JP2010513535A - Bmp結合タンパク質に関する外科的適用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、骨の治癒への適用、例えば脊椎手術において使用するためのBBPの、単独、または他の成長因子と組み合わせての臨床適用に関する。付加的な適用として、整形外科の埋め込み可能な人工関節、および骨が所望されるその他の手術部位(例えば外科的再建、局所的骨減少症など)内への埋め込みを含む。
【選択図】図1
Description
BMP/NCPは均一なレベルまでは精製されていないが、他の研究者らは類似の出発材料を使用して、いくつかのリコンビナント“BMP群”をクローン化している。しかしこれら分子のいくつかは、骨形成活性をほとんどまたは全く持っていない。“BMP群”およびその他の骨形成性因子は、臨床適用にて使用するために研究されてきた。しかしBMP−7(OP−1としても知られている)の最小の有効投与量を使用するコストが、例えば臨床での使用の限定要因となってきた。それ故、有効かつ入手可能な組成物および方法が骨に関する臨床適用のために求められている。
方法:NCP群は、脱脂、脱灰したヒト皮質骨粉末より、4M GuHCI、0.5M CaCI2、2mM N−エチルマレイミド、0.1mM ベンズアミジンHCI、および2mM NaN3を用いて、18時間、6℃で抽出した。残渣のコラーゲンおよびクエン酸可溶性NCPは、250mM クエン酸塩、pH3.1に対する6℃、24時間の透析により抽出した。残渣を遠心(10,000×g、6℃、30分間)によりペレット化し、1:1(v/v)クロロホルム:メタノールを用いて、24時間、23℃で脱脂し、濾過により集め、22℃で乾燥させた。この材料を4M GuHCI中に再懸濁し、4M GuHCI、0.2%(v/v)Triton X−100、100mM Tris−HCI、pH7.2に、24時間、6℃で透析した後、水に透析し、10,000×g、30分間、6℃で遠心した。ペレットを凍結乾燥し、その後ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーにより分離した。
興味ある2つの領域が、SSP−24のシスタチン様領域において同定された。1つの領域は、BMP−2と類似するある配列を有し、一方他の領域は、フェチュインのTGF−β受容体II相同ドメインとの類似性を有していた。これら2つの領域を含有するSSP−24の配列の部分を図1Bに示す。
方法:材料の骨形成活性は、8から10週齢のオスSwiss-Weberマウス(Taconic Farms, Germantown, NY)を使用して検査した。アッセイの前に、BBPを可溶化し、2mgのアテロコラーゲン中に凍結乾燥した。乾燥した材料を#5ゼラチンカプセル内に入れ、クロロホルム蒸気への暴露により無菌化した。アッセイを行うため、小動物麻酔機(VetEquip, Pleasanton, CA)に通して、2 l/分の酸素中に送達した1%イソフルランを使用して麻酔した。動物は手術用ボードに固定し、後四半身全体の被毛を剪毛した。皮膚を70%エタノールで清浄にし、後四半身に隣接する脊椎上に正中切開を加えた。はさみでの鈍的切開を使用して、片側の四頭筋を露出させた。はさみの先で筋肉中に小さ窪み嚢を作り、検査材料を含有する#5カプセルを窪みの中に挿入した。その後皮膚を、3つの11mm Michelサージカルクリップで閉じ、動物をモニタリングのためケージに戻した。
TGF−β受容体IIと類似の配列をもつBBP 500μgを、5μgのrhBMP−2と共に埋め込んだところ、形成された異所性骨の量は、デンシトメトリーにより測定した場合、同量のrhBMP−2単独を埋め込んだ動物において形成された骨の量より一貫して多かった。
方法:rhBMP−2およびBBP間の結合の相互作用を、Biacom X 装置(Biacore,Piscataway, NJ)を利用しての表面プラズモン共鳴を使用して特徴づけた。この手順のためのバッファーおよびチップは、Biacoreより入手した。rhBMP−2は、10mM 酢酸ナトリウム、pH5.5中に、1mg/ml濃度で透析した。次にこの材料を、製造元により提供された試薬および手順を使用してCM−5センサーチップに付着させた。移動相(running)バッファーは、10mM HEPES、pH7.4、150mM NaCI、3mM EDTA、0.005% 界面活性剤P20とした。ペプチドは、1×10−5から1×10−4Mの範囲の濃度で、移動相バッファー中に溶解させた。5から50μl/分の流速、20から100μlの注入容積を利用した。再生溶液は、10μM グリシン−HCl、pH2.0とした。
方法:標識したrhBMP−2を、BBPまたはビヒクルと混合し、コラーゲンスポンジに含浸させた。このスポンジを、げっ歯類の筋肉の窪みの中に埋め込んだ。特定の時間(1、3および7日)でインプラントを除去し、残留しているBMPの量を決定した。4頭の動物を各群に使用した。
方法:実施例5の方法を利用して、8頭のマウスにおけるhBBPの活性を、後四半身の異所性骨形成のアッセイ法において、5μgのrhBMP−2単独(コントロール)、または5μgのrhBMP−2プラス0.05mgのヒトBBP(hBBP)を使用して検査した。4週後、動物を屠殺し、後四半身を切除した。X線およびDEXA分析を行った。
ラット後側脊椎固定モデルを使用して、癒合におけるBBPの効果を調べた。
脊椎固定におけるBBPの、BMPに対する代替えまたは補助としての効果を、関連動物モデルにおいて調べる。
rhBMP−2に誘導される骨の治癒における、骨の形態形成タンパク質結合ペプチド(BBP)の効果を検査するための、脊椎固定のラットモデルを利用しての前向きの8週介入の試み。
Claims (42)
- 脊椎動物の組織における骨の形成速度を増大する方法であって、配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および一定用量の少なくとも1つの骨成長因子を、組織に投与することを包含し、ここで当該組み合わせが、同じ用量の少なくとも1つの骨成長因子単独による治療に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記方法。
- 骨成長因子が、ペプチドと結合することで、組織での成長因子の保持率が増大される、分子または化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 骨成長因子がTGF−βファミリーのメンバーである、請求項1に記載の方法。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1の配列を有し、そして骨成長因子がBMPである、請求項1に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有し、そして骨成長因子がhBMPである、請求項1に記載の方法。
- 骨の形成が骨形成性として測定される、請求項1に記載の方法。
- 骨の形成が石灰化により測定される、請求項1に記載の方法。
- 脊椎動物の骨の癒合速度を増大する方法であって、配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および一定用量の少なくとも1つの骨成長因子を、組織に投与することを包含し、ここで当該組み合わせが、同じ用量の少なくとも1つの骨成長因子単独による治療に比して、より速い速度の骨の癒合を結果的にもたらす、前記方法。
- 骨成長因子が、ペプチドと結合することで、組織での成長因子の保持率が増大される、分子または化合物の群より選択される、請求項9に記載の方法。
- 骨成長因子がTGF−βファミリーのメンバーである、請求項9に記載の方法。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項9に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1の配列を有し、そして骨成長因子がBMPである、請求項9に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有し、そして骨成長因子がhBMPである、請求項9に記載の方法。
- 脊椎動物の骨の癒合速度を誘導する方法であって、配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および一定用量の少なくとも1つの骨成長因子を、組織に投与することを包含し、ここで当該組み合わせが、同じ用量の少なくとも1つの骨成長因子単独による治療に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記方法。
- 骨成長因子が、ペプチドと結合することで、組織での成長因子の保持率が増大される、分子または化合物の群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 骨成長因子がTGF−βファミリーのメンバーである、請求項15に記載の方法。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項15に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1の配列を有し、そして骨成長因子がBMPである、請求項15に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有し、そして骨成長因子がhBMPである、請求項15に記載の方法。
- 脊椎動物の骨の癒合速度を誘導する方法であって、配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および一定用量の少なくとも1つの骨成長因子を、組織に投与することを包含し、ここで当該組み合わせが、同じ用量の少なくとも1つの骨成長因子単独による治療に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記方法。
- 骨成長因子が、ペプチドと結合することで、組織での成長因子の保持率が増大される、分子または化合物の群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 骨成長因子がTGF−βファミリーのメンバーである、請求項21に記載の方法。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1の配列を有し、そして骨成長因子がBMPである、請求項21に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有し、そして骨成長因子がhBMPである、請求項21に記載の方法。
- 膜性骨の癒合速度を誘導する方法であって、配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および一定用量の少なくとも1つの骨成長因子を、膜性骨の近位の組織に投与することを包含し、ここで当該組み合わせが、同じ用量の少なくとも1つの骨成長因子単独による治療に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記方法。
- 骨成長因子が、ペプチドと結合することで、組織での成長因子の保持率が増大される、分子または化合物の群より選択される、請求項27に記載の方法。
- 骨成長因子がTGF−βファミリーのメンバーである、請求項27に記載の方法。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項27に記載の方法。
- ペプチドが配列番号1の配列を有し、そして骨成長因子がBMPである、請求項27に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有し、そして骨成長因子がhBMPである、請求項27に記載の方法。
- 配列番号11を包含する、骨の形成を増大するための単離されたポリペプチドであって、ここでポリペプチドが少なくとも1つの骨成長因子の滞留時間を増大させる、前記ポリペプチド。
- ペプチドが配列番号1の配列を有する、請求項33に記載の方法。
- ペプチドが配列番号12の配列を有する、請求項33に記載の方法。
- 配列番号11を包含する、骨の形成を増大するためのポリペプチドをコードする単離された核酸であって、ここでポリペプチドが少なくとも1つの骨成長因子の滞留時間を増大させる、前記核酸。
- 核酸が配列番号2の配列を有する、請求項36に記載の方法。
- 核酸が配列番号21の配列を有する、請求項36に記載の方法。
- 骨の形成において使用するための組成物であって、以下:
配列番号11の配列を有するペプチドまたはそのフラグメント、および
一定用量の少なくとも1つの成長因子、
を包含し、ここで組成物が、同じ用量の少なくとも1つの成長因子単独に比して、より速い速度の骨の形成を結果的にもたらす、前記組成物。 - ペプチドが配列番号1の配列を有する、請求項39に記載の組成物。
- ペプチドが配列番号12の配列を有する、請求項39に記載の組成物。
- 骨成長因子が、以下:TGF−β、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、GDF5、および脱灰骨マトリックスから成る群より選択される、請求項39に記載の組成物。
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