JP2021534111A - アルカリホスファターゼを用いて神経線維腫症1型および関連状態を治療する方法 - Google Patents
アルカリホスファターゼを用いて神経線維腫症1型および関連状態を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本方法のいくつかの実施形態では、sALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する変異型など、本明細書に記載のポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)は、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状、例えば、脊椎湾曲症、後湾症、骨粗鬆症、椎骨の脆弱、肋骨の薄化、椎骨の回転、楔状椎、椎骨の侵食、回転もしくは角度のある脊椎変形、硬膜拡張症、不完全な骨石灰化、ホスホエタノールアミン(PEA)の血液および/もしくは尿中レベルの上昇、石灰化減少、高カルシウム尿症、低身長、骨格変形、あひる歩行、骨痛、骨折、脱力感、ならびにピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着を治療するのに治療的に有効な量で患者に投与される。
開示される方法のいずれかにおけるsALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)の投与は、例えば、外科的介入などの物理的介入と併用して生じ得る。外科的介入は、関節固定、骨の除去、骨移植材の挿入、または骨折した骨の固定に使用され得る。外科的介入は、骨固定役立つ器具類(例えば、ネジ、ロッド、プレート、および金属ケージなどの金具の移植)を含み得る。外科的介入には、開首または開背手術(open neck or open back surgery)、低侵襲手術、またはそれらの組み合わせなどの従来の観血的手術が含まれ得る。
開示される方法のいずれかにおけるsALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)は、骨形成タンパク質(BMP)の投与と併用して生じ得る。骨形成および骨癒合(例えば、関節固定または骨折の治療)を誘導するためのBMPの使用が既知である。一実施形態では、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状の治療、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状の治療、または骨癒合の誘導は、BMPの投与と併用して生じる。BMPは、患部、例えば、骨折に直接、または皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内、もしくは皮内投与により投与することができる。一実施形態では、BMPは、物理的介入、例えば、外科的介入中に投与される。BMPは、骨形成を誘導するのに有効な任意のBMPであり得る。有用なBMPの例は、BMP−2、BMP−4、およびBMP−7である。BMPの遺伝子配列、タンパク質配列、ならびに組換えおよび天然に由来するBMPを産生するための方法が当該技術分野で既知である。BMPは、凍結乾燥した粉砕した海綿状の同種移植片骨と混合したコラーゲン吸収性海綿上に投与され得る。
開示される方法のいずれかにおけるsALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)は、少なくとも1つのビスホスホネーの投与と併用して生じ得る。一実施形態では、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状の治療、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状の治療、または骨癒合の誘導は、少なくとも1つのビスホスホネートの投与と併用して生じる。骨密度の減少を防止するための少なくとも1つのビスホスホネートの使用は、当該技術分野で既知であり、通例である。ビスホスホネートの例としては、ゾレドロン酸およびパミドロネートが挙げられるが、これらに限定されない。
sALP(TNALP、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)を使用した治療の有効性を評価するのに有用な例示的な測定基準には、(1)骨癒合、(2)骨石灰化、(3)骨塩密度、ならびに(4)血漿PPiおよびPLP濃度が含まれる。本方法は、治療有効性を評価するために、単独でまたは組み合わせて、記載の測定基準(例えば、骨癒合、石灰化、骨塩密度、または血漿PPiおよびPLP濃度)のうちの1つ以上を使用することをさらに含み得、本明細書に記載される改善は、sALPが治療される状態に有効な治療であることを示す。加えて、本方法は、sALPの有効量を決定して、それを必要とする患者に投与するために、sALP(例えば、配列番号1、例えば、アスホターゼアルファ)投与の投薬量および/または頻度を変更することをさらに含み得る。
場合によっては、本開示によるsALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する変異型など、本明細書に記載のポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)の投与は、治療後、患者の骨癒合を増加させる。骨癒合の増加は、新しい骨をもたらし、2つ以上の骨の融合(例えば、2つの通常は分離している骨の固定、または骨折により分離された骨の2つの部分の融合)をもたらす石灰化の増加、または器具類付近の骨癒合の増加を含む。骨癒合および石灰化の増加を特定するための方法は、通例であり、X線撮影およびコンピュータ断層撮影(CT)などの非侵襲技法を含む。典型的には、患者の関連領域の画像は、治療方法の前および治療方法後の1つ以上の時点で撮影され、画像が比較される。骨癒合および/または石灰化の増加は、陰影度の増加として特定される。したがって、良好な関節固定は、固定を標的とする2つの骨間の治療後の陰影度の増加として特定され得る。骨中の金具、例えば、ネジの緩みの低減は、器具類を囲む、例えば、固定する骨の陰影度の増加として特定され得る。治療前の画像は、治療方法が始まる前の任意の時間に撮影され得、治療が開始される1、2、3、4、5、または6日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)前であるように調整され得る。治療前の画像は、治療が開始された1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)後に撮影され得る。患者における骨癒合および/または石灰化の増加は、治療期間の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)後に検出可能となり得る。患者における骨癒合および/または石灰化の増加は、場合によっては、治療期間後の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)にわたって維持され得る。参照骨は、1つ以上の特定の骨であり得る。一実施形態では、基準点は、開示の方法による、固定される1つ以上の特定の骨(例えば、脛骨、橈骨、尺骨、および脊椎の骨、例えば椎骨、例えば、頚椎C1〜C7、胸椎T1〜T12、腰椎L1〜L5、仙骨S1〜S5、および尾骨)である。一実施形態では、基準点は、開示の方法によって治療される骨折がある特定の骨である。一実施形態では、基準点は、器具類を囲む骨である。
場合によっては、本開示によるsALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)の投与は、治療後、患者のBMDの変化を限定する。BMDを測定する方法は、既知であり、例えば、骨生検、二重エネルギーX線吸収測定法(DXAまたはDEXA)、末梢骨定量的CT(pQCT)、高解像度pQCT(HR−pQCT)、および定量的超音波(QUS)を含む。測定は、CTハウンスフィールド測定を含む任意の方法によるものであってよく、結果と規範的データベースまたは対照患者との比較に使用され得る。BMDは、典型的には、ZスコアまたはTスコアとして報告される。治療前のBMD値は、治療方法が始まる前の任意の時間に測定され得、治療が開始される1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)前であるように調整され得る。治療前のBMD値は、治療が開始された1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日(複数可)、週(複数可)、または月(複数可)後に測定影され得る。一実施形態では、治療後の基準点のBMD値は、0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%以下減少する。一実施形態では、治療後の基準点のBMD値は、少なくとも0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、または1%増加する。一実施形態では、治療後の基準点のBMD値の変化は未変化であるか、または変化が検出不可能である。患者のBMDの変化は、場合によっては、治療期間後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12日間(複数可)、週間(複数可)、または月間(複数可)以上維持され得る。基準点は、例えば、1つ以上の特定の骨であり得る。一実施形態では、基準点は、開示の方法によって治療される1つ以上の特定の骨(複数可)である。
sALPまたはsALPポリペプチド(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)が本開示により投与される患者からの血漿試料における平均PPi濃度減少は、sALPの投与前の患者からの血漿試料のPPi濃度に対して、約25%以上(例えば、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、または60%超)であり得る。患者からの血漿試料における平均PPi濃度減少は、場合によっては、少なくとも1週間、6ヶ月間、または最大1年間以上の治療期間の間維持され得る。典型的には、減少は、アスホターゼアルファでの治療期間の継続期間にわたって維持される。
アスホターゼアルファは、TNALP(hTNALP、配列番号1)融合ポリペプチドである。特に、アスホターゼアルファ(配列番号1)は、効率的に、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状を治療するため、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を治療するため、または骨癒合を誘導するため、およびそれらに関連する身体障害に使用され得る。
本明細書に記載される方法において使用され得るALPには、本明細書に記載のアルカリホスファターゼのいずれかの可溶性(例えば、細胞外または非膜結合)形態が含まれる。sALPは、例えば、ヒト組織非特異的アルカリホスファターゼ(ヒトTNALP(hTNALP))の可溶性形態であり得る。本方法は、特定のsALPに限定されず、例えば、ホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロリン酸(PPi)、およびピリドキサール5’−リン酸(PLP)に対して生理学的に活性な任意のsALPを含み得る。特に、sALPは、骨の骨格石灰化を改善するのに触媒的に適格性のあるものである。本方法は、本明細書に記載の方法において使用され得る、本明細書に記載のsALPをコードする核酸をさらに含む。
本明細書に記載のsALPのいずれか(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)、リンカー、スペーサー(例えば、Fc領域)、骨標的化部分は、構造Z−sALP−Y−スペーサー−X−Wn−V、Z−Wn−X−スペーサー−Y−sALP−V、Z−sALP−Y−Wn−X−スペーサー−V、およびZ−Wn−X−sALP−Y−スペーサー−Vを含む融合ポリペプチドにおいて組み合わされ得る。特に、sALP融合ポリペプチドの構造は、Z−sALP−Y−スペーサー−X−Wn−VまたはZ−Wn−X−スペーサー−Y−sALP−Vであり得る。sALP融合ポリペプチドのsALPは、本明細書に記載されるように、完全長ALPまたはALPの機能断片、例えば、ALPの可溶性細胞外ドメイン(例えば、TNALP、PALP、GCALP、およびIALP)であり得る。
sALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALP融合ポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)をコードする核酸は、当該技術分野で既知の任意の方法により産生され得る。典型的には、所望の融合ポリペプチドをコードする核酸は、分子クローニング方法を使用して生成され、一般的に、プラスミドまたはウイルスなどのベクター内に配置される。ベクターを使用して、核酸を、融合ポリペプチドの発現に適切な宿主細胞に形質転換する。代表的な方法は、例えば、Maniatisら(Cold Springs Harbor Laboratory,1989)に開示されている。多くの細胞型が、適切な宿主細胞として使用することができるが、哺乳類細胞は、適切な翻訳後修飾を付与することができるため、好ましい。宿主細胞には、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、L細胞、C127細胞、3T3細胞、BHK細胞、COS−7細胞、または当該技術分野で既知の任意の他の好適な宿主細胞が含まれる。例えば、宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、CHO−DG44細胞)である。
sALPが投与される患者は、任意の年齢の患者であってもよいが、特に、青年期、例えば、約12〜18歳の者、または約18歳より上の成人であってもよい。患者は、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状に苦しんでいる可能性がある。患者は、ジストロフィー脊椎側弯症に苦しんでいる可能性がある。患者は、骨癒合および/または石灰化の誘導を必要としている場合がある。例えば、患者は、脊椎の骨、例えば、椎骨の骨折など、1つ以上の骨折に苦しんでいる可能性がある。患者は、NF1関連ジストロフィー脊椎側弯症を含む、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を有し得る。
開示の方法のいずれかにおいて、医薬組成物(例えば、TNALPなどのsALPまたはsALP融合ポリペプチド、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも80、85%、90%、95%、97%、99%、または100%の配列同一性を有する変異型など、本明細書に記載のポリペプチ変異型、例えば、アスホターゼアルファを含む)の任意の量が患者に投与され得る。投薬量は、投与モードおよび患者の年齢を含む多くの要因に依存する。典型的には、単回用量に含まれる組成物(例えば、TNALPなどのsALPまたはsALP融合ポリペプチド、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)の量は、顕著な毒性を誘導することなく、本明細書に記載の患者を治療するのに有効な量である。
sALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)を含む医薬組成物は、標準的な方法により製剤化され得る。医薬製剤は、十分に確立された技術分野であり、例えば、Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott,Williams&Wilkins(ISBN:0683306472)、Ansel et al.(1999)Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & Wilkins Publishers(ISBN:0683305727)、およびKibbe(2000)Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association,3rd Edition(ISBN:091733096X)においてさらに記載されている。例えば、sALP組成物(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)は、例えば、好適な濃度および2〜8℃(例えば、4℃)での保管に好適な緩衝溶液として製剤化され得る。組成物はまた、0℃を下回る温度(例えば、−20℃または−80℃)で保管するために製剤化され得る。組成物はさらに、2〜8℃(例えば、4℃)で最大2年間(例えば、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、7ヶ月間、8ヶ月間、9ヶ月間、10ヶ月間、11ヶ月間、1年間、1 1/2年間、または2年間)保管するために製剤化され得る。したがって、本明細書に記載の組成物は、2〜8℃(例えば、4℃)で少なくとも1年間の保管において安定していてもよい。
sALP(TNALPなど、例えば、配列番号1のsALPポリペプチド、または配列番号1の配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するポリペプチド変異型、例えば、アスホターゼアルファ)を含む調製物は、薬学的に許容される減菌の水性もしくは非水性溶媒、懸濁液、またはエマルジョンと組み合わせて、患者、例えば、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を有する、または骨癒合を必要とする患者に提供され得る。非水性溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、魚油、および注射可能な有機エステルである。水性担体には、生理食塩水および医療用緩衝非経口ビヒクル(塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース溶液、デキストロース+塩化ナトリウム溶液、ラクトースを含むリンゲル溶液、または固定油を含む)を含む、水、水−アルコール溶液、エマルジョン、または懸濁液が挙げられる。例えば、薬学的に許容される担体は、塩化ナトリウムおよび/またはリン酸ナトリウムを含むことができ、組成物は、例えば、約150mM塩化ナトリウムおよび/または約25mMリン酸ナトリウム、pH7.4を含む。
ジストロフィー脊柱側弯症は、稀だが、神経線維腫症1型(NF1)の患者において深刻な骨格兆候であり、衰弱性神経学的障害に関連し得る。ジストロフィー型湾曲は迅速に進行し、早期固定を必要とし、不十分な骨癒合および偽関節を合併することが多い。NF1における不十分な骨癒合は、骨癒合の低減、骨吸収の増加、および不十分な骨石灰化の組み合わせによるものと考えられている。ニューロフィブロミンの喪失はピロリン酸(PPi)の合成を促進する遺伝子を上方制御することができ、PPiの蓄積および石灰化の阻害、アルカリホスファターゼ発現の低減による骨芽細胞分化障害、ならびに骨吸収の増加につながる。
表2は、参照範囲を含む、研究期間中に行われた室内および放射能調査を要約する。全ての手順のタイミングはおおよそであり、患者の臨床的進行に基づき、そして患者のスケジュールに対応するために、特定の日時に柔軟性を許容した。
手術の4ヶ月後の腎臓超音波の報告
右腎9.7cm、正常なエコー像および皮質。腫瘤、結石、または水腎なし
左腎10.4cm、正常なエコー像および皮質。腫瘤、結石、または水腎なし
手術の7ヶ月前に得た手術前CTおよび脊椎X線写真は、左L4椎弓根ネジの下の垂直な連結ロッドの骨折および左後腸骨棘ネジの周辺の透過性を示した(図3A〜3B)。腰椎、特に右L2〜L4の進行した硬膜拡張症、および両側仙腸関節ネジでのT 11から骨盤の脊椎骨盤固定器具類の手術後の変化が認められた。
X線写真
アスホターゼアルファ開始からおよそ7ヶ月後に得たCTおよび脊椎X線写真は、確実な両側背外側関節強直を伴う安定した器具類装着された脊椎固定T11−骨盤を示した。左ネジ周辺腸骨骨折の間隔治癒が手術の5日後以降に観察された。両側仙腸関節ネジの周囲の最小限の周辺の透過性が緩みの確証的な証拠なく観察された。安定した凸状の右脊椎側弯症および非対照の右側の硬膜拡張症が観察された。
結論として、安定した器具類装着された脊椎固定は、脊椎のX線写真により判断された手術後に観察された。ネジの先端に新たな骨欠損を伴う(ネジ周辺の骨折を示す)左後腸骨ネジの周囲に透過性を示した(ネジの緩みを示唆する)手術直後のCT腰椎(手術の2日後に得た)と比較して、アスホターゼアルファ開始からおよそ6ヶ月後のCT腰椎は、緩みの証拠なく左後腸骨ネジの先端の骨折が治癒したことを示した(図6)。しかしながら、これら2つのCTスキャンを比較したとき、外科的変化がなかった基準点としてのT10椎体において認められた、CTハウンスフィールド測定を使用した骨塩密度に有意な変化はなかった。再置換手術の前に提示された肉眼的な骨架橋の程度(骨形成を示す)ならびに脊椎後方(posterior element)骨架橋部位での客観的測定(ハウンスフィールド測定)は、実質的な間隔変化を示さなかった。
本明細書に開示の方法によると、当該技術分野の整形外科医は、大腿骨が骨折した患者を治療する場合がある。例えば、患者は、自転車から落ちた後に大腿骨を骨折する可能性があるか、または特発骨折する可能性がある。変位のない骨折は激痛を引き起こす場合があり、医者は、プレートおよび4本のネジを骨折上に配置し、続いて3ヶ月間患者の脚をギブスに固定する整形外科手術を行い得る。3ヶ月後、骨がX線およびCTスキャンで見たときに適切な治癒を表さない場合、またはネジが緩んだ場合、整形外科医は、2ヶ月間、6mg/kg/週で皮下投与されるアスホターゼアルファのレジメンで患者を治療し得る。アスホターゼアルファ治療の後、医師または外科医は、さらなるX線およびCTスキャンを行い、治癒プロセスを視覚化してもよい。医師または外科医は、アスホターゼアルファ治療が治癒プロセスを補助したこと、および2本のネジがこれ以上緩まないことを判断することができる。十分な治癒後、外科医は、プレートおよび4本のネジを含む金具が大腿骨から除去されてもよいことを判断し得る。
複数の顔面の頬骨を骨折した患者は、顔の原形および特徴を復元するために顔面骨の再建により口腔顎顔面外科医または形成外科医によって治療され得る。骨折の複雑度により、外科医は、顔面骨の再形成に役立つように複数のネジおよびプレートを利用することを決めてもよい。ネジおよびプレートは、顔に永久に残存するように設計され得る。医師は、最初に、手術の2週間前に、2mg/kg/週で局所投与されるアスホターゼアルファのレジメンを開始してもよい。医師は、手術を行い、プレートおよびネジを頬骨の骨折部分上に配置する。回復時間の3ヶ月後、医師は、X線およびCTスキャンにより治癒プロセスを視覚化してもよい。医師は、ネジの1本が緩いと判断する場合があり、アスホターゼアルファの投薬量を6mg/kg/週に増加することができる。回復時間のさらに1ヶ月後、医師は、X線およびCTスキャンにより治癒プロセスを再度視覚化してもよく、ネジがもはや緩くないと判断し得、その時点で、アスホターゼアルファ治療を終了してもよい。
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Claims (150)
- 患者における神経線維腫症1型(NF1)の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、
NF1の患者における少なくとも1つの外科的介入と、
前記外科的介入前、介入中、および/または介入後に、約0.2mg/kg/週〜約12mg/kg/週をもたらす投薬量で、前記患者に可溶性アルカリホスファターゼ(sALP)を投与することと、
を含み、前記sALPの前記投与が、次の:
(i)前記患者の基準点で、前記治療前の前記患者の前記基準点と比較して、新たな骨をもたらす骨癒合の増加、および/または
(ii)前記治療前の前記患者の基準点の骨塩密度と比較して、前記sALPの前記投与の8ヶ月後に検出不可能または0.01%以下である、前記基準点の前記骨塩密度における平均変化、
のうちの1つ以上をもたらす、方法。 - 前記少なくとも1つの症状が、脊椎湾曲症、後弯症、骨粗鬆症、椎骨の脆弱、肋骨の薄化、椎骨の回転、楔状椎、椎骨の侵食、回転または角度のある脊椎変形、硬膜拡張症、不完全な骨石灰化、ホスホエタノールアミン(PEA)の血液および/または尿中レベルの上昇、石灰化減少、高カルシウム尿症、低身長、骨格変形、あひる歩行、骨痛、骨折、脱力感、ならびにピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 患者におけるジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、
ジストロフィー脊椎側弯症の患者への少なくとも1つの外科的介入と、
前記外科的介入前、介入中、および/または介入後に、約0.2mg/kg/週〜約12mg/kg/週をもたらす投薬量で、前記患者にsALPを投与することと、
を含み、前記sALPの前記投与が、次の:
(i)前記患者の基準点で、前記治療前の前記患者の前記基準点と比較して、新たな骨をもたらす骨癒合の増加、および/または
(ii)前記治療前の前記患者の基準点の骨塩密度と比較して、前記sALPの前記投与の8ヶ月後に検出不可能または0.01%以下である、前記基準点の前記骨塩密度における平均変化、
のうちの1つ以上をもたらす、方法。 - 少なくとも1つの症状が、非ジストロフィー脊椎側弯症と比較してより短いおよび/またはより鋭い角度のある湾曲、骨異常、肋骨の薄化、椎骨の脆弱、椎骨の回転、楔状椎、ならびに椎骨の侵食のうちの1つ以上を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記ジストロフィー脊椎側弯症が、NF1関連ジストロフィー脊椎側弯症である、請求項3または4に記載の方法。
- 患者において骨癒合を誘導する方法であって、約0.2mg/kg/週〜約12mg/kg/週をもたらす投薬量で、前記患者にsALPを投与することを含み、前記sALPの前記投与が、外科的介入と併用され、前記sALPの前記投与が、次の:
(i)前記患者の基準点で、前記治療前の前記患者の前記基準点と比較して、新たな骨をもたらす骨癒合の増加、および/または
(ii)前記治療前の前記患者の基準点の骨塩密度と比較して、前記sALPの前記投与の8ヶ月後に検出不可能または0.01%以下である、前記基準点の前記骨塩密度における平均変化、
のうちの1つ以上をもたらす、方法。 - 前記骨癒合の増加が、関節固定によって結合された2つの骨間の増加である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、骨折により分離されている骨の2つの部分間の増加である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、骨周囲器具類(instrumentation)における増加である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、陰影度の増加である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陰影度の増加が、X線撮影またはコンピュータ断層撮影(CT)により判断される、請求項10に記載の方法。
- 前記外科的介入が、関節固定、骨の除去、骨移植材の挿入、および器具類の挿入のうちの1つ以上を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記器具類が、ネジ、ロッド、プレート、および金属ケージのうちの1つ以上を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記外科的介入が、観血的手術または低侵襲手術のうちの1つ以上を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上の骨形成タンパク質(BMP)を投与することをさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BMPが、前記外科的介入中に投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上のビスホスホネート(複数可)を投与することをさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入後に投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入の約3ヶ月後に投与される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記sALPが、前記外科的介入の約7ヶ月後に投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、約12歳である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、約12歳より上である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、約18歳である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、約18歳より上である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記sALPを以前に投与されていない、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日または毎週の投与用に製剤化される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または週7回の投与用に製剤化される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、週3回の投与用に2mg/kgの投薬量で、週3回の投与用に3mg/kgの投薬量で、または週6回の投与用に1mg/kgの投薬量で製剤化される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日1回の投与用に製剤化される、請求項27または28に記載の方法。
- 前記sALPが、連日または隔日での投与用に製剤化される、請求項27または28に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月またはそれ以上の治療期間の間投与される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を治療する、または骨癒合を誘導するのに治療的に有効な量で投与される、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、前記sALPの投与に忍容性を呈する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記忍容性が、注射部位紅斑、ヘモグロビンの減少、発熱、肺炎、上気道感染、中耳炎、嘔吐、便秘、下痢、歯牙喪失、上咽頭炎、発疹、う蝕、および易刺激性からなる群から選択される有害事象の発生の欠如または減少を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、生理食塩水である、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、150mMの塩化ナトリウムおよび25mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内、および皮内のうちの少なくとも1つの投与用に製剤化される、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下投与用に製剤化される、請求項39に記載の方法。
- 前記sALPが、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、約6mg/kg/週〜約9mg/kg/週の投薬量で投与される、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列からなる、請求項44に記載の方法。
- 本明細書に記載の特徴のうちの1つ以上を含む、方法。
- 患者における少なくとも1つの骨関連障害を治療する方法であって、
前記患者における少なくとも1つの外科的介入を含み、前記方法が、前記外科的介入前、介入中、および/または介入後に、約0.2mg/kg/週〜約12mg/kg/週をもたらす投薬量で、前記患者に可溶性アルカリホスファターゼ(sALP)を投与することを含み、前記sALPの投与により、前記患者の基準点で、前記治療前の前記患者の前記基準点と比較して、新たな骨形成をもたらす骨癒合が増加する、方法。 - 前記骨癒合の増加が、関節固定により結合された2つの骨間の増加である、請求項47に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、骨折により分離されている骨の2つの部分間の増加である、請求項47または48に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、金具と接触している骨における増加である、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金具が、ネジ、ロッド、プレート、金属ケージ、釘、ピン、またはナットである、請求項50に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、陰影度の増加である、請求項47〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陰影度の増加が、X線撮影またはコンピュータ断層撮影(CT)により判断される、請求項52に記載の方法。
- 前記外科的介入が、関節固定、骨の除去、骨移植材の挿入、および金具の挿入のうちの1つ以上を含む、請求項47〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記金具が、ネジ、ロッド、プレート、および金属ケージのうちの1つ以上を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記外科的介入が、観血的手術または低侵襲手術のうちの1つ以上を含む、請求項47〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上の骨形成タンパク質(BMP)を投与することをさらに含む、請求項47〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BMPが、前記外科的介入中に投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上のビスホスホネート(複数可)を投与することをさらに含む、請求項47〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入後に投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入の約3ヶ月後に投与される、請求項59または60に記載の方法。
- 前記sALPが、前記外科的介入の約7ヶ月後に投与される、請求項47〜61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日または毎週の投与用に製剤化される、請求項47〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または週7回の投与用に製剤化される、請求項47〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、週3回の投与用に2mg/kgの投薬量で、週3回の投与用に3mg/kgの投薬量で、または週6回の投与用に1mg/kgの投薬量で製剤化される、請求項47〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日1回の投与用に製剤化される、請求項64または65に記載の方法。
- 前記sALPが、連日または隔日での投与用に製剤化される、請求項64または65に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月またはそれ以上の治療期間の間投与される、請求項47〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項47〜68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、生理食塩水である、請求項69に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、150mMの塩化ナトリウムおよび25mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内、および皮内のうちの少なくとも1つの投与用に製剤化される、請求項69〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下投与用に製剤化される、請求項73に記載の方法。
- 前記sALPが、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、請求項47〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、約6mg/kg/週〜約9mg/kg/週の投薬量で投与される、請求項47〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項47〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項77に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列からなる、請求項78に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの外科的介入が、膝、肩、臀部、足首、肘、もしくは手首の関節鏡検査および半月板切除、肩の関節鏡検査および除圧、手根管開放、膝の関節鏡検査および軟骨形成、支持インプラントの除去、膝の関節鏡検査および前十字靱帯再建、膝置換、大腿骨頸部骨折の修復、転子部骨折の修復、皮膚/筋肉/骨/骨折のデブリードマン、膝の関節鏡検査、片方または両方の半月板の修復、臀部置換、肩の関節鏡検査/鎖骨遠位端切除、回旋腱板の腱の修復、橈骨または尺骨の修復骨折、椎弓切除、足首骨折の修復(2踝型)、肩の関節鏡検査およびデブリードマン、腰部脊椎固定、橈骨の遠位部の修復骨折、下背部椎間板手術、指の腱鞘の切開、足首骨折(腓骨)の修復、大腿骨骨幹部骨折の修復、ならびに転子部骨折の修復からなる群から選択される、請求項47〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、関節固定により結合された2つの骨間の増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、骨折により分離されている骨の2つの部分間の増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、骨周囲の金具における増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、陰影度の増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記陰影度の増加が、X線撮影またはコンピュータ断層撮影(CT)により判断される、請求項83に記載の方法。
- 前記外科的介入が、関節固定、骨の除去、骨移植材の挿入、および金具の挿入のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記金具が、ネジ、ロッド、プレート、および金属ケージのうちの1つ以上を含む、請求項86に記載の方法。
- 前記外科的介入が、観血的手術または低侵襲手術のうちの1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上の骨形成タンパク質(BMP)を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記BMPが、前記外科的介入中に投与される、請求項89に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上のビスホスホネート(複数可)を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入後に投与される、請求項91に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入の約3ヶ月後に投与される、請求項91に記載の方法。
- 前記sALPが、前記外科的介入の約7ヶ月後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約12歳である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約12歳より上である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約18歳である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、約18歳より上である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記sALPを以前に投与されていない、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日または毎週の投与用に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または週7回の投与用に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、週3回の投与用に2mg/kgの投薬量で、週3回の投与用に3mg/kgの投薬量で、または週6回の投与用に1mg/kgの投薬量で製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日1回の投与用に製剤化される、請求項102に記載の方法。
- 前記sALPが、連日または隔日での投与用に製剤化される、請求項101に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月またはそれ以上の治療期間の間投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、神経線維腫症1型の少なくとも1つの症状、ジストロフィー脊椎側弯症の少なくとも1つの症状を治療する、または骨癒合を誘導するのに治療的に有効な量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、前記sALPの投与に忍容性を呈する、請求項1に記載の方法。
- 前記忍容性が、注射部位紅斑、ヘモグロビンの減少、発熱、肺炎、上気道感染、中耳炎、嘔吐、便秘、下痢、歯牙喪失、上咽頭炎、発疹、う蝕、および易刺激性からなる群から選択される有害事象の発生の欠如または減少を含む、請求項107に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、生理食塩水である、請求項109に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む、請求項109に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、150mMの塩化ナトリウムおよび25mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項111に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内、および皮内のうちの少なくとも1つの投与用に製剤化される、請求項109に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下投与用に製剤化される、請求項113に記載の方法。
- 前記sALPが、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、約6mg/kg/週〜約9mg/kg/週の投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項117に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列からなる、請求項118に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、金具と接触している骨における増加である、請求項47に記載の方法。
- 前記金具が、ネジ、ロッド、プレート、金属ケージ、釘、ピン、またはナットである、請求項120に記載の方法。
- 前記骨癒合の増加が、陰影度の増加である、請求項47に記載の方法。
- 前記陰影度の増加が、X線撮影またはコンピュータ断層撮影(CT)により判断される、請求項122に記載の方法。
- 前記外科的介入が、関節固定、骨の除去、骨移植材の挿入、および器具類の挿入のうちの1つ以上を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記金具が、ネジ、ロッド、プレート、および金属ケージのうちの1つ以上を含む、請求項124に記載の方法。
- 前記外科的介入が、観血的手術または低侵襲手術のうちの1つ以上を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上の骨形成タンパク質(BMP)を投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記BMPが、前記外科的介入中に投与される、請求項127に記載の方法。
- 前記患者に1つ以上のビスホスホネート(複数可)を投与することをさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、前記外科的介入後に投与される、請求項129に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートが、外科的介入の約3ヶ月後に投与される、請求項129に記載の方法。
- 前記sALPが、前記外科的介入の約7ヶ月後に投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日または毎週の投与用に製剤化される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、または週7回の投与用に製剤化される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、週3回の投与用に2mg/kgの投薬量で、週3回の投与用に3mg/kgの投薬量で、または週6回の投与用に1mg/kgの投薬量で製剤化される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、毎日1回の投与用に製剤化される、請求項134に記載の方法。
- 前記sALPが、連日または隔日での投与用に製剤化される、請求項134に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月またはそれ以上の治療期間の間投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、請求項47に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、生理食塩水である、請求項139に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む、請求項139に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容される担体が、150mMの塩化ナトリウムおよび25mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項141に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下、筋肉内、静脈内、経口、経鼻、舌下、髄腔内、および皮内のうちの少なくとも1つの投与用に製剤化される、請求項139に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、皮下投与用に製剤化される、請求項143に記載の方法。
- 前記sALPが、アルカリホスファターゼの可溶性細胞外ドメインである、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、約6mg/kg/週〜約9mg/kg/週の投薬量で投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列を含む、請求項147に記載の方法。
- 前記sALPが、配列番号1の配列を有するアミノ酸配列からなる、請求項148に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの外科的介入が、膝、肩、臀部、足首、肘、もしくは手首の関節鏡検査および半月板切除、肩の関節鏡検査および除圧、手根管開放、膝の関節鏡検査および軟骨形成、支持インプラントの除去、膝の関節鏡検査および前十字靱帯再建、膝置換、大腿骨頸部骨折の修復、転子部骨折の修復、皮膚/筋肉/骨/骨折のデブリードマン、膝の関節鏡検査、片方または両方の半月板の修復、臀部置換、肩の関節鏡検査/鎖骨遠位端切除、回旋腱板の腱の修復、橈骨または尺骨の修復骨折、椎弓切除、足首骨折の修復(2踝型)、肩の関節鏡検査およびデブリードマン、腰部脊椎固定、橈骨の遠位部の修復骨折、下背部椎間板手術、指の腱鞘の切開、足首骨折(腓骨)の修復、大腿骨骨幹部骨折の修復、ならびに転子部骨折の修復からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。
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