CN116710122A - Enpp1缺乏症和abcc6缺乏症的治疗 - Google Patents
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Abstract
除了其它方面，本公开还提供了用于体内治疗ENPP1缺乏症，如用于治疗婴儿全身性动脉钙化(GACI)、常染色体隐性低磷血症性佝偻病2(ARHR2)和其它由病理性钙化引起的疾病、ENPP1缺乏症、ABCC6缺乏症，如涉及受试者体内的软组织的异位钙化的疾病或病症的特定剂量的ENPP1药剂。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年11月19日提交的题为“ENPP1缺乏症的治疗(Treatment ofENPP1 Deficiency)”的美国临时专利申请第63/116,086号(代理人案号：4427-10901)、于2020年11月19日提交的题为“病理性钙化疾病的治疗(Treatment of diseases ofpathological calcification)”的美国临时专利申请第63/116,093号(代理人案号：4427-11201)、于2020年11月19日提交的题为“ABCC6缺乏症的治疗(Treatment of ABCC6Deficiency)”的美国临时专利申请第63/116,106号(代理人案号：4427-11001)、于2021年7月7日提交的题为“ENPP1缺乏症的治疗(Treatment of ENPP1 Deficiency)”的美国临时专利申请第63/219,229号(代理人案号：4427-10903)以及于2021年8月26日提交的题为“ABCC6缺乏症的治疗(Treatment of ABCC6Deficiency)”的美国临时专利申请第63/237,351号(代理人案号：4427-11003)的优先权，所有美国临时专利申请特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明的领域涉及通过酶替代治疗ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入的序列表。创建于2021年11月19日的所述ASCII副本被命名为4427-10902_sequence_ST25.txt并且大小为93.112字节。
背景技术
生物系统中的钙化是一种复杂的过程，通过此过程，钙盐在非循环基质中维持在比在区域循环体液或其它移动流体中的浓度更高的浓度。正常钙化的主要结果是呈类似布置的结晶模式的钙和相关无机盐的浓缩和在特异性细胞间基质中的化学组成，所有这些可能因不同物种而异。病理性钙化的净效应是钙和相关无机盐的浓缩，其在化学组成或模式的多样性方面的范围大于正常范围，不仅在这些特异性基质中如此，并且在导致若干种疾病状态的其它细胞间、细胞外和细胞物质中也是如此。
病理性钙化的疾病状态的一些常见实例包含但不限于肾和膀胱结石、牙髓结石、胆结石、唾液腺结石、慢性结石性前列腺炎、睾丸小结石、血液透析患者体内的钙化、动脉粥样硬化、软化斑、硬皮病(系统性硬化症)、皮肤钙质沉着症、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性肌腱炎、滑膜炎和关节炎、弥漫性间质性骨骼增生、幼年型皮肌炎、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、后纵韧带骨化症(OPLL)、低磷血症性佝偻病、骨关节炎、动脉粥样硬化斑块钙化、慢性肾脏疾病(CKD)、终末期肾脏疾病(ESRD)、弹性假黄瘤(PXE)、强直性脊柱炎、动脉硬化、钙化防御和系统性红斑狼疮。
ENPP1缺乏症是由编码ENPP1酶的ENPP1基因失活突变引起的罕见遗传性病症。ENPP1是其细胞外结构域携带焦磷酸酶和磷酸二酯酶活性的整合跨膜蛋白。ENPP1将细胞外ATP转换为无机焦磷酸盐(PPi)和AMP。
ENPP1缺乏症会导致低磷酸血症(hypopyrophosphatemia)和低腺泡血症(hypoadenosinemia)，这进而导致异位(尤其是动脉)钙化(在文献中描述为婴儿全身性动脉钙化[GACI])、继发于佝偻病和骨软化的骨骼功能障碍(在文献中描述为常染色体隐性低磷血症性佝偻病2[ARHR2])和闭塞性新内膜增生。除了症状性和姑息性干预外，还没有针对这种疾病的靶向疗法。因此，ENPP1缺乏症具有高度未满足的医疗需求。患有ENPP1缺乏症的婴儿在生命的前0至6个月中具有较高的死亡率，并且患有ENPP1缺乏症的儿童和成人经历持续的器官钙化和功能障碍、在成年期进展为骨软化，伴有严重的骨骼和关节疼痛、疲劳、肌肉无力和反复骨折的使人虚弱的软骨病的风险，所有症状都会导致生活质量和功能较差。低磷酸血症引起成纤维细胞生长因子23(FGF23)的反应性增加，导致高磷酸盐尿症(ENPP1缺乏症“生化轴(biochemical axis)”)，这是ENPP1缺乏症的病理生理学中的关键特征。
ENPP1缺乏症在生物化学上的特征在于低血浆PPi水平，并且在临床上的特征在于婴儿的血管钙化(GACI类型表型)和后婴儿期佝偻病(ARHR2表型)和内膜增生。GACI(婴儿全身性动脉钙化)是一种发生在婴儿体内的严重疾病，并且涉及广泛的动脉钙化(Albright等人,2015,《自然通讯(Nature Comm.)》10006)。
ABCC6缺乏症是一种由ABCC6基因的突变引起的罕见的遗传性先天性代谢缺陷。ABCC6缺乏症作为隐性性状遗传，其中基因突变引起ABCC6蛋白(也被称为MRP6(多药物抗性蛋白6)、ATP结合盒亚家族C成员6(ABCC6)和多特异性有机阴离子转运蛋白E(MOAT-E))的活性降低或缺乏。这种缺乏症导致PPi的低血浆水平，并且与遍及全身的血管和软组织中的病理性矿化相关，引起显著的发病率，包含失明、危及生命的心血管并发症和遍及全身的皮肤钙化，引起显著的发病率，包含失明、危及生命的心血管并发症和皮肤钙化。与ABCC6缺乏症相关的病理性矿化是弹性纤维中的异位钙化的结果，所述弹性纤维是结缔组织的组分，其为全身结构提供强度和灵活性。异位钙化可以影响眼睛、血管和皮肤中的弹性纤维的功能，并且在如消化道等其它区域中不太频繁。
ABCC6中的突变引起弹性假黄瘤(PXE)。[9]最常见的突变R1141X和23-29del占已鉴定的突变的约25％。Le Saux O等人(2001).“一系列ABCC6突变导致弹性假黄瘤(Aspectrum of ABCC6 mutations is responsible for pseudoxanthoma elasticum)”.《美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)》69(4):749–64。Pfendner EG等人(2007).“ABCC6基因突变检测以及受弹性假黄瘤影响的大型国际病例系列的基因型表型分析(Mutation Detection in the ABCC6 Gene and Genotype-Phenotype Analysis inaLarge International Case Series Affected by Pseudoxanthoma Elasticum)”.《医学遗传学杂志(Journal of Medical Genetics)》.44(10):621-8。
过早动脉粥样硬化也与ABCC6基因中的突变相关，即使在无PXE的突变中也是如此。Trip MD等人(2002).“ABCC6基因(R1141X)中的频繁突变与冠状动脉疾病发病率的强增加相关(Frequent mutation in the ABCC6 gene(R1141X)is associated with a strongincrease in the prevalence of coronary artery disease)”.《循环(Circulation.)》106(7):773-5。
局部缺血小鼠模型中的ABCC6的缺乏症导致更大的梗塞，这可以通过ABCC6过表达来挽救。Mungrue IN等人(2011).“ABCC6缺乏症引起小鼠心脏缺血再灌注模型的梗塞面积和细胞凋亡增加(ABCC6 deficiency causes increased infarct size and apoptosisin a mouse cardiac ischemia-reperfusion model)”.《动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol.)》31(12):2806-12。
一些患有ABCC6缺乏症的婴儿被诊断患有类似于急性婴儿形式的ENPP1缺乏症的血管钙化病状。在老年患者中，ABCC6缺乏症表现为弹性假黄瘤或PXE，这是一种罕见病症，其中个体发展出软结缔组织的钙化，包含在眼睛、心血管系统和皮肤中。患有PXE的个体通常在眼中具有异常，如当在布鲁赫氏膜(Bruch's membrane)，即视网膜下方的弹性膜中形成微小裂纹时，视网膜的有色细胞变化或血管条纹出现。脉络膜新血管形成-随后的视网膜出血和疤痕-也可能发生，这连同对布鲁赫氏膜的损伤一起，可能引起视力丧失。最近的一份报告指出，37％的50岁以上PXE患者经历视力障碍，并且15％为法定盲人。(Risseeuw S,Ossewaarde-van Norel J,Klayer CCW,Colijn JM,Imhof SM,van Leeuwen R.弹性假黄瘤中的视力(Visual acuity in pseudoxanthoma elasticum).《视网膜(Retina)》.2019；39(8):1580-1587)。将血液从心脏输送到身体其它部位的血管的病理性矿化可能会引起PXE的其它体征和症状。异位钙化使血管变窄，尤其是在下肢中，并且导致跛行，此病状的特征在于由于流向臂和腿的血流减少而在运动期间出现痉挛和疼痛。患有PXE的个体还可能在颈部、腋下和关节周围的皮肤的其它区域上具有被称为丘疹的浅黄色凸块。这些丘疹是疼痛的，可能损害关节移动，并且指示软组织钙化的一般性、全身性、病理性过程。
PPi是骨矿化的调节剂和钙羟基磷灰石晶体沉积的强效抑制剂，并且对于预防有害的软组织钙化至关重要。
PPi通过与新生羟基磷灰石(HA)晶体结合而充当异位组织矿化的强效抑制剂，从而防止这些晶体的未来生长。ENPP1经由核苷酸三磷酸(NTP)的水解生成PPi，进行性强直蛋白(ANK)将细胞内PPi转运到细胞外空间中，组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)经由将PPi直接水解为Pi来去除PPi。
异位组织矿化与许多人类疾病相关联，包含慢性关节疾病和急性致死性新生儿综合征。为了防止不需要的组织钙化，促进和抑制组织矿化的因素必须保持紧密平衡。细胞外无机焦磷酸(PPi)和磷酸盐(Pi)的平衡是异位组织矿化的重要调节因子。三种细胞外酶TNAP、ANK和ENPP1的活性将哺乳动物体内的Pi和PPi的浓度分别严格控制在μmM和2-3μM。PPi是生物矿化的调节剂，抑制由无定形磷酸钙形成碱性磷酸钙。
ENPP1多肽已显示可有效治疗某些异位组织钙化的疾病。ENPP1-Fc已显示减少用于GACI(婴儿的全身性动脉钙化)的小鼠模型中的全身动脉钙化，所述GACI是在婴儿中发生的并且涉及广泛动脉钙化的严重疾病(Albright等人，2015,《自然通讯》，10006)。ENPP1的融合蛋白也被描述用于治疗严重组织钙化的疾病(参见例如，PCT申请公开第WO 2014/126965号和第WO 2016/187408号)，并且已经描述了包括带负电荷的骨靶向结构域的ENPP1的融合蛋白用于治疗GACI(PCT申请公开第WO 2011/113027号和第WO 2012/125182号)。
目前不存在针对这些极其罕见的遗传性、慢性、进行性和危及生命的疾病的临床上批准的治疗，在这些疾病中，患者经历对身体的多个系统的破坏性作用，导致危及生命的并发症。
发明内容
本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆或组织中的ENPP1蛋白和/或活性的生理水平。如本文所使用的，血浆或组织中的ENPP1活性的生理水平是足以实现和维持人血清中的PPi的生理水平的ENPP1活性的量或浓度。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆中的Pi和/或PPi的生理水平。人血清中(以及通常哺乳动物中)的Pi和PPi的生理水平分别为1-3mM和2-3μM。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于改善受试者的ENPP1缺乏症的一种或多种症状或受试者的ABCC6缺乏症的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的ENPP1缺乏症的一种或多种症状或ABCC6缺乏症的一种或多种症状。
一方面，本公开涉及一种用于治疗患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
一方面，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重约0.2mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重0.2(±1-10％)mg的方法。例如，剂量可以为0.22mg/kg(0.2+10％mg/kg)、或0.18mg/kg(0.2-10％mg/kg)、或0.21mg/kg(0.2+5％mg/kg)、或0.19mg/kg(0.2-5％mg/kg)、或0.202mg/kg(0.2+1％mg/kg)或0.198mg/kg(0.2-1％mg/kg)受试者体重。
一方面，本公开涉及其中施用为每千克受试者体重约0.6mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重0.6(±1-5％)mg的方法。例如，剂量可以为0.63mg/kg(0.6+5％mg/kg)、或0.57mg/kg(0.6-5％mg/kg)、或0.624mg/kg(0.6+4％mg/kg)、或0.576mg/kg(0.6-4％mg/kg)、或0.618mg/kg(0.6+3％mg/kg)、或0.582mg/kg(0.6-3％mg/kg)、或0.612mg/kg(0.6+2％mg/kg)、或0.588mg/kg(0.6-2％mg/kg)、或0.606mg/kg(0.6+1％mg/kg)或0.594mg/kg(0.6-1％mg/kg)受试者体重。
一方面，本公开涉及其中施用为每千克受试者体重约1.8mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重1.8(±1-5％)mg的方法。例如，剂量可以为1.89mg/kg(1.8+5％mg/kg)、或1.71mg/kg(1.8-5％mg/kg)、或1.872mg/kg(1.8+4％mg/kg)、或1.728mg/kg(1.8-4％mg/kg)、或1.854mg/kg(1.8+3％mg/kg)、或1.746mg/kg(1.8-3％mg/kg)、或1.836mg/kg(1.8+2％mg/kg)、或1.764mg/kg(1.8-2％mg/kg)、或1.818mg/kg(1.8+1％mg/kg)或1.782mg/kg(1.8-1％mg/kg)受试者体重。
在又另一方面，本公开涉及一种用于治疗患有ENPP1缺乏症的受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗或以其它方式改善与所述受试者的ENPP1缺乏症或所述受试者的ABCC6缺乏症相关的一种或多种症状的量的ENPP1药剂。
在本文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，受试者可以是例如已经中断(例如，在用ENPP1药剂治疗之前至少14天)(或以其他方式在用ENPP1药剂治疗时未接受)以下中的一种或多种(或全部)的治疗的受试者：二磷酸盐、抗FGF23抗体或FGF23拮抗剂、拟钙剂、抗酸剂、皮质类固醇或PTH抑制剂。
在本文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，受试者是已经用一种或多种他汀类药物和/或一种或多种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣9型(proproteinconvertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂预处理的受试者。优选地，此类预处理包含在根据本文所描述的方法的治疗之前持续3年或更多年的一种或多种他汀类药物和/或一种或多种PCSK9抑制剂的一致剂量和频率。
在本文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，除了非黑瘤皮肤癌和/或原位宫颈癌之外，受试者在根据本文所描述的方法的治疗之前的5年内未被诊断为患有恶性肿瘤。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂每周施用至少一次的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂每周施用至少两次的方法。
一方面，本公开涉及ENPP1药剂在初始剂量之后每周向受试者施用至少两次的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂是皮下施用的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂是自施用的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂按照给药方案施用的方法，所述给药方案包括：(a)每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的初始剂量；以及(b)在所述初始剂量之后约七天，每周两次施用每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的所述ENPP1药剂的维持剂量。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂的初始剂量与ENPP1药剂的维持剂量为相同量的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的催化结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的核酸酶结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的细胞外结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的催化结构域和核酸酶结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括异源部分的方法；所述异源部分可以是多肽。
一方面，本公开涉及其中异源部分相对于缺乏异源部分的ENPP1药剂的循环半衰期增加ENPP1药剂的循环半衰期的方法。
一方面，本公开涉及其中异源部分包括免疫球蛋白分子的Fc区的方法；所述免疫球蛋白分子可以是人免疫球蛋白分子；所述免疫球蛋白分子可以是IgG1。
一方面，本公开涉及其中异源部分包括白蛋白的方法；所述异源部分包括血清白蛋白；所述异源部分包括人血清白蛋白。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:1的氨基酸残基99(PSCAKE)至925(QED)的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:3的氨基酸残基1(FTAGLKPSCAKE)至833(QED)的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:2中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:3中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:4中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:5中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有婴儿全身性动脉钙化(GACI)的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有常染色体隐性低磷血症性佝偻病2型(ARHR2)的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有弹性假黄瘤(PXE)的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有ABCC6缺乏症并且表现出类似于患有常染色体隐性低磷血症性佝偻病2型(ARHR2)或婴儿全身性动脉钙化(GACI)的受试者的症状的方法。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有病理性钙化的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆中的Pi和/或PPi的生理水平。人血清中(以及通常哺乳动物中)的Pi和PPi的生理水平分别为1-3mM和2-3μM。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有病理性钙化的受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有病理性钙化的受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有病理性钙化的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于改善受试者的病理性钙化的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的病理性钙化的一种或多种症状。
一方面，本公开涉及一种用于治疗患有病理性钙化的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
一方面，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重约0.2mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重0.2(±1-10％)mg的方法。例如，剂量可以为0.22mg/kg(0.2+10％mg/kg)、或0.18mg/kg(0.2-10％mg/kg)、或0.21mg/kg(0.2+5％mg/kg)、或0.19mg/kg(0.2-5％mg/kg)、或0.202mg/kg(0.2+1％mg/kg)或0.198mg/kg(0.2-1％mg/kg)受试者体重。
一方面，本公开涉及其中施用为每千克受试者体重约0.6mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重0.6(±1-5％)mg的方法。例如，剂量可以为0.63mg/kg(0.6+5％mg/kg)、或0.57mg/kg(0.6-5％mg/kg)、或0.624mg/kg(0.6+4％mg/kg)、或0.576mg/kg(0.6-4％mg/kg)、或0.618mg/kg(0.6+3％mg/kg)、或0.582mg/kg(0.6-3％mg/kg)、或0.612mg/kg(0.6+2％mg/kg)、或0.588mg/kg(0.6-2％mg/kg)、或0.606mg/kg(0.6+1％mg/kg)或0.594mg/kg(0.6-1％mg/kg)受试者体重。
一方面，本公开涉及其中施用为每千克受试者体重约1.8mg的方法。
在一些实施例中，本公开涉及其中施用剂量为每千克受试者体重1.8(±1-5％)mg的方法。例如，剂量可以为1.89mg/kg(1.8+5％mg/kg)、或1.71mg/kg(1.8-5％mg/kg)、或1.872mg/kg(1.8+4％mg/kg)、或1.728mg/kg(1.8-4％mg/kg)、或1.854mg/kg(1.8+3％mg/kg)、或1.746mg/kg(1.8-3％mg/kg)、或1.836mg/kg(1.8+2％mg/kg)、或1.764mg/kg(1.8-2％mg/kg)、或1.818mg/kg(1.8+1％mg/kg)或1.782mg/kg(1.8-1％mg/kg)受试者体重。
在又另一方面，本公开涉及一种用于治疗患有病理性钙化的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗或以其它方式改善与所述受试者的病理性钙化相关的一种或多种症状的量的ENPP1药剂。
在本文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，受试者可以是例如已经中断(例如，在用ENPP1药剂治疗之前至少14天)(或以其他方式在用ENPP1药剂治疗时未接受)以下中的一种或多种(或全部)的治疗的受试者：二磷酸盐、抗FGF23抗体或FGF23拮抗剂、拟钙剂、抗酸剂、皮质类固醇或PTH抑制剂。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂每周施用至少一次的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂每周施用至少两次的方法。
一方面，本公开涉及ENPP1药剂在初始剂量之后每周向受试者施用至少两次的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂是皮下施用的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂是自施用的方法。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂按照给药方案施用的方法，所述给药方案包括：(a)每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的初始剂量；以及(b)在所述初始剂量之后约七天，每周两次施用每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的所述ENPP1药剂的维持剂量。
一方面，本公开涉及其中ENPP1药剂的初始剂量与ENPP1药剂的维持剂量为相同量的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的催化结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的核酸酶结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的细胞外结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括ENPP1的催化结构域和核酸酶结构域的方法。
一方面，本公开涉及其中施用的ENPP1药剂包括异源部分的方法；所述异源部分可以是多肽。
一方面，本公开涉及其中异源部分相对于缺乏异源部分的ENPP1药剂的循环半衰期增加ENPP1药剂的循环半衰期的方法。
一方面，本公开涉及其中异源部分包括免疫球蛋白分子的Fc区的方法；所述免疫球蛋白分子可以是人免疫球蛋白分子；所述免疫球蛋白分子可以是IgG1。
一方面，本公开涉及其中异源部分包括白蛋白的方法；所述异源部分包括血清白蛋白；所述异源部分包括人血清白蛋白。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:1的氨基酸残基99(PSCAKE)至925(QED)的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:3的氨基酸残基1(FTAGLKPSCAKE)至833(QED)的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:2中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:3中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:4中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，所公开的ENPP1药剂及其使用方法涉及包括SEQ ID NO:5中所描绘的氨基酸序列的ENPP1药剂。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有除了婴儿全身性动脉钙化(GACI)之外的病理性钙化疾病的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有除了常染色体隐性低磷血症性佝偻病2型(ARHR2)之外的病理性钙化疾病的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有出了弹性假黄瘤(PXE)之外的病理性钙化疾病的方法。
一方面，本公开涉及其中受试者患有或怀疑患有以下中的一种或多种的方法：肾和膀胱结石、牙髓结石、胆结石、唾液腺结石、慢性结石性前列腺炎、睾丸小结石、血液透析患者体内的钙化、动脉粥样硬化、软化斑、硬皮病(系统性硬化症)、ARHR2、皮肤钙质沉着症、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性肌腱炎、滑膜炎和关节炎、弥漫性间质性骨骼增生、幼年型皮肌炎、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、后纵韧带骨化症(OPLL)、低磷血症性佝偻病、骨关节炎、动脉粥样硬化斑块钙化、慢性肾脏疾病(CKD)、终末期肾脏疾病(ESRD)、弹性假黄瘤(PXE)、强直性脊柱炎、动脉硬化、钙化防御和系统性红斑狼疮。
在本文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，受试者的特征在于本文所描述的一个或多个纳入标准。例如，本文所描述的受试者的血浆PPi浓度可以低于大约1300nM，例如，在用ENPP1药剂治疗之前。在一些实施例中，受试者不具有本文所描述的排除标准中的任一者的特征。例如，受试者可以是在用ENPP1药剂治疗之前或期间未患有晚期眼部疾病的受试者。在一些实施例中，受试者(例如)在用ENPP1药剂治疗之前或期间未患有需要抗VEGF治疗的晚期眼部疾病。
描述
附图说明
图1呈现了ENPP1缺乏症的示意性概述。
图2示出了野生型ENPP1前体蛋白的完整的、未处理的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。胞质区域和跨膜区域被加下划线。潜在的N-糖基化位点为粗体。PSCAKE(残基99-104；加框)是可溶性ENPP1蛋白部分的起点，其包含SMB1(残基104-144)和SMB2(残基145-189)。
图3展示了人ENPP1的某些结构域。
图4示出了可溶性野生型ENPP1多肽的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)。
图5A和图5B显示了各种脊椎动物可溶性ENPP1多肽和人可溶性ENPP1多肽的多序列比对(SEQ ID NO:1和7-10)。各种可溶性ENPP1多肽于以下物种相对应并且表示特定NCBI登录号的区：小鼠(NCBI登录NP_001295256.1；SEQ ID NO:7)、牛(NCBI登录NP_001193141；SEQ ID NO:8)、兔(NCBI登录NP_001162404.1；SEQ ID NO:9)、人(NCBI登录NP_006199.2；SEQ ID NO:1)和狒狒(NCBI登录NP_001076211.2；SEQ ID NO:10)。
图6呈现了ABCC6缺乏症的示意性概述。
定义
在本说明书中使用的术语通常具有它们在本领域中、在本公开的上下文中和在其中使用每个术语的特定上下文中的普通含义。在下文或说明书中其他地方讨论了某些术语，以在描述本公开的组合物和方法以及如何制备和使用它们方面向实践者提供额外指导。术语的任何使用的范围或含义将从其中使用该术语的特定上下文中显而易见。
“ENPP1缺乏症”的特征在于受试者的血清或血浆中的ENPP1酶活性水平降低。ENPP1缺乏症是由编码ENPP1酶的ENPP1基因失活突变引起的罕见遗传性病症。ENPP1是其细胞外结构域携带焦磷酸酶和磷酸二酯酶活性的整合跨膜蛋白。ENPP1将细胞外ATP转换为无机焦磷酸盐(PPi)和AMP。
ENPP1缺乏症会导致低磷酸血症和低腺泡血症，这进而导致异位(尤其是动脉)钙化(在文献中描述为婴儿全身性动脉钙化[GACI])、继发于佝偻病和骨软化的骨骼功能障碍(在文献中描述为常染色体隐性低磷血症性佝偻病2[ARHR2])和闭塞性新内膜增生。除了症状性和姑息性干预外，还没有针对这种疾病的靶向疗法。因此，ENPP1缺乏症具有高度未满足的医疗需求。患有ENPP1缺乏症的婴儿在生命的前0至6个月中具有较高的死亡率，并且患有ENPP1缺乏症的儿童和成人经历持续的器官钙化和功能障碍、在成年期进展为骨软化，伴有严重的骨骼和关节疼痛、疲劳、肌肉无力和反复骨折的使人虚弱的软骨病的风险，所有症状都会导致生活质量和功能较差。低磷酸血症引起成纤维细胞生长因子23(FGF23)的反应性增加，导致高磷酸盐尿症(ENPP1缺乏症“生化轴”)，这是ENPP1缺乏症的病理生理学中的关键特征。
ENPP1缺乏症在生物化学上的特征在于低血浆PPi水平，并且在临床上的特征在于婴儿的血管钙化(GACI类型表型)和后婴儿期佝偻病(ARHR2表型)和内膜增生。GACI(婴儿全身性动脉钙化)是一种发生在婴儿体内的严重疾病，并且涉及广泛的动脉钙化(Albright等人,2015,《自然通讯》10006)。
ENPP1酶活性降低可以通过以下发生：受试者的血清或血浆中存在的ENPP1酶量相对于正常受试者的血清或血浆中存在的ENPP1酶的量减少，和/或在受试者的血清或血浆中检测到的ENPP1的酶活性水平相对于在正常受试者体内检测到的ENPP1的酶活性水平降低，和/或ENPP1基因的表达在转录(RNA和/或mRNA)或翻译水平上的缺陷，例如相对于受试者体内的ENPP1基因的正常表达，ENPP1基因或影响ENPP1基因表达的控制元件中的缺陷。ENPP1酶活性定义如下。
关于ENPP1多肽“有酶活性的”或如本文所使用的关于ENPP1多肽的“酶活性”被定义为将ATP水解活性处理成AMP和PPi和/或将AP3a水解处理成ATP。NPP1易于将ATP水解成AMP和PPi。NPP1的稳态米氏酶促常数(the steady-state Michaelis-Menten enzymaticconstant)是使用ATP作为底物确定的。NPP1可以通过对酶促反应的HPLC分析表现为切割ATP，并且底物和反应产物的身份是通过使用ATP、AMP和ADP标准品确认的。在酶促产物AMP累积的情况下，ATP底物在存在NPP1的情况下随时间的推移而降解。使用各种浓度的ATP底物，在存在ATP的情况下得到了NPP1的初始速率速度，并且数据拟合到曲线中以得到酶促速率常数。在生理pH下，NPP1的动力学速率常数为Km＝144μM并且kcat＝7.8s-1。
如本文所使用的，术语“血浆焦磷酸盐(PPi)水平”是指动物的血浆中存在的焦磷酸盐的量。在某些实施例中，动物包含大鼠、小鼠、猫、狗、人、牛和马。必要的是测量血浆而非血清中的PPi，因为是从血小板中释放的。存在若干种用于测量PPi的方式，其中之一是通过使用具有修饰的尿甘-二磷酸葡萄糖(UDPG)焦磷酸化酶(Lust&Seegmiller,1976,《临床化学学报(Clin.Chim.Acta)》66:241-249；Cheung&Suhadolnik,1977,《分析生物化学(Anal.Biochem.)》83:61-63)进行的酶测定。
通常，健康人类受试者的血浆PPi水平的范围为约1μm至约3μM，在一些情况下介于1-2μm之间。血浆中的ENPP1的正常水平是指保持健康受试者的血浆焦磷酸盐(PPi)的正常水平所需的量的ENPP1蛋白。健康人类的PPi的正常水平对应于2-3μM。患有ENPP1缺乏症的受试者表现出低PPi水平，所述水平的范围比正常水平低至少10％、比正常水平低至少20％、比正常水平低至少30％、比正常水平低至少40％、比正常水平低至少50％、比正常水平低至少60％、比正常水平低至少70％、比正常水平低至少80％以及其组合。在患有GACI的患者中，发现PPi水平小于1μm并且在一些情况下低于可检测水平。在患有PXE的患者中，PPi水平低于0.5μm。(《动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学(Arterioscler Thromb VascBiol.)》2014年9月；34(9):1985-9；Braddock等人,《自然通讯(Nat Commun)》.2015；6:10006。)
“ABCC6缺乏症”可以通过多种方式指示，例如，受试者体内的ABCC6酶的表达水平降低。患有ABCC6缺乏症的受试者可以通过一种或多种生理症状的存在来鉴定，所述生理症状如眼部钙化、皮肤钙化黄色丘疹、血管样条纹、视力障碍、包含心血管系统的软结缔组织的钙化，和/或影响ABCC6蛋白的活性和表达的ABCC6突变的存在。关于ABCC6突变的诊断和分类的详细信息是本领域已知的。(《罕见病用药专家意见(Expert Opin Orphan Drugs)》.2014年6月1日；2(6):567–577)。
ABCC6缺乏症可能引起PXE。ABCC6酶活性降低可以通过以下发生：受试者体内存在的ABCC6酶量相对于正常受试者体内存在的ABCC6酶的量减少，和/或受试者体内的ABCC6的酶活性水平相对于在正常受试者体内检测到的ABCC6的酶活性水平降低，和/或ABCC6基因的表达在转录(RNA和/或mRNA)或翻译水平上的缺陷，例如相对于受试者体内的ABCC6基因的正常表达，ABCC6基因或影响ABCC6基因表达的控制元件中的缺陷。
可以通过筛选ABCC6基因突变来鉴定患有ABCC6缺乏症的受试者。用于检测基因突变的若干种方法是本领域已知的。例如，ABCC6基因中的突变的检测可以通过遵循《医学遗传学期刊(J Med Genet.)》2007年10月；44(10):621-628中所描述的方案来进行。(ABCC6基因突变检测以及受弹性假黄瘤影响的大型国际病例系列的基因型表型分析(Mutationdetection in the ABCC6 gene and genotype–phenotype analysis in a largeinternational case series affected by pseudoxanthoma elasticum),Ellen GPfendner等人)
如本文所使用的“ABCC6缺乏型患者”或“ABCC6缺乏型受试者”是指具有ABCC6基因中的影响ABC66蛋白的活性和/或表达的至少一种致病性突变的患者。
“病理性钙化”：如本文所使用的，此术语是指钙盐在身体的软组织、分泌和排泄通道中异常沉积，从而导致其硬化。病理性钙化存在两种类型，即营养不良性钙化和转移性钙化，所述营养不良性钙化出现在垂死组织和死亡组织中，所述转移性钙化使细胞外钙水平升高(高钙血症)，超过细胞和组织的稳态能力。钙化可以涉及细胞以及细胞外基质组分，如基底膜中的胶原和动脉细胞壁中的弹性纤维。易于钙化的组织的一些实例包含：胃粘膜–胃、肾和肺、角膜、全身动脉和肺静脉的内上皮衬里。
“病理性骨化”：如本文所使用的，此术语是指其中骨在骨系统以外的组织中和在结缔组织中产生，通常未表现出骨原性质的病理性病状。骨化根据受影响的组织或器官的性质被分类为三种类型，软骨内骨化是出现在软骨中并代替软骨的骨化。膜内骨化是出现在结缔组织中并代替结缔组织的骨的骨化。化生性骨化，即骨物质在通常软体结构中发育；也被称为异养骨化。
NPP1的“缺乏症”是指受试者具有小于或等于正常水平的5％-10％的血浆NPP1的病状。健康的人类受试者体内的NPP1的正常水平为大约10至30ng/ml之间。(《美国病理学杂志(Am J Pathol.)》2001年2月；158(2):543-554。)
ABCC6的“缺乏症”是指受试者具有小于或等于正常水平的5％-10％的ABCC6表达的病状。ABCC6蛋白在肝中表达，并且可以通过肝活检来测量ABCC6蛋白的水平。
“低”水平的PPi是指受试者具有小于或等于正常水平的2％-5％的血浆焦磷酸盐(PPi)的病状。健康人类受试者的血浆PPi的正常水平为大约1.8μM至2.6μM。(《关节炎和风湿症(Arthritis and Rheumatism)》,第22卷,第8期(1979年8月))。
“异位钙化”是指特征在于钙盐在组织中的病理性沉积或软组织中的骨生长的病状。
“软组织的异位钙化”是指不适当的生物矿化，其通常由发生在软组织中的导致软组织的硬化丧失的磷酸钙、羟基磷灰石、草酸钙和磷酸八钙构成。“动脉钙化”是指发生在动脉和心瓣中导致动脉硬化和或变窄的异位钙化。动脉中的钙化与动脉粥样硬化斑块负荷和心肌梗塞风险增加、外周血管疾病中的缺血性发作增加以及血管成形术后的解剖风险增加相关。
“静脉钙化”是指发生在静脉中降低静脉的弹性并限制血流，然后可能导致血压和冠状动脉缺损增加的异位钙化。
“血管钙化”是指矿物质在血管系统中的病理性沉积。其具有多种形式，包含内膜钙化和中层钙化，但也可能存在于心脏的瓣中。血管钙化与动脉粥样硬化、糖尿病、某些遗传性病状和肾病，尤其是CKD相关。患有血管钙化的患者发生不良心血管事件的风险较高。血管钙化影响各种各样的患者。特发性婴儿动脉钙化是新生儿的动脉钙化的一种罕见形式的血管钙化。
“脑钙化”(BC)是指其中钙和其它矿物质在血管壁和组织实质中沉积发生从而导致神经元死亡和胶质增生的非特异性神经病理学。脑钙化通常与各种慢性和急性大脑病症相关，包含唐氏综合征(Down's syndrome)、路易体病(Lewy body disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、血管性痴呆、脑肿瘤和各种内分泌病状。
心脏组织的钙化是指钙沉积物(可能包含其它矿物质)在心脏组织，如主动脉组织和冠状组织中累积。
“慢性肾脏疾病(CKD)”如本文所用，此术语是指持续超过三个月的对健康有影响的肾脏结构或功能的异常。在大多数慢性肾脏疾病中，排泄、内分泌和代谢功能通常一起降低。心血管疾病是患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者最常见的死亡原因，并且血管钙化是心血管风险的最强预测因素之一。随着肾脏功能的降低，血管钙化的发生率增加，并且CKD患者的钙化发生时间比普通人群早几年。预防、减少和/或逆转血管钙化可以实现患有CKD的患者的存活率增加。
慢性肾脏疾病的临床症状包含瘙痒、肌肉痉挛、恶心、食欲缺乏、脚和踝部肿胀、无睡眠和呼吸困难。如果不治疗，则慢性肾脏疾病往往进展为末期肾脏疾病(ESRD)。ESRD的常见症状包含无法小便、疲劳、乏力、体重减轻、骨痛、皮肤颜色变化、经常形成青肿以及外肢(如手指、脚趾、手和腿)水肿。钙化防御或钙性尿毒症性小动脉病(CUA)是引起钙在脂肪和皮肤的血管内累积的病状。患有ESRD的患者的亚群也可能发展钙化防御。钙化防御的常见症状包含皮肤上的大的紫色网状图案，溃疡形成的深而疼痛的肿块，黑色棕色硬外皮的开放性溃疡无法愈合，下肢或脂肪含量较高的区域(如大腿、乳房、臀部和腹部)的皮肤病变。患有钙化防御的人的血液中可以具有高于正常水平的钙(高钙血症)和磷酸盐(高磷血症)。这些人也可能具有甲状旁腺功能亢进的症状。当甲状旁腺产生过量的甲状旁腺激素(PTH)时，就会发生甲状旁腺功能亢进。降低的血浆焦磷酸盐(PPi)水平也存在于与末期肾脏疾病(ESRD)相关的血管钙化中。
与ESRD相关的血管钙化通过增加脉压、引起或加剧高血压以及诱导或加剧心肌梗塞和中风而导致不良结果。大多数ESRD患者不是因肾脏衰竭而死亡，而是因ESRD的心血管并发症而死亡，并且值得注意的是，许多接受透析的患有ESRD的年轻患者都有冠状动脉钙化。与CKD相关的血管钙化的组织学亚型被称为明肯堡硬化症( sclerosis)，这是一种血管硬化形式，其中在中间血管壁的肌层中发现钙沉积。这种形式的钙化在组织学上不同于在动脉粥样硬化中通常观察到的内膜或新内膜血管壁钙化，但与在人CKD患者和本文所述的疾病的啮齿类动物模型中观察到的血管钙化相同。
如本文所使用的，“婴儿全身性动脉钙化(GACI)”(也被称为IACI)是指一种影响循环系统的病症，其在出生前或在生命的最初几个月内变得明显。其特征在于将血液从心脏输送到身体其它部位(动脉)的血管的壁中的矿物质钙的异常累积(钙化)。钙化通常连同动脉壁的膜(内膜)的增厚一起发生。这些变化导致动脉变窄(狭窄)和僵硬，这迫使心脏更加努力地工作以泵送血液。结果，在受影响的个体中可能出现心力衰竭，其体征和症状包含呼吸困难、四肢积液(水肿)、皮肤或唇部淤青(发紫)、严重的高血压(高血压)和心脏扩大(心脏肥大)。患有GACI的人还可以在其它器官和组织中，特别是在关节周围具有钙化。另外，其可能具有听力丧失或骨骼的软化和弱化，被称为佝偻病。
全身性动脉钙化(GACI)或特发性婴儿型动脉钙化(IIAC)特征在于将血液从心脏输送到身体其它部位(动脉)的血管的壁中的矿物质钙的异常累积(钙化)。钙化通常连同动脉壁的膜(内膜)的增厚一起发生。这些变化导致动脉变窄(狭窄)和僵硬，这迫使心脏更加努力地工作以泵送血液。结果，在受影响的个体中可能出现心力衰竭，其体征和症状包含呼吸困难、四肢积液(水肿)、皮肤或唇部淤青(发紫)、严重的高血压(高血压)和心脏扩大(心脏肥大)。
如本文所使用的术语“婴儿”是指他或她出生第一年的人类儿童。通常，婴儿期是指儿童无法行走的年龄。
“动脉钙化”或“血管钙化”或“动脉硬化”，如本文所使用的，此术语是指以肌肉动脉壁的增厚和失去弹性为特征的过程。增厚和弹性丧失发生在两个不同的位点，脉管系统的内膜层和内侧层(内侧血管钙化)。内膜钙化与动脉粥样硬化斑块相关联，并且内侧钙化的特征在于血管硬化和动脉硬化。这引起动脉弹性减少以及由于心血管系统的血流动力学障碍而增加的发病率和死亡率倾向。
“矿物质骨骼病症(MBD)”，如本文所使用的，此术语是指一种以激素水平异常引起人的血液中的钙和磷水平失衡为特征的病症。矿物质和骨骼病症通常在患有CKD的人中发生，并且影响接受透析的大部分肾脏衰竭患者。
骨量减少是以骨密度降低为特征的骨骼病状，这导致骨减弱和骨折风险增加。骨软化症是一种以新形成的骨的矿化减少为特征的骨骼病症。骨软化症由严重的维生素D缺乏症(可能是营养性的，或者可能是遗传综合征引起的)和引起血液磷酸盐水平极低的病状引起。骨软化和骨量减少两者都增加骨骼折断的风险。骨软化的症状包含骨痛和肌无力、骨骼压痛、行走困难和肌肉痉挛。
“与年龄相关的骨量减少”，如本文所使用，是指其中骨矿物质密度低于正常水平的病状。通常，患有骨量减少的患者的骨矿物质密度T评分在-1.0与-2.5之间。如果不进行治疗，则骨量减少进展为骨质疏松症，其中骨骼变得脆弱，并且极易骨折。
“后纵韧带骨化(OPLL)”，如本文所使用的，此术语是指引起后纵韧带异位钙化的骨肥大(过度骨生长)病状。后纵韧带连接并稳定脊柱的骨骼。增厚或钙化的韧带可能会压迫脊髓，从而产生脊髓病。脊髓病的症状包含行走困难以及肠道和膀胱控制困难。OPLL还可以引起神经根病或神经根压迫。颈椎神经根病的症状包含颈部、肩膀、手臂或手的疼痛、刺痛或麻木。
OPLL引起的临床症状和体征分类如下：(1)脊髓病，或伴有上下肢运动和感觉障碍、痉挛和膀胱功能障碍的脊髓损伤；(2)颈椎神经根病，伴有上肢疼痛和感觉障碍；以及(3)轴向不适，伴有颈部疼痛和僵硬。在OPLL的早期阶段，最常见的症状包含感觉迟钝和手部刺痛感和动作笨拙。随着神经功能缺损的进展，可能出现下肢症状，如步态障碍。在侧位平片上检测到OPLL，并且磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)已经清楚地证明了颈部OPLL的诊断和形态学细节。
“弹性假黄瘤(PXE)”，如本文所使用的，此术语是指一种特征在于弹性纤维中钙和其它矿物质沉积物的累积(矿化)的进行性病症。弹性纤维是结缔组织的组分，其为整个身体的结构提供强度和灵活性。在PXE中，矿化可以影响皮肤、眼睛和血管中的弹性纤维，并且在如消化道等其它区域中不太频繁。患有PXE的人其颈部、手臂下方以及关节弯曲时触摸到的其它皮肤部位可能具有被称为丘疹的黄色凸块。将血液从心脏输送到身体其它部位的血管(动脉)的矿化可能会引起PXE的其它体征和症状。例如，患有这种病状的人可以发展出动脉变窄(动脉硬化)或被称为跛行的病状，所述病状的特征在于由于流向臂和腿的血流减少而在运动期间出现痛性痉挛和疼痛。
弹性假黄瘤(PXE)也被称为格朗布拉德-特朗伯格综合征(syndrome)，是一种遗传性疾病，其引起某些组织中的弹性纤维的破碎和矿化。最常见的问题出现在皮肤和眼睛中，并且随后以过早动脉粥样硬化的形式出现在血管中。PXE由染色体16的短臂上的ABCC6基因中的常染色体隐性突变引起(16p13.1)。在一些情况下，部分婴儿幸免于GACI，并且当其长大成为成人时最终发展出弹性假黄瘤(PXE)。PXE的特征在于钙和其它矿物质在作为结缔组织的组分的弹性纤维中的累积(矿化)。结缔组织为整个身体的结构提供强度和灵活性。也在GACI中出现的PXE的特征包含腋下和关节弯曲时接触的其它皮肤区域(屈肌区域)上的被称为丘疹的黄色凸块；动脉狭窄和影响眼睛后部的组织(视网膜出血)的被称为血管样条纹的异常，这在眼睛检查中检测到。
“终末期肾脏疾病(ESRD)”，如本文所使用的，此术语是指慢性肾脏疾病的晚期，其中患者的肾脏不再具有功能。常见症状包含与贫血相关的疲劳(低血铁)、食欲下降、恶心、呕吐、异常实验室值，包含钾升高、与骨健康有关的激素异常、磷升高和/或钙降低、高血压(high blood pressure/hypertension)、手/腿/眼/下背部(骶骨)肿胀和呼吸急促。
“钙性尿毒症性小动脉病(CUA)”或“钙化防御”，如本文所使用的，是指一种在患有肾脏疾病的患者，尤其是患有终末期肾脏疾病(ESRD)的患者中具有高发病率和高死亡率的病状。其特征在于位于脂肪组织和皮肤的更深层内的小血管的钙化，导致血凝块，以及由于过度钙化引起的血流量减少引起的皮肤细胞死亡。
“低磷血症性佝偻病”，如本文所使用的，是指一种由于血液中的磷酸盐水平低，骨骼变得柔软和容易弯曲的病症。症状通常始于儿童早期，并且可能严重程度不等，包含腿部弯曲、骨骼畸形；骨痛；关节疼痛；骨骼生长不良；以及身材矮小。
“遗传性低磷血症性佝偻病”，如本文所使用的，是指一种与血液中磷酸盐水平低有关的病症(低磷血症)。磷酸盐是骨骼和牙齿的正常形成所必需的矿物质。最常见的是，其由PHEX基因中的突变引起。其它可能导致此病状的基因包含CLCN5、DMP1、ENPP1、FGF23和SLC34A3基因。遗传性低磷血症性佝偻病的其它体征和症状可能包含颅骨的过早融合(颅缝早闭)和牙齿异常。此病症还可能引起异常骨生长，其中韧带和肌腱附着在关节上(接骨点病变)。在成人中，低磷血症的特征在于被称为骨软化的骨骼的软化。另一种罕见类型的病症被称为遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症(HHRH)，其中除了低磷血症外，此病状的特征在于尿液中排出高水平的钙(高钙尿)。
“X连锁低磷血症(XLH)”，如本文所使用的，术语X连锁低磷血症(XLH)，也被称为X连锁显性低磷血症性佝偻病，或X连锁维生素D抗性佝偻病，是一种X连锁显性形式的佝偻病(或骨软化)，与大多数佝偻病的不同之处在于补充维生素D不能将其治愈。XLH会引起骨骼变形，包含身材矮小和膝内翻(弓形腿)。其与PHEX基因序列(Xp.22)中的突变以及随后的PHEX蛋白无活性相关。
“常染色体隐性低磷血症佝偻病2型(ARHR2)”，如本文所使用的，此术语是指一种遗传性肾性磷酸盐消耗性病症，其特征在于低磷血症、佝偻病和/或骨软化和生长缓慢。常染色体隐性低磷血症佝偻病2型(ARHR2)由ENPP1基因中的纯合子功能丧失突变引起。
“常染色体显性低磷血症佝偻病(ADHR)”，如本文所使用的，是指一种罕见的遗传性疾病，其中尿液中磷酸盐的过度损失导致骨骼发育不良(佝偻病)、骨痛和牙脓肿。ADHR由成纤维细胞生长因子23(FGF23)中的突变引起。ADHR的特征在于骨矿化受损、佝偻病和/或骨软化、骨化三醇(1,25-二羟基维生素D3)水平抑制、肾磷酸盐消耗和血清磷酸盐水平低。FGF23中的突变使蛋白质更稳定，并且无法被蛋白酶裂解，从而引起FGF23的生物活性增强。FGF23突变体的增强的活性减少磷酸钠共转运蛋白NPT2a和NPT2c在近端肾小管细胞的顶端表面上的表达，引起肾磷酸盐消耗。
低磷血症性佝偻病(先前被称为维生素D抗性佝偻病)是一种由于血液中的磷酸盐水平低，骨骼变得极度柔软并且容易弯曲的病症。症状可以包含腿弯曲和其它骨畸形；骨痛；关节痛；不良骨生长；以及身材矮小。在一些受影响的婴儿中，颅骨之间的空间太快闭合，导致颅缝早闭。大多数患者显示出钙-磷酸代谢异常、牙釉质异常、牙齿延迟长出和长窄头(长头症)。
“预处理”，如本文所使用的，意指在本文所描述的处理方法开始之前的处理。
“PCSK9抑制剂”，如本文所使用的，此术语是指阻断PCSK9酶的抑制剂。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣9型(PCSK9)是与低密度脂蛋白受体(LDL受体)结合的酶，其阻止LDL从血液中被去除，导致LDL的血液水平增加。PCSK9抑制剂阻断PCSK9酶，引起更多LDL受体可用于从血液中去除LDL，这产生LDL血液水平的降低。众所周知的PCSK9抑制剂包含但不限于瑞百安(Repatha)(依伏库单抗(evolocumab))、波立达(Praulent)(阿利罗库单抗(alirocumab))。参见“PCSK9抑制剂：降脂治疗的新时代(PCSK9 inhibitors:A new era oflipid lowering therapy)”,Chaudhary等人,《世界心脏病学杂志(World J Cardiol)》.2017年2月26日；9(2):76-91。
“他汀类药物”，如本文所使用的，此术语是指一类降脂药物，其减少心血管疾病高危人群的疾病并降低死亡率。他汀类药物通过减少由肝脏产生的胆固醇而降低血液中胆固醇的水平。众所周知的他汀类药物的实例包含但不限于阿托伐他汀(Atorvastatin)(立普妥(Lipitor))、洛伐他汀(Lovastatin)(Altoprev)、匹伐他汀(Pitavastatin)(利瓦洛(Livalo)，Zypitamag)、普伐他汀(Pravastatin)(普拉瓦科尔(Pravachol))、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)(冠脂妥(Crestor)，埃扎洛尔(Ezallor))和辛伐他汀(Simvastatin)(舒降之(Zocor))。
“恶性肿瘤”，如本文所使用的，是指癌细胞的存在，这些癌细胞能够扩散到身体的其它部位(转移)或侵入附近(局部)并破坏组织。恶性细胞倾向于具有快速、不受控制的生长，并且不会由于其遗传构成的变化而正常死亡。存在若干种主要类型的恶性肿瘤。癌是恶性肿瘤，其开始于皮肤或位于沿着或覆盖内部器官的组织中。肉瘤是始于骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔组织或支持性组织的恶性肿瘤。白血病是开始于如骨髓等血液形成组织中并且引起过多异常血细胞生成的恶性肿瘤。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是开始于免疫系统的细胞的恶性肿瘤。中枢神经系统癌症是开始于脑和脊髓组织的恶性肿瘤。
“非黑瘤皮肤癌”，如本文所使用的，是指在皮肤的基底细胞、鳞状细胞或默克尔细胞中形成的任何癌症。黑素瘤是在皮肤的黑素细胞中发展的癌症。
“研究发起人”，如本文所使用的，是指负责发起、管理或资助临床试验但实际不进行调查的个人、机构、公司或组织(例如，合同研究组织)。
术语“受试者”，如本文所使用的，是指个体，如哺乳动物，如人类、非人灵长类动物(例如，黑猩猩和其它猿类和猴物种)、农场动物(例如，鸟、鱼、牛、绵羊、猪、山羊和马)、家养哺乳动物(例如，狗和猫)或实验室动物(例如，啮齿动物，如小鼠、大鼠和豚鼠)。此术语包含任何年龄或性别的受试者。在另一个实施例中，受试者是哺乳动物，优选地是人。
如果疾病或病症的症状的严重程度、患者经历此类症状的频率或两者都降低，则疾病或病症“缓解”。
如本文所用，术语“改变”、“缺乏”、“变化”或“突变”是指细胞中的基因中影响其所编码的多肽的功能、活性、表达(转录或翻译)或构象的突变，包含错义突变和无义突变、插入、缺失、移码和提前终止。
“疾病”是动物的健康状态，其中动物不能维持体内平衡，并且其中如果疾病没有改善，则动物的健康继续恶化。
动物的“病症”是健康状态，其中受试者能够维持体内平衡但其中动物的健康状况比不存在病症时不太有利。如果不进行治疗，病症不一定会导致动物的健康状态进一步下降。
如本文所用，术语“免疫应答”或“免疫反应”是指宿主对入侵性(感染性)致病生物体中的抗原的免疫系统或者是指外来蛋白的引入或表达。免疫应答通常是体液的和局部的；由B细胞产生的抗体与抗原-抗体复合物中的抗原组合以灭活或中和抗原。通常在人蛋白被注射到小鼠模型系统中时观察到免疫应答。通常，通过在引入外来抗原之前注射免疫抑制剂来使小鼠模型系统成为免疫耐受性的，以确保更好的活力。
如本文所使用的，术语“免疫抑制”是使用免疫抑制剂药物促进对如外来蛋白等外来抗原、器官移植、骨髓和组织移植的免疫耐受性来有意降低对宿主免疫系统的激活或功效。免疫抑制剂药物的非限制性实例包含抗CD4(GK1.5)抗体、环磷酰胺、硫唑嘌呤(依木兰(Imuran))、吗替麦考酚酯(山喜多(Cellcept))、环孢霉素(新山地明(Neoral)、山地明(Sandmmunice)、金格福(Ggraf))、甲氨蝶呤(雷马特曲(Rheumatrex))、来氟米特(爱若华(Arava))、环磷酰胺(癌得散(Cytoxan))和氯霉素(氯氨布西(Leukeran))。
如本文所使用的，术语“ENPP”或“NPP”是指外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶。
如本文所使用的，术语“ENPP1蛋白”或“ENPP1多肽”是指由ENPP1基因编码的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1蛋白。编码蛋白为II型跨膜糖蛋白并切割多种底物，所述底物包含核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸盐键。ENPP1蛋白具有跨膜结构域和可溶性胞外结构域。细胞外结构域被进一步细分为生长调节素B结构域、催化结构域(SEQ ID NO:1的残基186至586)和核酸酶结构域(SEQ ID NO:1的残基524至885)。野生型ENPP1的序列和结构在Braddock等人的PCT申请公开第WO 2014/126965号中详细描述，所述申请专利通过引用以其整体并入本文。
哺乳动物ENPP1多肽、突变体或其突变片段先前已在Braddock等人的国际PCT申请公开第WO/2014/126965号、Braddock等人的第WO/2016/187408号、Braddock等人的第WO/2017/087936号和Braddock等人的第WO2018/027024号中描述，所述文献中的全部内容通过引用以其整体并入本文。
如本文所使用的，术语“ENPP1前体蛋白”是指其信号肽序列位于ENPP1 N末端处的ENPP1。在蛋白水解时，从ENPP1切割信号序列以提供ENPP1蛋白。可用于本发明内的信号肽序列包含但不限于白蛋白信号序列、天青杀素信号序列、ENPP1信号肽序列、ENPP2信号肽序列、ENPP7信号肽序列和/或ENPP5信号肽序列。
如本文所用，术语“ENPP1-Fc构建体”是指与IgG分子(优选地，人IgG)的FcR结合结构域重组融合和/或化学缀合(包含共价缀合和非共价缀合两者)的ENPP1。在某些实施例中，ENPP1的C末端与FcR结合结构域的N末端融合或缀合。
如本文所用，术语“Fc”是指人IgG(免疫球蛋白)Fc结构域。设想了IgG的亚型，如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4用作Fc结构域。
如本文所使用的，“Fc区或Fc多肽”是IgG分子的与通过IgG分子的木瓜蛋白酶消化获得的可结晶片段相关的部分。Fc区包括IgG分子的通过二硫键连接的两个重链的一半的C末端。所述Fc区不具有抗原结合活性但含有碳水化物部分和用于互补的结合位点以及Fc受体，包含FcRn受体。Fc片段含有整个第二恒定结构域CH2(根据Kabat编号系统，人IgG1的残基231-340)和第三恒定结构域CH3(残基341-447)。术语“IgG铰链-Fc区”或“铰链-Fc片段”是指IgG分子的由Fc区(残基231-447)和铰链区(残基216-230)组成的从Fc区的N末端延伸的区。术语“恒定结构域”是指免疫球蛋白分子的相对于所述免疫球蛋白的含有抗原结合位点的其它部分，即可变结构域，具有更保守的氨基酸序列的部分。恒定结构域含有重链的CH1结构域、CH2结构域和CH3结构域以及轻链的CHL结构域。
如本文所使用的，应用于核酸的术语“片段”是指较大核酸的子序列。核酸的“片段”可以为至少约15、50-100、100-500、500-1000、1000-1500个核苷酸、1500-2500或2500个核苷酸(以及介于其之间的任何整数值)。如本文所使用的，应用于蛋白质或肽的术语“片段”是指较大蛋白质或肽的子序列，并且其长度可以为至少约20、50、100、200、300或400个氨基酸(以及介于其之间的任何整数值)。
“分离”意指从自然状态改变或去除。例如，天然存在于活体动物体内的核酸或多肽不是“分离的”，但与其天然状态的共存材料部分或完全分离的相同核酸或多肽是“分离的”。分离的核酸或蛋白质可以以基本上纯化形式存在，或者可以存在于非天然环境，例如宿主细胞中。
如本文所使用的，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人。
如本文所使用的，术语“药物组合物”或“组合物”是指可用于本发明内的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物促进化合物施用于患者。本领域中存在施用化合物的多种技术，包含但不限于皮下、静脉内、口服、气溶胶、吸入、直肠、阴道、透皮、鼻内、颊下、舌下、肠胃外、鞘内、胃内、眼部、肺和局部施用。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，材料可以施用于个体，不会引起不期望的生物学效应或以有害方式与其所含有的组合物的组分中的任何组分，例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)相互作用。
如本文所使用的，术语“血浆焦磷酸盐(PPi)水平”是指动物的血浆中存在的焦磷酸盐的量。在某些实施例中，动物包含大鼠、小鼠、猫、狗、人、牛和马。必要的是测量血浆而非血清中的PPi，因为是从血小板中释放的。存在若干种用于测量PPi的方式，其中之一是通过使用具有修饰的尿甘-二磷酸葡萄糖(UDPG)焦磷酸化酶(Lust&Seegmiller,1976,《临床化学学报(Clin.Chim.Acta)》66:241-249；Cheung&Suhadolnik,1977,《分析生物化学(Anal.Biochem.)》83:61-63)进行的酶测定。通常，健康受试者的正常PPi水平的范围为约1μm至约3μM，在一些情况下介于1-2μm之间。患有ENPP1表达缺陷的受试者倾向于表现出低PPi水平，所述水平的范围比正常水平低至少10％、比正常水平低至少20％、比正常水平低至少30％、比正常水平低至少40％、比正常水平低至少50％、比正常水平低至少60％、比正常水平低至少70％、比正常水平低至少80％以及其组合。在患有GACI的患者中，发现PPi水平低于1μm，并且在一些情况下低于检测水平。在患有PXE的患者中，PPi水平低于0.5μm。(《动脉粥样硬化、血栓形成和血管生物学(Arterioscler Thromb Vasc Biol.)》2014年9月；34(9):1985-9；Braddock等人,《自然通讯》.2015；6:10006。)
如本文所用，术语“多肽”是指由氨基酸残基、相关天然存在的结构变体和通过肽键连接的其合成非天然存在的类似物构成的聚合物。
如本文所使用的，术语“PPi”是指焦磷酸盐。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”意指疾病或疾病未发展(如果未发生疾病或病症的话)或疾病或病症未进一步发展(如果疾病或病症已经发展的话)。还考虑了其能够预防与病症或疾病相关的症状中的一些或全部。
如本文所使用的“样品”或“生物样品”是指从受试者身上分离的生物材料。生物样品可以含有适于检测受试者的生理或病理过程的mRNA、多肽或其它标志物的任何生物材料，并且可以包括从个体获得的流体、组织、细胞和/或非细胞材料。
如本文所用，“基本上纯化”是指基本上不含其它组分。例如，基本上纯化的多肽是已经与其通常在其天然存在状态下所缔合的其它组分分离的多肽。非限制性实施例包含95％纯度、99％纯度、99.5％纯度、99.9％纯度和100％纯度。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”被定义为向患有疾病或病症、疾病或病症的症状或可能患上疾病或病症的患者施涂或施用治疗剂，即在本发明内有用的化合物(单独的或与另一种药剂组合)或向来自患者的单独组织或细胞系施涂或施用治疗剂(例如，用于诊断或体外应用)，目的是治愈、愈合、缓和、缓解、改变、补救、减轻、改善或影响疾病或病症、疾病或病症的症状或患上疾病或病症的可能。此类治疗可以基于从药物基因组学领域获得的知识具体定制或修改。
如本文所使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指抑制受试者的疾病的发生或减少疾病的发生。预防可以是完全的(例如受试者体内完全不存在病理细胞)或部分。预防还指降低对临床病状的易感性。
如本文所用，术语“野生型”是指从天然存在的来源分离的基因或基因产物。野生型基因是群体中最常观察到的基因，并且因此被任意设计为人NPP1基因的“正常”或“野生型”形式。相比之下，术语“功能上等效的”是指相比于野生型基因或基因产物时在序列和/或功能性质方面展示出修饰(即，更改的特性)的NPP1基因或基因产物。天然存在的突变体可以被分离；这些突变体是通过与野生型基因或基因产物相比时其具有更改的特性(包含更改的核酸序列)这一事实鉴定的。
术语“功能等效变体”如本文所用涉及与ENPP1的序列(以上定义的)基本上同源并且保留ENPP1的酶促活性和生物活性的多肽。用于确定变体是否保留天然ENPP1的生物活性的方法是技术人员广泛已知的并且包含所述应用的实验部分中使用的测定中的任何测定。具体地，ENPP1的通过病毒载体递送的功能等效变体涵盖在本发明中。
ENPP1的功能等效变体为与天然ENPP1同源的多肽。表达“基本上同源”涉及所述蛋白质序列相对于以上所述的ENPP1序列的同一性程度分别为至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％时的蛋白质序列。
两种多肽之间的同一性程度是使用本领域的技术人员广泛已知的计算机算法和方法确定的。两种氨基酸序列之间的同一性优选地是通过使用BLASTP算法(《BLAST手册(BLAST Manual)》,Altschul,S.,等人,马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生院美国国家医学图书馆美国国家生物技术信息中心(NCBI NLM NIH Bethesda,Md.)20894,Altschul,S.,等人,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-410(1990))确定的，但还可以使用其它类似算法。使用了BLAST和BLAST 2.0以及本文所述参数来确定序列同一性百分比。用于进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心公开获得。
ENPP1的“功能等效变体”可以通过替代多核苷酸内考虑要用于分别产生ENPP1的宿主细胞中的密码子偏爱性的核苷酸来获得。此“密码子优化”可以通过计算机算法确定，所述计算机算法并入了密码子频率表，如由威斯康辛州麦迪逊遗传学计算机组(eneticsComputer Group,Madison,Wis)的威斯康辛大学包版本9.0提供的针对密码子偏爱性的“Human high.cod”。
如本文所使用的，当指可测量值，如量、持续时间等时，“约”意指涵盖与指定值(0.2mg/kg或0.6mg/kg或1.8mg/kg)相差±10％或±5％、在某些实施例中±1-5％、在某些实施例中±5％、在某些实施例中±4％、在某些实施例中±4％、在某些实施例中±3％、在某些实施例中±2％以及在某些实施例中±1％的变化，因为此类变化适合于执行所公开的方法。
本公开提供了蛋白质序列的代表性实例。所描述的蛋白质序列可以通过执行反向翻译和密码子优化而转化为核酸序列。本领域中有若干种可用的工具，如Expasy(https:// www.expasy.org/)和生物信息学服务器(http://www.bioinformatics.org)使得能够进行此类转换。
范围：在整个本公开中，根据本发明的各个方面可以以范围格式呈现。应当理解，以范围格式进行描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应理解为对根据本发明的范围的刻板限制。因此，对范围的描述应被视为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对如1到6的范围的描述应被视为具有具体公开的子范围，如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等，以及所述范围内的单独数量，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的宽度如何，这都适用。
本文描述了优选的方法和材料，尽管类似于或等同于本文所述的方法和材料的方法和材料也可以用于实施或测试目前公开的方法和组合物。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入。
ABCC6突变检测
使用可商购获得的DNA分离试剂盒，从怀疑患有ABC66缺乏症的受试者的外周血样品中分离基因组DNA。(纯基因DNA分离试剂盒；美国明尼苏达州明尼阿波利斯市的Gentra系统公司(Gentra Systems,Minneapolis,Minnesota,USA))。对照基因组DNA获得自人淋巴母细胞系K562(美国弗吉尼亚州马纳萨斯的美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection,Manassas,Virginia,USA))。所有DNA样品用水调整为浓度为10ng/μL。
突变检测策略基于：(1)通过限制性内切酶消化鉴定复发突变R1141X和del23-29；(2)优化的变性高效液相色谱法(dHPLC)扫描与两个等位基因上未鉴定出的两个复发突变的受试者的所有外显子相对应的PCR产物；随后为(3)具有改变的dHPLC模式的外显子测序；以及(4)通过限制性内切酶消化或重新测序确认新突变。
如先前所描述的进行复发突变R1141X和del23-29的筛选。(ABCC6基因中复发16.5-kb Alu介导的缺失突变和单碱基对取代的复合杂合性引起弹性假黄瘤(Compoundheterozygosity for a recurrent 16.5-kb Alu-mediated deletion mutation andsingle-base-pair substitutions in the ABCC6 gene results in pseudoxanthomaelasticum).Ringpfeil F,Nakano A,Uitto J,Pulkkinen L,《美国人类遗传学期刊(Am JHum Genet)》.2001年3月；68(3):642-52.)在补充表中鉴定了产生跨越ABCC6基因的编码区的所有外显子和侧接内含子序列的PCR产物的条件和引物，以进行最佳dHPLC筛选(《医学遗传学期刊》.2007年10月；44(10):621-628)。
这些引物旨在排除与外显子1-4和1-931同源的假基因，并在外显子的5'端和3'端的约50个碱基内粘接，并在可能的情况下排除已知的内含子多态性。根据制造商的说明书，使用1.5U Taq聚合酶(美国加利福尼亚州巴伦西亚的凯杰公司(Qiagen Inc.,Valencia,California,USA))与5U Optimase Taq聚合酶(美国马里兰州盖瑟斯堡的环球基因公司(Transgenomic,Gaithersburg,Maryland,USA))和Q缓冲液(凯杰公司(Qiagen))混合，以进行针对dHPLC分析的PCR。PCR反应含有200ng DNA作为模板，并且在50μl的最终体积中含有每个引物20ng。针对所有引物对的循环条件为94℃，持续5分钟，随后为41个循环的94℃，持续1分钟，针对特定引物对(范围为55-60℃)的粘接温度持续1分钟，以及72℃，持续1分钟，其中最终步骤在72℃下，持续5分钟。
允许使用患有PXE的患者的DNA作为模板生成的PCR产物形成具有相同外显子的相等体积的PCR产物的异源双链体，所述PCR产物从淋巴细胞样对照细胞系K562的模板DNA扩增。出于此目的，将PCR产物以1:1的比例混合，并在94℃下变性10分钟，随后在65℃下重新粘接，持续15分钟，并且在37℃下持续15分钟。然后通过dHPLC(WAVE；美国马里兰州盖瑟斯堡的环球基因公司)使用旨在增强含有错配碱基的PCR产物的部分变性的方法来筛选PCR产物(参见以下文献的补充表1：《医学遗传学期刊》.2007年10月；44(10):621-628)。在大多数情况下，对显示模式变化的PCR产物在两个方向上进行测序。DNA测序在自动化测序仪(ABIPrism 377或ABI 3100；美国加利福尼亚州福斯特市的铂金埃尔默希得公司(Perkin-Elmer-Cetus,Foster City,California,USA))上进行。假定突变通过限制酶消化，随后是琼脂糖凝胶电泳或在没有可用的限制酶时对新的PCR产物进行重新测序来确认。如果发现受试者含有影响ABCC6蛋白的活性和/或表达水平的ABCC6基因中的已知突变，则将所述受试者鉴定为患有ABCC6突变的受试者。
具体实施方式
1.概述
本公开提供了通过以约0.2mg/kg、约0.6mg/kg或约1.8mg/kg的剂量向受试者皮下(SC)施用ENPP1-FC来治疗、预防或降低病理性钙化和/或骨化或病理性钙化和/或骨化的一种或多种并发症的进展率和/或严重程度。关于所列举的ENPP1-FC剂量，“约”意指给定测量的性质或精度，在所述剂量的±5％、±4％、±3％或±2％或±1％范围内的误差程度，单位为mg ENPP1-FC/kg受试者体重。
2.ENPP1药剂的施用剂量
ENPP1药剂以约0.2mg/kg、约0.6mg/kg或约1.8mg/kg的剂量施用。执业医师将选择向给定受试者施用这些剂量中的哪个剂量，并且可以由受试者的血清PPi水平引导，所选择的剂量足以使受试者的PPi恢复到正常水平。
3.ENPP1药剂
ENPP1药剂是ENPP1多肽。本文所公开的ENPP1多肽包含天然存在的ENPP1家族的多肽及其保留生物活性的任何变体(包含突变体、片段、融合体和模拟肽形式)。术语“ENPP1”或“ENPP1多肽”是指来源于任何物种的外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1蛋白(NPP1/ENPP1/PC-1)和ENPP1相关蛋白。ENPP1蛋白包括形成同源二聚体的II型跨膜糖蛋白。ENPP1蛋白的每个单体包括涉及靶向质膜的短的细胞内N端结构域、跨膜结构域和包括几个结构域的大胞外区域。大的细胞外区包括SMB1和SMB2结构域，据报道其参与ENPP1二聚化(R.Gijsbers,H.等人,《生物化学杂志(Biochem.J)》.371；2003:321-330)。具体地，SMB结构域含有八个半胱氨酸残基，每个残基布置在四个二硫键中，并已被证明通过共价胱氨酸分子间和分子内键介导ENPP1同源二聚化。蛋白切割多种底物，所述底物包含核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸盐键。ENPP1蛋白的功能是将核苷5'三磷酸酶水解为对应的单磷酸盐，并且还水解二腺苷多磷酸盐。ENPP1蛋白在涉及心血管、神经、免疫学、肌肉骨骼、激素和血液学功能的调节的嘌呤能信号传导中起作用。人ENPP1前体蛋白的示例性氨基酸序列(NCBI登录NP_006199)如图2所示(SEQ ID NO:1)。人ENPP1前体蛋白包含在ENPP1N末端处的内源性ENPP1信号肽序列。本文所描述的所有ENPP1相关多肽的氨基酸的编号基于图2中提供的人ENPP1前体蛋白序列的编号，除非另外特别指定。在某些实施例中，ENPP1前体蛋白进一步包括内源或异源信号肽序列。在蛋白质水解后，信号肽序列从ENPP1前体蛋白上被切割，提供成熟的ENPP1蛋白。参见例如，Jansen S等人《细胞科学杂志(J CellSci.)》，2005；118(Pt 14):3081-9。可以用于本文公开的多肽的示例性信号肽序列包含但不限于ENPP1信号肽序列、ENPP2信号肽序列、ENPP7信号肽序列和/或ENPP5信号肽序列。经处理(成熟)的细胞外ENPP1多肽序列在图4中示出(SEQ ID NO:2)。
本领域中通常已知，ENPP1在脊椎动物中是非常保守的，其中胞外结构域的大区段基本上是保守的。例如，图5A和图5B描绘了与各种ENPP1直系同源物相比，人ENPP1胞外结构域的多序列比对。与各种核苷酸三磷酸(例如，ATP、UTP、GTP、TTP和CTP)、pNP-TMP、3',5'-cAMP和2'-3'-cGAMP结合的ENPP1也是高度保守的(参见例如，Kato K.等人,《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》.2012；109(42):16876-81和Mackenzie NC等人《骨骼》.2012；51(5):961-8)。因此，从这些比对中，可以预测对正常ENPP1活性重要的具有胞外结构域的关键氨基酸位置，以及预测可能耐受取代而不显著改变正常ENPP1活性的氨基酸位置。因此，根据本公开的组合物有用的具有酶活性的人ENPP1多肽可以包含位于另一个脊椎动物ENPP1序列的相应位置处的一个或多个氨基酸，或者可以包含与人或其它脊椎动物序列中的残基类似的残基。在相应位置处的一个或多个氨基酸的取代可以包含保守变异或取代，其不可能改变多肽链的形状或改变正常的ENPP1活性。保守变异或取代的实例包含用一个疏水残基，如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或蛋氨酸替代另一个疏水残基，或用一个极性残基取代另一个极性残基，如用精氨酸取代赖氨酸、用谷氨酸替代天冬氨酸或用谷氨酰胺替代天冬酰胺。例如，ENPP1多肽包含衍生自任何已知ENPP1多肽的序列的多肽，其具有与ENPP1多肽的序列至少约80％相同的序列，并且优选地至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
4.ENPP1的酶活性
ENPP1蛋白已在本领域中在结构和生物学特征方面表征。在某些实施例中，本文公开的可溶性ENPP1蛋白包括焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶活性。例如，在一些实施例中，ENPP1蛋白结合核苷酸三磷酸盐(例如，ATP、UTP、GTP、TTP和CTP)、pNP-TMP、3',5'-cAMP和2'-3'-cGAMP；并将核苷酸三磷酸盐转化为无机焦磷酸盐[参见例如，Kato K.等人,《美国国家科学院院刊》.2012；109(42):16876-81；Li L等人《自然化学生物学(Nat Chem Biol)》.2014；10(12):1043-8；Jansen S等人《结构(Structure)》.2012；20(11):1948-59；以及Onyedibe KI等人《分子(Molecules)》.2019；24(22)]。
“酶活性”或“生物活性”ENPP1多肽表现出焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶活性(例如，能够将ATP结合到AMP中和/或水解为AMP，并且将PPi和/或AP3a结合到ATP中和/或水解为ATP)。例如，ENPP1蛋白的焦磷酸酶/磷酸二酯酶结构域水解细胞外核苷酸三磷酸盐以产生无机焦磷酸盐(PPi)，并且通常是可溶的。这种活性可以使用如先前所描述的pNP-TMP测定来测量(Saunders等人,2008,《分子癌症疗法(Mol.Cancer Ther.)》7(10):3352-62；Albright等人,2015,《自然通信》6:10006)。在某些实施例中，可溶性ENPP1多肽对底物ATP的kcat值大于或等于约3.4(±0.4)s'1酶'1，其中所述kcat通过测量多肽的ATP水解速率来测定。在某些实施例中，可溶性ENPP1多肽对底物ATP的KM值小于或等于约2μM，其中所述KM通过测量多肽的ATP水解速率来测定。除了本文的教导之外，这些参考文献为如何产生保持一种或多种生物活性(例如，将核苷酸转化为无机焦磷酸盐)的可溶性ENPP1蛋白提供了充分的指导。
5.可溶性ENPP1
在一个实施例中，本公开涉及ENPP1多肽。如本文所描述的，术语可溶性ENPP1多肽，包含ENPP1蛋白的任何天然存在的细胞外结构域及其保持生物活性(例如，酶活性)的任何变体(包含突变体、片段和模拟肽形式)。可溶性ENPP1多肽的实例包含例如，如图4所示的ENPP1细胞外结构域(SEQ ID NO:2)。在某些实施例中，除了ENPP1多肽的细胞外结构域之外，可溶性ENPP1多肽进一步包括信号序列。示例性信号序列包含ENPP1多肽的天然信号序列，或来自另一种蛋白质的信号序列，如hENPP7信号序列。变体可溶性ENPP1多肽的实例提供于国际专利申请公开第WO 2012/125182号、第WO 2014/126965号、第WO 2016/187408号、第WO 2018/027024号、第WO 2020206302号和第WO 2020/047520号中，所有这些专利均通过引用整体并入本文。
6.ENPP1融合蛋白
在一些实施例中，ENPP1多肽是包括ENPP1多肽结构域和一个或多个异源蛋白部分(即，与ENPP1异源的多肽结构域)的融合蛋白。如果氨基酸序列不是以SEQ ID NO:1表示的ENPP1的形式唯一发现的，则该氨基酸序列被理解为对ENPP1是异源的。在一些实施例中，异源蛋白质部分包括免疫球蛋白的Fc结构域。在一些实施例中，免疫球蛋白的Fc结构域是IgG1免疫球蛋白的Fc结构域。在某些实施例中，可溶性ENPP1多肽的C端与人免疫球蛋白1(IgG1)、人免疫球蛋白2(IgG2)、人免疫球蛋白3(IgG3)和/或人免疫球蛋白4(IgG4)的Fc结构域融合。在其它实施例中，可溶性ENPP1多肽的N端与人免疫球蛋白1(IgG1)、人免疫球蛋白2(IgG2)、人免疫球蛋白3(IgG3)和/或人免疫球蛋白4(IgG4)的Fc结构域融合。在一些实施例中，Fc结构域的存在改善了半衰期、溶解度，降低了免疫原性并且提高了可溶性ENPP1多肽的活性。在某些实施例中，天然人IgG蛋白的部分(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)可以用于Fc部分(例如，ENPP1-Fc)。例如，本公开提供了融合蛋白，所述融合蛋白包括与多肽融合的ENPP1，所述多肽包括免疫球蛋白的恒定结构域，如来源于人IgG1、IgG2、IgG3和/或IgG4的CH1、CH2或CH3结构域。Fc片段可以包括天然IgG的区域，如铰链区(根据Rabat编号系统，人IgG1的残基216-230)、整个第二恒定结构域CH2(残基231-340)和第三恒定结构域CH3(残基341-447)。如本文所使用的，术语“ENPP1-Fc构建体”是指与IgG分子(优选地，人IgG)的FcR结合结构域重组融合和/或化学缀合(包含共价缀合和非共价缀合两者)的ENPP1(例如，ENPP1多肽的细胞外结构域)的可溶形式。在某些实施例中，ENPP1的C末端与FcR结合结构域的N末端融合或缀合。
可以用于人IgG1的Fc部分(G1Fc)的氨基酸序列的实例为SEQ ID NO:6(表1)。本公开部分地提供了多肽，所述多肽包括与SEQ ID NO:6具有70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列，基本上由其组成或由其组成。
在一些实施例中，异源蛋白质部分包括选自由多组氨酸、FLAG标签、Glu-Glu、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、硫氧还蛋白、蛋白质A、蛋白质G、免疫球蛋白重链恒定区(Fc)、麦芽糖结合蛋白(MBP)或人血清白蛋白组成的组的一个或多个结构域。可以选择融合结构域以便赋予期望的性质。例如，一些融合结构域特别可用于通过亲和色谱法分离融合蛋白。出于亲和纯化的目的，使用用于亲和色谱法的相关基质，如谷胱甘肽缀合的树脂、淀粉酶缀合的树脂和镍缀合的树脂或钴缀合的树脂。许多这样的基质以“试剂盒”形式提供，如法玛西亚公司(Pharmacia)GST纯化系统和可与(HIS6)融合伴侣一起使用的QIAexpressTM系统(凯杰公司)。作为另一个实例，可以选择融合结构域，以便促进ENPP1多肽的检测。这种检测结构域的实例包含各种荧光蛋白(例如，GFP)以及“表位标签”，其通常是可获得特异性抗体的短肽序列。易于获得特异性单克隆抗体的熟知的表位标签包含FLAG、流感病毒血凝素(HA)和c-myc标签。在一些情况下，融合结构域具有蛋白酶切割位点，如例如因子Xa或凝血酶，其允许相关蛋白酶部分地消化融合蛋白，并由此释放重组蛋白。然后可以通过随后的色谱分离从融合结构域中分离释放的蛋白质。
7.接头
在一些实施例中，ENPP1融合蛋白进一步包括位于ENPP1多肽结构域与一个或多个异源蛋白质部分(例如，Fc免疫球蛋白结构域)之间的接头。在某些实施例中，可溶性ENPP1多肽与Fc结构域直接或间接融合。在一些实施例中，可溶性ENPP1融合蛋白包括Fc结构域与ENPP1多肽之间的接头。在一些实施例中，接头可以是包含1-200个氨基酸的氨基酸间隔子(amino acid spacer)。合适的肽间隔子是本领域已知的，并且包含例如含有柔性氨基酸残基如甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸的肽接头。在一些实施例中，接头包括聚甘氨酸接头或Gly-Ser接头。在一些实施例中，间隔子可以含有GA(SEQ ID NO:21),GS(SEQ ID NO:22),GG(SEQID NO:23),GGA(SEQ ID NO:24),GGS(SEQ ID NO:25),GGG(SEQ ID NO:26),GGGA(SEQ IDNO:27),GGGS(SEQ ID NO:28),GGGG(SEQ ID NO:29),GGGGA(SEQ ID NO:30),GGGGS(SEQ IDNO:31),GGGGG(SEQ ID NO:32),GGAG(SEQ ID NO:33),GGSG(SEQ ID NO:34),AGGG(SEQ IDNO:35),SGGGG(SEQ ID NO:36)或SGGG(SEQ ID NO:37)的基序，例如，多个或重复的基序。在一些实施例中，间隔子可以含有2至12个氨基酸，包含GA或GS的基序，例如，GA,GS,GAGA(SEQID NO:38),GSGS(SEQ ID NO:39),GAGAGA(SEQ ID NO:40),GSGSGS(SEQ ID NO:41),GAGAGAGA(SEQ ID NO:42),GSGSGSGS(SEQ ID NO:43),GAGAGAGAGA(SEQ ID NO:44),GSGSGSGSGS(SEQ ID NO:45),GAGAGAGAGAGA(SEQ ID NO:46)和GSGSGSGSGSGS(SEQ ID NO:47)。在一些实施例中，间隔子可以含有3至12个氨基酸，包含GGA或GGS的基序，例如，GGA,GGS,GGAGGA(SEQ ID NO:48),GGSGGS(SEQ ID NO:49),GGAGGAGGA(SEQ ID NO:50),GGSGGSGGS(SEQ ID NO:51),GGAGGAGGAGGA(SEQ ID NO:52)和GGSGGSGGSGGS(SEQ ID NO:53)。在又一些实施例中，间隔子可以含有4至12个氨基酸，包含GGAG(SEQ ID NO:54),GGSG(SEQ ID NO:55)的基序，例如，GGAG(SEQ ID NO:56),GGSG(SEQ ID NO:57),GGAGGGAG(SEQID NO:58),GGSGGGSG(SEQ ID NO:59),GGAGGGAGGGAG(SEQ ID NO:60)和GSGSGSGSGSGS(SEQID NO:61)。在一些实施例中，间隔子可以含有GGGGA(SEQ ID NO:62)或GGGGS(SEQ ID NO:63)，例如GGGGAGGGGAGGGGA(SEQ ID NO:64)和GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:65)的基序。在本发明的一些实施例中，异源蛋白部分(例如，Fc结构域单体、野生型Fc结构域、具有氨基酸取代(例如，减少二聚化的一个或多个取代)的Fc结构域、白蛋白结合肽、纤连蛋白结构域或人血清白蛋白)与可溶性ENPP1多肽之间的氨基酸间隔子可以是GGG,GGGA(SEQ ID NO:27),GGGG(SEQ ID NO:29),GGGAG(SEQ ID NO:66),GGGAGG(SEQ ID NO:67)或GGGAGGG(SEQ IDNO:68)。
在一些实施例中，间隔子还可以含有除了甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸之外的氨基酸，例如，LIN(SEQ ID NO:69),TGGGG(SEQ ID NO:70),AAAL(SEQ ID NO:71),AAAK(SEQ ID NO:72),AAAR(SEQ ID NO:73),EGKSSGSGSESKST(SEQ ID NO:74),GSAGSAAGSGEF(SEQ ID NO:75),AEAAAKEAAAKA(SEQ ID NO:76),KESGSVSSEQLAQFRSLD(SEQ ID NO:77),GENLYFQSGG(SEQ ID NO:78),SACYCELS(SEQ ID NO:79),RSIAT(SEQ ID NO:80),RPACKIPNDLKQKVMNH(SEQ ID NO:81),GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG(SEQ ID NO:82),AAANSSIDLISVPVDSR(SEQ ID NO:83),GGSGGGSEGGGSEGGGSE GGGSEGGGSEGGGSGGGS(SEQ IDNO:84),NSS(SEQ ID NO:87),ESS(SEQ ID NO:88),RQQ(SEQ ID NO:89),KR(SEQ ID NO:90),(R)m；m＝0-15(SEQ ID NO:91),DSSSEEKFLRRIGRFG(SEQ ID NO:92),EEEEEEEPRGDT(SEQ ID NO:93),APWHLSSQYSRT(SEQ ID NO:94),STLPIPHEFSRE(SEQ ID NO:95),VTKHLNQISQSY(SEQ ID NO:96),(E)m；m＝1-15(SEQ ID NO:97),RSGSGGS(SEQ ID NO:98),(D)m；m＝1-15(SEQ ID NO:99),LVIMSLGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:100),VIMSLGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:101),IMSLGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:102),MSLGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:103),SLGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:104),LGLGLGLGLRK(SEQ ID NO:105),GLGLGLGLRK(SEQ ID NO:106),LGLGLGLRK(SEQ ID NO:107),GLGLGLRK(SEQ ID NO:108),LGLGLRK(SEQ ID NO:109),GLGLRK(SEQ ID NO:110),LGLRK(SEQ ID NO:111),GLRK(SEQ ID NO:112),LRK(SEQ ID NO:113),RK(SEQ ID NO:114)或(K)m；m＝1-15(SEQ ID NO:115)。在一些实施例中，间隔子可以含有EAAAK(SEQ ID NO:85)的基序，例如多个或重复基序。在一些实施例中，间隔子可以含有富含脯氨酸的序列的基序，例如，多个或重复基序，如(XP)n，其中X可以是任何氨基酸(例如，A、K或E)，并且n为1-5，以及PAPAP(SEQ ID NO:86)。
肽间隔子的长度和所使用的氨基酸可以根据所涉及的两种蛋白质和最终蛋白融合多肽中所需的柔性程度进行调整。可以调整间隔子的长度以确保适当的蛋白质折叠并避免聚集体形成。
在一些实施例中，融合蛋白的不同元件(例如，免疫球蛋白Fc融合蛋白)可以以与期望的功能性一致的任何方式排列。例如，可溶性ENPP1多肽结构域可以被置于异源蛋白质部分的C末端，或者可替代地，异源蛋白质部分可以被置于可溶性ENPP1多肽结构域的C末端。可溶性ENPP1多肽结构域和异源蛋白质部分可以在融合蛋白中直接或间接连接，并且附加结构域或氨基酸序列可以包含在任一结构域的C末端或N末端或结构域之间。优选的融合蛋白包括SEQ ID NO:3-5中任一者所述的氨基酸序列。
在一些实施例中，本公开的可溶性ENPP1多肽含有一个或多个异源部分。任选地，可溶性ENPP1多肽包含一个或多个异源部分，所述异源部分选自：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸、与脂质部分缀合的氨基酸和与有机衍生剂缀合的氨基酸。在一些实施例中，本文所公开的可溶性ENPP1多肽被进一步修饰。此类修饰包含但不限于乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化和酰化。因此，可溶性ENPP1多肽可以含有非氨基酸元件，如聚乙二醇、脂质、多糖或单糖和磷酸盐。此类非氨基酸要素对可溶性ENPP1多肽的功能的影响可以如本文针对其它可溶性ENPP1多肽所描述的进行测试。当本公开的多肽通过切割多肽的新生形式在细胞中产生时，翻译后处理对于蛋白质的正确折叠和/或功能也可能是重要的。不同的细胞(例如，CHO、HeLa、MDCK、293、WI38、NIH-3T3或HEK293)具有用于此类翻译后活性的特定细胞机制和特征机制，并且可以被选择以确保可溶性ENPP1多肽的正确修饰和加工。
如本文所使用的，多肽序列与参考序列之间的“同一性”百分比被定义为在比对序列并引入空位(如有必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后，多肽序列中与参考序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为了确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以以本领域的技术内的各种方式来实现，例如使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN(DNASTAR)、CLUSTALW或CLUSTAL OMEGA软件来实现。在一些实施例中，使用CLUSTAL OMEGA软件进行比对。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包含对于在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
8.测定可溶性
在一些实施例中，可溶性ENPP1多肽的活性也可以在基于细胞的或体内测定中进行测试。例如，可以测量可溶性ENPP1多肽对无机焦磷酸盐(PPi)的产生的影响。具体地，ENPP1蛋白的焦磷酸酶/磷酸二酯酶结构域水解细胞外核苷酸三磷酸盐以产生无机焦磷酸盐(PPi)，并且通常是可溶的。这种活性可以使用如先前所描述的pNP-TMP测定以及基于HPLC的ATP水解测定来测量(Saunders等人,2008,《分子癌症疗法》7(10):3352-62；Albright等人,2015,《自然通信》6:10006)。可以评估可溶性ENPP1多肽对涉及ENPP1相关疾病如ARHR2的基因表达的影响(例如，成骨细胞和破骨细胞中成纤维细胞生长因子23的转录)。根据需要，这可以在存在一种或多种核苷酸三磷酸盐或其它ENPP1底物的情况下进行，并且可以转染细胞以产生可溶性ENPP1多肽。类似地，可溶性ENPP1多肽可以施用于小鼠或其它动物，并且可以使用本领域公认的方法评估对ENPP1相关疾病的影响。
在一些实施例中，根据本文所描述的方法使用的ENPP1多肽是分离的多肽。如本文所使用的，分离的蛋白质或多肽是已经与其自然环境的组分分离的蛋白质或多肽。在一些实施例中，如通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)分析确定的，将本公开的多肽纯化至大于95％、96％、97％、98％或99％纯度。用于评估纯度的方法在本领域中是众所周知的[参见例如，Flatman等人,(2007)《色谱杂志(J.Chromatogr.)》B 848:79-87]。在一些实施例中，根据本文所描述的方法使用的可溶性ENPP1多肽是重组的多肽。
9.ENPP1产生
本公开的ENPP1多肽可以通过多种现有技术已知的技术产生。例如，本公开的多肽可以使用标准蛋白质化学技术合成，如Bodansky,M.肽合成原理(Principles of PeptideSynthesis),施普林格出版社(Springer Verlag),柏林(1993)和Grant G.A.(编辑),《合成肽：用户指南(Synthetic Peptides:A User's Guide)》,W.H.弗里曼公司(W.H.Freemanand Company)(1992)中所描述的蛋白质化学技术。另外，自动化的肽合成器是可商购获得的(例如，Advanced ChemTech型号396；Milligen/Biosearch 9600)。可替代地，本公开的多肽，包含其片段或变体，可以使用各种表达系统重组产生[例如，大肠杆菌(E.coli)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS细胞、杆状病毒、毕赤酵母(Yeast Pichia)]，如本领域中众所周知的。该蛋白质可以在贴壁细胞或悬浮细胞中产生。在一些实施例中，融合蛋白在CHO细胞中表达。为了建立稳定的细胞系，将编码ENPP1构建体的核酸序列克隆到适当的载体中，以供大规模蛋白质产生。在一另外的实施例中，本公开的经修饰的或未修饰的多肽可以通过使用例如蛋白酶，例如，胰蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶或配对的碱性氨基酸转化酶(PACE)消化重组产生的全长ENPP1多肽来产生。计算机分析(使用可商购获得的软件，例如，MacVector、Omega、PCGene，Molecular Simulation，Inc.)可以用于鉴定蛋白水解切割位点。可替代地，这种多肽可以使用化学切割(例如，溴化氰、羟胺等)由重组产生的全长ENPP1多肽产生。
10.表达系统
许多表达系统是已知的并且可以用于产生ENPP1融合蛋白，包含细菌(例如，大肠杆菌和枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis))、酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveronmyces lactis))和巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris))、丝状真菌(例如，曲霉菌(Aspergillus))、植物细胞、动物细胞和昆虫细胞。期望的蛋白质可以常规方式产生，例如，从插入宿主染色体和游离质粒上的编码序列产生。
酵母可以用期望的蛋白质的编码序列以任何通常方式(例如，电穿孔)转化。用于通过电穿孔转化酵母的方法公开于Becker和Guarente,1990,《酶学方法(MethodsEnzymol)》194:182。可以通过熟知的技术来鉴定成功转化的细胞，即含有本公开的DNA构建体的细胞。例如，可以使由表达构建体的引入而产生的细胞生长以产生ENPP1多肽。可以收获并裂解细胞，并使用一种方法检查它们的DNA含量以确定DNA的存在，所述方法如Southern,1975,《分子生物学杂志》98:503和/或Berent等人,1985,《生物技术(Biotech)》3:208所描述。可替代地，可以使用抗体来检测上清液中蛋白质的存在。
有用的酵母质粒载体包含pRS403-406和pRS413-416，并且通常可从美国加利福尼亚州拉霍亚策略克隆系统公司(Stratagene Cloning Systems,La Jolla,CA,USA)获得。质粒pRS403、pRS404、pRS405和pRS406是酵母整合质粒(Yip)，并且并入酵母可选标志物I-11S3、TRP1、LEU2和1JRA3。质粒pRS413-416是酵母着丝粒质粒(YCp)。
已经开发了通过互补的内聚末端将DNA可操作地连接至载体的各种方法。例如，可以将互补的均聚物束添加到DNA区段中以插入到载体DNA中。载体和DNA区段然后通过互补均聚物尾部之间的氢键连接以形成重组DNA分子。
含有一个或多个限制性位点的合成接头提供了将DNA区段连接到载体的替代性方法。通过核酸内切酶限制消化产生的DNA区段用细菌噬菌体T4 DNA聚合酶或大肠杆菌DNA聚合酶I处理，这些聚合酶是以其3'-5'-核酸外切酶活性去除突出的3'-单链末端并以其聚合活性填充凹陷的3'-端的酶。
因此，这些活性的组合产生钝端的DNA区段。然后在能够催化钝端的DNA分子的连接的酶(如噬菌体T4 DNA连接酶)的存在下，将钝端的区段与大摩尔过量的接头分子一起温育。因此，反应的产物是在其末端处携带聚合物接头序列的DNA区段。这些DNA区段可以用适当的限制酶切割，并且连接至表达载体，所述表达载体已经用产生与DNA区段的末端相容的末端的酶切割。
然后确立单个经稳定转染的细胞的克隆并筛选期望的ENPP1融合蛋白的高表达克隆。可以在96孔板中使用如前所述合成酶促底物pNP-TMP以高通量方式完成对用于ENPP1蛋白表达的单细胞克隆的筛选(Albright等人,2015,《自然通讯》6:10006)。在通过筛选鉴定高表达克隆后，可以在摇瓶或生物反应器中实现蛋白质产生，如先前在Albright，等人，2015，《自然通讯》，6:10006中所述。
11.ENPP1纯化
ENPP1的纯化可以使用本领域已知的标准纯化技术的组合来完成。纯化后，可以将ENPP1-Fc透析到补充有Zn2+和Mg2+的PBS(PBSplus)中，所述PBS被浓缩至介于5mg/ml至7mg/ml之间并且在-80℃下以200-500pl的等分试样冷冻。可以紧接着使用之前将等分试样解冻，并且可以通过在PBSplus中稀释将溶液的比活性调节至31.25au/ml(或约0.7mg/ml，具体取决于制剂)。
12.施用途径和频率
多肽可以急性地或慢性地施用于受试者。在某些实施例中，本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽的第二剂量在约两天后、四天后、一周后或一个月后的合适时间间隔后向受试者施用，或者甚至不频繁地施用，如每几个月施用一次，或者甚至一年施用一次或更少。剂量的频率对于技术人员是显而易见的，并且取决于任何数目的因素，如但不限于所治疗的疾病的类型和严重性以及患者的类型和年龄。
可以选择剂量的量或频率，使得血浆PPi的稳态水平保持在恒定或稳态水平，和/或以便达到接近正常水平(2-3μM)或高于正常水平(比正常水平高30-50％)的血浆PPi的连续水平，并且不会返回到受试者在被施用本文所公开的第一剂量的构建体之前具有的较低水平的PPi。
可替代地，ENPP1药剂可以以每2天或每4天、每周或每月的适当的时间间隔施用，以便实现ENPP1的恒定水平的酶活性。
可替代地，通过监测受试者的疾病或病症的一种或多种症状，根据本公开的ENPP1药剂以每2天或每4天或每周或每月的适当时间间隔施用。
在不希望受理论束缚的情况下，据信将血浆PPi的稳态浓度维持在正常水平减少和/或预防受试者的病理性钙化的进展。
在某些实施例中，多肽被局部地、区域地、非肠道地或系统地施用于受试者。在一些实施例中，多肽是皮下施用的。
如本文所使用的，调配物的“肠胃外施用”包含特征在于对受试者的组织进行物理破坏和通过组织的破坏进行ENPP1药剂的施用的任何施用途径。肠胃外施用因此包含但不限于借助于注射组合物来施用ENPP1药剂、借助于通过外科手术切口应用组合物、借助于通过穿透组织的非外科手术伤口应用组合物等。具体地，预期了肠胃外施用包含但不限于皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内注射和肾透析输注技术。
施用方案可能影响构成有效量的内容。例如，可以在给定的时间段内(每天)或依序施用若干个分开的剂量以及交错的剂量，或者剂量可以连续输注或可以是推注注射。此外，ENPP1药剂的所列举剂量的选择可以通过治疗或预防情况的紧急性来指示。
本公开的组合物(例如，可溶性ENPP1多肽及其融合蛋白)施用于患者，如哺乳动物(即，人)，可以使用已知程序，以有效治疗患者的疾病或病症的剂量和时间段进行。实现治疗作用所需的ENPP1药剂的所述剂量的有效量可以根据各种因素而变化，如所采用的特定化合物的活性；施用时间；化合物的排泄率；治疗的持续时间；其它药物；化合物或与化合物组合使用的材料；所治疗的患者的疾病或病症的状态、年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前病史；以及医学领域众所周知的类似因素。剂量方案可以调整以提供最优治疗应答。所选剂量是基于治疗化合物的生物活性确定的，所述生物活性进而取决于治疗化合物曲线的半衰期和血浆时间下面积。
13.预防性施用
有了本文的本公开，本领域技术人员将因此理解，预防受试者的疾病或病症涵盖向受试者施用ENPP1多肽作为针对所述疾病或病症的预防措施。
本文所公开的调配物中的活性成分(例如，可溶性ENPP1多肽及其融合蛋白)、药学上可接受的载体和任何另外成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、大小和病状并且进一步地根据组合物所施用的途径而变化。举例来说，所述组合物可以包括约0.1％至约100％(w/w)的活性成分。
14.与低PPi相关的疾病
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防由有需要的受试者体内的较低水平的血浆PPi引起的疾病的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的多肽，以将所述受试者的血浆PPi增加至正常水平(2-3μM)或高于正常水平(比正常水平高30-50％)，并且然后将血浆PPi维持在恒定的正常水平或高于正常水平。所述方法进一步包括以两天、三天、一周或一个月的间隔施用另外的治疗有效量，以将受试者的血浆PPi维持在恒定的正常水平或高于正常水平，从而减少或预防病理性钙化或骨化的进展。在某些实施例中，本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽可以用于提高焦磷酸盐(PPi)水平低于正常水平(约2μM)的受试者体内的PPi水平。在其它实施例中，本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽可以用于减少或预防PPi水平低于正常水平的受试者的病理性钙化或骨化的进展。在一些实施例中，本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽可以用于治疗受试者体内表现为细胞外PPi浓度降低的ENPP1缺乏症(例如，GACI和ARHR2)。在某些实施例中，在施用第一剂量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽之后实现的血浆PPi的稳态水平维持至少2天、至少4天、至少一周或至少一个月的时间段。
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防由有需要的受试者体内的低于正常水平的血浆PPi引起的疾病的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽(例如，SEQ ID NO:3-5)，以将所述受试者的血浆PPi增加至和/或维持在正常PPi水平的约90％、95％、100％、105％、110％、120％、130％、140％或150％的水平。在某些实施例中，所述方法进一步包括每两天、三天、一周或一个月进一步施用本文所公开的多肽，以将血浆PPi水平维持在正常PPi水平的约90％、95％、100％、105％、110％、120％、130％、140％或150％的水平，因此预防病理性钙化或骨化的进展。
15.治疗/指征
本文所公开的ENPP1药剂的所列举剂量可以用于治疗、逆转或预防与本文所公开的ENPP1缺乏症或ABCC6缺乏症相关的疾病的进展的方法。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有ENPP1缺乏症或ABCC6缺乏症的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆或组织中的ENPP1的生理水平。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有ENPP1缺乏症或ABCC6缺乏症的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆中的Pi和/或PPi的生理水平。人血清中(以及通常哺乳动物中)的Pi和PPi的生理水平分别为1-3mM和2-3μM。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
本文所公开的ENPP1药剂的所列举剂量可以用于治疗、逆转或预防如本文所公开的与病理性钙化相关的疾病的进展的方法。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有病理性钙化的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆或组织中的ENPP1的生理水平。
一方面，本公开涉及以每千克受试者体重约0.2mg、每千克受试者体重约0.6mg或每千克受试者体重约1.8mg的剂量向患有病理性钙化的受试者施用ENPP1药剂，以便恢复所述受试者的血浆中的Pi和/或PPi的生理水平。人血清中(以及通常哺乳动物中)的Pi和PPi的生理水平分别为1-3mM和2-3μM。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于预防患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于增加患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
一方面，本公开涉及一种用于改善受试者的ENPP1缺乏症或ABCC6缺乏症的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的ENPP1缺乏症的一种或多种症状或ABCC6缺乏症的一种或多种症状。
一方面，本公开涉及一种用于治疗患有ENPP1缺乏症或患有ABCC6缺乏症的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
在某些方面，本公开涉及ENPP1药剂，如具有例如SEQ ID NO:2、3、4和5中所述氨基酸序列的多肽的用途。
在某些实施例中，病理性钙化选自由以下组成的组：肾和膀胱结石、牙髓结石、胆结石、唾液腺结石、慢性结石性前列腺炎、睾丸小结石、血液透析患者体内的钙化、动脉粥样硬化、软化斑、硬皮病(系统性硬化症)、皮肤钙质沉着症、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性肌腱炎、滑膜炎和关节炎、弥漫性间质性骨骼增生、幼年型皮肌炎、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、后纵韧带骨化症(OPLL)、低磷血症性佝偻病、常染色体低磷血症性佝偻病(ARHR2)、骨关节炎、动脉粥样硬化斑块钙化、慢性肾脏疾病(CKD)、终末期肾脏疾病(ESRD)、弹性假黄瘤(PXE)、强直性脊柱炎、动脉硬化、钙化防御和系统性红斑狼疮。
在某些实施例中，病理性钙化选自由弹性假黄瘤(PXE)和动脉粥样硬化斑块钙化组成的组。
在某些实施例中，病理性钙化选自由特发性婴儿动脉钙化(IIAC)和动脉粥样硬化斑块钙化组成的组。
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防软组织异位钙化的进展的方法，包含减少、改善或预防有需要的受试者体内的血管钙化，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽。
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防由ENPP1缺乏症引起的疾病(例如，GACI和ARHR2)的进展的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合蛋白(例如，SEQ ID NO:2、3、4和5)。在一些实施例中，ENPP1缺乏症是GACI。在一些实施例中，ENPP1缺乏症是ARHR2。
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防由ABCC6缺乏症引起的疾病(例如，PXE)的进展的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合蛋白(例如，SEQ ID NO:2、3、4和5)。在一些实施例中，ABCC6缺乏症是PXE。在一些实施例中，患有ABCC6缺乏症的受试者表现出类似于被诊断患有GACI或ARHR2的人的症状。
在一些实施例中，本公开考虑了减少或预防由病理性钙化引起的疾病(例如，GACI和ARHR2)的进展的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合蛋白(例如，SEQ ID NO:2、9、10和11)。在一些实施例中，表现出病理性钙化的受试者患有ENPP1缺乏症。在一些实施例中，表现出病理性钙化的受试者患有ABCC6缺乏症。
在某些实施例中，多肽是在哺乳动物细胞中表达的ENPP1前体蛋白的分泌产物。在其它实施例中，ENPP1前体蛋白质包括信号肽序列和ENPP1多肽，其中ENPP1前体蛋白质经历对本文公开的多肽的蛋白水解加工。在一些实施例中，在ENPP1前体蛋白质中，信号肽序列与ENPP1多肽N末端缀合。在蛋白水解时，从ENPP1前体蛋白质中切割信号序列以提供ENPP1多肽。在某些实施例中，信号肽序列选自由ENPP1信号肽序列、ENPP2信号肽序列、ENPP7信号肽序列和ENPP5信号肽序列组成的组。
本领域技术人员将理解，当结合包含本文详述的方法的本公开时，本公开不限于一旦确定的疾病或病症的治疗。特别地，疾病或病症的症状不必表现到对受试者有害的程度；事实上，在施用治疗之前，不需要在受试者中检测疾病或病症。也就是说，在本发明的ENPP1多肽可以提供益处之前，不必发生来自疾病或病症的显著病理学。
在某些方面，本公开涉及用于预防受试者的疾病和病症的方法，其中本文所公开的可溶性ENPP1多肽或ENPP1融合多肽可以在疾病或病症发作之前向受试者施用，由此预防疾病或病症发展。因此，本公开涉及用于预防或延迟受试者的疾病或病症的发作或减少其进展或生长的方法，包括在检测到疾病或病症之前向受试者施用ENPP1多肽。在某些实施例中，将ENPP1多肽施用于具有疾病或病症的强家族史的受试者，由此预防或延迟疾病或病症的发作或进展。
16.ENPP1多肽序列
表1：序列
SEQ ID NO:7(小鼠NPP1-NCBI登录NP_001295256.1)
SEQ ID NO:8(牛NPP1-NCBI登录NP_001193141.1)
SEQ ID NO:9(兔NPP1-NCBI登录NP_001162404.1)
SEQ ID NO:10(狒狒NPP1-NCBI登录NP_001076211.2)
17.治疗方案
以下方案可以用作以所列举剂量的ENPP1药剂的ENPP1酶替代疗法的指导，如由执业医师确定为合适的。本文所阐述的治疗方案依赖于缩写术语的使用，其全名在表2中阐述。
a.禁用药物或疗法**
经受ENPP1药剂治疗的患者应在第一剂量的ENPP1药剂之前(例如，在第一剂量之前至少14天)停止使用口服磷酸盐和维生素D3或类似物，并且在整个治疗期内禁止使用。口服磷酸盐治疗可以是逐渐减少的，以避免高钙尿。可以在不滴定的情况下停用维生素D代谢物或类似物。口服二磷酸盐应在第一剂量前6个月停止。
在整个治疗期间，另外的禁用药物为：
·二磷酸盐
·抗FGF23(例如，布罗索单抗(burosumab))
·拟钙剂
·抗酸剂
·全身性皮质类固醇
·PTH抑制剂
b.治疗频率
ENPP1药剂至少每两个月施用一次或两次、至少每月施用一次或两次、每月施用三次、至少每周施用一次或两次。
ENPP1药剂的第一剂量可以在第1天施用。在第8天至第29天以及此后，以ENPP1药剂mg/kg剂量的所选剂量每周两次向受试者施用ENPP1药剂。剂量可以在每个给药日的大致相同时间施用。注射部位交替，其中在前2周内任何先前注射部位的2英寸内无部位。
在由ENPP1替代疗法领域的熟练的执业医师确定的时间段内SC施用0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg的所选剂量的ENPP1药剂。ENPP1药剂的第一剂量可以在第1天施用。在第一剂量之后，可以观察受试者7天，以监测安全性并收集PK样品。在第8天至第29天，受试者每周接受所选剂量两次。在执业医师认为合适的情况下，继续以所选剂量施用ENPP1药剂。
受试者可以在29天时间段内接受8个剂量的ENPP1药剂，结果是0.2mg/kg、0.6mg/kg和1.8mg/kg的剂量的量每29天分别暴露1.6mg、4.8mg和14.4mg。
与内源性ENPP1酶一样，ENPP1药剂切割ATP以产生AMP和PPi，由此增加血浆PPi水平并进入AMP中，CD73将AMP快速转变为腺苷。内源性人酶的替换旨在校正固有缺乏，并且允许改善健康和减轻与ENPP1缺乏症相关的临床并发症。
c.治疗评估
i.药代动力学
·ENPP1药剂血浆浓度-时间曲线和非隔室PK参数(包含Tmax、Cmax、AUClast、AUCtau、AUCinf、T1/2、Cmin、Cl/F和V/F)的测定
·评估递增ENPP1药剂SC剂量与PK参数之间的线性。
ii.药效动力学
·血浆PPi水平、血清磷酸盐、血浆完整FGF23水平、TmP/GFR(调整至肌酐清除率)的较基线变化
·评估递增ENPP1药剂SC剂量与PD参数之间的线性
·将PPi的变化与FGF23的变化相关联
·将PPi的变化与TmP/GFR的变化相关联
·将FGF23的变化与TmP/GFR的变化相关联
·探讨血液和尿液生物标志物的存在和变化
-血浆和尿肌酐(用于计算磷酸盐的肾清除率)
-血清1,25(OH)2D，血浆离子化和总钙，甲状旁腺激素
-骨生物标志物：血清碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性ALP(BALP)、I型胶原的羧基末端交联的三肽(CTx)和前胶原1型N端前肽(P1NP)
iii.功效
为了评估治疗功效，可以在治疗之前和治疗期间测定以下物理参数中的一个或多个。
·基线骨骼
-使用DEXA的骨密度
-Na18F-PET/HR-pQCT(或HR-CT)
·基线动脉和器官钙化
-Na18F-PET/HR-pQCT(或HR-CT)
-超声心动图
·基线心血管和外周血管反应性功能
-负荷多谱勒心脏超声
-ECG
-臂-踝指数
-脉搏波传导速度
-外周动脉压力测量(PAT)
-HRpQCT(或HR-CT)，有和没有对比
·基线神经功能
-NIH中风评分
-神经学检查
·基线肺功能
-标准肺功能测试
·基线表现结果
-2MWT，6MWT
-手持式测力仪，握力，运动范围
-听力测试：体格检查和耳镜检查、导抗测听法(鼓室导抗测试)、纯音测听(PTA)、高频测听(HFA)
·基线患者、临床医生和护理者结果
-患者和医生对变化的总体印象(CGI-C和CGI-S)
-粗大运动功能分类系统-扩展和修订
-PROMIS疼痛干扰和疼痛强度
-PROMIS疲劳、活动性、认知影响、上肢
-西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)僵硬评分
·基线肾钙化，如通过肾脏超声所测量
·使用骨活检进行基线骨组织形态测量(可选)
·主动脉、冠状动脉、颈动脉和肾动脉和血管床的基线光学相干层析成像。
iv.安全性和免疫原性
可以在基线和每个观察时间点总结安全性评估。安全性变量包含：
·不良事件(AE)、治疗相关AE和严重不良事件(SAE)的发生率、频率和严重程度
·生命体征和体重
·体格检查
·估计的肾小球滤过率(eGFR)
·实验室测试，包含化学、血液学和尿液分析，包含关注的其它生物化学参数
·抗ENPP1-FC抗体测试和剂量限制性毒性(DLT)
·任何抗药物抗体(ADA)的发生率
·与超敏反应相关的TEAE的发生率
·伴随用药
·心电图(ECG)
表2
例示
通过参考以下实例，将更容易理解现在总体上描述的本发明，这些实例仅出于说明本发明的某些实施例和实施例的目的而被包含在内，并且不旨在限制本发明。
实例1：ENPP1融合蛋白的生成
ENPP1融合蛋白的一个实例是ENPP1-Fc。然而，ENPP1-Fc的例示可以应用于本文阐述的其它ENNPP1融合蛋白。
ENPP1-Fc是含有与IgG1的Fc片段偶联的人ENPP1(可溶性ENPP1)的细胞外结构域的重组融合蛋白(rhENPP1-Fc)。ENPP1-Fc的重组细胞外结构域含有其催化活性，并且与天然ENPP1酶相同。ENPP1-Fc是通过无动物源性组分的补料分批细胞培养过程在CHO细胞中产生的重组人蛋白。ENPP1-Fc二聚体的分子量为大约290kDa；ENPP1-Fc高度糖基化并且pI为大约6.0。与内源性ENPP1一样，ENPP1-Fc的主要底物是ATP，其被切割为AMP和PPi。
在一具体实施例中，将可溶性ENPP1蛋白通过接头(包括亮氨酸、异亮氨酸和天冬酰胺)与具有接头的人Fc结构域融合。三种ENPP1-Fc构建体在表1中示出为从CHO细胞纯化的SEQ ID NO:3、4和5。
ENPP1-Fc的纯化可以通过一系列柱色谱法步骤来实现，包含例如以下中的三个或更多个步骤，按任何顺序：蛋白质A色谱法、Q琼脂糖色谱法、苯基琼脂糖色谱法、尺寸排阻色谱法和阳离子交换色谱法。纯化可以用病毒过滤和缓冲液交换来完成。在纯化蛋白质之后，可以使用pNP-TMP作为显色底物来评估ENPP1-Fc蛋白的催化活性。
实例2：处理
ENPP1-FC以以下所选剂量之一施用0.2mg/kg、0.6mg/kg和1.8mg/kg。皮下(SC)施用，至少每两个月一次或两次、至少每月一次或两次、每月三次、至少每周一次或两次。
ENPP1-FC的第一剂量可以在第1天施用。在第8天以及此后，以ENPP1药剂mg/kg剂量的所选剂量每周两次向受试者施用ENPP1-Fc。剂量可以在每个给药日的大致相同时间施用。注射部位交替，其中在前2周内任何先前注射部位的2英寸内无部位。
ENPP1-FC的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一。ENPP1-FC的第一剂量可以在第1天施用。在第一剂量之后，可以观察受试者7天，以监测安全性并收集PK样品。在第8天以及此后，受试者每周接受所选剂量两次。在执业医师认为合适的情况下，继续以所选剂量施用ENPP1-Fc。
受试者可以在29天时间段内接受8个剂量的ENPP1-FC，例如，结果是0.2mg/kg、0.6mg/kg和1.8mg/kg的剂量的量每29天分别暴露1.6mg、4.8mg和14.4mg。或者，受试者可以接受多于或少于8个剂量的剂量，如医学界认为合适的。
与内源性ENPP1酶一样，ENPP1-FC切割ATP以产生AMP和PPi，由此增加血浆PPi水平并进入AMP中，CD73将AMP快速转变为腺苷。内源性人酶的替换旨在校正固有缺乏，并且允许改善健康和减轻与ENPP1缺乏症相关的临床并发症、基线患者、临床医生和护理人员结果。
实例3：患有ENPP1缺乏症的患者的治疗
使用如下的选择剂量，在第1天以及从第8天开始每周两次通过皮下注射向被鉴定为患有Enpp1缺乏症的患者施用Enpp1-Fc。
| 1 | 0.2mg/kg |
| 2 | 0.6mg/kg |
| 3 | 1.8mg/kg |
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪ENPP1缺乏症的一种或多种症状的减少和/或使用本文所提供的指导所测定。
实例4：被诊断患有GACI的患者的治疗
Enpp1缺乏症可能被掩盖为GACI。GACI是一种发生在婴儿体内的罕见疾病，并且涉及广泛的动脉钙化(Albright等人,2015,《自然通讯》10006)。
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测GACI患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪GACI的一种或多种症状的减少和/或使用本文所提供的指导所测定。
实例5：被诊断患有ARHR2的患者的治疗
Enpp1缺乏症可能被掩盖为ARHR2。ARHR2是一种罕见的骨骼病症，其特征在于血浆PPi和血清磷酸盐的水平低，其可能引起佝偻病、长骨的反复骨折、佝偻病性骨骼畸形以及生长和发育受损(Ferreira等人2014,Moran 1975,Rutsch等人2008)。
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测ARHR2患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪ARHR2的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例6：患有ABCC6缺乏症的患者的治疗
使用如下的选择剂量，在第1天以及从第8天开始每周两次通过皮下注射向被鉴定为患有ABCC6缺乏症的患者施用Enpp1-Fc。
| 1 | 0.2mg/kg |
| 2 | 0.6mg/kg |
| 3 | 1.8mg/kg |
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪ABCC6缺乏症的一种或多种症状的减少和/或使用本文所提供的指导所测定。
实例7：被诊断患有具有ABCC6缺乏症的PXE的患者(女性和男性)的治疗
进行1/2期、开放标签、多个递增剂量研究，以便评估INZ-701的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。此研究之后是对于患有表现为弹性假黄瘤(PXE)的ABCC6缺乏症的成人的开放标签长期延长期研究。
结果量度
主要结果和次要结果的量度如下。
主要结果量度：
1.治疗突发不良事件(TEAE)的数量[时间框架：32天(剂量评估期)]
治疗突发AE被定义为从第一剂量的INZ-701直到最后剂量的INZ-701之后30天发生的任何AE。
2.治疗突发不良事件(TEAE)的数量[时间框架：52周(第1天直至安全性随访)]
治疗突发AE被定义为从第一剂量的INZ-701直到最后剂量的INZ-701之后30天发生的任何AE。
次要结果量度：
1.抗药物抗体(ADA)的发生率[时间框架：32天(剂量评估期)]
将评估ADA的存在，并且如果存在，则进一步的评估将确定特异性和亚型。
2.抗药物抗体(ADA)的发生率[时间框架：52周(第1天直至安全性随访)]
将评估ADA的存在，并且如果存在，则进一步的评估将确定特异性和亚型。
3.INZ-701的血浆浓度对时间曲线下面积(AUC)[时间框架：32天(剂量评估期)]
对于每个受试者，将通过在整个研究期间获得的一系列血液样品来测量血浆中的INZ-701的浓度的变化，比较受试者的基线值随时间的变化。
4.INZ-701的最大血浆浓度(Cmax)[时间框架：32天(剂量评估期)]
对于每个受试者，将通过在整个研究期间获得的一系列血液样品来测量血浆中的INZ-701的最大浓度，比较受试者的基线值随时间的变化。
5.INZ-701的全身清除率[时间框架：32天(剂量评估期)]
对于每个受试者，将通过在整个研究期间获得的一系列血液样品来测量身体中的INZ-701的清除率，比较受试者的基线值随时间的变化。
6.血浆无机焦磷酸盐(PPi)水平与基线相比的变化[时间框架：32天(剂量评估期)]
对于每个受试者，将通过在整个研究期间获得的一系列血液样品来测量血浆PPi，比较受试者的基线值随时间的变化。
7.血浆无机焦磷酸盐(PPi)水平与基线相比的变化[时间框架：52周(基线直至安全性随访)]
对于每个受试者，将通过在整个研究期间获得的一系列血液样品来测量血浆PPi，比较受试者的基线值随时间的变化。
合格标准
有资格参与研究的年龄：18岁至64岁
有资格参与研究的性别：全部
基于性别：否
接受健康志愿者：否
纳入和排除标准
纳入和排除标准如下。
纳入标准：
1.根据ICH GCP，在解释研究性质后并且在任何研究相关程序之前，必须提供书面或电子同意书
2.双等位基因ABCC6突变的先前基因鉴定支持PXE的临床诊断
3.在筛选时为18至<65岁的男性或女性
4.在筛选时血浆PPi<1300nM
5.正在接受他汀类药物或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣9型(PCSK9)抑制剂治疗的受试者必须在纳入之前3年接受稳定剂量直至研究结束，除非研究人员在与发起人协商后认为此变化不会混淆研究数据的解释
6.有生育能力的女性(WOCBP)必须在筛查时血清妊娠测试为阴性
7.WOCBP和育龄男性的作为WOCBP的伴侣必须同意在第一剂量的INZ-701之前至少1个月至最后剂量的INZ-701之后30天(超过INZ-701的5个半衰期)使用1种高效避孕方式和屏障方法。WOCBP和育龄男性的作为WOCBP的伴侣还必须同意在第一剂量的INZ-701之后至最后剂量的INZ-701之后30天的时间段内不捐献卵子。
8.性活跃的男性必须同意在第一剂量的INZ-701之后至最后剂量的INZ-701之后30天使用避孕套。男性还必须同意在第一剂量的INZ-701之后至最后剂量的INZ-701之后30天的时间段内不捐献精子。
9.在研究人员看来，必须愿意并能够完成研究的各个方面
10.同意提供相关医疗记录的访问权限
排除标准：
1.在研究人员看来，存在任何有临床意义的疾病(与ABCC6缺乏症的诊断相关的疾病除外)，所述疾病阻碍研究参与或者可能混淆对研究结果的解释，包含已知的未控制的甲状腺疾病或无关的结缔组织、骨骼、矿物质、眼科或肌肉疾病
2.在筛查时患有需要抗VEGF治疗的晚期眼病
3.在筛选时具有临床上显著的异常实验室结果。
4.筛查实验室结果显示天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和胆红素升高(除非是由于吉尔伯特病症(Gilbert disorder)引起)，eGFR>60，25-羟基维生素D(25[OH]D)水平<20ng/mL，甲状旁腺激素(PTH)高于正常上限>40％，或者显着的高钙血症或低钙血症。注意：允许按照方案中所描述的重新筛选某些评估。
5.已知的活性真菌、细菌和/或病毒感染，包含人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或COVID-19病毒。在第一剂量的INZ-701之前5天内，要求COVID-19测试结果呈阴性。
6.过去5年内出现恶性肿瘤，但非黑瘤皮肤癌或原位宫颈癌除外。
7.已知对INZ-701或其赋形剂中的任一种不耐受。
8.无法或不愿意停止使用如方案中所规定的任何禁用药物(实例包含二磷酸盐、拟钙剂、抗酸剂、全身皮质类固醇、含焦磷酸盐的药物)。只有在受试者的治疗医生认为无害并指示的情况下，才应中止。
9.在最后剂量的其它研究药物的5个半衰期内，或在第一剂量的INZ-701之前的4周内(以时间较长者为准)接受任何其它研究新药，或在完成研究参与之后使用研究装置
10.在第一剂量的INZ-701之前14天内接种COVID-19疫苗的最后症状，或如《COVID-19疫苗指南文件》所描述。
11.怀孕、试图怀孕或哺乳的受试者。
12.试图成为孩子父亲的受试者。
实例8：被诊断患有具有ABCC6缺乏症的GACI的患者的治疗
ABCC6缺乏症可能被掩盖为GACI。GACI是一种发生在婴儿体内的罕见疾病，并且涉及广泛的动脉钙化(Albright等人,2015,《自然通讯》10006)。据信GACI由于有缺陷的ENPP1蛋白而发生。令人惊讶的是，在一些情况下，即使受试者患有ABCC6缺乏症，也观察到GACI表型。患有ABCC6缺乏症的患者可以通过使用以下文献中所描述的方案使用分离的DNA样品进行鉴定：《医学遗传学期刊》2007年10月；44(10):621-628。(ABCC6基因突变检测以及受弹性假黄瘤影响的大型国际病例系列的基因型表型分析,Ellen G Pfendner等人)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测GACI患者(患有ABCC6缺乏症)对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪GACI的一种或多种症状的减少和/或使用本文所提供的指导所测定。
实例9：被诊断患有具有ABCC6缺乏症的ARHR2的患者的治疗
ABCC6缺乏症可能被掩盖为ARHR2的症状。ARHR2是一种罕见的骨骼病症，其特征在于血浆PPi和血清磷酸盐的水平低，其可能引起佝偻病、长骨的反复骨折、佝偻病性骨骼畸形以及生长和发育受损(Ferreira等人2014,Moran 1975,Rutsch等人2008)。在一些受试者中，当受试者患有ABCC6缺乏症时，观察到ARHR2表型。患有ABCC6缺乏症的患者可以按照实例4中的程序进行鉴定。
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测ARHR2患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪ARHR2的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例10：被诊断患有慢性肾脏疾病(CKD)的患者的治疗
病理性钙化可以表现为被称为CKD的另一种疾病状态。慢性肾脏疾病的临床症状包含瘙痒、肌肉痉挛、恶心、食欲缺乏、脚和踝部肿胀、无睡眠和呼吸困难。如果不治疗，则慢性肾脏疾病往往进展为末期肾脏疾病(ESRD)。(慢性肾脏疾病诊断与管理：综述(ChronicKidney Disease Diagnosis and Management:AReview),Chen TK,Knicely DH,Grams ME.慢性肾脏疾病诊断与管理：综述.《美国医学协会杂志(JAMA)》.2019年10月1日；322(13):1294-1304。)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测CKD患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪CKD的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例11：被诊断患有后纵韧带骨化(OPLL)的患者的治疗
病理性钙化可以表现为被称为OPLL的另一种疾病状态。OPLL引起的临床症状和体征分类如下：(1)脊髓病，或伴有上下肢运动和感觉障碍、痉挛和膀胱功能障碍的脊髓损伤；(2)颈椎神经根病，伴有上肢疼痛和感觉障碍；以及(3)轴向不适，伴有颈部疼痛和僵硬。在OPLL的早期阶段，最常见的症状包含感觉迟钝和手部刺痛感和动作笨拙。(Wu JC,Chen YC,Huang WC.颈椎后纵韧带骨化：患病率、管理和预后(Ossification of the PosteriorLongitudinal Ligament in Cervical Spine:Prevalence,Management,and Prognosis).《神经脊柱(Neurospine)》.2018年3月；15(1):33-41。)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测OPLL患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪OPLL的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例12：被诊断患有遗传性低磷血症性佝偻病的患者的治疗
病理性钙化可以表现为被称为遗传性低磷血症性佝偻病(HHR)的另一种疾病状态。HHR引起的临床症状和体征分类如下：(1)脊髓病，或伴有上下肢运动和感觉障碍、痉挛和膀胱功能障碍的脊髓损伤；(2)颈椎神经根病，伴有上肢疼痛和感觉障碍；以及(3)轴向不适，伴有颈部疼痛和僵硬。HHR的最常见症状包含颅骨的过早融合(颅缝早闭)和牙齿异常。此病症还可能引起异常骨生长，其中韧带和肌腱附着在关节上(接骨点病变)。在成人中，低磷血症的特征在于被称为骨软化的骨骼的软化。(Cho HY,Lee BH,Kang JH,Ha IS,CheongHI,Choi Y.儿童低磷血症性佝偻病的临床和分子遗传学研究(A clinical and moleculargenetic study of hypophosphatemic rickets in children).《儿科研究(PediatrRes)》.2005年8月；58(2):329-33。)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测HHR患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪HHR的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例13：被诊断患有X连锁低磷血症(XLH)的患者的治疗
病理性钙化可以表现为被称为X连锁低磷血症(XLH)的另一种疾病状态。X连锁显性低磷血症性佝偻病，或X连锁维生素D抗性佝偻病，是一种X连锁显性形式的佝偻病(或骨软化)，与大多数佝偻病的不同之处在于补充维生素D不能将其治愈。XLH会引起骨骼变形，包含身材矮小和膝内翻(弓形腿)。其与PHEX基因序列(Xp.22)中的突变以及随后的PHEX蛋白无活性相关。(Carpenter TO,Imel EA,Holm IA,Jan de Beur SM,Insogna KL.X连锁低磷血症的临床医生指南(A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia).《骨与矿物研究杂志(J Bone Miner Res.)》2011年7月；26(7):1381-8.doi:10.1002/jbmr.340.电子版2011年5月2日.勘误：《骨与矿物研究杂志》2015年2月；30(2):394)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测XLH患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪XLH的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例14：被诊断患有常染色体显性低磷血症佝偻病(ADHR)的患者的治疗
病理性钙化可以表现为被称为常染色体显性低磷血症佝偻病(ADHR)的另一种疾病状态。由ADHR引起的临床症状和体征不良形成的骨骼(佝偻病)、骨痛和牙脓肿。ADHR由成纤维细胞生长因子23(FGF23)中的突变引起。ADHR的特征在于骨矿化受损、佝偻病和/或骨软化、骨化三醇(1,25-二羟基维生素D3)水平抑制、肾磷酸盐消耗和血清磷酸盐水平低。FGF23中的突变使蛋白质更稳定，并且无法被蛋白酶裂解，从而引起FGF23的生物活性增强。FGF23突变体的增强的活性减少磷酸钠共转运蛋白NPT2a和NPT2c在近端肾小管细胞的顶端表面上的表达，引起肾磷酸盐消耗。(Rowe PS.FGF23、MEPE和PHEX的扭曲途径(Thewrickkened pathways of FGF23,MEPE and PHEX).《口腔生物医学与医学鉴定性评论(Crit Rev Oral Biol Med)》.2004年9月1日；15(5):264-81。)
ENPP1-Fc以所选剂量施用，ENPP1-Fc的所选剂量为0.2mg/kg、0.6mg/kg或1.8mg/kg SC之一，每周至少两次，持续由医学专业人员确定的时间。适当地监测ADHR患者对酶替代的应答，如由医学专业人员例如通过跟踪ADHR的一种或多种症状的减少使用本文所提供的指导所测定。
在整个说明书的背景下，以下实例为确定治疗方案和功效提供了指导。
实例15：血浆无机焦磷酸盐的测量
低血浆PPi水平是ENPP1缺乏症的特征并且用作治疗功效的指标。ENPP1-Fc特异性切割ATP以产生AMP和PPi。ENPP1 ERT的治疗目标是使细胞外PPi水平标准化，并校正与ENPP1缺乏症相关的临床异常。
通过获得患者血浆样品来测量PPi。测定的PPi数据可以用于调整剂量水平。PPi水平也可以充当PK/PD分析的主要PD标志物。
哺乳动物中的Pi和PPi的浓度分别为1-3mM和2-3μM。
实例16：与骨骼健康相关的生物标志物
除了低血浆PPi外，ENPP1缺陷患者的生物化学特征在于低血清磷酸盐、高尿磷酸盐、低肾TmP/GFR、正常钙(Ca)、低正常尿Ca、正常25-羟基维生素D(25OH D)、低正常1,25(OH)2D、高BAP、高完整FGF23和正常PTH(IOF 2019)。
表3中阐述了可以用作经治疗患者的骨骼健康的额外决定因素的生物标志物。
表3：临床中间体和生物标志物
实例17：ENPP1-Fc治疗的功效
治疗功效可以通过测量血浆PPi以及测量其它血浆分析物，如FGF23、Pi、FGF23、Pi、TmP/GFR、血清碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性ALP(BALP)、I型胶原蛋白的羧基末端交联三肽(CTx)和1型前胶原N端前肽(P1NP)来评估。这些分析物测量结果可以用作与ENPP1缺乏症相关的PD标志物，以测定ENPP1-FC的功效。这些分析物的变化可以描述为在治疗过程中相对于基线和以时间依赖性方式的变化。还可以评估PK和PD参数的剂量线性。
可以使用相对于配对差异的t检验分析血浆PPi水平、FGF23水平和根据肌酐清除率的尿磷排泄量相对于基线的变化，以测试零假设
实例18：药物浓度测量
另外，可以从患者获得血液样品，用于测量血浆中的ENPP1-FC浓度和在第一剂量(即单剂量)后和在多剂量(即稳态)下/之后的PK参数的后续确定。
实例19：免疫原性(抗药物抗体)
如果期望，可以使用抗药物抗体(ADA)测量ENPP1-Fc的免疫原性。免疫原性测试可以利用多层方法；如果在初始筛查中检测到ADA，则可以运行验证测试以确定特异性。样品还可以用于评估和进一步建立用于特异性确认(即滴度)和中和抗体的测定。
实例20：药代动力学、药效动力学和探索性生物标志物分析
可以对PK群体进行药代动力学分析，并且可以通过治疗以描述性统计汇总ENPP1-FC的PK参数。还可以评估PK和PD参数的剂量线性。可以测定PK/PD分析、免疫原性分析以及探索性生物标志物分析。
实例21：功效的其它决定因素
虽然恢复PPi的正常水平是使用NEPP1-Fc的治疗的功效的主要指标，但是如果期望，还可以使用其它物理测量来帮助测定治疗功效。这些包含以下中的一者或多者。
1.射线照相和成像
针对骨骼严重程度的X射线。可以获得标准X射线以检测佝偻病骨骼畸形。可以获得例如手腕和膝盖的X射线。
DEXA扫描。DEXA扫描可以用于评估骨密度的变化。
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描。基线Na18F-PET/HRpQCT(或HR-CT)可以是在第一剂量的ENPP1-FC之后1个月内进行的全身扫描，以测量基线时动脉和器官的钙化以及骨骼异常，并用于未来的介入评估。Na18F-PET测量骨转换以及动脉的微钙化。高分辨率定量计算机断层扫描(HRQCT)或HR-CT可以测定非显性桡骨远端和胫骨的骨微观结构。计算标准骨骼几何参数。
多普勒超声心动图。可以在第一剂量的ENPP1-FC之前3天内获得基线超声心动图。多普勒回波(Doppler echo)可以用于测量心脏功能[LVEF，血流]心脏和瓣膜钙化以及动脉硬化。
光学相干层析成像。光学相干层析成像可以用于使新生内膜增殖可视化。
外周动脉压力测量。外周动脉压力测量(PAT)可以用于评估多于数字体积变化相对应的数字脉冲波振幅(PWA)。
肾脏超声。肾脏超声可以用于例如在开始ENPP1-FC的1周内测量肾钙化。
骨组织形态学与骨活检。骨活检可以作为基线测量进行。优选在骨活检之前加载四环素，持续10天。
2.步行能力。步行测试可以用作次最大运动测量，以测量组合心肺、神经肌肉和肌肉骨骼功能的走动患者的功能性能力。6分钟步行测试(6MWT)最初由美国胸科学会(ATS2002)开发，用于成人，并且现在通常用于成人和儿科群体两者(Mylius等人2016)，以及患有神经肌肉疾病，如脊髓肌萎缩(Montes等人2018)、杜氏肌营养不良(McDonald等人2013)和婴儿期发作庞贝氏病(van der Meijden等人2018)的儿童。2分钟步行测试(2MWT)包含在NIH工具箱中，并且越来越多地用于测量相同的特性。
6MWT和2MWT可以在治疗之前和期间由医疗保健提供者酌情决定施用于患者。如果受试者在基线时无法完成至少2MWT，则治疗期间的额外评估可以由医疗保健提供者酌情决定。在测试之前和测试后获得静息心率。可以记录6MWT的前2分钟内和完整的6分钟内步行的距离。在2分钟和6分钟内步行的距离可以与年龄和性别匹配的规范数据(预测值百分比)进行比较。
3.肌力测定法。可以根据医疗保健提供者的判断，在治疗之前和/或期间使用肌力测定法来评估强度。手持式肌力测定法是儿童和成人两者中常用的强度直接测量。可以评估的肌肉群包含：肩外展、肩屈曲、肘屈曲、肘伸展、髋外展、髋屈曲、髋伸展和膝伸展。每个肌肉群可以双侧测量2次。
握力。可以根据医疗保健提供者的判断，在治疗之前和/或期间使用握力测力仪测量握力。设备和评估员说明可以在不同地点进行标准化。可以通过双边方式评估抓握，对每只手采取1次练习和1次最大力测量，并且可以将结果与年龄和性别匹配的规范数据进行比较(在可用时)。
运动范围。运动范围可以使用测角仪进行评估，所述测角仪是一种测试关节角度并测量关节运动程度的仪器。测角仪的固定臂与固定身体节段上的指定骨标志对齐，并且测角仪的移动臂与正在移动的肢体的指定骨骼标志对齐。使用运动轴和骨骼标志测量的每个运动都指定了测角仪的支点。运动范围可以针对以下中的一者或多者进行评估：肩外展、肩屈曲、肘屈曲、肘伸展、髋外展、髋屈曲、髋伸展和膝伸展。
4.听力测试。中度听力丧失与ARHR2相关(Brachet等人2014，Steichen-Gersdorf等人2015)。基线听力可以通过以下中的一者或多者测定：体格检查和耳镜检查、导抗测听法(通常被称为鼓室导抗测试)、纯音测听(PTA)，频率至多8kHz，如果可能的话。(如果PTA阈值>15dB，受试者还应接受骨传导测试)。高频听力测试(HFA)，频率至多16kHz。
5.临床医生总体印象量表。开发临床医生总体印象(CGI-S)量表用于美国家心理卫生研究所(National Institute of Mental Health)资助的临床研究，以在开始使用研究药物之前和之后提供临床医生对患者总体功能的看法的简单、独立评估(Guy1976)。CGI提供临床医生确定的总体总结量度，此量度考虑了所有可用信息，包含关于患者的病史、心理社会状况、症状、行为以及症状对患者的功能能力的影响的知识。CGI-S可以在治疗之前和/或期间由医疗保健提供者酌情决定施用，并且使用范围为-3(重度恶化)至+3(显著改善)的七点量表提供改变的总体评估。
6.粗大运动功能分类系统-扩展和修订。粗大运动分类系统-扩展和修订(GMFCS-E和R)可以在治疗之前和/或期间由医疗保健提供者酌情决定施用。GMFCS-E和R将患者发起的运动分类，以1至5的量表强调移动性。
7.患者报告的结果测量信息系统。患者报告的结果测量信息系统(PROMIS)由美国国立卫生研究院(NIH)开发的各种问卷组成，用于从患者的角度评估身体、心理和社会福利(http://www.healthmeasures.net)。这些问卷已用于患有慢性健康病状，如X连锁低磷血症、关节炎、多发性硬化和神经纤维瘤病的人的临床研究中。每个问卷含有8至10个项目，由参与者按照从1(从不)至5(始终)的5分制李克特量表(Likert scale)评分。对每份问卷的评分进行求和，其中高评分指示所测量的结构域中更多(例如，更多疲劳、更多身体功能)。基于平均值50和标准偏差10，将原始评分转换为T评分，从而允许将研究样品与一般群体进行比较。PROMIS量表可以包含疼痛干扰(简表8a)、疼痛强度(第3a版)、身体功能-上肢(定制简表)、身体功能-灵活性(简表13a FACIT疲劳)、疲劳(简表)和认知影响(简表8a)，并且可以在治疗之前和/或期间由医疗保健提供者酌情决定施用。这些评估可以由受试者在没有帮助的情况下完成。
8.护理者总体印象量表。护理者总体印象量表可以在治疗之前和/或期间由医疗保健提供者酌情决定施用于患者的护理者。护理者对变化的总体印象提供了使用从-3(重度恶化)到+3(显著改善)的七点量表对变化的总体评估。
9.西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数。WOMAC是患者报告的结果，用于评估患有髋关节或膝关节疼痛的患者的日常生活活动、功能性移动、步态、总体健康、疼痛和生活质量(www.sralab.org)。评估由24个项目组成，并且施用需要大约12分钟。WOMAC可以在治疗之前和/或期间由医疗保健提供者酌情决定施用。评估可以由受试者在没有帮助的情况下完成。
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通过引用并入
本文提及的所有出版物和专利都据此通过引用以其整体并入，就好像每个单独的出版物或专利都被具体和单独地指出通过引用并入。
其它实施例
虽然已经讨论了本主题的具体实施例，但上述说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读本说明书和下文权利要求书后，许多变化对于本领域的技术人员来说将变得明显。本发明的全部范围应参考权利要求书连同其等同物的全部范围以及说明书连同此类变化来确定。
序列表
<110> Inozyme Pharma公司（Inozyme Pharma, Inc.）
Huertas, Pedro
Wenkert, Deborah
<120> ENPP1缺乏症和ABCC6缺乏症的治疗
<130> 4427-10902
<140> 尚未分配
<141> 2021-11-19
<150> 63/116,086
<151> 2020-11-19
<150> 63/116,106
<151> 2020-11-19
<150> 63/116,093
<151> 2020-11-19
<150> 63/219,229
<151> 2021-07-07
<150> 63/237,351
<151> 2021-08-26
<160> 115
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 925
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 1
Met Glu Arg Asp Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ser Arg Gly Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Pro Arg Glu Gly Pro Ala Gly Asn Gly Arg Asp Arg Gly
20 25 30
Arg Ser His Ala Ala Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Ala Ala Ala Ser
35 40 45
Leu Leu Ala Pro Met Asp Val Gly Glu Glu Pro Leu Glu Lys Ala Ala
50 55 60
Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asp Pro Asn Thr Tyr Lys Val Leu Ser Leu
65 70 75 80
Val Leu Ser Val Cys Val Leu Thr Thr Ile Leu Gly Cys Ile Phe Gly
85 90 95
Leu Lys Pro Ser Cys Ala Lys Glu Val Lys Ser Cys Lys Gly Arg Cys
100 105 110
Phe Glu Arg Thr Phe Gly Asn Cys Arg Cys Asp Ala Ala Cys Val Glu
115 120 125
Leu Gly Asn Cys Cys Leu Asp Tyr Gln Glu Thr Cys Ile Glu Pro Glu
130 135 140
His Ile Trp Thr Cys Asn Lys Phe Arg Cys Gly Glu Lys Arg Leu Thr
145 150 155 160
Arg Ser Leu Cys Ala Cys Ser Asp Asp Cys Lys Asp Lys Gly Asp Cys
165 170 175
Cys Ile Asn Tyr Ser Ser Val Cys Gln Gly Glu Lys Ser Trp Val Glu
180 185 190
Glu Pro Cys Glu Ser Ile Asn Glu Pro Gln Cys Pro Ala Gly Phe Glu
195 200 205
Thr Pro Pro Thr Leu Leu Phe Ser Leu Asp Gly Phe Arg Ala Glu Tyr
210 215 220
Leu His Thr Trp Gly Gly Leu Leu Pro Val Ile Ser Lys Leu Lys Lys
225 230 235 240
Cys Gly Thr Tyr Thr Lys Asn Met Arg Pro Val Tyr Pro Thr Lys Thr
245 250 255
Phe Pro Asn His Tyr Ser Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser His
260 265 270
Gly Ile Ile Asp Asn Lys Met Tyr Asp Pro Lys Met Asn Ala Ser Phe
275 280 285
Ser Leu Lys Ser Lys Glu Lys Phe Asn Pro Glu Trp Tyr Lys Gly Glu
290 295 300
Pro Ile Trp Val Thr Ala Lys Tyr Gln Gly Leu Lys Ser Gly Thr Phe
305 310 315 320
Phe Trp Pro Gly Ser Asp Val Glu Ile Asn Gly Ile Phe Pro Asp Ile
325 330 335
Tyr Lys Met Tyr Asn Gly Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Leu Ala
340 345 350
Val Leu Gln Trp Leu Gln Leu Pro Lys Asp Glu Arg Pro His Phe Tyr
355 360 365
Thr Leu Tyr Leu Glu Glu Pro Asp Ser Ser Gly His Ser Tyr Gly Pro
370 375 380
Val Ser Ser Glu Val Ile Lys Ala Leu Gln Arg Val Asp Gly Met Val
385 390 395 400
Gly Met Leu Met Asp Gly Leu Lys Glu Leu Asn Leu His Arg Cys Leu
405 410 415
Asn Leu Ile Leu Ile Ser Asp His Gly Met Glu Gln Gly Ser Cys Lys
420 425 430
Lys Tyr Ile Tyr Leu Asn Lys Tyr Leu Gly Asp Val Lys Asn Ile Lys
435 440 445
Val Ile Tyr Gly Pro Ala Ala Arg Leu Arg Pro Ser Asp Val Pro Asp
450 455 460
Lys Tyr Tyr Ser Phe Asn Tyr Glu Gly Ile Ala Arg Asn Leu Ser Cys
465 470 475 480
Arg Glu Pro Asn Gln His Phe Lys Pro Tyr Leu Lys His Phe Leu Pro
485 490 495
Lys Arg Leu His Phe Ala Lys Ser Asp Arg Ile Glu Pro Leu Thr Phe
500 505 510
Tyr Leu Asp Pro Gln Trp Gln Leu Ala Leu Asn Pro Ser Glu Arg Lys
515 520 525
Tyr Cys Gly Ser Gly Phe His Gly Ser Asp Asn Val Phe Ser Asn Met
530 535 540
Gln Ala Leu Phe Val Gly Tyr Gly Pro Gly Phe Lys His Gly Ile Glu
545 550 555 560
Ala Asp Thr Phe Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp Leu
565 570 575
Leu Asn Leu Thr Pro Ala Pro Asn Asn Gly Thr His Gly Ser Leu Asn
580 585 590
His Leu Leu Lys Asn Pro Val Tyr Thr Pro Lys His Pro Lys Glu Val
595 600 605
His Pro Leu Val Gln Cys Pro Phe Thr Arg Asn Pro Arg Asp Asn Leu
610 615 620
Gly Cys Ser Cys Asn Pro Ser Ile Leu Pro Ile Glu Asp Phe Gln Thr
625 630 635 640
Gln Phe Asn Leu Thr Val Ala Glu Glu Lys Ile Ile Lys His Glu Thr
645 650 655
Leu Pro Tyr Gly Arg Pro Arg Val Leu Gln Lys Glu Asn Thr Ile Cys
660 665 670
Leu Leu Ser Gln His Gln Phe Met Ser Gly Tyr Ser Gln Asp Ile Leu
675 680 685
Met Pro Leu Trp Thr Ser Tyr Thr Val Asp Arg Asn Asp Ser Phe Ser
690 695 700
Thr Glu Asp Phe Ser Asn Cys Leu Tyr Gln Asp Phe Arg Ile Pro Leu
705 710 715 720
Ser Pro Val His Lys Cys Ser Phe Tyr Lys Asn Asn Thr Lys Val Ser
725 730 735
Tyr Gly Phe Leu Ser Pro Pro Gln Leu Asn Lys Asn Ser Ser Gly Ile
740 745 750
Tyr Ser Glu Ala Leu Leu Thr Thr Asn Ile Val Pro Met Tyr Gln Ser
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Leu Asp Thr Leu Ala Phe Ile Leu Pro His Arg Thr Asp Asn Ser Glu
755 760 765
Ser Cys Val His Gly Lys His Asp Ser Ser Trp Val Glu Glu Leu Leu
770 775 780
Met Leu His Arg Ala Arg Ile Thr Asp Val Glu His Ile Thr Gly Leu
785 790 795 800
Ser Phe Tyr Gln Gln Arg Lys Glu Pro Val Ser Asp Ile Leu Lys Leu
805 810 815
Lys Thr His Leu Pro Thr Phe Ser Gln Glu Asp Leu Ile Asn Asp Lys
820 825 830
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
835 840 845
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
850 855 860
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
865 870 875 880
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
885 890 895
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
900 905 910
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
915 920 925
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
930 935 940
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
945 950 955 960
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
965 970 975
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
980 985 990
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
995 1000 1005
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
1010 1015 1020
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
1025 1030 1035
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
1040 1045 1050
Ser Pro Gly Lys
1055
<210> 6
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人IgG1 Fc
<400> 6
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 7
<211> 906
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 7
Met Glu Arg Asp Gly Asp Gln Ala Gly His Gly Pro Arg His Gly Ser
1 5 10 15
Ala Gly Asn Gly Arg Glu Leu Glu Ser Pro Ala Ala Ala Ser Leu Leu
20 25 30
Ala Pro Met Asp Leu Gly Glu Glu Pro Leu Glu Lys Ala Glu Arg Ala
35 40 45
Arg Pro Ala Lys Asp Pro Asn Thr Tyr Lys Val Leu Ser Leu Val Leu
50 55 60
Ser Val Cys Val Leu Thr Thr Ile Leu Gly Cys Ile Phe Gly Leu Lys
65 70 75 80
Pro Ser Cys Ala Lys Glu Val Lys Ser Cys Lys Gly Arg Cys Phe Glu
85 90 95
Arg Thr Phe Ser Asn Cys Arg Cys Asp Ala Ala Cys Val Ser Leu Gly
100 105 110
Asn Cys Cys Leu Asp Phe Gln Glu Thr Cys Val Glu Pro Thr His Ile
115 120 125
Trp Thr Cys Asn Lys Phe Arg Cys Gly Glu Lys Arg Leu Ser Arg Phe
130 135 140
Val Cys Ser Cys Ala Asp Asp Cys Lys Thr His Asn Asp Cys Cys Ile
145 150 155 160
Asn Tyr Ser Ser Val Cys Gln Asp Lys Lys Ser Trp Val Glu Glu Thr
165 170 175
Cys Glu Ser Ile Asp Thr Pro Glu Cys Pro Ala Glu Phe Glu Ser Pro
180 185 190
Pro Thr Leu Leu Phe Ser Leu Asp Gly Phe Arg Ala Glu Tyr Leu His
195 200 205
Thr Trp Gly Gly Leu Leu Pro Val Ile Ser Lys Leu Lys Asn Cys Gly
210 215 220
Thr Tyr Thr Lys Asn Met Arg Pro Met Tyr Pro Thr Lys Thr Phe Pro
225 230 235 240
Asn His Tyr Ser Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser His Gly Ile
245 250 255
Ile Asp Asn Lys Met Tyr Asp Pro Lys Met Asn Ala Ser Phe Ser Leu
260 265 270
Lys Ser Lys Glu Lys Phe Asn Pro Leu Trp Tyr Lys Gly Gln Pro Ile
275 280 285
Trp Val Thr Ala Asn His Gln Glu Val Lys Ser Gly Thr Tyr Phe Trp
290 295 300
Pro Gly Ser Asp Val Glu Ile Asp Gly Ile Leu Pro Asp Ile Tyr Lys
305 310 315 320
Val Tyr Asn Gly Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Leu Ala Val Leu
325 330 335
Glu Trp Leu Gln Leu Pro Ser His Glu Arg Pro His Phe Tyr Thr Leu
340 345 350
Tyr Leu Glu Glu Pro Asp Ser Ser Gly His Ser His Gly Pro Val Ser
355 360 365
Ser Glu Val Ile Lys Ala Leu Gln Lys Val Asp Arg Leu Val Gly Met
370 375 380
Leu Met Asp Gly Leu Lys Asp Leu Gly Leu Asp Lys Cys Leu Asn Leu
385 390 395 400
Ile Leu Ile Ser Asp His Gly Met Glu Gln Gly Ser Cys Lys Lys Tyr
405 410 415
Val Tyr Leu Asn Lys Tyr Leu Gly Asp Val Asn Asn Val Lys Val Val
420 425 430
Tyr Gly Pro Ala Ala Arg Leu Arg Pro Thr Asp Val Pro Glu Thr Tyr
435 440 445
Tyr Ser Phe Asn Tyr Glu Ala Leu Ala Lys Asn Leu Ser Cys Arg Glu
450 455 460
Pro Asn Gln His Phe Arg Pro Tyr Leu Lys Pro Phe Leu Pro Lys Arg
465 470 475 480
Leu His Phe Ala Lys Ser Asp Arg Ile Glu Pro Leu Thr Phe Tyr Leu
485 490 495
Asp Pro Gln Trp Gln Leu Ala Leu Asn Pro Ser Glu Arg Lys Tyr Cys
500 505 510
Gly Ser Gly Phe His Gly Ser Asp Asn Leu Phe Ser Asn Met Gln Ala
515 520 525
Leu Phe Ile Gly Tyr Gly Pro Ala Phe Lys His Gly Ala Glu Val Asp
530 535 540
Ser Phe Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp Leu Leu Gly
545 550 555 560
Leu Ile Pro Ala Pro Asn Asn Gly Ser His Gly Ser Leu Asn His Leu
565 570 575
Leu Lys Lys Pro Ile Tyr Asn Pro Ser His Pro Lys Glu Glu Gly Phe
580 585 590
Leu Ser Gln Cys Pro Ile Lys Ser Thr Ser Asn Asp Leu Gly Cys Thr
595 600 605
Cys Asp Pro Trp Ile Val Pro Ile Lys Asp Phe Glu Lys Gln Leu Asn
610 615 620
Leu Thr Thr Glu Asp Val Asp Asp Ile Tyr His Met Thr Val Pro Tyr
625 630 635 640
Gly Arg Pro Arg Ile Leu Leu Lys Gln His Arg Val Cys Leu Leu Gln
645 650 655
Gln Gln Gln Phe Leu Thr Gly Tyr Ser Leu Asp Leu Leu Met Pro Leu
660 665 670
Trp Ala Ser Tyr Thr Phe Leu Ser Asn Asp Gln Phe Ser Arg Asp Asp
675 680 685
Phe Ser Asn Cys Leu Tyr Gln Asp Leu Arg Ile Pro Leu Ser Pro Val
690 695 700
His Lys Cys Ser Tyr Tyr Lys Ser Asn Ser Lys Leu Ser Tyr Gly Phe
705 710 715 720
Leu Thr Pro Pro Arg Leu Asn Arg Val Ser Asn His Ile Tyr Ser Glu
725 730 735
Ala Leu Leu Thr Ser Asn Ile Val Pro Met Tyr Gln Ser Phe Gln Val
740 745 750
Ile Trp His Tyr Leu His Asp Thr Leu Leu Gln Arg Tyr Ala His Glu
755 760 765
Arg Asn Gly Ile Asn Val Val Ser Gly Pro Val Phe Asp Phe Asp Tyr
770 775 780
Asp Gly Arg Tyr Asp Ser Leu Glu Ile Leu Lys Gln Asn Ser Arg Val
785 790 795 800
Ile Arg Ser Gln Glu Ile Leu Ile Pro Thr His Phe Phe Ile Val Leu
805 810 815
Thr Ser Cys Lys Gln Leu Ser Glu Thr Pro Leu Glu Cys Ser Ala Leu
820 825 830
Glu Ser Ser Ala Tyr Ile Leu Pro His Arg Pro Asp Asn Ile Glu Ser
835 840 845
Cys Thr His Gly Lys Arg Glu Ser Ser Trp Val Glu Glu Leu Leu Thr
850 855 860
Leu His Arg Ala Arg Val Thr Asp Val Glu Leu Ile Thr Gly Leu Ser
865 870 875 880
Phe Tyr Gln Asp Arg Gln Glu Ser Val Ser Glu Leu Leu Arg Leu Lys
885 890 895
Thr His Leu Pro Ile Phe Ser Gln Glu Asp
900 905
<210> 8
<211> 924
<212> PRT
<213> 家牛（Bos taurus）
<400> 8
Met Glu Arg Asp Ser Cys Ala Gly Gly Gly Ser Arg Gly Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Gly Pro Arg Glu Gly Leu Ala Gly Asn Gly Arg Asp Pro Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Ala Ala Glu Ala Ser Gly Glu Pro Gln Ala Ala Ala Ser
35 40 45
Leu Leu Ala Pro Met Asp Leu Gly Glu Glu Pro Leu Glu Arg Ala Ala
50 55 60
Arg Ala Arg Pro Ala Lys Asp Pro Asn Thr Tyr Lys Val Leu Ser Leu
65 70 75 80
Val Leu Ser Val Cys Val Leu Thr Thr Ile Leu Gly Cys Ile Phe Gly
85 90 95
Leu Lys Pro Ser Cys Ala Lys Glu Ile Lys Ser Cys Lys Gly Arg Cys
100 105 110
Phe Glu Arg Thr Phe Gly Asn Cys Arg Cys Asp Ala Ala Cys Val Asp
115 120 125
Leu Gly Asn Cys Cys Leu Asp Tyr Gln Glu Thr Cys Ile Glu Pro Glu
130 135 140
Arg Ile Trp Thr Cys Thr Lys Phe Arg Cys Gly Glu Lys Arg Leu Ser
145 150 155 160
Arg Ser Leu Cys Ser Cys Ser Asp Asp Cys Lys Asp Lys Gly Asp Cys
165 170 175
Cys Ile Asn His Gly Ser Val Cys Arg Gly Glu Lys Ser Trp Ala Glu
180 185 190
Glu Glu Cys Asp Ser Ile Asp Glu Pro Gln Cys Pro Ala Gly Phe Glu
195 200 205
Thr Pro Pro Thr Leu Leu Phe Ser Leu Asp Gly Phe Arg Ala Glu Tyr
210 215 220
Leu His Thr Trp Gly Gly Leu Leu Pro Val Ile Ser Lys Leu Lys Thr
225 230 235 240
Cys Gly Thr Tyr Thr Lys Asn Met Arg Pro Val Tyr Pro Thr Lys Thr
245 250 255
Phe Pro Asn His Tyr Ser Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser His
260 265 270
Gly Ile Ile Asp Asn Asn Ile Tyr Asp Pro Gln Met Asn Ala Asn Phe
275 280 285
Ala Leu Lys Asn Lys Glu Lys Phe Asn Pro Glu Trp Tyr Lys Gly Glu
290 295 300
Pro Ile Trp Leu Thr Ala Lys Tyr Gln Gly Leu Lys Thr Gly Thr Phe
305 310 315 320
Phe Trp Pro Gly Ser Asp Val Lys Ile Asn Gly Ile Phe Pro Asp Ile
325 330 335
Tyr Lys Ile Tyr Asn Val Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Leu Ala
340 345 350
Ile Leu Lys Trp Leu Gln Leu Pro Lys Asp Glu Arg Pro His Phe Tyr
355 360 365
Thr Leu Tyr Leu Glu Glu Pro Asp Ser Ser Gly His Ser Tyr Gly Pro
370 375 380
Val Ser Ser Glu Val Ile Arg Ala Leu Gln Arg Val Asp Asn Met Val
385 390 395 400
Gly Met Leu Met Asp Gly Leu Lys Glu Leu Asn Leu His Arg Cys Leu
405 410 415
Asn Leu Ile Leu Ile Ser Asp His Gly Met Glu Gln Gly Ser Cys Lys
420 425 430
Lys Tyr Val Tyr Leu Asn Lys Tyr Leu Gly Asp Thr Lys Asp Tyr Lys
435 440 445
Val Val Tyr Gly Pro Ala Ala Arg Leu Arg Pro Ser Asp Val Pro Asp
450 455 460
Lys Tyr Tyr Ser Phe Asp Tyr Glu Gly Ile Ala Lys Asn Leu Ser Cys
465 470 475 480
Gln Glu Pro Asn Gln His Phe Lys Pro Tyr Leu Lys His Phe Leu Pro
485 490 495
Lys Arg Leu His Phe Ala Lys Asn Asp Arg Ile Glu Arg Leu Thr Phe
500 505 510
Tyr Leu Asp Pro Gln Trp Gln Leu Ala Leu Asn Pro Ser Glu Arg Lys
515 520 525
Tyr Cys Gly Gly Gly Phe His Gly Ser Asp Asn Thr Phe Leu Asn Met
530 535 540
Gln Ala Leu Phe Ile Gly Tyr Gly Pro Gly Phe Lys His Ser Thr Glu
545 550 555 560
Val Asp Ser Phe Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp Leu
565 570 575
Leu Asn Leu Thr Pro Ala Pro Asn Asn Gly Thr His Gly Ser Leu Asn
580 585 590
His Leu Leu Ser Asn Pro Val Tyr Thr Pro Lys His Pro Lys Glu Val
595 600 605
Arg Pro Leu Val Gln Cys Pro Phe Thr Arg Ala Pro Arg Glu Ser Leu
610 615 620
Asp Cys Ser Cys Asp Pro Ser Ile Leu Pro Ile Val Asp Phe Gln Thr
625 630 635 640
Gln Leu Asn Leu Thr Met Ala Glu Glu Lys Thr Ile Lys Arg Gly Ala
645 650 655
Leu Pro Tyr Gly Arg Pro Arg Val Leu Gln Asn Ser Thr Val Cys Leu
660 665 670
Leu Tyr Gln His Gln Phe Val Ser Gly Tyr Ser Arg Asp Ile Leu Met
675 680 685
Pro Leu Trp Thr Ser Tyr Thr Ile Gly Arg Asn Asp Ser Phe Ser Thr
690 695 700
Glu Asp Phe Ser Asn Cys Leu Tyr Gln Asp Leu Arg Ile Pro Leu Ser
705 710 715 720
Pro Val His Lys Cys Ser Phe Tyr Lys Asn Asn Ala Lys Leu Ser Tyr
725 730 735
Gly Leu Leu Ser Pro Pro Gln Leu His Lys Gly Ser Ser Gln Val Tyr
740 745 750
Ser Glu Ala Leu Leu Thr Thr Asn Ile Val Pro Met Tyr Gln Ser Phe
755 760 765
Gln Val Ile Trp His Tyr Leu His Gly Thr Leu Leu Gln Arg Tyr Ala
770 775 780
Glu Glu Arg Asn Gly Leu Asn Val Val Ser Gly Pro Val Phe Asp Ser
785 790 795 800
Asp Tyr Asp Gly Arg Tyr Asp Ser Leu Glu Thr Leu Lys Gln Asn Ser
805 810 815
Lys Ile Ile Arg Asn Leu Glu Val Leu Ile Pro Thr His Phe Phe Leu
820 825 830
Val Leu Thr Ser Cys Lys Asn Thr Ser Gln Thr Pro Leu Gln Cys Glu
835 840 845
Asn Leu Asp Ala Met Ala Phe Ile Leu Pro His Lys Thr Asp Asn Ser
850 855 860
Glu Ser Cys Ala His Gly Lys His Glu Ser Leu Trp Val Glu Glu Leu
865 870 875 880
Leu Lys Leu His Thr Ala Arg Ile Thr Asp Val Glu His Ile Thr Gly
885 890 895
Leu Ser Phe Tyr Gln Glu Arg Lys Glu Pro Ile Ser Asp Ile Leu Lys
900 905 910
Leu Lys Thr His Leu Pro Thr Phe Asn Gln Glu Asp
915 920
<210> 9
<211> 925
<212> PRT
<213> 家兔（Oryctolagus cuniculus）
<400> 9
Met Glu Arg Asp Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ser Arg Gly Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Pro Arg Glu Gly Pro Ala Gly Asn Ser Arg Asp Pro Gly
20 25 30
Arg Ser His Ala Ala Glu Ala Pro Gly Asn Pro Gln Ala Ala Ala Ser
35 40 45
Leu Leu Ala Pro Met Asp Val Gly Glu Glu Pro Leu Glu Lys Ala Ala
50 55 60
Arg Ala Arg Thr Ala Lys Asp Pro Asn Thr Tyr Lys Val Leu Ser Leu
65 70 75 80
Val Leu Ser Val Cys Val Leu Thr Thr Ile Leu Gly Cys Ile Phe Gly
85 90 95
Leu Lys Pro Ser Cys Ala Lys Glu Val Lys Ser Cys Lys Gly Arg Cys
100 105 110
Phe Glu Arg Thr Phe Gly Asn Cys Arg Cys Asp Ala Ala Cys Val Glu
115 120 125
Leu Gly Asn Cys Cys Leu Asp Tyr Gln Glu Thr Cys Ile Glu Pro Glu
130 135 140
His Ile Trp Thr Cys Asn Lys Phe Arg Cys Gly Glu Lys Arg Leu Thr
145 150 155 160
Arg Ser Leu Cys Ala Cys Ser Asp Asp Cys Lys Asp Gln Gly Asp Cys
165 170 175
Cys Ile Asn Tyr Ser Ser Val Cys Gln Gly Glu Lys Ser Trp Val Glu
180 185 190
Glu Pro Cys Glu Ser Ile Asn Glu Pro Gln Cys Pro Ala Gly Phe Glu
195 200 205
Thr Pro Pro Thr Leu Leu Phe Ser Leu Asp Gly Phe Arg Ala Glu Tyr
210 215 220
Leu His Thr Trp Gly Gly Leu Leu Pro Val Ile Ser Lys Leu Lys Lys
225 230 235 240
Cys Gly Thr Tyr Thr Lys Asn Met Arg Pro Val Tyr Pro Thr Lys Thr
245 250 255
Phe Pro Asn His Tyr Ser Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser His
260 265 270
Gly Ile Ile Asp Asn Lys Met Tyr Asp Pro Lys Met Asn Ala Ser Phe
275 280 285
Ser Leu Lys Ser Lys Glu Lys Phe Asn Pro Glu Trp Tyr Lys Gly Glu
290 295 300
Pro Ile Trp Val Thr Ala Lys Tyr Gln Gly Leu Lys Ser Gly Thr Phe
305 310 315 320
Phe Trp Pro Gly Ser Asp Val Glu Ile Asn Gly Ile Phe Pro Asp Ile
325 330 335
Tyr Lys Met Tyr Asn Gly Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Leu Ala
340 345 350
Val Leu Gln Trp Leu Gln Leu Pro Lys Asp Glu Arg Pro His Phe Tyr
355 360 365
Thr Leu Tyr Leu Glu Glu Pro Asp Ser Ser Gly His Ser Tyr Gly Pro
370 375 380
Val Ser Ser Glu Val Ile Lys Ala Leu Gln Arg Val Asp Asn Met Val
385 390 395 400
Gly Met Leu Met Asp Gly Leu Lys Glu Leu Asn Leu His Arg Cys Leu
405 410 415
Asn Leu Ile Leu Val Ser Asp His Gly Met Glu Gln Gly Ser Cys Lys
420 425 430
Lys Tyr Ile Tyr Leu Asn Lys Tyr Leu Gly Asp Val Lys Asn Ile Lys
435 440 445
Val Ile Tyr Gly Pro Ala Ala Arg Leu Arg Pro Ser Asp Val Pro Asp
450 455 460
Lys Tyr Tyr Ser Phe Asn Tyr Glu Gly Ile Ala Arg Asn Leu Ser Cys
465 470 475 480
Arg Glu Pro Asn Gln His Phe Lys Pro Tyr Leu Lys His Phe Leu Pro
485 490 495
Lys Arg Leu His Phe Ala Lys Ser Asp Arg Ile Glu Pro Leu Thr Phe
500 505 510
Tyr Leu Asp Pro Gln Trp Gln Leu Ala Leu Asn Pro Ser Glu Arg Lys
515 520 525
Tyr Cys Gly Ser Gly Phe His Gly Ser Asp Asn Ile Phe Ser Asn Met
530 535 540
Gln Ala Leu Phe Val Gly Tyr Gly Pro Gly Phe Lys His Gly Ile Glu
545 550 555 560
Val Asp Thr Phe Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp Leu
565 570 575
Leu Asn Leu Thr Pro Ala Pro Asn Asn Gly Thr His Gly Ser Leu Asn
580 585 590
His Leu Leu Lys Asn Pro Val Tyr Thr Pro Lys His Pro Lys Glu Val
595 600 605
His Pro Leu Ile Gln Cys Pro Phe Thr Arg Asn Pro Arg Asp Asn Leu
610 615 620
Gly Cys Ser Cys Asn Pro Ser Ile Leu Pro Ile Glu Asp Phe Gln Thr
625 630 635 640
Gln Phe Asn Leu Thr Val Ala Glu Glu Lys Asn Ile Lys His Glu Thr
645 650 655
Leu Pro Tyr Gly Arg Pro Arg Val Leu Gln Lys Lys Asn Thr Ile Cys
660 665 670
Leu Leu Ser Gln His Gln Phe Met Ser Gly Tyr Ser Gln Asp Ile Leu
675 680 685
Met Pro Leu Trp Thr Ser Tyr Thr Val Asp Arg Asn Asp Ser Phe Ser
690 695 700
Thr Glu Asp Phe Ser Asn Cys Leu Tyr Gln Asp Phe Arg Ile Ser Leu
705 710 715 720
Ser Pro Val His Lys Cys Ser Phe Tyr Lys Asn Asn Thr Lys Val Ser
725 730 735
Tyr Gly Phe Leu Ser Pro Pro Gln Leu Asn Lys Asn Ser Arg Gly Ile
740 745 750
Tyr Ser Glu Ala Leu Leu Thr Thr Asn Ile Val Pro Met Tyr Gln Ser
755 760 765
Phe Gln Val Ile Trp Arg Tyr Phe His Asp Thr Leu Leu Arg Lys Tyr
770 775 780
Ala Glu Glu Arg Asn Gly Val Asn Val Val Ser Gly Pro Val Phe Asp
785 790 795 800
Phe Asp Tyr Asp Gly Arg Tyr Asp Ser Leu Glu Ile Leu Arg Gln Lys
805 810 815
Arg Arg Val Ile Arg Asn Gln Glu Ile Leu Ile Pro Thr His Phe Phe
820 825 830
Ile Val Leu Thr Ser Cys Lys Asp Ala Ser Gln Thr Pro Leu His Cys
835 840 845
Glu Asn Leu Asp Thr Leu Ala Phe Ile Leu Pro His Arg Thr Asp Asn
850 855 860
Ser Glu Ser Cys Leu His Gly Lys His Glu Ser Ser Trp Val Glu Glu
865 870 875 880
Leu Leu Met Leu His Arg Ala Arg Ile Thr Asp Val Glu His Ile Thr
885 890 895
Gly Leu Ser Phe Tyr Gln Gln Arg Lys Glu Pro Val Ser Asp Ile Leu
900 905 910
Lys Leu Lys Thr His Leu Pro Thr Phe Ser Gln Glu Asp
915 920 925
<210> 10
<211> 925
<212> PRT
<213> 阿拉伯狒狒（Papio hamadryas）
<400> 10
Met Glu Arg Asp Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ser Gln Gly Gly Gly Lys
1 5 10 15
Gly Gly Arg Gly Pro Arg Glu Gly Leu Ala Gly Asn Gly Arg Asp Pro
20 25 30
Ser His Gly Gln Ala Ser Glu Ala Pro Gly Asp Pro Gln Ala Ala Ala
35 40 45
Ser Leu Leu Ala Pro Met Asp Leu Gly Glu Glu Pro Leu Glu Lys Ala
50 55 60
Ala Gly Ala Arg Pro Ala Lys Asp Pro Asn Thr Tyr Lys Val Leu Ser
65 70 75 80
Leu Val Leu Ser Val Cys Val Leu Thr Thr Ile Leu Gly Cys Ile Phe
85 90 95
Gly Leu Lys Pro Ser Cys Ala Lys Glu Val Lys Ser Cys Lys Gly Arg
100 105 110
Cys Phe Glu Arg Thr Phe Gly Asn Cys Arg Cys Asp Val Ala Cys Val
115 120 125
Asp Leu Gly Asn Cys Cys Leu Asp Tyr Gln Glu Thr Cys Ile Glu Pro
130 135 140
Glu Arg Ile Trp Thr Cys Asn Lys Phe Arg Cys Gly Glu Lys Arg Leu
145 150 155 160
Ser Arg Ser Leu Cys Ala Cys Ser Asp Asp Cys Lys Glu Arg Gly Asp
165 170 175
Cys Cys Ile Asn Tyr Ser Ala Val Cys Gln Gly Glu Lys Ser Trp Val
180 185 190
Glu Glu Thr Cys Glu Asn Ile Asn Glu Pro Gln Cys Pro Glu Gly Phe
195 200 205
Glu Met Pro Pro Thr Leu Leu Phe Ser Leu Asp Gly Phe Arg Ala Glu
210 215 220
Tyr Leu His Thr Trp Gly Gly Leu Leu Pro Val Ile Ser Lys Leu Lys
225 230 235 240
Lys Cys Gly Thr Tyr Ala Lys Asn Met Arg Pro Val Tyr Pro Thr Lys
245 250 255
Thr Phe Pro Asn His Tyr Ser Ile Val Thr Gly Leu Tyr Pro Glu Ser
260 265 270
His Gly Ile Ile Asp Asn Lys Met Tyr Asp Pro Lys Met Asn Ala Ser
275 280 285
Phe Ser Leu Lys Ser Lys Glu Lys Phe Asn Pro Glu Trp Tyr Lys Gly
290 295 300
Glu Pro Ile Trp Leu Thr Ala Lys Tyr Gln Gly Leu Arg Ser Gly Thr
305 310 315 320
Phe Phe Trp Pro Gly Ser Asp Val Lys Ile Asn Gly Ile Phe Pro Asp
325 330 335
Ile Tyr Lys Ile Tyr Asn Gly Ser Val Pro Phe Glu Glu Arg Ile Leu
340 345 350
Ala Ile Leu Lys Trp Leu Arg Leu Pro Lys Asp Glu Arg Pro His Phe
355 360 365
Tyr Thr Leu Tyr Leu Glu Glu Pro Asp Ser Ser Gly His Ser Tyr Gly
370 375 380
Pro Val Ser Ser Glu Val Ile Lys Ala Leu Gln Arg Val Asp Asn Met
385 390 395 400
Val Gly Met Leu Met Asp Gly Leu Lys Glu Leu Asn Leu His Gln Cys
405 410 415
Leu Asn Leu Ile Leu Ile Ser Asp His Gly Met Glu Gln Gly Ser Cys
420 425 430
Lys Lys Tyr Ile Tyr Leu Asn Lys Tyr Leu Gly Asp Thr Lys Asn Ile
435 440 445
Lys Val Ile Tyr Gly Pro Ala Ala Arg Leu Arg Pro Ser Asp Val Pro
450 455 460
Glu Lys Tyr Tyr Ser Phe Asn Tyr Glu Asn Ile Ala Arg Asn Leu Ser
465 470 475 480
Cys Arg Glu Pro Asn Gln His Phe Lys Pro Tyr Leu Lys His Phe Leu
485 490 495
Pro Lys Arg Leu His Phe Ala Lys Ser Asp Arg Ile Glu Pro Leu Thr
500 505 510
Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Trp Gln Leu Ala Leu Ser Pro Ser Glu Arg
515 520 525
Lys Tyr Cys Gly Ser Gly Phe His Gly Ser Asp Asn Val Phe Ser Asn
530 535 540
Met Gln Ala Leu Phe Val Gly Tyr Gly Pro Gly Phe Gln His Gly Ile
545 550 555 560
Glu Val Asp Ser Phe Glu Asn Ile Glu Val Tyr Asn Leu Met Cys Asp
565 570 575
Leu Leu Asn Leu Thr Pro Ala Pro Asn Asn Gly Thr His Gly Ser Leu
580 585 590
Asn His Leu Leu Lys Asn Pro Ile Tyr Thr Pro Lys His Pro Lys Glu
595 600 605
Val Gln Pro Ser Val Gln Cys Pro Leu Ala Gly Ser Pro Arg Asp Ser
610 615 620
Leu Gly Cys Ser Cys Asn Pro Ser Ile Leu Pro Ile Val Asp Phe Gln
625 630 635 640
Thr Gln Phe Asn Leu Thr Thr Ala Glu Glu Lys Asn Ile Asn Arg Ala
645 650 655
Ser Leu Pro Tyr Gly Arg Pro Arg Leu Leu Gln Lys Lys Ser Ser Val
660 665 670
Cys Leu Leu Tyr Gln His Gln Phe Val Ser Gly Tyr Ser His Asp Val
675 680 685
Leu Met Pro Leu Trp Thr Ser Tyr Thr Val Asn Arg Asn Asp Ser Phe
690 695 700
Ser Thr Glu Asp Phe Ser Asn Cys Leu Tyr Gln Asp Leu Arg Ile Ser
705 710 715 720
Phe Ser Pro Ile His Asn Cys Ser Phe Tyr Lys Asn Asn Ala Lys Leu
725 730 735
Ser Tyr Gly Phe Leu Ser Pro Pro Gln Leu Ser Lys Asp Ser Ser Gln
740 745 750
Ile Tyr Ser Glu Ala Leu Leu Thr Ser Asn Ile Val Pro Met Tyr Gln
755 760 765
Ser Phe Gln Val Ile Trp Arg Tyr Phe His Asp Thr Leu Leu Gln Arg
770 775 780
Tyr Ala Glu Glu Arg Asn Ser Ile Asn Val Val Ser Gly Pro Val Phe
785 790 795 800
Asp Ser Asp Tyr Asp Gly Arg Tyr Asp Ser Ser Glu Ala Leu Lys Arg
805 810 815
Asn Arg Arg Val Ile Arg Asn Gln Glu Ile Leu Ile Pro Thr His Phe
820 825 830
Phe Ile Val Ile Thr Ser Cys Lys Asn Thr Ser Gln Thr Pro Leu Gln
835 840 845
Cys Asp Asn Leu Asp Pro Leu Ala Phe Ile Leu Pro His Arg Ser Asp
850 855 860
Asn Ser Glu Ser Cys Val His Glu Lys Arg Glu Ser Ser Trp Ile Glu
865 870 875 880
Glu Leu Leu Met Met His Arg Ala Arg Ile Met Asp Val Glu His Ile
885 890 895
Thr Gly Leu Ser Phe Tyr Gln Glu Arg Lys Glu Pro Val Ser Asp Ile
900 905 910
Leu Lys Leu Lys Thr His Leu Pro Thr Val Ser Gln Glu
915 920 925
<210> 11
<400> 11
000
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<400> 13
000
<210> 14
<400> 14
000
<210> 15
<400> 15
000
<210> 16
<400> 16
000
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<400> 20
000
<210> 21
<400> 21
000
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<400> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<400> 26
000
<210> 27
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 27
Gly Gly Gly Ala
1
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 28
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 29
Gly Gly Gly Gly
1
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 30
Gly Gly Gly Gly Ala
1 5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 31
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 32
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 33
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 33
Gly Gly Ala Gly
1
<210> 34
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 34
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 35
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 35
Ala Gly Gly Gly
1
<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 36
Ser Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 37
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 37
Ser Gly Gly Gly
1
<210> 38
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 38
Gly Ala Gly Ala
1
<210> 39
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 39
Gly Ser Gly Ser
1
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 40
Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5
<210> 41
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 41
Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 42
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5
<210> 43
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 43
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5
<210> 44
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 44
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5 10
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 45
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 46
Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ala
1 5 10
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 47
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 48
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 48
Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5
<210> 49
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 49
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 50
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 51
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 52
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 53
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 54
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 54
Gly Gly Ala Gly
1
<210> 55
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 55
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 56
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 56
Gly Gly Ala Gly
1
<210> 57
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 57
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 58
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 58
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 59
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 60
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5 10
<210> 61
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 61
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 62
Gly Gly Gly Gly Ala
1 5
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 63
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 64
Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 65
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 66
Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
<210> 67
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 67
Gly Gly Gly Ala Gly Gly
1 5
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 68
Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly
1 5
<210> 69
<400> 69
000
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 70
Thr Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 71
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 71
Ala Ala Ala Leu
1
<210> 72
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 72
Ala Ala Ala Lys
1
<210> 73
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 73
Ala Ala Ala Arg
1
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 74
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 75
Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 76
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
<210> 77
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 77
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 78
Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 79
Ser Ala Cys Tyr Cys Glu Leu Ser
1 5
<210> 80
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 80
Arg Ser Ile Ala Thr
1 5
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 81
Arg Pro Ala Cys Lys Ile Pro Asn Asp Leu Lys Gln Lys Val Met Asn
1 5 10 15
His
<210> 82
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 82
Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly
20 25 30
Thr Gly Ser Gly
35
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 83
Ala Ala Ala Asn Ser Ser Ile Asp Leu Ile Ser Val Pro Val Asp Ser
1 5 10 15
Arg
<210> 84
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 84
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser
35
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 85
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 86
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 氨基酸1-15中的任何一个或全部可以存在或不存在的列表的
特征部分
<400> 91
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 92
Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Phe Leu Arg Arg Ile Gly Arg Phe Gly
1 5 10 15
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 93
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Pro Arg Gly Asp Thr
1 5 10
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 94
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 95
Ser Thr Leu Pro Ile Pro His Glu Phe Ser Arg Glu
1 5 10
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 96
Val Thr Lys His Leu Asn Gln Ile Ser Gln Ser Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 氨基酸2-15中的任何一个或全部可以存在或不存在的列表的
特征部分
<400> 97
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
1 5 10 15
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 98
Arg Ser Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 99
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 氨基酸2-15中的任何一个或全部可以存在或不存在的列表的
特征部分
<400> 99
Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
1 5 10 15
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 100
Leu Val Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10 15
<210> 101
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 101
Val Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10 15
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 102
Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 103
Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 104
Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 105
Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 106
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 107
Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 108
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 109
Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 110
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 110
Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 111
Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 112
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<400> 112
Gly Leu Arg Lys
1
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> 氨基酸2-15中的任何一个或全部可以存在或不存在的列表的
特征部分
<400> 115
Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
Claims (73)
1.一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
2.一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
3.一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
4.一种用于预防患有ENPP1缺乏症的受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
5.一种用于增加患有ENPP1缺乏症的受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
6.一种用于增加患有ENPP1缺乏症的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
7.一种用于改善受试者的ENPP1缺乏症的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的ENPP1缺乏症的一种或多种症状。
8.一种用于治疗患有ENPP1缺乏症的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
9.一种用于预防患有病理性钙化的受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
10.一种用于预防患有病理性钙化的受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
11.一种用于预防患有病理性钙化的受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
12.一种用于预防受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
13.一种用于增加患有病理性钙化的受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
14.一种用于增加患有病理性钙化的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
15.一种用于改善受试者的病理性钙化的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的病理性钙化的一种或多种症状。
16.一种用于治疗患有病理性钙化的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
17.一种用于预防患有ABCC6缺乏症的受试者或ABCC6缺乏型受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的血管钙化的进展或减少所述受试者体内的血管钙化。
18.一种用于预防患有ABCC6缺乏症的受试者或ABCC6缺乏型受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性钙化的进展或减少所述受试者体内的病理性钙化。
19.一种用于预防患有ABCC6缺乏症的受试者或ABCC6缺乏型受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的组织钙化的进展或减少所述受试者体内的组织钙化。
20.一种用于预防患有ABCC6缺乏症的受试者或ABCC6缺乏型受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此预防所述受试者体内的病理性骨化的进展或减少所述受试者体内的病理性骨化。
21.一种用于增加患有ABCC6缺乏症的受试者或ABCC6缺乏型受试者体内的循环焦磷酸盐(PPi)的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的循环PPi。
22.一种用于增加ABCC6缺乏型受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者体内的焦磷酸酶活性的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此增加所述受试者体内的焦磷酸酶活性。
23.一种用于改善ABCC6缺乏型受试者或受试者的ABCC6缺乏症的一种或多种症状的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此改善所述受试者的ABCC6缺乏症的一种或多种症状。
24.一种用于治疗ABCC6缺乏型受试者或患有ABCC6缺乏症的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
25.一种治疗患有PXE的一种或多种症状的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
26.一种治疗作为婴儿并且表现出异常血管钙化和/或ENPP1缺乏症的一种或多种症状和/或GACI的受试者的方法，所述方法包括：以每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的剂量向所述受试者施用ENPP1药剂，由此治疗所述受试者。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述剂量为每千克所述受试者体重约0.2mg。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述剂量为每千克所述受试者体重约0.6mg。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述剂量为每千克所述受试者体重约1.8mg。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂每周施用至少一次。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂每周施用至少两次。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂在初始剂量之后每周向所述受试者施用至少两次。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂是皮下施用的。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂是自施用的。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂按照给药方案施用，所述给药方案包括：(a)每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的初始剂量；以及(b)在所述初始剂量之后约七天，每周两次施用每千克所述受试者体重约0.2mg、每千克所述受试者体重约0.6mg或每千克所述受试者体重约1.8mg的所述ENPP1药剂的维持剂量。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述初始剂量与所述维持剂量相同。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括ENPP1的催化结构域。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括ENPP1的核酸酶结构域。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括ENPP1的细胞外结构域。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括异源部分。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述异源部分是多肽。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述异源部分相对于缺乏所述异源部分的所述ENPP1药剂的循环半衰期增加所述ENPP1药剂的循环半衰期。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述异源部分包括免疫球蛋白分子的Fc区。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为人免疫球蛋白分子。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为IgG1。
46.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述异源部分包括白蛋白。
47.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:1的氨基酸残基99(PSCAKE)至925(QED)[ENPP1 ECD]。
48.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:3的氨基酸残基1(FTAGLKPSCAKE)至833(QED)。
49.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:5中描绘的氨基酸序列。
50.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:3中描绘的氨基酸序列。
51.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:2中描绘的氨基酸序列。
52.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括SEQ ID NO:3或4或5中描绘的氨基酸序列。
53.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有婴儿全身性动脉钙化(GACI)。
54.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有常染色体隐性低磷血症性佝偻病2型(ARHR2)。
55.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中药物组合物含有每kg所述受试者体重约0.2至1.8mg的ENPP1-Fc作为唯一活性成分。
56.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用所述ENPP1药剂之前已经接受一种或多种他汀类药物和/或一种或多种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/可欣9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂的治疗。
57.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述ENPP1药剂之前已经接受3年或更多年的一个或多个所选剂量的一种或多种他汀类药物和/或一种或多种PCSK9抑制剂的治疗。
58.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用所述ENPP1药剂之前尚未被诊断患有恶性肿瘤。
59.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述施用所述ENPP1药剂的前5年内尚未被诊断患有恶性肿瘤。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述恶性肿瘤排除非黑瘤皮肤癌和原位宫颈癌。
61.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有弹性假黄瘤(PXE)。
62.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出类似于患有常染色体隐性低磷血症性佝偻病2型(ARHR2)或婴儿全身性动脉钙化(GACI)的人的症状。
63.根据权利要求1至35所述的方法，其中药物组合物含有约0.2至1.8mg/kg受试者体重作为唯一活性成分。
64.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或怀疑患有以下中的一种或多种：肾和膀胱结石、牙髓结石、胆结石、唾液腺结石、慢性结石性前列腺炎、睾丸小结石、血液透析患者体内的钙化、动脉粥样硬化、软化斑、硬皮病(系统性硬化症)、皮肤钙质沉着症、钙化性主动脉瓣狭窄、钙化性肌腱炎、滑膜炎和关节炎、弥漫性间质性骨骼增生、幼年型皮肌炎、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、后纵韧带骨化症(OPLL)、常染色体低磷血症性佝偻病(ARHR2)、骨关节炎、动脉粥样硬化斑块钙化、慢性肾脏疾病(CKD)、终末期肾脏疾病(ESRD)、弹性假黄瘤(PXE)、强直性脊柱炎、动脉硬化、钙化防御和系统性红斑狼疮。
65.根据权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出软结缔组织的钙化。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述受试者表现出钙和其它矿物质在结缔组织的弹性纤维中的沉积物的累积(矿化)。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述受试者表现出眼睛、心血管系统和/或皮肤中的钙化。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述受试者表现出动脉变窄和/或动脉硬化。
69.根据权利要求1至52中任一项所述的治疗受试者的方法，其中所述受试者表现出下肢中的异位钙化和/或血管狭窄和/或跛行。
70.根据权利要求1至52中任一项所述的治疗受试者的方法，其中所述受试者表现出眼睛中的异常。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述眼睛异常包括视网膜的细胞的异常色素沉着和/或血管样条纹，和/或视网膜下方的弹性膜中的异常。
72.根据权利要求1至52中任一项所述的治疗受试者的方法，其中所述受试者表现出脉络膜新生血管。
73.根据权利要求1至52中任一项所述的治疗受试者的方法，其中所述受试者表现出视力障碍、视力丧失和/或失明，并且还表现出一种或多种软组织钙化症状。
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