KR20180040701A - 조직 형성 유도용 화합물 및 그것의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 15 내지 35개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체를 제공하고, 이는 성장 인자 수용체-결합 능력을 가지며 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP1, 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP2는 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
Description
본 발명은 조직 형성 유도용 화합물, 상기 화합물을 포함하는 생체적합물질 및 의료 기기, 의료 방법에서 사용하기 위한 상기 화합물 그리고 비-의료 방법에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
조직 재생은 질환, 트라우마, 또는 수술에 이어지는 치유 과정의 중요한 일부를 형성한다. 질환 또는 트라우마가 조직 결함, 예를 들면 골, 연골, 피부, 혈관 조직, 또는 눈 망막 결함을 낳는 상황에서, 조직 재생은 회복의 중심 목표이다. 그러나, 항상 또는 쉽게 달성하는 목표는 아니고 많은 연구가 조직 치유 및 재생을 촉진시키기 위한 더 새로운 및 더 효과적인 방식에 헌신되어 왔다. 조직 재생을 달성하는 종래의 기술은 성장 인자(GF)로 불리는 재조합 단백질을 이용하여 간엽 줄기세포(들) 또는 MSC(들)로 불리는 치유 및/또는 재생 능력을 가진 성체 조직에서 존재하는 조직-특이적인 줄기세포의 활성화를 포함한다. MSC 또는 MSC-유사 세포는 아래에서 발견될 수 있다: 골수, 뿐만 아니라 조직 예컨대 지방, 탯줄 혈액, 양수, 태반, 치수, 힘줄, 활막 막 및 골격 근육. MSC의 천연 조절은, 대부분 조직의 치유에 결정적인 혈관신생을 유발하는, 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 새로운 뼈의 형성을 유도하고 모세관 줄기세포 활성화를 조절하는, 골 형태형성 단백질(BMP), 연골 형성을 유도하는, 형질전환 성장 인자(TGF), 그리고 육아조직의 형성 및 줄기세포의 보충에 관여되는, 혈소판-유래된 성장 인자-BB(PDGF-BB)를 포함하는, 수많은 성장 인자(GF)의 참여를 통해 영향받는다. 천연 발생 성장 인자는 조직 자체 내에서 발견되고 소량으로 존재할 뿐이다. 따라서, 인간 성장 인자의 산업적으로 유용한 및 재생가능한 양을 제공하기 위해, 전통적 기술은 유전적 재조합에 의한 GF의 생산을 포함한다. 이들 재조합 분자는 생체적합성 물질의 표면에 전형적으로 이식되고, 필요한 경우, 환자의 몸 또는 몸 내부에 배치된다.
골
성숙한 골아세포가 골 형성을 책임지는 세포이고 골아세포 전구체로부터 유래되는 것이 종래에 공지되어 있다. 인간 골수 간엽 줄기세포 및 골아세포 전구체의 분화는 골 재생에 중요한 과정 중 하나이다. 골아세포는 간엽 줄기세포로부터 분화한다. 성숙한 골아세포는 골아세포 전구체로부터 분화해서 비-분할 세포인 골세포로 분화한다. 세포 활성화시 골아세포는 세포 주변으로 일부 세포외 기질을 분비하기 시작한다. 석회화, 즉, 골 바탕질에서 불용성 칼슘 염의 침착은 매트릭스가 분비되어진 후 단시간 시작한다. 골 바탕질 합성의 종료시, 골아세포는 세포자멸사에 의해 세포사를 경험하거나 골세포 또는 골 라이닝 세포로 분화한다. 간엽 줄기세포는 골의 외부 표면상의 섬유질-유사 층인, 골막에서, 그리고 골수에서 다수로 발견된다. 골아세포의 세포 분화 동안, 발생한 전구 세포는 조절 전사 인자 Cbfa1/Runx2를 발현시킨다. 골아세포 분화에 요구된 제2 중요한 전사 인자는 오스테릭스(osterix)이다. 골전구체는 성장 인자의 영향하에 분화한다. 골격 분화에서 중요한 성장 인자는 골 형태형성 단백질(BMP), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)를 포함한다. 골아세포의 분화는 또한 조골아세포의 초기 마커로서 알칼리성 포스파타제의 발현을 특징으로 한다. 그 결과, 포유동물 골수 간엽 줄기세포 및 골아세포 전구체의 분화 사이클에서 작용은 골 조직 재생에 적용을 가질 수 있다.
골다공증
골다공증은 골절의 증가된 위험으로 이어질 수 있는 골량 및 골밀도에서 감소를 특징으로 하는 진행성 골 질환이다. 골다공증에서, 골 무기질 밀도(BMD)는 감소되고, 골 마이크로구조는 악화되고, 골내 단백질의 양 및 다양성은 변경된다. 골다공증은 이중-에너지 X-선 흡광분석법에 의해 측정된 바와 같이 평균 최대 골량 (젊은, 건강한 성인의 평균) 2.5 표준 편차 이상 아래의 골 무기질 밀도로서 세계보건기구에 의해 정의되고; 용어 "확립된 골다공증"은 취약성 골절의 존재를 포함한다. 골다공증 골절의 치료는 종종 감소된 골 치유 및 합병증의 더 높은 비에 의해 방해받는다. 골다공증 동물 모델에서 연구는, 골의 손상된 생체역학적 특성을 초래하는, 지연된 가골 형성 및 연골내 골화를 드러냈다. 골절 치유의 세포 공급원은 간엽 줄기세포(MSC)이다. MSC는 골절 부위로 이동하고, 여기에서 이들은 증식하고 골유도성 사이토카인으로 자극시 골아세포로 분화한다. MSC의 분자 생물학적 변경, 예컨대 감소된 증식력, 콜라겐 I이 결핍된 매트릭스의 생산, 지방생성 분화의 선호성, 및 손상된 골형성 분화는 골다공증 환자에 있어서 설명되어 있다. MSC의 골유도에 관하여, 핵심 제제는 BMPs이다. 이들 중, BMP-2는 골절 치유의 초기 단계에 생리적으로 기여하는 가장 강력한 골유도성 사이토카인 중 하나이다. 그것을 넘어, BMP-2는 이미 상이한 골절 독립체의 치료를 위하여 임상적으로 승인된다. 골유도 및 골 형성에서 BMP-2의 우세한 역할은 골다공증의 병리생리학에서 그것의 관여에 대해 과학적 탐구로 이어졌다. 골다공증 동물 모델은 BMP-2 발현 수준에 관하여 불일치된 데이터를 드러냈다. BMP-2는 하악골의 가골에서 과발현되고 정강뼈 및 대퇴부 뼈로부터 유래된 MSC에서 하향-조절되는 것으로 밝혀졌다. 인간에서, BMP-2내 유전적 다형성은 가족성 골다공증 및 골다공증 골절로 발전하는 위험 인자로서 확인되어 있다. 모든 이들 발견은 골다공증에 BMP 경로를 직접적으로 연결한다. 다른 연구는 골다공증 동물 모델에서 BMP-2의 치료 잠재성을 조사하였다. rhBMP-2의 전신 투여는 골다공증 마우스에서 섬유주 골의 용적을 증가시켰고 골 형성을 자극시켰다. 손상 부위에서 아데노바이러스 BMP-2의 국부 적용은 골다공증 양에서 가골 형성을 향상시켰고 치유 골의 기계적 특성을 개선하였다. MSC의 분화 자극 및/또는 특히 BMPs의 성장 인자 활성 유도는 따라서 신규한 골다공증 치료의 개발로 이어질 수 있다.
연골
원상태 연골세포가 다친 관절 연골에 거의 지원을 제공하지 않아도, 이들 세포는, 연골세포에 영양 확산의 환경을 제공하고 생체역학적 능숙도를 가진 관절 표면을 제공하는, 연골 세포외 기질(ECM)의 합성 및 턴오버를 책임진다. 연골발생 세포는 일련의 분화 경로로 만능 성체 간엽 줄기세포(MSC)에서 발생한다. 후속적으로, 수많은 사이토카인 및 전사 인자가 연골세포 성숙 및 연골 형성에 관여되는 것으로 나타났다. MSC의 연골발생 분화는 다양한 고유 및 외인 인자에 의해 유도된다. 성장 인자는 이 과정에서 가장 중요한 역할을 한다. 이들은, 세포 증식, 분화 및 성숙을 자극시킬 수 있는, 몸에서 생산되는 생물학적 활성 폴리펩타이드의 그룹을 나타낸다. 하이알린 연골에서, 성장 인자는 항상성 및 완전성, 뿐만 아니라 발생을 조절한다. 연골 재생에서 중요한 성장 인자 개입은 TGF-β1, TGF-β3, BMP-2, BMP-4, BMP-7 및 GDF-5를 포함한다. 그 결과, 포유동물 간엽 줄기세포 및 연골아세포 전구체의 분화 사이클에 작용은 연골 조직 재생에서 적용을 가질 수 있다.
근육
골격 근육은 유기체에서 다수의 기능을 제공하는 고도로 복잡하고 불균일한 조직이다. 근육을 발생시키는 과정 -근육생성- 은 몇 개의 상이한 시기로 분할될 수 있다. 배아 근육생성 동안, 중배엽-유래된 구조는 적절한 몸의 제1 근육 섬유를 생성하고 차후의 웨이브에서 추가의 섬유는 이들 템플레이트 섬유를 따라 생성된다. 출산전후 시기에서, 근육 상주하는 근원성 전구체는 광범위하게 초기에 증식하지만, 나중에, 근육핵의 수가 정상 상태를 도달하고 근원섬유 단백질 합성이 피크가 됨에 따라 감소한다. 일단 근육이 성숙되었다면, 이들 전구체는 휴지에 들어갈 것이고 이후로 위성 세포로서 그 안에서 거주할 것이다. 성체 골격 근육은, 모든 재생 기관처럼, 조직 항상성을 유지하기 위해 말단으로 분화된 세포의 턴오버를 보상하는 기전에 의존한다. 이러한 유형의 근육생성은 신규한 섬유로 분화하는 잠재력을 갖는 위성 세포의 활성화에 좌우된다. 근육생성의 가장 포괄적으로 연구된 형태는 성숙한 근육이 손상되고 위성 세포의 큰 집단이 유사분열로 팽창하고 분화하여 조직을 치유하고 항상성을 재확립시키는 경우 발생한다. 배아 근육생성과 성숙한 골격 근육조직에서 재생 사이, 많은 유사성, 예컨대 공통 전사 인자 및 신호전달 분자가 발견되어 왔다. 위성 세포가 소미틱 기원의 전구체에 밀접하게 관련되는 것이 이제 일반적으로 받아들여진다. 골격 근육 발달을 제어하는 전사 인자의 네트워크의 활성화는 인접한 조직, 예컨대 신경관, 척삭, 표면 외배엽 및 측면 중배엽에 의해 방출되는 주변분비 인자에 좌우된다. 근육생성의 공간적 및 일시적 개시를 결정하는 몇 개의 분비된 인자는 확인되어 왔다. 그러나, 이들 분자가 원시 세포를 지시하는지(유익한 유도), 헌신된 전구체의 풀을 증폭시키는지 및/또는 디폴트 분화 경로를 가능하게 하는지(허용된 유도) 또는 주로 근육 전구 세포의 프로그래밍된 세포사를 예방하는지에 관해 일치는 도달되지 않았다. 소닉 헤지혹(SHH) 및 WNT 신호전달은 근육생성의 유도에서 중추적 역할을 갖는 것으로 보고되어 왔다. 마찬가지로, 다른 신호전달 분자, 예컨대 노긴 및 골 형태형성 단백질(BMPs) - 형질전환 성장 인자-β(TGFβ) 상과의 수용체를 각각 비활성화 및 활성화시키는 - 은 근육생성의 활성화 조율에서 중요한 일부를 담당하는 것으로 공지되어 있다. 근육 조직 퇴행성 질환 또는 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 근병증, 근육 위축증, 불용 위축증, 신경제거 위축증, 근육 이영양증 예컨대 뒤센 근육 이상증 (DMD), 및 베커 근육 이상증 (BMD), 섬유증, 섬유조직염, 근육 약화, 피로, 경련, 섬유근육통, 또는 만성 근육 통증 증후군.
혈관
인체에서 맥관구조는 2개의 상이한 과정: 맥관형성 및 혈관신생을 통해 형성한다. 맥관형성은 내피 전구 세포(혈관모세포)가 이동해서 신규한 관을 형성하는 내피 세포로 분화할 때 일어나는 새로이 혈관 형성하는 과정으로서 정의된다. 이들 혈관 트리는 그 다음 기존의 관으로부터 내피 세포의 증식에 파생적인 신규한 관 형성으로서 정의되는 혈관신생을 통해 확장된다. 맥관형성 뿐만 아니라 혈관신생은 순환계의 발생학적 발달 동안 뿐만 아니라 신생혈관형성에, 비록 가변 정도로, 기여할 수 있는 내피 전구 세포(줄기세포의 유도체) 순환으로부터 성체 유기체에서 발생한다. 이들 과정이 성체에서 발생할 수 있는 예는 트라우마 다음, 예를 들면, 심장 허혈 이후 혈관재생이다. 골수에서 내피 전구 세포(EPCs)의 절제가 신규한 치료 표적으로서 내피 전구 세포를 배치할 맥관구조 발달에서 상당한 감소로 이어진다는 것은 공지된다. EPCs의 분화는 상이한 신호전달 분자 예컨대 성장 인자 중에서 상호작용의 결과이다. 이들은 FGF, VEGF, PDGF 및 다른 것을 포함한다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 맥관형성 및 혈관신생을 자극시키는 세포에 의해 생산된 신호 단백질이다. 혈액 순환이 부적절한 경우 조직에 산소 공급을 복구하는 시스템의 일부이다. VEGF는 성장 인자의 아과, 확실히 말하면, 시스틴-매듭 성장 인자의 혈소판-유래된 성장 인자 과이다. VEGF는 내피 세포에서 중요한 신호전달 캐스케이드를 일으킨다. VEGF 수용체-2(VEGFR-2)에 결합은 관 투과도, 증식/생존, 이동 및 마지막으로 성숙한 혈관으로 분화를 다양하게 자극시키는 인자의 생산을 자극시키는 타이로신 키나제 신호전달 캐스케이드를 시작한다. (EPCs 이외의) 상이한 체세포가 상이한 내피 세포 계통에 대해 재프로그래밍될 수 있는 최근 보고가 또한 표시되었다. 상기 체세포 재프로그래밍 뿐만 아니라 EPCs 분화의 자극, 둘 모두는 재생 혈관 의약에서 유망한 치료 표적을 나타낸다.
상처 치유
상처 치유는 무력화되고 누락된 세포 구조 및 조직 층 대체의 복잡하고 동적인 과정이다. 피부에 손상시, 일련의 복잡한 생화학적 사건은 정상상태 평형에서 실재하는 표피(최외층) 및 진피(내부 또는 더 깊은 층)에 의해 정상 피부에서 형성되는 보호성 장벽을 복구하고 손상을 치유하기 위해 긴밀하게 조율된 캐스케이드에서 발생한다. 인간 성인 상처 치유 과정은 4개의 상이한 시기로 분할될 수 있다: 지혈, 염증성, 섬유아세포, 및 성숙(또는 리모델링). 이들 시기는 다양한 분비된 인자 예컨대 성장 인자에 의해 개시 및 조절된다. 제1 기에서, 손상된 혈관은 혈소판에 의해 분비된 상이한 물질 예컨대 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF)를 통해 밀봉된다. 제2 기는 혈관을 새게 하여 따라서 둘러싸는 조직으로 혈장 및 PMN을 방출시키는 염증 반응에 대응한다. 중성구는 잔해 및 미생물을 식균하고 감염에 대한 방어의 제1선을 제공한다. 세포 대식세포는 박테리아를 식균할 수 있고 방어의 제2선을 제공한다. 이들은 또한 다양한 화학주성 및 성장 인자 예컨대 섬유아세포 성장 인자(FGF), 표피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자 베타(TGF β) 및 상처 치유의 다음 단계를 유도하는 것처럼 보이는 인터류킨-1(IL-1)을 분비한다. 제3 기는 진피 및 피하 조직의 대체를 포함한다. 섬유아세포는 추가 진피 재생이 발생하는 것에 콜라겐 프레임워크를 분비한다. 모세관의 외층을 재생하는 혈관주위세포 및 라이닝을 생산하는 내피 세포는 혈관신생에서 관여된다. 케라틴생성세포는 상피화를 책임진다. 상피화의 최종단계에서, 케라틴생성세포가 분화하여 보호성 외층 또는 각질층을 형성함에 따라 구축은 발생한다. 상처 치유의 마지막 및 제4 기는 더 큰 인장 강도를 생산하기 위한 진피 조직의 리모델링을 포함한다. 이 과정에서 관여된 원리 세포는 섬유아세포이다. 성공적으로 치유하기 위한 상처에 대하여, 모두 4개의 시기는 적절한 순서 및 시간 프레임에서 발생해야 한다. 많은 인자는 상기 과정의 1개 이상의 시기를 방해할 수 있고, 따라서 부적절한 또는 손상된 상처 치유를 유발시킬 수 있다. 최근 연구는 또한 성체 줄기 세포가 상처 치유에 관여될 수 있다는 것을 보여주었다. (혈액에서 성숙한 세포를 생기게 하는) 특히 조혈 전구 세포는 조혈 줄기세포로 역으로 탈-분화하는 및/또는 비-계열 세포, 예컨대 섬유아세포로 전환-분화하는 능력을 가질 수 있다. 표피 및 진피가 상피 돌기의 꼭대기(기저 줄기세포 또는 BSC), 모발 소낭의 팽출(모발 여포성 줄기세포 또는 HFSC), 및 유두상 진피(진피 줄기세포)에서 거주하는 유사분열적으로 활성 줄기세포에 의해 재구성될 수 있음에 따라 피부 상처 치유에서 줄기세포 관여의 정도는 복잡하다고 생각된다. 게다가, 골수는 또한 피부 상처 치유에서 주요 역할을 할 수 있는 줄기세포를 함유할 수 있다. 따라서, 피부 상처 치유 과정의 4 시기 동안 활성화 성체 줄기 세포 뿐만 아니라 상이한 세포 및 성장 인자 개입은 가장 확실하게 유망한 치료 표적을 나타낸다.
조직 봉합
상처 치유는 피부 조직 치유에 뿐만 아니라 예를 들면 상처에서 또는 수술 동안 손상된 모든 조직 층의 봉합에 적용한다. 예를 들면, 골 치유 수술 동안, 외과의사가 손상된 골 일부에 닿고 이를 치유하기 위해 절개된 조직의 상이한 층은 전체 치유 과정이 발생하기 위해 모두 봉합될 필요가 있을 것이다. 상기 복잡한, "다중-층상" 치유 과정의 매개는 많은 상이한 인자 예컨대 성장 인자의 참여를 포함한다.
뉴런
장시간 동안, 인간 신경계는 뉴런이 중추신경계(CNS) 내에서 분할하지 않기 때문에 고정되고 무능하거나 재생인 것으로 간주되어 왔다. 최근에 신경 세포가 신경 줄기세포(NSCs)로부터 재생될 수 있다는 것이 발견되어 왔다. 이들은 신경계의 주요 표현형을 생성하는 자기-재생, 다분화능 성체 줄기 세포이다. 이들은 2개의 딸 세포, 하나의 비-특화된 것 및 하나의 특화된 것으로 비대칭 세포 분열을 경험한다. NSCs는 뉴런, 별아교세포, 및 희소돌기교세포로 주로 분화한다. NSCs는 신경발생의 과정을 통해 성인의 생애 전반에 걸쳐 생성된다. NSCs는 손실되거나 다친 뉴런 또는 많은 사례에서 심지어 신경교 세포를 대체하도록 분화될 수 있다. NSCs는 그것의 미세환경, 또는 신경 줄기세포 적소로부터 외인성 단서를 통해 분화를 시작하도록 자극된다. 상기 적소는 줄기세포가 신경계의 신규한 세포의 생산을 위하여 배아 발생 이후 유지되는 구역을 정의한다. 신규한 뉴런 및 신경교의 상기 연속적 공급은 그 다음 세포 가소성에 대하여 부가된 수용력을 가진 생후 및 성인 뇌를 제공한다. 줄기세포 적소의 결정적인 유지는 증식과 줄기세포 휴지 균형화 및 신경발생 대 신경교세포발생 계통 결정 유도에 작용하는 미세환경적 단서 및 세포-세포 상호작용이다. 상이한 성장 인자 같은 몇 개의 단백질은 신경 줄기세포 적소의 기전에서 뿐만 아니라 새로 형성된 뉴런의 유지 및 성장에 관여된다. 이들은 BMPs, FGF, PDGF, VEGF, TGF β, BDNF 및 다른 것을 포함한다. 신경 성장 인자(NGF)는 특정 표적 뉴런(신경 세포)의 성장, 유지, 및 생존에 중요한 작은 분비된 단백질이다. 이것은 신호전달 분자로서 또한 기능한다. "신경 성장 인자"가 단일 인자를 지칭하는 반면, "신경 성장 인자들"은 뉴로트로핀으로도 공지된 인자의 계열을 지칭한다. 양호하게 인식되는 뉴로트로핀 계열의 다른 구성원은 뇌-유래된 신경친화성 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3), 및 뉴로트로핀 4/5(NT-4/5)를 포함한다. NGF는 교감성 및 감각 뉴런의 생존 및 유지에 결정적이다. 이것 없이, 이들 뉴런은 세포자멸사를 경험한다. 신경 성장 인자는 축색돌기 성장을 유발시킨다. 연구는 또한 축색돌기 분지화 및 연장을 유발시킨다는 것을 보여주었다. 몇 개의 뇌 질환은 신경 줄기세포 적소에서 그리고 특히 상기 미세환경의 정확한 신호전달에서 장애에 의해 야기되는 것으로 간주된다. 따라서 정확한 성장 인자 신호전달 복구는 뇌 질환의 치료에서 유망한 표적이다.
눈 망막
척추동물 망막은, 눈의 내면을 라이닝하는, 조직의 감광성 층이다. 망막의 광 타격은 신경 충격을 궁극적으로 유발하는 화학 및 전기 사건의 캐스케이드를 개시한다. 이들은 시신경의 섬유를 통해 뇌의 다양한 시각 중추에 보내진다. 척추동물 배아 발생에서, 망막 및 시신경은 뇌 발달의 결과물로서 생겨서, 이로써 망막은 중추신경계(CNS)의 일부로 간주되고 실제로 뇌 조직이다. 망막 발생은 조직 유도의 복잡한 진행, 망막 전구 세포(RPC) 집단의 증식 및 특이적인 기능성 유형으로 이들 세포의 말단 분화를 포함한다. 성장 증거는 몇 개의 외적인 단서가 망막 세포 발생에서 중대한 역할을 한다는 것을 나타낸다. 하나의 상기 외적인 분자 유형, 골 형성 단백질(BMP)는, 신경 유도, 세포 운명 결정, 세포자멸사, 및 증식을 포함하는, 신경계 발생에서 다양한 세포 기능을 조절하는 것으로 공지되는, 신호전달 분자의 형질전환 성장 인자(TGF)-β 계열의 구성원이다. BMP-2, -4, 및 -7 및 그것의 수용체(BMPRs)는 배아발생 동안 눈에서 발현되고 망막 발생의 다중 측면에 필수적이다. 예를 들면 황반 변성같은 망막에 영향을 줄 수 있는 많은 선천적 및 후천적 질환 또는 장애가 있다. 망막의 손상 때문에 시야의 중심(황반)에서 시력의 상실을 초래하는 그리고 고령자에 일반적으로 영향을 주는 퇴행성 질환이다. 연령 관련 황반 변성은 북미에서 비가역적 시각상실의 주된 원인이다. 그것의 발생을 책임지는 성장 인자 신호전달을 통한 망막 재생은 따라서 상당한 잠재적인 치료 표적이다.
신장
신장은 사구체 발세포, 내피 세포, 혈관사이 세포, 사이질 세포, 관형 상피 세포, 및 연결 도관 세포를 포함하는 몇 개의 상이한 세포 유형으로 구성되는 복잡한 조직이다. 이들 세포 유형은 효율적인 조직으로서 기능하는 정확한 세포 환경을 확립하도록 작용한다. 신장 질환은, 유행병 비율에 도달하였고 전세계적으로 계속해서 오르고 있는 발병률을 가진, 현재 전반적인 공중 건강 문제이다. 신부전은, 일정 개월 또는 년의 기간 동안 신장 기능에서 진행성 손실인, 만성 신장 질환(CKD)과 관련될 수 있다. CKDs의 통상 병리적 특성인, 신장 섬유증은 ECM(세포외 기질)의 과도한 축적을 특징으로 한다. TGF-β 상과에서 2개의 핵심 구성원인, TGF-β(형질전환 성장 인자-β) 및 BMP-7(골 형태형성 단백질-7)은 CKDs(만성 신장 질환)에서 중요하지만 다양한 역할을 한다. TGF-β 및 BMP-7 둘은 유사한 다운스트림 Smad 신호전달 경로를 공유하지만, 그것의 생물학적 활성의 균형을 유지하기 위해 서로 역조절한다. CKDs에서 신장 손상 동안, TGF-β 신호전달이 TGF-β1 유도 및 Smad3 활성화에 의해 상향조절되고, 반면에 BMP-7 및 그것의 다운스트림 Smad1/5/8은 하향조절되기 때문에 상기 균형은 상당히 변경된다. 신장 섬유증의 문맥에서, Smad3은 병원성이고, 반면에 Smad2 및 Smad7는 신장보호성이다. 그러나, TGF-β1이, 열화를 위하여 Smad7 뿐만 아니라 Smad2를 표적하기 위해, Smurf2, 유비퀴틴 E3-리가제를 유도하기 때문에 상기 역균형화 기전은 또한 변경된다. 따라서 신장 Smad7의 과발현은 TGF-β/Smad 신호전달의 균형을 복구하고 CKDs에 관한 치료 효과를 갖는다. BMP-7 신호전달 복구가 신장 재생 요법에서 잠재적인 치료 표적이 된다는 것일 수 있다.
인대 및 힘줄
힘줄 및 인대(T/L)은 중배엽 기원의 치밀한 결합 조직이다. 이들은 근육부터 골까지 그리고 골부터 골까지, 각각 힘을 연결하고 전한다. 양쪽 조직은 탄성 에너지를 저장할 수 있고 고 인장력을 견딜 수 있으며, 이동력은 이것에 전적으로 의존적이다. T/L은 T/L에 특유인 고도로 계층적 방식으로 조직화된 콜라겐 유형 I 원섬유로 우세하게 구성된다. 다른 콜라겐(유형 III-VI, XI, XII, XIV, 및 XV) 및 다양한 프로테오글리칸(데코린, 연골 올리고머 매트릭스 단백질(COMP), 바이글리칸, 루미칸, 피브로모둘린, 테나스신-C, 등)은 잔존 T/L 물질를 짓는 중이다. T/L의 세포 내용물은 건세포로 명명된 힘줄-특이적인 섬유아세포에 의해 지배된다. 배아 발생 동안, 힘줄-특이적인 세포는 경절의 배측면 도메인인, 인대절에서 응축된 간엽 전구체의 하위-세트에서 내려온다. 게다가, 중배엽 기원의 조직을 생기게 하는 다분화능 성체 세포인, 간엽 줄기세포(MSC)는 시험관내 T/L 전구 세포를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 몇 개의 힘줄 손상은 과다사용 또는 노화로부터 힘줄에 점진적인 마모 및 인열에서 비롯한다. 힘줄 치유는 다수 및 다양한 분자에 의해 개시, 지속 및 결국 종료되는 복잡하고 고도로-조절된 과정이다. 성장 인자는 재생에 관여된 가장 중요한 분자 계열 중 하나를 나타낸다. 5개의 성장 인자의 활성은 이 과정에서 최상으로 특성규명되어졌다: 인슐린-유사 성장 인자-I(IGF-I), 형질전환 성장 인자 베타(TGFbeta), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF). MSC의 분화 자극 및/또는 성장 인자 활성 유도는 따라서 T/L 재생 및 치유에서 2개의 잠재적으로 중요한 치료 표적을 나타낸다.
생식능력 및 생식
생식(또는 출산)은 새로운 자손 개별 유기체가 그의 부모로부터 생산되는 생물학적 과정이다. 성적 생식은 유기체가 그 종의 2 (일반적으로) 상이한 구성원으로부터 기여된 유전 물질의 조합을 갖는 자손을 창출하는 생물학적 과정이다. 생식능력은 자손를 생산하는 천연 능력이다. 포유동물 생식계에서 기본 구조의 발달 및 생리적 기능은 BMP 계열 같은 상이한 성장 인자 계열의 구성원의 조직-특이적인 발현에 의해 영향받는다. 생식 계열의 확립은 생식의 근본적인 측면이다. 생식세포 결정은 배아외 외배엽에 의해 배반엽 세포에 의해 유도되고, 사전형성된 초기 혈장의 상속을 통해 획득되지 않는다. BMP-4 및 -8b가 배아에서 원시 생식세포(PGC) 형성 결정에 있어서 중추적 역할을 한다는 일부 강한 증거가 있다. BMP-4 및 -8b를 인코딩하는 유전자는 낭배형성 이전, 즉, PGCs가 보이기 이전 배아외 외배엽에서 중첩하는 발현을 갖는다. 따라서, PGC 형성은 BMP-4 발현을 요구한다. BMP-8b가 PGC 형성에 요구된다는 녹아웃 포유동물로부터의 증거가 또한 있다. 더욱이, 국소적으로 생산된 BMPs가 뇌하수체 생식샘자극물질의 분화에서 주요한 역할을 한다는 증가하는 증거가 있다. BMPs 신호전달 복구가 따라서 불임 요법에서 중요한 인자일 것이다.
모발
조직 항상성 및 재생은 휴지하는 상피성 줄기세포(SCs)의 휴지 및 활성화의 균형을 통해 조절된다. 모발 소낭(HFs)은 상기 과정을 따른다. 성인 생애를 통해, 이들은 퇴행(퇴행기), 휴지(휴지기), 및 재생(성장기)의 동적, 동조화된 사이클을 경험한다. 몇 개월 동안 지속할 수 있는, 휴지기 동안, HFSCs는 팽출로 불리는 특화된 미세환경 내에서 거주하고 휴지한다. 상기 적소 내에서, HFSCs는 이전의 사이클에서 생산된 모간을 둘러싼다. 휴지기 내내, 2차 모발 배아(HG)으로 불리는, 팽출의 기저부는 HFSCs에 대하여 핵심 신호전달 중심인, 근원적인 간엽 진피 유두상 돌기(DP)를 직접적으로 인접한다. 휴지기/성장기 전이는 활성 인자의 필요한 역치를 생성하기 위한 DP-HFSC 혼선에 의존한다. 활성화시, HG에서 HFSCs는 처음으로 분화하고 HF 재생을 시작하며, 반면에 팽출 내에서 HFSCs는 며칠 뒤에 활성이 된다. 신규한 HF가 출현함에 따라, DP 자극은 적소 SCs로부터 점점 더 추가로 강요되고, 휴지기로 돌아간다. 그에 반해서, 성장기 내내, 외모근초(ORS)를 따라 상대적으로 미분화된 팽출 세포 자손은 이들이 DP를 접근함에 따라 증식을 가속시킨다. 이것은 매트릭스 세포를 일시적으로 증폭시키는 꾸준한 생산을 부채질하여, 이것은 DP와 접촉하면서 소수의 분할을 경험하고 그 다음 마지막에 모발 및 내모근초(IRS)를 형성하기 위해 분화한다. 성장기/퇴행기 전이에서, 매트릭스 세포 세포자멸사 및 DP는 죽어가는/분화하는 상피성 가닥을 따라 위로 오므라든다. HF가 휴지기로 재진입함에 따라, 비-SC 적소 세포의 내부층으로부터 그리고 둘러싸는 진피 조직으로부터 성장 인자는 역치를 부과하고, 이것은 다음 사이클을 개시하기 위해 극복되어야 한다. 휴지기 단계에서 세포가 성장기 단계로 재진입할 수 없는 경우, 모발은 그의 성장을 멈추고, 예컨대 탈모가 나타난다. 그 결과, 포유동물 모낭간엽 줄기세포 및 전구 세포의 분화 사이클에 작용은 모낭조직 재생 따라서 모발-손실 예방 및 모발-성장 활성화, 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 안드로겐성 탈모증 (남성형 대머리), 휴지기 탈모, 성장기 탈모 또는 화학요법-유도된 탈모증 예방/치료에 적용할 수 있지만, 제한되지 않는다.
피부
피부는 성인 생애 내내 일정하게 자체 재생한다. 표피에서 상주하는 줄기세포(SCs)는 성인 피부 항상성의 유지를 보장하지만, 이들은 또한 손상 이후 표피의 치유에 참여한다. 피부는 탈수, 손상 및 감염으로부터 몸를 보호한다. 피부는 표피를 뒤덮는 다층상으로부터 기저막에 의해 분리된, 근원적인 진피로 구성된다. 진피는 중배엽 배아 기원의 것이고 성체 줄기 세포로서 섬유아세포 간엽 줄기세포-유사 세포를 함유한다. 이들 세포는 지방 조직 또는 골을 또한 형성할 수 있는, 다중-계통 분화 잠재력을 갖는다. 계층화된 표피는 외배엽성 기원의 것이고 물이 스며들지않는 각질층으로 분화하는 케라틴생성세포로 구성된다. 표피에서 최종적으로 분화된 세포는, 새로 분화하는 세포의 연속 전달을 필요로 하며, 피부로부터 떨어진다. 표피는 약 매 4 주 완전히 재생된다. 분화된 세포가 더 이상 분할할 수 없다는 점을 감안하면, 그것의 대체는 표피 줄기세포에 좌우된다. 모발 벌지가 표피 줄기세포의 저장소를 형성한다는 강한 증거가 있다. 거기로부터, 줄기세포는 여포간 표피에서 모발 소낭, 피지샘 및 기저층의 매트릭스로 주기적으로 이동하여 모발 세포, 샘 세포 또는 상부 표피층 각각의 세포로 분화하는 전구체를 생산한다. 표피의 기저층은 세포 군집의 2개의 상이한 유형을 함유한다: (I) 서서히 분할하는 표피 줄기세포 및 (II) 박리에 의해 손실되는 것을 대체하는 신규한 세포를 공급하기 위해 세포를 빠르게 분할하고 있는 그것의 자손세포. 표피의 기저층은 세포 군집의 2개의 상이한 유형을 함유한다: (I) 서서히 분할하는 표피 줄기세포 및 (II) 박리에 의해 손실되는 것을 대체하는 신규한 세포를 공급하기 위해 세포를 빠르게 분할하고 있는 그것의 자손세포. 피부에서, Wnt 및 β-카테닌은 HF (모발 소낭) 형태발생, 줄기세포 유지 및/또는 활성화 및 모간 분화에서 다양한 역할을 한다. Wnt/β-카테닌 신호전달의 활성화는, 가용성 Wnt 억제제 (Dkk1)의 구성적 발현 또는 β-카테닌의 조건적 절제에서 기원판 형성의 부재에 의해 입증된 바와 같이, HF 형태발생의 제1 단계 동안 임계적이다. 기원판 형성을 유도하기 위해 요구된 추정 Wnt 신호의 공급원 및 동일성이 달성하기 힘들게 남아있어도, 그것은 표피 세포에 모발을 만들 것을 지시하는 제1 진피 신호일 수 있다. β-카테닌과 회합에 의해 활성화되고 상기와 상호작용하는 Lef1/Tcf DNA-결합 단백질용 다량체화된 결합 부위로 구성되는 인핸서의 제어하에 lacZ를 구동하는 Wnt 리포터 유전자의 생후 모발 배종 및 기원판 둘 모두에서 활성화는 상기 언급과 일치한다. 핵 β-카테닌 및 Lef1 발현은 또한 이때 배아 기원판 및 생후 모발 배종에서 보여진다. BMPs의 가용성 억제제인, 노긴은 간엽 축합물에 의해 발현되고 HF 형태발생 및 사이클링의 초기 단계에서 요구된다. Lef1의 발현 촉진에 의해 적어도 부분적으로 작용하는 것처럼 보인다. 피부 줄기세포는 이들이 쉽게 접근가능하기 때문에 특별 관심이다. 최근에, 피부 줄기세포와 연결을 갖는다고 하는 몇 개의 제품 예컨대 Voss Laboratories에 의해 상업화된 그리고 피부에서 줄기세포를 자극시킨다고 하는 AMATOKIN®, 얼굴 케어 제품 라인, 또는 기전이 줄기세포의 생명력의 보호에 기반된다고 하는 항-주름제로서 사용된 Dior's CAPTURE® R60/80 XP 제품 라인은 화장품 시장에서 그들의 길을 발견하였다. 그 결과, 피부 조직 재생 따라서 주름 형성 예방 및 일반적으로 피부 외관 개선에 잠재적인 적용으로 포유동물 피부 간엽 줄기세포 및 전구 세포의 분화 사이클에 작용하는 일부 잠재력이 있다.
혈액
혈액은 세포에 필요한 물질 예컨대 영양소 및 산소를 전달하는 그리고 그들 세포로부터 대사 폐기물을 수송 제거하는 동물내 체액이다. 폐에 도달하는 경우, 기체 교환이 발생하여 여기서 이산화탄소는 혈액 밖으로 폐포 속으로 확산되고 산소는 혈액 속으로 확산된다. 상기 산소화된 혈액은 폐 정맥에서 심장의 좌측 편에 펌핑되고 좌심방에 유입한다. 여기서부터 이첨판, 심실을 지나 대동맥에 의해 온몸에 전해진다. 혈액은 몸의 작업을 돕기 위해 항체, 영양소, 산소 및 훨씬 더 많은 것을 함유한다. 척추동물에서, 혈장에 현탁된 혈구로 구성된다. 혈액 유체의 55%를 구성하는 혈장은 주로 물(92용적 %)이고, 소산된 단백질, 글루코스, 미네랄 이온, 호르몬, 이산화탄소 (혈장은 배설물 수송용 주요 매체이다), 및 혈구 자체를 함유한다. 알부민은 혈장내 주요 단백질이고, 혈액의 콜로이드성 삼투압을 조절하는 기능을 한다. 조혈 줄기세포(HSCs)는 모든 다른 혈구를 생기게 하고 중배엽으로부터 유래되는 혈구이다. 이들은, 대부분의 골의 코어에 함유되는, 적골수에 위치한다. HSCs는 골수 계통(단핵구 및 대식세포, 중성구, 호염기구, 호산구, 적혈구, 거핵구/혈소판, 수지상 세포), 및 림프양 계통(T-세포, B-세포, NK-세포)을 생기게 한다. 척추동물 혈액에서 가장 풍부한 세포는 적혈구(또한 RBSs 또는 적혈구(erythrocytes)로 불림)이다. 이들은, 상기 호흡 기체에 가역적으로 결합 그리고 혈액내 그것의 용해도를 크게 증가시켜 산소 운반을 촉진시키는, 철-함유 단백질인, 헤모글로빈을 함유한다. 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태 또는 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 빈혈, 철-결핍 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 악성 빈혈, 재생불량 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 진성 적혈구증가증, 비타민 결핍 빈혈, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 헤파린-유도된 혈소판감소증, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 특발성 혈소판증가증(원발성 혈소판증가증), 혈전증, 혈우병, 폰빌레브란트 질환, 과다응고 상태(과응고 상태), 심부 정맥 혈전증, 파개성 혈관내 응고(DIC), 혈소판감소증, 면역 혈소판감소증(ITP), 약물 유도 혈소판감소증(DITP), 임신성 혈소판감소증, 혈전성 미세혈관병증(TMA), 약물 유도 혈전성 미세혈관병증, 보체-매개된 혈전성 미세혈관병증, 혼합된 한성글로불린혈증, 호산구증가증, 호산구감소증, 특발성 호산구과다 증후군, 항인지질 증후군(휴즈(Hughes) 증후군), 글란즈만 혈소판무력증, 비스코트-알드리치 증후군(WAS), 라이쉬마니아 감염, 톡소플라스마증, 선천성 저감마글로불린혈증, 비가족성 저감마글로불린혈증, 백혈구감소증, 무과립구증, 호염기감소증, 버나드-술리에 증후군(BSS), 말라리아, 패혈증, 또는 용혈성 요독 증후군(HUS).
지방 조직
지방 조직은 주로 지방세포로 구성된 느슨한 결합 조직이다. 지방세포에 더하여, 지방 조직은 지방전구세포, 섬유아세포, 혈관 내피 세포 및 다양한 면역 세포(즉 지방 조직 대식세포 (ATMs))를 포함하는 세포의 기질 혈관 분획(SVF)을 함유한다. 지방 조직은 지방전구세포로부터 유래된다. 또한 몸을 보호하고 완충작용을 하지만, 그것의 주요 역할은 지질의 형태로 에너지를 저장하는 것이다. 지방전구세포는 지방세포를 형성하도록 자극될 수 있는 미분화된 섬유아세포인 것으로 생각된다. 지방전구세포는 간엽 줄기세포에서 기원한다. 그물코모양 결합 조직은 지방세포로 구성된다. 용어 "지방아세포"는 성체 세포의 전구체를 설명하는데 사용된다. 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태 또는 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비만, 더컴 질환(DD), 다중 대칭 지방개증(MSL), 가족성 다중 지방개증(FML), 지방이상증, 지방부개, 또는 죽상경화증.
폐
폐는 많은 공기로 숨쉬는 동물에서 필수적인 호흡 장기이다. 포유동물에서 2개의 폐는 심장의 한쪽에서 척추 근처에 위치한다. 그것의 주요한 기능은 산소를 대기로부터 혈류 속으로 수송하는 것, 그리고 이산화탄소를 혈류로부터 대기 속으로 방출하는 것이다. 큰 표면적은, 폐포로 불리는 수백만개의 작은, 예외적으로 박벽 기낭을 형성하는 특화된 세포의 모자이크에 의해 달성되는, 상기 기체의 교환에 필요하다. 폐 세포는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 유형 I 폐세포, 유형 II 폐세포, 클라라 세포 및 배상 세포. 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태 또는 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 기관지염, 폐공기증, 낭포성 섬유증, 폐 부개, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 진폐증, 사이질 폐 질환(ILD), 유육개증, 특발성 폐 섬유증, 폐 색전증(PE), 폐 고혈압, 늑막 삼출, 공기가슴증, 중피개, 다발성맥관염 동반 육아개증(GPA), 굿파스투어 증후군(GPS), 폐 과다형성, 영아 호흡 곤란 증후군(IRDS), 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD), 규폐증, 수면 무호흡, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 폐 섬유증, 1차 섬모 운동이상증(PCD), 진폐증(흑색 폐 질환), 과민증 폐렴, 원인불명의 기질화 폐렴(폐쇄 세기관지염 기질화 폐렴(BOOP)), 면폐증, 기관지폐 이형성증, 세기관지염, 기관지 확장증, 석면증, 백일해, 중동 호흡기 증후군(MERS), 폐렴, 결핵, 기관지염, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스 진균증(Cocci), 또는 급성 기관지염.
본 발명은 따라서 환형 화합물, 조성물, 미세환경, 기능화된 생물활성 담체, 의료 기기, 및 이들을 포함하는 키트, 상기 환형 화합물, 조성물, 기능화된 생물활성 담체, 의료 기기 및 이들을 포함하는 키트의 설계, 제조, 제작 및/또는 제형 방법 및 과정, 그리고 포유동물 조직 재생 또는 리코딩용 방법 및 그것의 용도를 제공한다.
도 1은 본 발명의 화합물을 이용하여 치료된 경우 hMSC 세포골격 형성 및 조직화를 보여주는 묘사이다. 인큐베이션 24 시간후 본 발명의 화합물에 무관하게 골아세포 전구체의 F-액틴 구조 (녹색) 및 초점 접착력의 형광 이미지 (빈쿨린 항체가 사용되었다, 적색).
도 2는 Runx2 및 오스테릭스 면역형광 염색을 이용하여 본 발명에 따라 공유적으로 변형된 티타늄 생체적합물질에서 배양 62 시간후 골아세포-유사 세포에 대해 인간 골수 간엽 줄기세포의 구속을 묘사하는 다이어그램이다.
도 3은 유형-I 콜라겐 또는 인회석 세라믹 기질과 혼합된 본 발명의 골형성 화합물의 형광 강도의 묘사이다. 이미지는 골형성 펩타이드-FITC로 비-공유적으로 코팅된 표면을 묘사한다.
도 4는 3, 7 및 10 일후 유형-I 콜라겐 기질로 혼합된 본 발명의 골형성 화합물의 형광 강도의 묘사이다. 이미지는 골형성 펩타이드-FITC로 비-공유적으로 코팅된 표면을 묘사한다.
도 5는 인회석 세라믹에서 그리고 본 발명의 골형성 화합물로 코팅된 콜라겐에서 세포 배양 48 시간후 골아세포 전구체의 증식의 정량화를 묘사하는 다이어그램이다.
도 6은 Runx2 및 오스테릭스 면역형광 염색을 이용하여 본 발명의 골형성 화합물로 코팅된 인회석 세라믹에서 그리고 콜라겐에서 배양 48 시간후 골아세포-유사 세포에 대해 hMSC의 구속의 묘사이다.
도 7은 본 발명의 화합물로 비-공유적으로 변형된 유형-I 콜라겐 스캐폴드에서 배양 96 시간후 골아세포 속에 그것의 분화를 보여주는 hMSC에 대하여 F-액틴 (녹색) 및 오스테오폰틴 (적색)의 면역형광 염색의 묘사이다.
도 8은 원상태 인회석 세라믹에서 그리고 본 발명의 상이한 골형성 화합물로 비-공유적으로 변형된 인회석 세라믹에서 배양된 세포내 Runx2의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 묘사이다, (P<0.005). (b)는 알칼리성 포스파타제 활성에 대한 현미경사진이다.
도 9는 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 hMSC에서 상대 Sox9 강도의 정량화의 묘사이다. hMSC는 양성 Sox9 (전사 인자) 면역형광 염색에 의해 보여진 바와 같이 연골세포 분화에 대해 구속하였다.
도 10은 내피 세포 부착 연접의 크기의 분포의 묘사이다. 결과는 CD31에 대한 항체 (PECAM1)로 면역형광 염색으로부터 수득되었다.
도 11은 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 내피 세포의 공초점 이미지이다. F-액틴 필라멘트 (팔로이딘 염색)에 대응하는 형광 강도는 녹색으로 묘사되었다.
도 12는 (a) 스크래칭 이후 세포 이동의 진행을 보여주는 위상차 현미경사진 그리고 (b) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 측정된 평균 상피 세포 속도의 묘사이다.
도 13은 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 Sox2의 발현에 대한 정량적 실시간 PCR 분석의 결과를 묘사하는 다이어그램이다. (b) 세포 배양 배지에서 총 BMP-6 면역형광 강도는 96시간 동안 배양된 모낭줄기세포에 대하여 정량화되었다.
도 14는 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 hMSC의 세포 면적의 정량화이다. 평균 세포 면적은 2 상이한 계대로부터 대략 25 세포로부터 추정되었다. (b)는 COMP 유전자 (연골 올리고머 매트릭스 단백질, 힘줄/인대 계통 유전자)의 발현에 대하여 정량적 실시간 PCR 분석이다.
도 15는 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 성장 관련된 단백질 43 (GAP43) 유전자의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 결과를 묘사하는 다이어그램이다.
도 16은 세포의 수에 의해 정규화된, 평균 형광 강도로서 표현된 세포에서 존재하는 STRO-1 (hMSC 줄기세포성 마커)의 양을 묘사하는 다이어그램이다.
도 2는 Runx2 및 오스테릭스 면역형광 염색을 이용하여 본 발명에 따라 공유적으로 변형된 티타늄 생체적합물질에서 배양 62 시간후 골아세포-유사 세포에 대해 인간 골수 간엽 줄기세포의 구속을 묘사하는 다이어그램이다.
도 3은 유형-I 콜라겐 또는 인회석 세라믹 기질과 혼합된 본 발명의 골형성 화합물의 형광 강도의 묘사이다. 이미지는 골형성 펩타이드-FITC로 비-공유적으로 코팅된 표면을 묘사한다.
도 4는 3, 7 및 10 일후 유형-I 콜라겐 기질로 혼합된 본 발명의 골형성 화합물의 형광 강도의 묘사이다. 이미지는 골형성 펩타이드-FITC로 비-공유적으로 코팅된 표면을 묘사한다.
도 5는 인회석 세라믹에서 그리고 본 발명의 골형성 화합물로 코팅된 콜라겐에서 세포 배양 48 시간후 골아세포 전구체의 증식의 정량화를 묘사하는 다이어그램이다.
도 6은 Runx2 및 오스테릭스 면역형광 염색을 이용하여 본 발명의 골형성 화합물로 코팅된 인회석 세라믹에서 그리고 콜라겐에서 배양 48 시간후 골아세포-유사 세포에 대해 hMSC의 구속의 묘사이다.
도 7은 본 발명의 화합물로 비-공유적으로 변형된 유형-I 콜라겐 스캐폴드에서 배양 96 시간후 골아세포 속에 그것의 분화를 보여주는 hMSC에 대하여 F-액틴 (녹색) 및 오스테오폰틴 (적색)의 면역형광 염색의 묘사이다.
도 8은 원상태 인회석 세라믹에서 그리고 본 발명의 상이한 골형성 화합물로 비-공유적으로 변형된 인회석 세라믹에서 배양된 세포내 Runx2의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 묘사이다, (P<0.005). (b)는 알칼리성 포스파타제 활성에 대한 현미경사진이다.
도 9는 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 hMSC에서 상대 Sox9 강도의 정량화의 묘사이다. hMSC는 양성 Sox9 (전사 인자) 면역형광 염색에 의해 보여진 바와 같이 연골세포 분화에 대해 구속하였다.
도 10은 내피 세포 부착 연접의 크기의 분포의 묘사이다. 결과는 CD31에 대한 항체 (PECAM1)로 면역형광 염색으로부터 수득되었다.
도 11은 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 내피 세포의 공초점 이미지이다. F-액틴 필라멘트 (팔로이딘 염색)에 대응하는 형광 강도는 녹색으로 묘사되었다.
도 12는 (a) 스크래칭 이후 세포 이동의 진행을 보여주는 위상차 현미경사진 그리고 (b) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 측정된 평균 상피 세포 속도의 묘사이다.
도 13은 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 Sox2의 발현에 대한 정량적 실시간 PCR 분석의 결과를 묘사하는 다이어그램이다. (b) 세포 배양 배지에서 총 BMP-6 면역형광 강도는 96시간 동안 배양된 모낭줄기세포에 대하여 정량화되었다.
도 14는 (a) 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 hMSC의 세포 면적의 정량화이다. 평균 세포 면적은 2 상이한 계대로부터 대략 25 세포로부터 추정되었다. (b)는 COMP 유전자 (연골 올리고머 매트릭스 단백질, 힘줄/인대 계통 유전자)의 발현에 대하여 정량적 실시간 PCR 분석이다.
도 15는 본 발명의 화합물에 무관하게 배양된 세포에 대하여 성장 관련된 단백질 43 (GAP43) 유전자의 발현의 정량적 실시간 PCR 분석의 결과를 묘사하는 다이어그램이다.
도 16은 세포의 수에 의해 정규화된, 평균 형광 강도로서 표현된 세포에서 존재하는 STRO-1 (hMSC 줄기세포성 마커)의 양을 묘사하는 다이어그램이다.
세포 분화는 세포 유형이 특화되고, 하나의 유전자 발현 패턴에서 또 다른 것으로 고도로 제어된 전환을 포함하는 과정이다. 각각의 특이적인 계통에서, 세포는 분화 및 성숙의 다양한 단계를 통해 진행한다. 골 계통의 경우에, 골아세포 전구체는 성체 골수 간엽 줄기세포, 그 다음 골아세포 전구체, 성숙한 골아세포 및 골세포로부터 유래된다.
간엽 줄기세포 또는 MSC는 골아세포(골 세포), 연골세포(연골 세포), 뉴런, 내피 세포 및 지방세포(지방 세포)를 포함하는 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있는 다분화능 기질 세포이다. 성장 인자는 성장 인자 수용체(GFRs)로 불리는 특이적 수용체에 비-공유 결합을 통해 MSC 활성을 일반적으로 조절한다. 성장 인자(GF)는 세포 표면에서 세린-트레오닌 키나제 수용체에 결합하여, 유전자 전사를 활성화하는 그리고 영향을 미치는 특이적인 세포내 경로를 유발시키고, 세포 증식 및/또는 분화에서 효과를 갖는다. GF 구성원으로 3 이상의 수용체(유형 I, II 및 III)이 있지만 유형 I 및 II만이 결합 및 신호전달에 요구된다. 신호 분자의 결합 이후, SMAD 경로의 유도로 이어지는 수용체가 활성화된다. 유형 I 수용체는 공동-파트너 Smad(Co-Smad)와 복합체를 형성하는 수용체-조절된 Smads(R-Smads)를 인산화한다. 상기 복합체는 핵 속으로 전위되고 연골발생 분화에 대하여 요구되는 다른 전사 인자와 함께 유전자 전사를 조절한다.
그와 같은 활성의 조절은 재조합 성장 인자를 이용하여 전형적으로 수행될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 척수 융합의 분야에서, 상기 기술을 이용하는 선행 시도가 치료받은 환자에 유해할 수 있고 특정 경우에 종양 및 다른 심각한 부작용의 발생을 초래할 수 있다는 것을 연구는 표시하였다. 재조합 성장 인자의 용도를 포함하지 않는 이전에 이용된 기술에 대한 실제 임상적 이점은 또한 문제될 수 있다.
조직 형성을 유도하기 위한 다른 시도는 성장 인자의 천연 서열의 부분을 재생산하는 합성 펩타이드의 용도를 포함한다. 예를 들면, 이들 합성 펩타이드는 골 치유 개선에서 그것의 잠재적인 용도에 대하여 연구되어 왔다. 그러나, 이들 펩타이드는 일반적으로 종종 충분한 생물학적 활성이 부족하고 시험관내 및/또는 생체내 좋지 못한 안정성으로 고생한다. 더욱이, 종래의 합성 펩타이드의 조직-유도 활성은 신속하지 않다. 예를 들면, 상기 종래의 펩타이드를 이용하여 생체적합물질에서 배양된 간엽 줄기세포의 시험관내 골형성 분화는 세포 배양 3 주후 일반적으로 관측된다.
본 발명은 따라서 하기에 대한 구현예를 제공한다:
- 포유동물, 바람직하게는 인간에서 조직 재생의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 골, 및/또는 연골, 및/또는 혈관, 및/또는 뉴런, 및/또는 망막, 및/또는 기관 예컨대 신장 또는 폐, 및/또는 인대/힘줄, 및/또는 모발 소낭, 및/또는 피부, 및/또는 혈액, 및/또는 지방질, 조직 재생의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 배아 패턴화의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 세포 이동 및 상처 치유의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 임의의 유형의 생체 조직의 봉합의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 암컷 생식능력의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 포유동물, 바람직하게는 인간에서 조직 퇴행의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 골, 및/또는 연골, 및/또는 혈관, 및/또는 뉴런, 및/또는 망막, 및/또는 기관 예컨대 신장 또는 폐, 및/또는 인대/힘줄, 및/또는 모발 소낭, 및/또는 피부, 및/또는 혈액, 및/또는 지방질, 조직 퇴행의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 조직 퇴행 질환, 장애 또는 병태로부터 대상체의 보호;
- 골다공증으로부터 대상체의 보호;
- 세포 고정화 및 상처 형성 및/또는 진행의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 임의의 유형의 생체 조직의 잘못된 봉합의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 암컷 불임의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 모발-손실의 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리), 휴지기 탈모, 성장기 탈모 또는 화학요법-유도된 탈모증의 예방/치료,
- 의료 기기의 제조에서 유용할 수 있는 생물활성 담체 예컨대 생체적합물질의, 골형성, 및/또는 연골형성, 및/또는 내피화 및 혈관형성 능력, 및/또는 모발 성장 능력, 및/또는 상처 치유 능력, 및/또는 피부 치유 능력, 및/또는 조직 결함 봉합 능력, 및/또는 신경재생 능력, 및/또는 인대/힘줄 조직 재생 능력, 및/또는 암컷 생식능력의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 화장품에서 항노화/항-주름 효과/특성의 변형 및/또는 향상 및/또는 활성화;
- 화장품에서 모발 성장 효과/특성의 변형 및/또는 향상 및/또는 활성화;
- 세포의 특이적인 계통에서 줄기세포, 바람직하게는 성체 줄기 세포, 더 바람직하게는 간엽 줄기세포, 개입 및/또는 분화의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 유도 및/또는 활성화;
- 전구 세포 분화 및/또는 성숙의 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 유도 및/또는 활성화;
- 기능성 분화된 세포의 수득/생산;
- 변형된 및/또는 개선된 기능성 및/또는 생리적 활성을 가진 분화된 세포의 수득/생산.
I. 정의
당해 분야의 숙련가는 본 명세서에서 기재된 본 발명에 따라 특정 구현예에 많은 동등물을 단지 일상적인 실험과정을 이용하여 인식하거나 확인 할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 본 설명에 제한되는 의도가 아니라, 첨부된 청구항들에서 제시된 바와 같다.
청구항에서, 관사 예컨대 "한", "하나", 및 "그"는 맥락으로부터 상반되게 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 또는 초과 구성원 사이 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 맥락으로부터 상반되게 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한 그룹 구성원의 하나, 하나 초과, 또는 모두가 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 달리 관련되면 족하는 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확하게 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 또는 달리 관련되는 구현예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원의 하나 초과, 또는 모두가 소정의 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이용되거나, 또는 달리 관련되는 구현예를 포함한다.
용어 "포함하는"이 개방형이고 허용하는 것으로 의도되지만 추가의 요소 또는 단계의 포함을 요구하지 않는다는 것이 또한 언급된다. 용어 "포함하는"이 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어들 "으로 구성되는", "으로 본질적으로 구성되는", "으로 실질적으로 구성되는" 및 "으로 배타적으로 구성되는"은 따라서 또한 포괄되고 개시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은, 관심의 1개 이상의 값에 적용되는 경우, 언급된 참조 값에 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 맥락에서 달리 나타내지 않는 한, 자기-분명하지 않는 한 또는 모순되지 않는 한 (예를 들면 상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과할 경우를 제외하고) 언급된 참조 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)에서 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 내에 해당하는 값의 범위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 아미노산의 특정 숫자에 따라오는 용어 "를 가지는"은, 특정한 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 한정하는데, 예컨대 "3개의 아미노산을 가진 펩타이드"에서, 상기 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체가 상기 용어 이후 지정된 아미노산의 특정 숫자를 배타적으로 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "Ci-알킬"은 "i" 탄소 원자(들)을 갖는 임의의 분지형 또는 비분지형 라디칼, 모이어티 또는 작용기를 구체적으로 및 개별적으로 개시하는 의도이다.
본 명세서에서 다양한 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티에서 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 지명하는 접두어에 의해 표시될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, (Ca-Cb)알킬은 정수 "a" 내지 정수 "b" 탄소 원자, 포함의 알킬 모이어티를 지시한다.
본 명세서내 다양한 부분에서, 본 개시내용의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시될 수 있다. 본 개시내용이 상기 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 그리고 모든 개별적인 하위-조합을 포함하는 것이 구체적으로 의도된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용어 "C1-C5 알킬"은 C1-알킬(즉 메틸), C2-알킬(즉 에틸), C3-알킬(즉 1-프로필 및 2-프로필), C4-알킬(즉 1-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸), 및 C5-알킬(즉 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필 및 1,1-디메틸-1-프로필)에 대한 약어이다(그리고 따라서 개별적으로 개시하기 위해 구체적으로 의도된다).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "알킬" 및 "(Ca-Cb)알킬"은, 직쇄 또는 분지쇄 모이어티 또는 이들의 조합을 갖는, 상기에 기재된 바와 같이 탄소 원자의 필요한 숫자를 함유하는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 알킬기는 1 내지 4 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 비-제한적인 예는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 등을 포함한다. 물론, 다른 알킬기는 본 개시내용의 이점을 생각하면 당해 분야의 숙련가에 쉽게 분명해질 것이다.
범위가 제공되는 경우, 종점은 포함된다. 더욱이, 맥락 및 당해 분야의 숙련가의 이해로부터 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 분명하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값이, 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 유닛의 10분의1까지, 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 추정할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 개시된 0-10 범위는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 또한 구체적으로 및 개별적으로 하기 값 및 범위를 개시한다: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10, 0-1, 0-2, 0-3, 0-4, 0-5, 0-6, 0-7, 0-8, 0-9, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 6-7, 6-8, 6-9, 6-10, 7-8, 7-9, 7-10, 8-9, 8-10, 9-10, 0-0.1, 0-0.2, 0-0.3, 0-0.4, 0-0.5, 0-0.6, 0-0.7, 0-0.8, 0-0.9, 0-1.1, 0-1.2, 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 맥락이 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "실질적으로"는 관심의 특징 또는 특성의 합계 또는 거의 합계 한도 또는 정도 표시의 정성적 조건을 지칭한다. 생물학 기술분야에서 숙련가는 생물학적 및 화학적 현상이 거의, 있다 해도, 완료하고/하거나 완성하도록 진행하거나 절대적인 결과를 달성 또는 회피하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 용어 "실질적으로"는 따라서 많은 생물학적 및 화학적 현상에서 고유한 완성의 잠재적인 부족을 포착하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
또한, 선행기술 내에 해당하는 본 발명의 임의의 특정한 구현예가 적절한 부인(들) 또는 조건(들)을 이용하여 청구항 중 임의의 1개 이상으로부터 명백하게 제외될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상기 구현예가 당해 분야의 숙련가에 공지되는 것으로 간주되기 때문에, 심지어 제외가 본 명세서에서 명백하게 제시되지 않아도 이들은 제외될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 구현예(예를 들면, 이로써 인코딩된 임의의 핵산 또는 단백질; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법; 등)은, 임의의 이유로, 선행기술의 실재와 관련되든 아니든, 임의의 1개 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
모든 인용된 자료, 예를 들면, 특정 구현예에서, 참조문헌, 발행물, 데이터베이스, 데이터베이스 기재사항, 및 본 명세서에서 인용된 기술분야는, 심지어 인용에서 명확히 언급되지 않아도, 그 전문이 참고로 본원에 편입된다. 인용된 자료 및 본원의 상충하는 서술의 경우에, 본원에서 한 서술이 지배할 것이다.
경우에 따라, 그리고 맥락이 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 거대분자 분자량은 본 설명에서 평균 분자량 수치로 이해되어야 한다.
본 설명에서 언급된 펩타이드는 일반 묘사 규약을 따르지 않을 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 서열의 N-말단 아미노산은 서열에서 제1 아미노산 또는 마지막 아미노산일 수 있다. 마찬가지로, 펩타이드 서열의 C-말단 아미노산은 서열에서 제1 아미노산 또는 마지막 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 펩타이드 서열 NAIS에서, "N"은 N-말단 또는 C-말단일 수 있고, "S"는 N-말단 또는 C-말단일 수 있다.
본원에서, 참조가 1개 이상의 다른 펩타이드(들)을 포함하는 특정 펩타이드 (예를 들면 본 명세서에서 제공된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물)로 제조되는 경우, 상기 1개 이상의 다른 펩타이드(들)은 상기 펩타이드의 적어도 1개의 일부에 안정적으로(대개의 경우, 공유결합으로) 부착/결합되는 것으로 이해된다. 부착/결합은 달리 나타내지 않는 한, 맥락에서 모순되지 않는 한 또는 일반적인 과학 규칙에 모순되지 않는 한 펩타이드상의 어디든지 위치할 수 있다. 상기 펩타이드에 상기 1개 이상의 다른 펩타이드(들)의 특이적인 부착/결합 위치는 구체적으로 언급되지 않는 한 추정될 수 없다.
펩타이드 또는 폴리펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "펩타이드" 또는 "폴리펩타이드"는 상호교환적으로 사용되고 100 아미노산 길이, 예를 들면, 약 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 아미노산 길이 이하의 폴리머를 지칭한다. 용어들은 1개 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 폴리머, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 폴리머, 비-자연 발생 아미노산 폴리머, 펩타이드 유사체, 펩타이드 변이체 및 펩타이드 모방체에 적용한다. 펩타이드의 종래의 합성 기술은, 커플링제를 이용하는, 아미노산 또는 펩타이드의 카복실산 기능의 활성화를 포함한다. 상기 활성화된 산은 그 다음 N-말단 아미노산이 보호되지 않은 아미노산 또는 펩타이드와 접촉하여 아미드 결합 또한 소위 펩타이드 결합을 형성한다. 커플링제와 함께 커플링 반응 조건은 당해 기술에서 잘 알려지고, 예를 들면, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2007 4th edition에 기재된다. 또한, 적합한 펩타이드 합성 경로는, 예를 들면, Hojo H., Recent progress in the chemical synthesis of proteins, Curr Opin Struct Biol. 2014; 26C:16-23 및 Saranya Chandrudu, et al., Chemical Methods for Peptide and Protein Production, Molecules, 2013, 18, 4373-4388에 기재되고, 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 펩타이드 합성에 대하여 현재 가장 통상적으로 사용되는 펩타이드 합성용 2개의 주요 전략 즉 액체상 펩타이드 합성 및 고체상 펩타이드 합성(SPPS)이 있다. 화학기로 C-말단 보호 대신에, 제1 아미노산의 C-말단은 활성화된 고형 지지체, 예컨대 폴리스티렌 또는 폴리아크릴아미드에 커플링된다. 이러한 유형의 접근법은 2-부분 기능을 갖는다: 수지가 C-말단 보호기로서 작용하고 합성하는 동안 상이한 반응 혼합물로부터 성장하는 펩타이드 생성물을 분리하는 빠른 방법을 제공한다. 많은 상이한 생물학적 제조 과정과 함께, 펩타이드 합성기는 자동화 및 고-처리 펩타이드 생산에 대하여 개발되어 왔다. SPPS는 박테리아에서 발현되기 어려운 천연 펩타이드의 합성, 비천연 아미노산의 편입, 펩타이드/단백질 골격 변형, 및 D-아미노산으로 구성되는, D-단백질의 합성을 허용한다. 매우 긴 펩타이드는 정량적 수율과 함께 2 펩타이드를 결합하는 원상태 화학 결찰 이용에 의해 접근될 수 있다.
펩타이드 유사체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "펩타이드 유사체"는 모 또는 출발 펩타이드의 특성 중 하나 이상을 여전히 유지하는 1개 이상의 아미노산 변경, 예를 들면, 아미노산 잔기의 치환, 부가 또는 결실에 의해 상이한 폴리펩타이드 변이체를 지칭한다.
펩타이드 변이체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "펩타이드 변이체"는 원상태 또는 참조 화합물 서열과 특정 동일성을 갖는 펩타이드를 지칭한다. 일 예에서, 펩타이드 변이체는 임의의 후- 투여, 적용, 주사 변형된 펩타이드를 지칭한다. 그와 같은 후- 투여, 적용, 주사 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인산화, 아세틸화, 글루타밀화, 티로신화, 팔미토일화, 당화, 미리스토일화, 팔미토일화, 이소프레닐화, GPI화(glypiation), 리포일화, 포스포판테테이닐화, 아실화, 알킬화, 아미드화, 아르기닐화, 폴리글루타밀화, 폴리글라이실화, 부티릴화, 감마-카복실화, 당화, 폴리시알릴화, 말로닐화, 하이드록실화, 요오드화, 뉴클레오타이드 첨가, 산화, 아데닐릴화, 프로피오닐화, 파이로글루타메이트 형성, S-글루타티오닐화, S-니트로실화, 숙시닐화, 황산화, 당화반응, 바이오티닐화, 페길화, ISG화(ISGylation), 스모화, 유비퀴틴화, 네딜화(Neddylation), 퍼필화(Pupylation), 시트룰린화, 탈아미드화, 엘리미닐화(eliminylation), 카바밀화, 및 라세미화.
펩티도-모방체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 종종 모방체가 펩타이드의 기본 구조를 모방하고/하거나 그 펩타이드의 현저한 생물학적 특성을 갖는 기본 구조를 갖기 때문에, 용어 "펩티도-모방체" 또는 "펩타이드모방체"는 아미노산을 포함하지만 유일하지는 않은 펩타이드의 생물 작용을 모방할 수 있는 합성 화합물을 지칭한다. 하나의 특정 예에서, 펩타이드모방체는 적어도 1개의 펩타이드, 그리고 다당류, 폴리뉴클레오타이드 또는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된, 탄화수소 사슬 중 적어도 하나, 둘다를 함유하는 하이브리드 분자이다.
선형 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "선형 펩타이드"는 C-말단 및 N-말단 아미노산 잔기가 서로 공유결합으로 상호작용하지 않고 C-말단 또는 N-말단 아미노산 잔기의 어느 것도 펩타이드 사슬의 또 다른 아미노산 잔기와 공유결합으로 상호작용하지 않는 펩타이드를 의미한다.
환형 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "환형 펩타이드"는 C-말단 및 N-말단 아미노산 잔기가 서로 공유결합으로 상호작용하거나 C-말단 및/또는 N-말단 아미노산 잔기가 고리-유사 구조를 형성하기 위해 펩타이드 사슬의 적어도 1개의 다른 아미노산 잔기와 공유결합으로 상호작용하는 펩타이드를 의미한다.
아미노산: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "아미노산"은 아미노산 유사체를 포함하는 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산을 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 암호에 의해 인코딩된 것, 뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, [감마]-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 자연적으로 인코딩된 아미노산은 20개의 공통 아미노산 글리신(Gly, G), 알라닌(Ala, A), 발린(Val, V), 류신(Leu, L), 이소류신(Ile, I), 세린(Ser, S), 트레오닌(Thr, T), 페닐알라닌(Phe, F), 티로신(Tyr, Y), 트립토판(Trp, W), 시스테인(Cys, C), 메티오닌(Met, M), 프롤린(Pro, P), 아스파르트산(Asp, D), 아스파라긴(Asn, N), 글루타민(Gln, Q), 글루탐산(Glu, E), 히스티딘(His, H), 아르기닌(Arg, R), 리신(Lys, K) 및 피롤리신 및 셀레노시스테인이다. 비-자연 발생 아미노산은, 비제한적으로, 상기-인용된 자연 발생 아미노산의 덱스트로기레(dextrogyre) (D) 이성질체를 포함한다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산으로서 동일한 기본 화학 구조 즉, 수소에 결합되는 [알파] 탄소, 카복실기, 아미노기, 및 R 기(즉 측쇄)를 갖는, 그리고 그것이 속하는 펩타이드의 전체 기능에 실질적으로 영향 없이 그것의 대체로 사용될 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 구현예 시행에 적합할 수 있는 아미노산 유사체(또는 비-자연 발생 아미노산)은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 광활성 가교결합제를 포함하는 아미노산, 스핀-표지된 아미노산, 형광 아미노산, 금속 결합 아미노산, 금속-함유 아미노산, 방사성 아미노산, 신규한 작용기를 가진 아미노산, 다른 분자와 공유결합으로 또는 비공유결합으로 상호작용하는 아미노산, 광케이징된 및/또는 광이성화성 아미노산, 바이오틴 또는 바이오틴 유사체를 포함하는 아미노산, 당화된 아미노산 예컨대 당 치환된 세린, 다른 탄수화물 변형된 아미노산, 케토-함유 아미노산, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에테르를 포함하는 아미노산, 중원자 치환된 아미노산, 화학적으로 절단가능 및/또는 광절단가능 아미노산, 비제한적으로, 약 5 초과 또는 약 10 초과 탄소를 포함하는, 비제한적으로, 폴리에테르 또는 장쇄 탄화수소를 포함하는, 천연 아미노산에 비교된 경우 연신된 측쇄를 가진 아미노산, 탄소-연결된 당-함유 아미노산, 산화환원 활성 아미노산, 아미노 티오산 함유 아미노산, 및 1개 이상의 독성 모이어티를 포함하는 아미노산. 용어 "AA I " (AA 로마 숫자 1)은 설명에서 사용될 수 있고 상기에서 정의된 바와 같이 임의의 아미노산 특히 임의의 자연 발생 및 비-자연 발생 아미노산일 수 있는 아미노산을 지칭한다.
아미노산 측쇄: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "아미노산 측쇄"는 다른 아미노산으로부터 그것을 구별시키는 아미노산의 작용기를 의미한다. 모든 아미노산 구조는 카복실기, 아민기 및 특이적인 측쇄를 갖는다.
AA II (AA 로마 숫자 2): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "극성 아미노산" 또는 "AAII"는 극성, 전하를 띠지 않는 그룹을 포함하는 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 극성 아미노산은 생리적 pH(약 7)에서 양자가 더해진다. 극성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Cys(C), Asn(N), Gln(Q), Ser(S), Thr(T), 또는 Tyr(Y).
AA III (AA 로마 숫자 3): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "산성 아미노산" 또는 "AAIII"은 산성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 생리적 pH(약 7)에서 산성 아미노산 탈양자화된 형태가 지배적이다. 산성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Asn(N) 및 Glu(E).
AA IV (AA 로마 숫자 4): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "지방족 아미노산" 또는 "AAIV"는 지방족 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 지방족 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Ala(A), Leu(L), Ile(I), Gly(G), Val(V) 및 임의의 유사체 및 그것의 유도체.
AA V (AA 로마 숫자 5): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "무극성 아미노산" 또는 "AAV"는 무극성 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 무극성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Ala(A), Phe(F), Gly(G), Ile(I), Leu(L), Met(M), Pro(P), Val(V) 또는 Trp(W).
AA VI (AA 로마 숫자 6): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "방향족 아미노산" 또는 "AAVI"은 방향족 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 방향족 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Trp(W), Tyr(Y) 또는 Phe(F).
AA VII (AA 로마 숫자 7): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "염기성 아미노산" 또는 "AAVII"은 염기성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 염기성 아미노산 양자화된 형태는 생리적 pH(약 7)에서 지배적이다. 염기성 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Arg(R), His(H), 또는 Lys(K).
AA VIII (AA 로마 숫자 8): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "AAVIII"은 Leu(L) 또는 Ile(I) 및 임의의 유사체 및 그것의 유도체를 의미한다.
AA IX (AA 로마 숫자 9): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "하전된 아미노산" 또는 "AAIX"는 어느 한쪽 산성 기-함유 측쇄 또는 염기성 기-함유 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 하전된 아미노산 하전된 형태는 생리적 pH(약 7)에서 지배적이다. 하전된 아미노산의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Asn(N), Glu(E), His(H), Lys(K) 또는 Arg(R).
AA n : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "AAn", 여기서 n은 펩타이드의 1차 서열 내에서 특정 위치를 확인하기 위해 임의로 선택된 양의 정수이다. 예를 들면, AA13은 위치 13의 아미노산을 의미한다. 용어들 "아미노산" 및 "AA"는 본 설명에서 상호교환적으로 사용된다.
N-말단: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "N-말단"은 단백질 또는 폴리펩타이드의 한쪽(말단) 끝에 위치한 아민(-NH2) 기능/기/모이어티를 의미한다. 상기 작용기는 n 아미드 펩타이드 결합에 참여하지 않는 유일한 아민기이다.
C-말단: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "C-말단"은 단백질 또는 폴리펩타이드의 한쪽(말단) 끝에 위치한 카복실레이트(-CO2H) 기능/기/모이어티를 의미한다. 상기 작용기는 n 아미드 펩타이드 결합에 참여하지 않는 유일한 카복실산 기이다.
자연 발생 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "자연 발생 펩타이드" 또는 "천연 펩타이드"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 있는 펩타이드를 의미한다.
합성 펩타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어들 "합성 펩타이드" 또는 "비-천연 펩타이드"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견되지 않는 펩타이드를 의미한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 합성 펩타이드는 천연 서열에 비하여 적어도 1개의 아미노산 결실 또는 치환을 제외한 천연 펩타이드의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 치환의 경우에, 천연 서열로부터 아미노산은 또 다른, 상이한, 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산에 의해 대체된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 합성 펩타이드는 천연 펩타이드의 번역후 변형 예컨대 아세테이트 기, 포스페이트 기, 지질, 탄수화물의 부착, 또는 디설파이드 브릿지의 형성을 보유하지 않을 수 있다.
공유 상호작용: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "공유결합으로 상호작용하다", "공유결합 상호작용" 또는 "공유결합"은 상호교환적으로 사용되고 원자 사이 전자쌍의 공유를 포함하는 화학 결합 또는 상호작용을 의미한다. 상기 상호작용의 예는 σ-결합 및 π-결합이다.
비-공유 상호작용: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "비-공유결합으로 작용한다", "비-공유결합 상호작용" 또는 "비-공유결합"은 상호교환적으로 사용되고 원자 사이 전자쌍의 공유를 포함하지 않고 분자 사이 또는 분자 내에서 전자기 상호작용의 더욱 분산된 변동을 포함하는 화학 결합 또는 상호작용을 의미한다. 비-공유결합 상호작용은 4개의 범주, 정전기 상호작용, π-상호작용, 반데르발스 힘, 및 소수성 상호작용으로 일반적으로 분류될 수 있다.
친전자체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "친전자체"는 친핵체와 결합하기 위해 전자쌍을 받아들임으로써 화학 반응에 참여하는 전자에 유인된 유기 분자를 의미한다. 대부분의 친전자체는 양으로 하전되고, 부분적인 양전하를 운반하는 원자를 갖거나, 전자의 옥텟을 갖지 않는 원자를 갖는다.
친핵체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "친핵체"는 반응에 관하여 화학 결합을 형성하기 위해 친전자체에 전자쌍을 공여하는 유기 분자를 의미한다. 자유 전자쌍 또는 적어도 하나의 파이 결합을 가진 모든 분자 또는 이온은 친핵체로서 작용할 수 있다.
다당류: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "다당류"는 글리코시드 결합에 의해 함께 결합된 단당류 단위의 장쇄로 구성된 그리고 가수분해시 단당류 또는 올리고사카라이드를 제공하는 폴리머 탄수화물 분자를 의미한다. 이들은 구조에서 선형 내지 고분지형 폴리머를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은, 어느 한쪽 단일가닥 형태, 또는 이중-가닥 나선으로, 리보뉴클레오사이드("RNA 분자") 또는 데옥시리보뉴클레오사이드("DNA 분자"), 또는 임의의 포스포에스테르 그것의 유사체, 예컨대 포스포로티오에이트 및 티오에스테르의 포스페이트 에스테르 폴리머 형태를 지칭한다. 용어 "핵산"은, 특히, 선형(예를 들면, 제한 단편) 또는 원형 DNA 분자에서, 둥근 이중-가닥 DNA를 포함한다. 특히, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 핵산은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 성장 인자 수용체의 작용물질에 대하여 인코딩하는 핵산 예컨대 RNAs를 지칭한다.
뉴클레오사이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오사이드"는 유기 염기(예를 들면, 퓨린 또는 피리미딘) 또는 그것의 유도체(또한 본 명세서에서 일명 "핵염기")와 조합으로 당 분자(예를 들면, 펜토스 또는 리보오스) 또는 그것의 유도체를 함유하는 화합물을 지칭한다.
뉴클레오타이드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오타이드"는 포스페이트 기를 포함하는 뉴클레오사이드를 지칭한다.
덴드리머: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "덴드리머"는 임의의 반복적으로 분지된 분자를 의미한다. 덴드리머의 예는 인 덴드리머, 폴리라이신 덴드리머, 폴리프로필렌이민 덴드리머 및 PAMAM 덴드리머, 예컨대, 이들 각각이 본 명세서에서 그 전문이 참고로 편입되는, 본 발명의 구현예 시행에 사용될 수 있는, 예를 들면, Scientific World Journal. 2013; 2013:732340; Curr Opin Chem Biol. 1998; 2(6):733-42; J Pept Sci. 1999; 5(5):203-20; 및 J Pept Sci. 2008; 14(1):2-43에 기재된 것이다.
합성 분자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "합성 분자"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 없는 분자를 의미한다.
합성 폴리머: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "합성 폴리머"는 인간의 직접적인 개입(그것의 추출 및/또는 분리 제외) 없이 자연에서 발견될 수 없는 거대분자 또는 폴리머를 지칭한다.
생체적합성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체적합성"은 면역계에 의한 손상, 독성 또는 거부의 위험에 거의 노출시키지 않으면서 살아 있는 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 양립가능한 것을 의미한다.
생물학적 활성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생물학적 활성"은 생물학적 시스템 및/또는 유기체에서 활성을 갖는 임의의 물질의 특징을 지칭한다. 예를 들면, 유기체에 투여된 경우, 그 유기체에 관한 생물학적 효과를 갖는 물질는 생물학적 활성인 것으로 간주된다. 특정한 예에서, 심지어 화합물, 물질 또는 약제학적 조성물의 부분이 생물학적 활성이거나 생물학적으로 관련된 것으로 간주된 활성을 모방하여도 본 개시내용의 화합물, 물질 또는 약제학적 조성물은 생물학적 활성으로 간주될 수 있다.
줄기세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "줄기세포"는 당해 기술에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 그 용어를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 그것의 공급원과 무관하게, 줄기세포는 장기간 동안 자체를 분할 및 재생할 수 있는, 적어도 미특화된(미분화된) 정도인, 그리고 특화된 세포 유형을 생기게 할 수 있는(상기로 분화할 수 있는) 세포이다(즉, 이들은 다양한 상이한, 특화된 세포 유형에 대하여 전구체 또는 전구 세포이다).
간엽 줄기세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "간엽 줄기세포"는 다양한 세포 유형, 예컨대 골아세포, 연골세포, 및 지방세포로 분화할 수 있는 다분화능 성체 기질 세포를 일반적으로 의미한다.
줄기세포-유사: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "줄기세포-유사"는 그것의 기원으로는 줄기세포가 아니지만 줄기세포로서 기능하고 유사한 특징 예컨대, 예를 들면, Stro-1처럼 줄기세포성 마커의 발현을 나타내고/거나 다분화능이고 따라서 다양한 세포 유형으로 분화하는 능력을 갖는 세포를 지칭한다.
전구 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전구 세포"는, 임의의 줄기세포처럼, 특이적인 세포 유형으로 분화하는 경향을 갖지만, 줄기세포보다 이미 더욱 특이적인 그리고 그것의 "표적" 세포로 분화하도록 강요되는 생물학적 세포를 일반적으로 의미한다. 줄기세포는 일반적으로 무한하게 복제할 수 있고, 반면에 전구 세포는 제한된 횟수만 분할할 수 있다.
성체 줄기 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성체 줄기 세포"는, 죽어가는 세포를 보충하고 손상된 조직을 재생시키기 위해 세포 분열에 의해 증식하는, 발생 이후 몸 전반에 걸쳐 발견되는, 미분화된 세포를 의미한다. 체세포 줄기세포로도 공지된, 이들은 청소년기 뿐만 아니라 성체 동물 및 인간 몸에서 발견될 수 있다.
분화: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분화"는 덜 특화된 세포가 하나의 유전자 발현 패턴에서 또 다른 것으로 전환를 포함하고 더욱 특화된 세포 유형이 되는 과정을 지칭한다.
분화된 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분화된 세포"는 줄기 세포 특이적 마커를 함유하는 세포를 제외하고 특이적인 계통의 임의의 세포를 일반적으로 의미한다.
비-말단으로 분화된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "비-말단으로 분화된"은, 세포에 관하여 사용될 때, 분화의 최종상태에 도달하지 않은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 분화된 세포를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 골아세포 계통에 있어서, 비-말단으로 분화된 세포는 골세포를 제외하고 계통의 임의의 분화된 세포이다.
말단으로 분화된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "말단으로 분화된"은, 세포에 관하여 사용될 때, 분화의 최종상태에 도달한 본 명세서에서 정의된 바와 같이 분화된 세포를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 골아세포 계통에 있어서, 말단으로 분화된 세포는 골세포이다.
줄기세포 수득 방법: 상기 줄기세포 수득 및 초기 배양 조건, 예컨대 액체 배지 또는 반-고체 배양 배지 제공 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 세포는, 조직 공급원에서 또는 배양액에서 상기 세포를 팽창시키거나 풍부하게 하는 적합한 시약을 가진 줄기세포의 공급원 접촉에 의해, 생체내 또는 시험관내 초기에 팽창된다. 바람직하게는, 성체 줄기 세포는 조직 공급원으로부터 분리되고 그 다음 적합한 제제에 노출에 의해 시험관내 팽창되거나 풍부해진다. 세포는, 비제한적으로, 체액(예를 들면, 혈액)의 골수 수집의 수집, 탯줄 혈액의 수집, 조직 천공 및 조직 절개 특히, 비제한적으로, 피부, 장, 각막, 척수, 뇌 조직, 두피, 위, 유방, 폐(예를 들면, 세척 및 기관지경검사를 포함하는) 골수, 양수, 태반 및 난황낭의 미세 침상 흡인물의 임의의 생검을 포함하는, 동물로부터 세포 샘플의 임의의 적합한 수득 방법에 의해 개체로부터 수득된다.
골형성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "골형성"은 골이 생산되는 과정을 지칭한다. 독립체, 분자, 화합물, 회합, 조합 또는 조성물은 골의 발생, 성장, 또는 치유에 관한 효과를 갖는 경우 "골형성"인 것으로 언급될 수 있다. 상기 과정은 줄기세포의 참여를 포함한다.
연골형성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "연골형성"은 연골이 생산되는 과정을 지칭한다. 독립체, 분자, 화합물, 회합, 조합 또는 조성물은 연골의 발생, 성장, 또는 치유에 관한 효과를 갖는 경우 "연골발생"인 것으로 언급될 수 있다. 상기 과정은 줄기세포의 참여를 포함한다.
내피화: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "내피화" 또는 "재-내피화"는 정상 혈관 항상성을 유지 또는 회복하는 그리고 신생내막 과다형성을 조절하는 과정을 지칭한다. 원상태 조직에서, 내피는 혈전증 및 내막 과다형성을 예방하는 동적 기전으로 관 완전성을 유지시킨다. 내피 전구 세포는, 급속 재-내피화를 통해 혈관 치유를 촉진시키는 잠재력을 갖는, 혈관 손상에 대한 반응의 중요한 성분이다. 예를 들면, 약물-용출 스텐트는 죽상경화증을 앓고 있는 그리고 협착증 또는 재협착증을 초래하는 환자에 혈관성형술 동안 일반적으로 이식된다. 약물-용출 스텐트에서, 약물은 금속 합금 프레임워크에 전형적으로 코팅되고 재협착증을 야기할(평활근 세포의 증식으로 인한) 신생내막 성장을 억제하는데 주로 이용된다. 다수의 신생내막 과다형성이 염증에 의해 야기되는 것같이 보이기 때문에, 면역억제성 및 항증식성 약물은 관례적으로 사용된다. 약물 예컨대 시롤리무스 및 파클리탁셀은 현재 사용된다. 따라서 또한 항혈소판 약물 예컨대 클로피도그렐 및 아스피린의 투여를 요구할 수 있는 후기 스텐트 혈전증에 대하여 위험을 증가시킬 수 있는 약물-용출 스텐트에서 재-내피화는 일반적으로 지연된다.
혈관형성/혈관신생: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "혈관형성/혈관신생"은 신규한 혈관이 기존의 관으로부터 생산되는 생리 과정을 지칭한다. 상기 과정은 줄기세포의 참여를 포함한다.
상처 치유: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "상처 치유"는 이로써 피부(또는 또 다른 장기-조직)이 손상 이후 자체 치유하는 과정을 지칭한다. 상기 과정은 줄기세포의 참여를 포함한다.
피부 치유: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "피부 치유"는 줄기세포의 참여를 통한 진피의 치유를 의미한다. 이들 활성 세포는 교원성 섬유 및 기저 물질를 생산한다. 혈관은 곧 진피로 성장하여, 순환을 회복한다.
뉴런-재생: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "뉴런-재생" 또는 "신경재생"은 줄기세포의 참여를 포함하는 신경 조직, 세포 또는 세포 생성물의 재생 또는 치유를 지칭한다. 그와 같은 기전은 신규한 뉴런, 신경교, 축색돌기, 수초, 또는 시냅스의 생성을 포함할 수 있다.
조직 봉합: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "조직 봉합"은 예를 들면 손상에서 또는 수술 동안 손상된 모든 조직 층의 봉합을 지칭한다. 예를 들면, 골 치유 수술 동안, 외과의사가 손상된 골 일부에 닿아 그것을 치유하기 위해 절개된 조직의 상이한 층은 전반적인 치유과정이 일어나기 위해 모두 봉합될 필요가 있을 것이다.
세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포 계통"은 수정된 난자 또는 배아에서 그것의 1차 상태부터 그것의 완전히 분화된 상태까지 특정한 세포의 발달성 이력을 지칭한다. 세포의 발달에 관여된 상이한 단계 및 상은 본원에서 전구체 또는 전구 세포로 지칭되는 많은 중간 세포를 생산하고 세포 계통의 필수적인 부분을 형성한다.
골아세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "골아세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 골 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 골아세포, 골세포 또는 이들의 임의의 전구체.
연골 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "연골 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 연골 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포,
근육 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "근육 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 근육 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 근아세포, 근세포 또는 이들의 임의의 전구체.
혈관 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "혈관 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 혈관 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 혈관모세포, 혈관주위세포 및 내피 세포 또는 이들의 임의의 전구체.
뉴런 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "뉴런 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 뇌 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신경 줄기세포, 신경모세포, 신경세포 및 신경교 세포 또는 이들의 임의의 전구체.
망막 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "망막 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 눈 망막 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 광수용체, 두극 세포, 간상 및 원추 세포 또는 이들의 임의의 전구체.
신장 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "신장 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 신장 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 발세포, 또는 이들의 임의의 전구체.
인대 및 힘줄 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "인대 및 힘줄 세포 계통" 또는 "L/T 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 골 또는 연골 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 섬유아세포, 섬유세포, 또는 이들의 임의의 전구체.
섬유아세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "섬유아세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 피부 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 섬유아세포, 케라틴생성세포, 머켈 세포, 멜라닌세포, 랑게르한스 세포, 및 이들의 임의의 전구 세포.
생식 시스템 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생식 시스템 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 세르톨리 세포, 라이디히 세포 및 생식세포, 특히, 간엽 줄기세포를 지칭한다.
혈액 세포 계통 (골수 계통 및 림프양 계통): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "혈액 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 골수로부터 또는 림프양 계통으로부터 혈구를 지칭하고, 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 조혈 줄기세포(HSC), 골수 전구체, 림프양 전구체, 비만 세포, 골수아세포, 단핵구, 대식세포, 중성구, 호염기구, 호산구, 적혈구, 거핵구, 혈소판, 수지상 세포, 작은 림프구, T-림프구(T-세포), B-림프구(B-세포), 자연 살해(NK)-세포, 및 이들의 임의의 전구 세포.
지방세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "지방세포 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 지방세포 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 간엽 줄기세포, 그물코모양 연결하는 세포, 지방세포, 지방전구세포/지방아세포, 및 이들의 임의의 전구 세포.
폐 세포 계통: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "폐 세포 계통"은 그것의 발달의 임의의 스테이지에서 폐 세포를 지칭하고 따라서, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 상피 세포, 적혈구, 폐포 세포 및 이들의 임의의 전구 세포.
비(ratio): 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "비"는, 본 명세서에서 개시된 약제학적 회합 또는 조성물에서 생물활성 담체에 대한 환형 GFR-결합 화합물에 관하여 사용될 때, 환형 GFR-결합 화합물의 양과 생물활성 담체의 양 사이(지정된 바와 같이 몰, 중량 또는 부분) 비를 지칭한다. 비는 몰 비, 중량 비 또는 부분 비일 수 있고 개별 사례 기준으로 필요에 따라 지정될 수 있다. 양 유닛은 관례적으로 몰, 밀리몰, 그램, 밀리그램 또는 부분일 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 밀도를 이용하여 환형 GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이 상대량을 표현하는 것이 편리하다. 상기 비가 처리되는 세포 유형에 따라 다양할 수 있다는 것이 이해될 수 있다.
밀도: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "밀도"는, 본 명세서에서 개시된 약제학적 조성물에서 생물활성 담체에 대한 환형 GFR-결합 화합물에 관하여 사용될 때, 하나의 표준화된 표면 단위 예를 들면 제곱 밀리미터(mm2), 제곱 마이크로미터(μm2), 또는 제곱 나노미터(nm2))에 대해, 예를 들면 몰, 밀리몰, 그램, 또는 밀리그램으로 표현된, 환형 GFR-결합 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 약제학적 회합 또는 조성물에서 환형 GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이 비는 mm2당 pmol 또는 pmol/mm2로 표현될 수 있다.
리코딩: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "리코딩"은, 세포(특히 간엽 줄기세포 또는 전구 줄기세포)에 관하여 사용될 때, 적합한 세포외 미세-환경(예를 들면 본 명세서에서 정의된 바와 같이 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 펩타이드모방체, 생체적합물질, 의료 기기, 또는 의료 또는 미용 조성물을 함유하는)으로 처리되어 세포가 더욱 특수화된 세포 유형으로 효율적인 분화를 경험할 수 있도록 적절한 세포외 신호를 제공하는 줄기세포와 접촉하는(시험관내, 생체외 또는 생체내) 작용을 지칭한다.
리코딩 요법: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "리코딩 요법"은 포유동물 조직을 재생하기 위한 목적으로 효율적인 줄기 세포 분화를 촉진시키는 요법을 지칭한다.
세포외 미세-환경: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포외 미세-환경"은 각각의 조직에 특이적인 생체물리학적, 기계적 및 생화학적 특성을 특징으로 하는 그리고 세포 행동을 조절할 수 있는 특이적인 줄기세포를(와 기능적인 근접한) 둘러싸는 환경을 지칭한다. 예를 들면, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 펩타이드모방체, 생체적합물질, 의료 기기, 또는 의료 또는 미용 조성물을 이용하는 특이적인 간엽 줄기세포의 세포외 미세-환경의 변형은 더욱 특수화된 세포 유형으로 상기 세포의 효율적인 분화를 허용한다.
생리적 기능성 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생리적 기능성 세포"는 특정한 세포 유형과 관련된 모든 세포 기능을 정상적으로 수행할 수 있는 그리고 세포의 정상 생리학에 필요한 세포를 지칭한다. 이들 기능은 세포와 그것의 미세환경 사이 정상 소통에 필요한 모든 활성 뿐만 아니라 모든 세포내 분자 기전을 포함한다. 세포가 생리적으로 기능성인지를 증명하는데 사용될 수 있는 하나의 방법은, 다른 포유동물 모델 유기체 예컨대 마우스 모델에서, 형광 마커의 도입 이후, 세포의 이식이다. 세포는 그것의 세포 유형에 대응하는 조직에 이식된다. 세포 특징 및 정상 기능은 다양한 방법 예컨대 생체내 현미경검사 또는 조직학적 염색으로 일정 기간 이후 모니터링된다. 용어 "기능성"은 분자, 화합물 또는 물질에 관하여 사용될 때 특성규명되는 특성 및/또는 활성을 나타내는 형태로 생물학적 분자를 지칭한다.
단기간: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단기간"은, 분화 또는 리코딩 지속기간에 관하여 사용될 때, 현재 사용되는 치료와 비교하여 치료받은 환자를 위한 실질적인 이점을 제공하는 것이 실질적으로 더 짧은 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 단기간은 현재 사용되는 치료에 대해 적어도 1.5-배, 적어도 2-배, 적어도 2.5-배, 적어도 3-배, 적어도 3.5-배, 적어도 4-배, 적어도 4.5-배, 적어도 5-배, 적어도 6-배, 적어도 7-배, 적어도 8-배, 적어도 9-배 또는 적어도 10-배 감소를 포함한다.
외인성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "외인성"은 살아있는 시스템 예컨대 세포, 장기, 또는 개별 유기체 외부에서 나오는 물질를 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 의약에 있어서 외인성 인자는 병원체 및 치료제를 포함한다. 형질주입 또는 바이러스성 감염을 통해 세포 속에 도입된 DNA는 외인성 인자로서 간주될 수 있다. 발암원은 또한 통상적으로 외인성 인자로 지칭된다.
내인성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "내인성"은 유기체, 조직, 또는 세포 내에서부터 기원하는 물질를 지칭한다.
세포내: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포내"는 "세포 내부"를 일반적으로 의미한다. 척추동물, 예컨대 동물에서, 세포막은 세포의 내부와 세포의 외부 (세포외 환경) 사이 장벽이다. 따라서, 적어도 1개의 물질, 화합물, 약제학적 회합, 조합 또는 조성물이 그것의 (효과적인) 생물학적 효과를 생산/전달하기 위해 처리되는 세포의 세포벽을 침투하는 치료 및 요법은 세포내 치료 및 요법으로서 간주된다.
세포외: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "세포외"는 "세포 외부"를 의미한다. 척추동물, 예컨대 동물에서, 세포막은 세포의 내부(세포내 환경)과 세포의 외부 사이 장벽이다. 따라서, 물질, 화합물, 약제학적 회합, 조합 또는 조성물이 (예를 들면 막관통 수용체와 상호작용에 의해) 그것의 (효과적인) 생물학적 효과를 생산/전달하기 위해 세포막의 침투를 요구하지 않는 치료 및 요법은 세포외 치료 및 요법으로서 간주된다. 환언하면, 이들 물질 중 하나 이상이 그것의 생물학적 효과를 제공(또는 전달)하기 위해 세포내 구획 속에 유입을 요구하는 요망된 생물학적 효과를 제공하기 위해 복수의 물질를 이용하는 요법은 본 개시내용의 의미에서 세포외 요법으로서 간주되지 않는다.
시험관내: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "시험관내"는, 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물) 이내라기 보다는, 인공 환경, 예를 들면, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양액, 페트리 접시, 등에서 발생하는 사건을 지칭한다.
생체내: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체내"는 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물 또는 이들의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 사건을 지칭한다.
생체외: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체외"는 그와 같은 유기체 외부에서 천연 생활 조건을 복제하기 위한 시도에서 유기체(예를 들면, 동물, 식물, 또는 미생물)로부터 공급된 조직상의 외부 환경에서 발생하는 사건을 지칭한다.
환자/대상체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들면, 실험적, 진단적, 예방적, 및/또는 치료적 목적으로 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들면, 포유동물 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 비-인간 영장류, 및 인간) 및/또는 식물을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 환자/대상체는 치료를 구할 또는 치료가 필요할, 치료를 필요로 하는, 치료를 받고 있는, 치료를 받을 개체, 또는 특정한 질환 또는 병태에 대하여 숙련된 전문가에 의한 관리 하에 있는 대상체를 포함한다.
정제된: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "정제한다", "정제된", "정제"는 원치않는 성분, 물질 오염, 혼합 또는 불비로부터 실질적으로 순수한 또는 깨끗한 것으로 하는 것을 의미한다.
표적화된 세포: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "표적화된 세포"는 임의의 1개 이상의 관심 세포를 지칭한다. 세포는 시험관내, 생체내, 원 위치 또는 유기체의 조직 또는 장기에서 발견될 수 있다. 유기체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간 및 가장 바람직하게는 환자일 수 있다.
분자 길이: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 분자 또는 펩타이드 "길이" 또는 "크기"는 가능하게는 분자 내에서 측정될 수 있는 가장 긴 2D 또는 3D 거리를 의미한다. 환형 분자에 대하여, "길이" 또는 "크기"는 환형 구조를 거쳐 가장 긴 측정가능한 거리를 의미한다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 분자 크기 또는 길이가 (일반적으로 나노미터, nm, 단위를 이용하여) 제공되는 경우, 하기 절차는 이들을 계산하는데 사용되었다:
- 소위 《 2D 》 절차: 2D 화학 구조는 예를 들면 ChemDraw® 소프트웨어로 작성된다. 그 다음, 크기 측정은 이용가능한 ChemDraw 길이 측정 도구를 통해 수행되었다. 본 명세서에서 제공된 길이 값은 소프트웨어의 디폴트 셋팅 2D 결합 크기 및 각을 이용하여 분자의 가장 긴 2D 길이에 대응한다.
- 대안적으로, 소위 "3D" 절차는 하기를 따를 수 있다:
(1) 적합한 소프트웨어 (예컨대 ChemDraw)를 이용하여 분자의 화학 구조의 작성.
(2) 이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, 이로써 SCWRL(Protein Sci. 2003; 12(9):2001-14) 또는 MODELLER(Current Protocols in Bioinformatics. 15:5.6:5.6.1-5.6.30)을 이용하여 작성된 분자의 3D 구조 모델 창출.
(3) 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, AMBER(J. Computat. Chem. 2005; 26, 1668-1688)을 이용하여 몇 밀리초 동안 물을 함유하는 박스 모의실험에 수득된 3D 구조 모델 인큐베이팅.
(4) 이용가능한 Pymol 길이 측정 도구(DeLano Scientific LLC, http://www.pymol.org)를 이용하는 소프트웨어 예컨대 Pymol®을 이용하여 이로써 수득된 분자의 크기 측정.
II. 성장 인자 수용체-결합 화합물
일 측면에서, 본 개시내용은 줄기 세포 분화를 유도하는 그리고 조직 재생을 촉진시키는 능력을 갖는 환형 성장 인자 수용체-결합 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "환형 성장 인자 수용체-결합 화합물", "환형 GFR-결합 화합물" 또는 "환형 GFRBC"는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 성장 인자 수용체에 대하여 (결합) 친화도를 갖는, 그리고 선택적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같이 생물활성 담체와 회합 또는 조합하는 능력을 포함하는 외인성 또는 내인성 환형 화합물, 분자 또는 물질을 지칭한다.
소정의 수용체에 대하여 소정의 물질의 결합 친화도를 시험, 측정 및 나타내는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 피하기 위하여, 소정의 GFR에 소정의 환형 GFR-결합 화합물의 (결합) 친화도 값은 형광 이방성의 방법을 이용하여 제공된다. 상기 방법에서, 환형 GFR-결합 화합물은 당해 기술에서 잘 확립된 기술을 이용하여 형광적으로 표지된다. 성장 인자 수용체에 수득한 표지된 화합물의 결합은 환형 GFR-결합 화합물 결합 친화도 값이 유래되는 친화도 결합 곡선을 작제하는데 사용되는 형광 이방성의 변동을 초래한다. 상기 기술을 이용하여, 결합 친화도 값은 해리 상수 Kd의 형태로 주어진다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 1(일) 피코몰(pM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 1(일) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 10(십) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 100(백) 나노몰(nM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 1(일) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 10(십) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물은 100(백) 마이크로몰(μM) 초과의 형광 이방성에 의해 측정된 바와 같은 Kd 값을 갖는다.
환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체의 공유 또는 비-공유 어셈블리를 허용하는 기능성 화학 원소, 기능 또는 그룹을 포함하면 환형 GFR-결합 화합물은 생물활성 담체와 회합 또는 조합하는 능력을 갖는다고 한다. 그와 같은 기능성 화학 원소, 기능 또는 그룹, 또한 일명 생물활성 담체-친화성-함유 그룹 또는 생물활성 담체-고-친화성-함유 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 티올-함유 화합물, 시스테인-함유 화합물, 시스테인, 또는 GTPGP 또는 WWFWG 펩타이드 단편.
성장 인자 수용체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성장 인자 수용체" 또는 "GFR"은, 예를 들면, 세포 성장, 증식, 치유, 및 세포 분화를, 자극시킬 수 있는 자연 발생 물질인 성장 인자에 결합하는 수용체이다. 본 발명의 구현예 시행을 위하여 성장 인자 수용체로서 적합한 것은 하기를 포함한다: 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR), 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR), 신경 성장 인자 수용체(NGFR), 인슐린 수용체 계열, Trk 수용체 계열, Eph 수용체 계열, AXL 수용체 계열, LTK 수용체 계열, TIE 수용체 계열, ROR 수용체 계열, DDR 수용체 계열, RET 수용체 계열, KLG 수용체 계열, RYK 수용체 계열, MuSK 수용체 계열, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR), 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체(SGFR), 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 상과 단백질 예컨대 AMH, ARTN, BMP10, BMP15, BMP2, BMP3, BMP4, BMP5, BMP6, BMP7, BMP8A, BMP8B, GDF1, GDF10, GDF11, GDF15, GDF2, GDF3, GDF3A, GDF5, GDF6, GDF7, GDF8, GDF9, GDNF, INHA, INHBA, INHBB, INHBC, INHBE, LEFTY1, LEFTY2, MSTN, 결절, NRTN, PSPN, TGFB1, TGFB2 및 TGFB3, 및 이들의 임의의 조합.
성장 인자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "성장 인자"는 성장 인자 수용체에 결합하는 그리고, 그와 같은 성장 인자 수용체 활성화에 의해, (a) 생물학적 효과(들) 또는 반응(들), 예컨대 조직의 성장 촉진을 생산하는 능력을 갖는 임의의 물질(들)을 지칭한다. 예시적인 성장 인자는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈소판-유래된 성장 인자(PDGF), 혈소판-유래된 혈관신생 인자(PDAF), 혈관 내피(endotheial) 성장 인자(VEGF), 혈소판-유래된 표피 성장 인자(PDEGF), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 형질전환 성장 인자 A(TGF-A), 표피 성장 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 산성 섬유아세포 성장 인자(FGF-A), 염기성 섬유아세포 성장 인자(FGF-B), 인슐린-유사 성장 인자 1 및 2(IGF-I 및 IGF-2), 케라틴생성세포 성장 인자(KGF), 개양 괴사 인자(TNF), 섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 인터류킨-1(IL-I), 케라틴생성세포 성장 인자-2(KGF-2), 및 이들의 조합.
성장 인자 수용체의 활성화: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "활성화" 또는 "의 활성화"는, 성장 인자 수용체에 관하여 사용될 때, 그와 같은 성장 인자 수용체의 타이로신 키나제 도메인의 인산화를 지칭한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 조직 재생을 초래하는 성숙 커패시티 및/또는 간엽 줄기세포 및 전구 세포 개입 및/또는 분화를 갖는 환형 GFR-결합 화합물을 제공한다.
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 5,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 5,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 4,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 7,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 6,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 5,000 달톤 미만의 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 3,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 2,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 3,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 4,000 내지 6,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 표피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 섬유아세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 혈관 내피 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 신경 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 간세포 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 혈소판-유래된 성장 인자 수용체이다. 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체는 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 상과로부터의 단백질이다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과의 상호작용에 관여된 성장 인자 수용체(들)은 바람직하게는 표피 성장 인자 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 신경 성장 인자 수용체, 간세포 성장 인자 수용체, 소마토메딘 또는 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체, 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 상과 단백질로부터 선택된다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가지며 (그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성된다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 (연속적으로 또는 불연속적으로) 포함하고; 그리고 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 적어도 1종의 펩타이드 부분 또는 단편을 함유하고 (특히 각각이 5 내지 20개의 아미노산을 갖는 2개의 펩타이드부 또는 단편을 함유하고); 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 가지며, 5,000 Da 미만, 특히 1,500 내지 7,000 Da의 분자량을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5), 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP7), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로, 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9), 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6), 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP8)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (Ia) (이하에서 또한, 화합물 (Ia) 또는 펩타이드 (Ia)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)
(Ia)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (Ib) (이하에서 또한, 화합물 (Ib) 또는 펩타이드 (Ib)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)-링커
(Ib)
여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(B)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(A)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 독립적으로 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는다.
본 명세서에서, 링커의 분자량은 예를 들면 PEP(A), PEP(B) 또는 본 명세성에서 정의된 임의의 다른 그룹와 연결되거나 그것과 반응하도록 구성된 요소 중 임의의 것과 연결되고/그것과 반응하기 전의 계산된 분자량을 지칭한다.
15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (Ia) 또는 (Ib)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP(A)는 추가로 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 추가로 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIa) 또는 펩타이드 (IIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)
(IIa)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IIb) (이하에서 또한, 화합물 (IIb) 또는 펩타이드 (IIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)-링커
(IIb)
여기서 링커는 독립적으로 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP(D)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP(C)의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고; 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9; 및 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고, PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고, PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고, PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고, PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP5이고, PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP9이고, PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP6이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다. 하나의 특정 예에서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP10을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 및 PEP7을 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP4 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP9를 포함하고; 여기서 PEP(D)는 PEP6 및 PEP8을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 화합물 (IIa) 또는 (IIb)를 포함하는 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 여기서 PEP(C)는 PEP5 또는 PEP9이고, 여기서 PEP(D)는 PEP6 또는 PEP10이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIa) 또는 펩타이드 (IIIa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8
(IIIa)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IIIa) (이하에서 또한, 화합물 (IIIb) 또는 펩타이드 (IIIb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8-링커
(IIIb)
여기서 링커는 독립적으로 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 PEP8의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 PEP7의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IVa) (이하에서 또한, 화합물 (IVa) 또는 펩타이드 (IVa)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38
(IVa)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20는 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IVb) (이하에서 또한, 화합물 (IVb) 또는 펩타이드 (IVb)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38-링커
(IVb)
여기서 링커는 독립적으로 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 제1 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제1 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 하나의 단부는 AA38과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 제2 링커의 또 다른 단부는 AA1과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1은 N-말단 아미노산 또는 C-말단 아미노산일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 2개의 링커를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산이고, 이는 하기 도식적 일반식 (V) 내지 (XXVIII) (이하에서 또한, 화합물 (V) 내지 (XXVIII) 또는 펩타이드 (V) 내지 (XXVIII)로 칭할 수 있음) 중 임의의 하나를 갖는다:
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고, 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 "박스" 사이의 공유결합을 나타낸다 . 곡선 길이는 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 실제 상대적 거리를 나타낼 수 없다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산이고, 이는 하기 도식적 일반식 (XXIX) 내지 (XXXIV) (이하에서 또한, 화합물 (XXIX) 내지 (XXXIV) 또는 펩타이드 (XXIX) 내지 (XXXIV)로 칭할 수 있음) 중 임의의 하나를 갖는다:
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 그리고 여기서 곡선은 링커와 AA "박스" 사이의 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커와 AA 사이의 실제 상대적 거리를 나타낼 수 없다.
특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, SSLS:LKVYP, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE, SPIN:YGKIP, SPIS:YKQYE, KPLS:DHHKD, EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN, SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6는 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 본 명세서 전체를 통해 C 또는 S이다.
특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 일반식 PEP7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 본 명세서 전체를 통해 C 또는 S이다.
특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-PEP8의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, SSLS-AA17-LFF:LKVYP, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE, SPIN-AA17-LYF:YGKIP, SPIS-AA17-LYI:YKQYE, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, KPLS-AA17-LYV:DHHKD, EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN, SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPT-AA11-AA12, VPE-AA11-AA12-AA11-AA12, APT-AA11-AA12, TPT-AA11-AA12, VPA-AA11-AA12, VPT-AA11-AA12, APV-AA11-AA12, VPQ-AA11-AA12, VSQ-AA11-AA12, VPQ-AA11-AA12, SRV-AA11-AA12 및 TQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 쌍 PEP5:PEP6은 VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, VPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, TPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, VPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, APV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, VSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, SRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 TQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPT-AA11-AA12, GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11-AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11-AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11-AA12, AAPASXXVPA-AA11-AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12, HVPKPXXAPT-AA11-AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11-AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은
KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 VPEKM:NMTVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 APVKT:MIVEE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPT-AA11-AA12, GIPEPXXVPE-AA11-AA12, SIPKAXXVPT-AA11-AA12, HVTKPTXAPT-AA11-AA12, YVPKPXXAPT-AA11-AA12, TVPKPXXAPT-AA11-AA12, AVPKAXXAPT-AA11-AA12, KVGKAXXVPT-AA11-AA12, KASKAXXVPT-AA11-AA12, GSAGPXXTPT-AA11-AA12, AAPASXXVPA-AA11-AA12, STPPTXXVPT-AA11-AA12, HVPKPXXAPT-AA11-AA12, RVPSTXXAPV-AA11-AA12, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12, ASASPXXVSQ-AA11-AA12, ASASPXXVPQ-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, NDEGLEXVPT-AA11-AA12, SSVKXQPSRV-AA11-AA12 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은
KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE가 아니다.
특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때, KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고 ; 여기서 PEP9:PEP10은 PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK 이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, SSLS:LFF, NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, SPIS:LYI, SPIS:LFI, EPIS:LYL, SPIN:LYF, KPLS:LYV, EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:AKV 및 RPVQ:RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SSLS 및 PEP2는 LKVYP일 때 펩타이드 VPEKM:NMTVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 KPLS이고 PEP2는 DHHKD일 때 펩타이드 APVKT:MIVEE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 VPTGQ:LEEHS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV 일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 펩타이드 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 KPLS이고 PEP2는 DHHKD일 때 펩타이드 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS를 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않는다.
특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP3:PEP1:PEP2:PEP4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: VPT:SAIS:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS:LKNYQ:TVE, APT:SAIS:LKNYQ:VVR, APT:SAIS:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS:LKNYQ:VVE, APV:SAIS:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS:LKNYQ:EEH, TQV:SAIS:LKNYQ:EDH, VPE:SSLS:LKVYP:TVE, VPT:SSLS:LKVYP:VVE, APT:SSLS:LKVYP:VVR, APT:SSLS:LKVYP:VVK, VPT:SSLS:LKVYP:VAE, VPT:SSLS:LKVYP:AVS, TPT:SSLS:LKVYP:VVD, VPA:SSLS:LKVYP:VVE, APV:SSLS:LKVYP:VEE, VPQ:SSLS:LKVYP:VRS, VSQ:SSLS:LKVYP:VKS, VPQ:SSLS:LKVYP:VKS, VPT:SSLS:LKVYP:QHN, VPT:SSLS:LKVYP:EHS, SRV:SSLS:LKVYP:EEH, TQV:SSLS:LKVYP:EDH, APT:NAIS:LKKYR:VVR, VPT:NAIS:LKKYR:VVE, VPE:NAIS:LKKYR:TVE, APT:NAIS:LKKYR:VVK, VPT:NAIS:LKKYR:VAE, VPT:NAIS:LKKYR:AVS, TPT:NAIS:LKKYR:VVD, VPA:NAIS:LKKYR:VVE, APV:NAIS:LKKYR:VEE, VPQ:NAIS:LKKYR:VRS, VSQ:NAIS:LKKYR:VKS, VPQ:NAIS:LKKYR:VKS, VPT:NAIS:LKKYR:QHN, VPT:NAIS:LKKYR:EHS, SRV:NAIS:LKKYR:EEH, TQV:NAIS:LKKYR:EDH, APT:SATS:LRKHR:VVK, VPT:SATS:LRKHR:VVE, VPE:SATS:LRKHR:TVE, APT:SATS:LRKHR:VVR, VPT:SATS:LRKHR:VAE, VPT:SATS:LRKHR:AVS, TPT:SATS:LRKHR:VVD, VPA:SATS:LRKHR:VVE, APV:SATS:LRKHR:VEE, VPQ:SATS:LRKHR:VRS, VSQ:SATS:LRKHR:VKS, VPQ:SATS:LRKHR:VKS, VPT:SATS:LRKHR:QHN, VPT:SATS:LRKHR:EHS, SRV:SATS:LRKHR:EEH, TQV:SATS:LRKHR:EDH, VPT:SPIS:LKYHY:VAE, VPT:SPIS:LKYHY:VVE, VPE:SPIS:LKYHY:TVE, APT:SPIS:LKYHY:VVR, APT:SPIS:LKYHY:VVK, VPT:SPIS:LKYHY:AVS, TPT:SPIS:LKYHY:VVD, VPA:SPIS:LKYHY:VVE, APV:SPIS:LKYHY:VEE, VPQ:SPIS:LKYHY:VRS, VSQ:SPIS:LKYHY:VKS, VPQ:SPIS:LKYHY:VKS, VPT:SPIS:LKYHY:QHN, VPT:SPIS:LKYHY:EHS, SRV:SPIS:LKYHY:EEH, TQV:SPIS:LKYHY:EDH, VPT:EPIS:KFKYE:AVS, VPT:EPIS:KFKYE:VVE, VPE:EPIS:KFKYE:TVE, APT:EPIS:KFKYE:VVR, APT:EPIS:KFKYE:VVK, VPT:EPIS:KFKYE:VAE, TPT:EPIS:KFKYE:VVD, VPA:EPIS:KFKYE:VVE, APV:EPIS:KFKYE:VEE, VPQ:EPIS:KFKYE:VRS, VSQ:EPIS:KFKYE:VKS, VPQ:EPIS:KFKYE:VKS, VPT:EPIS:KFKYE:QHN, VPT:EPIS:KFKYE:EHS, SRV:EPIS:KFKYE:EEH, TQV:EPIS:KFKYE:EDH, TPT:SPIN:YGKIP:VVD, VPT:SPIN:YGKIP:VVE, VPE:SPIN:YGKIP:TVE, APT:SPIN:YGKIP:VVR, APT:SPIN:YGKIP:VVK, VPT:SPIN:YGKIP:VAE, VPT:SPIN:YGKIP:AVS, VPA:SPIN:YGKIP:VVE, APV:SPIN:YGKIP:VEE, VPQ:SPIN:YGKIP:VRS, VSQ:SPIN:YGKIP:VKS, VPQ:SPIN:YGKIP:VKS, VPT:SPIN:YGKIP:QHN, VPT:SPIN:YGKIP:EHS, SRV:SPIN:YGKIP:EEH, TQV:SPIN:YGKIP:EDH, VPA:SPIS:YKQYE:VVE, VPT:SPIS:YKQYE:VVE, VPE:SPIS:YKQYE:TVE, APT:SPIS:YKQYE:VVR, APT:SPIS:YKQYE:VVK, VPT:SPIS:YKQYE:VAE, VPT:SPIS:YKQYE:AVS, TPT:SPIS:YKQYE:VVD, APV:SPIS:YKQYE:VEE, VPQ:SPIS:YKQYE:VRS, VSQ:SPIS:YKQYE:VKS, VPQ:SPIS:YKQYE:VKS, VPT:SPIS:YKQYE:QHN, VPT:SPIS:YKQYE:EHS, SRV:SPIS:YKQYE:EEH, TQV:SPIS:YKQYE:EDH, APV:KPLS:DHHKD:VEE, VPT:KPLS:DHHKD:VVE, VPE:KPLS:DHHKD:TVE, APT:KPLS:DHHKD:VVR, APT:KPLS:DHHKD:VVK, VPT:KPLS:DHHKD:VAE, VPT:KPLS:DHHKD:AVS, TPT:KPLS:DHHKD:VVD, VPA:KPLS:DHHKD:VVE, VPQ:KPLS:DHHKD:VRS, VSQ:KPLS:DHHKD:VKS, VPQ:KPLS:DHHKD:VKS, VPT:KPLS:DHHKD:QHN, VPT:KPLS:DHHKD:EHS, SRV:KPLS:DHHKD:EEH, TQV:KPLS:DHHKD:EDH, VPQ:EPLP:EQLSN:VRS, VPT:EPLP:EQLSN:VVE, VPE:EPLP:EQLSN:TVE, APT:EPLP:EQLSN:VVR, APT:EPLP:EQLSN:VVK, VPT:EPLP:EQLSN:VAE, VPT:EPLP:EQLSN:AVS, TPT:EPLP:EQLSN:VVD, VPA:EPLP:EQLSN:VVE, APV:EPLP:EQLSN:VEE, VSQ:EPLP:EQLSN:VKS, VPQ:EPLP:EQLSN:VKS, VPT:EPLP:EQLSN:QHN, VPT:EPLP:EQLSN:EHS, SRV:EPLP:EQLSN:EEH, TQV:EPLP:EQLSN:EDH, VSQ:EPLT:EQLSN:VKS, VPT:EPLT:EQLSN:VVE, VPE:EPLT:EQLSN:TVE, APT:EPLT:EQLSN:VVR, APT:EPLT:EQLSN:VVK, VPT:EPLT:EQLSN:VAE, VPT:EPLT:EQLSN:AVS, TPT:EPLT:EQLSN:VVD, VPA:EPLT:EQLSN:VVE, APV:EPLT:EQLSN:VEE, VPQ:EPLT:EQLSN:VRS, VPQ:EPLT:EQLSN:VKS, VPT:EPLT:EQLSN:QHN, VPT:EPLT:EQLSN:EHS, SRV:EPLT:EQLSN:EEH, TQV:EPLT:EQLSN:EDH, VPT:SNIT:IGEMS:QHN, VPT:SNIT:IGEMS:VVE, VPE:SNIT:IGEMS:TVE, APT:SNIT:IGEMS:VVR, APT:SNIT:IGEMS:VVK, VPT:SNIT:IGEMS:VAE, VPT:SNIT:IGEMS:AVS, TPT:SNIT:IGEMS:VVD, VPA:SNIT:IGEMS:VVE, APV:SNIT:IGEMS:VEE, VPQ:SNIT:IGEMS:VRS, VSQ:SNIT:IGEMS:VKS, VPQ:SNIT:IGEMS:VKS, VPT:SNIT:IGEMS:EHS, SRV:SNIT:IGEMS:EEH, TQV:SNIT:IGEMS:EDH, VPT:SNIT:LGEMS:EHS, VPT:SNIT:LGEMS:VVE, VPE:SNIT:LGEMS:TVE, APT:SNIT:LGEMS:VVR, APT:SNIT:LGEMS:VVK, VPT:SNIT:LGEMS:VAE, VPT:SNIT:LGEMS:AVS, TPT:SNIT:LGEMS:VVD, VPA:SNIT:LGEMS:VVE, APV:SNIT:LGEMS:VEE, VPQ:SNIT:LGEMS:VRS, VSQ:SNIT:LGEMS:VKS, VPQ:SNIT:LGEMS:VKS, VPT:SNIT:LGEMS:QHN, SRV:SNIT:LGEMS:EEH, TQV:SNIT:LGEMS:EDH, SRV:RSVK:KEVQV:EEH, VPT:RSVK:KEVQV:VVE, VPE:RSVK:KEVQV:TVE, APT:RSVK:KEVQV:VVR, APT:RSVK:KEVQV:VVK, VPT:RSVK:KEVQV:VAE, VPT:RSVK:KEVQV:AVS, TPT:RSVK:KEVQV:VVD, VPA:RSVK:KEVQV:VVE, APV:RSVK:KEVQV:VEE, VPQ:RSVK:KEVQV:VRS, VSQ:RSVK:KEVQV:VKS, VPQ:RSVK:KEVQV:VKS, VPT:RSVK:KEVQV:QHN, VPT:RSVK:KEVQV:EHS, TQV:RSVK:KEVQV:EDH, TQV:RPVQ:KKATV:EDH, VPT:RPVQ:KKATV:VVE, VPE:RPVQ:KKATV:TVE, APT:RPVQ:KKATV:VVR, APT:RPVQ:KKATV:VVK, VPT:RPVQ:KKATV:VAE, VPT:RPVQ:KKATV:AVS, TPT:RPVQ:KKATV:VVD, VPA:RPVQ:KKATV:VVE, APV:RPVQ:KKATV:VEE, VPQ:RPVQ:KKATV:VRS, VSQ:RPVQ:KKATV:VKS, VPQ:RPVQ:KKATV:VKS, VPT:RPVQ:KKATV:QHN, VPT:RPVQ:KKATV:EHS 및 SRV:RPVQ:KKATV:EEH.
특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP3:PEP12:PEP2:PEP4는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR, APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:AVS, TPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVD, VPA:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE, APV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VEE, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VRS, VSQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VKS, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:QHN, VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EHS, SRV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EEH, TQV:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EDH, VPE:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:TVE, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVE, APT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVR, APT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVK, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VAE, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:AVS, TPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVD, VPA:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VVE, APV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VEE, VPQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VRS, VSQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VKS, VPQ:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:VKS, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:QHN, VPT:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EHS, SRV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EEH, TQV:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EDH, 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VPQ:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:VKS, VPT:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:QHN, VPT:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:EHS, TQV:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:EDH, TQV:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EDH, VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VVE, VPE:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:TVE, APT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VVR, APT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VVK, VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VAE, VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:AVS, TPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VVD, VPA:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VVE, APV:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VEE, VPQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VRS, VSQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VKS, VPQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VKS, VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:QHN, VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EHS 및 SRV:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EEH; 그리고 여기서 AA17은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S(특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: M, I, L, V 및 T).
특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP5:PEP1:PEP2:PEP6는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE, VPEEE:SSLS:LKVYP:FLTVE, VPEGQ:SSLS:LKVYP:LETVE, VPEHH:SSLS:LKVYP:RLTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:TLTVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK, VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE, VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS, TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD, VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE, APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE, VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS, VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS, VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS, VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN, VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS, SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH, TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH, VPTEL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTQL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR, APTEE:NAIS:LKKYR:FLVVR, APTGQ:NAIS:LKKYR:LEVVR, APTHH:NAIS:LKKYR:RLVVR, APTQL:NAIS:LKKYR:TLVVR, VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE, VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK, VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE, VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS, TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD, VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE, APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE, VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS, VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS, VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS, VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN, VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS, SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH, TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH, APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK, APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK, APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK, APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK, APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK, APTEE:SATS:LRKHR:FLVVK, APTGQ:SATS:LRKHR:LEVVK, APTHH:SATS:LRKHR:RLVVK, APTQL:SATS:LRKHR:TLVVK, VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP5:PEP12:PEP2:PEP6는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE, VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, 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VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS-AA17-LFF:LKVYP:NMTVE, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP9:PEP1:PEP2:PEP10는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVELAXKXE, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, 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특히, 특정 구현예에서, 4개 한쌍 PEP9:PEP12:PEP2:PEP10는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVEGXGXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, NDEGLEXVPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVEKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVEQXEXR, SSVKXQPVPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVELEXAXA, RNVQXRPVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TLVVELAXKXE, 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M, W, T 및 S(특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: M, I, L, V 및 T). 더 상세히, 4개 한쌍 PEP9:PEP12:PEP2:PEP10는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVRAXGXH, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:LKNYQ:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SAIS:LKNYQ:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:GXGXR, SIPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:GXGXR, HVTKPTX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, YVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, TVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXH, AVPKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXH, KVGKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XGXR, KASKAXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:EXGXR, GSAGPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:RXGXS, AAPASXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:AXGXR, STPPTXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXR, HVPKPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:SXGXH, RVPSTXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XGXL, ASAAPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XKXS, ASASPXX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:XKXS, NDEGLEX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:KXEXR, NDEGLEX:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:QXEXR, SSVKXQP:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPE:SSLS:LKVYP:TVE:LAXKXE, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, 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및 T). 더 상세히, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP12:PEP2:PEP4:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:AVS:EXGXR, 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ASASPXX:VSQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRV:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EEH:LEXAXA; 그리고 여기서 AA17은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S(특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: M, I, L, V 및 T).
특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SAIS:LKNYQ:TLVVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, HVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE:GXGXR, SIPKAXX:VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE:GXGXR, HVTKPTX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, YVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, TVPKPXX:VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, AVPKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:AXGXH, KVGKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE:XGXR, KASKAXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE:EXGXR, GSAGPXX:VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE:RXGXS, AAPASXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:AXGXR, STPPTXX:VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE:SXGXR, HVPKPXX:VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE:SXGXH, RVPSTXX:VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE:XGXL, ASAAPXX:VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE:XKXS, ASASPXX:VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE:XKXS, NDEGLEX:VPEEE:SSLS:LKVYP:FLTVE:KXEXR, NDEGLEX:VPEGQ:SSLS:LKVYP:LETVE:QXEXR, SSVKXQP:VPEHH:SSLS:LKVYP:RLTVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPEQL:SSLS:LKVYP:TLTVE:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE:GXGXR, SIPKAXX:VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:GXGXR, KIPKAXX:APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR:GXGXR, GIPEPXX:APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXAXR, SIPKAXX:APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR:GXGXR, YVPKPXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:NAIS:LKKYR:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:AXGXH, KVGKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR:XGXR, KASKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR:EXGXR, GSAGPXX:APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR:RXGXS, AAPASXX:APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR:AXGXR, STPPTXX:APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR:XGXL, ASAAPXX:APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR:XKXS, ASASPXX:APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR:XKXS, NDEGLEX:APTEE:NAIS:LKKYR:FLVVR:KXEXR, NDEGLEX:APTGQ:NAIS:LKKYR:LEVVR:QXEXR, SSVKXQP:APTHH:NAIS:LKKYR:RLVVR:LEXAXA, RNVQXRP:APTQL:NAIS:LKKYR:TLVVR:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE:GXGXR, AVPKAXX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE:SXGXR, RVPSTXX:APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH:LAXKXE, HVTKPTX:APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR:SXGXH, KIPKAXX:APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK:GXGXR, GIPEPXX:APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK:SXAXR, SIPKAXX:APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK:XGXR, KASKAXX:APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK:EXGXR, GSAGPXX:APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK:RXGXS, AAPASXX:APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK:AXGXR, STPPTXX:APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK:SXGXH, RVPSTXX:APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK:XGXL, ASAAPXX:APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK:XKXS, ASASPXX:APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK:XKXS, ASASPXX:APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK:XKXS, NDEGLEX:APTEE:SATS:LRKHR:FLVVK:KXEXR, NDEGLEX:APTGQ:SATS:LRKHR:LEVVK:QXEXR, SSVKXQP:APTHH:SATS:LRKHR:RLVVK:LEXAXA, RNVQXRP:APTQL:SATS:LRKHR:TLVVK:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SATS:LRKHR:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SATS:LRKHR:NMVVR:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SATS:LRKHR:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SATS:LRKHR:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SATS:LRKHR:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SATS:LRKHR:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SATS:LRKHR:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SATS:LRKHR:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SATS:LRKHR:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SATS:LRKHR:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SATS:LRKHR:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SATS:LRKHR:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SATS:LRKHR:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SATS:LRKHR:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SATS:LRKHR:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVAE:GXGXR, GIPEPXX:VPTKM:SPIS:LKYHY:NMVAE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVAE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SPIS:LKYHY:NMVAE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE:AXGXH, KASKAXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:GMVAE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SPIS:LKYHY:GMVAE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVAE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVAE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SPIS:LKYHY:MIVAE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SPIS:LKYHY:MIVAE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SPIS:LKYHY:MIVAE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SPIS:LKYHY:MVVAE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SPIS:LKYHY:FLVAE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SPIS:LKYHY:LEVAE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SPIS:LKYHY:RLVAE:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:SPIS:LKYHY:TLVAE:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:SPIS:LKYHY:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SPIS:LKYHY:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVK:AXGXH, KASKAXX:VPTKL:SPIS:LKYHY:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SPIS:LKYHY:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SPIS:LKYHY:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SPIS:LKYHY:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SPIS:LKYHY:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SPIS:LKYHY:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SPIS:LKYHY:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SPIS:LKYHY:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SPIS:LKYHY:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SPIS:LKYHY:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SPIS:LKYHY:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:DMAVS:GXGXR, GIPEPXX:VPTKM:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:EMAVS:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:EPIS:KFKYE:NMAVS:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSAVS:XGXR, GSAGPXX:VPTKM:EPIS:KFKYE:GMAVS:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:EPIS:KFKYE:MIAVS:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:EPIS:KFKYE:MIAVS:XKXS, ASASPXX:VPTDL:EPIS:KFKYE:MIAVS:XKXS, ASASPXX:VPTDL:EPIS:KFKYE:MVAVS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:EPIS:KFKYE:FLAVS:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:EPIS:KFKYE:LEAVS:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:EPIS:KFKYE:RLAVS:LEXAXA, RNVQXRP:VPTQL:EPIS:KFKYE:TLAVS:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:EPIS:KFKYE:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:EPIS:KFKYE:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:EPIS:KFKYE:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSVAE:XGXR, GSAGPXX:TPTKM:EPIS:KFKYE:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:EPIS:KFKYE:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:EPIS:KFKYE:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:EPIS:KFKYE:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:EPIS:KFKYE:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:EPIS:KFKYE:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:EPIS:KFKYE:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:EPIS:KFKYE:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:EPIS:KFKYE:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:EPIS:KFKYE:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:EPIS:KFKYE:TLEDH:LAXKXE, KIPKAXX:TPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVD:GXGXR, GIPEPXX:TPTKM:SPIN:YGKIP:NMVVD:SXAXR, SIPKAXX:TPTEL:SPIN:YGKIP:EMVVD:GXGXR, HVTKPTX:TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD:SXGXH, YVPKPXX:TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD:SXGXH, TVPKPXX:TPTQL:SPIN:YGKIP:NMVVD:AXGXH, AVPKAXX:TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD:AXGXH, KVGKAXX:TPTKL:SPIN:YGKIP:EGMSVVD:XGXR, KASKAXX:TPTKL:SPIN:YGKIP:GMVVD:EXGXR, AAPASXX:TPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVD:AXGXR, STPPTXX:TPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVD:SXGXR, HVPKPXX:TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD:SXGXH, RVPSTXX:TPTKT:SPIN:YGKIP:MIVVD:XGXL, ASAAPXX:TPTAL:SPIN:YGKIP:MIVVD:XKXS, ASASPXX:TPTDL:SPIN:YGKIP:MIVVD:XKXS, ASASPXX:TPTDL:SPIN:YGKIP:MVVVD:XKXS, NDEGLEX:TPTEE:SPIN:YGKIP:FLVVD:KXEXR, NDEGLEX:TPTGQ:SPIN:YGKIP:LEVVD:QXEXR, SSVKXQP:TPTHH:SPIN:YGKIP:RLVVD:LEXAXA, RNVQXRP:TPTQL:SPIN:YGKIP:TLVVD:LAXKXE, KIPKAXX:VPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVE:GXGXR, 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특히, 특정 구현예에서, 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP12:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:MVVVE:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:FLVVE:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:LEVVE:QXEXR, SSVKXQP:VPTHH:SAIS-AA17-LYL:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA, 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RVPSTXX:APVKT:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:LEEHS:QXEXR, RNVQXRP:TQVQL:RSVK-AA17-AKV:KEVQV:TLEDH:LAXKXE, SSVKXQP:TQVHH:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:RLEDH:LEXAXA, KIPKAXX:VPTEL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:LEEHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRVHH:RPVQ-AA17-RKI:KKATV:RLEEH:LEXAXA; 그리고 여기서 AA17은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S(특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: M, I, L, V 및 T).
특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:링커:PEP2:PEP4:PEP8는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPT:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS:DEYDKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:VVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:VVE:LAXKXE, GIPEPXX:VPE:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:DNGRVLL:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SAIS:EIVRKKPIF:LKNYQ:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPE:SSLS:DENEKVV:LKVYP:TVE:GXGXR, SIPKAXX:VPE:SSLS:DEYDKVV:LKVYP:TVE:GXGXR, HVTKPTX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:SXGXH, YVPKPXX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:SXGXH, TVPKPXX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:AXGXH, AVPKAXX:VPE:SSLS:DSSNNVI:LKVYP:TVE:AXGXH, KVGKAXX:VPE:SSLS:DDMGVPT:LKVYP:TVE:XGXR, KASKAXX:VPE:SSLS:DKGVVTY:LKVYP:TVE:EXGXR, GSAGPXX:VPE:SSLS:NDKQQII:LKVYP:TVE:RXGXS, AAPASXX:VPE:SSLS:DAANNVV:LKVYP:TVE:AXGXR, STPPTXX:VPE:SSLS:DSANNVV:LKVYP:TVE:SXGXR, HVPKPXX:VPE:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:TVE:SXGXH, RVPSTXX:VPE:SSLS:DNGRVLL:LKVYP:TVE:XGXL, ASAAPXX:VPE:SSLS:VGRKPKV:LKVYP:TVE:XKXS, ASASPXX:VPE:SSLS:IGKTPKI:LKVYP:TVE:XKXS, ASASPXX:VPE:SSLS:VGRTPKV:LKVYP:TVE:XKXS, NDEGLEX:VPE:SSLS:RIKPHQGQH:LKVYP:TVE:KXEXR, NDEGLEX:VPE:SSLS:RIKPHQGQH:LKVYP:TVE:QXEXR, SSVKXQP:VPE:SSLS:EYVRKKPKL:LKVYP:TVE:LEXAXA, RNVQXRP:VPE:SSLS:EIVRKKPIF:LKVYP:TVE:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SSLS:DENEKVV:LKVYP:VVE:GXGXR, SIPKAXX:VPT:SSLS:DEYDKVV:LKVYP:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SSLS:DSSNNVI:LKVYP:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SSLS:DDMGVPT:LKVYP:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SSLS:DKGVVTY:LKVYP:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SSLS:NDKQQII:LKVYP:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SSLS:DAANNVV:LKVYP:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SSLS:DSANNVV:LKVYP:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SSLS:DNGRVLL:LKVYP:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SSLS:VGRKPKV:LKVYP:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SSLS:IGKTPKI:LKVYP:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SSLS:VGRTPKV:LKVYP:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SSLS:RIKPHQGQH:LKVYP:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SSLS:RIKPHQGQH:LKVYP:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SSLS:EYVRKKPKL:LKVYP:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SSLS:EIVRKKPIF:LKVYP:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SAIS:DENEKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, KIPKAXX:APT:NAIS:DENEKVV:LKKYR:VVR:GXGXR, GIPEPXX:APT:NAIS:DENKNVV:LKKYR:VVR:SXAXR, SIPKAXX:APT:NAIS:DEYDKVV:LKKYR:VVR:GXGXR, YVPKPXX:APT:NAIS:DDSSNVI:LKKYR:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:NAIS:DDSSNVI:LKKYR:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:NAIS:DSSNNVI:LKKYR:VVR:AXGXH, KVGKAXX:APT:NAIS:DDMGVPT:LKKYR:VVR:XGXR, KASKAXX:APT:NAIS:DKGVVTY:LKKYR:VVR:EXGXR, GSAGPXX:APT:NAIS:NDKQQII:LKKYR:VVR:RXGXS, AAPASXX:APT:NAIS:DAANNVV:LKKYR:VVR:AXGXR, STPPTXX:APT:NAIS:DSANNVV:LKKYR:VVR:SXGXR, HVPKPXX:APT:NAIS:DDSSNVI:LKKYR:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APT:NAIS:DNGRVLL:LKKYR:VVR:XGXL, ASAAPXX:APT:NAIS:VGRKPKV:LKKYR:VVR:XKXS, ASASPXX:APT:NAIS:IGKTPKI:LKKYR:VVR:XKXS, ASASPXX:APT:NAIS:VGRTPKV:LKKYR:VVR:XKXS, NDEGLEX:APT:NAIS:RIKPHQGQH:LKKYR:VVR:KXEXR, NDEGLEX:APT:NAIS:RIKPHQGQH:LKKYR:VVR:QXEXR, SSVKXQP:APT:NAIS:EYVRKKPKL:LKKYR:VVR:LEXAXA, RNVQXRP:APT:NAIS:EIVRKKPIF:LKKYR:VVR:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:NAIS:DENEKVV:LKKYR:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:NAIS:DENKNVV:LKKYR:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:NAIS:DEYDKVV:LKKYR:VVE:GXGXR, AVPKAXX:APT:NAIS:DSSNNVI:LKKYR:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:NAIS:DDMGVPT:LKKYR:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:NAIS:DKGVVTY:LKKYR:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:NAIS:NDKQQII:LKKYR:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:NAIS:DAANNVV:LKKYR:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:NAIS:DSANNVV:LKKYR:VVE:SXGXR, RVPSTXX:APV:NAIS:DNGRVLL:LKKYR:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:NAIS:VGRKPKV:LKKYR:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:NAIS:IGKTPKI:LKKYR:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:NAIS:VGRTPKV:LKKYR:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:NAIS:RIKPHQGQH:LKKYR:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:NAIS:RIKPHQGQH:LKKYR:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:NAIS:EYVRKKPKL:LKKYR:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:NAIS:EIVRKKPIF:LKKYR:EDH:LAXKXE, HVTKPTX:APT:NAIS:DDSSNVI:LKKYR:VVR:SXGXH, KIPKAXX:APT:SATS:DENEKVV:LRKHR:VVK:GXGXR, GIPEPXX:APT:SATS:DENKNVV:LRKHR:VVK:SXAXR, SIPKAXX:APT:SATS:DEYDKVV:LRKHR:VVK:GXGXR, HVTKPTX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, YVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, TVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:AXGXH, KVGKAXX:APT:SATS:DDMGVPT:LRKHR:VVK:XGXR, KASKAXX:APT:SATS:DKGVVTY:LRKHR:VVK:EXGXR, GSAGPXX:APT:SATS:NDKQQII:LRKHR:VVK:RXGXS, AAPASXX:APT:SATS:DAANNVV:LRKHR:VVK:AXGXR, STPPTXX:APT:SATS:DSANNVV:LRKHR:VVK:SXGXR, HVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVK:SXGXH, RVPSTXX:APT:SATS:DNGRVLL:LRKHR:VVK:XGXL, ASAAPXX:APT:SATS:VGRKPKV:LRKHR:VVK:XKXS, ASASPXX:APT:SATS:IGKTPKI:LRKHR:VVK:XKXS, ASASPXX:APT:SATS:VGRTPKV:LRKHR:VVK:XKXS, NDEGLEX:APT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:VVK:KXEXR, NDEGLEX:APT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:VVK:QXEXR, SSVKXQP:APT:SATS:EYVRKKPKL:LRKHR:VVK:LEXAXA, RNVQXRP:APT:SATS:EIVRKKPIF:LRKHR:VVK:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SATS:DENEKVV:LRKHR:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SATS:DENKNVV:LRKHR:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SATS:DEYDKVV:LRKHR:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVR:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SATS:DDMGVPT:LRKHR:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SATS:DKGVVTY:LRKHR:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SATS:NDKQQII:LRKHR:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SATS:DAANNVV:LRKHR:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SATS:DSANNVV:LRKHR:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SATS:DDSSNVI:LRKHR:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SATS:DNGRVLL:LRKHR:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SATS:VGRKPKV:LRKHR:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SATS:IGKTPKI:LRKHR:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SATS:VGRTPKV:LRKHR:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SATS:RIKPHQGQH:LRKHR:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SATS:EYVRKKPKL:LRKHR:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SATS:EIVRKKPIF:LRKHR:EDH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SPIS:DENEKVV:LKYHY:VAE:GXGXR, GIPEPXX:VPT:SPIS:DENKNVV:LKYHY:VAE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIS:DEYDKVV:LKYHY:VAE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VAE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VAE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VAE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SPIS:DSSNNVI:LKYHY:VAE:AXGXH, KASKAXX:VPT:SPIS:DKGVVTY:LKYHY:VAE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SPIS:NDKQQII:LKYHY:VAE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SPIS:DAANNVV:LKYHY:VAE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SPIS:DSANNVV:LKYHY:VAE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VAE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SPIS:DNGRVLL:LKYHY:VAE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SPIS:VGRKPKV:LKYHY:VAE:XKXS, ASASPXX:VPT:SPIS:IGKTPKI:LKYHY:VAE:XKXS, ASASPXX:VPT:SPIS:VGRTPKV:LKYHY:VAE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SPIS:RIKPHQGQH:LKYHY:VAE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SPIS:RIKPHQGQH:LKYHY:VAE:QXEXR, SSVKXQP:VPT:SPIS:EYVRKKPKL:LKYHY:VAE:LEXAXA, RNVQXRP:VPT:SPIS:EIVRKKPIF:LKYHY:VAE:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:SPIS:DENEKVV:LKYHY:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SPIS:DENKNVV:LKYHY:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SPIS:DEYDKVV:LKYHY:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SPIS:DDSSNVI:LKYHY:VVR:SXGXH, 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특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP12:링커:PEP2:PEP4:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:VVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:VVE:GXGXR, HVTKPTX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:VVE:XKXS, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:KXEXR, NDEGLEX:VPT:SAIS-AA17-LYL:RIKPHQGQH:LKNYQ:VVE:QXEXR, 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SIPKAXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DEYDKVV:EQLSN:VKS:GXGXR, HVTKPTX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DDSSNVI:EQLSN:VKS:SXGXH, YVPKPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DDSSNVI:EQLSN:VKS:SXGXH, TVPKPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DDSSNVI:EQLSN:VKS:AXGXH, AVPKAXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DSSNNVI:EQLSN:VKS:AXGXH, KVGKAXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DDMGVPT:EQLSN:VKS:XGXR, KASKAXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DKGVVTY:EQLSN:VKS:EXGXR, GSAGPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:NDKQQII:EQLSN:VKS:RXGXS, AAPASXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DAANNVV:EQLSN:VKS:AXGXR, STPPTXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DSANNVV:EQLSN:VKS:SXGXR, HVPKPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DDSSNVI:EQLSN:VKS:SXGXH, RVPSTXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:DNGRVLL:EQLSN:VKS:XGXL, ASAAPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:VGRKPKV:EQLSN:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:EPLT-AA17-LYY:IGKTPKI:EQLSN:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:IGEMS:QHN:QXEXR, KIPKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DENEKVV:IGEMS:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SNIT-AA17-QIM:DENKNVV:IGEMS:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DEYDKVV:IGEMS:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DSSNNVI:IGEMS:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DDMGVPT:IGEMS:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DKGVVTY:IGEMS:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SNIT-AA17-QIM:NDKQQII:IGEMS:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SNIT-AA17-QIM:DAANNVV:IGEMS:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DSANNVV:IGEMS:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:IGEMS:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SNIT-AA17-QIM:DNGRVLL:IGEMS:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRKPKV:IGEMS:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SNIT-AA17-QIM:IGKTPKI:IGEMS:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRTPKV:IGEMS:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:IGEMS:EHS:QXEXR, SSVKXQP:SRV:SNIT-AA17-QIM:EYVRKKPKL:IGEMS:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SNIT-AA17-QIM:EIVRKKPIF:IGEMS:EDH:LAXKXE, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:LGEMS:EHS:KXEXR, KIPKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DENEKVV:LGEMS:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:SNIT-AA17-QIM:DENKNVV:LGEMS:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DEYDKVV:LGEMS:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:LGEMS:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:LGEMS:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:LGEMS:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DSSNNVI:LGEMS:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DDMGVPT:LGEMS:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DKGVVTY:LGEMS:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SNIT-AA17-QIM:NDKQQII:LGEMS:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SNIT-AA17-QIM:DAANNVV:LGEMS:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SNIT-AA17-QIM:DSANNVV:LGEMS:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:SNIT-AA17-QIM:DDSSNVI:LGEMS:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SNIT-AA17-QIM:DNGRVLL:LGEMS:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRKPKV:LGEMS:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:SNIT-AA17-QIM:IGKTPKI:LGEMS:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:SNIT-AA17-QIM:VGRTPKV:LGEMS:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:SNIT-AA17-QIM:RIKPHQGQH:LGEMS:QHN:KXEXR, SSVKXQP:SRV:SNIT-AA17-QIM:EYVRKKPKL:LGEMS:EEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQV:SNIT-AA17-QIM:EIVRKKPIF:LGEMS:EDH:LAXKXE, RNVQXRP:SRV:RSVK-AA17-AKV:EIVRKKPIF:KEVQV:EEH:LAXKXE, KIPKAXX:VPT:RSVK-AA17-AKV:DENEKVV:KEVQV:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:RSVK-AA17-AKV:DENKNVV:KEVQV:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:RSVK-AA17-AKV:DEYDKVV:KEVQV:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:RSVK-AA17-AKV:DDSSNVI:KEVQV:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:RSVK-AA17-AKV:DDSSNVI:KEVQV:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:RSVK-AA17-AKV:DDSSNVI:KEVQV:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:RSVK-AA17-AKV:DSSNNVI:KEVQV:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:RSVK-AA17-AKV:DDMGVPT:KEVQV:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:RSVK-AA17-AKV:DKGVVTY:KEVQV:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:RSVK-AA17-AKV:NDKQQII:KEVQV:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:RSVK-AA17-AKV:DAANNVV:KEVQV:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:RSVK-AA17-AKV:DSANNVV:KEVQV:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:RSVK-AA17-AKV:DDSSNVI:KEVQV:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:RSVK-AA17-AKV:DNGRVLL:KEVQV:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:RSVK-AA17-AKV:VGRKPKV:KEVQV:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:RSVK-AA17-AKV:IGKTPKI:KEVQV:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:RSVK-AA17-AKV:VGRTPKV:KEVQV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RSVK-AA17-AKV:RIKPHQGQH:KEVQV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RSVK-AA17-AKV:RIKPHQGQH:KEVQV:EHS:QXEXR, RNVQXRP:TQV:RSVK-AA17-AKV:EIVRKKPIF:KEVQV:EDH:LAXKXE, SSVKXQP:TQV:RPVQ-AA17-RKI:EYVRKKPKL:KKATV:EDH:LEXAXA, KIPKAXX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:DENEKVV:KKATV:VVE:GXGXR, GIPEPXX:VPE:RPVQ-AA17-RKI:DENKNVV:KKATV:TVE:SXAXR, SIPKAXX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:DEYDKVV:KKATV:VVE:GXGXR, HVTKPTX:APT:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:RPVQ-AA17-RKI:DSSNNVI:KKATV:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:DDMGVPT:KKATV:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:DKGVVTY:KKATV:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:RPVQ-AA17-RKI:NDKQQII:KKATV:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:RPVQ-AA17-RKI:DAANNVV:KKATV:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:DSANNVV:KKATV:VVE:SXGXR, HVPKPXX:APT:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:RPVQ-AA17-RKI:DNGRVLL:KKATV:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:RPVQ-AA17-RKI:VGRKPKV:KKATV:VRS:XKXS, ASASPXX:VSQ:RPVQ-AA17-RKI:IGKTPKI:KKATV:VKS:XKXS, ASASPXX:VPQ:RPVQ-AA17-RKI:VGRTPKV:KKATV:VKS:XKXS, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:RIKPHQGQH:KKATV:QHN:KXEXR, NDEGLEX:VPT:RPVQ-AA17-RKI:RIKPHQGQH:KKATV:EHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRV:RPVQ-AA17-RKI:EYVRKKPKL:KKATV:EEH:LEXAXA; 그리고 여기서 AA17은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S(특히 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: M, I, L, V 및 T).
특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR,
SIPKAXX:VPTEL:SAIS:DEYDKVV:LKNYQ:EMVVE:GXGXR,
HVTKPTX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,
YVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,
TVPKPXX:VPTQL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,
AVPKAXX:VPTKL:SAIS:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH,
KVGKAXX:VPTKL:SAIS:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR,
KASKAXX:VPTKL:SAIS:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR,
GSAGPXX:VPTKM:SAIS:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS,
AAPASXX:VPTRL:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR,
STPPTXX:VPTRL:SAIS:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR,
HVPKPXX:VPTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH,
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ASAAPXX:VPTAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS,
ASASPXX:VPTDL:SAIS:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS,
ASASPXX:VPTDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS,
NDEGLXS:VPTEE:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLVVE:KXEXR,
NDEGLXS:VPTGQ:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEVVE:QXEXR,
SSVKXQP:VPTHH:SAIS:EYVRKKPKL:LKNYQ:RLVVE:LEXAXA,
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YVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,
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AAPASXX:VPARL:SAIS:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR,
HVPKPXX:APTKL:SAIS:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH,
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ASAAPXX:VPQAL:SAIS:VGRKPKV:LKNYQ:MIVRS:XKXS,
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ASASPXX:VPQDL:SAIS:VGRTPKV:LKNYQ:MVVKS:XKXS,
NDEGLXS:VPTEE:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:FLQHN:KXEXR,
NDEGLXS:VPTGQ:SAIS:RIKPHQGQH:LKNYQ:LEEHS:QXEXR,
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SIPKAXX:VPTEL:SSLS:DEYDKVV:LKVYP:EMVVE:GXGXR,
HVTKPTX:APTKL:SSLS:DDSSNVI:LKVYP:NMVVR:SXGXH,
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AAPASXX:VPARL:SSLS:DAANNVV:LKVYP:DMVVE:AXGXR,
STPPTXX:VPTRL:SSLS:DSANNVV:LKVYP:DMVVE:SXGXR,
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NDEGLXS:VPTEE:SSLS:RIKPHQGQH:LKVYP:FLQHN:KXEXR,
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NDEGLXS:VPTGQ:RPVQ:RIKPHQGQH:KKATV:LEEHS:QXEXR,
SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:EYVRKKPKL:KKATV:RLEEH:LEXAXA. 더 상세히, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPTKM:SAIS:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR,
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NDEGLEX:VPTGQ:RPVQ:RIKPHQGQH:KKATV:LEEHS:QXEXR 및
SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:EYVRKKPKL:KKATV:RLEEH:LEXAXA.
특히, 특정 구현예에서, 7개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: GIPEPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SAIS-AA17-LYL:DEYDKVV:LKNYQ:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, 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STPPTXX:TQVRL:RPVQ-AA17-RKI:DSANNVV:KKATV:DMEDH:SXGXR, HVPKPXX:TQVKL:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:NMEDH:SXGXH, RVPSTXX:TQVKT:RPVQ-AA17-RKI:DNGRVLL:KKATV:MIEDH:XGXL, ASAAPXX:TQVAL:RPVQ-AA17-RKI:VGRKPKV:KKATV:MIEDH:XKXS, ASASPXX:TQVDL:RPVQ-AA17-RKI:IGKTPKI:KKATV:MIEDH:XKXS, ASASPXX:TQVDL:RPVQ-AA17-RKI:VGRTPKV:KKATV:MVEDH:XKXS, NDEGLEX:TQVEE:RPVQ-AA17-RKI:RIKPHQGQH:KKATV:FLEDH:KXEXR, NDEGLEX:TQVGQ:RPVQ-AA17-RKI:RIKPHQGQH:KKATV:LEEDH:QXEXR, SSVKXQP:TQVHH:RPVQ-AA17-RKI:EYVRKKPKL:KKATV:RLEDH:LEXAXA, KIPKAXX:VPTEL:RPVQ-AA17-RKI:DENEKVV:KKATV:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:RPVQ-AA17-RKI:DENKNVV:KKATV:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:RPVQ-AA17-RKI:DEYDKVV:KKATV:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:RPVQ-AA17-RKI:DDSSNVI:KKATV:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:RPVQ-AA17-RKI:DSSNNVI:KKATV:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:RPVQ-AA17-RKI:DDMGVPT:KKATV:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:RPVQ-AA17-RKI:DKGVVTY:KKATV:GMAVS:EXGXR, 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TVPKPXX:VPTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DKGVVTY:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS-AA17-LYL:NDKQQII:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DAANNVV:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS-AA17-LYL:DSANNVV:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS-AA17-LYL:DNGRVLL:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS-AA17-LYL:VGRKPKV:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:IGKTPKI:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS-AA17-LYL:VGRTPKV:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS-AA17-LYL:DENKNVV:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS-AA17-LYL:DDSSNVI:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS-AA17-LYL:DSSNNVI:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS-AA17-LYL:DDMGVPT:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, 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일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
하나의 특정 예에서, 상기 GFR-결합 화합물은 환형 합성 펩타이드이다.
일 예에서, 용액, 예컨대 생리적으로 허용가능한 용매 예컨대 물 또는 PBS 중 상기 환형 GFR-결합 화합물의 길이는 상기에 기재된 표준 << 3D >> 절차를 사용하여 측정시, 약 6 내지 약 20 nm, 바람직하게는 약 6 내지 약 16 nm를 포함한다.
하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 첨부된 서열목록에서 열거된 바와 같이 서열식별번호: 1 내지 130880의 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있다.
링커
하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 75 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 2,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 150 내지 약 1,500 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상기 링커는 약 300 내지 약 1,000 Da를 포함하는 Mw를 갖는다. 하나의 더욱 특정된 예에서, 상기 링커는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 Mw를 갖는다.
상기 링커의 화학 본성은 특변히 제한됨을 의미하는 것을 아니고 환형 화합물을 형성하기 위해 2종의 펩타이드 단편 예컨대 PEP(A) 및 PEP(B) 또는 PEP(C)-PEP12 및 PEP2-PEP(D)를 공유적으로 연결할 수 있고/거나 펩타이드 또는 펩타이드모사체 예컨대 PEP(A)-링커-PEP(B) 또는 PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)의 2개의 단부를 공유적으로 연결할 수 있는 임의의 유기 분자일 수 있는데, 단 링커가 연결된 2개의 요소 사이의 충분한 간격 및 요구된 조직 재생 활성을 제공 또는 보존하기 위해 이들 2개의 연결된 요소에 대한 적절한 사이클 안정성을 제공해야 한다. 링커는 따라서, 예를 들면, 특정 구현예에서, 펩타이드, 또는 이것의 변이체, 유사체 또는 펩타이드모사체, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 3 내지 9개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 일반식 (I)의 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체를 포함하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)을 포함하는 펩타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 일반식 (II)의 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)을 포함하는 펩타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 일반식 (V) 내지 (XXXIV) 중 임의의 하나를 가지고; 여기서 링커는 2 내지 16개의 아미노산 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9개의 아미노산)을 포함하는 펩타이드이다.
특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 일반식 (II)의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며; 여기서 링커는 펩타이드가 아니지만 다른 그룹 또는 아미노산 또는 펩타이드 이외의 잔기와의 공유 또는 비-공유 (바람직하게는 공유) 회합물 중 아미노산 또는 펩타이드를 포함할 수 있다.
하나의 특정 예에서, 링커는 일반식 (XXXV)의 펩타이드를 포함하거나 그것이다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**
(XXXV)
일반식 (XXXV)의 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 AAI은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 아미노산이고, AAII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 극성 아미노산이고, AAIII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 산성 아미노산이고, AAIV은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 지방족 아미노산이고, AAV은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 무극성 아미노산이고, AAVI은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 방향족 아미노산이고, AAVII은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의의 염기성 아미노산이고, AAVIII은 L 또는 I 본 명세서에서 정의된 바와 같이, AAXII은 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고, 여기서 AAXIII은 부재이고, AAII 또는 AAVII는 바람직하게는 부재이고; 그리고 여기서 단편 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209는 부재일 수 있다. 일반식 (XXXV)의 펩타이드에서, "*"로 표시된 아미노산 또는 "**"로 표시된 아미노산 중 임의의 하나는 N-말단 아미노산이고, 다른 것은 C-말단 아미노산이다.
예를 들면, 식 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** (XXXV-1)의 펩타이드에서, AAIII는 위치 AA201을 차지하고, *AAI는 위치 AA202를 차지하고, AAI는 위치 AA203을 차지하고, AAII는 위치 AA204를 차지하고, AAVII는 위치 AA205를 차지하고, AAXII는 위치 AA206을 차지하고, AAXII는 위치 AA207을 차지하고, AAXIII는 위치 AA208을 차지하고 및 AAXIII**는 위치 AA209를 차지한다.
마찬가지로, 식 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** (XXXV-1)의 펩타이그에서, AAV는 위치 AA201을 차지하고, AAV는 위치 AA202를 차지하고, AAVII는 위치 AA203을 차지하고, AAII는 위치 AA204를 차지하고, AAXII는 위치 AA205를 차지하고, AAXII는 위치 AA206을 차지하고, AAXIII는 위치 AA207을 차지하고, AAXIII는 위치 AA208을 차지하고 위치 AA209는 결원이고, 따라서 AA208는 특정 구현예에서 AA21를 통해 PEP2와 상호작용하는 아미노산이다.
일 예에서, 링커는 따라서 하기 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있다:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208** (XXXV-1); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207** (XXXV-2); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206** (XXXV-3); *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (XXXV-4); *AA201-AA202-AA203-AA204** (XXXV-5); *AA201-AA202-AA203** (XXXV-6); *AA201-AA202** (XXXV-7); *AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-8); *AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-9); *AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-10); *AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-11); *AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV-12); *AA207-AA208-AA209** (XXXV-13); *AA208-AA209** (XXXV-14); 여기서, 예를 들면, 상기 식 (XXXV-1)의 펩타이드는 따라서 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII**, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII**로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
하나의 특정 예에서, 링커는 식 (XXXV), (XXXV -2) 또는 (XXXV -4)의 펩타이드를 포함한다.
일 예에서, 링커는 폴리-(지방족 아미노산) 펩타이드 예컨대 폴리-알라닌 펩타이드 (A)n, 또는 폴리-글리신 (G)n(n은 2 내지 16, 바람직하게는 2 내지 9를 포함하는 정수임), 예컨대 A-A-A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A-A-A, A-A-A-A-A, G-G-G-G-G-G-G-G-G, G-G-G-G-G-G-G 또는 G-G-G-G-G을 포함한다(또는 그것이다).
하나의 특정 예에서, 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같일반식 (XXXV) 내지 (XXXV-14), 더 상세하게는 (XXXV), (XXXV-2) 또는 (XXXV-4), 또는 폴리-(지방족 아미노산)n 펩타이드 의 펩타이드를 포함한다(또는 그것이다).
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16종의 단당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10종의 단당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9종의 단당류를 포함하는 다당류이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 3 내지 9종의 단당류를 포함하는 다당류이다. 적합한 단당류는, 비제한적으로, 글루코스 (덱스트로오스), 푸룩토오스 (레불로오스) 및 갈락토오스를 포함한다. 단당류는 이당류 (예컨대 수크로오스) 및 다당류 (예컨대 셀룰로오스, 키토산, 얼베인 및 전분)의 빌딩 블록이다. 또한, 하이드록실 그룹 (첫 번째 및 마지막 제외)을 지지하는 각각의 탄소 원자는 키랄이고, 이는 동일한 화학식을 갖는 수많은 이성질체 형태 모두를 생기게 한다. 다수의 생물학적으로 중요한 변형된 단당류에는 예를 들면 아미노 당 예컨대 갈락토사민, 글루코사민, 시알산, N-아세틸글루코사민, 및 설포당류 예컨대 설포퀴노보스가 존재한다. 이들 단당류 및 다당류 유도체 모두는 본 발명에서 링커로서 사용될 수 있다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함하는, 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16종의 단당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9종의 단당류)를 포함하는 다당류이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (II)를 포함하는, 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/다당류 펩타이드모사체이고; 여기서 링커는 2 내지 16종의 단당류 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9종의 단당류)를 포함하는 단당류이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 2 내지 16종의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 10종의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 2 내지 9종의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 하나의 특정 예에서, 링커는 3 내지 9종의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다. 적합한 뉴클레오타이드는 아데닌 (A), 구아닌 (G), 티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U) 및 그것의 유도체, 유사체 및/또는 모방체를 포함한다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함하는, 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/ 폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 2 내지 16종의 뉴클레오타이드 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9종의 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (II)를 포함하는, 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/ 폴리뉴클레오타이드 펩타이드모사체이고; 여기서 링커는 2 내지 16종의 뉴클레오타이드 (특히 2 내지 10, 2 내지 9, 또는 3 내지 9종의 뉴클레오타이드)를 포함하는 폴리뉴클레오타이드이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 링커는 1 내지 22, 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 8 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고, 상기 탄화수소 사슬은 적절한 바와 같이 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8개 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 방해되고, 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-이고, 여기서 Ri은 수소 원자, C1-C6 알킬 기 및 아릴 기이고, 그리고 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 단당류, 폴리(1-6)단당류, 뉴클레오타이드, 폴리(1-6)뉴클레오타이드, C1-C10 알킬 기 및 아릴 기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 라디칼로 치환된다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (I)을 포함하는, 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/ 탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이다.
따라서, 하나의 특정 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 Da의 하이드라이드 펩타이드/ 탄화수소 사슬 펩타이드모사체이고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물 (II)를 포함하고; 여기서 링커는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP1, PEP2, PEP11, PEP(C) 및 PEP(D)는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)의 하나의 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용한다.
일 예에서, 링커는, 상기에 기재된 표준 << 2D >> 절차를 사용하여 측정시, 최대 10 나노미터 (nm), 바람직하게는 최대 8 nm, 6nm, 4 nm 또는 2 nm의 길이를 갖는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이다.
일 예에서, 그와 같은 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 그것의 유도체 중 임의의 하나를 포함한다.
더 상세하게는, 링커는 트리펩타이드 (3개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 테트라펩타이드 (4개의 아미노산)이다. 더 상세하게는, 링커는 펜타펩타이드 (5개의 아미노산)이다. 더 상세하게는, 링커는 헥사펩타이드 (6개의 아미노산). 더 상세하게는, 링커는 헵타펩타이드 (7개의 아미노산)이다. 더 상세하게는, 링커는 옥타펩타이드 (8개의 아미노산)이다. 더 상세하게는, 링커는 노나펩타이드 (9개의 아미노산).
하나의 특정 예에서, 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌 (A1-9) (바람직하게는 A2-5) 및 폴리글리신 (G1-9) (바람직하게는 G2- 5)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물을 합성하기 위해, 예를 들면 링커, PEP(A) 내지 (D) 또는 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합은, 예를 들면 C-말단 아미노산의 친핵체, 및 친전자체 모이어티로서 전형적으로 작용하는 N-말단 아미노산 (-NH2 또는 -NH3X, X는 일반적으로 F-, Cl- 및 Br-로 구성된 군으로부터 선택된 할라이드 음이온임)의 유리 아민 모이어티 사이의 화학 반응을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친전자체 모이어티는 비제한적으로, 알킬 할라이드 (-CR2-X), 알코올 (-CR2-OH), 산 염화물 (-C(=O)X), 에스테르, (-C(=O)OR), 포스페이트 (-OP(OR)3), 포스피네이트 (-OP(OR)R2), 포스포네이트 (-OP(OR)2R), 포스포나이트 (-P(OR)2R) 또는 설폰산 에스테르 (-SO2OR)을 포함한다. 더 상세하게는, 이러한 공유결합은 본 명세서에서 이미 정의된 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성를 통해 형성된 아미드 결합 (특히 펩타이드 결합)이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물을 합성하기 위해, 예를 들면 링커, PEP(A) 내지 (D) 또는 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합은, 예를 들면 N-말단 아미노산의 친전자체, 및 친핵체 모이어티로서 전형적으로 작용하는 C-말단 아미노산 (-CO2H 또는 -CO2X, X는 일반적으로 무기 양이온 예컨대 알칼리성 양이온 (예를 들면 Li+, Na+ 또는 K+) 또는 유기 양이온 예컨대 암모늄 양이온임)의 유리 카복실산 모이어티 사이의 화학작용을 통해 만들어질 수 있다. 그와 같은 친핵체 모이어티는 비제한적으로, 알코올 (-OH), 아민 (-NH2), 포SPIN (-PR3), 티올 (-SH)을 포함한다. 더 상세하게는, 이러한 공유 상호작용은 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 종래의 커플링 시약을 사용하여 종래의 펩타이드 합성을 통해 형성된 펩타이드 결합이다.
본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물의 고리화는 종래의 펩타이드 결합 형성 절차, 클릭 화학, 디설파이드 결합의 형성 등을 사용하여 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
골
본 발명의 특정 구현예는 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 특히 유용하다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, LRKHR 및 LKYHY로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T 또는 R이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T 또는 R이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y(특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LYY 및 LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 특히 가장 유용한"PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 골 부문에서 정의된 바와 같이 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR 및 SPIS:LKYHY로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR 및 SPIS-AA17-LYK:LKYHY로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, VRS, VKS 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, KVGKAXX:XGXR, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPQAL, VSQDL, VPQDL 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, MIVRS, MIVKS, MVVKS 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, NAIS:LYF, SATS:LYY 및 SPIS:LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않는다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 골 세포 계통으로부터 유도하고, 골 조직을 재생하고, 골을 보수하며 골다공증을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
연골
본 발명의 특정 구현예는 연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 특히 유용하다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ, LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 또는 T으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재, G, S 또는 A; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 또는 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재, G, S 또는 A; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 V이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 특히 가장 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, NAIS:LKKYR, SPIS:YKQYE, EPLP:EQLSN 및 EPLT:EQLSN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, EPLP-AA17-VYY:EQLSN 및 EPLT-AA17-LYY:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX: GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, STPPTXX:SXGSR, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS이 아니다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYL, LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL, NAIS:LYF, SPIS:LFI, EPLP:VYY 및 EPLT:LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVKS의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGSR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않는다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
연골 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 연골 조직을 재생하고, 연골을 보수하며, 그리고 예를 들면, 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
혈관 조직
본 발명의 특정 구현예는 혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체의 보호에 특히 유용하다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP2는 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 I 또는 K이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M, V 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체의 보호에 특히 가장 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SNIT:QIM, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 VPTGQ:LEEHS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV 일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않는다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체이다.
신경재생
본 발명의 특정 구현예는 뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 특히 유용하다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, LKYHY, YKQYE 및 KFKYE로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y(특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, I, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL, LYF, LYI 및 LYK로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 특히 가장 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE 및 SPIS:YKQYE로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE 및 SPIS-AA17-LYI:YKQYE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 V, I 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPA, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, VPA:VVE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVV, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, VPARL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, ASAAPXX, ASASPXX 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, XKXS 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, AAPASXX:AXGXR, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVV, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, VPARL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE이 아니다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이 아니다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYF, LYK, LYL 및 LYI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SPIS:LYK, EPIS:LYL 및 SPIS:LYI로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않는다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
뉴런의 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 뉴런-재생을 촉진하고, 그리고 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
눈 망막
본 발명의 특정 구현예는 망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환 예컨대 황반 변성으로부터 보호하는데 특히유용하다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 YGKIP이다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIN이다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, K, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 가장 특히 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGSH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은 PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이고, PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않는다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
망막 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 눈 망막 세포 재생을 촉진하고 그리고 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
신장 조직
본 발명의 특정 구현예는 신장 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하고 그리고 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환 예컨대 만성 신장 질환 또는 신장 섬유증으로부터 보호하는데 특히 유용하다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 YGKIP이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIN이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, K, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
신장 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하고 그리고 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 특히 가장 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 신장 세포 계통으로부터 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하며 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환을 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SPIN이고, PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않는다.
신장 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하고 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
신장 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 신장 세포 재생 및/또는 신장 기능을 촉진하고 신장 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환으로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
인대 및 힘줄
본 발명의 특정 구현예는 인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리를 보호하는데 특히 유용하다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, YKQYE 및 EQLSN로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 T, S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR, XKXS 및 SXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄 (L/T)세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 T, S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G 또는 K이고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 V이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y 또는 F이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F, I 및 Y로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 특히 가장 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는 PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SPIS:YKQYE, EPLP:EQLSN 및 EPLT:EQLSN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, EPLP-AA17-VYY:EQLSN 및 EPLT-AA17-LYY:EQLSN로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 V, I 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS 및 VVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPT:VVE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:NMVVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, STPPTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, SXGXR, XKXS 및 SXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, STPPTXX:SXGXR, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTRL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 NMVVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPTRL:DMVVE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:NMVVK로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 VPQDL:NMVVK이 아니다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, STPPTXXVPTRL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, DMVVESXGXR, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS는 아니다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYF, LFI, VYY 및 LYY로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SPIS:LFI, EPLP:VYY 및 EPLT:LYY로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPTRL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않는다.
인대 및 힘줄 (L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
인대 및 힘줄 (L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SPIS이다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP2는 YKQYE이다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 또는 T으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SPIS이다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 I이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYI이다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, EGMAVS, GMVVD 및 DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPAXXS, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, VPARL, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, DMVVE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:EGMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR 및 APVKT:DMIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE가 아니다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKL, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이 아니다.
인대 및 힘줄(L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, PEP1은 SPIS 및 PEP11은 LYI이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 VPARL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 YKQYE일 때 펩타이드 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR의 쌍을 포함하지 않는다.
인대 및 힘줄 (L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
인대 및 힘줄 (L/T) 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 섬유질 조직 형성 및 T/L 재생을 촉진하고 그리고 L/T 세포 퇴행 및 L/T 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 보호하는데 또한 유용한 다른 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
상처 치유
본 발명의 특정 구현예는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 특히 유용하다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, G, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, Q, H 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 E, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 F, L, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 L 또는 E이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, Q 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, E 또는 A이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, A 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, A 및 E로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 I 또는 K이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M, V 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장병으로부터의 보호에 또한 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
혈관 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화 유도, 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생, 심장병으로부터의 보호에 또한 유용한 다른 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTGQ, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 LEEHS, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTGQ:LEEHS, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SNIT:QIM, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 VPTGQ:LEEHS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV 일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 상처 치유의 과정에 관여된 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 상처 치유, 피부 치유 및 세포 이동을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
피부 재생 및 항노화
본 발명의 특정 구현예는 섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 특히 유용하다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 EQLSN, IGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M, F, T 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E, R 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, A 또는 E이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, E 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XKXS, KXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E, R 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M, F, T 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재, A 또는 E이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, E 및 A로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y, M, V 및 I로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 VYY, LYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN 및 SNIT:IGEMS로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN 및 SNIT-AA17-QIM:IGEMS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VVK, VPT:QHN, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XKXS, KXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, MIVRS, MIVKS, NMVVK, FLQHN, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은 PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQDL:MVVVK가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아니다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아니다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 감추거나 제거하고, 피부를 단단하게 하고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 VYY, LYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQAL:MIVRS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VSQDL:MIVKS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 VPQDL:MVVVK의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 VPTEE:FLQHN의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SRVHH:RLEEH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 TQVQL:TLEDH의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLP이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPLT이고 PEP2는 EQLSN일 때 펩타이드 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 IGEMS일 때 펩타이드 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RSVK이고 PEP2는 KEVQV일 때 펩타이드 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2는 KKATV일 때 펩타이드 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE의 쌍을 포함하지 않는다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 차단 또는 제거하고, 피부를 고정시키고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
섬유아세포 계통으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 피부 조직 재생 및 관형 형성을 유도하고, 주름을 예방, 약화, 차단 또는 제거하고, 피부를 고정시키고, 피부 색소침착을 예방, 감소 또는 억제하고, 그리고 피부 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
모발
본 발명의 특정 구현예는 모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 특히 유용하다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SSLS이다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKVYP이다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ 및 SRV로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN 및 EEH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ 및 SRV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M, T, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE 및 SRVHH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN 및 EEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, G, M, F 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN 및 RLEEH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX 및 SSVKXQP로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E, R, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 E이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, L 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXASR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR 및 LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ 및 SRV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A, D 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M, T, E 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, T, E 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE 및 SSVKXQPSRVHH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN 및 EEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, G, M, F 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E, R, K 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 E이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G, A, K 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S, L 및 A로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXASR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR 및 RLEEHLEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SSLS이다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LFF이다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 및 모발로부터 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리를 보호하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ 및 SRV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN 및 EEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN 및 SRV:EEH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE 및 SRVHH로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN 및 RLEEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN 및 SRVHH:RLEEH로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX 및 SSVKXQP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXASR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR 및 LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXASR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR 및 SSVKXQP:LEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE 및 SSVKXQPSRVHH로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXASR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR 및 RLEEHLEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXASR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR 및 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA로 구성된 군으로부터 선택된다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE 및 SRVHH로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN 및 RLEEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:NMVVK, VPTEE:FLQHN 및 SRVHH:RLEEH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 VPEKM:NMTVE가 아니다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE 및 SSVKXQPSRVHH로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXASR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR 및 RLEEHLEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXASR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR 및 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXASR이 아니다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고 모발을 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SSLS 및 PEP11은 LFF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SSLS 및 PEP2는 LKVYP일 때 펩타이드 VPEKM:NMTVE의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SSLS이고 PEP2는 LKVYP일 때 펩타이드 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXASR의 쌍을 포함하지 않는다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성 (모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 그리고 모발 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
모낭세포 계통, 모낭조직 재생 및 형성 (모발 성장)으로부터 간엽 또는 전구세포 줄기세포의 분화를 유도하고, 그리고 모발 소낭-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
생식능력 및 생식
본 발명의 특정 구현예는 생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 특히 유용하다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS이다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR이다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VRS, VKS, VVK, QHN, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 및 C로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 및 C로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, N, E, M 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M 또는 I이고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이거나 G, S, A, E 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 부재이고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 G; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 R, H, S 및 L로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS이다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Y; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 F이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF이다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, APT, TPT, VPA 및 APV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD 및 VEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE 및 APV:VEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE 및 APVKT:MIVEE로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX 및 RVPSTXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR 및 XGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH 및 RVPSTXX:XGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택된다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL 및 APVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD 및 MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE 및 APVKT:MIVEE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL 및 RVPSTXXAPVKT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH 및 MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH 및 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS 및 PEP11은 LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않는다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
생식 시스템 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화의 유도, 여성 생식능력의 향상, 여성 불임 또는 이와 관련된 임의의 질환, 병태, 장애 또는 병리의 치료, 예방, 감소 또는 억제에 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
폐
본 발명의 특정 구현예는 폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 특히 유용하다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE 및 YGKIP 로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S; 및 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN으로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y)이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, F, Y, 및 K로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYF, LYY, LYK 및 LYL로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE 및 SPIN:YGKIP로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE 및 SPIN-AA17-LYF:YGKIP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은 PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR이 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP11은 LYF, LYY, LYK 및 LYL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, EPIS:LYL 및 SPIN:LYF로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVK의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 VPTKL:EGMSVAE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 VPTKL:GMAVS의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 TPTKM:GMVVD의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SATS이고 PEP2는 LRKHR일 때 펩타이드 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIS이고 PEP2는 LKYHY일 때 펩타이드 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 EPIS이고 PEP2는 KFKYE일 때 펩타이드 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SPIN이고 PEP2는 YGKIP일 때 펩타이드 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS의 쌍을 포함하지 않는다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
폐 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 폐 조직을 재생하고, 그리고 폐 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
근육
본 발명의 특정 구현예는 근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 특히 유용하다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 RSVK 또는 RPVQ이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 KEVQV 또는 KKATV이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPQ, VSQ 및 VPT로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VRS, VKS, QHN 및 EHS로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPQ, VSQ 및 VPT로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H, 특히 A, D, E 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H, 특히 L, E 및 Q로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE 및 VPTGQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VRS, VKS, QHN 및 EHS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 M, F 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 I, V, L 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN 및 LEEHS로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, 또는 E이고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 ASAAPXX, ASASPXX 및 NDEGLEX로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 XKXS, KXEXR 및 QXEXR로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPQ, VSQ 및 VPT로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H, 특히 A, D, E 및 G로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, E 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S, 또는 E이고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE 및 NDEGLEXVPTGQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VRS, VKS, QHN 및 EHS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 M, F 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 I, V, L 및 E로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR 및 LEEHSQXEXR 로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 I 또는 M이고); 여기서 PEP1은 RSVK 또는 RPVQ이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 A 또는 R이고; 여기서 AA19는 AAVII 아미노산(특히 K)로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 V 또는 I이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 AKV 또는 RKI이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리를 대상체로부터 보호하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 RSVK:KEVQV 또는 RPVQ:KKATV이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 RSVK-AA17-AKV:KEVQV 또는 RPVQ-AA17-RKI:KKATV이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 I 또는 M)이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPQ, VSQ 및 VPT로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VRS, VKS, QHN 및 EHS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN 및 VPT:EHS로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE 및 VPTGQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN 및 LEEHS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN 및 VPTGQ:LEEHS로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 ASAAPXX, ASASPXX 및 NDEGLEX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 XKXS, KXEXR 및 QXEXR로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR 및 NDEGLEX:QXEXR로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE 및 NDEGLEXVPTGQ; PEP10은 MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR 및 LEEHSQXEXR로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR 및 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR로 구성된 군으로부터 선택된다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 RSVK 또는 RPVQ; PEP11은 AKV 또는 RKI; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 RSVK:AKV 또는 RPVQ:RKI이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
근육 세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 근육 조직을 재생하고, 근육생성을 향상시키고, 근육 조직을 보강하고, 손상된 근육을 보수하고, 그리고 1개 이상의 근육 조직 퇴행-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리로부터 대상체를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
혈액
본 발명의 특정 구현예는 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 특히 유용하다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 IGEMS 또는 LGEMS이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, R, A, D, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M, L, T 및 H로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 TPTKM, VPARL, VPTRL, APTKL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 G, D, N, M, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 GMVVD, DMVVE, NMVVR, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 RXGXS, AXGXR, SXGXR, SXGXH, XGXL, XKXS, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 K, R, A, D, H 및 Q로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M, L, T 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S, C, Q 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 P로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 G, D, N, M, R 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I, V 및 L로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SNIT이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 Q; 여기서 AA19는 F, W, H, I 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 I이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 M이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 QIM이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SNIT:IGEMS 또는 SNIT:LGEMS이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SNIT-AA17-QIM:IGEMS 또는 SNIT-AA17-QIM:LGEMS이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, I, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 TPT, VPA, VPT, APT, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVD, VVE, VVR, VEE, VRS, VKS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 TPT:VVD, VPA:VVE, VPT:VVE, APT:VVR, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 TPTKM, VPARL, VPTRL, APTKL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 GMVVD, DMVVE, NMVVR, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APTKL:NMVVR, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 RXGXS, AXGXR, SXGXR, SXGXH, XGXL, XKXS, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택된다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SNIT 및 PEP11은 QIM이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함한다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 혈액 세포 계통으로부터 유도하고, 혈액 조직을 재생하고, 그리고 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
지방 조직
본 발명의 특정 구현예는 지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 특히 유용하다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS 또는 NAIS이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP2는 LKNYQ 또는 LKKYR이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S; 및 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니다. 하나의 특정 예에서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11은 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 E, K, Q, R, A 및 D로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L, M 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C, S 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 C 또는 S이다. 하나의 특정 예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP10은 일반식 PEP6-AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 AA27은 D, E, N, G 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 AA28은 M, I 및 V로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 특정 예에서, PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 PEP1은 SAIS 또는 NAIS이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L이고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고(특히 극성 방향족 아미노산 예컨대 Y)이고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고, 특히 L 또는 F이다. 하나의 특정 예에서, PEP11은 LYL 또는 LYF이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 "PEP" 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍 예를 들면 PEP1:PEP2, PEP12:PEP2, 또는 PEP7:PEP5:PEP12:링커:PEP2:PEP6:PEP8의 정의는, PEP1 내지 PEP12가 이들 적용에 특히 유용한 정도로 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다. 예를 들면:
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ 또는 NAIS:LKKYR이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ 또는 NAIS-AA17-LYF:LKKYR이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다(특히 M, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택된다).
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP3은 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ 및 VSQ로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS 및 VKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS 및 VPQ:VKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX 및 ASASPXX로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL 및 XKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS 및 ASASPXX:XKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택된다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL 및 VPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, DMVVE, MIVEE, MIVRS, MIVKS 및 MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS 및 VPQDL:MVVKS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1은 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 상기 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL 및 ASASPXXVPQDL로 구성된 군으로부터 선택되고; PEP10은 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, NMVVRSXGXH, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS 및 MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 쌍 PEP9:PEP10은 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS 및 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 그리고 상기 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1은 SAIS 또는 NAIS이고; PEP11은 LYL 또는 LYF이고; 그리고 쌍 PEP1:PEP11은 SAIS:LYL 또는 NAIS:LYF이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:DMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 VPTEL:EMVVE의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTQL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 APTKL:NMVVR의 쌍을 포함하지 않는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 또는 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12), 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2), 및 선택적으로 PEP3:PEP4, PEP3:PEP6, PEP3:PEP10, PEP5:PEP4, PEP9:PEP4, PEP5:PEP6, PEP5:PEP10, PEP9:PEP6 및 PEP9:PEP10로 구성된 군으로부터 선택된 한 쌍의 펩타이드를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 SAIS이고 PEP2는 LKNYQ일 때 펩타이드 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH의 쌍을 포함하지 않고; 그리고 상기 환형 GFR-결합 화합물은, PEP1이 NAIS이고 PEP2는 LKKYR일 때 펩타이드 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH의 쌍을 포함하지 않는다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서의 정의 부문에서 정의된 바와 같은 합성 분자이다.
지방세포 계통으로부터 간엽 또는 전구 줄기세포의 분화를 유도하고, 지방 조직을 재생하고, 그리고 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호하는데 유용한 특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물은 합성 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이다.
조직 봉합
조직 봉합을 촉진하는데 유용한 특정 구현예에서, PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP10, PEP12, PEP11 및 AA17의 선택은 수행될 특정 조직 봉합의 유형에 좌우될 것이고 골, 연골, 혈관, 상처 치유, 뉴런의, 눈-망막, 신장, 간, L/T 및 피부 적용에 대해 본 명세서에서 이미 개시된 적합한 아미노산, 펩타이드, 유사체 또는 그것의 변이체, 또는 펩타이드모사체 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 골 치유 수술 동안, 조직 예컨대 피부, 근육 및 혈관의 상이한 층은 손상된 골 일부에 도달하기 위해 절개된다. 따라서, 특정 상황에서 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP10, PEP12, PEP11 및 AA17은 피부, 근육, 혈관 및 골 조직 재생/형성 및 세포 이동 에 대해 본 명세서에서 이미 기재된 그와 같은 아미노산, 펩타이드, 유사체 또는 그것의 변이체, 또는 펩타이드모사체를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 예를 들면, 특정 구현예에서, 심장 수술 동안에, 조직 예컨대 피부, 근육 및 혈관의 상이한 층은, 환자의 심장에 도달하기 위해 절개된다. 따라서, 특정 상황에서 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP7, PEP8, PEP9, PEP10, PEP12, PEP11 및 AA17은 피부, 근육 및 혈관 조직 재생/형성 및 세포 이동에 대해 본 명세서에서 이미 기재된 그와 같은 아미노산, 펩타이드, 유사체 또는 그것의 변이체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다.
상호작용
환형 GFR-결합 화합물은 적어도 1개의 분자내 비-공유 상호작용을 형성할 수 있다. 그와 같은 상호작용은 정전기적 상호작용, π-상호작용, 반데르발스력, 소수성 상호작용 또는 이들의 임의의 조합 중 하나일 수 있다. 그와 같은 상호작용은 2 이상의 아미노산의 측쇄 사이, 2 이상 아미노산의 골격 사이 또는 아미노산의 측쇄와 골격 사이에 형성될 수 있다. 그와 같은 상호작용은 시험관내 및/또는 생체내에서 환형 GFR-결합 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있고 따라서 생리적 열화를 감소 또는 예방할 수 있다. 일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물은 하기 분자내 비-공유 상호작용: AA20 /// AA206, AA19 /// AA207, AA18 /// AA21, AA17 /// AA22, AA16 /// AA23, AA15 /// AA24, AA15 /// AA25 중 적어도 하나, 바람직하게는 하나 초과를 형성할 수 있고, 여기서 ///는 비-공유 상호작용을 나타낸다.
III. 생물활성 담체
본 발명은 예를 들면 생물활성 담체와의 기능성 조합(또는 회합)에 의해 효율적인 조직 유도를 통해 그것의 의도된 치료 및/또는 미용 작용(들)을 달성할 수 있다.
일 예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물 및 상기 생물활성 담체는 따라서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 작동가능하게 관련되고, 조합되고, 링크되거나 연결되고 따라서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사용 및 방법을 위해 약제학적, 피부과, 예방적, 진단, 이미지형성 또는 미용 회합 또는 조합물을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, 용어 "생물활성 담체", "생체적합성 담체", "생체활성 물질", "생체적합성 물질", "생물활성 물질", "생-물질", "생체적합성 물질"은, 상호교환적으로 사용된다.
적합한 생물활성 담체는 면역계에 의한 손상, 독성 또는 거부의 위험이 거의 없거나 없는 살아 있는 세포, 조직, 기관 또는 시스템과 양립가능하다. 본 발명의 구현예를 실시하는데 적합한 생물활성 담체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: (a) 생고분자 예컨대 (a1) 콜라겐, (a2) 피브린; (b) 합성 폴리머 예컨대 (b1) 초고-고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), (b2) 폴리우레탄(PE), (b3) 폴리우레탄(PU), (b4) 폴리테트라푸오로에틸렌(PTFE), (b5) 폴리아세탈(PA), (b6) 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), (b7) 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), (b8) 실리콘 고무(SR), (b9) 폴리에테르에테르케톤(PEEK), (b10) 폴리(락트산)(PLA), (b11) 폴리설폰(PS), (b12) PLLA, (b13) PLGA 또는 (b14) PLDA; (c) 금속 및 산화금속 예컨대 (c1) 금 및 금 합금, (c2) 은 및 은 합금, (c3) 백금 및 백금 합금, (c4) 탄탈럼, (c5) Ti6Al4V, (c6) 316L 스테인레스강, (c7) Co-Cr 합금, (c8) 티타늄 합금 예컨대 예컨대 □-유형, β-유형, □+□-유형 Ti 합금, Ti-Nb 합금 예컨대 Ti29Nb13Ta4.6Zr 또는 Ti35Nb4Sn; (d) 금속 유리; (e) 비정질 합금 예컨대 Zr-계 합금; (f) 다공성 금속 예컨대 하기에서 보고된 것들: Ryan 등, 2006, Biomaterials, 27, 2651; Lopez-Heredia 등 2008, Biomaterials, 29, 2608; Ryan 등, 2008, Biomaterials, 29, 3625; Li 등, 2007, Biomaterials, 28, 2810; 또는 Hollander 등, 2006, Biomaterials, 27, 955; (이들 모두는 그 전문이 본 명세서에 편입됨); (g) 겔 또는 고형 세라믹 예컨대 (g1) 알루미나, (g2) 지르코니아, (g3) 탄소, (g4) 티타니아, (g5) 생체유리, 또는 (g6) 수산화인회석(HA); (h) 복합물 예컨대 (h1) 실리카/SR, (h2) CF/UHMWPE, (h3) CF/PTFE, (h4) HA/PE, (h5) CF/에폭시, (h6) CF/PEEK, (h7) CF/C 또는 (h8) Al2O3/PTFE; (i) 하이드로겔 예컨대 (i1) 폴리이소시아노펩타이드 하이드로겔 예컨대 하기에서 기재된 올리고(에틸렌)글리콜 폴리이소시아노펩타이드: Van Buul 등; Chem. Sci. 4, 2357-2363 (2013)(이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨), (i2) 다당류 예컨대 알기네이트, 키토산, 키틴, 구아르 검, 펙틴, 젤란 잇몸, 헤파린, 카라기난, 하이알루로난, 전분, 한천, 크산탄 검, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (i3) 폴리글리콜 예컨대 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리프로필렌글리콜, (i4) 폴리비닐피롤리돈, (i5) 폴리(비닐알코올), (i6) 폴리아크릴산, (i7) 글리세로포스페이트, (i8) 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산, (i9) 폴리포스파젠; (j) 다른 적합한 물질 예컨대 탈염된 골 바탕질; 및 이들의 임의의 조합.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체의 적합한 공급원은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 오토그래프, 알로그래프, 제노그래프, 식물, 용액, 부형제, 세라믹, 금속, 금속 합금, 유기 및 무기 폴리머, 생체유리, 탄소-함유 구조, 또는 이들의 조합.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 특히 적합한 것은 적어도 1개의 그것의 표면 상에 적어도 1개의 자연 발생 하이드록실 그룹을 포함하는 생물활성 담체 및 그것의 표면 상에 적어도 1개의 하이드록실 그룹을 자연적으로 포함하지 않지만 적어도 1개의 하이드록실 그룹이 생물활성 담체의 표면 상에 존재하는 종래의 표면 처리 기술을 사용하여 변형된 생물활성 담체를 포함한다. 일 예에서, 상기 하이드록실 그룹은 이용가능한 하이드록실 그룹이고, 즉, 본 개시내용의 화합물과 상호작용하고/거나 반응함을 방지한다. 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 그것의 표면 상에 하이드록실 그룹을 자연적으로 함유하는 생물활성 담체로서 적합한 것은 구체적으로 산화금속 예컨대 산화티타늄 및 비-금속 옥사이드 그와 같은 세라믹을 포함한다. 또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 또한 적합한 것은 그것의 표면 중 적어도 하나 상에 적어도 1개의 자연 발생 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)을 포함하는 생물활성 담체 및 그것의 표면 상에 적어도 1개의 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)을 자연적으로 포함하지 않지만 적어도 1개의 카복실레이트 그룹(-COOH) 또는 아민 그룹(-NH2)이 생물활성 담체의 표면 상에 존재하는 종래의 표면 처리 기술을 사용하여 변형되었던 생물활성 담체를 포함한다.
일 예에서, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질을 포함한다. 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질은 본성으로부터 유래될 수 있거나 금속 성분, 폴리머, 세라믹 또는 복합 재료를 이용하는 다양한 화학 접근법을 사용하여 실험실에서 합성될 수 있다. 의료적 적용에 사용 및/또는 적응되고, 따라서 살아있는 구조 또는 생물의학 기기의 전체 또는 일부를 포함한다. 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질은 통상적으로 관절 대체, 골 플레이트, 골 시멘트, 인공 인대 및 힘줄, 치아 고착용 치과 이식물, 혈관 보철, 심장판막, 피부 치유 디바이스(인공 조직), 달팽이관 대체, 콘택트 렌즈, 유방 이식물, 약물 전달 기전, 지속가능한 물질, 혈관 이식편, 스텐트, 신경 도관에서 사용된다. 특히 본 개시내용의 특정 구현예를 실시하기 위한 적합한 생체적합물질 예컨대 금속 및 합금(페이지 94-95), 세라믹(페이지 95-97), 폴리머 생체적합물질(페이지 97-98) 및 생체 복합 재료(페이지 98-99)는 하기에서 기재된다: Nitesh 등, International Journal of Emerging Technology and Advanced Engineering, ISSN 2250-2459, Volume 2, Issue 4, 2012(이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨).
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질이다.
특정 구현예에서, 특히 적합한 생물활성 담체는 생불활성 생체적합물질, 생물활성 생체적합물질 및 생체흡수성 생체적합물질로 구성된 군으로부터 선택된다.
생체적합물질의 본성은 중요한 파라미터이다. 특히 양호한 결과가 재생 및/또는 보수될 조직의 주요 물질 성분으로 주로 구성된 생물활성 담체를 사용하여 수득되었다. 이것은 일반적으로 생물활성 담체의 더 나은 통합, 이미 존재하는 둘러싸는 세포로부터 더 나은 재흡수 및 달성될 표적화된 조직의 더 나은 재생 또는 치유를 허용한다. 예를 들면, 특히 양호한 결과가 고형 세라믹 성분(과립화된 세라믹 분말 또는 세라믹 스캐폴드) 또는 겔 세라믹 성분이 골을 재생하고 골다공증으로부터 보호하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과가, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I, II, III 및 XI이 연골을 재생하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과가, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I 및 III, 또는 생분해성 하이드로겔이 근육, 피부, 힘줄 및 인대를 재생하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다. 예를 들면, 특히 양호한 결과가 콜라겐 또는 생분해성 하이드로겔은 혈관의 조직 및/또는 기능, 뉴런, 눈 망막, 신장, 상처 치유, 모발, 생식능력 및 생식, 폐, 및 지방 조직을 재생하기 위해 본 개시내용의 GFR-결합 펩타이드와 함께 사용될 때 수득될 수 있음이 또한 발견되었다.
생불활성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생불활성 생체적합물질"은, 인간 몸체에 위치하면 그것의 둘러싸는 조직과의 최소 상호작용을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 이들의 예는 스테인레스강, 티타늄, 알루미나, 부분적으로 안정된 지르코니아, 및 초고-고분자량 폴리에틸렌이다. 일반적으로 섬유질 캡슐은 생불활성 이식물 주위에 형성되고, 따라서, 그것의 생체기능성은 임플란트를 통한 조직 통합에 달려 있다.
생물활성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생물활성 생체적합물질"은, 인간 몸체 내에 위치시, 주변 뼈 및 일부 경우에, 심지어 연조직과 상호작용하는 물질을 지칭한다. 이것은, 살아있는 뼈 내의 그것의 이식에 의해 유발된, 표면의 시간-의존적 동력학 변형를 통해 일어난다. 생물활성 임플란트와 주변 체액 사이의 이온-교환 반응은, 골 중 석회기와 화학적으로 및 결정학적으로 동등한 임플란트 상의 생물학적 활성 카보네이트 인회석(CHAp) 층의 형성을 초래한다. 이들 물질의 예는 합성 수산화인회석[Ca10(PO4)6(OH)2], 유리 세라믹 A-W 및 bioglass®이다.
생체흡수성 생체적합물질: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생체흡수성 생체적합물질"은 인간 몸체 내에 배치시, 조직(예컨대 골)을 전진시킴으로써 용해(재흡수)하기 시작하고 느리게 대체되는 물질을 지칭한다. 생체흡수성 물질의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 제3인산칼슘[Ca3(PO4)2], 폴리락트산-폴리글리콜 산 코폴리머, 산화칼슘, 탈산칼슘 및 석고.
따라서, 상기 물질로서 지금까지 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 생물활성 담체로서 적합한 물질, 물질 또는 분자에 제한을 두지 않아야 하고, 물질 또는 분자는 (a) 본 명세서에서 정의된 생체적합성이고, 그리고 (b) 본 명세서에서 정의된 환형 GFR-결합 화합물과 조합 또는 회합가능하다. 하나의 바람직한 예에서, 상기 생물활성 담체는, Gong JP 등, Double-network hydrogels with extremely high mechanical strength, Adv Mater 2003, 15(14), 1155e8 (이것은 본 명세서에 참고로 편입됨)의 세부사항에서 기재된 것과 같은 종래의 동적 기계적 분석을 사용하여 측정시 적어도 5 kPa, 더 바람직하게는 적어도 35 kPa 및 바람직하게는, 3 또는 5 GPa 이하의 강성도를 갖는다.
하나의 특정 예에서, 뉴런-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 3 kPa, 바람직하게는 약 0.01 kPa 내지 약 1 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 근육, 연골 및 힘줄/인대 -관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 3 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 10 kPa 내지 약 30 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 골-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 예를 들면 적용 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방 및 골 조직 재생에서 약 30 kPa 내지 약 3 GPa, 바람직하게는 약 70 kPa 내지 약 200 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 모발-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 3 kPa 내지 약 70 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 내피화-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 500 kPa 내지 약 2.5 GPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 혈관신생-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 100 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다. 하나의 특정 예에서, 상처 치유 및 피부-관련 적용에서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 생체적합물질은 약 0.01 kPa 내지 약 70 kPa를 포함하는 강성도를 갖는다.
이용가능한 하이드록실 그룹: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "유리 하이드록실" 또는 "이용가능한 하이드록실"은 완전히 또는 부분적으로 이온화된 -OH 또는 라디칼(-O') 또는 음이온(-O-)일 수 있는 하이드록실 그룹을 의미하고, 예컨대 아래에 정의된 화합물 (A) 또는 화합물 (B)같은 친전자체와의 반응에서 친핵체로서 작용할 수 있다.
이용가능한 하이드록실-함유 표면: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "이용가능한 하이드록실-함유 표면" 또는 "유리 하이드록실-함유 표면"은 본 명세서에서 정의된 적어도 1개의 유리 또는 이용가능한 하이드록실 그룹을 함유하는 표면을 의미한다.
세라믹: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "세라믹"은 1000 ℃ 초과의 고용융점을 갖는 무기 물질을 지칭한다. 가장 전형적으로, "세라믹"으로 칭하는 물질은, 원료 고형 입자가 소결하기 위해 가열되는 과정으로 수득된다. "세라믹"으로 칭하는 물질은 2개의 그룹으로 광범위하게 나눌 수 있는데, 이들은 "옥사이드 세라믹" 및 "비-산화물 세라믹"이다. "옥사이드 세라믹"는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알칼리토 옥사이드 예컨대 MgO 및 BaO, Al2O3 및 알루미네이트, TiO2 및 티타네이트, ZrO2 및 지르코네이트, 실리케이트 예컨대 점토 및 점토-유래된 물질. 용어 "세라믹"은 결정성, 부분적으로 비정질 및 완전히 비정질 물질을 포함할 수 있기 때문에, 용어 "옥사이드 세라믹" 또한, 완전히 비정질 실리케이트 유리를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. "비-산화물 세라믹"은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카바이드 및 질화물, 및 또한 보라이드 및 규화물, 예를 들면 탄화규소 및 질화규소, 및 또한 금속 카바이드 및 질화물. 하나의 특정 예에서, 예를 들면 과립화된 분말 내에 또는 스캐폴드로서의 고형 세라믹은, 골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 겔 세라믹는 골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
산화금속: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "산화금속"은 그것의 화학식에서 적어도 1개의 산소 원자 및 하나의 다른 원소를 함유하는 화합물을 의미한다. 산화금속은 전형적으로 -2의 산화 상태의 산소의 음이온을 함유한다. 가수분해 또는 공기/산소 산화에 의해 수득될 수 있다. 그와 같은 산화금속의 예는 산화티타늄(예를 들면 TiO, Ti2O3, TiO2), 산화규소(SiO2), 산화알루미늄(Al2O3), 철(II, III) 옥사이드 예컨대 Fe2O3, 및 산화아연(ZnO)이다.
생고분자: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "생고분자"는 살아있는 유기체에 의해 생성된 폴리머를 지칭하고, 비제한적으로, 폴리펩타이드 및 단백질(예컨대 콜라겐 및 피브린), 다당류(예컨대 셀룰로오스, 전분, 키틴 및 키토산), 핵산(예컨대 DNA 및 RNA), 및 그것의 수소화물을 포함한다.
하이드로겔: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "하이드로겔"은 수성 매질에서 팽윤되지만, 물에서 용해되지 않는 폴리머성 물질의 부류를 지칭한다. 하이드로겔은 고흡수성(99% 초과의 물을 함유할 수 있음) 천연 또는 합성 폴리머이다. 하이드로겔은 또한 그것의 상당한 수분 함량으로 인해 천연 조직과 아주 유사한 유연성의 정도를 보유한다. 미국 특허 번호 6,475,516은, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물로 기능화될 수 있는 내재하는 의료 기기 예컨대 임플란트의 표면에 공유결합된 하이드로겔을 제공한다. 하나의 특정 예에서, 생분해성 하이드로겔는 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
콜라겐: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "콜라겐"는 섬유질 조직 예컨대 힘줄, 인대 및 피부에서 주로 발견되고 또한 각막, 연골, 골, 혈관, 소화관, 및 추간판에서 풍분한 동물의 다양한 결합 조직의 주요 구조 단백질을 지칭한다. 콜라겐은 전형적으로 삼중 나선으로 구성되고 및 일반적으로 높은 하이드록시프롤린 함량을 함유한다. 가장 흔한 모티프는 그것의 아미노산 서열 글리신-프롤린-X 및 글리신-X-하이드록시프롤린이고, 여기서 X는 글리신, 프롤린 또는 하이드록시프롤린 이외의 임의의 아미노산이다. 28개 유형의 콜라겐은 상기 문헌에서 확인 및 기재되고, 이들 모두는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 적합한 것으로 현재 고려된다. 5개의 가장 보편적인 유형은 하기이다: 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 I: 피부, 힘줄, 혈관 결찰, 기관, 골(골의 유기 부분의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 II: 연골 (연골의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 III: 레티컬레이트 (망상 섬유의 주요 구성요소); 아래에 발견될 수 있는 콜라겐 IV: 기저 얇은 판, 기저막의 상피-분비된 층; 세포 표면, 모발 및 태반 상에서 발견될 수 있는 콜라겐 V. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 콜라겐은 특히 콜라겐 유형-I 및 유형-IV를 포함한다. 하나의 특정 예에서, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I, II, III 및 XI는, 연골-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 콜라겐, 특히 콜라겐 유형 I 및 III은, 근육-관련 적용, 피부-관련 적용, 및 T/L-관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다. 하나의 특정 예에서, 임의의 유형의 콜라겐은 혈관, 뉴런, 눈 망막, 신장, 상처 치유, 모발, 생식능력 및 생식, 폐, 지방질 -관련 적용에서 본 개시내용의 의미에서 생물활성 담체로서 사용된다.
특정 구현예에서, 상기 환형 GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이의 상기 회합, 조합, 연결 또는 연결은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 통해 일어날 수 있다.
IV. 생물활성
담체
-친화성-함유 그룹(
BCAC
그룹)
일 측면에서, 본 개시내용은 적어도 1개의 생물활성 담체-친화성-함유 그룹으로 변형 또는 기능화된 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물을 제공한다. 상기 적어도 1개의 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은, 본 명세서에서 정의된 생물활성 담체(특히, 본 명세서에서 정의된 생체적합물질)와 공유결합으로 또는 비-공유결합으로, 상호작용할 수 있거나 연결되는 능력을 갖는 상기 환형 GFR-결합 화합물을 제공한다.
공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올(SH)-함유 그룹 또는 시스테인-함유 그룹, 특히, 티올(SH)-함유 펩타이드 또는 시스테인-함유 펩타이드일 수 있다. 공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 특히 시스테인일 수 있다.
비-공유 상호작용 또는 결합을 통해 친화성이 요구되는 그와 같은 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 펩타이드 그룹 예컨대 US 특허 출원 번호 2008/0268015 A1(이것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 개시된 펩타이드 그룹 중 임의의 하나를 포함하거나 (그것일 수 있다). 특히, Phe, Trp, Tyr 중 하나 이상 예컨대 US 2008/0268015 A1에 기재된 서열 번호: 1 내지 45 를 포함하는 큰 방향족 아미노산 잔기가 풍부한 아미노산 서열을 함유하는 펩타이드(방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체)는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 생체적합물질-친화성-함유 단편으로서 적합하다. 상기 단편은 또한, 펩타이드 단편 예컨대 US 특허 번호 6,818,620 B2(이것은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 개시된 펩타이드 단편 중 임의의 것일 수 있다. 특히, US 6,818,620 B2에 기재된 서열 번호: 1 내지 7의 펩타이드는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 생체적합물질-친화성-함유 단편으로서 적합하다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 생물활성 담체 고-친화성-함유 그룹 예컨대 생체적합물질 고-친화성-함유 그룹이다.
특정 구현예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 소정의 생물활성 담체(특히, 생체적합물질) 예컨대 콜라겐, 인회석, 티타늄 또는 예를 들면 US 특허 출원 번호 2008/0268015 A1(이것은 본 명세서에 참고로 편입됨)에 열거된 것들 중 임의의 것과 약간의 친화성(바람직하게는 고친화성)을 갖는다. 예를 들면, 생체적합물질과 약간의 친화성을 갖는 그룹은 상기 그룹이 적절한 대조군 예컨대, 예를 들면, 상이한 물질 또는 표면, 또는 그와 같은 비교에 대해 전형적으로 사용된 단백질 예컨대 소 혈청 알부민에 결합하는 친화도에 대해, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 300%, 적어도 400%, 적어도 500%, 또는 더 높은 백분율로부터 선택된 친화도/특이성을 갖는 생체적합물질과 비-공유적으로 상호작용하고/ 그것에 결합할 수 있는 임의의 그룹이다. 일 예에서, 생체적합물질-친화성-함유 그룹은 10 μM 이하, 및 특정 구현예에서, 1 μM 미만의 EC50에 의해 측정된 바와 같이 상대 결합 친화도를 특징으로 하는 결합 특이성을 갖는다. 특정 구현예에서, 1 pM 내지 100 μM, 1 pM 내지 10 μM, 또는 1 pM 내지 1 μM를 포함하는 상대 친화도가 특히 적합하다. EC50은 당해 분야에서 공지된 방법 중 임의의 수를 사용하여 결정된다. 이 경우에, EC50은 검정의 단편에 대해 관측된 최대 결합의 50%를 생성하는 단편의 농도를 나타낸다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은, 바람직하게는 생물활성 담체 예컨대 인회석과 비-공유결합으로 상호작용할 수 있는 GTPGP, 및 바람직하게는 생물활성 담체 예컨대 콜라겐과 비-공유결합으로 상호작용할 수 있는 WWFWG로 구성된 군으로부터 선택된다.
V. 변형된 환형
GFR
-결합 화합물
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 본 개시내용에서 정의된 바와 같은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가지며 (포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성되며); SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1); 및 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가지며 (포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성되며); 일반식 (PEP12): PEP1-AA17-PEP11의 8종의 아미몬산을 갖는 펩타이드, 및 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택된 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP11은 식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 M, I, L, V 및 T로 구성된 군으로부터 선택되고); 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H 및 Y로 구성된 군으로부터 선택되고 (특히 방향족, 극성 아미노산 예컨대 Y이고); 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가지며 (포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성되며), 이는 하기 일반식 (I) (이하에서 또한, 화합물 (I) 또는 펩타이드 (I)로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)
(I)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 PEP(A) 또는 PEP(B)에 공유 또는 비-공유결합되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체이다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 개시내용은 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 제공하되; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60개의 아미노산, 특히 15 내지 55개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 60개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55개의 아미노산, 또는 15 내지 35개의 아미노산, 특히 15 내지 30개의 아미노산, 더 상세하게는 19 내지 35개의 아미노산, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30개의 아미노산을 가지며 (포함하거나, 그것으로 배타적으로 구성되거나, 구성되며), 이는 하기 일반식 (II) (이하에서 또한, 화합물 (II) 또는 펩타이드 (II)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)
(II)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA17, PEP1, PEP2, PEP12 및 PEP11는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 AA13을 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 AA25를 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA13 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA25 및 AA20은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 PEP(C) 또는 PEP(D)에 공유 또는 비-공유결합되고, 특히 AA8를 통해 PEP3에, AA32를 통해 PEP4 에, AA8를 통해 PEP5에, AA32를 통해 PEP6에, AA1, AA2, AA3, AA4, AA5 또는 AA6를 통해 PEP9에, 또는 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38를 통해 PEP10 에 공유 또는 비-공유결합되고; 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 (특히, 티올-함유 펩타이드), 시스테인-함유 기 (특히, 시스테인-함유 펩타이드 및 더 상세하게는, 시스테인), 및 방향족 아미노산-함유 펩타이드 또는 펩타이드모사체이다.
하나의 특정 예에서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 상기 환형 GFR-결합 화합물 내에 포함되고, 예를 들면 적어도 1종의 링커, 또는 적어도 1종의 링커 내에 포함된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 변형된 환형 GFR-결합 화합물은 하기 일반적인 도식적 식 중 임의의 하나일 수 있다:
여기서 곡선은 링커, PEP1 내지 PEP12 및 AA "박스" 사이의 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커, PEP1 내지 PEP12 및 AA 사이의 실제 상대적 거리를 나타낼 수 없다.
VI. 기능화된 생물활성 담체
일 측면에서, 본 개시내용은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서, 조직 재생을 유도하기 위해 사용될 수 있는 기능화된 생물활성 담체를 제공하고, 이는 본 개시내용에서 정의된 적어도 1개의 환형 GFR-결합 화합물(특히, 적어도 1개의 변형된 환형 GFR-결합 화합물)을 포함한다. 일 예에서, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체 둘 모두는 활성 원리/성분이다. 특정 구현예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 변형된, 기능화된, 코팅된 또는 이식된 생체적합물질, 특히, 변형된, 기능화된, 코팅된 또는 이식된 조직 재생 양립가능한-생체적합물질이다.
일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함한다. 일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 2개 이상의 상이한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함한다. 일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 3개 이상의 상이한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함한다. 일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 4개 이상의 상이한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함한다.
활성 또는 생물활성 원리 또는 성분: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "(생물)활성 원리" 또는 "(생물)활성 성분"은 일반적으로 요망된 생물학적 효과를 제공하는데 책임있는 분자, 화합물 또는 물질를 지칭한다. 상기 활성 성분, 이를 함유하는 제형 또는 조성물없이, 요망된 생물학적 효과를 제공하지 못한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 제형 부형제는, 약제학적 조성물(본 명세서에서 정의됨) 중 활성 성분으로 간주되지 않는다.
일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 반응 조건 하에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 및 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 접촉시키고, 이로써 상기 생물활성 담체의 적어도 한 부분 (또는 표면의 적어도 한 부분)을 기능화하고 따라서 상기 생물활성 담체와 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 사이의 기능성 회합, 상호작용 또는 결합을 형성하는 것을 포함하고, 또는 배타적으로 구성되는 방법을 사용하여 형성된다.
본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어들 "기능적으로 관련된", "기능적으로 조합된", "기능화된", "고정된", "침착된", "코팅된", 또는 "이식된" 모두는 생물활성 담체의 적어도 일부를 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물와 회합시키거나 기능화하는 작용을 지칭하고, 이로써 예를 들면 조직 형성을 유도하는 요망된 생물학적, 치료 및/또는 미용 효과가 수득된다. 회합 또는 조합은 공유적이거나 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 상기 생물활성 담체사이에 공유 상호작용을 형성하거나, 회합 또는 조합은 비-공유적이거나 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 상기 생물활성 담체 사이에 비-공유 상호작용을 형성할 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물은 상기 생물활성 담체와 공유적으로 작용한다(적어도 1개의 기능성 공유 상호작용을 형성한다).
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산으로 배타적으로 구성되거나 또는 구성된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 1,500 내지 7,000 달톤을 포함하는 분자량을 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP3) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP4)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP5) 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP10)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP1) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 적어도 15 (특히 15 내지 35, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP12) 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP2)를 포함하고; 상기 환형 GFR-결합 화합물은 추가로 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP9) 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 (PEP6)를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (I) (이하에서 또한, 화합물 (I) 또는 펩타이드 (I)로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)
(I)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1을 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는다.
본 명세서에서, 링커의 분자량은 예를 들면 PEP(A), PEP(B) 또는 본 명세성에서 정의된 임의의 다른 그룹와 연결되거나 그것과 반응하도록 구성된 요소 중 임의의 것과 연결되고/그것과 반응하기 전의 계산된 분자량을 지칭한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (I) (이하에서 또한, 화합물 (I) 또는 펩타이드 (I)로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(A)-링커-PEP(B)
(I)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP12를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖는다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (II) (이하에서 또한, 화합물 (II) 또는 펩타이드 (II)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D)
(II)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP1의 하나의 단부를 통해 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP11의 하나의 단부를 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP(D)는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드, 특히 5 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (III) (이하에서 또한, 화합물 (III) 또는 펩타이드 (III)으로 칭할 수 있음)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8
(III)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8을 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26을 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산을 가지며, 하기 일반식 (IV) (이하에서 또한, 화합물 (IV) 또는 펩타이드 (IV)로 칭할 수 있음)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함한다:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33-
AA34-AA35-AA36-AA37-AA38
(IV)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20는 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산이고, 이는 하기 도식적 일반식 (V) 내지 (XXVIII) 중 임의의 하나를 갖는다:
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 식 PEP1-AA17-PEP11의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고, 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합을 나타낸다. 곡선 길이는 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 실제 거리를 나타낼 수 없다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산이고, 이는 하기 도식적 일반식 (XXIX) 내지 (XXXIV) 중 임의의 하나를 갖는다:
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20과 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21와 공유적으로 상호작용한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 (임의의 변형 전)은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체이고, 이는 15 내지 60(특히 15 내지 55, 더 상세하게는 19 내지 60, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 55)개의 아미노산, 또는 15 내지 35(특히 15 내지 30, 더 상세하게는 19 내지 35, 및 더욱더 상세하게는 19 내지 30)개의 아미노산이고, 이는 하기 도식적 일반식 (XXXVI) 내지 (XXXX) 중 임의의 하나를 갖는다:
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물은 첨부된 서열목록에서 열거된 서열식별번호: 1 내지 130880 중 임의의 하나일 수 있다.
본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 기능화된 생물활성 담체를 제공하되, 여기서 모든 PEP1, PEP2, PEP3, PEP4, PEP5, PEP6, PEP9, PEP10, PEP12, PEP11 및 AA17, 이들의 쌍, 4개 한 쌍, 6개 한 쌍 및 7개 한 쌍, 포기 및 단서는, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 공유 회합 또는 작용화 기술은, 비제한적으로, 환원성 아미노화 커플링 또는 광-이식 예컨대 하기에서 기재된 것을 포함한다: H. Freichel 등, Macromol. Rapid Commun. 2011, 32, 616-621 및 V. Pourcelle 등, Biomacromol. 2009, 10, 966-974(이것의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용에 따른 기능화된 생물활성 담체를 생성하는 데 유용한 생산 방법 또는 과정을 제공하고, 상기 생물활성 담체는 생체적합물질 예컨대 세라믹 또는 티타늄이고, 상기 방법 및 과정은 적합한 공유-결합 형성 조건 하에서 식 (C-I)의 화합물 및 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체의 접촉을 포함하거나 그것을 배타적으로 구성되고, 이로써 상기 화합물 (C-I)과 상기 생물활성 담체 사이의 적어도 1개의 공유결합을 형성하고 따라서 본 개시내용에 따른 기능화된 생물활성 담체를 형성한다:
여기서 X는 Si이고; 여기서 Y는 2가 유기 링커이고; 여기서 A는 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 여기서 R1 및 R2 둘 모두는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기 이외의 유기 간격-화합물이고, 및 여기서 R3는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 이탈기이고;
하나의 특정 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 생물활성 담체 예컨대 세라믹 또는 티타늄과 기능적으로 회합 또는 결합하기 위해 사용될 수 있는 과정 및 방법은 반응식 1에 나타나 있다:
반응식 1
그와 같은 합성은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물(반응식 1에서 (A)-SH로 표시함)과 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 사이의 공유 상호작용(또는 회합)의 형성을 수반한다.
하나의 특정 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 생물활성 담체와 기능적으로 회합 또는 결합시키기 위해 사용될 수 있는 과정 또는 방법은 공유 기능화 또는 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물의 폴리에테르에테르케톤 폴리머(PEEK) 표면 상에의 액침의 방법이고 여기서 (i) 상기 폴리머는 에틸렌 디아민(NH2-NH2)으로 처리되어 케톤(-O) 작용기로부터 PEEK 표면 상의 NH2 작용기를 생성하고 (ii) 이로써 변형된 PEEK-NH2 폴리머는 선택된 헤테로-이중기능성 가교결합제 예컨대 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트의 용액에서 액침되어, 예를 들면 그것의 티올 그룹을 통해 말레이미드 그룹을 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물과 반응시킨다.
하나의 특정 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 생물활성 담체와 기능적으로 회합 또는 결합시키기 위해 사용될 수 있는 과정 또는 방법은 공유 기능화 또는 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물의 폴리락트산(PLLA) 폴리머 상에의 액침의 방법이고, 여기서 (i) 폴리머는 (2-(N-모폴리노)-에탄설폰산 중 예를 들면, (디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 + N-하이드록시숙신이미드를 함유하는 용액에서 액침되고 그 다음 (ii) 예를 들면 MilliQ 물을 사용하여 린스된다.
이탈기: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "이탈기"는 불균질 결합 절단에서 한 쌍의 전자로 이탈하는 능력을 갖는 분자 단편을 의미한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자이고, 결합 이개용해에 기인하는 추가 전자 밀도를 안정화시키는 능력을 갖는다. 일반적인 음이온성 이탈기는 할로겐 원자 예컨대 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)이고 이들은 각각 염화 이온(Cl-), 브롬화 이온(Br-) 및 요오드화 이온(I-)으로 이탈한다. 다른 이탈기는 설포네이트 에스테르, 예컨대 토실레이(TsO-)를 포함한다. 종래의 중성 분자 이탈기는 물 및 암모니아이다. 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 이탈기로서 적합한 것은 바람직하게는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시 그룹(-OR), 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 그룹(-OAr), 치환된 또는 비치환된 알킬카보닐옥시 그룹(-O2CR), 치환된 또는 비치환된 아릴카보닐옥시 또는 헤테로아릴카보닐옥시 그룹(-O2CAr), 치환된 또는 비치환된 알킬설포닐옥시 그룹(-O3SR), 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐옥시 또는 헤테로아릴설포닐옥시 그룹(-O3SAr)으로 구성된 군을 포함한다. 이탈기의 치환체는 할로겐, 알킬(바람직하게는 C1 내지 C5-알킬) 그룹 및 알콕시(바람직하게는 C1 내지 C5-알콕시) 그룹을 포함한다.
Y 그룹
본 개시내용에서, Y 그룹은, 특별히 제한되는 것을 목표로 하지 않고 적어도 1개의 원자를 포함하고 본 명세서에서 정의된 바와 같은 X 및 A 그룹을 공유적으로 또는 비-공유적으로, 바람직하게는 공유적으로 연결하거나 그것과 상호작용하여 본 명세서에서 정의된 바와 같은 활성 물질 A와 X 그룹 사이의 안정적인 연결을 제공하는 능력을 갖는 임의의 모이어티는, 본 개시내용의 구현예를 설명하는데 적합한 맥락에서 모순되거나 비-적응되지 않으면, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "링커"는, Y 그룹과 관련하여 사용될 때, 적어도 1개의 원자를 포함하고, 활성 물질 A와 공유적으로 또는 비-공유적으로 상호작용하고 본 명세서에서 정의된 바와 같은 X 그룹과 공유적으로 상호작용하는 능력을 갖는, 임의의 유기 모이어티를 의미한다.
일 예에서, Y 그룹은 1 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화된, 바람직하게는 포화된, 탄화수소 사슬로 구성된 군으로부터 선택된 2가 유기 라디칼을 포함하고, 상기 탄화수소 사슬은 1개 이상의 비-탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 적절한 1 내지 8개의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단되고, 상기 비-탄소 원자는 예를 들면 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, -N(Ri)-, 및 하기 라디칼 로 구성된 군으로부터 선택된다:
여기서 Ri은 수소 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 하이드록실 그룹, C1-C20 알킬 그룹 및 아릴 그룹으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1개의 라디칼에 의해 치환된다.
본 발명의 구현예를 실시하기 위한 Y 그룹으로서 적합한 것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 이들 모두는 구체적으로 그리고 개별적으로 바람직하다.
또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 Y 그룹으로서 적합한 것은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 상기 탄화수소 사슬은 산소 원자, 질소 원자, 카보닐 그룹 및/또는 하기 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8개의, 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 차단된다:
이들 모두는 구체적으로 바람직하고 개별적으로 고려된다.
또한 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 Y 그룹으로서 적합한 것은 하기이다:
여기서 n은 1 내지 29, 특히 1 내지 5를 포함하고; 여기서 m은 1 내지 29, 특히 1 내지 5를 포함한다.
적합한 공유-결합 형성 조건: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "적합한 공유-결합 형성 조건"은, 개시 물질이 상기 개시 물질 사이 적어도 1개의 공유결합의 형성에서 비롯하는 적어도 1개의 추가 물질을 접촉 및 제공할 수 있다는 점하에, 반응 조건 예컨대 압력, 온도, 시약 양, 용매의 유형 및 양, 또는 교반을 의미한다. 본 발명의 구현예 시행을 위하여 공유-결합 형성 조건으로서 적합한 것은 바람직하게는 실질적으로 대기 조건을 포함한다.
유기 스페이싱-화합물: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "유기 스페이싱 화합물"은 본 개시내용의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물의 직접적인 근접에서 입체 효과/방해 및/또는 전자 효과/방해를 창출하는 능력을 가진 유기 화학 라디칼(바람직하게는 일기능성 라디칼)을 의미한다. 적합한 유기 간격 화합물은, 비제한적으로, 최대 20 나노미터(nm) 길이, 바람직하게는 최대 10 nm, 5 nm, 1 nm, 0.5 nm, 0.1 nm, 0.05 nm 또는 0.01 nm의 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1가 유기 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 적절한 경우 1 이상, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12 또는 1 내지 8 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 방해되고, 여기서 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Ri는 수소 원자, C1-C6 알킬기 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 하이드록실기, C1-C20 알킬기 및 아릴기로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 1개의 라디칼에 의해 치환된다. 특히, 유기 스페이싱 화합물은 1 내지 80개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 60개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 40개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 탄화수소 사슬, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄화수소 사슬을 포함하고, 이들 모두는 구체적으로 및 개별적으로 바람직하다. 일 예에서, 포화된 탄화수소 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일 예에서, 상기 불포화된 탄화수소 사슬은 에틸렌, 프로펜, 1- 또는 2-부텐, 1-, 2- 또는 3-펜텐, 아세틸렌, 프로핀, 1- 또는 2-부틴, 1-, 2- 또는 3-펜틴일 수 있다.
포화된 탄화수소 사슬: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어들 "포화된 탄화수소 사슬"은 단일 결합에 의해 함께 연결된 탄소 원자의 사슬을 의미하고 탄소 원자의 모든 다른 결합 궤도를 채우는 수소 원자들을 갖는다.
불포화된 탄화수소 사슬: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어들 "불포화된 탄화수소 사슬"은 예컨대 알켄 또는 알킨에서 발견되는 각각 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 탄소의 사슬을 의미한다.
대기 조건: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 상호교환적으로 사용되는, 용어 "대기 조건" 또는 "주위 조건"은 실험 장소에서 자연적으로 발견될 수 있는 조건을 지칭한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 화학/생물학 실험실에서 전형적인 대기 조건은 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도 및 약 1 atm의 압력이다.
용액: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "용액"은 단상으로만 구성된, 산란검출기의 광의 빔을 허용하지 않는, 용질의 입자가 육안으로 보일수 없는 그리고 용질이 여과에 의해 분리될 수 없는 균질한 혼합물을 의미한다.
현탁액: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "현탁액"은 침강에 대하여 충분히 큰 고형 입자를 함유하는 불균일 혼합물을 의미한다. 전형적으로, 상기 고형 입자는 1 초과 마이크로미터이다. 일반적으로, 내부 상 (고체)는, 특정 부형제 또는 현탁화제의 사용으로, 외부상 (유체) 내지 기계적 진탕을 통해 분산된다.
본 발명의 구현예 시행을 위하여 적합한 비-공유 회합 또는 작용화 기술은, 비제한적으로, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 생물활성 담체-친화도 함유 그룹과 생물활성 담체의 적어도 일부 사이 회합(들)을 포함한다. 그와 같은 회합(들)은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물과 생물활성 담체 사이 적어도 1개의 비-공유 상호작용 (또는 부착)의 형성을 포함한다.
일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는, 각각 상이한 및 별개의 화학 구조를 소유하는, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물과 기능적으로 회합된다.
일 예에서, 상기 기능화된 생물활성 담체는 폴리실록산의 층을 포함하지 않는다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 기능화된 생물활성 담체는 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 및 적어도 1개의 생물활성 담체를 포함하고, 여기서 상기 생물활성 담체는:
- 초-나노미터 범위 내에서 기공 크기에 대하여 주사 전자 현미경검사에 의해 그리고 나노미터 범위 내에서 기공 크기에 대하여 원자력 현미경검사에 의해 측정된 바와 같은, 1 nm 내지 1000 ㎛ 포함된 다공성(또는 평균 기공 직경)을 갖고/갖거나,
- 동적 기계적 분석에 의해 측정된 바와 같은, 적어도 5 kPa, 바람직하게는 적어도 35 kPa의 강성도를 포함하고/하거나,
- 생고분자(콜라겐, 피브린, …등), 합성 폴리머(PEEK, PET, …등), 고형 물질(티타늄, 금속 …등) 및 세라믹(수산화인회석, 베타-제3인산칼슘, 2상 인산칼슘 …등)으로 구성된 군으로부터 선택되고/되거나,
- 이론적으로 펩타이드 크기를 기준으로 하여 계산된 또는 종래의 형광 현미경검사에 의해 측정된 바와 같은, 0.05 x 10-12 mol/mm2 내지 50 x 10-12 mol/mm2 포함된 관련된 화합물 (I)의 밀도 또는 농도를 포함하고/하거나,
- 폴리실록산의 층을 포함하지 않는다.
다공성: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "다공성"은 물질 또는 물질에서의 공극 공간의 측정치를 지칭하고, 총 용적에 대한 공극의 용적의 분획, 0 내지 1, 또는 백분율 0 내지 100 %이다. 물질 또는 물질의 다공성을 시험 및 측정하는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 회피하기 위하여, 다공성 값은 작은 기공 직경(최대 100 nm)을 위한 원자력 현미경검사 및 더 큰 기공 크기를 위한 주사 전자 현미경검사를 이용하여 수득된 바와 같이 나노미터(nm)로 제공된다.
강성도: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "강성도"는 물질 또는 물질의 강성 즉 인가된 힘에 반응하여 변형에 저항하는 정도를 지칭한다. 물질 또는 물질의 강성도를 시험 및 측정하는 많은 방식이 있지만, 본 개시내용의 목적을 위하여, 그리고 임의의 의심을 회피하기 위하여, 강성도 값은 동적 기계적 분석(DMA)을 이용하여 수득된 바와 같이 파스칼(Pa)로 제공된다. 특히 바람직한 강성도 값은 1 kPa 내지 100 kPa 포함되고 재생되거나 복구되는 조직에 좌우되어 5 GPa이하이다.
이미 언급된 바와 같이, 생체적합물질의 성질은 중요한 파라미터이다. 특히 양호한 결과는 재생되고/되거나 복구되는 조직의 주요 물질 성분으로 주로 포함된 생물활성 담체를 이용하여 수득되어 왔다. 이것은 일반적으로 생물활성 담체의 더 나은 통합, 이미 존재하는 둘러싸는 세포로부터 더 나은 재흡수 그리고 따라서 달성되는 표적화된 조직의 더 나은 재생 또는 복구를 허용한다.
일 예에서, 신경재생-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 0.01 kPa 내지 약 3 kPa, 바람직하게는 약 0.01 kPa 내지 약 1 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 근육, 연골 및 T/L -관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 3 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 10 kPa 내지 약 30 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 골-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 예를 들면 적용 예컨대 골다공증 및 골 조직 재생의 치료 또는 예방에 있어서 약 30 kPa 내지 약 3 GPa, 바람직하게는 약 70 kPa 내지 약 200 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 모발-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 0.01 kPa 내지 약 200 kPa, 바람직하게는 약 3 kPa 내지 약 70 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 내피화-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 500 kPa 내지 약 2.5 GPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 혈관신생-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 0.01 kPa 내지 약 100 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 일 예에서, 상처 치유 및 피부-관련 적용에서 사용하기 위한 상기 생물활성 담체는 약 0.01 kPa 내지 약 70 kPa 포함된 강성도를 갖는다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적, 피부과적 또는 미용적 회합 또는 조합은 건조, 멸균된 분말의 형태일 수 있다.
하나의 특정 예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 생물활성 담체에서, 또는 상기의 표면에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물의 (본 명세서에서 정의된 바와 같이) 농도 또는 밀도는 0.05 내지 50 pmol/mm2, 특히 0.1 내지 30 pmol/mm2, 0.1 내지 10 pmol/mm2, 0.1 내지 5 pmol/mm2, 또는 0.1 내지 2 pmol/mm2 포함되고, 각각의 범위는 바람직하고 본 명세서에서 기재된 바와 같이 임의의 다른 수치 또는 비-수치 범위와 조합되도록 구체적으로 고려된다. 가장 상세히, 밀도는 0.2 내지 2 pmol/mm2 포함된다.
VII. 의료 기기
생체내 투여를 위하여, 본 발명의 환형 GFR-결합 화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체는, 예를 들면, PTD 또는 세포-침투성 펩타이드를 통해 치료되는 세포와 매우 근접하여 예를 들면 몸 관절의 내부에 또는 피부 밑에 이들이 직접적으로 전달될 수 있도록 특이적인 표적 부위에 예를 들면 적절한 주사기를 이용하여 주사될 수 있다. 대안적으로, 상기 환형 GFR-결합 화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 포함하는 의료 기기 또는 임플란트(또는 이식가능 의료 기기)는 사용될 수 있다. 임플란트는 둘러싸는 조직 속에 방출을 위하여 본 발명의 환형 GFR-결합 화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 배치하는 저장소를 함유할 수 있거나, 이식에 앞서 본 개시내용의 1개 이상의 환형 GFR-결합 화합물 또는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 함유하는 용액에 침지될 수 있는 다공성 조성물을 포함할 수 있다.
하이드로겔, 적기 방출 캡슐 또는 구형체, 리포좀, 마이크로구형체, 나노구형체, 생분해성 폴리머, 또는 다른 상기 약물 전달 시스템은 또한 표적 세포 및 조직에 본 발명의 환형 GFR-결합 화합물을 전달하는데 이용될 수 있다. 미국 특허 번호 6,475,516은, 예를 들면, 본 개시내용의 환형 GFR-결합 화합물과 사용될 수 있는, 내재하는 의료 기기 예컨대 임플란트의 표면에 공유결합된 하이드로겔을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 적어도 1개의 GFR-화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 포함하는 의료 기기를 제공한다. 하나의 특정 예에서, 본 발명의 의료 기기는, 부분적으로 또는 전적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 기능화된 생물활성 담체로 제조될 수 있거나, 예를 들면, 특정 구현예에서, 이의 공동 내에서, 상기 기능화된 생물활성 담체를 함유할 수 있다.
일 예에서, 상기 의료 기기는 의료 기기의 총 중량에 대해 본 발명의 1 중량% 내지 100 중량%의 기능화된 생물활성 담체를 포함할 수 있다. 일 예에서, 상기 의료 기기는 의료 기기의 총 중량에 대해 본 발명의 약 50 중량% 내지 100 중량%, 약 60 중량% 내지 100 중량%, 약 70 중량% 내지 100 중량%, 약 80 중량% 내지 100 중량%, 약 90 중량% 내지 100 중량%의 기능화된 생물활성 담체를 포함하고, 이들 모두는 구체적으로 및 개별적으로 바람직하다.
한 예에서, 상기 의료 기기의 표면의 적어도 1개의 일부는 본 발명의 환형 GFR-결합 화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 포함한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 의료 기기는 바람직하게는 이식가능 의료 기기이다.
본 발명의 구현예 시행을 위하여 의료 기기로서 또한 적합한 것은 하기를 포함한다: 스텐트, 스티치, 분말, 과립, 스펀지, 퍼티, 주사가능 및 비-주사가능 액체, 경화성 조성물, 성형가능 조성물, 막, 아교, 스프레이, 알약, 필라멘트, 보철, 또는 이들의 조합.
일 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 콜라겐 그리고 본 발명의 환형 GFR-결합 화합물 또는 변형된 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 골이식 물질을 제공한다. 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "골이식 물질"은 골이식에 적합한 물질을 의미한다.
VIII. 항체:환형 GFR-결합 화합물 복합체
일 측면에서, 본 개시내용은 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 적어도 1개의 항체 또는 그것의 임의의 기능적 단편을 포함하는 항체:환형 GFR-결합 화합물 복합체를 제공하고; 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
항체 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어들 "항체" 또는 "항체들"은 자연 발생 유전자 또는 코돈-최적화된 유전자인 유전자 또는 유전자들에 의해 인코딩된 항체의 경쇄 및 중쇄 단백질 을 지칭한다. 항체 경쇄 및 중쇄 유전자는 인간 항체 경쇄 및 중쇄 유전자일 수 있다. 항체, 또는 면역글로불린는, 이물질, 예컨대 박테리아, 바이러스, 또는 부적절하게 증식하는 자연 세포를 확인 및 중화시키기 위해 면역계의 세포에 의해 생성된 단백질이다. 면역글로불린은 요망된 글로불린 분자의 하나의 부류이고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, IgY, 람다 사슬, 카파 사슬 및 그것의 단편; 이중특이적 항체, 및 그것의 단편; scFv 단편, Fc 단편, 및 Fab 단편 뿐만 아니라 항체 단편의 이량체성, 삼량체 및 올리고머성 형태. 적합한 항체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 자연 발생 항체, 동물-특이적인 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 자가항체 및 하이브리드 항체. 적합한 항체는 또한 특이적인 리간드에 결합하는 능력을 갖는 항체를 포함한다. 적합한 항체는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1차 항체, 2차 항체, 설계된 항체, 항-단백질 항체, 항-펩타이드 항체, 항-DNA 항체, 항-RNA 항체, 항-호르몬 항체, 항-뇌하수체 펩타이드, 비-천연 항원에 대항하는 항체, 항-전측 뇌하수체 호르몬 항체, 항-후측 뇌하수체 호르몬 항체, 해독제 항체, 항암 마커 항체, 하기를 포함하는 감염성 질환과 관련된 에피토프에 대항하는 항체: 항-바이러스성, 항균, 항-원생생물, 항진균, 항-기생충, 항-수용체, 항-지질, 항-인지질, 항-성장 인자, 항-사이토카인, 항-모노카인, 항개체특이형, 및 항-부속(제시) 단백질 항체. 적합한 항체는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아펠리무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페골, ALD518, 알렘투주맙, 알리모쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아마투모맙 마페나톡스, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티누맙, 아틀리주맙, 아토롤리무맙, 바피뉴주맙, 바실릭시마맙, 바비툭시맙, 벡투무맙, 베겔로맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론티크투주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데타이드, 카를루맙, 카투막소맙, cBR96-독소루비신 면역접합체, CC49, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, Ch.14.18, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 코드리투주맙, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, CR6261, 크레네주맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 데크트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데를로툭시맙 바이오틴, 데투모맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도를리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 더발루맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에미베투주맙, 에나바투주맙, 엔포르투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피지투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 젬투주맙 오조가마이신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 구셀쿠맙, 이발리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이고보맙, IMAB362, 이말루맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 인플릭시맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가마이신, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 람브롤리주맙, 람팔리주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 릴로토맙 사테트락세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로르보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 룰리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룰레토주맙, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마슬리모맙, 마투주맙, 마브릴리무맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미르베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모가물리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투무맙 파수독스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 납투모맙 에스타페나톡스, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡삭시맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나투주맙, 온툭시주맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리바주맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨브롤리주맙, 펨투무맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데타이드, 세쿠키누맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세비루맙, SGN-CD19A, SGN-CD33A, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 소비투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소네프시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 데시톨루맙, TGN1412, 틸실리무맙, 티가투주맙, 틸드라키주맙, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 반도르투주맙 베도틴, 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼록식시맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙, 또는 졸리모맙 아리톡스.
특정 구현예에서, 상기 항체:환형 GFR-결합 화합물 복합체는 공유 복합체이다. 특정 구현예에서, 상기 항체:환형 GFR-결합 화합물 복합체는 비-공유 복합체이다.
IX. 덴드리머:환형 GFR-결합 화합물 복합체
일 측면에서, 본 개시내용은 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 적어도 1개의 덴드리머 또는 이의 임의의 기능적 단편을 포함하는 덴드리머:환형 GFR-결합 화합물 복합체를 제공하고; 여기서 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 상기 덴드리머는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, 상기 덴드리머:환형 GFR-결합 화합물 복합체는 공유 복합체이다. 특정 구현예에서, 상기 덴드리머:환형 GFR-결합 화합물 복합체는 비-공유 복합체이다.
X. 폴리뉴클레오타이드
환형 GFR-결합 펩타이드의 세포외 생물 작용은 또한, 관심 환형 GFR-결합 펩타이드로서 동일한 서열을 갖는 그리고 관련된 N- 및 C- 말단 변형을 갖는 특정한 비-환형, 환화가능한-GFR-결합 펩타이드를 인코딩하도록 조작된 적절한 폴리뉴클레오타이드 서열의, 세포에 의한, 발현을 통해 전달될 수 있어서, 이로써, 일단 세포에 의해 발현되면, 비-환형 서열은 인-시튜, 요망된 환형 GFR-결합 펩타이드를 형성하기 위해 적절하게 환화할 수 있다. 상기 N- 및 C- 말단 변형의 하나의 예는 관심 펩타이드 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열이, 그것의 코딩 영역의 일부로서, N-말단 시스테인 및 C-말단 시스테인에 대하여 인코딩하는 뉴클레오타이드를 또한 함유하여, 이로써 펩타이드 서열이, 적절한 조건하에, 환형 GFR-결합 펩타이드의 형성을 초래하는 디설파이드 결합 (S-S)을 형성할 수 있는 2 말단 시스테인으로 발현되는 설파이드 변형이다. 따라서 포유동물 대상체에, 환화가능한-GFR-결합-펩타이드-인코딩 폴리뉴클레오타이드 (예컨대 메신저 RNA)를 주사 또는 투여할 수 있고, 상기 폴리뉴클레오타이드는 인코딩된 환화가능한 GFR-결합 펩타이드의 세포내 생산을 가능하게 할 것이고, 이는, 고리화 이후 그리고 일단 숙주세포의 외부로 방출되면, 숙주세포에서 및/또는 이웃 세포 및/또는 원위 세포에서 그것의 세포외 작용을 발휘할 수 있다. 환언하면, GFR-결합 펩타이드는 (예를 들면 펩타이드 합성기를 이용하는) 생체외 또는 생체내 (예를 들면 환화가능한 GFR-결합-펩타이드-인코딩 폴리뉴클레오타이드의 세포 발현을 통해) 생산될 수 있고, 모든 경우에 세포 분화 및/또는 조직 재생을 유도하기 위해 성장 인자 수용체의 활성화의 세포외 생물 작용을 갖는다.
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 상기 개시된 바와 같은 적절한 말단 변형과 함께 본 명세서에서 개시된 바와 같은 적어도 1개의 펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 하나의 특정 예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 메신저 RNA 또는 이의 1차 작제물이다. 상기 메신저 RNA는 m7G(5')ppp (5')A, G(5')ppp(5')A 및 G(5')ppp(5')G로 구성되는 군으로부터 선택되는 5' 캡 구조를 추가로 가질 수 있다. 일 예에서, 메신저 RNA는 추가로 약 10 내지 200 아데노신 뉴클레오타이드의 폴리-A 테일을 갖는다. 일 예에서, 메신저 RNA는 추가로 약 10 내지 200 시토신 뉴클레오타이드의 폴리-C 테일을 갖는다. 일 예에서, 메신저 RNA는 추가로 헥사히스티딘 태그(HIS 태그, 폴리히스티딘 태그), 스트렙타비딘 태그(Strep 태그), SBP 태그(스트렙타비딘-결합 태그) 또는 GST(글루타티온 S-전달효소) 태그로 구성되는 군으로부터 선택되는 정제용 태그를 코딩하거나, 항체-결합 태그, Myc 태그, Swal 1 에피토프, FLAG 태그 또는 HA 태그로 구성되는 군으로부터 선택되는 항체 에피토프를 통해 정제용 태그에 대하여 코딩한다. 일 예에서, 메신저 RNA는 추가로 신호 펩타이드 및/또는 국재화 서열, 특히 분비 서열을 코딩한다. 일 예에서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 상기 메신저 RNA 또는 이의 1차 작제물의 상보적 DNA이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용에서 한정된 바와 같이 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용에서 한정된 바와 같이 벡터를 포함하는 배양 세포를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한, 포유동물 세포에서, 관심 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체의 발현 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (i) 본 개시내용에서 한정된 바와 같이 mRNA를 제공하는 단계; 및 (ii) 포유동물 세포에 의한 관심 펩타이드의 발현을 허용하는 조건하에 포유동물 세포에 상기 mRNA를 도입하는 단계.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한 의료적 치료 또는 예방적 방법에서 사용하기 위하여 본 명세서에서 개시된 바와 같이 mRNA를 제공한다. 일 예에서, 상기 의료적 치료 방법은 치료적, 외과적, 또는 진단적 방법이다. 하나의 특정 예에서, 상기 방법은 본 개시내용에서 한정된 바와 같이 세포-퇴행-관련된 질환, 장애, 병태, 또는 병리학의 치료 또는 예방 방법이다. 하나의 특정 예에서, 상기 방법은 본 명세서에서 개시된 바와 같이 포유동물 조직 재생 방법이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한 본 명세서에서 개시된 바와 같이 세포-퇴행-관련된 질환, 장애, 병태, 또는 병리학의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위하여 본 개시내용에서 한정된 바와 같이 RNA 또는 mRNA의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한, 모두 본 개시내용에서 한정된 바와 같이, 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 또는 형질주입된 세포, 및 의료적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 의료 조성물을 제공한다.
발현: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 핵산 서열의 "발현"은 하기 사건 중 하나 이상을 지칭한다: (1) (예를 들면, 전사에 의한) DNA 서열로부터 RNA 템플레이트의 생산; (2) (예를 들면, 스플라이싱, 편집, 5' cap 형성, 및/또는 3' 단부 가공에 의한) RNA 전사체의 가공; (3) 폴리펩타이드 또는 단백질로 RNA의 번역; 및 (4) 폴리펩타이드 또는 단백질의 번역후 변형.
mRNA: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "mRNA"는 메신저 RNA를 지칭한다. 전통적으로, mRNA 분자의 기본 성분은 적어도 코딩 영역, 5'UTR, 3'UTR, 5'cap 및 폴리-A 테일을 포함한다. 5'UTR, 3'UTR, 5'cap 및 폴리-A 테일은 일테면 안정성, 리보솜에 의한 번역 및/또는 인식을 개선하도록 일반적으로 요구되는 반면, (치료적) 관심의 단백질(들), 폴리펩타이드(들), 또는 펩타이드(들)을 인코딩하는 서열을 구성하는 것은 코딩 영역이다. 따라서, 본 명세서에서 개시된 바와 같이 mRNA 분자가 그것의 코딩 영역과 관련하여 관습대로 기재되는 경우, 5'UTR, 3'UTR, 5'cap 또는 폴리-A 테일 중 적어도 하나로 또한 구성되는 임의의 mRNA 분자는 본 개시내용의 필수적인 부분을 형성한다.
코딩 영역: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "코딩 영역" 또는 "코딩 서열"은 관심 펩타이드 또는 펩타이드들에 대하여 코딩하는 폴리뉴클레오타이드의 부분을 지칭한다.
1차 RNA 작제물 또는 전사체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "1차 RNA 작제물" 또는 "1차 RNA 전사체"는 성숙한 및 기능성(즉 번역가능한) RNA 분자가 수득될 수 있는 임의의 전구체 RNA 분자를 지칭한다. 예를 들면, 전구체 메신저 RNA(pre-mRNA)는 가공 이후 메신저 RNA(mRNA)가 되는 1차 전사체의 유형이다. 새로 합성된 1차 전사체는 이들이 관심 단백질로 번역될 수 있기 전에 그것의 성숙한 형태를 양산하는 몇 개의 방식으로 변형된다. 그와 같은 변형은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인트론의 절개, 엑손의 스플라이싱, 5'cap의 부가 및 폴리-A 테일. 따라서, RNA 분자를 참조하는 경우, RNA 분자가 상기 코딩 영역에 의해 인코딩된 관심 펩타이드 또는 이의 전구체가 발현되도록 하는 전구체 또는 코딩 영역을 함유하는 한에 있어서는, 예를 들면 인트론, 엑손, 5'cap, 폴리-A 테일 및/또는 임의의 다른 종래의 변형을 갖거나 갖지않은 성숙한 및 기능성 RNA 분자를 초래하는 변형 과정의 임의의 단계에서, 비제한적으로, 1차 RNA 전사체 또는 작제물을 포함하는 모든 RNA 분자를 포함하는 것을 목적으로 하는 점이 이해될 것이다.
5' 캡핑: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "5' 캡핑" 또는 "5' Cap"은 mRNA 안정성을 증가시키면서, 핵 방출에 관여되고, 성숙한 환형 mRNA 개체를 형성하기 위해 폴리(A) 결합 단백질과 CBP와의 회합을 통해 번역 능력 및 세포에서 mRNA 안정성을 책임지는, mRNA Cap 결합 단백질(CBP)에 결합하는 mRNA의 5' 캡 구조를 지칭한다. 캡은 추가로 mRNA 스플라이싱 동안 5' 인접 인트론 제거에 일조한다. 내인성 mRNA 분자는 말단 구아노신 캡 잔기와 mRNA 분자의 5 '-말단 전사된 센스 뉴클레오타이드 사이 5'-ppp-5'- 삼인산 연결을 생성하여 5 '-단부 캡핑될 수 있다. 상기 5'-구아닐레이트 캡은 그 다음 N7-메틸-구아닐레이트 잔기를 생성하기 위해 메틸화될 수 있다.
폴리-A 테일: RNA 가공 동안, 아데닌 뉴클레오타이드의 장쇄(폴리-A 테일)는 안정성을 증가시키기 위해 폴리뉴클레오타이드 예컨대 mRNA 분자에 부가될 수 있다. 전사 직후, 전사체의 3' 단부는 3' 하이드록실을 자유롭게 하기 위해 절단될 것이다. 그 다음 폴리-A 폴리머라제는 아데닌 뉴클레오타이드의 사슬을 RNA에 부가한다. 폴리아데닐화로 불리는, 이 과정은, 예를 들면, 대략 100 내지 250 잔기 길이일 수 있는 폴리-A 테일을 부가한다.
미번역된 영역: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "미번역된 영역" 또는 유전자의 UTRs는 전사되지만 번역되지 않은 영역을 지칭한다. 5'UTR은 전사 개시 부위에서 시작하고 시작 코돈까지 계속되지만 시작 코돈을 포함하지 않고; 반면에, 3'UTR은 정지 코돈 직후 시작하고 전사 종료 신호까지 계속한다. UTR의 조절 특징은 분자의 안정성을 향상시키기 위해 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드, 1차 작제물 및/또는 mRNA로 편입될 수 있다.
3'UTR: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "3'UTR" 또는 "3 프라임 미번역된 영역"은 번역 종료 코돈 직후 따라오는 메신저 RNA의 부문을 지칭한다. 3'-UTR은 종종 유전자 발현에 후-전사로 영향을 미치는 조절 영역을 함유한다.
5'UTR: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "5'UTR" 또는 "5 프라임 미번역된 영역"은 전사 개시 부위에서 시작하고 시작 코돈까지 계속되지만 시작 코돈을 포함하지 않는 mRNA의 부문을 지칭한다. 핵산 분자의 안정성 및 번역에 관하여 UTRs에 의해 수행되는 조절 역할에 대하여 증가하는 증거의 실체가 있다. 천연 5'UTRs는 번역 개시에 대하여 역할을 하는 특징을 보유한다. 5 'UTR은 또한 연신 인자결합에 관여되는 2차 구조를 형성하는 것으로 공지되어 있다.
상보적 DNA: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상보적 DNA" 또는 "cDNA"는 원핵생물 숙주세포에서 발현되기 위해 맞추어지거나 조작되어 있는 진핵생물 유전자를 함유하는 DNA 분자를 지칭한다. cDNA는 인트론을 인코딩하는 유전자 영역이 없어서 그것의 전사는 인트론이 없는 mRNA 분자를 수득함에 따라 또한 "무인트론" DNA로 불린다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 적어도 1개의 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 제공한다.
벡터 : 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "벡터"는 그것의 가장 일반적인 의미로 사용되고 상기 핵산이, 예를 들면, 원핵 및/또는 진핵 세포 속에 도입되는 것 그리고, 적절한 경우, 게놈 속에 통합되는 것을 가능하게 하는 핵산용 임의의 중개자 수단을 지칭한다. 이러한 종류의 벡터는 바람직하게는 세포에서 복제되고/되거나 발현된다. 벡터는 플라스미드, 파아지미드, 박테리오파아지 또는 바이러스 게놈을 포함할 수 있다.
플라스미드: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "플라스미드"는 숙주세포에서 자동으로 복제할 수 있는 이중-가닥 (원형일 수 있는) DNA 서열을 지칭한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 적어도 1개의 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 배양 세포(또는 형질주입된 세포)를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 적어도 1개의 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 그와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 또는 그와 같은 벡터를 포함하는 형질주입된 세포 중 적어도 하나, 그리고 의료적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의료 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 성장 인자 수용체-결합 능력 또는 능력들을 갖는, 적어도 1개의 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 그와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터, 또는 그와 같은 벡터를 포함하는 형질주입된 세포, 또는 이들을 포함하는 의료 조성물 중 적어도 하나를 이용하는, 세포-퇴행-관련된 질환, 병태, 장애 또는 병리학으로부터 세포 분화 유도, 조직 재생 및 환자 보호를 위한 방법 및 용도를 제공한다.
XI. 약제학적 조성물
본 개시내용은, 줄기 세포 분화 및 조직 재생을 유도하기 위해 사용될 수 있는 환형 GFR-결합 화합물, 변형된 환형 GFR-결합 화합물 및 기능화된 생물활성 담체를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 조성물 예컨대 약제학적, 예방적, 외과용, 진단, 또는 이미지형성 조성물(이하에서 약제학적 또는 의료 조성물로 약칭)을 제공하고, 이는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 생물활성 기능화된 담체를 포함하고, 추가로 적어도 1개의 약제학적으로 허용가능한 부형제 담체 및/또는 수단을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학의 분야에서 공지되거나 이후에 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 제조 방법은 활성 성분(들)을 부형제 및/또는 1개 이상의 다른 부속 성분과 회합시키고, 그 다음, 필요하고/거나 바람직하게는, 생성물을 요망된 단일- 또는 다중-용량 단위로 형상화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 약제학적 조성물(본 명세서에서 정의됨)은 약제학적으로 효과적인 양으로서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체 둘 모두의 0.01 % 내지 100중량%(약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로)를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 특히 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 생물활성 기능화된 담체 중 임의의 하나의 0.01 % 내지 95 %, 0.01 % 내지 90 %, 0.01 % 내지 85 %, 0.01 % 내지 80 %, 0.01 % 내지 75 %, 0.01 % 내지 70 %, 0.01 % 내지 65 %, 0.01 % 내지 60 %, 0.01 % 내지 55 %, 0.01 % 내지 50 %, 0.01 % 내지 45 %, 0.01 % 내지 40 %, 0.01 % 내지 35 %, 0.01 % 내지 30 %, 0.01 % 내지 25 %, 0.01 % 내지 20 %, 0.01 % 내지 15 %, 0.01 % 내지 10 %, 0.01 % 내지 5 %, 0.1 % 내지 100 %, 0.1 % 내지 95 %, 0.1 % 내지 90 %, 0.1 % 내지 85 %, 0.1 % 내지 80 %, 0.1 % 내지 75 %, 0.1 % 내지 70 %, 0.1 % 내지 65 %, 0.1 % 내지 60 %, 0.1 % 내지 55 %, 0.1 % 내지 50 %, 0.1 % 내지 45 %, 0.1 % 내지 40 %, 0.1 % 내지 35 %, 0.1 % 내지 30 %, 0.1 % 내지 25 %, 0.1 % 내지 20 %, 0.1 % 내지 15 %, 0.1 % 내지 10 %, 및 0.1 % 내지 5 중량%(약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로)를 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 생물활성 기능화된 담체는 따라서 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형으로 일반적으로 칭하는 것을 형성하기위해 있는 그대로 또는 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및/또는 수단과 함께 제형의 일부로서 투여될 수 있다.
약제학적 효과적인 양: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적 효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"는 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 앓고 있거나 그것에 민감한 대상체에게 투여될 때, 치료적으로 효과적인 결과를 생성/제공하기에 충분한 전달될 제제(예를 들면, 핵산, 단백질, 펩타이드, 약물, 치료제, 진단제, 예방적 제제, 등)의 양을 지칭한다. 따라서, "약제학적 효과적인 양"은 적용되고 있는 맥락에 좌우된다. 조성물의 약제학적 유효량은 적어도 부분적으로, 표적 조직, 표적 세포 유형, 투여 수단, 약제학적 회합물 또는 조성물의 물리적 특징(예를 들면, 크기, 3D 형상, 등), 및 다른 결정인자를 기반으로 제공된다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 조직 재생을 유도하는 제제를 제공한다는 문맥에서, 제제의 약제학적 유효량은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 제제의 제공 없이 수득된 반응과 비교하여 조직 재생을 달성하는데 충분한 양이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 사용된 치료적으로 효과적인 양은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 본 명세서의 개시된 중량 또는 몰량, 비 또는 범위 중 임의의 것이다.
치료적으로 효과적인 결과: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "치료적으로 효과적인 결과"는 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 치료하고, 그 증상을 개선하고, 진단, 예방 및/또는 그 개시를 지연시키기 위해 감염, 질환, 장애, 병태 및/또는 병리를 앓고 있거나 그것에 민감한 대상체에서 충분한 결과를 지칭한다.
치료제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "치료제"는, 대상체 /환자/개체에게 투여될 때, 치료제, 진단, 및/또는 예방적 효과을 가지며/거나 요망된 생물학적 및/또는 약리적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 합리적인 유익/유해 비율에 비례하여, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시의 사용에 적합한 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 환자에 대한 약제학적으로 허용가능한의 본 명세서에서 규정된 정의를 만족시키는 및 본 명세서에서 기재된 화합물(즉 환형 GFR-결합 화합물, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 생물활성 담체 또는 임의의 추가 활성 원리) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제는, 예를 들면: 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 오일, 인쇄 잉크, 감미제, 및/또는 수화의 물을 포함할 수 있다. 부형제(들)의 선택은 인자 예컨대 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제(들)의 효과, 및 복용 형태의 본성에 크게 좌우될 것이다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 자연 발생 부형제가 아니다.
희석제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 희석제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 탈산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 칼슘 수소 포스페이트, 인산나트륨 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화된 당 및/또는 이들의 임의의 조합.
완충제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 완충제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 염화암모늄, 아세트산칼륨, 칼륨 염화물, 1염기성 인산칼륨, 탈산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레쌍리네이트, 펜탄산, 인산, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 락테이트, 수산화마그네슘, 알루미늄 수산화물, 알긴산, 무발열원 물, 등장의 염수, 링거액, 에틸 알코올 및 이들의 임의의 조합.
과립화제 및/또는 분산제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 과립화제 및/또는 분산제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 점토, 알긴산, 구아르 검, 사이트루스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온교환 수지, 탈산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈), 나트륨 카복시메틸 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 사전젤라틴화된 전분, 미세결정성 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물 및/또는 이들의 임의의 조합.
계면 활성제 및/또는 유화제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 계면 활성제 및/또는 유화제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 콜로이드성 점토 (예컨대 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트), 천연 유화제(예컨대 아카시아, 한천, 나트륨 알기네이트, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 계란 노른자, 카세인, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예컨대 스테아릴, 세틸 및 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트), 카보머(예컨대 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카복시비닐 폴리머), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 올레이트, 칼륨 올레이트, 에틸 올레이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 도쿠세이트 나트륨, 카라기난, 셀룰로오스 유도체(예컨대 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 글리세릴 모노올레이트), 폴리옥시에틸렌 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리(비닐-피롤리돈), 및 이들의 임의의 조합.
결합제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 결합제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 천연 및 합성 검(예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 폴리(비닐-피롤리돈), 젤라틴, 전분, 당류(예컨대 수크로오스, 덱스트로오스, 글루코스, 덱스트린, 락토오스, 및 만니톨), 알기네이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 무기 칼슘 염, 물, 알코올, 규산, 왁스, 및 이들의 임의의 조합.
보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 산화방지제, 킬레이트제, 항진균 보존제, 항미생물 보존제, 산성 보존제, 및 알코올 보존제.
산화방지제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 산화방지제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 프로피온산, 칼륨 메타바이설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 아스코르베이트, 및 아황산나트륨.
킬레이트제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 푸마르산, 말산, 인산, 시트르산 일수화물 및 타르타르산을 포함한다.
항미생물 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 항미생물 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤즈알코늄 염화물, 벤즈에토늄 염화물, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 벤질 알코올, 브로노폴, 세틸피리디늄 염화물, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페녹시에탄올, 페닐수은 니트레이트, 페닐에틸 알코올, 페놀, 및 프로필렌 글리콜.
항진균 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 항진균 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤조산, 하이드록시벤조산, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 칼륨 소르베이트, 및/또는 소르브산.
알코올 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 알코올 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 클로로부탄올 및 하이드록시벤조에이트.
산성 보존제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 산성 보존제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 아세트산, 시트르산, 디하이드로아세트산, 및 소르브산.
윤활제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 윤활제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 이들의 임의의 조합.
감미제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 감미제는, 비제한적으로, 임의의 천연 또는 합성 당 대체물을 포함한다. 천연 당 대체물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 브라제인, 커큘린, 에리트리톨, 글리사이르히진, 글리세롤, 수소화된 전분 가수분해물, 이눌린, 아이소말트, 락티톨, 모그로시드 혼합물, 마빈린, 말티톨, 말토-올리고당류, 만니톨, 미라쿨린, 모나틴, 모넬린, 오슬라딘, 펜타딘, 소르비톨, 스테비아, 타가토스, 타우마틴, 및 자일리톨. 합성 당 대체물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아세설팜 칼륨, 아드반타메, 알리탐, 아스파르탐, 아스파르탐-아세설팜의 염, 나트륨 사이클라메이트, 둘신, 글루신, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘, 네오탐, P-4000, 사카린, 수크랄로스.
예시적인 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 탈산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카르멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 사전젤라틴화된 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 소르비톨, 전분, 스테아르산, 수크로오스, 탈크, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨. 본 발명에서 사용되는 적합한 부형체는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 물, 포스페이트 완충된 염수(PBS), 링거액, 덱스트로오스 용액, 혈청-함유 용액, 한스 용액, 다른 수성 생리적으로 균형있는 용액, 오일, 에스테르 및 글리콜. 수성 부형제는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 화학 안정성 및 등장성을 향상시켜서 수령체의 생리적 조건에 근접하도록 유도된 적합한 보조 물질 을 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체", 또는 "담체"는 적합한 생체내 또는 생체외 부위에 대한 본 발명의 치료 방법 및 사용에 유용한 약제학적 또는 치료 조성물을 전달하는데 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 전달 수단을 지칭한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 담체는 조합물의 표적 세포, 부위 또는 조직에 도착시, 활성 조합물이 세포 또는 조직 부위에서 단백질의 1개 이상의 생물학적 기능을 수행할 수 있는 형태로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 생물활성 담체의 활성 조합 또는 회합물을 함유하는 조성물을 유지할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 하나의 유형은 조성물 또는 조합물을 동물에게 서서히 방출할 수 있는 조절 방출 제형을 포함한다. 일 예에서, 조절 방출 제형은 조절 방출 수단에서 본 명세서에서 정의된 활성 조합 또는 회합물을 포함한다. 적합한 조절 방출 수단는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 극미립자, 생체적합성 폴리머, 다른 폴리머 매트릭스, 캡슐, 마이크로캡슐, 삼투 펌프, 볼러스 제제, 확산 디바이스, 리포좀, 지방구형체, 및 경피 전달 시스템. 그와 같은 적합한 조절 방출 수단은 적어도 1개의 표적화 모이어티와 조합될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는, 자연 발생 담체가 아니다.
표적화 모이어티: 일 예에서, 본 명세서에서 개시된 기능화된 생물활성 담체는 세포를 특이적인 조직 공간에 표적화하거나 생체내, 생체외 또는 시험관내에서 특이적인 모이어티와 상호작용하도록 기능하는 적어도 1개의 결합 파트너를 포함한다. 적합한 결합 파트너는 항체 및 기능성 그것의 단편, 스캐폴드 단백질, 또는 펩타이드를 포함한다.
일 예에서, 상기 부형제, 담체 또는 수단는 (본 명세서에서 정의된 변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체와 양립가능하고, 이로써, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 방해, 템퍼링, 탈-조직화, 탈-조합 또는 탈-회합시키지 않는다. 그에 반해서, 상기 부형제, 담체 또는 수단 보존제는, 그것의 생물학적 활성을 보존하기 위해 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 안정성을 유지 또는 보강한다.
일 예에서, 본 약제학적 조성물은 또한 물질 및 본 명세서에서 기재된 화합물 예컨대 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 임의의 다른 활성 원리의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및/또는 전구약물 및/또는 동위원소로-표지된 유도체를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 물질 및 화합물의 유도체를 지칭하고, 상기 모 물질 또는 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환시킴으로써 (예를 들면, 유리 염기 그룹을 적합한 유기 산과 반응시킴으로써) 변형된다. 염 중 이온화도는 완전히 이온화에서 거의 비-이온화로 변할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아민같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등. 대표적인 산 부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 및 기타 동개의 것. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 하기를 포함한다: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 기타 동개의 것, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온(비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 동개의 것을 포함함). 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 특정 구현예에서, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 종래의 무독성 염을 포함한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학 방법으로 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 유리 산 또는 염기성 형태의 이들 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로서 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 일반적으로 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley- VCH, 2008(이들 각각은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은, 자연 발생 염이 아니다.
약제학적으로 허용가능한 용매화물: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "약제학적으로 허용가능한 용매화물"은, 화합물, 물질, 회합 또는 조합을 지칭하고, 여기서 적합한 용매의 분자는 결정 격자내에 편입된다. 적합한 용매는 투여된 복용량으로 생리적 내성이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용매화물은 유기 용매, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용액으로부터 결정화, 재결정화, 또는 침전에 의해 제조될 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물(예를 들면, 특정 구현예에서, 1-, 2-, 및 3-수화물), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), [Nu],[Nu]'-디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU), 아세토니트릴(ACN), 프로필렌 글리콜, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트, 및 기타 동종의 것이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 "수화물"로 칭한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 용매화물은, 자연 발생 용매화물은 아니다.
약제학적으로 허용가능한 동위원소로-표지된 화합물: 일 예에서, 본 발명은 또한, 본 명세서에서 기재된 화합물, 물질, 조합 또는 회합과 동일하지만 1개 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로-표지된 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 환형 GFR-결합 화합물(들) 속에 편입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 염소, 불소, 요오드, 질소, 산소, 및 황, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 13N, 15N, 17O, 18O, 및 35S, 각각의 동위원소를 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 명세서에서 기재된 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 약제학적 허용가능한 그것의 염이 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 이해되어야 한다. 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 그것의 염의 특정 동위원소로 표지된 것 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C를 편입시키는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 제조 및 검출의 그 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 특정 구현예에서, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건에서 비롯하는 특정 치료 이점을 부여할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 화합물, 물질, 조합, 회합, 전구약물, 및 그것의 염은 쉽게 이용가능한 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환시킴으로써 반응식에서 및/또는 실시예에서 개시된 절차 실시에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
전구약물: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 화합물, 물질, 조합 또는 회합이나 약제학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 용매화물을 수득하기 위해 생체내 전환되는 화합물, 물질, 조합 또는 회합을 지칭한다. 전환은 다양한 기전, 예컨대 혈액내 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 본 명세서에서 한정된 화합물, 물질, 조합 또는 회합의 전구약물은 화합물에서 1개 이상의 작용기, 예컨대 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기로 종래의 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 한정된 화합물이 카복실산 작용기를 함유하면, 전구약물은 하기를 포함한다: (1) (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴같은 기와 산 기의 수소의 대체에 의해 형성된 에스테르; (2) 예컨대 -(CR2)COOR'(식 중 CR2는 스페이서이고 R은 H 또는 메틸같은 기일 수 있고 R'는 기 예컨대 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴일 수 있다)로 산 기의 수소의 대체에 의해 형성된 활성화된 에스테르; 및/또는 (3) 예컨대 CHROCOOR'(식 중 R은 기 예컨대 H 또는 메틸일 수 있고 R'는 기 예컨대 (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴일 수 있다)로 산의 수소의 대체에 의해 형성된 카보네이트. 유사하게, 본 명세서에서 한정된 화합물이 알코올 작용기를 함유하면, 전구약물은 기 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸 또는 (C1-C6)알카노일옥시아릴로 알코올의 수소의 대체를 통해 또는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 아미노산으로 축합을 통한 에스테르 형성에 의해 형성될 수 있다. 본 명세서에서 한정된 화합물이 1차 또는 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 전구약물은, 예를 들면, 특정 구현예에서, (C1-C10)알카노일 또는 (C6-C10)아로일로 아미노기의 수소 원자의 하나 또는 둘 모두의 대체에 의해 형성된 아미드를 포함할 수 있다. 아민의 다른 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진다. 대안적으로, 본 명세서에서 한정된 특정 화합물은 본 명세서에서 한정된 다른 화합물의 전구약물로서 자체 작용할 수 있다. 전구약물 및 그것의 용도에 관한 논의는 아래에서 발견될 수 있다: 예를 들면, 특정 구현예에서, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," T. Higuchi and W. Stella, Vol. 14. ACS Symposium Series 중, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). 다른 전구약물 유형의 예는 참고로 이로써 편입되는 상기 언급된 참조에서 발견될 수 있다.
XII. 투여 경로 및 절차
본 개시내용에 따르면 전달된 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 물질, 기능화된 생물활성 담체 및/또는 이들의 약제학적, 피부과적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물 또는 제형은 질환, 장애, 또는 병태의 예방, 치료, 진단, 이미지형성 및/또는 적어도 1개의 이들의 증상의 치료 또는 완화 및/또는 조직 형성/재생 유도 및/또는 조직 퇴행 감소 또는 예방에 효과적인 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
적합한 투여 프로토콜은 임의의 시험관내, 생체내 또는 생체외 투여 프로토콜을 포함한다. 예방되거나 치료되는 병태 또는 질환의 유형 또는 재생하기 위한 조직의 성질; 조성물이 핵산 기반, 단백질 기반, 세포 기반 또는 이들의 조합 또는 혼합물인지 여부; 및/또는 표적 세포/조직 여부에 따라 바람직한 유형 및 투여 경로는 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다.
생체외 및 시험관내 투여: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "생체외 투여"는 대상체/환자의 외부에서 조절 단계 수행, 예컨대 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 의료 조성물의 대상체/환자로부터 제거된 세포(예를 들면, 간엽 줄기세포)의 집단에 예를 들면 진단, 분석 및/또는 학술 목적으로 투여를 지칭한다
세포, 조직 또는 기관은, 전달 수단의 혼합 또는 용도를 포함하는, 임의의 적합한 방법에 의해 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체와 생체외 또는 시험관내 접촉될 수 있다. 효과적인 시험관내 또는 생체외 배양 조건은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 효과적인 배지, 생물반응기, 온도, pH 및 세포 배양을 허용하는 산소 조건. 효과적인 배지는 소정의 숙주세포 또는 조직이 전형적으로 배양되는 임의의 배지를 지칭한다. 그와 같은 배지는 전형적으로 동화할 수 있는 탄소, 질소 및 포스페이트 공급원, 및 적절한 염, 미네랄, 금속 및 다른 영양소, 예컨대 비타민을 갖는 수성 매질을 포함한다. 세포는 종래의 발효 생물반응기, 진탕 플라스크, 시험관, 미세적정 접시, 및 페트리 접시에서 배양될 수 있다. 배양은 세포 또는 조직에 적절한 온도, pH 및 산소 함량에서 수행될 수 있다. 그와 같은 배양 조건은 당해 분야의 숙련가의 전문성 이내이다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 시험관내 또는 생체외, 조직 형성 유도 방법, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 그것의 조성물의 유효량을 세포(예를 들면 완전히 분화되지 않은 세포)에 투여하는 것을 포함하는 상기 방법을 또한 제공한다.
생체내 투여: 일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물은, 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 직장, 질내, 척추강내, 피하, 심실내, 경피, 진피내, 복강내, 국소(예를 들면 연고, 크림, 분말, 로션, 겔, 및/또는 드롭스로), 구강, 장관, 점막, 비강, 유리체, 설하, 기관내 점적주입, 기관지 점적주입, 및/또는 흡입으로, 경구 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸로서, 및/또는 문맥 카테터를 포함하는, 다양한 경로 중 하나 이상에 의해 투여된다. 일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물은 전신 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물은 이들이 혈액-뇌 장벽, 혈관 장벽, 또는 다른 상피성 장벽을 가로지르게 하는 방식으로 투여될 수 있다.
전달: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전달"은 화합물, 물질, 조성물, 독립체, 모이어티, 화물 또는 적재물 전달의 작동 또는 방식을 지칭한다.
전달 제제: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "전달 제제"는 표적화된 세포에 본 명세서에서 한정된(변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물의 생체내 전달을, 적어도 부분적으로, 촉진시키는 임의의 물질를 지칭한다.
경구 투여에 적합한 형태: 본 발명의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에, 또는 멸균된 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태를 포함한다. 본 명세서에서 한정된 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 그것의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에 쉽게 분명할 것이다. 그와 같은 조성물 및 그것의 제조 방법은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있는, 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)에서 발견될 수 있다. 경구 투여는, 화합물 또는 회합이 위장관에 유입하도록, 삼킴을 포함할 수 있거나, 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류에 유입하는 구강 또는 설하 투여가 이용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형, 예컨대 정제, 캡슐 함유 미립자, 액체, 또는 분말; 로젠지(액체-충전 포함), 저작물(chews); 다중- 및 나노-미립자; 겔, 고형 용액, 리포좀, 필름(점막-점착성 포함), 밑씨, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다. 액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 그와 같은 제형은 충전제로서 연질 또는 경질 캡슐에서 이용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들면, 특정 구현예에서, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일, 및 1개 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제형은 또한, 예를 들면, 특정 구현예에서, 샤세트로부터, 고형의 재구성에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합 또는 조성물은 또한 빠른-용해, 빠른-붕괴 복용 형태 예컨대 당해 기술에 기재된 것에서 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 형태: 일 예에서, 본 발명의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물은 비경구 주사에 의해 투여될 수 있다. 예시적인 비경구 투여 형태는 멸균된 수성 매질, 예를 들면, 특정 구현예에서, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로오스에서 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합의 멸균된 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 비경구 투여 형태는 용액이다. 그와 같은 비경구 복용 형태는, 요망하는 경우 적합하게 완충될 수 있다. 바람직한 멸균된 용액은 염화나트륨, 0.9 %, UPS 용액을 포함한다. 주사가능 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 박테리아- 고정 필터를 통한 여과에 의해, 및/또는 사용에 앞서 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균된 고형 조성물의 형태로 살균제 편입에 의해 멸균될 수 있다.
직장 및 질 투여에 적합한 형태: 직장 또는 질 투여용 조성물은 전형적으로 주위 온도에서 고체 그러나 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질 강에서 용융하고 활성 성분을 방출하는 적합한 무-자극 부형제 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 조성물 혼합에 의해 제조될 수 있다.
국소 및/또는 경피 투여에 적합한 형태: 조성물의 국소 및/또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 요구될 수 있는 경우 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충액과 멸균된 조건하에 혼합된다.
폐 투여에 적합한 형태: 구강을 통한 폐 투여용 복용 형태는 활성 성분(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)을 포함하는 그리고 약 0.5 nm 내지 약 7 nm 범위에서 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 편리하게 추진제의 스트림이 분말을 분산시키도록 유도될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 디바이스를 이용하는 및/또는 밀봉된 컨테이너내 저비점 추진제에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 자기-추진 용매/분말 분산 컨테이너 예컨대 디바이스를 이용하는 투여용 건조 분말의 형태이다. 폐 전달을 위하여 제형화된 약제학적 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적의 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 그와 같은 제형은 제조, 포장, 및/또는 수성 및/또는 희석 알코올성 용액 및/또는 현탁액으로서 판매, 선택적으로 멸균, 활성 성분을 포함할 수 있고, 편리하게 임의의 분무화 및/또는 원자화 디바이스를 이용하여 투여될 수 있다. 그와 같은 제형은 추가로 비제한적으로, 풍미제 예컨대 사카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충제, 계면 활성제, 및/또는 보존제 예컨대 메틸하이드록시벤조에이트를 포함하는 1개 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
비강 투여에 적합한 형태: 폐 전달에 유용한 것으로서 본 명세서에서 기재된 제형은 약제학적 조성물의 비강내 전달에 또한 유용하다. 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 활성 성분(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)의 최소한 약 0.1 %(w/w) 및 최대한 100 %(w/w)를 포함할 수 있고, 본 명세서에서 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 제조, 포장, 및/또는 구강 투여에 적합한 제형으로 판매될 수 있다. 그와 같은 제형은, 예를 들면, 특정 구현예에서, 종래의 방법을 이용하여 만들어진 정제 및/또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들면, 특정 구현예에서, 0.1 % 내지 20 %(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있고, 나머지는 경구 용해성 및/또는 분해성 조성물 및, 선택적으로, 본 명세서에서 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 구강 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화된 및/또는 분무화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 그와 같은 분말화된, 에어로졸화된, 및/또는 에어로졸화된 제형은, 분산된 경우, 약 0.1 nm 내지 약 200 nm 범위에서 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본 명세서에서 기재된 임의의 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
안과 투여에 적합한 형태: 안과 투여용 복용 형태는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 수성 또는 유성 액체 부형제에서 활성 성분의 0.1/1.0 %(w/w) 용액 및/또는 현탁액(예를 들면 본 명세서에서 한정된 약제학적 회합)을 포함하는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 안약을 포함한다. 그와 같은 드롭스는 완충제, 염, 및/또는 본 명세서에서 기재된 임의의 추가 성분의 1개 이상의 다른 것을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로-투여가능한 제형은 미세결정형 및/또는 리포좀 제제에서 활성 성분을 포함하는 것을 포함한다. 귀 물약 및/또는 안약은 이러한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
직접적인 주사: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물 전달을 위하여 하나의 바람직한 투여 방법은 국부 투여, 특히, 직접적인 주사이다. 직접적인 주사 기술은 수술에 의해 접근가능한 세포 또는 조직에, 그리고 특히, 몸의 표면 또는 근처에 조성물 투여에 특히 유용하다. 표적 세포의 영역 내에 국소적으로 조성물의 투여는 표적 세포 또는 조직으로부터 조성물 센티미터 및 바람직하게는, 밀리미터 주사를 지칭한다.
복용 계획: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물의 복용 계획은 최적의 요망된 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 하나의 덩어리가 투여될 수 있고, 몇 개의 분할 용량은 경시적으로 투여될 수 있거나 용량은 치료 상황의 긴급에 의해 표시된 경우 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 적절한 투여 계획, 투여된 각각의 용량의 양 및/또는 용량 사이 간격은 사용된 약제학적 회합, 약제학적 조성물의 유형, 치료가 필요한 대상체의 특징 및 치료받는 병태의 중증도에 좌우될 것이다. 따라서, 숙련가는, 본 명세서에서 제공된 본 개시내용에 기반하여, 용량 및 투여 계획이 치료 기술에서 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인식할 것이다. 즉, 최대 내성있는 용량은 쉽게 확립될 수 있고, 환자에 검출가능한 치료 이점을 제공하기 위해 각각의 제제를 투여하기 위한 일시적 요건이 될 수 있음에 따라, 환자에 검출가능한 치료 이점을 제공하는 효과적인 양이 또한 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 계획이 본 명세서에서 예시되는 동안, 이들 예는 본 발명 실시에서 환자에 제공될 수 있는 용량 및 투여 계획을 결코 제한하지 않는다. 일반적으로, 본 개시내용에 따르면 약제학적 조성물은, 요망된 치료적, 진단적, 예방적, 또는 이미지형성 효과를 수득하기 위해, 1일 1회 이상, 대상체 체중/1일의, 약 0.0001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하는데 충분한 복용량 수준에서 투여될 수 있다. 요망된 복용량은 1일 3회, 2회/1일, 1일 1회, 하루 걸러, 이틀 간격으로, 매주, 매 2주, 매 3주, 또는 매 4주 전달될 수 있다. 특정 구현예에서, 요망된 복용량은 다중 투여(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 초과 투여)를 이용하여 전달될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대하여, 특이적인 복용 계획이 개별적인 필요성 그리고 조성물을 투여하는 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문 판단에 따라 경시적으로 조정될 수 있다는 것, 그리고 본 명세서에서 제시된 복용 범위가 단지 예시적인 것이고 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하는 의도가 아닌 것이 추가로 이해되어야 한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 용량은, 임상 효과 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는, 약력학적 또는 약동학적 파라미터에 기반하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 숙련가에 의해 결정된 경우 환자내 용량-단계적 확대를 포함한다. 화학치료제의 투여를 위하여 적절한 복용량 및 계획(regiments) 결정은 관련 기술에서 공지되고 일단 본 명세서에서 개시된 교시가 제공되면 화학치료제의 투여를 위하여 적절한 복용량 및 계획(regiments) 결정은 숙련가에 의해 포함되는 것으로 이해될 것이다.
효과적인 용량 파라미터: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체 및/또는 약제학적 조성물의 복용 요법은 효과적인 용량 파라미터를 수득하기 위해 조정될 수 있다. 효과적인 용량 파라미터는 특정한 질환 또는 병태에 대하여 당해 기술에서 표준인 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 치료 조성물의 용량 파라미터의 유효성은 반응 속도 평가에 의해 결정될 수 있다. 그와 같은 반응 속도는 부분적이거나 또는 완전한 차도 중 하나로 반응하는 환자의 집단에서 치료받은 환자의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 약제학적 조성물은 제조, 포장, 또는 판매에서, 단일 단위 용량으로서, 또는 복수의 단일 단위 용량으로서 판매될 수 있다.
단위 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단위 용량"은 활성 성분의 소정 양을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양을 지칭한다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에 투여될 수 있는 활성 성분의 복용량 또는 그와 같은 복용량의 편리한 분획 예컨대, 예를 들면, 특정 구현예에서, 그와 같은 복용량의 2분의 1 또는 3분의 1과 같다.
단일 단위 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "단일 단위 용량"은 1회 용량/일시에/단일 경로/단일 접촉점, 즉, 단일 투여 이벤트로 투여된 임의의 치료 회합 또는 조성물의 용량을 지칭한다.
분할 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "분할 용량"은 2회 이상 용량으로 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량의 분할을 지칭한다.
총 1일 용량: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "총 1일 용량"은 24시간 기간에서 제공된 또는 처방된 양을 지칭한다. 단일 단위 용량으로서 투여될 수 있다.
본 명세서에서 한정된 약제학적 조성물에서 활성 성분(들), 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 수단, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은, 동일성, 크기, 및 치료받는 대상체의 병태에 의존하여 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 의존하여 다양할 것이다. 활성 성분에 더하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 1개 이상의 추가의 약제학적으로 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
병용 요법: 본 명세서에서 한정된 화합물, 회합, 조성물 또는 제형은 1개 이상의 다른 치료제, 예방제, 진단제, 또는 조영제와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이들 전달 방법이 본 개시내용의 범위 내에 있어도, 용어 "와 조합으로"는 제제가 동시에 투여 및/또는 함께 전달용으로 제형화되어야 한다는 것을 암시하는 의도는 아니다. 조성물은 1개 이상의 다른 요망된 치료제 또는 의료 절차와 동반하여, 상기에 앞서, 또는 상기에 이어서 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들은 서로의 약 90, 60, 30, 15, 10, 5, 또는 1 분 이내에 투여된다. 일부 구현예에서, 제제의 투여는 조합 (예를 들면, 상승작용) 효과가 달성되도록 함께 충분히 밀접하게 이격된다. 일반적으로, 각각의 제제는 그 제제에 대하여 결정된 용량에서 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 일 예에서, 본 개시내용은 그것의 생체이용률을 개선하는, 그것의 대사를 감소 및/또는 변형시키는, 그것의 배출을 억제시키는, 및/또는 몸 내에서 그것의 분포를 변형시키는 제제와 조합으로 약제학적, 예방적, 진단적, 또는 이미지형성 조성물의 전달을 포함한다. 조합으로 사용된 치료적으로, 예방적으로, 진단적으로, 또는 이미지형성 활성제가 단일 조성물에서 함께 투여될 수 있거나 상이한 조성물에서 개별적으로 투여될 수 있다는 것이 추가로 인정될 것이다. 일반적으로, 조합으로 사용된 제제가 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용되는 것이 기대된다. 일 예에서, 조합으로 사용된 수준은 개별적으로 이용된 것보다 더 낮을 것이다. 조합 계획에서 이용하기 위한 요법의 특별한 조합은 달성되는 요망된 치료 효과 및 요망된 치료제 및/또는 절차의 혼용성을 고려할 것이다. 이용된 요법이 동일한 장애에 대하여 요망된 효과를 달성할 수 있다는 것, 또는 이들이 상이한 효과(예를 들면, 임의의 역효과의 통제)를 달성할 수 있다는 것이 또한 인정될 것이다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물의 설명이 포유동물, 특히 인간에 투여에 적합한 약제학적 조성물에 주로 관한 것이어도, 상기 조성물이 모든 종류의 동물, 특히 척추동물 부류의 임의의 구성원에 투여에 일반적으로 적합하다는 것이 숙련가에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 투여에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 양호하게 이해되고, 통상적으로 숙련된 수의과 약리학자는 단지 통상적인, 있다면, 실험과정으로 상기 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 인간 및/또는 다른 영장류; 상업적으로 관련된 포유동물 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스, 및/또는 랫트를 포함하는, 포유동물; 및/또는 상업적으로 관련된 조류 예컨대 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조를 포함하는, 조류.
XIII. 피부과 적용
재생, 복구 또는 치료되는 세포 또는 조직이 (주로 섬유아세포 계통으로부터) 피부 세포 또는 조직인 경우, 본 명세서에서 한정된 약제학적 조성물은, 본 명세서에서 모두 한정된 바와 같이, 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 및 적어도 1개의 피부과적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 피부과 조성물일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 용도를 위한 피부과 조성물은, 피부과학적인 유효량으로서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 (피부과 조성물의 총 중량에 대해) 0.01 % 내지 100 중량%를 함유할 수 있다. 피부과 조성물은 특히 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 임의의 하나의 (피부과 조성물의 총 중량에 대해) 0.01 % 내지 95 %, 0.01 % 내지 90 %, 0.01 % 내지 85 %, 0.01 % 내지 80 %, 0.01 % 내지 75 %, 0.01 % 내지 70 %, 0.01 % 내지 65 %, 0.01 % 내지 60 %, 0.01 % 내지 55 %, 0.01 % 내지 50 %, 0.01 % 내지 45 %, 0.01 % 내지 40 %, 0.01 % 내지 35 %, 0.01 % 내지 30 %, 0.01 % 내지 25 %, 0.01 % 내지 20 %, 0.01 % 내지 15 %, 0.01 % 내지 10 %, 0.01 % 내지 5 %, 0.1 % 내지 100 %, 0.1 % 내지 95 %, 0.1 % 내지 90 %, 0.1 % 내지 85 %, 0.1 % 내지 80 %, 0.1 % 내지 75 %, 0.1 % 내지 70 %, 0.1 % 내지 65 %, 0.1 % 내지 60 %, 0.1 % 내지 55 %, 0.1 % 내지 50 %, 0.1 % 내지 45 %, 0.1 % 내지 40 %, 0.1 % 내지 35 %, 0.1 % 내지 30 %, 0.1 % 내지 25 %, 0.1 % 내지 20 %, 0.1 % 내지 15 %, 0.1 % 내지 10 %, 및 0.1 % 내지 5 중량%를 포함한다.
피부과적으로 허용가능한: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락에서 달리 나타내지 않는 한 또는 모순되지 않는 한, 용어 "피부과적으로 허용가능한"은 사용된 화합물(들) 또는 약제학적 회합(들)이 과도한 독성, 비혼용성, 불안정, 알러지성 반응, 또는 그것의 동등물 없이 인간 피부와 접촉하여 사용에 적응되는 것을 의미한다.
피부과 제형: 본 발명의 피부과 구현예 시행을 위한 적합한 제형은 하기를 포함한다: 일반적으로 병 또는 튜브에서, 수성 또는 오일계 용액, 수계 크림 또는 겔 또는 유성 겔, 특히 샤워 겔, 샴푸, 밀크, 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 특히 실리콘계의 수중유 또는 유중수 또는 배수; 특히 분무의 유리 또는 플라스틱 병 또는 에어로졸 병에서, 로션, 수포-팩, 액체 비누, 비누의 피부과 바, 포마드, 무스, 무수 생성물, 바람직하게는 액체, 크림 또는 고형, 예를 들면 스틱의 형태, 특히 립스틱, 습포제 또는 패치의 형태.
바람직한 투여 경로는, 비제한적으로, 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같이 경구, 국소 또는 진피내를 포함한다.
피부과적으로 허용가능한 부형제: 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 적합한 피부과적으로 허용가능한 부형제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 보존제, 완화제, 유화제, 계면활성제, 보습제, 증점제, 컨디셔너, 메트화제, 안정제, 산화방지제, 텍스쳐링제, 샤이닝제제, 필모지넥제, 가용화제, 안료, 착색제, 방향제, 및 태양 필터. 이들 부형제는 바람직하게는 아미노산 및 그것의 유도체, 폴리글리세롤, 에스테르, 폴리머 및 셀룰로오스 유도체, 라놀린 유도체, 인지질, 락토페린, 락토페록시다아제, 수크로오스-계 안정제, 비타민 E 및 그것의 유도체, 천연 및 합성 왁스, 식물성 오일, 트리글리세라이드, 비감화물, 파이토스테롤, 식물성 에스테르, 실리콘 및 그것의 유도체, 단백질 가수분해물, 요요바 오일 및 그것의 유도체, 지질/수용성 에스테르, 베타인, 아민옥사이드, 사카로오스 에스테르 식물 추출물, 이산화티타늄, 글리신, 파라벤로 구성된 군으로부터 선택되고 더욱더 바람직하게는 부틸렌 글리콜, 글리콜-15 스테아릴 에테르, 세테아릴 알코올, 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸렌 글리콜, 천연 토코페롤, 글리세린, 디하이드록시세틸 인산나트륨, 이소프로필 하이드록시세틸 에테르, 글리콜 스테아레이트, 트리이소노나노인, 옥틸 코코에이트, 폴리아크릴아미드, 이소파라핀, 라우레쓰-7, 카보머, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 바이사볼롤, 디메티콘, 수산화나트륨, PEG 30-디폴리하이드록시스테레이트, 카프르산/카프릴산 트리글리세라이드, 세테아릴 옥타노에이트, 디부틸 아디페이트, 포도씨 오일, 요요바 오일, 황산마그네슘, EDTA, 사이클로메티콘, 크산탄 검, 시트르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 광물성 왁스 및 오일, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜의 디펠라르고네이트, 프로필렌 글리콜의 이소스테아레이트, PEG 8, 밀랍, 수소화된 야자핵 오일의 글리세라이드, 라놀린 오일, 참께 오일, 세틸 락테이트, 라놀린 알코올, 이산화티타늄, 락토오스, 사카로오스, 저밀도 폴리에틸렌, 및 등장의 염 용액으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 예에서, 피부과 조성물(본 명세서에서 정의됨)은 약제학적, 특히 피부과, 관심의 적어도 1개의 다른 활성제 및/또는 부형제 및/또는 첨가제 예컨대 하기 특성을 갖는 제제를 함유할 수 있다:
- 상처-치유 특성; 예컨대 판테놀 및 그것의 유도체, 예를 들면 에틸 판테놀, 알로에 베라, 판토텐산 및 그것의 유도체, 알란토인, 바이사볼롤, 및 디칼륨 글리사이르히지네이트;
- 항-염증성 특성: 예컨대 스테로이드 및 비-스테로이드 항염증제, 특히 사이토카인 및 케모카인, 사이클로옥시게나제, 산화질소(NO) 및 산화질소 합성효소(NOS)의 생성의 억제제. 항-염증성 생성물의 예로서, 은행나무의 추출물, 트리락톤 테르펜 예컨대 징코라이드, 특히 그것의 혈소판- 활성 인자(PAF) 길항제 특성에 대해 공지된 징코라이드 B 및 빌로발라이드를 언급할 수 있다.
CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)(이것은 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)은, 국소용에 특히 적응되고 본 발명의 피부과 조성물에서 사용될 수 있는 미용 및 약제학적 산업에서 현재 사용된 상이한 미용 및 약제학적 성분을 기재한다. 이들 유형의 성분의 예는 비제한적으로 하기 화합물을 포함한다: 연마제, 흡수제 화합물, 미적 목적의 화합물 예컨대 방향제, 안료, 착색제, 에센셜 오일, 수렴제, 등 (예를 들면: 정향 오일, 멘톨, 캄포르, 유칼립투스 오일, 유게놀, 멘틸 락테이트, 및 하멜리스 증류물), 항여드름제, 응집방지제, 발포방지제, 항-미생물제 (예를 들면 아이오도프로필 부틸카바메이트), 산화방지제, 결합제, 생물학적 첨가제, 탐폰 제제, 팽윤제, 착화제, 첨가제, 살생물제, 변성제, 외부 진통제, 막-형성 물질, 폴리머, 불투명화제, pH 조정제, 환원제, 탈색제 또는 라이트닝제 (예를 들면: 하이드로퀴논, 코지산, 아스코르브산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌 글루코사민), 컨디셔닝제 (예를 들면: 휴멕턴트), 피부용 진정제 및/또는 흉터제 (예를 들면: 판테놀 및 그것의 유도체, 예를 들면 에틸 판테놀), 알로에 베라, 판토텐산 및 그것의 유도체, 알란토인, 바이사볼롤 및 디칼륨 글리사이르히지네이트), 증점제, 비타민, 및 유도체 또는 이들의 동등물.
일 측면에서, 본 개시내용은 흉터 및/또는 염증 예컨대 치은염을 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 피부과 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 제공한다.
하나의 특정 예에서, 피부과 조성물은, 특히 외과 수술을 받았거나 화상 및/또는 다친 대상체에서 진피가 적어도 부분적으로 손상된 피부를 치료하기 위한 것이다. 이러한 치료는 조직 치유 및/또는 진피 재건을 자극하기 위해 섬유아세포의 증식 및/또는 활성을 자극할 수 있도록 한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 하기 중 적어도 하나를 예방 및/또는 치료하는데 사용되는 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 피부과 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 제공한다: 여드름, 원형 탈모증, 보웬병, 선천성 적혈구생성 포르피린증, 접촉 피부염, 대리어 질환, 습진(아토피성 습진), 수포성 표피박리증 단순, 적혈구생성 프로토포르피리아, 손발톱의 진균 감염, 헤일리-헤일리 질환, 단순 포진, 화농성 한선염, 다모증, 다한증, 어린선, 농가진, 켈로이드, 각화증 태선, 편평 태선, 경화성 태선, 흑피개, 심상성 천포창, 발바닥 사마귀(사마귀), 잔비늘증 태선상, 다형 광발진, 건선, 괴저성 농피증, 주사비, 옴, 대상포진 및 백반증.
일 측면에서, 본 개시내용은 또한, 필요한 대상체의 피부과 케어 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 (적합한 양의) 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 피부과 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)의 국소 도포, 진피내 주사 또는 경구 투여, 바람직하게는 국소 도포 또는 진피내 주사를 포함한다.
그와 같은 피부과 케어 또는 치료 방법은 본 명세서에서 인용된 적용을 포함한다.
피부과 분야에서 본 발명의 구현예를 실시하기 위한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 적합한 양은 약 0.0001 μg/1일 내지 약 5000 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 1000 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 10 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 1 mg/1일, 또는 약 0.0001 μg/1일 내지 약 100 μg/1일로 구성된 군을 포함하고, 모두는 본 발명의 구현예를 실시하기 위해 바람직하다.
유익하게는, 그 필요가 있는 대상체는 30세 초과의 평균 연령을 갖는 집단으로부터 선택된 대상체이거나, 태양광에 과-노출된 대상체이며, 피부 병태의 가족력을 가지고 있다.
XIV. 안과 적용
눈 망막 질환, 장애 또는 병태 치료를 위한, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적 조성물에 대한 바람직한 복용 형태는, 예를 들면, 특정 구현예에서, 안약 및 눈 연고를 포함한다. 이들은 종래의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 안약은 등장제 예컨대 염화나트륨, 완충액 예컨대 인산나트륨, 및 보존제 예컨대 염화벤즈알코늄을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 pH는 안과적으로 허용가능한 범위 내이다. 바람직한 pH는 pH 4 내지 8 이내이다.
특히 바람직한 투여 경로는 유리체 및 안구내를 포함한다.
안구 장애 치료를 위하여 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적 조성물의 적합한 용량은, 증상, 환자의 연령, 복용 형태 및 기타 동종의 것에 의존하여, 적절하게 선택된다. 안약에 대하여, 적합한 농도는 1일 1회 또는 수회 눈에 투여를 위하여 0.0001 내지 10 w/v %, 바람직하게는 0.0001 내지 0.01 w/v %일 수 있다.
XV. 수술 치료
모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 및 약제학적 조성물은 수술 개입이 유익할 수 있는 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자 또는 대상체 보호(예를 들면 치료 또는 예방)에 적합한 수술 방법에서 사용될 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 상기 수술 방법은 골-치유 수술, 연골-치유 수술, 심장 수술, 신장 또는 폐 수술, 눈 수술, 근육-치유 수술, 및 힘줄/인대-치유 수술로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 따라서, 치료받는 환자의 몸체부와, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 그것의 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 약제학적, 예방적, 진단적 또는 이미지형성 조성물, 또는 의료 기기와 접촉을 포함하는 수술 치료용 수술 방법을 개시하고, 여기서 상기 접촉은 줄기 세포 분화 및 조직 형성을 유도한다.
일 예에서, 상기 수술 방법은, 그와 같은 수술 치료가 필요한 환자 또는 대상체 내부에서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 약제학적, 예방적, 진단적 또는 이미지형성 조성물을 포함하는 이식가능 의료 기기의 배치 또는 이식을 포함한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 수술 치료는 그와 같은 치료가 필요한 환자 또는 대상체의 몸체부와 상기 환형 GFR-결합 화합물, 상기 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 약제학적, 예방적, 진단적 또는 이미지형성 조성물 접촉용 배치, 삽입 또는 침적 디바이스의 용도를 포함할 수 있다. 일 예에서, 상기 배치, 삽입 또는 침적 디바이스는 주사 디바이스 예컨대 주사기를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 수술 방법은, 환자에 또는 환자의 몸체부에 주사하기 위한 상기 주사 장치 내부에, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 약제학적, 예방적, 진단적 또는 이미지형성 조성물의 위치결정을 포함한다.
일 예에서, 상기 의료 기기는 티타늄 및/또는 PEEK 및/또는 PET 및/또는 하이드로겔 및/또는 세라믹을 포함한다. 하나의 특정 예에서, 상기 의료 기기는 환자 또는 대상체의 몸체부의 일부 또는 전부를 대체한다. 일 예에서, 상기 몸체부는 예를 들면, 골, 피부, 모발 두피, 눈, 등 같은 기능부전 또는 손상된 몸체부이다.
XVI. 약제학적 적용, 용도 및 방법
일부 성장 인자는 세린 트레오닌 키나제 계열에 속하는 1형 및 II 성장 인자 수용체와 상호작용한다. 관습적으로, 신호전달 경로를 중재하기 위해, 성장 인자는 특정이량체성 또는 올리고머성 구조를 형성함으로써 이들 수용체와 상호작용한다. 유형-II 수용체는, 구성적으로 활성이고, 유형-I 수용체를 인산화하고, 그 다음 형질도입 경로 Smad1/5/8를 활성화한다. 유형 둘 모두의 수용체는 따라서 추가 신호전달 사건을 개시하기 위해 기능성 복합체를 형성하는데 관습적으로 필요하다. 그 다음, 인산화된 Smads는 수용체로부터 해리되고, 통상적인 매개체인 Smad4에 결합하여, 핵 전좌, 특이 유전자의 조절로 이어지고, 결국 조직 재생을 유도할 수 있다.
이전의 시험관내 및 생체내 과학적 연구는, 외인성 독립체 또는 분자 예컨대 재조합 성장 인자 단백질 또는 펩타이드 그것의 단편을 사용하는 인간 간엽 줄기세포의 천연/종래의 생물학의 영향이 세포 분화 및 조직 재생에 대해 효과를 가질 수 있음을 보고했다. 본 개시내용의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체는 하나의 그와 같은 외인성 독립체 또는 분자일 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 의료 치료는, 동등하게 바람직한 그와 같은 외인성 독립체 또는 분자가 가역적으로 또는 비가역적으로 편입되거나 침착되고 그것이 필요한 환자에게 제공된 의뢰 기기를 사용하여 인간 간엽 줄기세포에 대한 외인성 독립체 또는 분자의 영향의 효과를 입증할 수 있다.
일 예에서, 의료 치료는 예를 들면, 경구로, 장용으로, 정맥내로, 복막으로, 피하로, 경피로, 비경구로, 또는 직장으로, 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여된, 그와 같은 외인성 독립체 또는 분자 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 사용하여 인간 간엽 줄기세포 에 대한 외인성 독립체 또는 분자의 영향의 효과를 제공할 수 있다 .
본 명세서에서 이미 언급한 바와 같이, 생체내 투여를 통해, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 표적 부위에 주사될 수 있고, 이로써, 예를 들면 PTD 또는 세포-침투성 펩타이드를 통해 처리될 세포에 가깝게 전달될 수 있다. 대안적으로, PTD/환형 GFR-결합 화합물 복합체를 포함하는 임플란트(또는 의료 기기 또는 이식가능 의료 기기)가 사용될 수 있다.
본 발명 일반적으로 시험관내, 생체외 및 생체내 (분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포 분화를 유도하고/거나 조직 재생/형성을 유도, 촉진, 향상, 제어 또는 조절하는 용도 및 방법을 제공한다.
편리하게, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 7 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 6 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 5 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 4 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 3 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 2 일 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 24 시간 미만 내에 달성된다. 특히, 그와 같은 조직 형성 과정은 일반적으로 18 시간 미만 내에 달성된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 처리된 세포의 게놈을 변형 또는 변경시키지 않으면서 비-돌변변이적으로 조직 형성을 유도하는 방법에서 사용하기 위한 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)을 제공한다. 처리된 세포의 게놈을 변형 또는 변경시키지 않으면서 조직 형성을 유도하는 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 유효량의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)의 시험관내, 생체외 또는 생체내 투여를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 조직 형성의 세포외 유도의 방법에서 사용하기 위한 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)을 제공한다. 세포외 조직 형성 유도의 방법이 또한 제공되고, 상기 방법은 유효량의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)의 시험관내, 생체외 또는 생체내 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 세포외 처리는 처리될 세포(즉 간엽 줄기세포)의 외부에 제공되거나 거기에서 생기는 생물 작용/효과를 의미한다. 환언하면, 생물학적 활성 제제(예를 들면 환형 GFR-결합 화합물 또는 약제학적 조성물(본 명세서에서 정의됨))는 처리될 세포의 내부로 세포막을 통한 투과 필요 없이 그것의 생물학적/약제학적 효과를 세포의 외부(예를 들면 세포 표면 상)에 전달/제공한다. 세포외 작용/효과가 처리될 세포에 투여/전달되면, 상기 활성제는 예를 들면, 대사작용과 함께 또는 없이 숙주 유기체로부터 배출될 수 있고/거나 세포자멸적 경로를 통해 파괴되도록 태깅되고/거나 근처의 세포, 등에 의해 내면화된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 생리적으로 기능성 및 건강한 세포를 생성하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포에 유효량의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)을 투여하는 것을 포함하고, 상기 생리적으로 기능성 및 건강한 세포는 골아세포, 골세포, 연골아세포, 연골세포, 신경모세포, 신경세포, 세르톨리 세포, 라이디히 세포, 생식세포, 근아세포, 근세포, 케라틴생성세포, 내피 세포, 혈관모세포, 섬유아세포, 섬유세포, 발세포, 그물코모양 연결하는 세포, 지방세포, 지방전구세포/지방아세포, 상피 세포, 적혈구, 폐포 세포, 조혈 줄기세포 (HSC), 골수 전구세포, 림프양 전구, 비만 세포, 골수아세포, 단핵구, 대식세포, 중성구, 호염기구, 호산구, 적혈구, 거핵구, 혈소판, 수지상 세포, 작은 림프구, T-림프구(T-세포), B-림프구(B-세포), 및 자연 살해(NK)-세포로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포의 표면 상에 존재하는 성장 인자 수용체를 활성화시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포에 유효량의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(본 명세서에서 정의됨)을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 상기 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물의 투여는 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포의 표면 상에 존재하는 성장 인자 수용체를 활성화한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을, 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포에 전달하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 (분화의 임의의 단계에서의) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포를 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을, 환자 또는 대상체에게 투여하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자 또는 대상체의 적어도 1곳의 몸체부를 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체내에서 조직 형성을 유도하는 능력을 실증한 포유동물 (바람직하게는 인간) 조직-유도 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 의료 방법 예컨대 요법, 수술 또는 진단 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 개시하고, 이들은 (분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 분화의 임의의 단계에서의 전구 세포에 또는 성숙한 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 개시한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 세포 운동성 또는 단일/집단적인 세포 이동을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 분화의 임의의 단계에서의 전구 세포에 또는 성숙한 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 개시하고, 이들은 세포 운동성 또는 단일/집단적인 세포 이동을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용된다.
일 측면에서, 본 발명은 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법을 개시하고, 상기 방법은 분화된 세포에 또는 성숙한 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 본 발명은 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 개시하고, 이들은 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용된다.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 조직 재생을 촉진하기 위해 포유동물(바람직하게는 인간)에 투여되거나 이식되기 전에 성체 줄기 세포 및/또는 다분화능 전구 세포와 조합/혼합될 수 있다.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 있는 그대로 투여될 수 있고 조직 재생을 촉진하기 위해 포유동물(바람직하게는 인간)에게 투여하기 전에 성체 줄기 세포 및/또는 다분화능 전구 세포와 조합/혼합될 수 있다.
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 골발생의 향상, 골 형성의 유도, 골세포 성숙의 유도, 및/또는 골다공증의 치료 및/또는 예방.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 따라서 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 골 형성을 유도하는 실증된 능력을 갖는 골유도성 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 골아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 골 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 골아세포에 또는 성숙한 골아세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 골세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 골아세포에 또는 성숙한 골아세포(예를 들면 골세포)에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 골아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 골 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 골아세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 연골발생의 향상 및/또는 연골 형성의 유도, 및/또는 연골세포 성숙의 유도 및/또는 골관절염, 늑연골염, 탈장, 연골무형성 또는 재발 다연골염 중 적어도 하나의 치료 및/또는 예방.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 연골 형성을 유도하는 능력을 실증한 연골유도 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (연골세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 연골아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 연골 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 (연골세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 연골아세포에 또는 성숙한 연골아세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 연골세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 연골아세포에 또는 성숙한 골아세포(예를 들면 연골세포)에, 유효량의 적어도 1개의 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (연골세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 연골아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 연골 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 연골아세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 내피화 및/또는 혈관형성/혈관신생의 향상 및/또는 관상동맥 질환(관상동맥 심장병 및 허혈성 심장병으로도 공지된다), 심근병증, 고혈압 심장병, 심부전, 폐심장, 심장 율동부정, 염증성 심장병, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 심장판막증, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환, 선천성 심장병, 또는 류마티스성 심장병 중 적어도 하나의 치료 및/또는 예방.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 혈관 조직 형성을 유도하는 능력을 실증한 내피화/혈관형성/혈관신생 -촉진 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (혈관 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 내피 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 혈관 조직 재생/형성 및/또는 관형 형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 혈관 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 내피 세포에 또는 성숙한 내피 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 세포 운동성 또는 단일/집단적인 내피 세포 이동 및/또는 혈관신생을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 혈관 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 내피 세포에 또는 성숙한 내피 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 내피 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 내피 세포에 또는 성숙한 내피 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포, (혈관 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서) 전구 내피 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 혈관 조직 재생/형성 및/또는 관형 형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 세포 운동성 또는 단일/집단적인 내피 세포 이동 및/또는 혈관신생을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음),
- 내피 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 축색돌기 수지상 뉴런 성장의 향상 따라서 뉴런-재생의 촉진 및/또는 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 감소 또는 억제.
본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "뉴런-재생" 또는 "신경재생"은 줄기세포의 참여를 수반하는 신경 조직, 세포 또는 세포 생성물의 재생 또는 치유를 의미한다. 그와 같은 기전은 신규한 뉴런, 신경교, 축색돌기, 수초, 또는 시냅스의 생성을 포함할 수 있다. 따라서 본 발명이 유용할 수 있는 신경적 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: ALS, 쓰기언어상실증 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 에인젤만 증후군, 언어상실증 행위상실증, 거미막염, 혈관확장성 운동실조증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 청각 처리 장애, 자폐증, 알코올중독, 아스퍼거 증후군, 양극성 장애, 벨 마비, 팔신경총 손상, 뇌 손상, 뇌 손상, 카나반병, 카그라스 망상, 작열통, 중추 통증 증후군, 중심 뇌교 수초용해, 중심핵 근병증, 두부 장애, 뇌동맥류, 뇌 동맥경화증, 뇌 위축증, 뇌 거대증, 뇌성 마비, 뇌 혈관염, 자궁경부 척수 협착증, 샤르코-마리-투스 질환, 키아리 기형, 무도병, 만성 피로 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발성신경병증(CIDP), 만성 통증, 코핀-로우리 증후군, 코마, 복합 부위 통증 증후군, 압축 신경병증, 선천성 안면 양측마비, 피질기저 퇴행증, 두개 동맥염, 두개유합증, 크로이펠츠-야콥병, 누적 트라우마 장애, 쿠싱 증후군, 거대세포 봉입체 질환(CIBD), 사이토메갈로바이러스 감염, 댄디-워커 증후군, 도슨 질환, 드 모지르 증후군, 데제린-클룸프케 마비, 데제린-소타스 질환, 지연된 수면 위상 증후군, 치매, 피부근염, 발달성 협응 장애, 당뇨병성 신경병증, 확산 경화증, 다운 증후군, 드라베트 증후군, 자율신경이상증, 계산곤란증, 필기장애, 난독증, 긴장이상, 공터 키안 증후군, 뇌염, 뇌낭류, 뇌삼차 혈관개증, 분변실금, 간질, 에르브(Erb) 마비, 홍색사지통증, 본태 떨림, 파브리 질환, 파르(Fahr) 증후군, 실신, 가족성 강직성 마비, 열병 발작, 피셔 증후군, 프리드리히 운동실조증, 섬유근육통, 포비유 증후군, 태아 알코올 증후군, 취약한 X 떨림 운동실조증 증후군, 고슈아 질환, 게르스트만 증후군, 거대세포 동맥염, 거대세포 봉입체 질환, 구형체 세포 백질이상증, 회백질 이소증, 길랑-바레 증후군, HTLV-1 관련된 골수증, 할러포르덴-슈파츠 질환, 두부 손상, 두통, 반언굴 연축, 유전성 강직성 대마비, 유전성 다발신경염성 실조, 귀 대상포진, 대상포진, 히라야마 증후군, 통앞뇌증, 헌팅턴병, 무뇌수두증, 수두증, 고코르티솔증, 저산소증, 면역-매개된 뇌척수염, 봉입체 근염, 색소 실조증, 유아의 레프섬 질환, 유아의 경직, 염증성 근병증, 두개내 낭개, 두개내 고혈압, 주버트 증후군, 카락 증후군, 컨스-세이어 증후군, 케네디 질환, 킨즈본 증후군, 클라인-레빈 증후군, 클리펠 파일 증후군, 크라베병, 쿠겔버그-벨란더질환, 라포라 질환, 람베르트-이튼 근무력증 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 측면 수질(발렌베리) 증후군, 학습 장애, 레이 질환, 레녹스-가스토 증후군, 레쉬-니한 증후군, 백질이상증, 루이체 치매, 뇌회결손, 감금 증후군, 루게릭 질환(참조 근위축 측삭 경화증), 요추 디스크 질환, 요추 척수 협착증, 라임병 - 신경적 후유증, 마카도-조셉병(척수소뇌 운동실조증 유형 3), 대뇌증, 대시증, 거대뇌증, 멜커슨-로젠탈 증후군, 메니어 질환, 수막염, 멘케스 질환, 이염성 백질이상증, 소두증, 소시증, 편두통, 밀러 피셔 증후군, 미니-뇌졸중(일과성 허혈 발작), 청각과민증, 미토콘드리아 근병증, 뫼비우스 증후군, 단일사지 근육위축, 운동 뉴런 질환 - 참고 근위축 측삭 경화증, 운동 기능 장애, 모야모야 질환, 뮤코다당체침착증, 다-경색 치매, 다초점 운동 신경병증, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 근육 이상증, 근육통성 뇌척수염, 중증 근무력증, 수초탈락성 확산 경화증, 영아의 근간대 뇌병증, 간대성근경련, 근병증, 근관성 근병증, 근긴장 선천성, 기면증, 신경-베체트 질환, 신경섬유개증, 신경이완제 악성 증후군, AIDS의 신경적 징후, 낭창의 신경적 후유증, 신경근긴장증, 신경 세로이드 지질갈색소증, 뉴런의 이동 장애, 신경병증, 신경증, 니만-피크병, 비-24-시간 수면-각성 장애, 비언어성 학습 장애, 오설리반-맥레오드 증후군, 후두 신경통, 잠재 척추 파열증 서열, 오타하라 증후군, 올리브다리소뇌 위축증, 안간대 간대성근경련 증후군, 시신경염, 기립성 저혈압, 귀경화증, 운동과다 증후군, 반복시, 지각이상증, 파킨슨병, 선천성 이상근육긴장증, 발작성 공격, 패리-롬베르크 증후군, 펠리제우스-메르츠바하병, 주기적 마비, 주변 신경병증, 전반적 발달 장애, 빛 재채기 반사, 파이탄산 축적 질환, 피크병, 신경 압박, PMG, 다발성신경병증, 소아마비, 다왜소뇌회증, 다발성근염, 공뇌증, 소아마비후 증후군, 포진후 신경통(PHN), 체위성 저혈압, 프라다-윌리 증후군, 1차 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 반안면 위축증, 진행 다초점 백색질뇌증, 진행성 핵상 마비, 사지마비, 광견병, 람세이 헌트 증후군 1형, 람세이 헌트 증후군 2형, 람세이 헌트 증후군 유형 III, 라스뮤센 뇌염, 반사성 신경혈관 이상증, 레프섬 질환, 반복적인 스트레스 손상, 하지 불안 증후군, 레트로바이러스-관련된 골수증, 레트 증후군, 라이 증후군, 율동 운동 장애, 롬베르크 증후군, 무도병, 샌드호프병, 열두, 감각 처리 장애, 중격-시신경 이형성증, 흔들린 아이 증후군, 대상포진, 샤이-드레이가 증후군, 쇼그렌 증후군, 수면 무호흡, 수면병, 공중위생, 소토스 증후군, 경직, 척추 피열, 척수 손상, 척수성 근육 위축증, 척수소뇌 운동실조증, 분할-뇌, 스틸-리차드슨-올스제위스키 증후군, 강직 인간 증후군, 뇌졸중, 스터지-웨버 증후군, 아급성 경화 범뇌염, 피질하 동맥경화 뇌병증, 표층 철침착증, 시든햄 무도병, 실신, 공감각, 척수구멍증, 족근 터널 증후군, 자발성 운동장애, 만발성 이긴장증, 탈로프 낭개, 테이-삭스 질환, 일시적 동맥염, 테타누스독소증, 결박 척수 증후군, 톰슨 질환, 흉부 유출구 증후군, 동통성 틱, 토드 마비, 투렛 증후군, 독성 뇌병증, 일과성 허혈 발작, 전달가능 해면상 뇌병증, 횡단성 척수염, 외상성 뇌 손상, 떨림, 삼차 신경통, 열대 경직성 반신부전마비, 트라파노소마증, 결절성 경화증, 생활력결여, 폰 힙펠-린도우병(VHL), 빌류이스크 뇌척수염(VE), 발렌베리 증후군, 베르드니히-호프만 질환, 웨스트 증후군, 위플래시, 윌리암스 증후군, 윌슨병 및 젤베거 증후군.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 신경재생 및/또는 신경 퇴행의 예방, 감소 또는 억제를 유도하는 능력을 실증한 신경재생 또는 신경퇴행 조정물질/조절물질/억제제 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (뉴런의 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 신경 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 뉴런 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 뉴런의 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 신경 세포에 또는 성숙한 뉴런에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 신경 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 신경 세포에 또는 성숙한 신경 세포에 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (뉴런의 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 신경 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 뉴런 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 신경 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 눈 망막 세포 재생의 향상/촉진 및/또는 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 감소 또는 억제.
따라서 본 발명에서 유용할 수 있는 눈-관련된 질환 또는 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 초점 맥락망막 염증 초점 예컨대 맥락망막염, 맥락막염, 망막염 및 망막맥락막염, 파개성 맥락망막 염증, 후측 모양체염, 하라다 질환, 맥락망막 흉터 예컨대 후극부의 황반 흉터 및 태양 망막증, 맥락막 퇴행 예컨대 위축증 및 경화증, 선천성 맥락막 이상증 예컨대 맥락막결여, 회전성 위축증, 맥락막 출혈, 맥락막 탈착, 맥락망막염, 망막 탈착, 망막층간분리, 망막 혈관 폐색, 고혈압 망막증, 당뇨 망막병증, 망막증, 미숙아 망막증, 연령 관련 황반 변성, 황반 변성, 망막앞 막, 주변 망막 퇴행, 선천성 망막 이상증, 색소성 망막염, 망막 출혈, 중심성 장액 망막증, 망막 탈착 및 황반 부개.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 눈 망막 세포 재생을 유도하고/거나 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 눈 망막 세포 퇴행을 예방 및/또는 감소 또는 억제하는 능력을 실증한 눈 조직-재생 또는 눈 조직-퇴행 조정물질/조절물질/억제제 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (망막 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 눈 망막 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 눈 망막 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 망막 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 눈 망막 세포에 또는 성숙한 눈 망막 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 눈 망막 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 눈 망막 세포에 또는 성숙한 눈 망막 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (망막 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 눈 망막 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 눈 망막 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 눈 망막 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신장 기능의 향상/촉진 예컨대 폐물 제거의 향상/촉진, 체액 균형 조절 및 전해질 균형 조절 및/또는 신장 부전 및/또는 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 신장 섬유증의 예방/치료.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 신장 부전 및/또는 만성 신장 질환(CKD) 및/또는 신장 섬유증의 예방/치료의 능력을 실증한 신장-기능 향상 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, 전구 신장 세포 (신장 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 신장 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 신장 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 신장 세포에 또는 성숙한 신장 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 신장 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 신장 세포에 또는 성숙한 신장 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (신장 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 신장 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 신장 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 신장 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 섬유질 조직 형성 및 힘줄 및 인대 재생의 향상/촉진 및/또는 힘줄/인대 세포 퇴행의 예방 및/또는 감소 또는 억제.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 섬유질 조직 형성을 유도하는 능력을 실증한 섬유질 조직 형성 촉진 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (T/L 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 힘줄/인대 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 힘줄/인대 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 T/L 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 힘줄/인대 세포에 또는 성숙한 힘줄/인대 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 힘줄/인대 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 힘줄/인대 세포에 또는 성숙한 힘줄/인대 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (T/L 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 힘줄/인대 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 힘줄/인대 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 힘줄/인대 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 모낭조직 재생 및 형성(모발 성장), 모낭줄기세포 활성화(휴지기 상태의 손실) 및/또는 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리), 휴지기 탈모, 성장기 탈모 또는 화학요법-유도된 탈모증의 예방/치료.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 모낭형성 및/또는 모낭줄기세포 활성화를 유도하는 능력을 실증한 모낭성장 활성화 촉진 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (모낭세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 모낭세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 모낭세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 모낭세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 모낭세포에 또는 성숙한 모낭세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 모낭세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 모낭세포에 또는 성숙한 모낭세포에 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 모낭줄기세포의 활성화 방법으로서, 상기 방법은 휴지기 모낭줄기세포에 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (모낭세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 모낭세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 모낭세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 힘줄/인대 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 모낭줄기세포의 활성화 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 조직 봉합의 향상을 포함한다.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 조직 봉합을 유도하는 능력을 실증한 조직-봉합-촉진 화합물 또는 생체적합물질일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 조직 봉합을 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 베인/개방된 조직에 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 조직 봉합을 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 여성 생식능력의 향상/촉진 및/또는 여성 불임의 예방 및/또는 감소 또는 억제.
일 예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내에서 여성 생식능력을 향상/촉진하고/거나 여성 불임을 예방 및/또는 감소 또는 억제하는 능력을 실증한 여성 생식능력 향상 또는 여성 불임 조정물질/조절물질/억제제 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (생식 시스템 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 난소 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 난소 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 생식 시스템 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 난소 세포에 또는 성숙한 난소 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 난소 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 난소 세포에 또는 성숙한 난소 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (생식 시스템 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 난소 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 난소 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 난소 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 근육생성의 향상, 근육 조직 형성의 유도, 근육 조직의 보강, 근세포 성숙의 유도, 손상된 근육의 보수, 근육 조직 퇴행 또는 손상의 예방, 및/또는 1개 이상의 근육 조직 퇴행성-관련된 질환, 장애, 병태 또는 병리 예컨대 근병증, 근육 위축증, 불용 위축증, 신경제거 위축증, 근육 이영양증 예컨대 뒤센 근육 이상증(DMD), 및 베커 근육 이상증(BMD), 섬유증, 섬유조직염, 근육 약화, 피로, 경련, 섬유근육통, 또는 만성 근육 통증 증후군로부터 대상체의 보호.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 따라서 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 근육 조직 형성을 유도하는 실증된 능력을 갖는 근유도성 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물 일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (근육 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 근아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 근육 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 근육 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 근아세포에 또는 성숙한 근아세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 근세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 근아세포에 또는 성숙한 근아세포(예를 들면 근세포)에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (근육 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 근아세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 근육 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 근아세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 혈액 조직 재생의 향상, 혈액 세포 분화의 유도, 또는 혈구 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애, 또는 병리로부터 환자의 보호.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 따라서 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 혈구 형성을 유도하는 실증된 능력을 갖는 혈구 퇴행 억제제, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 혈구 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 혈구 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 혈액 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 혈구에 또는 성숙한 혈구에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 혈구 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 혈구에 또는 성숙한 혈구(예를 들면 성숙한 적혈구)에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (혈액 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 혈구 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 혈구 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 혈구 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재로 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폐 조직 재생의 향상, 폐 세포 분화의 유도, 또는 폐 세포 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애, 또는 병리로부터 환자의 보호.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 따라서 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 폐 세포 형성을 유도하는 실증된 능력을 갖는 폐 세포 퇴행 억제제, 생물활성 담체 또는 조성물 일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, 전구 폐 세포 (골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서) 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 폐 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 폐 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 폐 세포에 또는 성숙한 폐 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 폐 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 폐 세포에 또는 성숙한 폐 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (폐 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 폐 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 폐 세포 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 폐 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
특히, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 매개에서 기인할 수 있는 의료적 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 지방 조직 재생의 향상, 지방세포 분화의 유도, 또는 지방 조직 퇴행-관련된 질환, 병태, 장애, 또는 병리로부터 환자의 보호.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 따라서 시험관내 및/또는 생체외 및/또는 생체내 지방 조직 형성을 유도하는 능력을 갖는 것으로 실증된 지방 조직 퇴행 억제제, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, 전구 지방세포 (골아세포 계통의 분화의 임의의 단계에서) 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 지방 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 지방세포 계통의 분화의 임의 단계에서의 전구 지방세포에 또는 성숙한 지방세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 지방세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 지방세포에 또는 성숙한 지방세포에, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포 또는 (지방세포 계통의 분화의 임의의 단계에서) 전구 지방세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 지방 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음);
- 지방세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음).
질환, 병태 , 장애 또는 병리로부터 보호된이란 질환, 병태, 장애 또는 병리의 근본적인 원인의 치료 뿐만 아니라 질환, 병태, 장애 또는 병리의 증상의 감소; 및/또는 질환, 병태, 장애 또는 병리의 발생의 감소; 및/또는 질환, 병태, 장애 또는 병리의 중증도의 감소를 지칭한다. 환자의 보호는, 환자에게 투여될 때, 질환, 병태, 장애 또는 병리의 발생을 예방하고/거나 질환, 병태, 장애 또는 병리 증상, 징후 또는 원인을 치유 또는 경감시키기 위한 본 발명의 치료 조성물의 능력을 지칭할 수 있다. 이와 같이, 질환, 병태, 장애 또는 병리로부터 환자를 보호한다는 것은 질환, 병태, 장애 또는 병리 발생을 예방(예방적 치료)하고 질환, 병태, 장애 또는 병리을 가지고 있거나 질환, 병태, 장애 또는 병리의 초기 증상 또는 후기 증상(치료적 처치)을 경험하고 있는 환자를 치료함을 포함한다.
치료하는: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 부분적으로 또는 완전히, 특정한 질환, 장애, 병리 및/또는 병태의 1개 이상의 증상 또는 특징을 경감, 완화, 개선 경감시키고, 그것의 개시를 지연시키고, 그것의 진행을 억제하고, 그것의 중증도를 감소시키고/거나 그것의 발병률을 감소시킨을 지칭한다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태와 관련된 병리를 발달시킬 위험을 감소시키기 위해 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 및/또는 단지 질환, 장애, 병리 및/또는 병태의 초기 징후를 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
예방하는: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "예방하는"는 감염, 질환, 장애 및/또는 병태의 개시를 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 특정한 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태의 1개 이상의 증상, 특징, 또는 임상 징후의 개시를 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 특정한 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태의 1개 이상의 증상, 특징, 또는 징후의 개시를 부분적으로 또는 완전히 지연시키고; 감염, 특정한 질환, 장애 및/또는 병태로부터 진행을 부분적으로 또는 완전히 지연시키고/거나; 감염, 질환, 장애, 및/또는 병태와 관련된 병리를 발달시키는 위험을 감소시킴을 지칭한다.
질환: 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않거나 맥락에서 모순되지 않는 한, 용어 "질환"은 환자의 정상 건강에서 벗어남을 지칭하고, 질환 증상이 존재할 때의 상태, 뿐만 아니라 벗어남이 있지만 증상은 아직 나타나지 않은 상태를 포함한다. 상기는 "병태", "장애" 및 "병리"에 적용된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 시험관내, 생체외 및 생체내에서 조직 재생/형성을 유도, 촉진, 향상, 제어 또는 조절하기 위해 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적 조성물(본 명세서에서 정의됨)의 유효성을 결정하는 단계로서, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적 조성물의 세포에의 투여; 세포에서 본 명세서에서 정의된 바와 같은 특정 분화 마커의 발현의 측정; 세포 중 상기 특이적인 분화 마커의 발현과, 참조(또는 대조군) 기능화된 생물활성 담체, 화합물 또는 용매로 처리된 세포에서 상기 특정 분화 마커의 발현을 비교하는 단계; 및 참조 약제학적 회합 또는 화합물에 대한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 약제학적 조성물의 유효성을 결정하는 단계를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (그것의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포의 표면 내에, 그 위에 존재하는 성장 인자 수용체의 활성을 활성화, 촉진, 지지, 개선 또는 증가시키고 이로써, 상기 세포는 효율적인 세포 분화를 겪을 수 있는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 임상 진단, 바이오마커 수준, 및 다른 당해 분야에서 공지된 방법을 포함할 수 있는 이들 베이스에 대한 대상체를 확인, 진단 및 선택적으로 분류하는 방법을 제공한다.
XVII. 상처 치유 적용
피부병학에서 본 발명의 특이 적용은 상처 치유 및 피부 치유에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물에 의한 1형 및 II 성장 인자 수용체의 중재에 의해 초래될 수 있는 피부과 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 상처 치유 향상, 피부 치유 및 세포 이동.
피부 치유: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "피부 치유"는 진피 및 표피 세포 재생, 상피 세포에 의한 콜라겐 및 다른 피부 단백질 합성을 의미한다.
세포 이동: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "세포 이동"은 다중세포 유기체의 발달 및 유지에서 중심 과정을 의미한다. 배아 발생, 상처 치유 및 면역 반응 동안의 조직 형성은 특정 위치에 대한 특정 방향의 조율된 이동을 모두 필요로 한다. 세포 이동에 관여한 세포는 결합 조직을 형성하는 상피성 및 진피 세포 계통의 세포 즉 섬유아세포, 섬유세포, 근섬유아세포, 지방세포, 활막세포, 대식세포, 조직구, 과립구, 형질세포 및 비만세포를 포함한다.
일 예에서, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 약제학적(치료용, 피부과용, 안과용, 진단용, 등) 조성물(이들 모두는 본 명세서에서 정의되어 있음)은, 시험관내, 생체외 및/또는 생체내에서 상처 치유, 피부 치유 및/또는 세포 이동을 유도하는 능력을 갖는 것으로 실증된 상처-치유-촉진 화합물, 생물활성 담체, 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은 따라서 하기를 제공한다:
- 간엽 줄기세포, (상피성 및 진피 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 상피 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 세포에, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 피부 조직 재생/형성 및/또는 관형 형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 상피성 및 진피 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 상피 세포에 또는 성숙한 상피 세포에, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 세포 운동성 또는 단일/집단적인 상피성 세포 이동을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 간엽 줄기세포에 또는 상피성 및 진피 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의 전구 상피 세포에 또는 성숙한 상피 세포에, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 상피 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법으로서, 상기 방법은 분화된 상피 세포에 또는 성숙한 상피 세포에, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법;
- 간엽 줄기세포, (상피성 및 진피 세포 계통의 분화의 임의의 단계에서의) 전구 상피 세포 분화를 유도하거나 촉진하거나 향상시키는데 사용하기 위한, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물;
- 피부 조직 재생/형성을 유도하거나 촉진하거나 향상시키거나 제어하거나 조절하는데 사용하기 위한, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물;
- 세포 운동성 또는 단일/집단적인 상피성 세포 이동을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물;
- 상피 세포 성숙을 유도 및/또는 촉진 및/또는 향상시키는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명의 유효량의 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체, 또는 적어도 1개의 약제학적 조성물.
XVIII. 미용 적용
피부 노화는 케라틴생성세포의 증식의 감소를 특징으로 하는 피부 세포의 대사의 조절상실, 케라틴생성세포의 분화의 조절상실, 죽은 세포의 축적, 및 피부의 신경분포의 감소와 전형적으로 관련된다.
모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 조성물에 의한 유형 I 및 II 성장 인자 수용체의 매개에서 비롯할 수 있는 미용, 비-치료적, 적용은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피부 재생 향상/촉진, 주름 예방 및/또는 약화 및/또는 마스킹 및/또는 제거, 피부 강화, 피부 색소침착 예방 및/또는 감소 또는 억제.
일 예에서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 조성물은 피부 미용 재생을 향상/촉진, 주름을 예방 및/또는 약화 및/또는 마스킹 및/또는 제거, 피부를 강화, 시험관내 및/또는 생체내 피부 색소침착을 예방 및/또는 감소 또는 억제시키는 능력을 실증하였던 항-주름/노화 및/또는 피부-강화 및/또는 피부 재생-촉진 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 바람직하게는 국소 적용에 적합한, 적어도 1개의 적합한 미용 담체와 조합으로, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 적어도 1개의 환형 GFR-결합 화합물 또는 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체를 포함하는 미용 또는 기능성 식품 조성물을 제공한다.
적합한 미용 담체: 여기에서 사용된 용어들 "적합한 미용 담체"는 후자의 조성물 또는 성분이 과도한 독성, 비혼용성, 불안정, 알러지성 반응 또는 그것의 동등물 없이 인간 피부와 접촉에서 사용에 적합하다는 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 화장품에서 또는 기능성 식품으로서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 항-주름/노화 제제로서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 미용 또는 기능성 식품 조성물, 또는 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 조성물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 그것의 조성물은, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 미용 조성물 또는 기능성 식품 조성물에서 피부-노화를 예방 또는 치료하기 위한 활성 성분으로서 사용된다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체의 용도, 또는 미용 관리의 방법에 있어서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 그것의 미용 조성물을 제공하고, 여기서 상기 미용 관리 방법은, 모두 본 발명의 구현예 시행을 위하여 구체적으로 고려되고 바람직한, 상기 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물의 약 0.0001 μg/1일 내지 약 5000 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 1000 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 10 mg/1일, 약 0.0001 μg/1일 내지 약 1 mg/1일, 또는 약 0.0001 μg/1일 내지 약 100 μg/1일의 투여 또는 적용을 포함한다.
일 예에서, 투여는, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 상기 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체를 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액 또는 현탁액, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 그것의 미용 또는 기능성 식품 조성물의 경구 투여를 포함한다.
하나의 바람직한 예에서, 상기 용도는, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 그것의 조성물의 국소 적용을 포함한다.
미용 관리 치료에서 사용하기 위한 적합한 제형은, 예를 들면, 이로써 참고로 편입되는, 미국 특허 번호 8,497,241 B2에 기재된 것을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 상기 미용 용도는 비-치료 미용 용도이다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 미용 조성물이 섬유아세포의 증식 및/또는 활성을 자극시키기 위해 국소 적용을 통해 사용되는 미용 관리 또는 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 상기 미용 관리 방법은 피부 노화, 특히 피부 노화의 비미적 및/또는 불편한 징후, 예컨대 조직의 느슨함, 조직의 견고성의 손실, 주름, 잔주름, 및 홈의 외관의 치료, 및/또는 미용 치료 및/또는 임신선 및/또는 흉터의 관리를 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 미용 관리 방법은 바람직하게는 피부 노화에 대한 피보 보호용이다.
국소 적용: 본 설명에서 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "국소 적용"은 피부의 표면에 본 발명의 조성물을 적용 또는 분무하는 것을 의미한다.
본 발명의 미용 조성물은 관심 화장품의 다른 활성제 특히 항-노화 조성물용 종래의 제제 특히 하이알루론산, 아스코르브산, 레티놀, 알파-하이드록시 산(AHAs) 및/또는 우르솔산으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
일 예에서, 본 발명의 미용 조성물은 하기 제제 중 적어도 하나를 함유할 수 있다:
- 특정한 옥수수 추출물에서 플브로넥틴(flbronectin) 합성을 자극시키는 제제;
- 특정한 맥아 추출물에서 라미닌 합성을 자극시키는 제제;
- 하이알루로난 합성효소 2(HAS2)의 발현 및/또는 활성을 자극시키는 제제;
- 라이실 옥시다제-유사(LOXL)의 합성을 자극시키는 제제;
- 세포내 ATP의 합성을 자극시키는 제제;
- FGF2의 열화를 보호하는 제제.
선택적으로 미용 조성물의 형태로, 그것의 미용 적용에서 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체는 기후 및 환경 인자, 특히 바람, 오염, UV 선, 담배 연기 및/또는 생리적 인자, 특히 스트레스에 의해 야기되고/되거나 자연적인 피부 노화에 대한 피부의 보호에 특히 적합하다.
일 측면에서, 본 개시내용은 그 필요성을 갖는 대상체에 미용 관리 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 미용 조성물의 적용, 바람직하게는 국소 적용, 또는 투여를 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 미용 관리의 필요성을 갖는 상기 대상체는 30 세 초과, 바람직하게는 40 세 초과, 더 바람직하게는 50 세 초과의 평균 연령을 갖는 집단으로부터 선택된 대상체이다.
XIX. 모발 관리 적용
모발은, 예를 들면 UV 조사 또는 날씨같은 환경 영향, 빗질같은 기계적 스트레스, 또는 세정, 열풍 건조, 표백, 착색, 퍼머같은 다양한 모발 관리의 결과로 다양한 중증 스트레스에 노출되어, 이들은 모발 손상으로 이어질 수 있다. 상기 손상은 예를 들면 건조, 감소된 탄력성, 취성, 분할 단부, 둔감, 무광 외관, 감소된 통통함, 굴곡 표면 및 감소된 기계적 강도를 포함한다. 이것은 손상된 빗질, 감소된 윤기, 증가된 정전기 충전, 파괴하는 경향으로 이어지고 일부 경우에 탈모까지 갈 수 있다. 모발 착용자는 불편함을 느낀다. 세월을 거쳐, 탈모는 노화 때문일 수 있고 모발이 자연적으로 서서히 박형화되는 경향이 있다. 탈모의 다른 원인은 호르몬 인자, 의료 병태 및 약물을 포함한다. 탈모의 가장 흔한 원인은 남성형 대머리 또는 여성형 대머리로 불리는 선천적 조건이다. 유전적으로 민감한 사람에서, 특정 성 호르몬은 영구적 탈모의 특정한 패턴을 유발시킨다. 남성에서 가장 흔한, 이러한 유형의 모발 박형화는 사춘기만큼 일찍 시작할 수 있다. 호르몬 변화 및 불균형은 또한 일시적 탈모를 야기할 수 있다. 이것은 임신, 출산, 피임약의 중단 또는 폐경의 개시때문일 수 있다. 다양한 의료 병태는 또한, 비제한적으로, 갑상선 문제, 원형 탈모증, 및 두피 감염을 포함하는, 탈모를 야기할 수 있다. 탈모는 추가로 관절염, 우울증, 심장 문제, 고혈압 등을 치료하는데 사용된 약물에 의해 야기될 수 있다.
본 발명의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 조성물에 의한 유형 I 및 II 성장 인자 수용체의 매개에서 비롯할 수 있는 의료 또는 미용 적용은 또한 모발 성장의 향상/촉진 및/또는 탈모의 예방 및/또는 감소 또는 억제를 포함한다. 임의의 특이적인 이론에 제한되길 바라지 않으면서, 상기 효과는, 그것의 성장 인자 수용체에 강하게 결합된, 천연 결합 리간드 예컨대 BMP-6의 변위에 의한 휴면기(또는 휴지기) 모낭줄기세포의 활성화를 통해 달성된다고 생각된다.
일 예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체는 모발 성장을 향상/촉진 및/또는 시험관내, 생체외 및/또는 생체내 탈모를 예방 및/또는 감소 또는 억제시키는 능력을 실증하였던 모발 성장-촉진 또는 탈모-조정물질/조절물질/억제제 화합물 또는 기능화된 생물활성 담체일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 적어도 1개의 적합한 모발-미용 담체와 조합으로, 바람직하게는 국소 적용에 적합한, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체를 포함하는 모발 미용 또는 기능성 식품 조성물을 제공한다.
국소 적용은 임의의 최종사용자에 의해, 예를 들면, 모발 두피를 예를 들면 샴푸 또는 컨디셔너로서 제형화된 본 발명의 모발 미용 조성물로 적용 및 선택적으로 문지름에 의해 수행될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 적어도 1개의 적합한 모발-의료 담체와 조합으로, 바람직하게는 두피 주사 적용에 적합한, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 적어도 1개의 기능화된 생물활성 담체를 포함하는 모발 의료적(약제학적, 예방적, 진단적, 이미지형성, 등) 조성물을 제공한다.
두피 주사 적용은 바람직하게는 경험있는 최종 사용자 예컨대 피부과의사 및/또는 외과의사에 의해, 바람직하게는 깨끗한 또는 멸균된 환경내 임상/의료 셋팅에서 수행될 수 있다. 몇 개의 피하 주사는 필요해지고 필요하다면 몇 주마다, 바람직하게는 몇 개월마다 재생되는 경우 두피 아래에서 수행될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은, 모발 화장품에서 또는 기능성 식품으로서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체의 용도를 개시한다. 일 측면에서, 본 발명은 모발 의료 방법에서 사용하기 위한, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체를 개시한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 모발 성장-촉진 제제 또는 모발-손실-예방 제제로서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발 미용 또는 기능성 식품 조성물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체는 모발 미용 조성물 또는 기능성 식품 조성물에서 모발 성장을 촉진 (향상, 조절, 조정, 개선) 및/또는 모발-손실을 예방 또는 치료 및/또는 모발을 미화하기 위한 활성 성분으로서 사용된다. 일 측면에서, 본 개시내용은, 모발 성장-촉진 제제 또는 모발-손실-예방 제제로서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발 의료 조성물을 제공한다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 또는 기능화된 생물활성 담체는 모발 의료 조성물에서 모발 성장을 촉진 (향상, 조절, 조정, 개선) 및/또는 모발-손실을 예방 또는 치료 및/또는 모발을 미화하기 위한 활성 성분으로서 사용된다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 모발 미용 관리의 방법에서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발 미용 조성물의 용도를 제공하고, 여기서 상기 모발 미용 관리 방법은 상기 화합물, 생물활성 담체 또는 조성물의 약 0.0001 내지 약 100 g/1일, 더 구체적으로 약 0.001 내지 약 10 g/1일 또는 약 0.0001 내지 약 100 g/1일의 투여 또는 적용을 포함한다.
일 예에서, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발-미용 조성물은 모발 성장을 촉진 및/또는 모발-손실을 예방 및/또는 감소 또는 억제시키기 위해 포유동물(바람직하게는 인간)에 투여, 접촉, 또는 이식에 앞서 간엽 줄기세포 및/또는 모낭 전구 세포와 조합/혼합될 수 있다.
일 예에서, 투여는, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 상기 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발-미용 조성물을 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액 또는 현탁액의 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 구현예 시행을 위하여 모발 미용 조성물의 형태로서 적합한 것은 하기를 포함한다: 모발 린스, 모발 마스크, 샴푸, 컨디셔너, 모발 스프레이, 모발 폼, 모발 무스, 모발 겔, 모발 토닉, 모발 셋팅 조성물, 단부 유체, 파마용 중화제, 염모제 및 탈색 또는 핫-오일 관리.
모발 관리에서 사용하기 위한 적합한 제형은, 예를 들면, 참고로 이로써 편입되는, 미국 특허 출원 번호 2011/0312884 A1에 기재된 것을 포함한다.
일 예에서, 본 발명의 상기 모발 미용 용도는 비-치료 모발 미용 용도이다.
본 발명의 모발 미용 조성물은 관심 모발 화장품의 적어도 1개의 다른 활성제 특히 모발 관리 조성물용 종래의 제제 특히 하기 제제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다:
- 음이온성 계면활성제 예컨대 비누, 알킬설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 올레핀설포네이트, 알킬 에테르 설포네이트, 글리세롤 에테르 설포네이트, 메틸 에스테르 설포네이트, 설포 지방산, 알킬 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 글리세롤 에테르 설페이트, 지방산 에테르 설페이트, 하이드록실 혼합된 에테르 설페이트, 모노글리세라이드 (에테르) 설페이트, 지방산 아미드 (에테르) 설페이트, 모노- 및 디알킬 설포석시네이트, 모노- 및 디알킬 설포석시나메이트, 설포트리글리세라이드, 아미드 비누, 에테르카복실산 및 그것의 염, 지방산 이세티오네이트, 지방산 사르코시네이트, 지방산 타우라이드, N-아실아미노산, 예컨대, 예를 들면, 아실 락틸레이트, 아실 타르트레이트, 아실 글루타메이트 및 아실 아스파르테이트, 알킬 올리고글루코사이드설파트. 적합한 비누는 예를 들면 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 지방산의 암모늄 염, 예컨대 칼륨 스테아레이트이다. 적합한 올레핀설포네이트는 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄, 알킬암모늄, 알칸올암모늄 또는 글루캄모늄 염으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 올레핀설포네이트는 나트륨 염으로서 존재한다. 가수분해된 알파-올레핀설폰화 생성물, 즉 알파-올레핀설포네이트는 알칸설포네이트 약 60 중량% 및 하이드록시알칸설포네이트 약 40 중량%를 포함하고; 이들 중, 약 80 내지 85 중량%는 모노설포네이트이고 15 내지 20 중량%는 디설포네이트이다. 바람직한 메틸 에스테르 설포네이트(MES)는 식물성 또는 동물성 지방 또는 오일의 지방산 메틸 에스테르의 설폰화에 의해 수득된다. 식물성 지방 및 오일로부터, 예를 들면 평지씨 오일, 해바라기 오일, 소야 오일, 야자 오일, 코코넛 지방 등으로부터 메틸 에스테르 설포네이트가 선호된다. 바람직한 사르코시네이트는 나트륨 라우로일 사르코시네이트 또는 나트륨 스테아로일 사르코시네이트이다. 바람직한 단백질 지방산 축합물은 밀에 기반된 식물 생산물이다. 바람직한 알킬 포스페이트는 모노- 및 이중인산 알킬 에스테르이다.
- 바람직하게는 8 내지 30개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 10 내지 22개의 탄소 원자, 특히 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올. 지방 알코올의 탄화수소 라디칼은 원칙적으로 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화일 수 있다. 지방 알코올의 전형적인 예는 카프로산 알코올, 카프릴산 알코올, 2-에틸헥실 알코올, 카프르산 알코올, 라우릴 알코올, 이소트리데실 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 팜올레일 알코올, 스테아릴 알코올, 이소스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 엘라이딜 알코올, 페트로셀리닐 알코올, 리놀릴 알코올, 리놀레닐 알코올, 엘라에오스테아릴 알코올 및 이들의 혼합물이다. 지방 알코올의 바람직한 혼합물은 예를 들면 지방 및 오일에 기반된 기술-등급 메틸 에스테르의 고압 수소화 동안 또는 옥소 합성으로부터 알데하이드의 수소화 동안 또는 불포화 지방 알코올의 이량체화 동안 생산되는 기술-등급 알코올 혼합물에 기반된다.
- 인지질, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물. 인지질은 인-함유 양친매성 지질 예컨대 포스파티딜세린, 스핑고미엘린 및 플라즈말로겐이다. 지방산 라디칼이, 예를 들면 포스포리파제의 도움으로, OH 기를 제공하기 위해 인지질 분자로부터 분리 제거되어 있는 소위 라이소인지질이 또한 적합하다. 비이온성 계면활성제는, 예를 들면 하기를 포함한다: 지방 알코올 폴리옥시알킬렌 에스테르, 예를 들면 라우릴 알코올 폴리옥시에틸렌 아세테이트, 저분자량 C1-C6-알코올(alkohols)로부터 또는 C7-C30-지방 알코올로부터 유래되는 알킬 폴리옥시알킬렌 에테르. 여기에서, 에테르 성분은 에틸렌 옥사이드 단위, 프로필렌 옥사이드 단위, 1,2-부틸렌 옥사이드 단위, 1,4-부틸렌 옥사이드 단위 그리고 그들의 랜덤 코폴리머 및 블록 코폴리머로부터 유래될 수 있다. 이들은 구체적으로 하기를 포함한다: 지방 알코올 알콕실레이트 및 옥소 알코올 알콕실레이트 예컨대 이소트리데실 알코올 및 올레일 알코올 폴리옥시에틸렌 에테르, 알킬아릴 알코올 폴리옥시에틸렌 에테르, 예를 들면 옥틸페놀 폴리옥시에틸렌 에테르, 알콕실화된 동물 및/또는 식물성 지방 및/또는 오일, 예를 들면 옥수수 오일 에톡실레이트, 피마자유 에톡실레이트, 탈로우 지방 에톡실레이트, 글리세롤 에스테르, 예컨대, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트, 알킬페놀 알콕실레이트, 예컨대, 예를 들면, 에톡실레이트화된 이소옥틸-, 옥틸- 또는 노닐페놀, 트리부틸페놀 폴리옥시에틸렌 에테르, 지방 아민 알콕실레이트, 지방산 아미드 및 지방산 디에탄올아미드 알콕실레이트, 특히 그들의 에톡실레이트, 당 계면활성제, 소르비톨 에스테르, 예컨대, 예를 들면, 소르비탄 지방산 에스테르 (소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬 폴리글리코사이드, N-알킬글루콘아미드, 알킬 메틸 설폭사이드, 알킬 디메틸 포스핀 옥사이드, 예컨대, 예를 들면, 테트라데실 디메틸 포스핀 옥사이드. 적합한 양쪽성 계면활성제는 예를 들면 알킬베타인, 알킬아미도프로필베타인, 알킬설포베타인, 알킬 글리시네이트, 알킬 카복시글리시네이트, 알킬 암포아세테이트 또는 프로피오네이트, 알킬 암포디아세테이트 또는 디프로피오네이트이다. 예를 들면, 코코디메틸설포프로필베타인, 라우릴베타인, 코카미도프로필베타인, 나트륨 코캄포프로피오네이트 또는 테트라데실디메틸아민 옥사이드를 이용하는 것이 가능하다. 양이온성 계면활성제는, 예를 들면, 사원화된 암모늄 화합물, 특히 알킬트리메틸암모늄 및 디알킬디메틸할로겐화암모늄 및 알킬 설페이트, 및 피리딘 및 이미다졸린 유도체, 특히 알킬피리디늄 할라이드를 포함한다. 예를 들면, 베헤닐 또는 세틸트리메틸염화암모늄은 적합하게 사용될 수 있다.
- 비듬방지 활성 성분. 적합한 비듬방지 활성 성분는 피록톤 올아민 (1-하이드록시-4-메틸-6-(2,4,4-트리메틸펜틸)-2-(1H)-피리디논모노에탄올아민 염), 크리니판 AD (클림바졸), 케토코나졸, 엘루비올, 셀레늄 디설파이드, 황 콜로이드성, 황 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트, 황 리시놀 폴리에톡실레이트, 황 타르 증류물, 살리실산 (또는 헥사클로로펜과 조합으로), 운데실렌산 모노에탄올아미드 설포석시네이트 Na 염, 라메폰 UD (단백질-운데실렌산 축합물), 아연 피리티온, 알루미늄 피리티온 및 마그네슘 피리티온/디피리티온 마그네슘 설페이트.
- 단백질 및 단백질 유도체, 미용적으로 활성 폴리머, 모발 색소침착 제제, 탈색제, 케라틴-경화 물질, 항미생물 활성 성분, 광 필터 활성 성분, 퇴치제 활성 성분, 충혈의 물질, 소염제, 케라틴화 물질, 항산화 활성 성분 및/또는 자유 라디칼 활성 성분, 세보스태틱 활성 성분, 식물 추출물, 항홍반성 또는 항알러지성 활성 성분 및 이들의 혼합물.
- 미용적으로 허용가능한 보조제 예컨대 오일 바디, 지방, 왁스, 진주광택 왁스, 추진제, 일관성 조절물질, 증점제, 슈퍼팻팅제, 안정제, 폴리머, 실리콘 화합물, UV 안정제, 산화방지제, 피막형성제, 팽윤제, 친수제, 가용화제, 보존제, 방향 오일, 염료, 등 및 이들의 혼합물.
일 측면에서, 본 발명은 그 필요성을 갖는 대상체에 대하여, 모발 미용 관리 또는 치료 방법을 개시하고, 상기 방법은 본 발명에 따른 모발 미용 조성물의 적용, 바람직하게는 국소 또는 두피 주사 적용, 또는 투여를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 모발 미용 조성물이 모낭줄기세포를 자극/활성화하는데 사용되는 모발 미용 관리 또는 치료 방법을 개시한다.
일 예에서, 본 발명의 모발 미용 관리의 필요성을 갖는 상기 대상체는 30 세 초과, 바람직하게는 40 세 초과, 더 바람직하게는 50 세 초과의 평균 연령을 갖는 집단으로부터 선택된 대상체이다.
XX. 진단 방법
일 측면에서, 본 개시내용은 분화되는 (이의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포가 필요할 수 있는 질환 또는 병태의 진단 방법에서 사용하기 위하여 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 의료 또는 미용 조성물을 제공한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 또는 약제학적 회합, 조합 또는 조성물의 제공, 및 진단되는 대상체의 몸체부와 상기 환형 GFR-결합 화합물 또는 약제학적 회합, 조합 또는 조성물의 접촉 또는 투여를 포함하는, 분화되는 (이의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포가 필요할 수 있는 질환 또는 병태의 진단용 진단 방법을 제공한다.
환자에서 분화되는 (이의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포가 필요할 수 있는 질환 또는 병태의 진단 방법은, 환자로부터 생물학적 샘플 수득 및 형광 및/또는 방사선표지된 (변형된) GFR 결합 화합물 적용을 포함하고, 여기서 이들 화합물의 높은 국재화는 환자에서 분화되는 (이의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포 또는 전구 세포가 필요할 수 있는 질환 또는 병태를 나타낸다.
XXI
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키트
본 개시내용은 본 발명의 방법 및 용도를 편리하게 및/또는 효과적으로 실행하기 위한 다양한 키트를 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자가 대상체(들)의 다중 치료를 수행 및/또는 다중 실험을 수행하도록 하기 위해 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함할 것이다.
일 측면에서, 본 개시내용은, (이의 분화의 임의의 단계에서) 간엽 줄기세포, 전구 세포 또는 그와 같은 세포, 및 패키징 및 지침을 실행하는 대상체에 시험관내, 생체외 또는 생체내 투여된 경우, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 세포 분화를 유도, 조직 재생을 촉진 또는 질환, 장애 또는 병태로부터 대상체를 보호하기 위해 약제학적, 피부과적, 예방적, 진단적, 이미지형성 또는 미용적 회합을 생산하는데 효과적인 양으로 이들 각기 모두 제공된, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 적어도 1개의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 적어도 1개의 생물활성 담체 (예컨대 생체적합물질 또는 의료 기기), 선택적으로 약제학적으로, 피부과적으로, 예방적으로, 진단적으로, 이미지형성 또는 미용적으로 허용가능한 부형제, 담체, 수단 또는 용매를 포함하는, 약제학적, 피부과적, 예방적, 진단적, 이미지형성 또는 미용적 기능성 회합, 조합 또는 조성물 생산용 키트를 제공한다.
본 발명의 키트에서 사용하기 위한 용매로서 적합한 것은 생리적으로 허용가능한 용매, PBS, 여과된 및 탈이온수 예컨대 밀리-Q® 물, 알파-MEM, DMEM 및/또는 IMDM을 포함한다. 본 발명의 구현예 시행에 적합한 모든 생리적으로 허용가능한 용매는 바람직하게는 사용 전에 탈산소화된다.
일 예에서, 상기 키트는 추가로 투여 디바이스를 포함한다. 일 예에서, 상기 투여 디바이스는 분배 장치 예컨대 주사기이다.
일 예에서, 상기 키트는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 함유하는 제1 컨테이너 및 생물활성 담체 예컨대 생체적합물질 또는 의료 기기를 함유하는 제2 컨테이너 및 줄기세포, 바람직하게는 MSC를 함유하는 제3 컨테이너를 포함한다.
하나의 바람직한 예에서, 본 발명의 키트는 하기를 포함한다: (i) 본 명세서에서 정의된 바와 같이 바람직하게는 동결건조된 형태로 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 함유하는 제1, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너, (ii) 생리적으로 허용가능한, 멸균된 액체 (예를 들면 용매)를 함유하는 제2, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너, (iii) 종래의 생체적합물질/의료 기기 예컨대 정형외과 또는 치과 임플란트를 함유하는 제3, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너 및, (iv) 선택적으로, 적합한 줄기세포, 특히 성체 줄기 세포 또는 간엽 줄기세포를 함유하는 제4, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너. 실제로, 상기 키트는 최종사용자 (예를 들면 외과의사)에 제공될 수 있다. 상기 최종사용자는 제2 컨테이너의 내용물을 제1 컨테이너 속에 먼저 부어줄 수 있고, 선택적으로 생리적으로 허용가능한, 멸균된 액체에서 본 발명의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 용해 또는 현탁시키기 위해 진탕의 형태를 제공할 수 있고, 그 다음 (선택적으로 필요하다면 상기 생체적합물질/의료 기기의 선행 활성화 동반) 종래의 생체적합물질/의료 기기를 함유하는 제3 컨테이너에서 수득한 용액 또는 현탁액을 부어줄 (액침시킬) 수 있고, 선택적으로 환자의 신체 내외에, 바람직하게는 결함 부위에서 배치에 앞서 줄기세포를 함유하는 제4 컨테이너의 내용물과 수득한 기능화된 생체적합물질/의료 기기의 접촉이 뒤따를 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 키트는, 선택적으로 생리적으로 허용가능한 액체에서, 이미 기능화된 생체적합물질/의료 기기 예를 들면 본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물로 기능화된 생체적합물질/의료 기기를 함유하는 제1, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너, 및 적합한 줄기세포, 특히 성체 줄기 세포 또는 간엽 줄기세포를 함유하는 제2, 바람직하게는 적합한, 멸균된, 개별적인, 컨테이너를 포함할 수 있다. 실제로, 최종사용자 예컨대 외과의사는 환자의 신체 내외에, 바람직하게는 결함 부위에서 배치에 앞서 함유하는 제1 속에 제2 컨테이너의 내용물을 부음으로써 코팅된 생체적합물질상에 줄기세포를 적용 (그리고 선택적으로 진탕의 형태를 적용)할 수 있다.
하나의 특정 예에서, 본 발명의 상기 키트는 멸균된 패키징의 형태로 적합하게 제공될 수 있다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 본 발명의 상기 키트는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 2 초과, 2 내지 25, 2 내지 15, 또는 2 내지 10의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 그리고 본 명세서에서 정의된 바와 같이2 초과, 2 내지 25, 2 내지 15, 또는 2 내지 10 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함한다.
일 예에서, 각각의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 및 각각의 종래의 또는 기능화된 생물활성 담체는 약제학적으로 피부과적으로, 예방적으로, 진단적으로, 이미지형성 또는 미용적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 수단에 있어서 상이한 및 분리된 구획, 동결건조된 형태, 용액 또는 현탁액으로 컨디셔닝된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 용도 및 방법에 대하여 본 명세서에서 정의된 바와 같이 양쪽 생물활성 담체 및 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물을 포함하는 부분 키트를 개시한다.
XXIII
. 서열목록
본 명세서에서 정의된 바와 같이 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물 예는 본원의 일체부를 형성하는 첨부된 서열목록에서 열거된다. 본 개시내용의 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물은 묘사의 편이성 목적을 위하여 단독으로 비-환형, 선형 형태로 묘사될 수 있지만 그럼에도 불구하고 환형 화합물로 남아있고 여기서 선형으로 묘사되는 화합물의 최초 및 최후 작용기 (예를 들면 아미노산)은 서로에 대해서 공유적으로 연결되어 이로써 환형 구조를 형성한다.
(변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 및 조성물은, 모두 본 개시내용에서 한정된 바와 같이, 세포 분화 유도 및 조직 재생에 관하여 다중 및 상이한 이점으로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
본원의 예에 의해 지지된 바와 같이, (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 이들의 조성물은, 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 그것을 함유하지 않는 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체 또는 조성물에 대해 이점, 예컨대 하기를 표시한다:
- 향상된 및/또는 더욱 실제적인 및/또는 더욱 효율적인 및/또는 더욱 비용-효율적인 및/또는 최종사용자 필요에 더욱 적응된 및/또는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 조직 재생;
- 골 및/또는 연골 및/또는 혈관 및/또는 근육 및/또는 뉴런 및/또는 혈액 및/또는 망막 및/또는 기관 예컨대 신장 및 폐 및/또는 인대/힘줄 및/또는 모낭 및/또는 피부 및/또는 지방질 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화, 조직 재생;
- 배아 패턴화 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 세포 이동 및 상처 치유 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 임의의 유형의 생체 조직의 봉합 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 암컷 생식능력 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 포유동물, 바람직하게는 인간에서 조직 퇴행 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 골 및/또는 연골 및/또는 혈관 및/또는 근육 및/또는 뉴런 및/또는 혈액 및/또는 망막 및/또는 기관 예컨대 신장 또는 폐 및/또는 인대/힘줄 및/또는 모낭 및/또는 피부 및/또는 지방질 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소, 조직 퇴행;
- 배아 미스패턴화 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 세포 고정화 및 상처 형성 및/또는 진행 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 임의의 유형의 생체 조직의 잘못된 봉합 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 암컷 불임 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 모발-손실 예방 및/또는 억제 또는 회피 또는 감소;
- 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 안드로겐성 탈모증 (남성형 대머리), 휴지기 탈모, 성장기 탈모 또는 화학요법-유도된 탈모증 예방/치료;
- 의료 기기의 제조에서 유용할 수 있는 생체적합물질의, 골형성성, 및/또는 연골형성성, 및/또는 근분화성, 및/또는 내피화 및 혈관형성 능력, 및/또는 모발 성장 능력, 및/또는 상처 치유 능력, 및/또는 피부 치유 능력, 및/또는 조직 결함 봉합 능력, 및/또는 폐 조직 재생 능력, 및/또는 신장 조직 재생 능력, 및/또는 신경재생 능력, 및/또는 인대/힘줄 재생 능력, 및/또는 암컷 생식능력 능력 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 활성화;
- 화장품에서 항-노화/항-주름 효과/특성 변형 및/또는 향상 및/또는 활성화;
- 약제학적 또는 미용 제품에서 모발 성장 효과/특성 변형 및/또는 향상 및/또는 활성화;
- 줄기세포, 바람직하게는 성체 줄기 세포, 더 바람직하게는 간엽 줄기세포 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 유도 및/또는 활성화, 세포의 특이적인 계통에서 개입 및/또는 분화;
- 전구 세포 분화 및/또는 성숙 변형 및/또는 향상 및/또는 조절 및/또는 촉진 및/또는 유도 및/또는 활성화.
- 기능성 분화된 세포 수득/생산;
- 변형된 및/또는 개선된 기능성 및/또는 생리적 활성을 가진 분화된 세포 수득/생산.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SAIS, NAIS, SATS 및 SPIS로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, PEP2가 LKNYQ, LKKYR, LRKHR 및 LKYHY로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 골유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SAIS, NAIS, SPIS, EPLP, 및 EPLT로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, PEP2가 LKNYQ, LKKYR, YKQYE 및 EQLSN으로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 연골유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, PEP2가 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 혈관 조직 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 NAIS, SPIS 및 EPIS로 구성된 군으로부터 선택되고, PEP2가 LKKYR, LKYHY, YKQYE 및 KFKYE로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 뉴런 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SPIN이고, PEP2가 YGKIP이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 눈-망막 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SPIN이고, PEP2가 YGKIP인 으로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 신장 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 NAIS, SPIS, EPLP 및 EPLT로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, PEP2가 LKKYR, YKQYE 및 EQLSN으로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 건세포 및/또는 섬유질 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SNIT, RPVQ 및 RSVK로 구성된 군으로부터 선택되고, PEP2가 IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 상처 치유 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 EPLP, EPLT, RSVK 및 RPVQ로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, PEP2가 EQLSN, IGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 피부 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SSLS이고, PEP2가 LKVYP이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 모낭세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 NAIS이고, PEP2가 LKKYR이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 난소 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 NAIS, SATS, SPIS, EPIS 및 SPIN으로 구성된 군으로부터 선택되고, PEP2가 LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE 및 YGKIP로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 폐 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 RSVK 또는 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고, PEP2가 KEVQV 또는 KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 근육 세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SNIT이고, PEP2가 IGEMS 또는 LGEMS이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 혈구 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, PEP1이 SAIS 또는 NAIS이고, PEP2가 LKNYQ 또는 LKKYR이고, 본 개시내용에 따른 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 지방세포 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
예를 들면, 특정 구현예에서, 각각의 PEP1이 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택될 수 있는 펩타이드이고, PEP2가 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성되는 군으로부터 선택되는 펩타이드이고, 본 개시내용에 따른 복수의 구조적으로 분명한/상이한 (변형된) 환형 GFR-결합 화합물, 기능화된 생물활성 담체, 또는 조성물을 포함하는 미세환경은, 고도로 기능성 분화된 세포를 생산하는, 예상외로 빠른 및 정성적으로 및 정량적으로 중요한 조직 봉합 유도로 이어지는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 예를 들면 정형외과, 치과 임플란트, 매트릭스 주사 또는 투여가능한 조성물을 이용하여 조직 (골, 연골, 혈관, 내피, 혈액, 뉴런, 눈-망막, 신장, 폐, 지방질, 인대, 힘줄, 모발 소낭, 피부, 난소, 등) 재생을 달성하여, 효율적으로 및 빠르게 따라서 상기 치료와 관련된 비용을 감소하고, 조직 치유 및 환자 회복을 개선 및 촉진시키는 것이 가능하다.
또한, 본 개시내용의 화합물, 생물활성 담체 및 조성물의 이용이 또한 본 개시내용의 화합물, 생물활성 담체 및 조성물의 최종화학 구조에 대해 준-완전한 또는 완전한 통제를 허용하여, 이로써 임의의 원치않는 (예를 들면 번역후) 변형 및 예상되지 않은 짧은 반감기 및 신속 대사작용을 회피하는 것이 밝혀졌다.
현저하게, 본 개시내용의 화합물, 생물활성 담체 및 조성물 이용이 공지된 기술과 비교하여 환자에 유익한 치료를 제공하는 투여된 용량의 감소 (대개의 경우, 중요한 감소)를 허용하여, 따라서 면역 반응의 위험을 감소 또는 제거하고 약물/치료 독성을 감소 또는 제거하는 것이 또한 밝혀졌다.
공지된 치료의 하나 이상, 바람직하게는 복수의 약점이 완전히 또는 적어도 부분적으로 결여된 조직 재생 환경/시스템 제공의 기술 문제를 해결하는 것이 본 발명의 또 다른 측면이다.
본 설명의 모든 상기 일부에서 기재된 임의의 상기-언급된 특징의 모든 조합은 맥락에서 모순되지 않는 한 본 발명의 범위 내인 것으로 출원인에 의해 구체적으로 고려된다. 상기 조합의 예는 본 설명 내내 상세히 설명된다.
추가 구현예 및 이점은 아래 제공된 실시예의 면에서 숙련된 독자에 분명해질 것이다.
실시예
개시되고 기재되면, 상기 처리 단계 및 물질이 어느 정도 다양할 수 있음에 따라 본 발명이 본 명세서에서 개시된 특정한 실시예, 처리 단계, 및 물질에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위가 첨부된 청구항들 및 이의 등가물에 의해 제한될 뿐이기 때문에 본 명세서에서 사용된 용어가 특정한 구현예만을 기재할 목적으로 사용되고 제한될 의도가 아닌 것이 또한 이해되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 측면 실시에서 발명자에 의해 이용된 기술을 대표한다. 이들 기술이 본 발명의 실시용 바람직한 구현예의 예시적인 반면, 당해 분야의 숙련가는, 본 개시내용에 비추어, 수많은 변형이 본 발명의 사상 및 의도된 범위에서 이탈 없이 실시될 수 있음을 인식할 것이 인정되어야 한다.
하기 개시 물질 및 시약이 사용되었다:
- 인회석 세라믹 (또한 본 발명에서 인회석 또는 세라믹으로 불림)은 Mater Res. 2004; 7(4): 625-630에 기재된 바와 같이 합성되었다.
- 티타늄은 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- 하이드로겔 (폴리(아크릴아미드-코-아크릴산) 겔)은 Langmuir 2011; 27(22):13635-42에 기재된 바와 같이 합성되었다.
- PEEK는 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- PET (폴리(에틸렌 테레프탈레이트)는 Goodfellow®로부터 수득되었다.
- 유형-I 콜라겐 스펀지는 Sigma®로부터 수득되었다.
- 헥산은 Sigma®로부터 수득되었다.
- 3-숙신이미딜-3-말레이미도프로피오네이트(SMP)는 Sigma®로부터 수득되었다.
- DMF는 Sigma®로부터 수득되었다.
- PBS 1X는 Gibco®로부터 수득되었다.
- 3-(에톡시디메틸실릴)프로필아민은 Sigma®로부터 수득되었다.
- 과황산암모늄은 Biorad®로부터 수득되었다.
- N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 아크릴아미드는 Merck®로부터 수득되었다.
- 아크릴산은 Merck®로부터 수득되었다.
- N, N-메틸렌-비스-아크릴아미드는 Merck®로부터 수득되었다.
- NaOH는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- N, N, N', N'-테트라메틸에틸렌디아민은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- N-하이드록시숙신이미드는 Aldrich®로부터 수득되었다.
- 2-(N-모폴리노)-에탄 설폰산은 Aldrich®로부터 수득되었다.
- MilliQ 물은 저항률 (전형적으로 25 ℃에서 18.2 MΩ·cm)에 관하여 특성규명된 물이다.
- 낮은 글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)은 Invitrogen®로부터 수득되었다
- 아스코르브산 없이 최소 필수 배지 이글 (αMEM)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- 세포 배양 실험의 모두는 배양의 최초 8 시간 동안 배지에서 임의의 혈청 없이 수행되었다.
- 골아세포 전구체 또는 전구 골아세포: MC3T3-E1 세포는 ATCC®로부터 수득되었다. 이들 세포는 10% 소태아 혈청(FCS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 알파-MEM 배지에서 배양되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (계대 7)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 104세포/cm2로 씨딩되었다.
- 인간 골수 간엽 줄기세포 (hMSC)는 Lonza®로부터 수득되었다. 이들 세포는 10 %(v/v) FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 알파-MEM에서 배양되었고 37 ℃에서 5 %(v/v) CO2를 함유하는 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (계대 2 내지 4)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 104세포/cm2로 씨딩되었다.
- 인간 지방질 간엽 줄기세포 (haMSC)는 Lonza®로부터 수득되었다. 이들 세포는 10 %(v/v) FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 알파-MEM에서 배양되었고 37 ℃에서 5 %(v/v) CO2를 함유하는 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (계대 3 내지 4)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 104세포/cm2로 씨딩되었다.
- 마우스 모낭줄기세포는 Methods Mol Biol. 2010; 585:401-20에 기재된 바와 같이 분리 및 배양되었다.
- 뉴런 세포는 ATCC®로부터 수득된 뉴런 슈반 세포이다. 이들 세포는10 %(v/v) FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지에서 배양되었고 37 ℃에서 5 %(v/v) CO2를 함유하는 가습된 대기에서 인큐베이션되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (계대 6-8)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 104세포/cm2로 씨딩되었다.
- 인간 배꼽-정맥 내피 세포(HUVECs)는 Promocell®로부터 구매되었다. HUVECs는 분리되었고 20 %(v/v) 우태 혈청 (FBS) (PAA, France) 및 0.4 %(v/v) EC 성장 보충물/헤파린 키트 (Promocell, France))로 보충된 완전한 HUVEC 배양 배지 (IMDM (Invitrogen, France)내 젤라틴 코팅된 배양 플라스크에서 성장되었다. 세포는 트립신/EDTA (Invitrogen, France)를 이용하여 하위배양되었고 37 ℃에서 5 % CO2를 함유하는 가습된 대기에서 유지되었다. 이들 세포는 실험의 목적을 위하여 계대 횟수 3 내지 5에서 사용되었다. HUVECs는 50,000 세포/cm2의 밀도로 각각의 표면상에 씨딩되었다.
- 인간 유선 상피 세포 (HMEC)는 Lonza®로부터 수득되었다. 이들 세포는 Clonetics™ MEGM™ 유선 상피성 세포 성장 배지에서 배양되었다.
- 조혈 줄기 (골수 CD-34+ 세포, Lonza). 이들 세포는 무혈청 배양에서 HPGM™ 조혈 성장 배지상에 배양되었다.
- CMFDA는 Invitrogen®로부터 수득된 세포 트랙커 그린이다.
- DAPI는 Sigma®로부터 수득되었다.
- 우태 혈청 (FBS)는 Gibco®로부터 수득되었다.
- 페니실린/스트렙토마이신은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- AlamarBlue® 검정은 Molecular Probes®로부터 수득되었다.
- Runx2 항체는 Abcam®로부터 수득되었다.
- 오스테릭스 항체는 Santa Cruz Biotechnology®로부터 수득되었다.
- 오스테오폰틴 항체는 Abcam®로부터 수득되었다,
- Stro-1 항체는 Abcam®로부터 수득되었다,
- Sox2 항체는 Santa Cruz Biotechnology®로부터 수득되었다.
- Sox9 항체는 Santa Cruz Biotechnology®로부터 수득되었다.
- BMP-6 항체는 Abcam®로부터 수득되었다,
- CD31 (PECAM-1) 항체는 Invitrogen®로부터 수득되었다,
- 갭 43용 프라이머: 5'-AAGCTACCACTGATAACTCGCC-3' (순방향) 및 5'-CTTCTTTACCCTCATCCTGTCG-3' (역방향)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- 아그레칸용 프라이머: 5'-CACTGTTACCGCCACTTCCC-3' (순방향) 및 5'-ACCAGCGGAAGTCCCCTTCG-3' (역방향)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- COMP용 프라이머: 5'-GCTCTGTGGCATACAGGAGA-3' (순방향) 및 5'-CATAGAATCGCACCCTGATG-3'는 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- Runx2용 프라이머: 5'-GACGTGCCCAGGCGTATTTC-3' (순방향) 및 5'-AAGTCTGGGGTCCGTCAAGG-3' (역방향)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- HPRT용 프라이머: 5'-GCAGTACAGCCCCAAAATGG-3' (순방향) 및 5'-ACAAAGTCCGGCCTGTATCCAA-3' (역방향)은 Invitrogen®로부터 수득되었다.
- 모든 펩타이드는 종래의 용액 및/또는 고상 펩타이드 합성 방법을 이용하여 합성되었다.
- 모든 실험은 400 ng/mL의 본 발명의 화합물의 농도로 수행되었다. 세포 배양 지속기간이 24시간 넘게 확장하였던 경우, 본 발명의 화합물의 추가 400 ng/mL 용액은 매 24시간 첨가되었다.
하기 일반적인 방법이 사용되었다:
- X-선 광전자 분광법:
X-선 광전자 분광법으로, AVG Scientific ESCALAB 광전자 분광기는 100W의 비-단색화된 MgK 1253.6 eV 공급원으로 표면 분석에 사용되었다. 샘플 표면에서 분석적 X-선 스팟의 면적은 약 200 ㎛2이었다. 분석된 깊이의 약 5 nm에 대응하는 45°삽입 각이 사용되었다. 플러드 건은 전하 보상을 위하여 사용되었다. 고해상도 스펙트럼의 취득은 20 eV의 일정한 통과 에너지에서 수행되었다.
- 광학 조면측정 탐침검사:
표면 프로파일러 시스템은 광범위한 표면 높이를 측정하는 비-접촉 광학 프로파일러이다. 수직 스캐닝 간섭법 방식은 최대 몇 개의 마이크로미터의 굴곡 표면 및 단계의 측정을 허용한다. 상기 방식은 세포에 의해 생산된 세포외 기질의 두께를 측정하기 위해 사용되었다. 먼저, 배양 24시간후, 세포는 4 ℃에서 30 분 동안 PBS (4 %)내 파라포름알데하이드로 고착되었고 샘플은 에탄올의 증가 농도 (30, 70, 80, 90, 95 및 100 %)로 탈수되었고 임계점 건조되었다. 새로 합성된 세포외 기질의 정도를 평가하기 위해, 스팻툴라는 물질의 표면을 스크래칭하는데 사용되었다. 샘플은 그 다음 분석되기 전에 금 또는 티타늄으로 10초 동안 금속화되었다. 상기 절차는 세포 형상 및 치수에 영향을 주지 않았다.
- 면역염색:
세포는 4 ℃에서 4 % 파라포름알데하이드/PBS로 20분 동안 먼저 고착되었다. 고착 이후, 세포는 15분 동안 1 % 트리톤 X-100을 함유하는 PBS에서 투과되었다. Runx2, 오스테릭스, Stro-1, 빈쿨린, 팔로이딘, 오스테오폰틴, Sox2, Sox9 항체는 37 ℃에서 1시간 동안 1 %(v/v) 특이적인 단클론성 항체로 세포를 처리함으로써 시각화되었다. 그 다음 샘플은 실온에서 30분 동안 Alexa fluor® 568 또는 647 (IgG(H + L)의 F(ab')2 단편)으로 인큐베이션되었다. 세포 핵은 실온에서 10분 동안 20 ng/mL DAPI에 대조염색되었다.
- 양성 접촉 수 및 면적의 정량화:
이러한 유형의 정량화를 위하여 프리웨어 이미지 분석 ImageJ® 소프트웨어가 사용되었다. 미가공 이미지는 먼저 8-비트 파일로 전환되었고, 그 다음 둔한 마스크 피쳐가 사용되어 (세팅 1:0.2) 이미지 배경 (롤링 볼 반경 10)을 제거하였다. 평활화 이후, 최초 광현미경사진과 유사하지만 최소 배경을 가진 것으로 보이는, 수득한 이미지는 그 다음 역치 세팅에 의해 2원 이미지로 전환되었다. 역치 값은 세팅 선택에 의해 실험적으로 결정되었고, 이는 무작위로 선택된 광현미경사진의 서브셋에 대하여 가장 정확한 2원 이미지를 제공하였다. 세포 면적은 미가공 형광 이미지에서 수동 작도에 의해 결정되었고 세포당 평균 접촉 면적은 ImageJ®에서 "입자 분석"에 의해 계산되었다. 조건당 최소 30 세포는 분석되었다. Stro-1, CD-34+, 및 CD-105 발현은 상기 절차를 이용하여 결정되었다.
- 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (Q-PCR):
총 RNA는 제조자의 지침에 따라 RNeasy 총 RNA 키트 (Qiagen®) 이용에 의해 추출되었다. 정제된 총 RNA는 랜덤 프라이머 (Invitrogen®)로 역전사 반응 (Gibco Brl®)에 의해 cDNA를 만들기 위해 템플레이트로서 사용되었다. cDNA는 그 다음 테르모사이클러 (iCycler, Biorad®) 이용에 의해 SYBR 녹색 시약 (Bio-Rad®)의 존재하에 실시간 PCR 증폭용 템플레이트로서 사용되었다. 데이터는 iCycler IQ™® 소프트웨어로 분석되었고 ΔΔCt 방법에 의해 비교되었다. 간단히, 표적 유전자의 평균 Ct 값은 ΔCt 값을 제공하기 위해 하우스키핑 유전자 (HPRT)의 그것의 평균화된 Ct 값으로 정규화되었고, 이는 그 다음 ΔΔCt 값을 수득하기 위해 대조군 샘플에 정규화되었다. 결과는 삼중으로 수행된 실험의 2 시리즈로부터 수득되었다.
- 준-정량적 RT-PCR:
총 RNA는 RNeasy Mini 키트 (Qiagen) 이용에 의해 추출되었고 1 mg RNA는 제조자 지침에 따라 AMV 키트 (Invitrogen®)로 cDNA 합성에 사용되었다. 준-정량적 역전사효소-폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)은 유전자증폭기(Bio-Rad®)내 Taq DNA 폴리머라제(Invitrogen®)로 수행되었다. cDNA 투입은 글리세르알데하이드-3-포스페이트 탈수소효소(HPRT)로 정규화되었다. PCR 생성물은 2 % 아가로스 겔에서 분석되었다. 아그레칸 유전자에 대하여, PCR 밴드는 BioCapt 소프트웨어 (Vilber) 이용에 의해 밀도계로 정량화되었다. 값은 HPRT로 정규화되었고, 결과는 상대 유전자 발현으로서 보고되었다.
실시예
1: 본 명세서에서 정의된 바와 같이
GFR
-결합 화합물의
골유도성
활성
대조군 조건에서, 인간 골수 간엽 줄기세포는 조직화된 F-액틴 세포골격 섬유 및 소수의 초점 접착역 복합체를 갖는 것으로 관측되었다(도 1). 그에 반해서, 24시간 동안 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물의 존재하에 배양된 세포 (농도 400 ng/mL)는 두드러진, 고도로 조직화된 F-액틴 세포골격 스트레스 섬유 및 큰 증가 초점 접착역 복합체로 양호하게 확산되었다(도 1).
실시예
2: 인간
간엽
줄기세포의
골형성
분화
인간 간엽 줄기세포 (hMSC)는 Lonza®, Inc.로부터 수득되었다. 세포는 그 다음 10% (v/v) 우태 혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 낮은 글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM, Invitrogen®)에서 배양되었고 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 가습된 분위기에서 인큐베이션되었다. 모든 세포 배양 실험은 배양의 최초 8 시간 동안 배지에서 임의의 혈청 없이 수행되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (≤ 계대 3)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 10,000 세포/cm2로 씨딩되었다. 줄기세포 표현형은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물에 무관하게 세포 배양 62 시간후 분석되었다(서열: 식별 번호: 3 내지 8).
상기 계통 사양을 탐색하기 위해, Runx2 및 오스테릭스에 대한 면역염색은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 세포 고착 이후 수행되었다. Runx2 및 오스테릭스 양성 접촉 수 및 면적의 정량화는 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
도 2에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물에 무관하게 배양된 경우, 대다수의 인간 골수 간엽 줄기세포는 부착하고, 확산하고, 골아세포-유사 세포로 분화하고, 이는 Runx2 및 오스테릭스 단백질 발현에서 증가에 의해 확인되었다(도 2).
실시예
3:
본 명세서에서 정의된 바와 같이
GFR
-결합 화합물의 비-공유 침착
물질의 비-공유 변형은 실온에서 공기 분위기 중에서 수행되었다. 비-공유 코팅 전략은 인회석 세라믹 임플란트와 본 발명의 화합물 (서열식별번호: 9; 농도 1Х10-3M)의 혼합물 또는 유형-I 콜라겐 스펀지와 본 발명의 화합물 (서열식별번호: 10; 농도 1Х10-3M)의 혼합물 이용에 있다. 비-공유적으로 코팅된 종래의 물질은 형광 펩타이드 이용을 특징으로 하였다(여기에서 플루오레신 이소티오시아네이트 (FITC)에 공유결합된 서열식별번호: 9 및 10, 도 3). 도 3에서 여기 보여준 이 결과는 인회석 세라믹 및 유형-I 콜라겐 스펀지로 수행된 실험으로부터 수득되었다. 펩타이드의 상당한 방출이 경시적으로 관측되지 않았음에 따라 이들 펩타이드와 인회석 세라믹 또는 유형-I 콜라겐 사이 상호작용이 안정적이라는 것을 알 수 있다. 사실상, 3, 7 또는 10 일후, 골형성 펩타이드는 세라믹 또는 유형-I 콜라겐에 여전히 커플링되었다(도 4). 생체적합물질 표면은 X-선 광전자 분광법을 특징으로 하였다(표 1). X-선 광전자 분광법은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
표 1에서 표시된 결과는 서열식별번호: 2로 비-공유적으로 변형된 인회석 세라믹에 대하여 수득되었다.
표 1
실시예
4:
전구 골 세포의 증식
골아세포 전구체의 증식에 관하여 본 발명의 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 11 내지 14)의 효과는 조사되었다. MC3T3-E1 세포는 10% 소태아 혈청 (FCS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 알파-MEM 배지에서 배양되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (계대 4)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 10,000 세포/cm2로 플레이팅되었다. 골아세포 전구 세포에서 인회석 세라믹 또는 유형-I 콜라겐에 코팅된, 골형성 펩타이드의 자극 효과는 원상태 인회석 세라믹 또는 원상태 유형-I 콜라겐 스펀지의 효과와 비교되었고, 이는 이미 인간내 퇴행성 디스크 질환 (DDD)의 치료에서 돕기 위해 설계된 골이식/LT-Cage® 요추 테이퍼링된 융합 디바이스로서 사용중이다. AlamarBlue® 검정은 대사 활성의 검출에 기반된 상이한 생체적합물질에서 세포 증식을 비교하는데 사용되었다. 이들 데이터의 분석은 원상태 인회석 세라믹 및 원상태 유형-I 콜라겐 스펀지에 비교된 바와 같이 골형성 펩타이드에 커플링된 경우 세포 증식이 인회석 세라믹 및 유형-I 콜라겐 스펀지에서 더욱 상당히 진행하였다는 것을 보여주었다(도 5).
실시예
5:
인간
간엽
줄기세포의
골형성
분화
본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물은 인회석 세라믹 또는 유형-I 콜라겐 스펀지에 인회석 세라믹 또는 유형-I 콜라겐에서 비-공유적으로 침착되었다. 인간 간엽 줄기세포 (hMSC)는 Lonza®, Inc.로부터 수득되었다. 세포는 그 다음 10% (v/v) 우태 혈청 (FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 낮은 글루코스 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM, Invitrogen®)에서 배양되었고 37℃에서 5% (v/v) CO2를 함유하는 가습된 분위기에서 인큐베이션되었다. 모든 세포 배양 실험은 배양의 최초 8 시간 동안 배지에서 임의의 혈청 없이 수행되었다. 모든 세포는 낮은 계대 횟수 (≤ 계대 3)에서 사용되었고, 하위융합성으로 배양되었고 실험의 목적을 위하여 10,000 세포/cm2로 씨딩되었다.
세포 표현형은 골형성 펩타이드로 코팅된 인회석 세라믹에서 또는 골형성 펩타이드 (서열: 식별 번호: 15 내지 18)로 코팅된 유형-I 콜라겐 스펀지에서 세포 배양 96 시간후 분석되었다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물-코팅된 인회석 세라믹 및 유형-I 콜라겐 스펀지에서, 대다수의 인간 골수 간엽 줄기세포는 Runx2 및 오스테릭스 발현의 분석에 의해 확인된 바와 같이 부착하고, 확산하고, 골아세포-유사 세포로 분화한다(도 6). 상기 계통 사양을 탐색하기 위해, Runx2 및 오스테릭스에 대한 면역염색은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 세포 고착 이후 수행되었다. Runx2 및 오스테릭스 양성 접촉 수 및 면적의 정량화는 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
실시예
6:
골아세포
전구체의
골형성
분화
성숙한 골아세포는 골 형성을 책임지는 세포이고 전구 골아세포로부터 유래된다. 성숙한 골아세포는 골아세포 마커 예컨대 Runx2의 발현 및 세포외 기질 단백질의 합성에 의해 수득되었고 상기를 특징으로 하였다.
골아세포 전구체의 분화에서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 19 및 20)의 효과는 평가되었다. 이들 골아세포 전구체는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물로 모두 코팅되었던 인회석 세라믹에서 또는 유형-I 콜라겐 스펀지에서 침착되었다. 세포는 이들 비-공유적으로 코팅된 물질에서 배양 48 시간후 성숙한 골아세포로 분화되었다. 분화된 골아세포 전구체는 원상태 유형-I 콜라겐 스펀지에서 또는 원상태 인회석 세라믹에서 배양된 골아세포 전구체와 비교된 바와 같이 세포외 기질 단백질 예컨대 오스테오폰틴 (OPN)의 광범위한 양을 생산하였다. 이것은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 세포 고착 이후 Osteopentin 면역형광 염색에서 알 수 있었다(도 7).
마지막으로, 골아세포 전구체가 골형성 바이오마커 Runx2의 발현 분석에 의해 성숙한 골아세포로 분화되었던 것이 확인되었다. 배양 24 시간후 Runx2 유전자 발현에서 증가 (도 8a)는 방법 부문에서 기재된 바와 같이 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 이용에 의해 관측되었다.
마지막으로, hMSC가 골형성 바이오마커 ALP (알칼리성 포스파타제 활성)의 활성 분석에 의해 성숙한 골아세포로 분화되었던 것이 확인되었다. 우리는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 19)로 커플링된 유형-I 콜라겐 스펀지에서 배양 1 주후 ALP 활성의 증가를 관측하였다(도 8b).
실시예
7: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 연골 재생을 유도하는
GFR
-결합 화합물
hMSC는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 23 및 24)에 무관하게 배양되었다. Sox9 단백질의 발현은 hMSC가 세포 분화처럼 연골세포에 대해 구속하였던 것을 시사하는 배양 96 시간후 관측되었다(도 9a).
본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물에 무관하게 배양된 이들 hMSC가 연골세포 유전자 바이오마커: 아그레칸의 발현 분석에 의해 연골세포 세포로 분화되었던 것이 그 다음 확인되었다. 상기 유전자의 증가된 발현은 배양 96 시간후 관측되었다(도 9b). 그것을 위하여 준-정량적 RT-PCR은 아그레칸 유전자에 대하여 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었고 Sox9에 대하여 정량적 실시간 PCR이 수행되었다.
실시예
8: 본 명세서에서 정의된 바와 같이
내피화를
유도하는
GFR
-결합 화합물
인간 배꼽-정맥 내피 세포는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 내피화 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 26)에 무관하게 배양되었다. 부착 연접 (CD31)의 면적 증가는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물로 배양 36 시간후 관측되었다(도 10). 관측된 결과는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물이 스텐트 내피화를 빠르게 유도하는 능력을 갖는다는 것을 보여주었다.
실시예
9: 본 명세서에서 정의된 바와 같이 혈관신생을 유도하는
GFR
-결합 화합물
인간 배꼽-정맥 내피 세포는 혈관 펩타이드 (서열식별번호: 27)에 무관하게 배양되었다. 튜브-유사 구조의 형성은 혈관 펩타이드로 배양 18 시간후 관측되었다(도 11). 관측된 결과는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물이 혈관신생을 빠르게 유도하는 능력을 갖는다는 것을 보여주었다.
실시예
10: 상처 치유/ 집단적인 세포 이동의 증가
인간 상피 세포는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 28)에 무관하게 배양되었다. 일반 난절법은 배양내 이들 상피 세포의 단일층에서 적용되었다(Nat Protoc 2: 329-333) (도 12a). 펩타이드로 배양된 세포에 대한 세포 이동 속도의 증가는 배양 18 시간후 관측되었다. 세포는 집합적으로 이동하였고 세포 사이 소통은 유지되었다(도 12b). 사실상, 손상은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물로 배양된 세포로 빠르게 폐쇄되었다. 관측된 결과는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물이 예컨대 상처 치유에서 조직 봉합을 빠르게 유도하는 능력을 가졌다는 것을 보여주었다.
실시예
11: 휴지의 손실 및
모낭줄기세포의
활성화
단리된 모낭줄기세포는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 29 및 30)에 무관하게 배양되었다. 매우 흥미롭게도 이들 줄기세포의 활성화를 예시하는 Sox2 단백질 발현에서 증가는 관측되었다(도 13a). 병렬적으로, 세포 배양 배지에서 BMP-6 방출의 감소는 관측되었다(도 13b). 사실상, 미세환경에서 BMP-6 방출의 증가는 모낭줄기세포의 휴지 상태 유도라는 것이 매우 양호하게 기재되어 왔다. 우리의 조건에서, BMP-6 방출의 감소는 모낭줄기세포가 활성화되었고 모발 성장 과정이 유도되었던 것을 지시하는 것이다.
실시예
12: 인간
간엽
줄기세포의 근육 분화
hMSC는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 31 내지 36)에 무관하게 배양되었다. 우리는 hMSC가 근육 분화에 대해 구속하였던 것을 시사하는 배양 62 시간후 근육생성 펩타이드로 배양된 세포의 세포 면적의 증가를 관측하였다(도 14a).
본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물로 배양 치료된 이들 hMSC가 근육생성 바이오마커 COMP (연골 올리고머 매트릭스 단백질)의 발현 분석에 의해 근육 세포로 분화되었다는 것이 그 다음 확인되었다. 상기 유전자의 증가된 발현은 배양 96 시간후 관측되었다(도 14b). 그것을 위하여 정량적 실시간 PCR은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
실시예
13: 뉴런 성장
뉴런은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 38)에 무관하게 배양되었다. 수지상조직 성장을 통한 세포-세포 접촉의 급속 확립은 신경인성 펩타이드로 배양 6 시간후 관측되었다. 이것을 추가로 확인하기 위해, 성장 관련된 단백질 43 (GAP43) 유전자의 발현은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 38)로 배양된 뉴런 세포에 대하여 확인되었다. 상기 유전자의 고수준의 발현은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 이용에 의해 본 발명의 상기 화합물로 배양 48 시간후 관측되었다(도 15).
실시예
14: 줄기세포성의 손실
hMSC는 용액에서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 상이한 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 39 내지 45)의 세포 배양 배지에서 존재에 무관하게 종래의 세포 배양 플라스틱 플레이트에서 배양되었다. 줄기세포성 마커 STRO-1의 급속 (48 시간) 손실은 세포 배지 용액에서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물의 존재하에 배양된 세포에 대하여 관측되었다(도 19). 이것은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 세포 고착 이후 Stro-1 면역염색에 의해 탐색되었다. Stro-1 양성 접촉 수 및 면적의 정량화는 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다. 병태당 최소의 30 세포는 분석되었다. 세포에서 STRO-1의 발현이 실질적으로 비-분화된 상태인 것을 나타내는 것 그리고 적어도 약 20%의 그것의 발현의 감소가 분화의 과정(processus)을 개시하였지만 세포의 분화를 초래하지 않을 수 있는 세포를 나타내는 것이 통상적으로 허용된다는 것을 유의해야 한다. 50% 초과의 감소는 분화된 상태에 대해 상당한 시프트의 존재를 나타낼 것이다. 70% 초과의 감소는 분화된 상태에 대해 매우 중요한 시프트의 존재를 나타낼 것이다. 50% 또는 70% 초과의 지속된 감소 (예를 들면 적어도 96시간 동안)는 분화된 상태에 대해 더욱더 중요한 시프트의 존재를 나타낼 것이다.
마찬가지로, hMSC는 용액에서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 상이한 GFR-결합 화합물 (서열식별번호: 713 내지 738)의 세포 배양 배지에서 존재에 무관하게 종래의 세포 배양 플라스틱 플레이트에서 배양되었다. 줄기세포성 마커 STRO-1의 급속 (48 시간) 손실은 세포 배지 용액에서 본 명세서에서 정의된 바와 같이 GFR-결합 화합물의 존재하에 배양된 세포에 대하여 관측되었다. 상기 강한 감소는 96시간후 또한 확인되었다.
표 2
실시예
15: 인간 조혈(
hematopoitic
) 줄기세포의 분화
hMSC는 용액에서 본 명세서에서 기재된 바와 같이 상이한 환형 GFR-결합 펩타이드 (서열식별번호: 713 내지 721)의 세포 배양 배지에서 존재에 무관하게 종래의 세포 배양 플라스틱 플레이트에서 배양되었다. 줄기세포성 마커 CD-34+의 급속 (48 시간) 손실은 세포 배지 용액에서 본 명세서에서 기재된 바와 같이 GFR-결합 펩타이드의 존재하에 배양된 세포에 대하여 관측되었다. 이것은 방법 부문에서 기재된 바와 같이 세포 고착 이후 CD-34+ 면역염색에 의해 탐색되었다. CD-34+ 양성 접촉 수 및 면적의 정량화는 방법 부문에서 기재된 바와 같이 수행되었다. 병태당 최소의 30 세포는 분석되었다. CD-34+ 양성 골수 세포는 다분화능이고 모든 다양한 혈액 세포 유형으로 분화할 수 있다.
표 3
Claims (120)
15 내지 60개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체로서, 성장 인자 수용체-결합 능력을 가지며 그리고 4개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP1, 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP2를 포함하고; 여기서 PEP1은 SAIS, SSLS, NAIS, SATS, SPIS, EPIS, SPIN, KPLS, EPLP, EPLT, SNIT, RSVK 및 RPVQ로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP2는 LKNYQ, LKVYP, LKKYR, LRKHR, LKYHY, KFKYE, YGKIP, YKQYE, DHHKD, EQLSN, IGEMS, LGEMS, KEVQV 및 KKATV로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 또는 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
15 내지 60개의 아미노산을 갖는 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체로서, 성장 인자 수용체-결합 능력을 가지며 그리고 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP12, 및 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP2를 포함하되; 여기서 PEP12는 일반식 PEP1-AA17-PEP11의 펩타이드이고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP11은 일반식 AA18-AA19-AA20의 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA18은 L, V, Q, A 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA19는 F, W, H, Y, I 및 K로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA20은 L, F, Y, K, I, V 및 M으로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 또는 2에 있어서, 15 내지 55개의 아미노산을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 또는 2에 있어서, 19 내지 60개의 아미노산을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 또는 2에 있어서, 19 내지 55개의 아미노산을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 7,000 Da 미만의 분자량을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 6,000 Da 미만의 분자량을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 1,500 내지 7,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 1,500 내지 6,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 인자 수용체는 혈소판-유래된 성장 인자, 혈소판-유래된 혈관신생 인자, 혈관 내피 성장 인자, 혈소판-유래된 표피 성장 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 형질전환 성장 인자 A, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 산성 섬유아세포 성장 인자, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자 1 및 2, 케라틴생성세포 성장 인자, 종양 괴사 인자, 섬유아세포 성장 인자 및 인터류킨-1, 케라틴생성세포 성장 인자-2, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 2 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, PEP11은 LYL, LFF, LYF, LYY, LYK, LYI, LFI, LYV, VYY, QIM, AKV 및 RKI로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하되; 여기서 PEP3는 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하되; 여기서 PEP5는 일반식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3는 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11는 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP6은 일반식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 13에 있어서, PEP5는 VPTEL, VPEKM, APTKL, APTQL, VPTKL, TPTKM, VPARL, VPTRL, APVKT, VPQAL, VSQDL, VPQDL, VPTEE, VPTGQ, SRVHH 및 TQVQL로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 13 또는 14에 있어서, PEP6은 DMVVE, NMTVE, EMVVE, NMVVR, NMVVK, EGMSVAE, GMAVS, GMVVD, MIVEE, MIVRS, MIVKS, MVVKS, FLQHN, LEEHS, RLEEH 및 TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하되; 여기서 PEP9는 일반식 PEP7-PEP5의 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 식 PEP3-AA11-AA12의 펩타이드이고; 여기서 PEP3는 VPT, VPE, APT, TPT, VPA, APV, VPQ, VSQ, SRV 및 TQV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA11는 E, K, Q, R, A, D, G 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA12는 L, M, T, E, Q 및 H로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 본 명세서에서 정의된 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 PEP10는 일반식 PEP6-PEP8의 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 식 AA26-AA27-AA28-AA29-PEP4의 환형 펩타이드이고; 여기서 PEP4는 VVE, TVE, VVR, VVK, VAE, AVS, VVD, VEE, VRS, VKS, QHN, EHS, EEH 및 EDH로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA26은 부재이거나 AAIII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 E이고; 여기서 AA27 및 AA28은 AAIII 및 AAV 아미노산으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 여기서 AA29는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 부재이거나 S이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 16에 있어서, PEP9는 KIPKAXXVPTEL, GIPEPXXVPEKM, SIPKAXXVPTEL, HVTKPTXAPTKL, YVPKPXXAPTKL, TVPKPXXAPTQL, AVPKAXXAPTKL, KVGKAXXVPTKL, KASKAXXVPTKL, GSAGPXXTPTKM, AAPASXXVPARL, STPPTXXVPTRL, HVPKPXXAPTKL, RVPSTXXAPVKT, ASAAPXXVPQAL, ASASPXXVSQDL, ASASPXXVPQDL, NDEGLEXVPTEE, NDEGLEXVPTGQ, SSVKXQPSRVHH 및 RNVQXRPTQVQL로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 16 또는 17에 있어서, PEP10는 DMVVEGXGXR, NMTVESXAXR, EMVVEGXGXR, NMVVRSXGXH, NMVVRAXGXH, NMVVKAXGXH, EGMSVAEXGXR, GMAVSEXGXR, GMVVDRXGXS, DMVVEAXGXR, DMVVESXGXR, MIVEEXGXL, MIVRSXKXS, MIVKSXKXS, MVVKSXKXS, FLQHNKXEXR, LEEHSQXEXR, RLEEHLEXAXA 및 TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4을 포함하되; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 일반식 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7의 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, 및 AA5는 독립적으로 부재이거나 AAI이고; 여기서 AA6은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA7은 부재이거나 S, T, C, E, Q, P 및 R로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA1, AA2, AA3, AA4, AA5, AA6 또는 AA7 중 적어도 하나는 부재가 아니고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 일반식 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38의 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 AA33는 부재이거나 AAVI 아미노산을 예외로 AAI 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA34는 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA35는 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA36은 부재이거나 AAIII 및 AAIV 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA37은 부재이거나 AAII 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 S 또는 C이고; 여기서 AA38은 부재이거나 AAI로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 여기서 AA33, AA34, AA35, AA36, AA37 또는 AA38 중 적어도 하나는 부재가 아니고; 그리고 여기서 X는 C 또는 S인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 25에 있어서, PEP7은 KIPKAXX, GIPEPXX, SIPKAXX, HVTKPTX, YVPKPXX, TVPKPXX, AVPKAXX, KVGKAXX, KASKAXX, GSAGPXX, AAPASXX, STPPTXX, HVPKPXX, RVPSTXX, ASAAPXX, ASASPXX, NDEGLEX, SSVKXQP 및 RNVQXRP로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 25 또는 26에 있어서, PEP8은 GXGXR, SXAXR, SXGXH, AXGXH, XGXR, EXGXR, RXGXS, AXGXR, SXGXR, XGXL, XKXS, KXEXR, QXEXR, LEXAXA 및 LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP3, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 및 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP10을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP5, 아미노산 또는 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP7, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9, 3개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP4, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 6 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP9, 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP6, 및 아미노산 또는 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드 PEP8을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (I)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
PEP(A)-링커-PEP(B) (I)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는다.
PEP(A)-링커-PEP(B) (I)
여기서 링커의 하나의 단부는 PEP(A)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP(B)의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(A)는 PEP1 또는 PEP12 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 PEP(B)는 PEP2 및 적어도 1개의 아미노산 또는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하고; 여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량을 갖는다.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (II)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (II)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 그리고 여기서 PEP(D)는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
PEP(C)-PEP12-링커-PEP2-PEP(D) (II)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)를 갖고; 여기서 PEP(C)의 하나의 단부는 PEP12와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(D)의 하나의 단부는 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 하나의 단부는 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP(C)는 PEP3, PEP5, PEP7 및 PEP9로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 그리고 여기서 PEP(D)는 PEP4, PEP6, PEP8 및 PEP10으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 펩타이드를 포함하는 적어도 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이다.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고, PEP(D)는 PEP6인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고; 그리고 PEP(D)는 PEP10인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP3를 포함하고, PEP(D)는 PEP6인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP3을 포함하고, PEP(D)는 PEP10인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고, PEP(D)는 PEP4를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고 PEP(D)는 PEP4를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP5이고, PEP(D)는 PEP10인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP9이고, PEP(D)는 PEP6인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP6인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 40에 있어서, PEP(C)는 PEP3 및 PEP7을 포함하고, 그리고 PEP(D)는 PEP10인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (III)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8를 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26를 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
PEP7-PEP5-PEP12-링커-PEP2-PEP6-PEP8 (III)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20을 통해 PEP12의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21을 통해 PEP2의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 하나의 단부는 AA12를 통해 PEP12의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP5의 또 다른 단부는 AA8를 통해 PEP7의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 하나의 단부는 AA26를 통해 PEP2의 또 다른 단부와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 PEP6의 또 다른 단부는 AA32를 통해 PEP8의 하나의 단부와 공유적으로 상호작용한다.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식 (IV)를 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18- AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33- AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20는 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-AA10-AA11-AA12-AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18- AA19-AA20-링커-AA21-AA22-AA23-AA24-AA25-AA26-AA27-AA28-AA29-AA30-AA31-AA32-AA33- AA34-AA35-AA36-AA37-AA38 (IV)
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da를 포함하는 분자량(Mw)을 갖고; 여기서 AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP7이고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA33-AA34-AA35-AA36-AA37-AA38은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP8이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA20 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 AA1 및 AA21은 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있고; 여기서 AA38 및 AA20는 N-말단 아미노산 둘 모두 또는 C-말단 아미노산 둘 모두일 수 있다.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 도식적 일반식 (V) 내지 (XXVIII) 중 임의의 하나는 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
.
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고, 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합을 나타낸다.
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 PEP12는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 식 PEP1-AA17-PEP11 의 8개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP2는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP5는 본 명세서에서 이미 정의된 5개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP6은 본 명세서에서 이미 정의된 5 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP7은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 7개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP8은 아미노산 또는 본 명세서에서 이미 정의된 2 내지 6개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 PEP9는 6 내지 12 개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고, 여기서 PEP10은 6 내지 11개의 아미노산을 갖는 펩타이드이고; 여기서 곡선은 링커와 PEP1 내지 PEP12 사이의 공유결합을 나타낸다.
청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 하기 도식적 일반식 (XXIX) 내지 (XXXIV)을 갖는 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 펩타이드모사체를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21 와 공유적으로 상호작용한다.
여기서 링커는 선형 또는 분지형 유기 2가 라디칼, 모이어티 또는 화합물이고, 이는 약 28 내지 약 2,000 Da, 특히, 약 300 내지 약 1000 Da, 더 상세하게는 약 300 내지 약 800 Da를 포함하는 분자량 (Mw)를 갖고; 여기서 AA13-AA14-AA15-AA16-AA17-AA18-AA19-AA20은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP12이고; 여기서 AA21-AA22-AA23-AA24-AA25는 본 명세서에서 이미 정의된 바와 같은 PEP2이고; 여기서 AA8-AA9-AA10은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP3이고; 여기서 AA30-AA31-AA32는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 PEP4이고; 여기서 AA11, AA12, AA26, AA27, AA28, 및 AA29는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; 여기서 링커의 하나의 단부는 AA16 또는 AA20 와 공유적으로 상호작용하고; 여기서 링커의 또 다른 단부는 AA21 와 공유적으로 상호작용한다.
청구항 1 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP1:PEP2는 SAIS:LKNYQ, SSLS:LKVYP, NAIS:LKKYR, SATS:LRKHR, SPIS:LKYHY, EPIS:KFKYE, SPIN:YGKIP, SPIS:YKQYE, KPLS:DHHKD, EPLP:EQLSN, EPLT:EQLSN, SNIT:IGEMS, SNIT:LGEMS, RSVK:KEVQV 및 RPVQ:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 55 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP12:PEP2는 SAIS-AA17-LYL:LKNYQ, SSLS-AA17-LFF:LKVYP, NAIS-AA17-LYF:LKKYR, SATS-AA17-LYY:LRKHR, SPIS-AA17-LYK:LKYHY, EPIS-AA17-LYL:KFKYE, SPIN-AA17-LYF:YGKIP, SPIS-AA17-LYI:YKQYE, SPIS-AA17-LFI:YKQYE, KPLS-AA17-LYV:DHHKD, EPLP-AA17-VYY:EQLSN, EPLT-AA17-LYY:EQLSN, SNIT-AA17-QIM:IGEMS, SNIT-AA17-QIM:LGEMS, RSVK-AA17-AKV:KEVQV 및 RPVQ-AA17-RKI:KKATV로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AA17은 G, A, V, L, I, P, F, M, W, T 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP3:PEP4는 VPT:VVE, VPE:TVE, APT:VVR, APT:VVK, VPT:VAE, VPT:AVS, TPT:VVD, VPA:VVE, APV:VEE, VPQ:VRS, VSQ:VKS, VPQ:VKS, VPT:QHN, VPT:EHS, SRV:EEH 및 TQV:EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은 VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, VPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVE, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVR, APT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVK, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAE, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVS, TPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVD, VPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVE, APV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEE, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRS, VSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKS, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHN, VPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHS, SRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEH 및 TQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은 VPTEL:DMVVE, VPEKM:NMTVE, VPTEL:EMVVE, APTKL:NMVVR, APTQL:NMVVR, APTKL:NMVVK, VPTKL:EGMSVAE, VPTKL:GMAVS, TPTKM:GMVVD, VPARL:DMVVE, VPTRL:DMVVE, APVKT:MIVEE, VPQAL:MIVRS, VSQDL:MIVKS, VPQDL:MVVKS, VPTEE:FLQHN, VPTGQ:LEEHS, SRVHH:RLEEH 및 TQVQL:TLEDH로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP7:PEP8은 KIPKAXX:GXGXR, GIPEPXX:SXAXR, SIPKAXX:GXGXR, HVTKPTX:SXGXH, YVPKPXX:SXGXH, TVPKPXX:AXGXH, AVPKAXX:AXGXH, KVGKAXX:XGXR, KASKAXX:EXGXR, GSAGPXX:RXGXS, AAPASXX:AXGXR, STPPTXX:SXGXR, HVPKPXX:SXGXH, RVPSTXX:XGXL, ASAAPXX:XKXS, ASASPXX:XKXS, NDEGLEX:KXEXR, NDEGLEX:QXEXR, SSVKXQP:LEXAXA 및 RNVQXRP:LAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10는 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR, SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR, HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH, AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH, KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR, KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR, GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS, AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR, STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR, HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH, RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL, ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS, ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR, NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR, SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10는 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR, GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR, SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS, ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR, SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA 및 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:DMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 VPEKM:NMTVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1는 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 VPTEL:EMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTKL:NMVVR이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 APTQL:NMVVR이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1는 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 APTKL:NMVVK가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 VPTKL:EGMSVAE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 VPTKL:GMAVS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 TPTKM:GMVVD가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPARL:DMVVE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 VPTRL:DMVVE일 때; 쌍 PEP5:PEP6는, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 APVKT:MIVEE가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQAL:MIVRS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VSQDL:MIVKS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 VPQDL:MVVKS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 VPTEE:FLQHN이 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 SNIT이고 PEP2는 LGEMS일 때 VPTGQ:LEEHS가 아니고; 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SRVHH:RLEEH가 아니고; 그리고 쌍 PEP5:PEP6은, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 TQVQL:TLEDH가 아닌, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPE-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-TVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10은, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-AVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPA-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPT-AA11-AA12-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQ-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-VKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-QHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPT-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EHSQXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQV-AA11-AA12:AA26-AA27-AA28-AA29-EDHLAXKXE가 아닌, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, PEP9:PEP10는, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 KIPKAXXVPTEL:DMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SSLS이고 PEP2가 LKVYP일 때 GIPEPXXVPEKM:NMTVESXAXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SAIS이고 PEP2가 LKNYQ일 때 SIPKAXXVPTEL:EMVVEGXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVTKPTXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 YVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 TVPKPXXAPTQL:NMVVRAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SATS이고 PEP2가 LRKHR일 때 AVPKAXXAPTKL:NMVVKAXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 LKYHY일 때 KVGKAXXVPTKL:EGMSVAEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPIS이고 PEP2가 KFKYE일 때 KASKAXXVPTKL:GMAVSEXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIN이고 PEP2가 YGKIP일 때 GSAGPXXTPTKM:GMVVDRXGXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 AAPASXXVPARL:DMVVEAXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SPIS이고 PEP2가 YKQYE일 때 STPPTXXVPTRL:DMVVESXGXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 NAIS이고 PEP2가 LKKYR일 때 HVPKPXXAPTKL:NMVVRSXGXH가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 KPLS이고 PEP2가 DHHKD일 때 RVPSTXXAPVKT:MIVEEXGXL이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPLP이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASAAPXXVPQAL:MIVRSXKXS가 아니고; PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVSQDL:MIVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 EPLT이고 PEP2가 EQLSN일 때 ASASPXXVPQDL:MVVKSXKXS가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 LGEMS일 때 NDEGLEXVPTGQ:LEEHSQXEXR가 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 SNIT이고 PEP2가 IGEMS일 때 NDEGLEXVPTEE:FLQHNKXEXR이 아니고; 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 RSVK이고 PEP2가 KEVQV일 때 SSVKXQPSRVHH:RLEEHLEXAXA가 아니고; 그리고 여기서 PEP9:PEP10는, PEP1이 RPVQ이고 PEP2가 KKATV일 때 RNVQXRPTQVQL:TLEDHLAXKXE가 아닌, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 쌍 PEP1:PEP11는 SAIS:LYL, SSLS:LFF, NAIS:LYF, SATS:LYY, SPIS:LYK, SPIS:LYI, SPIS:LFI, EPIS:LYL, SPIN:LYF, KPLS:LYV, EPLP:VYY, EPLT:LYY, SNIT:QIM, RSVK:AKV 및 RPVQ:RKI 로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 4개 한쌍 PEP5:PEP1:PEP2:PEP6은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체: VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE, VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE, VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE, VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR, APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK, VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE, VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS, TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD, VPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVE, APVKT:SAIS:LKNYQ:MIVEE, VPQAL:SAIS:LKNYQ:MIVRS, VSQDL:SAIS:LKNYQ:MIVKS, VPQDL:SAIS:LKNYQ:MVVKS, VPTEE:SAIS:LKNYQ:FLQHN, VPTGQ:SAIS:LKNYQ:LEEHS, SRVHH:SAIS:LKNYQ:RLEEH, TQVQL:SAIS:LKNYQ:TLEDH, VPEEL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEEL:SSLS:LKVYP:EMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEQL:SSLS:LKVYP:NMTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:EGMSTVE, VPEKL:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPEKM:SSLS:LKVYP:GMTVE, VPERL:SSLS:LKVYP:DMTVE, VPEKT:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEAL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MITVE, VPEDL:SSLS:LKVYP:MVTVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTEL:SSLS:LKVYP:EMVVE, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTQL:SSLS:LKVYP:NMVVR, APTKL:SSLS:LKVYP:NMVVK, VPTKL:SSLS:LKVYP:EGMSVAE, VPTKL:SSLS:LKVYP:GMAVS, TPTKM:SSLS:LKVYP:GMVVD, VPARL:SSLS:LKVYP:DMVVE, VPTRL:SSLS:LKVYP:DMVVE, APVKT:SSLS:LKVYP:MIVEE, VPQAL:SSLS:LKVYP:MIVRS, VSQDL:SSLS:LKVYP:MIVKS, VPQDL:SSLS:LKVYP:MVVKS, VPTEE:SSLS:LKVYP:FLQHN, VPTGQ:SSLS:LKVYP:LEEHS, SRVHH:SSLS:LKVYP:RLEEH, TQVQL:SSLS:LKVYP:TLEDH, APTEL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTEL:NAIS:LKKYR:EMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVVR, APTKL:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTKM:NAIS:LKKYR:GMVVR, APTRL:NAIS:LKKYR:DMVVR, APTKT:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTAL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MIVVR, APTDL:NAIS:LKKYR:MVVVR, VPTEL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPEKM:NAIS:LKKYR:NMTVE, VPTEL:NAIS:LKKYR:EMVVE, APTKL:NAIS:LKKYR:NMVVK, VPTKL:NAIS:LKKYR:EGMSVAE, VPTKL:NAIS:LKKYR:GMAVS, TPTKM:NAIS:LKKYR:GMVVD, VPARL:NAIS:LKKYR:DMVVE, VPTRL:NAIS:LKKYR:DMVVE, APVKT:NAIS:LKKYR:MIVEE, VPQAL:NAIS:LKKYR:MIVRS, VSQDL:NAIS:LKKYR:MIVKS, VPQDL:NAIS:LKKYR:MVVKS, VPTEE:NAIS:LKKYR:FLQHN, VPTGQ:NAIS:LKKYR:LEEHS, SRVHH:NAIS:LKKYR:RLEEH, TQVQL:NAIS:LKKYR:TLEDH, APTEL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:NMVVK, APTEL:SATS:LRKHR:EMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVK, APTKL:SATS:LRKHR:EGMSVVK, APTKL:SATS:LRKHR:GMVVK, APTKM:SATS:LRKHR:GMVVK, APTRL:SATS:LRKHR:DMVVK, APTKT:SATS:LRKHR:MIVVK, APTAL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MIVVK, APTDL:SATS:LRKHR:MVVVK, VPTEL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPEKM:SATS:LRKHR:NMTVE, VPTEL:SATS:LRKHR:EMVVE, APTKL:SATS:LRKHR:NMVVR, APTQL:SATS:LRKHR:NMVVR, VPTKL:SATS:LRKHR:EGMSVAE, VPTKL:SATS:LRKHR:GMAVS, TPTKM:SATS:LRKHR:GMVVD, VPARL:SATS:LRKHR:DMVVE, VPTRL:SATS:LRKHR:DMVVE, APVKT:SATS:LRKHR:MIVEE, VPQAL:SATS:LRKHR:MIVRS, VSQDL:SATS:LRKHR:MIVKS, VPQDL:SATS:LRKHR:MVVKS, VPTEE:SATS:LRKHR:FLQHN, VPTGQ:SATS:LRKHR:LEEHS, SRVHH:SATS:LRKHR:RLEEH, TQVQL:SATS:LRKHR:TLEDH, VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVAE, VPTKM:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVAE, VPTKL:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTQL:SPIS:LKYHY:NMVAE, VPTKL:SPIS:LKYHY:GMVAE, VPTKM:SPIS:LKYHY:GMVAE, VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVAE, VPTKT:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTAL:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTDL:SPIS:LKYHY:MIVAE, VPTDL:SPIS:LKYHY:MVVAE, VPTEL:SPIS:LKYHY:DMVVE, VPEKM:SPIS:LKYHY:NMTVE, VPTEL:SPIS:LKYHY:EMVVE, APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVR, APTQL:SPIS:LKYHY:NMVVR, APTKL:SPIS:LKYHY:NMVVK, VPTKL:SPIS:LKYHY:GMAVS, TPTKM:SPIS:LKYHY:GMVVD, VPARL:SPIS:LKYHY:DMVVE, VPTRL:SPIS:LKYHY:DMVVE, APVKT:SPIS:LKYHY:MIVEE, VPQAL:SPIS:LKYHY:MIVRS, VSQDL:SPIS:LKYHY:MIVKS, VPQDL:SPIS:LKYHY:MVVKS, VPTEE:SPIS:LKYHY:FLQHN, VPTGQ:SPIS:LKYHY:LEEHS, SRVHH:SPIS:LKYHY:RLEEH, TQVQL:SPIS:LKYHY:TLEDH, VPTEL:EPIS:KFKYE:DMAVS, VPTKM:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTEL:EPIS:KFKYE:EMAVS, VPTKL:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTQL:EPIS:KFKYE:NMAVS, VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSAVS, VPTKM:EPIS:KFKYE:GMAVS, VPTRL:EPIS:KFKYE:DMAVS, VPTKT:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTAL:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTDL:EPIS:KFKYE:MIAVS, VPTDL:EPIS:KFKYE:MVAVS, VPTEL:EPIS:KFKYE:DMVVE, VPEKM:EPIS:KFKYE:NMTVE, VPTEL:EPIS:KFKYE:EMVVE, APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVR, APTQL:EPIS:KFKYE:NMVVR, APTKL:EPIS:KFKYE:NMVVK, VPTKL:EPIS:KFKYE:EGMSVAE, TPTKM:EPIS:KFKYE:GMVVD, VPARL:EPIS:KFKYE:DMVVE, VPTRL:EPIS:KFKYE:DMVVE, APVKT:EPIS:KFKYE:MIVEE, VPQAL:EPIS:KFKYE:MIVRS, VSQDL:EPIS:KFKYE:MIVKS, VPQDL:EPIS:KFKYE:MVVKS, VPTEE:EPIS:KFKYE:FLQHN, VPTGQ:EPIS:KFKYE:LEEHS, SRVHH:EPIS:KFKYE:RLEEH, TQVQL:EPIS:KFKYE:TLEDH, TPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVD, TPTKM:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTEL:SPIN:YGKIP:EMVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTQL:SPIN:YGKIP:NMVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:EGMSVVD, TPTKL:SPIN:YGKIP:GMVVD, TPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVD, TPTKT:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTAL:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTDL:SPIN:YGKIP:MIVVD, TPTDL:SPIN:YGKIP:MVVVD, VPTEL:SPIN:YGKIP:DMVVE, VPEKM:SPIN:YGKIP:NMTVE, VPTEL:SPIN:YGKIP:EMVVE, APTKL:SPIN:YGKIP:NMVVR, APTQL:SPIN:YGKIP:NMVVR, APTKL:SPIN:YGKIP:NMVVK, VPTKL:SPIN:YGKIP:EGMSVAE, VPTKL:SPIN:YGKIP:GMAVS, VPARL:SPIN:YGKIP:DMVVE, VPTRL:SPIN:YGKIP:DMVVE, APVKT:SPIN:YGKIP:MIVEE, VPQAL:SPIN:YGKIP:MIVRS, VSQDL:SPIN:YGKIP:MIVKS, VPQDL:SPIN:YGKIP:MVVKS, VPTEE:SPIN:YGKIP:FLQHN, VPTGQ:SPIN:YGKIP:LEEHS, SRVHH:SPIN:YGKIP:RLEEH, TQVQL:SPIN:YGKIP:TLEDH, VPAEL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPAKM:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAEL:SPIS:YKQYE:EMVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAQL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:EGMSVVE, VPAKL:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPAKM:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPARL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPAKT:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPAAL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPADL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPADL:SPIS:YKQYE:MVVVE, VPTEL:SPIS:YKQYE:DMVVE, VPEKM:SPIS:YKQYE:NMTVE, VPTEL:SPIS:YKQYE:EMVVE, APTKL:SPIS:YKQYE:NMVVR, APTQL:SPIS:YKQYE:NMVVR, APTKL:SPIS:YKQYE:NMVVK, VPTKL:SPIS:YKQYE:EGMSVAE, VPTKL:SPIS:YKQYE:GMAVS, TPTKM:SPIS:YKQYE:GMVVD, VPTRL:SPIS:YKQYE:DMVVE, APVKT:SPIS:YKQYE:MIVEE, VPQAL:SPIS:YKQYE:MIVRS, VSQDL:SPIS:YKQYE:MIVKS, VPQDL:SPIS:YKQYE:MVVKS, VPTEE:SPIS:YKQYE:FLQHN, VPTGQ:SPIS:YKQYE:LEEHS, SRVHH:SPIS:YKQYE:RLEEH, TQVQL:SPIS:YKQYE:TLEDH, VPTKM:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTQL:SPIS:YKQYE:NMVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:EGMSVVE, VPTKL:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPTKM:SPIS:YKQYE:GMVVE, VPTKT:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTAL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTDL:SPIS:YKQYE:MIVVE, VPTDL:SPIS:YKQYE:MVVVE, APVEL:KPLS:DHHKD:DMVEE, APVKM:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVEL:KPLS:DHHKD:EMVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVQL:KPLS:DHHKD:NMVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:EGMSVEE, APVKL:KPLS:DHHKD:GMVEE, APVKM:KPLS:DHHKD:GMVEE, APVRL:KPLS:DHHKD:DMVEE, APVAL:KPLS:DHHKD:MIVEE, APVDL:KPLS:DHHKD:MIVEE, APVDL:KPLS:DHHKD:MVVEE, VPTEL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPEKM:KPLS:DHHKD:NMTVE, VPTEL:KPLS:DHHKD:EMVVE, APTKL:KPLS:DHHKD:NMVVR, APTQL:KPLS:DHHKD:NMVVR, APTKL:KPLS:DHHKD:NMVVK, VPTKL:KPLS:DHHKD:EGMSVAE, VPTKL:KPLS:DHHKD:GMAVS, TPTKM:KPLS:DHHKD:GMVVD, VPARL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPTRL:KPLS:DHHKD:DMVVE, VPQAL:KPLS:DHHKD:MIVRS, VSQDL:KPLS:DHHKD:MIVKS, VPQDL:KPLS:DHHKD:MVVKS, VPTEE:KPLS:DHHKD:FLQHN, VPTGQ:KPLS:DHHKD:LEEHS, SRVHH:KPLS:DHHKD:RLEEH, TQVQL:KPLS:DHHKD:TLEDH, VPQEL:EPLP:EQLSN:DMVRS, VPQKM:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQEL:EPLP:EQLSN:EMVRS, VPQKL:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQQL:EPLP:EQLSN:NMVRS, VPQKL:EPLP:EQLSN:EGMSVRS, VPQKL:EPLP:EQLSN:GMVRS, VPQKM:EPLP:EQLSN:GMVRS, VPQRL:EPLP:EQLSN:DMVRS, VPQKT:EPLP:EQLSN:MIVRS, VPQDL:EPLP:EQLSN:MIVRS, VPQDL:EPLP:EQLSN:MVVRS, VPTEL:EPLP:EQLSN:DMVVE, VPEKM:EPLP:EQLSN:NMTVE, VPTEL:EPLP:EQLSN:EMVVE, APTKL:EPLP:EQLSN:NMVVR, APTQL:EPLP:EQLSN:NMVVR, APTKL:EPLP:EQLSN:NMVVK, VPTKL:EPLP:EQLSN:EGMSVAE, VPTKL:EPLP:EQLSN:GMAVS, TPTKM:EPLP:EQLSN:GMVVD, VPARL:EPLP:EQLSN:DMVVE, VPTRL:EPLP:EQLSN:DMVVE, APVKT:EPLP:EQLSN:MIVEE, VSQDL:EPLP:EQLSN:MIVKS, VPQDL:EPLP:EQLSN:MVVKS, VPTEE:EPLP:EQLSN:FLQHN, VPTGQ:EPLP:EQLSN:LEEHS, SRVHH:EPLP:EQLSN:RLEEH, TQVQL:EPLP:EQLSN:TLEDH, VSQEL:EPLT:EQLSN:DMVKS, VSQKM:EPLT:EQLSN:NMVKS, VSQEL:EPLT:EQLSN:EMVKS, VSQKL:EPLT:EQLSN:NMVKS, VSQQL:EPLT:EQLSN:NMVKS, VSQKL:EPLT:EQLSN:EGMSVKS, VSQKL:EPLT:EQLSN:GMVKS, VSQKM:EPLT:EQLSN:GMVKS, VSQRL:EPLT:EQLSN:DMVKS, VSQKT:EPLT:EQLSN:MIVKS, VSQAL:EPLT:EQLSN:MIVKS, VSQDL:EPLT:EQLSN:MVVKS, VPTEL:EPLT:EQLSN:DMVVE, VPEKM:EPLT:EQLSN:NMTVE, VPTEL:EPLT:EQLSN:EMVVE, APTKL:EPLT:EQLSN:NMVVR, APTQL:EPLT:EQLSN:NMVVR, APTKL:EPLT:EQLSN:NMVVK, VPTKL:EPLT:EQLSN:EGMSVAE, VPTKL:EPLT:EQLSN:GMAVS, TPTKM:EPLT:EQLSN:GMVVD, VPARL:EPLT:EQLSN:DMVVE, VPTRL:EPLT:EQLSN:DMVVE, APVKT:EPLT:EQLSN:MIVEE, VPQAL:EPLT:EQLSN:MIVRS, VPTEE:EPLT:EQLSN:FLQHN, VPTGQ:EPLT:EQLSN:LEEHS, SRVHH:EPLT:EQLSN:RLEEH, TQVQL:EPLT:EQLSN:TLEDH, VPQEL:EPLT:EQLSN:DMVKS, VPQKM:EPLT:EQLSN:NMVKS, VPQEL:EPLT:EQLSN:EMVKS, VPQKL:EPLT:EQLSN:NMVKS, VPQQL:EPLT:EQLSN:NMVKS, VPQKL:EPLT:EQLSN:EGMSVKS, VPQKL:EPLT:EQLSN:GMVKS, VPQKM:EPLT:EQLSN:GMVKS, VPQRL:EPLT:EQLSN:DMVKS, VPQKT:EPLT:EQLSN:MIVKS, VPQAL:EPLT:EQLSN:MIVKS, VPQDL:EPLT:EQLSN:MIVKS, VPTGQ:SNIT:IGEMS:LEQHN, VPTEL:SNIT:IGEMS:DMVVE, VPEKM:SNIT:IGEMS:NMTVE, VPTEL:SNIT:IGEMS:EMVVE, APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVR, APTQL:SNIT:IGEMS:NMVVR, APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVK, VPTKL:SNIT:IGEMS:EGMSVAE, VPTKL:SNIT:IGEMS:GMAVS, TPTKM:SNIT:IGEMS:GMVVD, VPARL:SNIT:IGEMS:DMVVE, VPTRL:SNIT:IGEMS:DMVVE, APVKT:SNIT:IGEMS:MIVEE, VPQAL:SNIT:IGEMS:MIVRS, VSQDL:SNIT:IGEMS:MIVKS, VPQDL:SNIT:IGEMS:MVVKS, VPTGQ:SNIT:IGEMS:LEEHS, SRVHH:SNIT:IGEMS:RLEEH, TQVQL:SNIT:IGEMS:TLEDH, VPTEE:SNIT:LGEMS:FLEHS, VPTEL:SNIT:LGEMS:DMVVE, VPEKM:SNIT:LGEMS:NMTVE, VPTEL:SNIT:LGEMS:EMVVE, APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVR, APTQL:SNIT:LGEMS:NMVVR, APTKL:SNIT:LGEMS:NMVVK, VPTKL:SNIT:LGEMS:EGMSVAE, VPTKL:SNIT:LGEMS:GMAVS, TPTKM:SNIT:LGEMS:GMVVD, VPARL:SNIT:LGEMS:DMVVE, VPTRL:SNIT:LGEMS:DMVVE, APVKT:SNIT:LGEMS:MIVEE, VPQAL:SNIT:LGEMS:MIVRS, VSQDL:SNIT:LGEMS:MIVKS, VPQDL:SNIT:LGEMS:MVVKS, VPTEE:SNIT:LGEMS:FLQHN, SRVHH:SNIT:LGEMS:RLEEH, TQVQL:SNIT:LGEMS:TLEDH, SRVQL:RSVK:KEVQV:TLEEH, VPTEL:RSVK:KEVQV:DMVVE, VPEKM:RSVK:KEVQV:NMTVE, VPTEL:RSVK:KEVQV:EMVVE, APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVR, APTQL:RSVK:KEVQV:NMVVR, APTKL:RSVK:KEVQV:NMVVK, VPTKL:RSVK:KEVQV:EGMSVAE, VPTKL:RSVK:KEVQV:GMAVS, TPTKM:RSVK:KEVQV:GMVVD, VPARL:RSVK:KEVQV:DMVVE, VPTRL:RSVK:KEVQV:DMVVE, APVKT:RSVK:KEVQV:MIVEE, VPQAL:RSVK:KEVQV:MIVRS, VSQDL:RSVK:KEVQV:MIVKS, VPQDL:RSVK:KEVQV:MVVKS, VPTEE:RSVK:KEVQV:FLQHN, VPTGQ:RSVK:KEVQV:LEEHS, 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청구항 1 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 4개 한쌍 PEP9:PEP1:PEP2:PEP10는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체: GIPEPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVESXAXR, HVTKPTXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, YVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, TVPKPXXVPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, AVPKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVEAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVEEXGXR, GSAGPXXVPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVERXGXS, AAPASXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVESXGXR, HVPKPXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVESXGXH, RVPSTXXVPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVEXGXL, ASAAPXXVPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVEXKXS, ASASPXXVPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVEXKXS, GIPEPXXVPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVESXAXR, HVTKPTXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:SAIS:LKNYQ:DMVVEAXGXR, 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SIPKAXXVPTEL:RPVQ:KKATV:EMVVEGXGXR, HVTKPTXAPTKL:RPVQ:KKATV:NMVVRSXGXH, YVPKPXXAPTKL:RPVQ:KKATV:NMVVRSXGXH, TVPKPXXAPTQL:RPVQ:KKATV:NMVVRAXGXH, AVPKAXXAPTKL:RPVQ:KKATV:NMVVKAXGXH, KVGKAXXVPTKL:RPVQ:KKATV:EGMSVAEXGXR, KASKAXXVPTKL:RPVQ:KKATV:GMAVSEXGXR, GSAGPXXTPTKM:RPVQ:KKATV:GMVVDRXGXS, AAPASXXVPARL:RPVQ:KKATV:DMVVEAXGXR, STPPTXXVPTRL:RPVQ:KKATV:DMVVESXGXR, HVPKPXXAPTKL:RPVQ:KKATV:NMVVRSXGXH, RVPSTXXAPVKT:RPVQ:KKATV:MIVEEXGXL, ASAAPXXVPQAL:RPVQ:KKATV:MIVRSXKXS, ASASPSSVSQDL:RPVQ:KKATV:MIVKSXKXS, ASASPXXVPQDL:RPVQ:KKATV:MVVKSXKXS, NDEGLEXVPTEE:RPVQ:KKATV:FLQHNKXEXR, NDEGLEXVPTGQ:RPVQ:KKATV:LEEHSQXEXR 및 SSVKXQPSRVHH:RPVQ:KKATV:RLEEHLEXAXA.
청구항 1 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, 6개 한쌍 PEP7:PEP3:PEP1:PEP2:PEP4:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체: GIPEPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXAXR, HVTKPTX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, YVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, TVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, AVPKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:EXGXR, GSAGPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:RXGXS, AAPASXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, STPPTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXR, HVPKPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:SXGXH, RVPSTXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XGXL, ASAAPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, ASASPXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VVE:XKXS, GIPEPXX:VPE:SAIS:LKNYQ:TVE:SXAXR, HVTKPTX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, YVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, TVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:AXGXH, AVPKAXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVK:AXGXH, KVGKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:VAE:XGXR, KASKAXX:VPT:SAIS:LKNYQ:AVS:EXGXR, GSAGPXX:TPT:SAIS:LKNYQ:VVD:RXGXS, AAPASXX:VPA:SAIS:LKNYQ:VVE:AXGXR, HVPKPXX:APT:SAIS:LKNYQ:VVR:SXGXH, RVPSTXX:APV:SAIS:LKNYQ:VEE:XGXL, ASAAPXX:VPQ:SAIS:LKNYQ:VRS:XKXS, 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청구항 1 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 6개 한쌍 PEP7:PEP5:PEP1:PEP2:PEP6:PEP8은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체: GIPEPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXAXR, HVTKPTX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, YVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, TVPKPXX:VPTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, AVPKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVVE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMVVE:EXGXR, GSAGPXX:VPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVE:RXGXS, AAPASXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SAIS:LKNYQ:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVE:SXGXH, RVPSTXX:VPTKT:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XGXL, ASAAPXX:VPTAL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MIVVE:XKXS, ASASPXX:VPTDL:SAIS:LKNYQ:MVVVE:XKXS, GIPEPXX:VPEKM:SAIS:LKNYQ:NMTVE:SXAXR, HVTKPTX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SAIS:LKNYQ:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SAIS:LKNYQ:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SAIS:LKNYQ:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SAIS:LKNYQ:GMVVD:RXGXS, 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HVPKPXX:VPQKL:EPLT:EQLSN:NMVKS:SXGXH, RVPSTXX:VPQKT:EPLT:EQLSN:MIVKS:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:EPLT:EQLSN:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:EPLT:EQLSN:MIVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTGQ:SNIT:IGEMS:LEQHN:QXEXR, KIPKAXX:VPTEL:SNIT:IGEMS:DMVVE:GXGXR, GIPEPXX:VPEKM:SNIT:IGEMS:NMTVE:SXAXR, SIPKAXX:VPTEL:SNIT:IGEMS:EMVVE:GXGXR, HVTKPTX:APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVR:SXGXH, YVPKPXX:APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVR:SXGXH, TVPKPXX:APTQL:SNIT:IGEMS:NMVVR:AXGXH, AVPKAXX:APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVK:AXGXH, KVGKAXX:VPTKL:SNIT:IGEMS:EGMSVAE:XGXR, KASKAXX:VPTKL:SNIT:IGEMS:GMAVS:EXGXR, GSAGPXX:TPTKM:SNIT:IGEMS:GMVVD:RXGXS, AAPASXX:VPARL:SNIT:IGEMS:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:SNIT:IGEMS:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:SNIT:IGEMS:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:SNIT:IGEMS:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:SNIT:IGEMS:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:SNIT:IGEMS:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:SNIT:IGEMS:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTGQ:SNIT:IGEMS:LEEHS:QXEXR, SSVKXQP:SRVHH:SNIT:IGEMS:RLEEH:LEXAXA, RNVQXRP:TQVQL:SNIT:IGEMS:TLEDH:LAXKXE, NDEGLEX:VPTEE:SNIT:LGEMS:FLEHS:KXEXR, 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AAPASXX:VPARL:RPVQ:KKATV:DMVVE:AXGXR, STPPTXX:VPTRL:RPVQ:KKATV:DMVVE:SXGXR, HVPKPXX:APTKL:RPVQ:KKATV:NMVVR:SXGXH, RVPSTXX:APVKT:RPVQ:KKATV:MIVEE:XGXL, ASAAPXX:VPQAL:RPVQ:KKATV:MIVRS:XKXS, ASASPXX:VSQDL:RPVQ:KKATV:MIVKS:XKXS, ASASPXX:VPQDL:RPVQ:KKATV:MVVKS:XKXS, NDEGLEX:VPTEE:RPVQ:KKATV:FLQHN:KXEXR, NDEGLEX:VPTGQ:RPVQ:KKATV:LEEHS:QXEXR 및 SSVKXQP:SRVHH:RPVQ:KKATV:RLEEH:LEXAXA.
청구항 1 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체는 서열식별번호: 1 내지 130880의 환형 펩타이드 중 임의의 하나일 수 있는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 39 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 16개의 아미노산을 갖는 펩타이드인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체.
청구항 39 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 일반식 (XXXV)의 환형 펩타이드를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체:
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
상기 환형 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AAI은 아미노산이고; 여기서 AAII은 극성 아미노산이고; 여기서 AAIII은 산성 아미노산이고; 여기서 AAIV은 지방족 아미노산이고; 여기서 AAV은 무극성 아미노산이고; 여기서 AAVI은 방향족 아미노산; 여기서 AAVII은 염기성 아미노산이고; 여기서 AAVIII은 L 또는 I이고; 여기서 AAXII은 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; 여기서 AAXIII은 부재이고, AAII 또는 AAVII이고; 여기서 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209, 중 임의의 하나는 부재일 수 있고; 그리고 상기 아미노산 표지된 "*" 및 "**"는 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산 중 하나이다.
*AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209** (XXXV)
상기 환형 펩타이드는 *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAVI-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAII-AAIV-AAIV-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAII-AAI-AAII-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAIII-AAII-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAIII-AAI-AAI-AAII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAV-AAV-AAVII-AAVII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**, *AAVIII-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII** 및 *AAV-AAV-AAVII-AAII-AAXII-AAXII-AAXIII-AAXIII**로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 AAI은 아미노산이고; 여기서 AAII은 극성 아미노산이고; 여기서 AAIII은 산성 아미노산이고; 여기서 AAIV은 지방족 아미노산이고; 여기서 AAV은 무극성 아미노산이고; 여기서 AAVI은 방향족 아미노산; 여기서 AAVII은 염기성 아미노산이고; 여기서 AAVIII은 L 또는 I이고; 여기서 AAXII은 G, A, V, L, I, P, M, K, R, H, Y 및 E로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이고; 여기서 AAXIII은 부재이고, AAII 또는 AAVII이고; 여기서 AA201, AA201-AA202, AA201-AA202-AA203, AA201-AA202-AA203-AA204, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206, AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207, AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA205-AA206-AA207-AA208-AA209, AA206-AA207-AA208-AA209, AA207-AA208-AA209, AA208-AA209 또는 AA209, 중 임의의 하나는 부재일 수 있고; 그리고 상기 아미노산 표지된 "*" 및 "**"는 N-말단 아미노산 및 C-말단 아미노산 중 하나이다.
청구항 73에 있어서, 상기 링커는 *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207-AA208-AA209**
(XXXV), *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205-AA206-AA207** (XXXV-2) 및 *AA201-AA202-AA203-AA204-AA205** (XXXV-4)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드를 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 73에 있어서, 상기 링커는 DENEKVV, DENKNVV, DEYDKVV, DDSSNVI, DSSNNVI, DDMGVPT, DKGVVTY, NDKQQII, DAANNVV, DSANNVV, DDSSNVI, DNGRVLL, VGRKPKV, IGKTPKI, VGRTPKV, RIKPHQGQH, EYVRKKPKL, EIVRKKPIF, EYVRKKP, EIVRKKP, 폴리알라닌 (A1-9) 및 폴리글리신 (G1- 9)로 구성된 군으로부터 선택된 펩타이드인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 39 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 폴리-알라닌 환형 펩타이드 (A)n 및/또는 폴리-글리신 (G)n)(n은 2 내지 16을 포함하는 정수임)을 포함하는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 39 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 16개의 단당류를 갖는 다당류인, 환형 펩타이드모사체.
청구항 39 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 2 내지 16개의 뉴클레오타이드를 갖는 폴리뉴클레오타이드인, 환형 펩타이드모사체.
청구항 39 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 1 내지 22개를 포함하는 포화 또는 불포화된 탄화수소 사슬이고, 상기 탄화수소 사슬은 1개 이상의 비-탄소 원자에 의해 선택적으로 방해되고, 상기 비-탄소 원자는 -O-, -S-, -C(=O), -SO2-, -N(Ri)(C=O)-, 및 -N(Ri)-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Ri은 수소 원자, C1-C6 알킬 기 및 아릴 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 상기 탄화수소 사슬은 비-치환되거나 할로겐, 단당류, 폴리(1-6)단당류, 뉴클레오타이드, 폴리(1-6)뉴클레오타이드, C1-C10 알킬 기 및 아릴 기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 1종의 라디칼에 의해 치환되는, 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 79 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 생물활성 담체-친화성-함유 그룹을 포함하고, 상기 적어도 1종의 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 상기 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체에 생물활성 담체와 공유적으로 또는 비-공유적으로 상호작용하는 능력을 제공하는, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 80에 있어서, 상기 생물활성 담체-친화성-함유 그룹은 생체적합물질 친화성-함유 그룹인, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 80 또는 81에 있어서, 상기 생체적합물질 친화성-함유 그룹은 생체적합물질과의 적어도 1개의 공유결합을 형성하기 위해 적용되는, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 80 또는 81에 있어서, 상기 생체적합물질 친화성-함유 그룹은 생체적합물질과의 적어도 1개의 비-공유결합을 형성하기 위해 적용되는, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 81에 있어서, 상기 생체적합물질 친화성-함유 그룹은 티올-함유 기 또는 시스테인-함유 기인, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 81에 있어서, 상기 생체적합물질 친화성-함유 그룹은 Phe, Trp 또는 Tyr 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 25개의 아미노산을 갖는 펩타이드인, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체.
청구항 1 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 하기 도식적 일반식 중 하나를 가지면서, 성장 인자 수용체-결합 능력을 갖는, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체:
.
청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 및 생체적합물질을 포함하는, 기능화된 생체적합물질.
청구항 87에 있어서, 청구항 40 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체를 포함하고, PEP(C) 또는 PEP(D) 중 하나는 상기 생물활성 담체 친화성-함유 그룹을 포함하는, 기능화된 생체적합물질.
청구항 88에 있어서, 청구항 40 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체를 포함하고, 여기서 PEP(D)는 PEP6이고, PEP(C)는 상기 생체적합물질 친화성-함유 그룹을 포함하는, 기능화된 생체적합물질.
청구항 87 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합물질는 생고분자, 합성 폴리머, 금속 및 합금, 세라믹, 복합체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 기능화된 생체적합물질.
청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질을 포함하는 의료 기기.
청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 및 의료적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의료 조성물.
청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 환형 펩타이드, 그것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 및 화장용으로 허용가능한 담체를 포함하는 화장품 조성물.
의료 방법에서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 또는 청구항 92에 따른 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 조직 재생을 촉진하는 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 분화의 임의의 단계에서의 간엽 줄기세포 또는 전구 세포(progenitor cell)의 분화를 촉진하는 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 세포 운동성 또는 단일 또는 집단적인 세포 이동을 촉진하는 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 세포 성숙을 촉진하는 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 골발생을 향상시키고, 골 형성을 유도하고, 골세포 성숙을 유도하고, 골다공증을 치료, 예방 또는 진단하며, 그리고 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 연골형성의 향상, 연골 형성의 유도, 연골세포 성숙의 유도, 골관절염의 치료 또는 예방, 늑연골염의 치료 또는 예방, 탈장의 치료 또는 예방, 연골무형성의 치료 또는 예방, 재발 다연골염의 치료, 예방 또는 진단, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 내피화의 향상, 혈관형성/혈관신생의 향상, 관상동맥 질환, 심근병증, 고혈압 심장병, 심부전, 폐심장, 심장 율동부정, 염증성 심장병, 심내막염, 염증성 심장비대, 심근염, 심장판막증, 뇌혈관 질환, 말초 동맥 질환, 선천성 심장병, 또는 류마티스성 심장병 중 적어도 하나의 치료, 예방 또는 진단, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 축색돌기 수지상 뉴런 성장의 향상, 뉴런-재생의 촉진, 뉴런 퇴행-관련된 병태 및 질환의 치료, 예방 또는 진단으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 눈 망막 세포 재생의 향상, 눈 망막 세포 퇴행-관련된 병태 또는 질환의 치료, 예방 또는 진단으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 신장 기능의 향상, 신장 부전, 만성 신장 질환, 및/또는 신장 섬유증의 예방, 치료 또는 진단으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 섬유질 조직 형성의 향상, 힘줄 및 인대 재생의 촉진, 힘줄/인대 세포 퇴행의 예방, 치료 또는 진단으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 모낭조직의 재생, 모낭줄기세포의 활성화, 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 휴지기 탈모, 성장기 탈모 또는 화학요법-유도된 탈모증의 예방, 치료 또는 진단, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 조직 봉합의 향상인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 여성 생식능력의 촉진, 및 여성 불임의 치료, 예방, 또는 진단으로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 근병증, 근육 위축증, 불용 위축증, 신경제거 위축증, 근육 이영양증 예컨대 뒤센 근육 이상증 (DMD), 및 베커 근육 이상증 (BMD), 섬유증, 섬유조직염, 근육 약화, 피로, 경련, 섬유근육통, 또는 만성 근육 통증 증후군로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 폐공기증, 낭포성 섬유증, 폐 부종, 급성 호흡 곤란 증후군, 진폐증, 간질성 폐 질환(interstitial lung disease), 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 폐 색전증, 폐 고혈압, 늑막 삼출, 공기가슴증, 중피종, 다발성맥관염을 갖는 육아종증, 굿파스투어 증후군, 폐 과다형성, 영아 호흡 곤란 증후군, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 규폐증, 수면 무호흡, 중증 급성 호흡기 증후군, 폐 섬유증, 1차 섬모 운동이상증, 진폐증, 과민증 폐렴, 원인불명의 기질화 폐렴 (폐쇄 세기관지염 기질화 폐렴), 면폐증, 기관지폐 이형성증, 세기관지염, 기관지 확장증, 석면증, 백일해, 중동 호흡기 증후군, 폐렴, 결핵, 기관지염, 히스토플라스마증, 콕시디오이데스 진균증, 및 급성 기관지염의 치료로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 빈혈, 철-결핍 빈혈, 만성 질환의 빈혈, 악성 빈혈, 재생불량 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 지중해 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 진성 적혈구증가증, 비타민 결핍 빈혈, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 헤파린-유도된 혈소판감소증, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 본태성 혈소판증가증, 혈전증, 혈우병, 폰빌레브란트 질환, 과다응고 상태, 심부 정맥 혈전증, 파종성 혈관내 응고, 혈소판감소증, 면역 혈소판감소증, 약물 유도 혈소판감소증, 임신성 혈소판감소증, 혈전성 미세혈관병증, 약물 유도 혈전성 미세혈관병증, 보체-매개된 혈전성 미세혈관병증, 혼합된 한성글로불린혈증, 호산구증가증, 호산구감소증, 특발성 호산구과다 증후군, 항인지질 증후군, 글란즈만 혈소판무력증, 비스코트-알드리치 증후군, 라이쉬마니아 감염, 톡소플라스마증, 선천성 저감마글로불린혈증, 비가족성 저감마글로불린혈증, 백혈구감소증, 무과립구증, 호염기감소증, 버나드-술리에 증후군, 말라리아, 패혈증, 및 용혈성 요독 증후군의 치료로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94에 있어서, 상기 의료 방법은 비만, 더컴 질환, 다중 대칭 지방종증, 가족성 다중 지방종증, 지방이상증, 지방부종, 및 죽상경화증의 치료로 구성된 군으로부터 선택된 방법인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 94 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 또는 청구항 92에 따른 의료 조성물은, 국소적으로 투여되는 것인, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 기능화된 생체적합물질 또는 의료 조성물.
청구항 95 내지 113 중 어느 한 항에서 한정된 질환, 병태, 장애, 또는 병리의 치료 또는 예방용 의료 조성물의 제조를 위한 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에서 한정된, 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체의 용도.
항-주름 또는 항노화 제제로서의, 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 또는 청구항 61에 따른 화장품 조성물의 비-치료적, 화장품 용도.
비-치료적, 미용 관리 또는 치료 방법으로서, 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 상기 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 또는 청구항 93에 따른 화장품 조성물은 섬유아세포의 증식 및/또는 활성을 자극하기 위해 국소적 적용을 통해 사용되는, 방법.
모발 성장을 촉진하고/하거나 모발-손실을 예방, 치료 또는 진단하고/하거나 모발을 윤색하기 위한, 청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 환형 펩타이드, 이것의 변이체 또는 유사체, 또는 환형 펩타이드모사체, 또는 청구항 87 내지 90 중 어느 한 항에 따른 기능화된 생체적합물질, 또는 청구항 93에 따른 화장품 조성물의 비-치료적, 모발-미용 용도.
청구항 1 내지 86 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 펩타이드를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드로서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 2개의 코딩부를 추가로 포함하고, 이들 각각은 상보적 환형 아미노산 또는 펩타이드를 인코딩하는, 폴리뉴클레오타이드.
청구항 118에 있어서, 상기 상보적 환형 아미노산은 시스테인이고, 상기 상보적 환형 펩타이드는 시스테인-함유-펩타이드인, 폴리뉴클레오타이드.
청구항 118 또는 119에 있어서, 상기 폴리뉴클레오타이드는 메신저 RNA 또는 그것의 1차 작제물인, 폴리뉴클레오타이드.
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