lowry综合征、昏迷、复合性区域疼痛综合征、压迫性神经病、先天性双侧面瘫、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、克-雅氏病、累积性创伤障碍、库欣综合征、巨细胞包涵体病(CIBD)、巨细胞病毒感染、Dandy-Walker综合征、Dawson病、de Morsier综合征、Dejerine-Klumpke麻痹、Dejerine-Sottas病、睡眠期延迟综合征、痴呆、皮肌炎、发育性共济失调、糖尿病神经病变、弥漫性硬化、唐氏综合征、Dravet综合征、自主神经机能异常、计算困难、书写困难、阅读障碍、肌张力障碍、空蝶鞍综合征、脑炎、脑膨出、脑三叉神经血管瘤、大便失禁、癫痫、Erb麻痹、红斑性肢痛病、原发性震颤、Fabry病、Fahr综合征、晕厥、家族性痉挛性麻痹、热性癫痫发作、Fisher综合征、Friedreich共济失调、纤维肌痛、Foville综合征、胎儿酒精综合征、脆性x染色体震颤共济失调综合征、Gaucher病、Gerstmann综合征、巨细胞动脉炎、巨细胞包涵体病、球样细胞脑白质营养不良、灰质异位、Guillain-Barré综合征、HTLV-1相关肌病、Hallervorden-Spatz病、头部损伤、头痛、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、遗传病性多神经炎样共济失调、耳部带状疱疹、带状疱疹、Hirayama综合征、前脑无裂畸形、亨延顿病病、积水性无脑畸形、脑积水、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、婴儿雷弗苏姆病、婴儿痉挛、炎性肌病、颅内胞囊、颅内高压、Joubert综合征、Karak综合征、Kearns-Sayre综合征、肯尼迪病、金斯伯恩综合征、Kleine-Levin综合征、Klippel Feil综合征、Krabbe病、Kugelberg-Welander病、Lafora病、Lambert-Eaton肌无力综合征、Landau-Kleffner综合征、延髓外侧(Wallenberg)综合征、学习失能、Leigh病、Lennox-Gastaut综合征、Lesch-Nyhan综合征、脑白质营养不良、路易小体痴呆、无脑回症、闭锁综合征、Lou Gehrig病(参见肌萎缩侧索硬化)、腰椎间盘病、腰椎管狭窄、莱姆病-神经系统后遗症、Machado-Joseph病(脊髓小脑性共济失调3型)、巨脑、视物显大症、巨脑(Megalencephaly)、Melkersson-Rosenthal综合征、Menieres病、脑膜炎、Menkes病、异染性脑白质营养不良、小头畸形、视物显小症、偏头痛、Miller Fisher综合征、微卒中(短暂性脑缺血发作)、恐音症(Misophonia)、线粒体肌病、Mobius综合征、单肢肌萎缩、运动神经元疾病-参见肌萎缩侧索硬化、运动技能障碍、Moyamoya病、粘多糖病、多发性梗死性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩、肌肉发育不良、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛、肌病、肌管性肌病、先天性肌强直、发作性睡眠、病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合征、AIDS的神经系统表现、狼疮的神经系统后遗症、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、神经元移行障碍、神经病、神经官能症、Niemann-Pick病、非24小时睡眠-清醒障碍、非语言学习障碍、O′Sullivan-McLeod综合征、枕神经痛、隐性脊柱神经管闭合不全序列征、Ohtahara综合征、橄榄小脑萎缩、视性眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、直立位低血压、耳硬化症、过度使用综合征、视觉重复(Palinopsia)、感觉错乱、帕金森病、先天性副肌强直、阵发性发作、Parry-Romberg综合征、Pelizaeus-Merzbacher病、周期性麻痹、外周神经病、广泛性发育障碍、强光喷嚏反射、植烷酸贮积病、皮克病、神经挟捏、PMG、多发性神经病、脊髓灰质炎、多小脑回、多发性肌炎、孔洞脑、脊髓灰质炎后综合征、带状疱疹后神经痛(PHN)、体位性低血压、Prader-Willi综合征、原发性侧索硬化、朊蛋白病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上麻痹、四肢瘫痪、狂犬病、Ramsay Hunt综合征I型、Ramsay Hunt综合征II型、Ramsay Hunt综合征III型、Rasmussen脑炎、反射神经血管营养不良、雷弗苏姆病、重复性压力损伤(Repetitivestress injury)、不宁腿综合征、逆转录病毒相关肌病、Rett综合征、Reye综合征、节律性运动障碍、Romberg综合征、Saint Vitus舞蹈病、Sandhoff病、脑裂性孔洞脑、感觉处理障碍、视隔发育不全、惊吓婴儿综合征、带状疱疹、Shy-Drager综合征、综合征、睡眠呼吸暂停、昏睡症、Snatiation、Sotos综合征、痉挛状态、脊柱裂、脊髓损伤、脊柱肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、割裂脑、Steele-Richardson-Olszewski综合征、僵人综合征、卒中、Sturge-Weber综合征、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁质沉着、Sydenham舞蹈病、晕厥、共感觉(Synesthesia)、脊髓空洞症、踝管综合征、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、Tarlov囊肿、Tay-Sachs病、颞动脉炎、破伤风、脊髓栓系综合征、Thomsen病、胸廓出口综合征、痛性痉挛、Todd麻痹、Tourette综合征、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、外伤性脑损伤、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性截瘫、锥虫病、结节性硬化、Ubisiosis、VHL病(VHL)、Viliuisk脑脊髓炎(VE)、Wallenberg综合征、Werdnig-Hoffman病、West综合征、挥鞭伤(Whiplash)、Williams综合征、Wilson病和Zellweger综合征。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导神经再生和/或防止、减少或抑制神经元变性的神经再生性或神经变性调节物/调整物/抑制剂化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖神经元细胞(处于神经元细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖神经元细胞(处于神经元细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟神经元施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法，该方法包括向分化的的神经元细胞或向成熟神经元细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖神经元细胞(处于神经元细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节神经元再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强神经元细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强/促进眼视网膜细胞再生和/或治疗和/或预防和/或减少或抑制眼视网膜细胞变性相关病状和疾病。
本发明可以因此用于其中的眼相关疾病或病症包括但不限于局灶性脉络膜视网膜炎症如脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、脉络膜炎(choroiditis)、视网膜炎(retinitis)和视网膜脉络膜炎(retinochoroiditis)、弥散性脉络膜视网膜炎症、后睫状体炎、Harada病、脉络膜视网膜疤痕如后极的黄斑瘢痕和日光性视网膜炎、脉络膜变性如萎缩和硬化、遗传性脉络膜营养不良如脉络膜缺失症、环状萎缩、脉络膜出血、脉络膜脱离、视网膜脉络膜炎、视网膜剥离(retinal detachment)、视网膜分层剥离(retinoschisis)、视网膜血管闭塞、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、黄斑变性、黄斑表面膜、周围性视网膜变性、先天性视网膜营养不良、视网膜色素病变、视网膜出血、中心性浆液性视网膜病变、视网膜剥离和黄斑性水肿。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导眼视网膜细胞再生和/或防止和/或下降或抑制眼视网膜细胞变性的眼组织再生或眼组织变性调节物/调整物/抑制剂化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖眼视网膜细胞(处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节眼视网膜细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖眼视网膜细胞(处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟眼视网膜细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法，该方法包括向分化的眼视网膜细胞或向成熟眼视网膜细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖眼视网膜细胞(处于视网膜细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节眼视网膜细胞再生/形成的方法中；
-有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强眼视网膜细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强/促进肾功能如增强/改善废物移除、身体体液平衡控制和电解质平衡控制和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾脏病(CKD)和/或肾纤维化。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够促进/改善肾功能和/或预防/治疗肾衰竭和/或慢性肾脏病(CKD)和/或肾纤维化的肾功能增强化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖肾细胞(处于肾细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖肾细胞(处于肾细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟肾细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法，该方法包括向分化的肾细胞或向成熟肾细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖肾细胞(处于肾细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节肾细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强肾细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强/促进纤维组织形成和腱和韧带再生和/或预防和/或减少或抑制腱/韧带细胞变性(degeneration)。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导纤维组织形成的促进纤维组织形成的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖腱/韧带细胞(处于T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节腱/韧带细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向先祖腱/韧带细胞(处于T/L细胞谱系的任何分化阶段)或向成熟腱/韧带细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法，该方法包括向分化的腱/韧带细胞或向成熟腱/韧带细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或祖细胞腱/韧带细胞(处于T/L细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节腱/韧带细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于毛囊组织再生和形成(毛发生长)、毛囊干细胞活化(丧失静息状态)和/或预防/治疗斑秃、全秃、普秃、雄激素源性脱发(男人型脱发)、休止期脱发、再生期脱发或化疗所致脱发。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导毛囊形成和/或毛囊干细胞活化的促进毛囊生长激活的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖毛囊细胞(处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节毛囊细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段的先祖毛囊细胞或向成熟毛囊细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强毛囊细胞成熟的方法，该方法包括向分化的毛囊细胞或向成熟毛囊细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种活化毛囊干细胞的方法，该方法包括向静息的毛囊干细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖毛囊细胞(处于毛囊细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节毛囊细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强腱/韧带细胞成熟的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于活化毛囊干细胞的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强组织闭合。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导组织闭合的促进组织闭合的化合物或生物材料。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强组织闭合的方法，该方法包括向切开/打开的组织施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强组织闭合的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强/促进雌性生育力和/或预防和/或减少或抑制雌性不育。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够增强/促进雌性生育力和/或防止和/或减少或抑制雌性不育的增强雌性生育力的或雌性不育调节物/调整物/抑制剂化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖卵巢细胞(处于生殖系统谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于生殖系统谱系的任何分化阶段的先祖卵巢细胞或向成熟卵巢细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法，该方法包括向分化的卵巢细胞或向成熟卵巢细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖卵巢细胞(处于生殖系统谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节卵巢细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强卵巢细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强肌生成、诱导肌肉组织形成、强化肌肉组织、诱导肌细胞成熟、修复受损肌肉、预防肌肉组织变性或损害和/或保护受试者免遭一种或多种肌肉组织相关疾病、病症、病状或病理。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导肌肉组织形成的肌肉诱导性化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖肌母细胞(处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段的先祖肌母细胞或向成熟肌母细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肌细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的肌母细胞或向成熟肌母细胞(例如肌细胞)施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖肌母细胞(处于肌肉细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节肌肉组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强肌母细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强血液组织再生、诱导血细胞分化或保护患者免遭血细胞变性相关疾病、病状、病症或病理。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，可以因此是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导血细胞形成的血细胞变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供；
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖血细胞(处于血细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于血细胞谱系的任何分化阶段的先祖血细胞或向成熟血细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法，所述方法包括向分化的血细胞或向成熟血细胞(例如成熟红细胞)施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖血细胞(处于血细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节血细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强血细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强肺组织再生、诱导肺细胞分化或保护患者免遭肺细胞变性相关疾病、病状、病症或病理。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物，可以因此是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导肺细胞形成的肺细胞变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖肺细胞(处于肺细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于肺细胞谱系的任何分化阶段的先祖肺细胞或向成熟肺细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法，该方法包括向分化的肺细胞或向成熟肺细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖肺细胞(处于肺细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节肺细胞再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强肺细胞成熟的方法中。
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物产生的医学应用包括但不限于增强脂肪组织再生、诱导脂肪组织分化或保护患者免遭脂肪组织变性相关疾病、病状、病症或病理。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以因此是已经在体外和/或离体和/或体内证明能够诱导脂肪组织形成的脂肪组织变性抑制剂、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖脂肪细胞(处于脂肪细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于脂肪细胞谱系的任何分化阶段的先祖脂肪细胞或向成熟脂肪细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法，该方法包括向分化的脂肪细胞或向成熟脂肪细胞施用有效量均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞或先祖脂肪细胞(处于脂肪细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物用于诱导或促进或增强或控制或调节脂肪组织再生/形成的方法中；
-有效量的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强脂肪细胞成熟的方法中。
保护免遭疾病、病状、病症或病理指治疗疾病、病状、病症或病理的根本病因以及减少疾病、病状、病症或病理的症状；和/或减少疾病、病状、病症或病理的发生；和/或降低疾病、病状、病症或病理的严重程度。保护患者可以指施用至患者时本发明治疗性组合物能够防止疾病、病状、病症或病理发生和/或治愈或减轻疾病、病状、病症或病变理的症状、体征或病因。就这一点而论，保护患者免遭疾病、病状、病症或病理包括防止疾病、病状、病症或病理出现(预防性治疗)和治疗具有疾病、病状、病症或病理或正在遭遇疾病、病状、病症或病理之初始症状或晚期症状的患者(治疗性疗法)。
治疗：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“治疗”指部分地或完全地缓和、改善、改进、减轻特定疾病、病症、病理和/或病状的一种或多种症状或特征、延迟其发作、抑制其进展、降低其严重程度和/或减少其发生率。可以对不显示疾病、病症和/或病状迹象的受试者和/或仅显示疾病、病症、病理和/或病状早期迹象的受试者实施治疗，目的在于降低形成与该疾病、病症和/或病状相关的理的风险。
预防：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“预防”指部分地或完全地延迟感染、疾病、病症和/或病状发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或临床表现的发作；部分地或完全地延迟特定感染、疾病、病症和/或病状的一种或多种症状、特征或表现的发作；部分地或完全地延迟来自感染、特定疾病、病症和/或病状进展；和/或降低形成与感染、疾病、病症和/或病状相关的病变的风险。
疾病：如本文所用，除非在上下文中另外说明或矛盾，否则术语“疾病”指对患者正常健康的任何偏离并且包括疾病症状存在时的状态以及其中偏离已经出现但症状尚未表现的状况。这同样适用于“病状”、“病症”和“病变”。
在一个方面，本公开提供了确定如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物在体外、离体和体内诱导细胞分化、或诱导、促进、增强、控制或调节组织再生/形成的有效性的方法，包括向细胞施用所述(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物；测量细胞中如本文定义的特定分化标志物的表达；将细胞中所述特定分化标志物的表达与参考(或对照)官能化生物活性载体、化合物或溶剂处理的细胞中所述特定分化标志物的表达比较；并且确定(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物组合物相对于参考药物缔合物或化合物的有效性。
在一个方面，本公开提供了激活、促进、支持、改善或增加在间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)中或其表面上存在的生长因子受体的活性，从而所述细胞可以发生有效细胞分化的方法。
在一个方面，本公开提供了根据这些基础来鉴定、诊断受试者和任选地对其分类的方法，所述方法可以包括临床诊断、生物标记物水平和其他本领域已知的方法。
XVII.伤口愈合应用
本发明在皮肤病学中的特定应用涉及伤口愈合和皮肤修复。
因此，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过本发明的化合物、官能化生物活性载体或组合物产生的皮肤病学应用包括但不限于增强伤口愈合、皮肤修复和细胞迁移。
皮肤修复：在本说明书中并且除非另外说明，术语“皮肤修复”意指真皮和表皮细胞再生、上皮细胞合成胶原蛋白和其他皮肤蛋白质。
细胞迁移：在本说明书中并且除非另外说明，术语“细胞迁移”意指多细胞生物发育和维持中的核心过程。在胚胎发育、伤口愈合和免疫应答期间的组织形成均需要协调的细胞运动，尤其在朝向特定位置的方向运动。涉及细胞迁移的细胞包括形成结缔组织的上皮和真皮细胞谱系的细胞，即成纤维细胞、纤维细胞、肌成纤维细胞、脂肪细胞、滑膜细胞、巨噬细胞、组织细胞、粒细胞、浆细胞和肥大细胞。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或药物(治疗、皮肤病、眼科、诊断等)组合物可以是已经在体外、离体和/或体内证明能够诱导伤口愈合、皮肤修复和/或细胞迁移的促进伤口愈合的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开因此提供：
-一种诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖上皮细胞(处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法，该方法包括向所述细胞施用有效量本发明均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生/形成和/或管形成的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段的先祖上皮细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/采集上皮细胞迁移的方法，该方法包括向间充质干细胞或向处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段的先祖上皮细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-一种诱导和/或促进和/或增强上皮细胞成熟的方法，该方法包括向分化上皮细胞或向成熟上皮细胞施用有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物；
-有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体、或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强间充质干细胞、先祖上皮细胞(处于上皮和真皮细胞谱系的任何分化阶段)分化的方法中；
-有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导或促进或增强或控制或调节皮肤组织再生/形成的方法中；
-有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强细胞运动性或单个/采集上皮细胞迁移的方法中，
-有效量的本发明至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物、至少一种官能化生物活性载体或至少一种药物组合物，用于诱导和/或促进和/或增强上皮细胞成熟的方法中。
XVIII.美容应用
皮肤衰老一般与角质形成细胞增殖削弱为特征的皮肤细胞代谢解除控制、角质形成细胞分化解除控制、死细胞堆积和皮肤的神经支配作用(innervation)削弱相关。
可以因I型和II型生长因子受体的介导通过均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物产生的美容性非治疗性应用包括但不限于增强/促进皮肤再生、预防和/或减弱和/或掩蔽和/或移除皱纹、紧致皮肤、预防和/或减少或抑制皮肤色素沉着。
在一个例子中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物可以是已经证明能够在体外和/或体内增强/促进皮肤美容性再生、防止和/或减弱和/或掩蔽和/或移除皱纹、紧致皮肤、防止和/或减少或抑制皮肤色素沉着的抗皱/抗衰老和/或紧致皮肤的和/或促进皮肤再生的化合物、生物活性载体或组合物。
在一个方面，本公开提供美容组合物或功能性食品组合物，其包含与至少一种合适的美容载体组合的均如本文定义的至少一种结合GFR的环状化合物或至少一种官能化生物活性载体，优选地适于局部施加。
合适的美容载体：此处所用的术语“合适的美容载体”指组合物或后者的组分适用于与人体皮肤接触，无不当毒性、不相容性、不稳定性、变态反应或其等同物。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体在化妆品中或作为功能性食品的用途。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物或如本文定义的美容组合物或功能性食品组合物作为抗皱纹/抗衰老剂的用途。例如，在某些实施方案中，均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物在美容组合物或功能性食品组合物中用作活性成分以预防或治疗皮肤衰老。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体或其如本文在美容护理方法中定义的美容组合物的用途，其中所述美容护理方法包括施用或施加在约0.0001□g/日至约5000mg/日之间、约0.0001□g/日至约1000mg/日之间、约0.0001□g/日至约10mg/日之间、约0.0001□g/日至约1mg/日之间的或约0.0001□g/日至约100□g/日之间的所述化合物、生物活性载体或组合物，全部均优选并具体用于实施本发明实施方案。
在一个例子中，施用包括口服施用含有均如本文定义的所述结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体或其如本文定义的美容或功能性食品组合物的片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂。
在一个优选的例子中，所述使用包括局部施加均如本文定义的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体或其如本文定义的美容组合物。
用于美容护理治疗的合适制剂例如包括在美国专利号8,497,241 B2中描述的一种制剂，所述文献因而通过引用的方式并入。
在一个例子中，本发明的所述美容用途是非治疗性美容用途。
在一个方面，本公开提供其中通过局部施加法使用均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或美容以刺激成纤维细胞增殖和/或其活性的美容护理或治疗方法。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述美容护理方法包括治疗皮肤衰老、尤其皮肤衰老的不美观和/或不愉快表现如组织松弛、组织紧致度丧失、褶皱、微线和凹线显现和/或妊娠纹和/或瘢痕的美容治疗和/或护理。
在一个例子中，本发明的美容护理方法优选地是保护皮肤对抗皮肤衰老。
局部施加：在本说明书中并且除非另外说明，术语“局部施加”意指施加或喷洒本发明的组合物到皮肤的表面上。
本发明的美容组合物可以包含有美容意义的其他活性物质，尤其抗衰老组合物的常规物质，尤其选自透明质酸、抗坏血酸、视黄醇、α-羟酸(AHA)和/或熊果酸的那些。
在一个例子中，本发明的美容组合物可以含有至少一种以下物质：
-刺激纤连蛋白合成的物质、尤其玉米提取物；
-刺激粘连蛋白合成的物质、尤其麦芽提取物；
-刺激透明质糖合酶2(HAS2)表达和/或其活性的物质；
-刺激赖氨酰氧化酶样(LOXL)合成的物质；
-刺激胞内ATP合成的物质；
-保护FGF2降解的物质。
在美容应用中的、任选地处于美容组合物形式的结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体特别适合保护皮肤对抗自然而然和/或由气候和环境因素、尤其风、污染、UV线、雪茄烟雾和/或生理学因素、尤其应激引起的皮肤衰老。
在一个方面，本公开提供了用于有需要的受试者的美容护理或治疗方法，所述方法包括施加、优选地局部施加或施用如本文定义的美容组合物。
在一个例子中，需要本发明美容护理的受试者是受试者选自平均年龄超过30岁、优选地超过40岁、更优选地超过50岁的群体。
XIX.毛发处理应用
例如作为环境影响的结果，毛发经历可以导致毛发损伤的多种类型的严重应力，如UV照射或气候老化、机械应力如梳理，或多种毛发处理，如洗涤、热风干燥、漂白、着染、冷烫等。所述损伤包括例如干燥、降低的弹性、脆性、末端分叉、枯)燥(dullness)、暗淡外观、降低的充盈度(reduced fullness)、表面粗糙和降低的机械强度。这导致梳理性受损、光泽降低、静电增加、易断并且在一些情况下可发展为毛发损失。编发者(hair wearer)感觉不自在。毛发损失可以归因于衰老，因为随时间流逝，毛发往往天然地逐渐稀薄。毛发损失的其他原因包括激素因素、医学疾病和药物。最常见的毛发损失原因是称作男性型秃顶或女性型秃顶的遗传状况。在遗传易感的人群中，某些性激素触发特定样式的永久性毛发损失。男性中最常见，这种类型的毛发变薄可以在早至青春期开始。激素变化和不平衡还可以引起短暂毛发损失。这种可以归因于妊娠、分娩、停用避孕药或绝经期开始。多种医学状况也可以引起起毛发损失，包括但不限于甲状腺问题、斑秃和头皮感染。毛发损失还可以由用来治疗关节炎、抑郁、心脏问题、高血压等的药物引起
特别地，可以因I型和II型生长因子受体的介导通过本发明(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或组合物产生的医学或美容应用还包括增强/促进毛发生长和/或预防和/或减少或抑制毛发损失。在不受任何具体理论约束的情况下，认为这种作用通过置换与其生长因子受体强烈结合的天然结合配体如BMP-6，活化休眠(或静息)毛囊干细胞来实现。
在一个例子中，如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体可以是已经在体外、离体和/或体内证明能够增强/促进毛发生长和/或防止和/或减少或抑制毛发损失的促进毛发生长或毛发损失调节物/调整物/抑制剂化合物或官能化生物活性载体。
在一个方面，本公开提供毛发美容组合物或功能性食品组合物，其包含与至少一种合适的毛发美容载体组合的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种官能化生物活性载体，优选地适于局部施加。
局部施加可以由任何终端用户进行，例如通过施加本发明的毛发美容组合物(例如其配制为洗发剂或护发剂)并任选地揉搓头皮毛发进行。
在一个方面，本公开提供毛发医学(药物、预防、诊断、成像等)组合物，其包含与至少一种合适的毛发医学载体组合的均如本文定义的至少一种(修饰的)结合GFR的环状化合物或至少一种官能化生物活性载体，优选地适于头皮注射施加。
头皮注射施加可以优选地由富有经验的终端用户如皮肤科医师和/或外科医生进行，优选地在临床/医学背景下洁净或无菌环境中进行。几种皮下注射可以在有需要的头皮下实施并每隔几周、优选地每隔数月更新(如果需要)。
在一个方面，本发明公开了如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体在毛发化妆品中或作为功能性食品的用途。在一个方面，本发明公开了如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体在毛发化妆品中或作为功能性食品，用于毛发医学方法中。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或毛发美容组合物或功能性食品组合物作为毛发生长促进剂或防毛发损失剂的用途。例如，在某些实施方案中，如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体在美容组合物或功能性食品组合物中用作促进(增强、调节、调整、改善)毛发生长和/或防止或治疗毛发损失和/或修饰毛发的活性成分。在一个方面，本公开提供均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或毛发医学组合物，作为毛发生长促进剂或防毛发损失剂。例如，在某些实施方案中，如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体在毛发医学组合中用作促进(增强、调节、调整、改善)毛发生长和/或防止或治疗毛发损失和/或修饰毛发的活性成分。
在一个方面，本公开提供均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或毛发美容组合物在毛发美容护理方法中的用途，其中所述毛发美容护理方法包括施用或施加每日约0.0001至约100□g之间、更尤其每日约0.001至约10□g之间或每日约0.0001至约100□g之间的所述化合物、生物活性载体或组合物。
在一个例子中，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或毛发美容组合物可以在施用至、接触于或植入哺乳动物(优选地人类)之前与间充质干细胞和/或毛囊祖细胞合并/混合，以促进毛发生长和/或防止和/或减少或抑制毛发损失。
在一个例子中，施用包括口服施用含有均如本文定义的所述(修饰的)结合GFR的环状化合物或官能化生物活性载体或毛发美容组合物的片剂、胶囊剂、丸剂、粉末、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂。
适合作为实施本发明实施方案的毛发美容组合物形式包括发用淋洗液、发膜、洗发剂、护发剂(conditioner)、发用喷剂、发用泡沫、发用摩丝、发用凝胶、养发剂(hairtonic)、定发组合物、底液(end fluid)、电烫中和剂、毛发着色剂和漂白或热油处理。
用于毛发处理的合适制剂包括例如在美国专利申请号2011/0312884 A1中描述的一种制剂，所述文献因而通过引用的方式并入。
在一个例子中，本发明的所述毛发美容用途是非治疗性毛发美容用途。
本发明的毛发美容组合物可以包含至少一种有毛发美容意义的其他活性物质，尤其毛发处理组合物的常规物质，尤其选自以下至少一种物质：
-阴离子表面活性剂如皂类、烷基磺酸盐(或酯)、烷基苯磺酸盐(或酯)、烯烃磺酸盐(或酯)、烷基醚磺酸盐(或酯)、甘油醚磺酸盐(或酯)、甲酯磺酸盐(或酯)、磺基脂肪酸、烷基硫酸盐(或酯)、脂肪醇醚硫酸盐(或酯)、甘油醚硫酸盐(或酯)、脂肪酸醚硫酸盐(或酯)、羟基混合醚硫酸盐(或酯)、甘油单酯(醚)硫酸盐(或酯)、脂肪酸酰胺(醚)硫酸盐(或酯)、单烷基和二烷基磺基琥珀酸盐(或酯)、单烷基和二烷基磺基琥珀酸盐(或酯)、磺基甘油三酯、酰胺皂、醚羧酸及其盐、脂肪酸羟乙基磺酸盐(或酯)、脂肪酸肌氨酸盐(或酯)、脂肪酸氨基乙磺酸盐(或酯)、N-酰氨基酸，例如，如酰基乳酸盐(或酯)、酰基酒石酸盐(或酯)、酰基谷氨酸盐(或酯)和酰基天冬氨酸盐(或酯)、烷基低聚硫酸葡糖苷(alkyloligoglucosidesulfat)。合适的皂例如是脂肪酸的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如硬脂酸钾。合适的烯烃磺酸盐可以作为碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、烷基铵盐、烷氧铵盐(alkanolammonium)或glucammonium盐存在。优选地，烯烃磺酸盐作为钠盐存在。水解的α-烯烃磺化产物即α-烯烃磺酸盐由按重量计大约60％的链烷磺酸盐和按重量计大约40％的羟烷磺酸盐组成：这些盐当中，按重量计约80％至85％是单磺酸盐并且按重量计15％至20％是二磺酸盐。通过植物或动物脂肪或油的脂肪酸甲酯的磺化获得优选的甲酯磺酸盐(MES)。优选来自植物脂肪和油的，例如来自油菜籽油、向日葵油、大豆油、棕榈油、椰子脂肪等的甲酯磺酸盐。优选的肌氨酸酯是月桂酰肌氨酸钠或硬脂酰肌氨酸钠。优选的蛋白质脂肪酸缩合物是基于小麦的植物产物。优选的烷基磷酸盐(或酯)是单磷酸和二磷酸烷基酯。
-具有优选的8个至30个碳原子、特别优选的10个至22个碳原子、尤其12个至20个碳原子的脂肪醇。脂肪醇的烃基可以原则上是直链或分枝的、饱和或不饱和的。脂肪醇的常见示例是己醇、辛醇、2-乙基己基醇、癸醇、月桂醇、异三癸基醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、棕榈油酸醇、硬脂醇、异十八烷醇、油醇、反油醇、岩芹醇(petroselinyl alcohol)、亚油醇、亚麻醇、油棕硬脂醇(elaeostearyl alcohol)及其混合物。优选的脂肪醇的混合物基于例如在高压氢化基于脂肪和油的工业级甲基酯期间或在氢化来自羰基合成法的醛期间或在不饱和脂肪醇二聚化期间产生的工业级醇混合物。
-磷脂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、阳离子表面活性剂及其混合物。磷脂是含磷的两性脂质如磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和缩醛磷脂。还合适的是所谓溶血磷脂，其中例如已经借助磷脂酶从磷脂分子切下脂肪酸根以产生OH基。非离子表面活性剂包括例如：脂肪醇聚氧化烯酯，例如月桂醇聚氧乙烯乙酸酯、衍生自低分子量C1-C6醇或C7-C30-脂肪醇的烷基聚氧化烯醚。这里，醚组分可以衍生自环氧乙烷单元、环氧丙烷单元、1，2-丁烯氧化物单元、1，4-丁烯氧化物单元及其无规共聚物和嵌段共聚物。这些特别地包括脂肪醇烷氧化物和氧代醇烷氧化物，如异三癸基醇和油醇聚氧乙烯醚、烷基芳基醇聚氧乙烯醚，例如辛基酚聚氧乙烯醚、烷氧基化动物和/或植物脂肪和/或油，例如玉米油乙氧化物、蓖麻油乙氧化物、牛脂脂肪乙氧化物、甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯、烷基酚烷氧化物，例如乙氧基化异辛基酚、乙氧基化辛基酚或乙氧基化壬基酚、三丁基酚聚氧乙烯醚、脂肪胺烷氧化物、脂肪酸酰胺和脂肪酸二乙醇酰胺烷氧化物，特别是其乙氧化物、糖表面活性剂、山梨醇酯类，例如山梨糖醇酐脂肪酸酯(山梨醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基多苷、N-烷基葡糖酰胺、烷基甲基亚砜、烷基二甲基氧化膦，例如十四烷基二甲基氧化膦。合适的两性表面活性剂例如是烷基甜菜碱、烷基胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基甘氨酸盐(或酯)、烷基羧基甘氨酸盐(或酯)、烷基两性基乙酸盐或丙酸盐(或酯)、烷基两性基二乙酸盐(或酯)或二丙酸盐(或酯)。例如，可以使用椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰两性基丙酸钠或十四烷基二甲胺氧化物。阳离子表面活性剂例如包括季铵化铵化合物，尤其烷基三甲基铵和二烷基二甲基卤化铵和烷基硫酸盐(或酯)，以及吡啶和咪唑啉衍生物，尤其卤化烷基吡啶嗡。例如，可以合适地使用山嵛基或十六烷基三甲基氯化铵。
-去头屑活性成分。合适的去头屑活性成分是吡罗克酮乙醇胺盐(1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基戊基)-2-(1H)-吡啶酮单乙醇胺盐)、crinipan AD(氯咪巴唑)、酮康唑、新康唑(elubiol)、硒二硫化物、胶态硫、硫聚乙二醇山梨醇酐单油酸酯、硫雷琐酚聚乙氧基化物、硫焦油馏出物、水杨酸(或与六氯酚组合)、十一烯酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸钠盐、lamepon UD(蛋白质-十一烯酸缩合物)、吡硫鎓锌、吡硫鎓铝和吡硫鎓镁/双吡硫鎓硫酸镁。
-蛋白质和蛋白质衍生物、有美容活性的聚合物、毛发色素沉着剂、漂白剂、角蛋白硬化物质、抗微生物活性成分、滤光活性成分、拒斥剂活性成分、充血性物质、消炎剂、角质化物质、抗氧化活性成分和/或自由基活性成分、皮脂抑制活性成分、植物提取物、抗红斑或抗过敏活性成分及其混合物。
-美容可接受的辅助剂如油体、脂肪、蜡、珠光蜡、抛射剂、稠度调节剂、增稠剂、富脂剂、稳定剂、聚合物、硅氧烷化合物、UV稳定剂、抗氧化剂、成膜物质、溶胀剂、水溶助长剂、增溶剂、防腐剂、香精油、染料等及其混合物。
在一个方面，本发明公开了用于有需要的受试者的美容护理或治疗方法，所述方法包括施加、优选地局部施加或头皮注射施加或施用本发明的毛发美容组合物。
在一个方面，本发明公开了其中使用均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或毛发美容组合物来刺激/激活毛囊干细胞的毛发美容护理或治疗方法。
在一个例子中，需要本发明的毛发美容护理的受试者是选自平均年龄超过30岁、优选地超过40岁、更优选地超过50岁的群体的受试者。
XX.诊断方法
在一个方面，本公开提供如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或医学的或美容组合物，用于疾病或病状的诊断方法中，所述疾病或病状可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)分化。
在一个方面，本公开提供一种诊断可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其的任何分化阶段)分化的疾病或病状的诊断方法，所述方法包括提供如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物或药物缔合物、联合物或组合物，并且将所述结合GFR的环状化合物或药物缔合物、联合物或其组合物与待诊断的受试者的身体部分接触或施用予待诊断的受试者的身体部分。
诊断患者中可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其的任何分化阶段)分化的疾病或病状的方法包括从患者获得生物样品并且施加荧光标记和/或放射标记的(修饰的)GFR结合化合物，其中这些化合物的高度局部化指示了患者中可能需要间充质干细胞或祖细胞(处于其任何分化阶段)分化的疾病或病状。
XXI.试剂盒
本公开提供了便利和/或有效实施本发明方法和用途的多种试剂盒。一般，试剂盒将包含足够量和/或数目的组分以允许使用者对受试者进行多次治疗和/或以进行多次实验。
在一个方面，本公开提供了产生具有药物、皮肤病学、预防性、诊断性、成像或美容功能的缔合物、联合物或组合物的试剂盒，所述试剂盒包含包装物与说明书以及至少一种如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物，至少一种如本文定义的生物活性载体(如生物材料或医用装置)，任选地药物、皮肤病学、预防、诊断、成像或美容可用的赋形剂、载体、媒介或溶剂，它们当中的每种及每一个以这样的量提供，所述的量在体外、离体或体内施用至间充质干细胞、祖细胞(处于其的任何分化阶段)或携带这种细胞的受试者时，有效引起药物、皮肤病学、预防性、诊断性、成像性或美容性缔合以诱导细胞分化、促进组织再生或保护受试者免遭如本文定义的疾病、病症或病状。
适合作为溶剂用在本发明试剂盒中的包括生理可接受溶剂、PBS、经过滤和去离子的水如水、α-MEM、DMEM和/或IMDM。适于实施本发明实施方案的全部生理可接受溶剂优选地在使用前脱氧。
在一个例子中，所述试剂盒还包含施用装置。在一个例子中，所述施用装置是分配装置如注射器。
在一个例子中，所述试剂盒包含了含有如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物的第一容器和含有生物活性载体如生物材料或医用装置的第二容器以及含有干细胞、优选MSC的第三容器。
在一个优选的例子中，本发明的试剂盒包含(i)优选合适的、无菌、独立的第一容器，其含有如本文定义的优选冻干形式的(修饰的)结合GFR的环状化合物，(ii)优选合适的、无菌、独立的第二容器，其含有生理可接受的无菌液体(例如溶剂)，(iii)优选合适的、无菌、独立的第三容器，其含有常规生物材料/医用装置如矫形或牙科植入物，和(iv)任选地，优选合适的、无菌、独立的第四容器，其含有合适干细胞、尤其成年干细胞或间充质干细胞。在实施中，所述试剂盒可以提供给终端用户(例如外科医生)。所述终端用户可以首先将第二容器的内容物倾倒入第一容器，任选地提供某种形式的搅拌以将本发明的(修饰的)结合GFR的环状化合物溶解或悬浮于生理可接受的无菌液体中，随后将所得的溶液或混悬液倾倒(或浸没)在含有常规生物材料/医用装置的第三容器中(任选地如果需要则事先激活所述生物材料/医用装置)，任选地随后使所产生的官能化生物材料/医用装置与含有干细胞的第四容器的内容物接触，之后放置到患者的身体上或放入其中、优选地放置在缺损部位处。
可选地，本发明的试剂盒可以包含优选合适的、无菌、独立的第一容器，其含有已经官能化的生物材料/医用装置，例如用本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物官能化的生物材料/医用装置，任选地处于生理可接受的液体中，和优选合适的、无菌、独立的第二容器，其有合适干细胞、尤其成年干细胞或间充质干细胞。在实施中，终端用户如外科医生可以通过将第二容器的内容物倾入第一容器(并且任选地施加某种形式的搅拌)而将干细胞施加到包覆的生物材料上，之后放置到患者的身体上或放入其中、优选地放置在缺损部位处。
在一个具体例子中，本发明的所述试剂盒可以适当地以无菌包装的形式提供。
例如，在某些实施方案中，本发明的所述试剂盒包含多于2种、在2种和25种之间、在2种和15种之间、或在2种和10种之间如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物以及多于2种、在2种和25种之间、在2种和15种之间或在2种和10种之间如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物。
在一个例子中，每种(修饰的)结合GFR的环状化合物和每种常规的或官能化的生物活性载体在不同的分离区室中以冻干形式、在溶液中或在混悬液中适应于可药物、可皮肤病学用、可预防用、可诊断用、可成像用或可美容用赋形剂、载体或溶媒内。
在一个方面，本发明公开了组分套装，其包含均如本文中对本文定义的用途和方法所定义的生物活性载体和(修饰的)结合GFR的环状化合物。
XXII.序列表
如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物的例子列于形成本申请有机部分的所附序列表中。本公开的(修饰的)结合GFR的环状化合物可以按非环状的线性形式表示，目的仅在于易于表述，但仍保持环状化合物，其中线性表示的化合物的第一和最后官能团(例如氨基酸)彼此共价连接，因而形成环状结构。
已经发现均如本公开中定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体和组合物在细胞分化诱导和组织再生方面导致多种不同的优点。
如受本申请的例子支持，均如本文定义的(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物显示出胜过不含有(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或组合物的优点，如：
-增强的和/或更多实用性和/或更高效和/或更有成本效益和/或更适应于终端用户需求和/或哺乳动物、优选地人类中的组织再生；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或器官如肾和肺和/或韧带/腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织再生；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化胚胎发育模式；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化细胞迁移和伤口愈合；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化任何类型的活组织的闭合；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化雌性生育力；
-防止和/或抑制或避免或减少哺乳动物中、优选人类中的组织变性；
-防止和/或抑制或避免或减少骨和/或软骨和/或血管和/或肌肉和/或神经元和/或血液和/或视网膜和/或器官如肾或肺和/或韧带/腱和/或毛囊和/或皮肤和/或脂肪的组织变性；
-防止和/或抑制或避免或减少胚胎发育模式错误；
-防止和/或抑制或避免或减少细胞固定化和伤口形成和/或进展；
-防止和/或抑制或避免或减少任何类型活组织的不闭合；
-防止和/或抑制或避免或减少雌性不育；
-防止和/或抑制或避免或减少毛发损失；
-预防/治疗斑秃、全秃、普秃、雄激素源性脱发(男人型脱发)、休止期脱发、再生期脱发或化疗所致脱发；
-调整和/或增强和/或调节和/或促进和/或活化可以用于制造医用装置的生物材料的骨生成性、和/或软骨生成性、和/或肌肉生成性、和/或内皮化和血管化能力、和/或毛发生长能力、和/或伤口愈合能力、和/或皮肤修复能力、和/或组织缺损闭合能力、和/或肺组织再生能力、和/或肾组织再生能力、和/或神经再生能力、和/或韧带/腱再生能力、和/或雌性生育能力；
-修饰和/或增强和/或活化美容产品中的抗衰老/抗皱纹作用/特性；
-修饰和/或增强和/或活化药物产品或美容产品中的毛发生长作用/特性；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或活化特定细胞谱系中的干细胞、优选地成年干细胞、更优选地间充质干细胞定型和/或分化；
-修饰和/或增强和/或调节和/或促进和/或诱导和/或激活祖细胞分化和/或成熟；
-获得/产生有功能的分化细胞；
-获得/产生功能和/或生理活性改良和/或改善的分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是选自SAIS、NAIS、SATS和SPIS的肽并且其中的PEP2是选自LKNYQ、LKKYR、LRKHR和LKYHY的肽的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的骨诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是选自SAIS、NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽并且其中的PEP2是选自LKNYQ、LKKYR、YKQYE和EQLSN的肽的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的软骨诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是选自SNIT、RPVQ和RSVK的肽并且其中的PEP2是选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的肽的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的血管组织诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1选自NAIS、SPIS和EPIS并且其中的PEP2选自LKKYR、LKYHY、YKQYE和KFKYE的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的神经元诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是SPIN并且其中的PEP2是YGKIP的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的眼视网膜细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是SPIN并且其中的PEP2是YGKIP的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的肾细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是选自NAIS、SPIS、EPLP和EPLT的肽并且其中的PEP2选自LKKYR、YKQYE和EQLSN的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的腱细胞和/或纤维状细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1选自SNIT、RPVQ和RSVK并且其中的PEP2选自IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的伤口愈合诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是选自EPLP、EPLT、RSVK和RPVQ的肽并且其中的PEP2是选自EQLSN、IGEMS、KEVQV和KKATV的肽的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的皮肤细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是SSLS并且其中的PEP2是LKVYP的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的毛囊细胞诱导作用，产生高度有功能的分化细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是NAIS并且其中的PEP2是LKKYR的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的卵巢细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1选自NAIS、SATS、SPIS、EPIS和SPIN并且其中的PEP2选自LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE和YGKIP的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的肺细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1选自RSVK或RPVQ并且其中的PEP2选自KEVQV或KKATV的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的肌肉细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是SNIT并且其中的PEP2是IGEMS或LGEMS的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的血细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，其中的PEP1是SAIS或NAIS并且其中的PEP2是LKNYQ或LKKYR的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物导致出乎意料的快速和定性与定量重大的脂肪细胞诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
例如，在某些实施方案中，已经发现，包含多种在结构上差异/不同的本公开(修饰的)结合GFR的环状化合物、官能化生物活性载体或其组合物(其中每种PEP1是可以选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ的肽并且其中PEP2是选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV的肽)的微环境导致出乎意料的快速和定性与定量重大的组织闭合诱导作用，产生高度功能的分化的细胞。
因此，可以使用例如矫形、牙科植入物、基质注射剂或可施用组合物，实现组织(骨、软骨、血管、内皮、血液、神经元、眼视网膜、肾、肺、脂肪、韧带、腱、毛囊、皮肤、卵巢等)再生，因此高效和快速地降低与这类治疗相关的费用、改善并加速组织愈合和患者康复。
此外，已经发现，使用本公开的化合物、生物活性载体和组合物还允许准完全或完全控制本公开化合物、生物活性载体和组合物的最终化学结构，因而避免任何不想要的(例如翻译后)修饰和未预见的短半寿期和快速金属化。
值得注意地，还已经发现，与已知技术相比，使用本公开的化合物、生物活性载体和组合物允许减少(在大多数情况下，重大减少)所施用的剂量以向患者提供有益治疗，因此降低或消除免疫应答风险和减少或消除药物/治疗毒性。
本发明的另一个方面是解决提供组织再生环境/系统的技术问题，所述环境/系统完全地或至少部分缺少已知治疗的一项或多项、优选地多项缺点。
除非在上下文中矛盾，否则在本说明书以上所有部分中描述的上文所提特征中任一者的全部组合经申请人具体构思而处于本发明的范围内。遍及本说明书详述了这类组合的例子。
对熟练读者而言根据下文提供的实施，其他实施方案和优点将变得显而易见。
实施例
进行了公开和描述，应当理解本发明不限于本文中公开的具体例子、过程步骤和材料，因为这类过程步骤和材料可以或多或少地变动。还应当理解本文所用的术语用于以下目的：仅描述具体实施方案并且不意在是限制性的，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求及其等同物限定。
以下实例代表发明人在实施本发明的多个方面时所采用的技术。应当理解尽管这些技术示例了实施本发明的优选实施方案，根据本公开，本领域技术人员会认识到，可以进行众多修改而不脱离本发明的精神和预期范围。
使用以下原料和试剂：
-磷灰石陶瓷(在本发明中也称作磷灰石或陶瓷)如Mater Res.2004；7(4)：625-630中所述合成。
-钛获自
-水凝胶(聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)凝胶)如Langmuir 2011；27(22)：13635-42中所述合成。
-PEEK获自
-PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)获自
-I型胶原蛋白海绵获自
-己烷获自
-3-琥珀酰亚胺-3-马来酰亚胺丙酸酯(SMP)获自
-DMF获自
-PBS 1X获自
-3-(乙氧基二甲基甲硅烷基)丙胺获自
-过硫酸铵获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺获自
-丙烯酰胺获自
-丙烯酸获自
-N，N-亚甲基-双-丙烯酰胺获自
-NaOH获自
-N，N，N’，N’-四甲基乙二胺获自
-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐获自
-N-羟基琥珀酰亚胺获自
-2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸获自
-MilliQ水：是特征在于电阻率(一般25℃时18.2MΩ·cm)的水。
-低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)获自
-无抗坏血酸的极限基本培养基Eagle(αMEM)获自
-培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。
-成骨细胞先祖或前体成骨细胞：MC3T3-E1细胞获自这些细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第7代)使用，按亚汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人骨髓间充质干细胞(hMSC)获自这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的α-MEM中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃温育。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第2至第4代)使用，按亚汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人脂肪间充质干细胞(haMSC)获自这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的α-MEM中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃温育。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第3至第4代)使用，按亚汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-如Methods Mol Biol.2010；585：401-20中所述，分离并培养小鼠毛囊干细胞。
-神经元细胞是获自的神经元Schwann细胞。这些细胞在补充10％(v/v)FBS和1％青霉素/链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃温育。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第6-8代)使用，按亚汇合方式培养并且以104个细胞/cm2接种。
-人脐静脉内皮细胞(HUVECs)购自将HUVEC分离并在明胶包覆的培养瓶上完整HUVEC培养基(补充20％(v/v)胎牛血清(FBS)(PAA，法国)和0.4％(v/v)EC生长补充物/肝素套装(Promocell，法国)的IMDM(Invitrogen，法国))中培育。通过使用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen，法国)，将细胞继代培养并在37℃在含有5％CO2的增湿气氛中维持。出于实验的目的，这些细胞以第3至第5传代次数使用。HUVEC以50 000个细胞/cm2的密度接种在每个表面上。
-人乳腺上皮细胞(HMEC)获自这些细胞在CloneticsTM MEGMTM乳腺上皮细胞生长培养基中培养。
-造血干细胞(骨髓CD-34+细胞，Lonza)。这些细胞在HPGMTM造血生长培养基上按无血清培养法培养。
-CMFDA是获自的细胞绿色示踪剂。
-DAPI获自
-胎牛血清(FBS)获自
-青霉素/链霉素获自
-测定法获自Molecular
-Runx2抗体获自
-Osterix抗体获自Santa Cruz
-骨桥蛋白抗体获自
-Stro-1抗体获自
-Sox2抗体获自Santa Cruz
-Sox9抗体获自Santa Cruz
-BMP-6抗体获自
-CD31(PECAM-1)抗体获自
-GAP 43的引物：5’-AAGCTACCACTGATAACTCGCC-3’(正向)和5’-CTTCTTTACCCTCATCCTGTCG-3’(反向)获自
-聚集蛋白聚糖的引物：5’-CACTGTTACCGCCACTTCCC-3’(正向)和5’-ACCAGCGGAAGTCCCCTTCG-3’(反向)获自
-COMP的引物：5’-GCTCTGTGGCATACAGGAGA-3’(正向)和5’-CATAGAATCGCACCCTGATG-3’获自
-Runx2的引物：5′-GACGTGCCCAGGCGTATTTC-3′(正向)和5′-AAGTCTGGGGTCCGTCAAGG-3′(反向)获自
-HPRT的引物：5′-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3′(正向)和5′-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3′(反向)获自
-全部肽均使用常规的溶液相和/或固相肽合成方法合成。
-全部实验均用本发明化合物的浓度400ng/mL实施。当细胞培养持续时间延长超过24小时时，每24小时进一步添加本发明化合物的400ng/mL溶液。
使用以下一般方法：
-X射线光电子能谱：
对于X射线光电子能谱，AVG Scientific ESCALAB光电子谱仪连同100W非单色化MgK 1253.6eV源用于表面分析。样品表面上分析性X光点的面积是约200μm2。使用对应于约5nm分析深度的45°插入角。浸没电子枪用于电荷补偿。在20eV的恒定通能获得高分辨能谱。
-光学轮廓法探测：
表面轮廓仪系统是测量广泛类型表面高度的非接触式光学轮廓仪。垂直扫描干涉测量模式允许测量粗糙表面和直至几微米的台阶。使用这种模式目的是测量细胞产生的胞外基质的厚度。首先，在培养24小时后，将细胞用PBS中的多聚甲醛(4％)在4℃固定30分钟并将样品在渐增浓度的乙醇(30％、70％、80％、90％、95％和100％)中脱水并且进行临界点干燥。为了评价新合成的胞外基质的程度，刮铲用来刮划材料的表面。样品随后用金或钛金属化10秒，之后分析。这种方法不影响细胞形状和尺度。
-免疫染色：
细胞首先用4％多聚甲醛/PBS在4℃固定20分钟。在固定后，细胞在含有1％TritonX-100的PBS中透化15分钟。在37℃通过用1％(v/v)特异性单克隆抗体处理细胞1小时，而使针对Runx2、Osterix、Stro-1、黏着斑蛋白、鬼笔环肽、骨桥蛋白、Sox2、Sox9的抗体可视化。随后将样品与Alexa或647(IgG(H+L)的F(ab’)2片段)在室温温30分钟。将细胞核在室温在20ng/mL DAPI中复染10分钟。
-阳性接触数目和面积的定量：
对于这种类型的定量，使用免费图像分析软件原始图像首先转换成8比特文件，并且随后使用非锐化掩蔽特征(设定1∶0.2)来移除图像背景(滚动球半径10)。在修平后，外观类似于原始显微照片但具有背景最低的所得图像随后通过设定阈值而被转换成二元图像。通过选择设定经验地确定阈值，所述设定对随机选择的显微照片子集产生最精确的二元图像。通过原始荧光图像上的手工描绘测定细胞面积。通过中的“分析粒子”计算每个细胞的总接触面积和平均接触面积。每种条件分析最少30个细胞。使用这种方法确定Stro-1、CD-34+和CD-105的表达。
-定量实时聚合酶链反应(Q-PCR)：
根据生产商的说明，通过使用RNeasy总RNA试剂盒提取总RNA。使用纯化的总RNA作为模板，以通过逆转录反应(Gibco)用随机引物产生cDNA。随后通过使用热循环仪(iCycler，)，在SYBR Green试剂存在下使用cDNA作为实时PCR扩增的模板。数据用iCycler软件分析并通过ΔΔCt法比较。简而言之，靶基因的平均Ct值相对于其平均化的持家基因(HPRT)Ct值归一化，以产生ΔCt值，后者随后相对于对照样品归一化以获得ΔΔCt值。结果获自二个系列一式三份进行的实验。
-半定量RT-PCR：
根据生产商的说明，通过使用RNeasy微量试剂盒(Qiagen)提取总RNA，并且1mgRNA用于采用AMV试剂盒的cDNA合成。在热循环仪中用Taq DNA聚合酶进行半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)。cDNA输入量对3-磷酸甘油醛脱氢酶(HPRT)归一化。在2％琼脂糖凝胶上分析PCR产物。对于聚集蛋白聚糖(Aggrecan)基因，通过使用BioCapt软件(Vilber)以光密度测定方式定量PCR条带。各值对HPRT归一化，并且将结果报告为相对基因表达。
实施例1：如本文定义的结合GFR的化合物的骨诱导活性
按对照条件，观察到人骨髓间充质干细胞具有组织化的F-肌动蛋白细胞骨架纤维和少数黏着斑复合体(图1)。相比之下，在如本文定义结合GFR的化合物存在下(浓度400ng/mL)培养24小时的细胞充分展开，具有优势的高度组织化的F肌动蛋白细胞骨架应力纤维和日益增加的庞大黏着斑复合体(图1)。
实施例2：人间充质干细胞的成骨分化
人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤3代)使用，按亚汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2接种。用或不用如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：3至8)培养细胞62小时后分析干细胞表型。
为了检测这个谱系的规格，如在方法部分中所述，在细胞固定后针对Runx2和Osterix进行免疫染色。如方法部分中所述，进行Runx2和Osterix阳性接触数目和面积的定量。
如图2中所示，如本文定义的结合GFR的化合物存在或不存在下培养时，绝大部分人骨髓间充质干细胞附着、展开并分化为成骨细胞样细胞，这由Runx2和Osterix蛋白的表达增加而得到证实(图2)。
实施例3：如本文定义的结合GFR的化合物的非共价沉积
在大气气氛中室温进行所述材料的非共价修饰。非共价包覆策略在于使用本发明化合物(SEQ ID NO：9；浓度1×10-3M)与磷灰石陶瓷植入物的混合物或本发明化合物(SEQID NO：10；浓度1×10-3M)与I型胶原蛋白海绵的混合物。通过使用荧光肽(这里是与异硫氰酸荧光素(FITC)共价结合的SEQ ID NO：9和10，图3)表征非共价包覆的常规材料。此处图3中显示的结果获自用磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海绵进行的实验。可以见到，在这些肽和磷灰石陶瓷或I型胶原蛋白之间的相互作用稳定，因为未观察到肽随时间推移明显释放。实际上，在3、7或10天后，成骨肽仍与陶瓷或I型胶原蛋白偶联(图4)。通过X射线光电子能谱表征生物材料表面(表1)。X射线光电子能谱如方法部分中所述进行。
表1中展示的结果是SEQ ID NO：2非共价修饰的磷灰石陶瓷所获得的。
名称 在％C1s 在％N1s
磷灰石 19.39 未检测
用SEQ ID NO：2非共价接枝的磷灰石 21.06 4.64
表1
实施例4：先祖骨细胞增殖
研究了本发明如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：11至14)对先祖成骨细胞增殖的影响。MC3T3-E1细胞在补充10％胎牛血清(FCS)和1％青霉素/链霉素的α-MEM培养基中培养。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(第4代)使用，按亚汇合方式培养并且以10 000个细胞/cm2铺种。将包覆至磷灰石陶瓷或包覆至I型胶原蛋白的成骨肽对先祖成骨细胞的刺激性作用与天然磷灰石陶瓷或天然I型胶原蛋白海棉的作用比较，后者已经经设计用作骨移植物腰椎锥性融合装置正在使用从而辅助人中退行性椎间盘疾病(DDD)的治疗。测定法用来基于检测代谢活性，比较不同生物材料上的细胞增殖。对这些数据的分析显示，与天然磷灰石陶瓷和天然I型胶原蛋白海绵相比，与成骨肽偶联时磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海绵上的细胞增殖进展得更显著(图5)。
实施例5：人间充质干细胞的成骨分化
将如本文定义的结合GFR的化合物非共价地沉积在磷灰石陶瓷上或将I型胶原蛋白非共价地沉积到磷灰石陶瓷上或I型胶原蛋白海棉上。人间充质干细胞(hMSC)获自Inc。细胞随后在补充10％(v/v)胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素的低葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM，)中培养并在含有5％(v/v)CO2的增湿气氛中在37℃温育。培养的前8个小时，全部细胞培养实验均在培养基中无任何血清的情况下实施。出于实验的目的，全部细胞均以低传代次数(≤3代)使用，按亚汇合方式培养并且以10000个细胞/cm2接种。
在成骨肽包覆的磷灰石陶瓷上或在成骨肽(SEQ ID NO：15至18)包覆的I型胶原蛋白海棉上细胞培养96小时后分析细胞表型。在如本文定义的结合GFR的化合物包覆的磷灰石陶瓷和I型胶原蛋白海棉上，绝大部分人骨髓间充质干细胞附着、展开并分化为成骨细胞样细胞，如通过分析Runx2和Osterix表达证实(图6)。为了检测这个谱系规格，如方法部分中所述在固定细胞后针对Runx2和Osterix进行免疫染色。如方法部分中所述那样进行Runx2和Osterix阳性接触数目和面积的定量。
实施例6：先祖成骨细胞的成骨分化
成熟成骨细胞是负责骨形成的细胞并衍生自前体成骨细胞。获得成熟成骨细胞并且通过成骨细胞标志物如Runx2的表达和胞外基质蛋白的合成表征之。
评价如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：19和20)对先祖成骨细胞分化的影响。将这些先祖成骨细胞沉积到均用本文定义的结合GFR的化合物包覆的磷灰石陶瓷或I型胶原蛋白海绵上。在这些非共价包覆的材料上培养48小时后，细胞分化为成熟的成骨细胞。如与天然I型胶原蛋白海棉上或在天然磷灰石陶瓷上培养的成骨细胞前体相比，分化的先祖成骨细胞产生大量的胞外基质蛋白如骨桥蛋白(OPN)。这从如方法部分中所述的细胞固定后骨桥蛋白免疫荧光染色可见(图7)。
最后，通过分析成骨生物标记物Runx2的表达，证实成骨细胞先祖细胞分化为成熟的成骨细胞。通过使用方法部分中所述的定量实时聚合酶链反应，观察到培养24小时后Runx2基因表达增加(图8a)。
最后，通过分析成骨生物标记物ALP的活性(碱性磷酸酶活性)，证实hMSC分化为成熟的成骨细胞。我们观察到在偶联有如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：19)的I型胶原蛋白海绵上培养1周后ALP活性增加(图8b)。
实施例7：如本文定义的结合GFR的化合物诱导软骨再生
hMSC在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：23和24)存在和不存下培养。在培养96小时后观察到Sox9蛋白表达，显示hMSC已经定向进入软骨细胞样细胞分化(图9a)。
随后通过分析软骨细胞基因生物标记物-聚集蛋白聚糖的表达，证实在如本文定义的结合GFR的化合物存在和不存在下培养的这些hMSC分化成软骨细胞。在培养96小时后观察到这个基因的表达增加(图9b)。为此，如方法部分中所述那样对聚集蛋白聚糖基因进行半定量RT-PCR并且对Sox9进行定量实时PCR。
实施例8：如本文定义的结合GFR的化合物诱导内皮化
人脐静脉内皮细胞在内皮化如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：26)存在和不存在下培养。在如本文定义的结合GFR的化合物存在下培养36小时后观察到黏着连接的面积(CD31)增加(图10)。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导支架内皮化的能力。
实施例9：如本文定义的结合GFR的化合物诱导血管生成
在血管肽(SEQ ID NO：27)存在和不存在下培养人脐静脉内皮细胞。在血管肽存在下培养18小时后观察到管样结构的形成(图11)。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导血管生成的能力。
实施例10：伤口愈合/集体细胞迁移增加
人上皮细胞在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：28)存在或不存在的情况下培养。对培养的这些上皮细胞的单层应用常规划痕试验(Nat Protoc 2：329-333)(图12a)。在培养18小时后观察到在肽存在下培养的细胞的细胞迁移速度增加。细胞集体迁移并且细胞之间的通讯维持(图12b)。实际上，对于如本文定义的结合GFR的化合物存在下培养的细胞，损伤已经快速封闭。观察到的结果显示，如本文定义的结合GFR的化合物具有快速诱导组织闭合的能力，如在伤口愈合中那样。
实施例11：毛囊干细胞丧失静息及活化
分离的毛囊干细胞在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：29和30)存在和不存下培养。非常有趣地，观察到Sox2蛋白表达增加，说明这些干细胞活化(图13a)。同时，观察到细胞培养基中BMP-6释放减少(图13b)。实际上，已经非常充分描述，微环境中BMP-6释放增加总是诱导毛囊干细胞的静息状态。在我们的条件下，BMP-6释放减少表明毛囊干细胞活化并且已经诱导毛发生长过程。
实施例12：人间充质干细胞的肌肉分化
hMSC在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：31至36)存在和不存下培养。我们观察到在培养62小时后，成肌肉肽存在下培养的细胞的细胞面积增加，显示hMSC已经定向进入肌肉分化(图14a)。
随后证实通过分析成肌肉生物标记物COMP(软骨低聚基质蛋白)的表达，用如本文定义的结合GFR的化合物处理的这些hMSC分化成肌肉细胞。在培养96小时后观察到这个基因的表达增加(图14b)。为此，如方法部分中所述进行定量实时PCR。
实施例13：神经元成长
神经元在如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：38)存在和不存在下培养。在神经源性肽存在下培养6小时后观察到细胞-细胞接触借助树突生长而迅速建立。为进一步确认这点，对如本文定义的结合GFR的化合物(SEQ ID NO：38)存在下培养的神经元细胞验证生长相关蛋白43(GAP43)基因的表达。通过使用如方法部分中所述的定量实时聚合酶链反应，观察到在本发明的这种化合物存在下培养48小时后这个基因高水平表达(图15)。
实施例14：干细胞特性(stemness)丢失
在溶液中细胞培养基内存在和不存在如本文定义的不同结合GFR的化合物(SEQID NO：39至45)下，在常规细胞培养塑料板上培养hMSC。对于细胞培养溶液中存在如本文定义的结合GFR的化合物下培养的细胞，观察到干细胞特性标志物STRO-1迅速(48小时)丢失(图19)。通过如方法部分中所述的细胞固定后的Stro-1免疫染色探测到这点。如方法部分中所述那样进行Stro-1阳性接触数目和面积的定量。每种条件分析最少30个细胞。应当注意，通常认为细胞中STRO-1的表达提示处于基本上不分化状态的细胞并且其表达减少至少约20％表示已经启动分化过程但是可能不导致细胞分化的细胞。减少超过50％将表示存在明显的向分化状态转换。减少超过70％将表示存在非常重大的向分化状态转换。持久减少(例如至少96小时)超过50％或70％将表示存在甚至更重大的向分化状态转换。
同样，在溶液中细胞培养基内存在和不存在如本文定义的不同结合GFR的化合物(SEQ ID NO：713至738)下，在常规细胞培养塑料板上培养hMSC。对于细胞培养溶液中存在如本文定义的结合GFR的化合物下培养的细胞观察到干细胞特性标志物STRO-1迅速(48小时)丢失。96小时后也证实这种强烈减少。
表2
实施例15：人造血干细胞分化
在溶液中细胞培养基内存在或不存在如本文所述的不同结合GFR的环状肽(SEQID NO：713至721)下，在常规细胞培养塑料板上培养hMSC。对于细胞培养溶液中存在如本文所述的结合GFR的肽下培养的细胞，观察到干细胞特性标志物CD-34+迅速(48小时)丢失。通过如方法部分中所述的细胞固定后的CD-34+免疫染色探测到这点。如方法部分中所述那样进行CD-34+阳性接触数目和面积的定量。每种条件分析最少30个细胞。CD-34+阳性骨髓细胞是多能的并且能够分化成全部的各种血细胞类型。
表3。

Claims (120)

1.环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15个和60个之间的氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有四个氨基酸的肽PEP1和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP1选自SAIS、SSLS、NAIS、SATS、SPIS、EPIS、SPIN、KPLS、EPLP、EPLT、SNIT、RSVK和RPVQ；并且其中PEP2选自LKNYQ、LKVYP、LKKYR、LRKHR、LKYHY、KFKYE、YGKIP、YKQYE、DHHKD、EQLSN、IGEMS、LGEMS、KEVQV和KKATV。
2.环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15个和60个之间的氨基酸，具有生长因子受体结合能力并且包含具有八个氨基酸的肽PEP12和具有五个氨基酸的肽PEP2；其中PEP12是通式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S；其中PEP11是具有3个氨基酸的通式AA18-AA19-AA20的肽；其中AA18选自L、V、Q、A和R；其中AA19选自F、W、H、Y、I和K；其中AA20选自L、F、Y、K、I、V和M。
3.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在15个和55个之间的氨基酸。
4.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在19个和60个之间的氨基酸。
5.根据权利要求1或2所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在19个和55个之间的氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有小于7,000Da的分子量。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有小于6,000Da的分子量。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在1,500和7,000Da之间所包含的分子量。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有在1,500和6,000Da之间所包含的分子量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物、其中所述生长因子受体选自血小板衍生的生长因子、血小板衍生的血管生成因子、血管内皮生长因子、血小板衍生的表皮生长因子、转化生长因子β、转化生长因子A、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1和2、角质形成细胞生长因子、肿瘤坏死因子、成纤维细胞生长因子和白介素-1、角质形成细胞生长因子-2及其组合。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP11选自LYL、LFF、LYF、LYY、LYK、LYI、LFI、LYV、VYY、QIM、AKV和RKI。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；并且其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6；其中PEP5是通式PEP3-AA11-AA12的肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP6是通式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S。
14.根据权利要求13所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP5选自VPTEL、VPEKM、APTKL、APTQL、VPTKL、TPTKM、VPARL、VPTRL、APVKT、VPQAL、VSQDL、VPQDL、VPTEE、VPTGQ、SRVHH和TQVQL。
15.根据权利要求13或14所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP6选自DMVVE、NMTVE、EMVVE、NMVVR、NMVVK、EGMSVAE、GMAVS、GMVVD、MIVEE、MIVRS、MIVKS、MVVKS、FLQHN、LEEHS、RLEEH和TLEDH。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽PEP9和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽PEP10；其中PEP9是通式PEP7-PEP5的肽；其中PEP5是式PEP3-AA11-AA12的环状肽；其中PEP3选自VPT、VPE、APT、TPT、VPA、APV、VPQ、VSQ、SRV和TQV；其中AA11选自E、K、Q、R、A、D、G和H；并且其中AA12选自L、M、T、E、Q和H；其中PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是如本文定义的AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中PEP10是通式PEP6-PEP8的肽；其中PEP6是式AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4的环状肽；其中PEP4选自VVE、TVE、VVR、VVK、VAE、AVS、VVD、VEE、VRS、VKS、QHN、EHS、EEH和EDH；其中AA26不存在或选自AAIII氨基酸，优选地不存在或是E；其中AA27和AA28独立地选自AAIII和AAV氨基酸；并且其中AA29不存在或选自AAII氨基酸，优选地不存在或是S；其中PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI。
17.根据权利要求16所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP9选自KIPKAXXVPTEL、GIPEPXXVPEKM、SIPKAXXVPTEL、HVTKPTXAPTKL、YVPKPXXAPTKL、TVPKPXXAPTQL、AVPKAXXAPTKL、KVGKAXXVPTKL、KASKAXXVPTKL、GSAGPXXTPTKM、AAPASXXVPARL、STPPTXXVPTRL、HVPKPXXAPTKL、RVPSTXXAPVKT、ASAAPXXVPQAL、ASASPXXVSQDL、ASASPXXVPQDL、NDEGLEXVPTEE、NDEGLEXVPTGQ、SSVKXQPSRVHH和RNVQXRPTQVQL；并且其中X是C或S。
18.根据权利要求16或17所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP10选自DMVVEGXGXR、NMTVESXAXR、EMVVEGXGXR、NMVVRSXGXH、NMVVRAXGXH、NMVVKAXGXH、EGMSVAEXGXR、GMAVSEXGXR、GMVVDRXGXS、DMVVEAXGXR、DMVVESXGXR、MIVEEXGXL、MIVRSXKXS、MIVKSXKXS、MVVKSXKXS、FLQHNKXEXR、LEEHSQXEXR、RLEEHLEXAXA和TLEDHLAXKXE；并且其中X是C或S。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3和具有六个和十一个之间氨基酸的肽PEP10。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有三个氨基酸的肽PEP4。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽PEP9和具有三个氨基酸的肽PEP4。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5和具有在六个和十一个之间氨基酸的肽PEP10。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽PEP9和具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有三个氨基酸的肽PEP4；其中PEP7是氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的通式AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7的肽；其中AA1、AA2、AA3、AA4和AA5独立地不存在或是AAI；其中AA6不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA7不存在或选自S、T、C、E、Q、P和R；其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6或AA7中至少一者并非不存在；其中PEP8是氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的通式AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38的肽；其中AA33不存在或选自除AAVI氨基酸之外的AAI氨基酸；AA34不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA35不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA36不存在或选自AAIII和AAIV氨基酸；其中AA37不存在或选自AAII氨基酸，优选地是S或C；其中AA38不存在或选自AAI；并且其中AA33、AA34、AA35、AA36、AA37或AA38中至少一者并非不存在；并且其中X是C或S。
26.根据权利要求25所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP7选自KIPKAXX、GIPEPXX、SIPKAXX、HVTKPTX、YVPKPXX、TVPKPXX、AVPKAXX、KVGKAXX、KASKAXX、GSAGPXX、AAPASXX、STPPTXX、HVPKPXX、RVPSTXX、ASAAPXX、ASASPXX、NDEGLEX、SSVKXQP和RNVQXRP。
27.根据权利要求25或26所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP8选自GXGXR、SXAXR、SXGXH、AXGXH、XGXR、EXGXR、RXGXS、AXGXR、SXGXR、XGXL、XKXS、KXEXR、QXEXR、LEXAXA和LAXKXE。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽PEP10。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有三个氨基酸的肽PEP3、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7、具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有三个氨基酸的肽PEP4。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7和具有在六个与十一个之间氨基酸的肽PEP10。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7、具有三个氨基酸的肽PEP4和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有五个氨基酸的肽PEP5、氨基酸或具有在二个与七个之间氨基酸的肽PEP7、具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽PEP9、具有三个氨基酸的肽PEP4和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有在六个与十二个之间氨基酸的肽PEP9、具有在五个与七个之间氨基酸的肽PEP6和氨基酸或具有在二个与六个之间氨基酸的肽PEP8。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有以下通式(I)的肽、其变体或类似物或肽模拟物：
PEP(A)-接头-PEP(B) (I)
其中接头的一个末端与PEP(A)的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP(B)的一个末端共价相互作用；其中PEP(A)包含PEP1或PEP12和至少一个氨基酸或选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的肽；其中PEP(B)包含PEP2和至少一个氨基酸或选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10的肽；其中接头是具有在约28和约2,000Da之间所包含的分子量的直链或分枝有机二价原子团、部分或化合物。
40.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有以下通式(II)的肽、其变体或类似物或肽模拟物：
PEP(C)-PEP12-接头-PEP2-PEP(D) (II)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或分枝有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP(C)的一个末端与PEP12共价相互作用；其中PEP(D)的一个末端与PEP2的一个末端共价相互作用；其中接头的一个末端与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP(C)是具有至少5个氨基酸的肽，所述肽包含选自PEP3、PEP5、PEP7和PEP9的至少一种肽；并且其中PEP(D)是具有至少5个氨基酸的肽，所述肽包含选自PEP4、PEP6、PEP8和PEP10至少一种肽。
41.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)是PEP6。
42.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9并且PEP(D)是PEP10。
43.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP6。
44.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3并且PEP(D)是PEP10。
45.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)包含PEP4。
46.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9并且PEP(D)包含PEP4。
47.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP5并且PEP(D)是PEP10。
48.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)是PEP9并且PEP(D)是PEP6。
49.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP6。
50.根据权利要求40所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)包含PEP3和PEP7，并且PEP(D)是PEP10。
51.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有以下通式(III)的肽、其变体或类似物或肽模拟物：
PEP7-PEP5-PEP12-接头-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或分枝有机二价原子团、部分或化合物；其中接头的一个末端借助AA20与PEP12的一个末端共价相互作用；其中接头的另一个末端借助AA21与PEP2的一个末端共价相互作用；其中PEP5的一个末端借助AA12与PEP12的另一个末端共价相互作用；其中PEP5的另一个末端借助AA8与PEP7的一个末端共价相互作用；其中PEP6的一个末端借助AA26与PEP2的另一个末端共价相互作用；其中PEP6的另一个末端借助AA32与PEP8的一个末端共价相互作用。
52.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有以下通式(IV)的肽、其变体或类似物或肽模拟物：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-接头-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7是如本文定义的PEP7；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38是如本文定义的PEP8；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA20共价相互作用；其中接头的另一个末端与AA21共价相互作用；其中AA1和AA21可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸；其中AA38和AA20可以均是N端氨基酸或均是C端氨基酸。
53.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有以下示意性通式(V)至(XXVIII)的任一个：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中PEP12是如本文定义的具有8个氨基酸的式PEP1-AA17-PEP11的肽；其中PEP2是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP5是如本文已经定义的具有五个氨基酸的肽；其中PEP6是如本文已经定义的具有在五个与七个之间氨基酸肽；其中PEP7是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与七个之间氨基酸的肽；其中PEP8是氨基酸或如本文已经定义的具有在二个与六个之间氨基酸的肽；其中PEP9是具有在六个与十二个之间氨基酸的肽；其中PEP10是具有在六个与十一个之间氨基酸的肽；其中弯曲的线表示在接头和PEP1至PEP12之间的共价键。
54.根据权利要求1至38中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含具有以下示意性通式(XXIX)至(XXXIV)的肽、其变体或类似物或肽模拟物：
其中接头是具有在约28和约2,000Da之间、尤其在约300和约1000Da之间、更尤其在约300和约800Da之间所包含的分子量(Mw)的直链或支链有机二价原子团、部分或化合物；其中AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20是如本文定义的PEP12；其中AA21-AA22-AA23-AA24-AA25是如本文已经定义的PEP2；其中AA8-AA9-AA10是如本文定义的PEP3；其中AA30-AA31-AA32是如本文定义的PEP4；其中AA11、AA12、AA26、AA27、AA28和AA29如本文定义；其中接头的一个末端与AA16或AA20共价相互作用；其中接头接头的另一个末端与AA21共价相互作用。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP1：PEP2选自SAIS：LKNYQ、SSLS：LKVYP、NAIS：LKKYR、SATS：LRKHR、SPIS：LKYHY、EPIS：KFKYE、SPIN：YGKIP、SPIS：YKQYE、KPLS：DHHKD、EPLP：EQLSN、EPLT：EQLSN、SNIT：IGEMS、SNIT：LGEMS、RSVK：KEVQV和RPVQ：KKATV。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP12：PEP2选自SAIS-AA17-LYL：LKNYQ、SSLS-AA17-LFF：LKVYP、NAIS-AA17-LYF：LKKYR、SATS-AA17-LYY：LRKHR、SPIS-AA17-LYK：LKYHY、EPIS-AA17-LYL：KFKYE、SPIN-AA17-LYF：YGKIP、SPIS-AA17-LYI：YKQYE、SPIS-AA17-LFI：YKQYE、KPLS-AA17-LYV：DHHKD、EPLP-AA17-VYY：EQLSN、EPLT-AA17-LYY：EQLSN、SNIT-AA17-QIM：IGEMS、SNIT-AA17-QIM：LGEMS、RSVK-AA17-AKV：KEVQV和RPVQ-AA17-RKI：KKATV；其中AA17选自G、A、V、L、I、P、F、M、W、T和S。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP3：PEP4选自VPT：VVE、VPE：TVE、APT：VVR、APT：VVK、VPT：VAE、VPT：AVS、TPT：VVD、VPA：VVE、APV：VEE、VPQ：VRS、VSQ：VKS、VPQ：VKS、VPT：QHN、VPT：EHS、SRV：EEH和TQV：EDH。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP5：PEP6选自VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29VVE、VPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVE、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVR、APT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVK、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAE、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVS、TPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVD、VPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVE、APV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEE、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRS、VSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKS、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHN、VPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHS、SRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEH和TQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDH。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP5：PEP6选自VPTEL：DMVVE、VPEKM：NMTVE、VPTEL：EMVVE、APTKL：NMVVR、APTQL：NMVVR、APTKL：NMVVK、VPTKL：EGMSVAE、VPTKL：GMAVS、TPTKM：GMVVD、VPARL：DMVVE、VPTRL：DMVVE、APVKT：MIVEE、VPQAL：MIVRS、VSQDL：MIVKS、VPQDL：MVVKS、VPTEE：FLQHN、VPTGQ：LEEHS、SRVHH：RLEEH和TQVQL：TLEDH。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP7：PEP8选自KIPKAXX：GXGXR、GIPEPXX：SXAXR、SIPKAXX：GXGXR、HVTKPTX：SXGXH、YVPKPXX：SXGXH、TVPKPXX：AXGXH、AVPKAXX：AXGXH、KVGKAXX：XGXR、KASKAXX：EXGXR、GSAGPXX：RXGXS、AAPASXX：AXGXR、STPPTXX：SXGXR、HVPKPXX：SXGXH、RVPSTXX：XGXL、ASAAPXX：XKXS、ASASPXX：XKXS、NDEGLEX：KXEXR、NDEGLEX：QXEXR、SSVKXQP：LEXAXA和RNVQXRP：LAXKXE。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR、SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR、HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH、AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH、KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR、KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR、GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS、AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR、STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR、HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH、RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL、ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS、ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR、NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR、SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA和RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP9：PEP10选自KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS、ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR、SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA和RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：DMVVE；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，对子PEP5：PEP6不是VPEKM：NMTVE；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP5：PEP6不是VPTEL：EMVVE；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，对子PEP5：PEP6不是APTQL：NMVVR；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，对子PEP5：PEP6不是APTKL：NMVVK；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：EGMSVAE；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTKL：GMAVS；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，对子PEP5：PEP6不是TPTKM：GMVVD；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPARL：DMVVE；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，对子PEP5：PEP6不是VPTRL：DMVVE；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，对子PEP5：PEP6不是APVKT：MIVEE；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQAL：MIVRS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VSQDL：MIVKS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，对子PEP5：PEP6不是VPQDL：MVVKS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTEE：FLQHN；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，对子PEP5：PEP6不是VPTGQ：LEEHS；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，对子PEP5：PEP6不是SRVHH：RLEEH，并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，对子PEP5：PEP6不是TQVQL：TLEDH。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，对子PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPE-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXKVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPA-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQ-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPT-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQV-AA11-AA12：AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是KIPKAXXVPTEL：DMVVEGXGXR；其中当PEP1是SSLS并且PEP2是LKVYP时，PEP9：PEP10不是GIPEPXXVPEKM：NMTVESXAXR；其中当PEP1是SAIS并且PEP2是LKNYQ时，PEP9：PEP10不是SIPKAXXVPTEL：EMVVEGXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVTKPTXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是YVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是TVPKPXXAPTQL：NMVVRAXGXH；其中当PEP1是SATS并且PEP2是LRKHR时，PEP9：PEP10不是AVPKAXXAPTKL：NMVVKAXGXH；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是LKYHY时，PEP9：PEP10不是KVGKAXXVPTKL：EGMSVAEXGXR；其中当PEP1是EPIS并且PEP2是KFKYE时，PEP9：PEP10不是KASKAXXVPTKL：GMAVSEXGXR；其中当PEP1是SPIN并且PEP2是YGKIP时，PEP9：PEP10不是GSAGPXXTPTKM：GMVVDRXGXS；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是AAPASXXVPARL：DMVVEAXGXR；其中当PEP1是SPIS并且PEP2是YKQYE时，PEP9：PEP10不是STPPTXXVPTRL：DMVVESXGXR；其中当PEP1是NAIS并且PEP2是LKKYR时，PEP9：PEP10不是HVPKPXXAPTKL：NMVVRSXGXH；其中当PEP1是KPLS并且PEP2是DHHKD时，PEP9：PEP10不是RVPSTXXAPVKT：MIVEEXGXL；其中当PEP1是EPLP并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASAAPXXVPQAL：MIVRSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，ASASPXXVSQDL：MIVKSXKXS；其中当PEP1是EPLT并且PEP2是EQLSN时，PEP9：PEP10不是ASASPXXVPQDL：MVVKSXKXS；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTGQ：LEEHSQXEXR当PEP1是SNIT并且PEP2是LGEMS时；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是SNIT并且PEP2是IGEMS时，PEP9：PEP10不是NDEGLEXVPTEE：FLQHNKXEXR；其中当PEP1是RSVK并且PEP2是KEVQV时，PEP9：PEP10不是SSVKXQPSRVHH：RLEEHLEXAXA；并且其中当PEP1是RPVQ并且PEP2是KKATV时，PEP9：PEP10不是RNVQXRPTQVQL：TLEDHLAXKXE。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中对子PEP1：PEP11选自SAIS：LYL、SSLS：LFF、NAIS：LYF、SATS：LYY、SPIS：LYK、SPIS：LYI、SPIS：LFI、EPIS：LYL、SPIN：LYF、KPLS：LYV、EPLP：VYY、EPLT：LYY、SNIT：QIM、RSVK：AKV和RPVQ：RKI。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中四联体PEP5：PEP1：PEP2：PEP6选自VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE、VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE、VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE、VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR、APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK、VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE、VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS、TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD、VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE、APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE、VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS、VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS、VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS、VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN、VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS、SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH、TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH、VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE、VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE、VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE、VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE、VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR、APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK、VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE、VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS、TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD、VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE、VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE、APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE、VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS、VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS、VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS、VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN、VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS、SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH、TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH、APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR、APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR、APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR、APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR、APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR、VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE、VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE、APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK、VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE、VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS、TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD、VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE、VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE、APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE、VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS、VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS、VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS、VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN、VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS、SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH、TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH、APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK、APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK、APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK、APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK、APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK、APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK、APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK、APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK、APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK、VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE、VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE、APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR、APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR、VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE、VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS、TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD、VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE、VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE、APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE、VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS、VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS、VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS、VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN、VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS、SRVHH：SATS：LRKHR：RLEEH、TQVQL：SATS：LRKHR：TLEDH、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAE、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTKM：SPIS：LKYHY：GMVAE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVAE、VPTKT：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTAL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MIVAE、VPTDL：SPIS：LKYHY：MVVAE、VPTEL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPEKM：SPIS：LKYHY：NMTVE、VPTEL：SPIS：LKYHY：EMVVE、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTQL：SPIS：LKYHY：NMVVR、APTKL：SPIS：LKYHY：NMVVK、VPTKL：SPIS：LKYHY：GMAVS、TPTKM：SPIS：LKYHY：GMVVD、VPARL：SPIS：LKYHY：DMVVE、VPTRL：SPIS：LKYHY：DMVVE、APVKT：SPIS：LKYHY：MIVEE、VPQAL：SPIS：LKYHY：MIVRS、VSQDL：SPIS：LKYHY：MIVKS、VPQDL：SPIS：LKYHY：MVVKS、VPTEE：SPIS：LKYHY：FLQHN、VPTGQ：SPIS：LKYHY：LEEHS、SRVHH：SPIS：LKYHY：RLEEH、TQVQL：SPIS：LKYHY：TLEDH、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTQL：EPIS：KFKYE：NMAVS、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSAVS、VPTKM：EPIS：KFKYE：GMAVS、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMAVS、VPTKT：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTAL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MIAVS、VPTDL：EPIS：KFKYE：MVAVS、VPTEL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPEKM：EPIS：KFKYE：NMTVE、VPTEL：EPIS：KFKYE：EMVVE、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTQL：EPIS：KFKYE：NMVVR、APTKL：EPIS：KFKYE：NMVVK、VPTKL：EPIS：KFKYE：EGMSVAE、TPTKM：EPIS：KFKYE：GMVVD、VPARL：EPIS：KFKYE：DMVVE、VPTRL：EPIS：KFKYE：DMVVE、APVKT：EPIS：KFKYE：MIVEE、VPQAL：EPIS：KFKYE：MIVRS、VSQDL：EPIS：KFKYE：MIVKS、VPQDL：EPIS：KFKYE：MVVKS、VPTEE：EPIS：KFKYE：FLQHN、VPTGQ：EPIS：KFKYE：LEEHS、SRVHH：EPIS：KFKYE：RLEEH、TQVQL：EPIS：KFKYE：TLEDH、TPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKM：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTQL：SPIN：YGKIP：NMVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVVD、TPTKL：SPIN：YGKIP：GMVVD、TPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVD、TPTKT：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTAL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MIVVD、TPTDL：SPIN：YGKIP：MVVVD、VPTEL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPEKM：SPIN：YGKIP：NMTVE、VPTEL：SPIN：YGKIP：EMVVE、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTQL：SPIN：YGKIP：NMVVR、APTKL：SPIN：YGKIP：NMVVK、VPTKL：SPIN：YGKIP：EGMSVAE、VPTKL：SPIN：YGKIP：GMAVS、VPARL：SPIN：YGKIP：DMVVE、VPTRL：SPIN：YGKIP：DMVVE、APVKT：SPIN：YGKIP：MIVEE、VPQAL：SPIN：YGKIP：MIVRS、VSQDL：SPIN：YGKIP：MIVKS、VPQDL：SPIN：YGKIP：MVVKS、VPTEE：SPIN：YGKIP：FLQHN、VPTGQ：SPIN：YGKIP：LEEHS、SRVHH：SPIN：YGKIP：RLEEH、TQVQL：SPIN：YGKIP：TLEDH、VPAEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPAKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPAKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPARL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPAKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPAAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPADL：SPIS：YKQYE：MVVVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：DMVVE、VPEKM：SPIS：YKQYE：NMTVE、VPTEL：SPIS：YKQYE：EMVVE、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTQL：SPIS：YKQYE：NMVVR、APTKL：SPIS：YKQYE：NMVVK、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVAE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMAVS、TPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVD、VPTRL：SPIS：YKQYE：DMVVE、APVKT：SPIS：YKQYE：MIVEE、VPQAL：SPIS：YKQYE：MIVRS、VSQDL：SPIS：YKQYE：MIVKS、VPQDL：SPIS：YKQYE：MVVKS、VPTEE：SPIS：YKQYE：FLQHN、VPTGQ：SPIS：YKQYE：LEEHS、SRVHH：SPIS：YKQYE：RLEEH、TQVQL：SPIS：YKQYE：TLEDH、VPTKM：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTQL：SPIS：YKQYE：NMVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：EGMSVVE、VPTKL：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKM：SPIS：YKQYE：GMVVE、VPTKT：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTAL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MIVVE、VPTDL：SPIS：YKQYE：MVVVE、APVEL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVEL：KPLS：DHHKD：EMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVQL：KPLS：DHHKD：NMVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：EGMSVEE、APVKL：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVKM：KPLS：DHHKD：GMVEE、APVRL：KPLS：DHHKD：DMVEE、APVAL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MIVEE、APVDL：KPLS：DHHKD：MVVEE、VPTEL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPEKM：KPLS：DHHKD：NMTVE、VPTEL：KPLS：DHHKD：EMVVE、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTQL：KPLS：DHHKD：NMVVR、APTKL：KPLS：DHHKD：NMVVK、VPTKL：KPLS：DHHKD：EGMSVAE、VPTKL：KPLS：DHHKD：GMAVS、TPTKM：KPLS：DHHKD：GMVVD、VPARL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPTRL：KPLS：DHHKD：DMVVE、VPQAL：KPLS：DHHKD：MIVRS、VSQDL：KPLS：DHHKD：MIVKS、VPQDL：KPLS：DHHKD：MVVKS、VPTEE：KPLS：DHHKD：FLQHN、VPTGQ：KPLS：DHHKD：LEEHS、SRVHH：KPLS：DHHKD：RLEEH、TQVQL：KPLS：DHHKD：TLEDH、VPQEL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQEL：EPLP：EQLSN：EMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQQL：EPLP：EQLSN：NMVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：EGMSVRS、VPQKL：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQKM：EPLP：EQLSN：GMVRS、VPQRL：EPLP：EQLSN：DMVRS、VPQKT：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MIVRS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVRS、VPTEL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLP：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLP：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLP：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLP：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLP：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLP：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLP：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLP：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLP：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLP：EQLSN：MIVEE、VSQDL：EPLP：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLP：EQLSN：MVVKS、VPTEE：EPLP：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLP：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLP：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLP：EQLSN：TLEDH、VSQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VSQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VSQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VSQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VSQDL：EPLT：EQLSN：MVVKS、VPTEL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPEKM：EPLT：EQLSN：NMTVE、VPTEL：EPLT：EQLSN：EMVVE、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTQL：EPLT：EQLSN：NMVVR、APTKL：EPLT：EQLSN：NMVVK、VPTKL：EPLT：EQLSN：EGMSVAE、VPTKL：EPLT：EQLSN：GMAVS、TPTKM：EPLT：EQLSN：GMVVD、VPARL：EPLT：EQLSN：DMVVE、VPTRL：EPLT：EQLSN：DMVVE、APVKT：EPLT：EQLSN：MIVEE、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVRS、VPTEE：EPLT：EQLSN：FLQHN、VPTGQ：EPLT：EQLSN：LEEHS、SRVHH：EPLT：EQLSN：RLEEH、TQVQL：EPLT：EQLSN：TLEDH、VPQEL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQEL：EPLT：EQLSN：EMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQQL：EPLT：EQLSN：NMVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：EGMSVKS、VPQKL：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQKM：EPLT：EQLSN：GMVKS、VPQRL：EPLT：EQLSN：DMVKS、VPQKT：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQAL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPQDL：EPLT：EQLSN：MIVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEQHN、VPTEL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：IGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：IGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：IGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：IGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：IGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：IGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：IGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：IGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT：IGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT：IGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT：IGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT：IGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT：IGEMS：MVVKS、VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEEHS、SRVHH：SNIT：IGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT：IGEMS：TLEDH、VPTEE：SNIT：LGEMS：FLEHS、VPTEL：SNIT：LGEMS：DMVVE、VPEKM：SNIT：LGEMS：NMTVE、VPTEL：SNIT：LGEMS：EMVVE、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTQL：SNIT：LGEMS：NMVVR、APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVK、VPTKL：SNIT：LGEMS：EGMSVAE、VPTKL：SNIT：LGEMS：GMAVS、TPTKM：SNIT：LGEMS：GMVVD、VPARL：SNIT：LGEMS：DMVVE、VPTRL：SNIT：LGEMS：DMVVE、APVKT：SNIT：LGEMS：MIVEE、VPQAL：SNIT：LGEMS：MIVRS、VSQDL：SNIT：LGEMS：MIVKS、VPQDL：SNIT：LGEMS：MVVKS、VPTEE：SNIT：LGEMS：FLQHN、SRVHH：SNIT：LGEMS：RLEEH、TQVQL：SNIT：LGEMS：TLEDH、SRVQL：RSVK：KEVQV：TLEEH、VPTEL：RSVK：KEVQV：DMVVE、VPEKM：RSVK：KEVQV：NMTVE、VPTEL：RSVK：KEVQV：EMVVE、APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR、APTQL：RSVK：KEVQV：NMVVR、APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVK、VPTKL：RSVK：KEVQV：EGMSVAE、VPTKL：RSVK：KEVQV：GMAVS、TPTKM：RSVK：KEVQV：GMVVD、VPARL：RSVK：KEVQV：DMVVE、VPTRL：RSVK：KEVQV：DMVVE、APVKT：RSVK：KEVQV：MIVEE、VPQAL：RSVK：KEVQV：MIVRS、VSQDL：RSVK：KEVQV：MIVKS、VPQDL：RSVK：KEVQV：MVVKS、VPTEE：RSVK：KEVQV：FLQHN、VPTGQ：RSVK：KEVQV：LEEHS、TQVQL：RSVK：KEVQV：TLEDH、TQVHH：RPVQ：KKATV：RLEDH、VPTEL：RPVQ：KKATV：DMVVE、VPEKM：RPVQ：KKATV：NMTVE、VPTEL：RPVQ：KKATV：EMVVE、APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR、APTQL：RPVQ：KKATV：NMVVR、APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVK、VPTKL：RPVQ：KKATV：EGMSVAE、VPTKL：RPVQ：KKATV：GMAVS、TPTKM：RPVQ：KKATV：GMVVD、VPARL：RPVQ：KKATV：DMVVE、VPTRL：RPVQ：KKATV：DMVVE、APVKT：RPVQ：KKATV：MIVEE、VPQAL：RPVQ：KKATV：MIVRS、VSQDL：RPVQ：KKATV：MIVKS、VPQDL：RPVQ：KKATV：MVVKS、VPTEE：RPVQ：KKATV：FLQHN、VPTGQ：RPVQ：KKATV：LEEHS和SRVHH：RPVQ：KKATV：RLEEH。
68.根据权利要求1至67中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中四联体PEP9：PEP1：PEP2：PEP10选自GIPEPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVESXAXR、HVTKPTXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVEAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVEEXGXR、GSAGPXXVPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVERXGXS、AAPASXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVESXGXR、HVPKPXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVESXGXH、RVPSTXXVPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVEXGXL、ASAAPXXVPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVEXKXS、ASASPXXVPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVEXKXS、GIPEPXXVPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVESXAXR、HVTKPTXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVEAXGXR、HVPKPXXAPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVEGXGXR、SIPKAXXVPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVEGXGXR、HVTKPTXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、YVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、TVPKPXXVPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、AVPKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVEAXGXH、KVGKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVEXGXR、KASKAXXVPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVEEXGXR、GSAGPXXVPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVERXGXS、AAPASXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVEAXGXR、STPPTXXVPERL：SSLS：LKVYP：DMTVESXGXR、HVPKPXXVPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVESXGXH、RVPSTXXVPEKT：SSLS：LKVYP：MITVEXGXL、ASAAPXXVPEAL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MITVEXKXS、ASASPXXVPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVEXKXS、KIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVEGXGXR、SIPKAXXVPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SSLS：LKVYP：NMVVRAXGXH、AVPKAXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SSLS：LKVYP：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SSLS：LKVYP：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SSLS：LKVYP：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVRGXGXR、GIPEPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：NMVVRSXAXR、SIPKAXXAPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVRGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVRXGXR、KASKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：GMVVREXGXR、GSAGPXXAPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVRRXGXS、AAPASXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRAXGXR、STPPTXXAPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVRSXGXR、RVPSTXXAPTKT：NAIS：LKKYR：MIVVRXGXL、ASAAPXXAPTAL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MIVVRXKXS、ASASPXXAPTDL：NAIS：LKKYR：MVVVRXKXS、KIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVEGXGXR、AVPKAXXAPTKL：NAIS：LKKYR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：NAIS：LKKYR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVESXGXR、RVPSTXXAPVKT：NAIS：LKKYR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：DMVVKGXGXR、GIPEPXXAPTKM：SATS：LRKHR：NMVVKSXAXR、SIPKAXXAPTEL：SATS：LRKHR：EMVVKGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVKAXGXH、KVGKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVKXGXR、KASKAXXAPTKL：SATS：LRKHR：GMVVKEXGXR、GSAGPXXAPTKM：SATS：LRKHR：GMVVKRXGXS、AAPASXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKAXGXR、STPPTXXAPTRL：SATS：LRKHR：DMVVKSXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVKSXGXH、RVPSTXXAPTKT：SATS：LRKHR：MIVVKXGXL、ASAAPXXAPTAL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MIVVKXKXS、ASASPXXAPTDL：SATS：LRKHR：MVVVKXKXS、KIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：DMVVEGXGXR、GIPEPXXVPEKM：SATS：LRKHR：NMTVESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SATS：LRKHR：EMVVEGXGXR、HVTKPTXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、YVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、TVPKPXXAPTQL：SATS：LRKHR：NMVVRAXGXH、KVGKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAEXGXR、KASKAXXVPTKL：SATS：LRKHR：GMAVSEXGXR、GSAGPXXTPTKM：SATS：LRKHR：GMVVDRXGXS、AAPASXXVPARL：SATS：LRKHR：DMVVEAXGXR、STPPTXXVPTRL：SATS：LRKHR：DMVVESXGXR、HVPKPXXAPTKL：SATS：LRKHR：NMVVRSXGXH、RVPSTXXAPVKT：SATS：LRKHR：MIVEEXGXL、ASAAPXXVPQAL：SATS：LRKHR：MIVRSXKXS、ASASPSSVSQDL：SATS：LRKHR：MIVKSXKXS、ASASPXXVPQDL：SATS：LRKHR：MVVKSXKXS、NDEGLEXVPTEE：SATS：LRKHR：FLQHNKXEXR、NDEGLEXVPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHSQXEXR、SSVKXQPSRVHH：SATS：LRKHR：RLEEHLEXAXA、RNVQXRPTQVQL：SATS：LRKHR：TLEDHLAXKXE、KIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：DMVAEGXGXR、GIPEPXXVPTKM：SPIS：LKYHY：NMVAESXAXR、SIPKAXXVPTEL：SPIS：LKYHY：EMVAEGXGXR、HVTKPTXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH、YVPKPXXVPTKL：SPIS：LKYHY：NMVAESXGXH、TVPKPXXVPTQL：SPIS：LKYHY：NMVAEAXGXH、AVPKAXXVPTKL：S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69.根据权利要求1至68中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中六联体PEP7：PEP3：PEP1：PEP2：PEP4：PEP8选自GIPEPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXAXR、HVTKPTX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、ASASPXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VVE：XKXS、GIPEPXX：VPE：SAIS：LKNYQ：TVE：SXAXR、HVTKPTX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SAIS：LKNYQ：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SAIS：LKNYQ：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SAIS：LKNYQ：VVE：AXGXR、HVPKPXX：APT：SAIS：LKNYQ：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SAIS：LKNYQ：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SAIS：LKNYQ：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SAIS：LKNYQ：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SAIS：LKNYQ：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SAIS：LKNYQ：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、SIPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：GXGXR、HVTKPTX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、YVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、TVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、AVPKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXH、KVGKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXR、KASKAXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：EXGXR、GSAGPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：RXGXS、AAPASXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：AXGXR、STPPTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXR、HVPKPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：SXGXH、RVPSTXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XGXL、ASAAPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、ASASPXX：VPE：SSLS：LKVYP：TVE：XKXS、KIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、SIPKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：AXGXH、AVPKAXX：APT：SSLS：LKVYP：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SSLS：LKVYP：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SSLS：LKVYP：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SSLS：LKVYP：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SSLS：LKVYP：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SSLS：LKVYP：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SSLS：LKVYP：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SSLS：LKVYP：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SSLS：LKVYP：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SSLS：LKVYP：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SSLS：LKVYP：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、GIPEPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXAXR、SIPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXR、KASKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：EXGXR、GSAGPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：RXGXS、AAPASXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：AXGXR、STPPTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：SXGXR、RVPSTXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XGXL、ASAAPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、ASASPXX：APT：NAIS：LKKYR：VVR：XKXS、KIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：NAIS：LKKYR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：GXGXR、AVPKAXX：APT：NAIS：LKKYR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：NAIS：LKKYR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：NAIS：LKKYR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：NAIS：LKKYR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：NAIS：LKKYR：VVE：SXGXR、RVPSTXX：APV：NAIS：LKKYR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：NAIS：LKKYR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：NAIS：LKKYR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：NAIS：LKKYR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：NAIS：LKKYR：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、GIPEPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXAXR、SIPKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXH、KVGKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXR、KASKAXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：EXGXR、GSAGPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：RXGXS、AAPASXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：AXGXR、STPPTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：SXGXH、RVPSTXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XGXL、ASAAPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、ASASPXX：APT：SATS：LRKHR：VVK：XKXS、KIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：SATS：LRKHR：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、YVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、TVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：AXGXH、KVGKAXX：VPT：SATS：LRKHR：VAE：XGXR、KASKAXX：VPT：SATS：LRKHR：AVS：EXGXR、GSAGPXX：TPT：SATS：LRKHR：VVD：RXGXS、AAPASXX：VPA：SATS：LRKHR：VVE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SATS：LRKHR：VVE：SXGXR、HVPKPXX：APT：SATS：LRKHR：VVR：SXGXH、RVPSTXX：APV：SATS：LRKHR：VEE：XGXL、ASAAPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VRS：XKXS、ASASPXX：VSQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、ASASPXX：VPQ：SATS：LRKHR：VKS：XKXS、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：QHN：KXEXR、NDEGLEX：VPT：SATS：LRKHR：EHS：QXEXR、SSVKXQP：SRV：SATS：LRKHR：EEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQV：SATS：LRKHR：EDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR、GIPEPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：GXGXR、HVTKPTX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、YVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、TVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH、AVPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXH、KASKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：EXGXR、GSAGPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：RXGXS、AAPASXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：AXGXR、STPPTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXR、HVPKPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：SXGXH、RVPSTXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XGXL、ASAAPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS、ASASPXX：VPT：SPIS：LKYHY：VAE：XKXS、KIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR、GIPEPXX：VPE：SPIS：LKYHY：TVE：SXAXR、SIPKAXX：VPT：SPIS：LKYHY：VVE：GXGXR、HVTKPTX：APT：SPIS：LKYHY：VVR：SXGXH、YVPKP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70.根据权利要求1至69中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中六联体PEP7：PEP5：PEP1：PEP2：PEP6：PEP8选自GIPEPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXAXR、HVTKPTX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、YVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、TVPKPXX：VPTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、AVPKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVVE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMVVE：EXGXR、GSAGPXX：VPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVE：RXGXS、AAPASXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVE：SXGXH、RVPSTXX：VPTKT：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XGXL、ASAAPXX：VPTAL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MIVVE：XKXS、ASASPXX：VPTDL：SAIS：LKNYQ：MVVVE：XKXS、GIPEPXX：VPEKM：SAIS：LKNYQ：NMTVE：SXAXR、HVTKPTX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SAIS：LKNYQ：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SAIS：LKNYQ：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SAIS：LKNYQ：DMVVE：AXGXR、HVPKPXX：APTKL：SAIS：LKNYQ：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SAIS：LKNYQ：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SAIS：LKNYQ：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SAIS：LKNYQ：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SAIS：LKNYQ：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SAIS：LKNYQ：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SAIS：LKNYQ：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SAIS：LKNYQ：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SAIS：LKNYQ：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：DMTVE：GXGXR、SIPKAXX：VPEEL：SSLS：LKVYP：EMTVE：GXGXR、HVTKPTX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、YVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、TVPKPXX：VPEQL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、AVPKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：AXGXH、KVGKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：EGMSTVE：XGXR、KASKAXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：GMTVE：EXGXR、GSAGPXX：VPEKM：SSLS：LKVYP：GMTVE：RXGXS、AAPASXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：AXGXR、STPPTXX：VPERL：SSLS：LKVYP：DMTVE：SXGXR、HVPKPXX：VPEKL：SSLS：LKVYP：NMTVE：SXGXH、RVPSTXX：VPEKT：SSLS：LKVYP：MITVE：XGXL、ASAAPXX：VPEAL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MITVE：XKXS、ASASPXX：VPEDL：SSLS：LKVYP：MVTVE：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：DMVVE：GXGXR、SIPKAXX：VPTEL：SSLS：LKVYP：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SSLS：LKVYP：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SSLS：LKVYP：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SSLS：LKVYP：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SSLS：LKVYP：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SSLS：LKVYP：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SSLS：LKVYP：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SSLS：LKVYP：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SSLS：LKVYP：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SSLS：LKVYP：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SSLS：LKVYP：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SSLS：LKVYP：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SSLS：LKVYP：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SSLS：LKVYP：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SSLS：LKVYP：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：DMVVR：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：NMVVR：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：NAIS：LKKYR：EMVVR：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVVR：XGXR、KASKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：GMVVR：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：NAIS：LKKYR：GMVVR：RXGXS、AAPASXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：AXGXR、STPPTXX：APTRL：NAIS：LKKYR：DMVVR：SXGXR、RVPSTXX：APTKT：NAIS：LKKYR：MIVVR：XGXL、ASAAPXX：APTAL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MIVVR：XKXS、ASASPXX：APTDL：NAIS：LKKYR：MVVVR：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：NAIS：LKKYR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：NAIS：LKKYR：EMVVE：GXGXR、AVPKAXX：APTKL：NAIS：LKKYR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：NAIS：LKKYR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：NAIS：LKKYR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：NAIS：LKKYR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：NAIS：LKKYR：DMVVE：SXGXR、RVPSTXX：APVKT：NAIS：LKKYR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：NAIS：LKKYR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：NAIS：LKKYR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：NAIS：LKKYR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：NAIS：LKKYR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：NAIS：LKKYR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：NAIS：LKKYR：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：NAIS：LKKYR：TLEDH：LAXKXE、KIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：DMVVK：GXGXR、GIPEPXX：APTKM：SATS：LRKHR：NMVVK：SXAXR、SIPKAXX：APTEL：SATS：LRKHR：EMVVK：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：EGMSVVK：XGXR、KASKAXX：APTKL：SATS：LRKHR：GMVVK：EXGXR、GSAGPXX：APTKM：SATS：LRKHR：GMVVK：RXGXS、AAPASXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：AXGXR、STPPTXX：APTRL：SATS：LRKHR：DMVVK：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVK：SXGXH、RVPSTXX：APTKT：SATS：LRKHR：MIVVK：XGXL、ASAAPXX：APTAL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MIVVK：XKXS、ASASPXX：APTDL：SATS：LRKHR：MVVVK：XKXS、KIPKAXX：VPTEL：SATS：LRKHR：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：SATS：LRKHR：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SATS：LRKHR：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SATS：LRKHR：NMVVR：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SATS：LRKHR：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SATS：LRKHR：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SATS：LRKHR：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SATS：LRKHR：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SATS：LRKHR：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SATS：LRKHR：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SATS：LRKHR：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SATS：LRKHR：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SATS：LRKHR：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SATS：LRKHR：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SATS：LRKHR：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：SATS：LRKHR：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SATS：LR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GXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT：IGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT：IGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT：IGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT：IGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTGQ：SNIT：IGEMS：LEEHS：QXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT：IGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT：IGEMS：TLEDH：LAXKXE、NDEGLEX：VPTEE：SNIT：LGEMS：FLEHS：KXEXR、KIPKAXX：VPTEL：SNIT：LGEMS：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：SNIT：LGEMS：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：SNIT：LGEMS：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：SNIT：LGEMS：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：SNIT：LGEMS：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：SNIT：LGEMS：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：SNIT：LGEMS：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：SNIT：LGEMS：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：SNIT：LGEMS：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：SNIT：LGEMS：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：SNIT：LGEMS：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：SNIT：LGEMS：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：SNIT：LGEMS：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：SNIT：LGEMS：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：SNIT：LGEMS：FLQHN：KXEXR、SSVKXQP：SRVHH：SNIT：LGEMS：RLEEH：LEXAXA、RNVQXRP：TQVQL：SNIT：LGEMS：TLEDH：LAXKXE、RNVQXRP：SRVQL：RSVK：KEVQV：TLEEH：LAXKXE、KIPKAXX：VPTEL：RSVK：KEVQV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RSVK：KEVQV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RSVK：KEVQV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RSVK：KEVQV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RSVK：KEVQV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RSVK：KEVQV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RSVK：KEVQV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RSVK：KEVQV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RSVK：KEVQV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RSVK：KEVQV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RSVK：KEVQV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RSVK：KEVQV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RSVK：KEVQV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RSVK：KEVQV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RSVK：KEVQV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RSVK：KEVQV：LEEHS：QXEXR、RNVQXRP：TQVQL：RSVK：KEVQV：TLEDH：LAXKXE、SSVKXQP：TQVHH：RPVQ：KKATV：RLEDH：LEXAXA、KIPKAXX：VPTEL：RPVQ：KKATV：DMVVE：GXGXR、GIPEPXX：VPEKM：RPVQ：KKATV：NMTVE：SXAXR、SIPKAXX：VPTEL：RPVQ：KKATV：EMVVE：GXGXR、HVTKPTX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH、YVPKPXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH、TVPKPXX：APTQL：RPVQ：KKATV：NMVVR：AXGXH、AVPKAXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVK：AXGXH、KVGKAXX：VPTKL：RPVQ：KKATV：EGMSVAE：XGXR、KASKAXX：VPTKL：RPVQ：KKATV：GMAVS：EXGXR、GSAGPXX：TPTKM：RPVQ：KKATV：GMVVD：RXGXS、AAPASXX：VPARL：RPVQ：KKATV：DMVVE：AXGXR、STPPTXX：VPTRL：RPVQ：KKATV：DMVVE：SXGXR、HVPKPXX：APTKL：RPVQ：KKATV：NMVVR：SXGXH、RVPSTXX：APVKT：RPVQ：KKATV：MIVEE：XGXL、ASAAPXX：VPQAL：RPVQ：KKATV：MIVRS：XKXS、ASASPXX：VSQDL：RPVQ：KKATV：MIVKS：XKXS、ASASPXX：VPQDL：RPVQ：KKATV：MVVKS：XKXS、NDEGLEX：VPTEE：RPVQ：KKATV：FLQHN：KXEXR、NDEGLEX：VPTGQ：RPVQ：KKATV：LEEHS：QXEXR和SSVKXQP：SRVHH：RPVQ：KKATV：RLEEH：LEXAXA。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物可以是SEQ ID NO：1至130880的环状肽的任一个。
72.根据权利要求39至71中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头是具有2个至16个氨基酸的肽。
73.根据权利要求39至72中任一项所述的环状肽、其变体或类似物，其中所述接头包含通式(XXXV)的环状肽：
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
其中所述环状肽选自*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**、*AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**和*AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**；其中AAI是氨基酸；其中AAII是极性氨基酸；其中AAIII是酸性氨基酸；其中AAIV是脂族氨基酸；其中AAV是非极性氨基酸；其中AAVI是芳族氨基酸；其中AAVII是碱性氨基酸；其中AAVIII是L或I；其中AAXII是选自G、A、V、L、I、P、M、K、R、H、Y和E的氨基酸；其中AAXIII不存在、是AAII或AAVII；其中AA201、AA201-AA202、AA201-AA202-AA203、AA201-AA202-AA203-AA204、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206、AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207、AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA205-AA206-AA207-AA208-AA209、AA206-AA207-AA208-AA209、AA207-AA208-AA209、AA208-AA209or AA209中的任一个可以不存在；并且其中标有“*”和“**”的氨基酸是N端氨基酸和C端氨基酸。
74.根据权利要求73所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头包含选自AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**(XXXV)、*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207**(XXXV-2)和*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205**(XXXV-4)的肽。
75.根据权利要求73所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头是选自DENEKVV、DENKNVV、DEYDKVV、DDSSNVI、DSSNNVI、DDMGVPT、DKGVVTY、NDKQQII、DAANNVV、DSANNVV、DDSSNVI、DNGRVLL、VGRKPKV、IGKTPKI、VGRTPKV、RIKPHQGQH、EYVRKKPKL、EIVRKKPIF、EYVRKKP、EIVRKKP、聚丙氨酸(A1-9)和聚甘氨酸(G1-9)的肽。
76.根据权利要求39至72中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述接头包含聚丙氨酸环状肽(A)n和/或聚甘氨酸(G)n，n是包含在2和16之间的整数。
77.根据权利要求39至71中任一项所述的环状肽模拟物，其中所述接头是具有2至16个糖的多糖。
78.根据权利要求39至71中任一项所述的环状肽模拟物，其中所述接头是具有2至16个核苷酸的多核苷酸。
79.根据权利要求39至71中任一项所述的环状肽模拟物，其中所述接头是包含1个与22个之间的饱和或不饱和烃链，其中所述烃链任选地由一个或多个非碳原子间隔，其中所述非碳原子选自-O-、-S-、-C(＝O)、-SO2-、-N(Ri)(C＝O)-和-N(Ri)-，其中Ri选自氢原子、C1-C6烷基和芳基，并且其中所述烃链是未取代的或由选自卤素、单糖、聚(1-6)糖、核苷酸、聚(1-6)核苷酸、C1-C10烷基和芳基的至少一个原子团取代。
80.根据权利要求1至79中任一项所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，包含至少一个具有生物活性载体亲和力的基团，其中所述至少一个具有生物活性载体亲和力的基团为所述环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物提供与生物活性载体共价或非共价相互作用的能力。
81.根据权利要求80所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述具有生物活性载体亲和力的基团是具有生物材料亲和力的基团。
82.根据权利要求80或权利要81所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述具有生物材料亲和力的基团适应于与生物材料形成至少一个共价键。
83.根据权利要求80或权利要81所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述具有生物材料亲和力的基团适应于与生物材料形成至少一个非共价键。
84.根据权利要求81所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述具有生物材料亲和力的基团是含有硫醇的基团或含有半胱氨酸的基团。
85.根据权利要求81所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中所述具有生物材料亲和力的基团是具有3至25个氨基酸的包含Phe、Trp或Tyr中一者或多者的肽。
86.根据权利要求1至85中任一项所述的具有生长因子受体结合能力的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，具有以下示意性通式的任一个：
87.官能化生物材料，包含根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物和生物材料。
88.根据权利要求87所述的官能化生物材料，包含根据权利要求40至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(C)或PEP(D)之一包含所述具有生物活性载体亲和力的基团。
89.根据权利要求88所述的官能化生物材料，包含根据权利要求40至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，其中PEP(D)是PEP6，并且其中PEP(C)包含所述具有生物材料亲和力的基团。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的官能化生物材料，其中所述生物材料选自生物聚合物、合成聚合物、金属和合金、陶瓷、复合材料及其组合。
91.医用装置，包含根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料。
92.医用组合物，包含根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物、或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料和医学可接受的载体。
93.美容组合物，包含根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料，和美容可接受的载体。
94.根据权利要求1至86中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料，或根据权利要求92所述的医用组合物，用于医学方法中。
95.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是用于促进组织再生的方法。
96.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是用于促进处于任何分化阶段的间充质干细胞或祖细胞分化的方法。
97.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是用于促进细胞运动性或者单个或集体细胞迁移的方法。
98.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是用于促进细胞成熟的方法。
99.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强骨生成、诱导骨形成、诱导骨细胞成熟、治疗、预防或诊断骨质疏松症的方法及其任意组合。
100.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强软骨生成、诱导软骨形成、诱导软骨细胞成熟、治疗或预防骨关节炎、治疗或预防肋软骨炎、治疗或预防疝出、治疗或预防软骨发育不全、治疗、预防或诊断复发性多软骨炎的方法及其任意组合。
101.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强内皮化，增强血管化/血管生成，治疗、预防或诊断冠状动脉病、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺源性心脏病、心律失常、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏扩大、心肌炎、瓣膜性心脏病、脑血管病、外周动脉病、先天性心脏病或风湿性心脏病中至少一种的方法，及其任意组合。
102.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强轴突树突神经元生长，促进神经元再生，治疗、预防或诊断神经元变性相关病状和疾病的方法。
103.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强眼视网膜细胞再生、治疗、预防或诊断眼视网膜细胞变性相关病状和疾病的方法。
104.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强肾功能，预防、治疗或诊断肾衰竭、慢性肾脏病和/或肾纤维化的方法。
105.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自增强纤维组织形成，促进腱和韧带再生，预防、治疗或诊断腱/韧带细胞变性的方法。
106.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自毛囊组织再生，毛囊干细胞活化，预防、治疗或诊断斑秃、全秃、普秃、雄激素源性脱发、休止期脱发、再生期脱发或化疗所致脱发的方法，及其任意组合。
107.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是增强组织闭合。
108.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自促进雌性生育力和治疗、预防或诊断女性不育的方法。
109.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自肌病、肌萎缩、失用性萎缩、去神经化萎缩、肌肉营养障碍如杜兴氏肌营养不良(DMD)和Becker肌营养不良(BMD)、纤维化、纤维组织炎、肌肉虚弱、疲乏、抽筋、纤维肌痛或慢性肌肉疼痛综合征的方法。
110.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺尘症、间质性肺病、结节病、特发性肺纤维化、肺栓塞、肺高压、胸腔积液、气胸、间皮瘤、肉芽肿病伴多血管炎、Goodpasture综合征、肺的增生、新生儿呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、硅肺病、睡眠呼吸暂停、严重急性呼吸综合征、肺纤维化、原发性纤毛运动障碍、肺尘症、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎机化肺炎、棉尘肺、支气管肺发育不良、细支气管炎、支气管扩张、石棉肺、百日咳、中东呼吸道综合征、肺炎、结核病、支气管炎、组织胞浆菌病、球孢菌病和急性支气管炎的方法。
111.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自治疗贫血、缺铁性贫血、慢性疾病性贫血、恶性贫血、再生障碍贫血、自身免疫性溶血性贫血、地中海贫血、镰状细胞性贫血、真性红细胞增多症、维生素缺乏贫血、溶血性贫血、血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、肝素诱导性血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多、血栓形成、血友病、von Willebrand病、高凝状态、深静脉血栓、弥漫性血管内凝血、血小板减少症、免疫性血小板减少症、药物诱导血小板减少症、妊娠血小板减少症、血栓性微血管病、药物诱导血栓性微血管病、补体介导的血栓性微血管病、混合性冷凝球蛋白血症、嗜酸粒细胞增多症、嗜酸粒细胞减少症、特发性高嗜酸性粒细胞综合征、抗磷脂综合征、Glanzmann血小板机能不全、Wiskott-Aldrich综合征、利什曼原虫感染、弓形虫病、遗传性低丙球蛋白血症、非家族性低丙球蛋白血症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、嗜碱性细胞减少症、Bernard-Soulier综合征、疟疾、脓毒症和溶血性尿毒症综合征的方法。
112.根据权利要求94所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中所述医学方法是选自治疗肥胖症、Dercum病、多发性对称脂肪过多症、家族性多发脂肪过多症、脂肪营养不良、脂肪水肿和动脉粥样硬化的方法。
113.根据权利要求94至112中任一项所述的环状肽、其变体或类似物、环状肽模拟物、官能化生物材料或医用组合物用于医学方法中，其中局部地施用根据权利要求1至86中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料，或根据权利要求92所述的医用组合物。
114.如权利要求1至86中任一项所定义的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物在制备用于治疗或预防任一个如权利要求95至113中任一项所定义的疾病、病状、病症或病变的医用组合物中的用途。
115.根据权利要求1至86中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物的，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料的，或根据权利要求61所述的美容组合物的非治疗性的美容用途，作为抗皱或抗衰老剂。
116.根据权利要求1至86中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物的，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料的，或根据权利要求93所述的美容组合物的非治疗性的美容护理或治疗方法，通过局部施加使用，以刺激成纤维细胞的增殖和/或活性。
117.根据权利要求1至86中任一项所述的环状肽、其变体或类似物或者环状肽模拟物的，或根据权利要求87至90中任一项所述的官能化生物材料的，或根据权利要求93所述的美容组合物的非治疗性的毛发美容用途，用于促进毛发生长和/或预防、治疗或诊断毛发损失和/或修饰毛发。
118.多核苷酸，其编码根据权利要求1至86中任一项所述的至少一种肽，其中所述多核苷酸还包含各自编码互补性环化氨基酸或肽的两个编码部分。
119.根据权利要求118所述的多核苷酸，其中所述互补性环化氨基酸是半胱氨酸并且所述互补性环化肽是含有半胱氨酸的肽。
120.根据权利要求118或119所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸是信使RNA或其初级构建体。
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