CN1064352C - 作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新的环烷基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式Ⅰ的新的环烷基衍生物：
R1-Y-A-B-D-E-F-G Ⅰ
其中R1，Y，A，B，D，E，F和G具有权利要求书中所指的含义，它们的制备方法和它们作为药物的用途。
根据本发明的化合物被用作玻连蛋白受体拮抗剂和骨吸收抑制剂。

Description

作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新的环烷基衍生物
本发明涉及式I化合物及其生理学上适用的盐和含有这些化合物的药物制剂，它们的制备方法和它们作为药物的用途，尤其是作为通过破骨细胞的骨吸收抑制剂，作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为消炎药，用于治疗和预防心血管疾病如动脉硬化或心瓣再狭窄，用于治疗和预防肾病和视网膜病，例如，糖尿病视网膜病，和作为玻连蛋白受体拮抗剂用于治疗和预防由于玻连蛋白受体和它们的配体之间在细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中的相互作用引起的疾病。本发明还涉及式I化合物和它们生理学上适用的盐和含有这些化合物的药物制剂作为药物用于缓解或治疗下列疾病的用途，这些疾病至少部分由不希望有的程度的骨吸收、血管生成、或血管平滑肌细胞增生引起。
人体骨进行连续的动态修复过程，该过程涉及骨吸收和骨形成。这些过程由该过程专门的细胞类型控制。骨形成基于通过破骨细胞的骨基质沉积，骨再吸收基于通过破骨细胞骨基质的降解作用。大部分骨疾病是由于骨形成和骨吸收之间的平衡被打破。骨质疏松症的特征在于骨基质损失。活化的破骨细胞是具有直径高达400微米的聚核细胞，它们转移骨基质。活化的破骨细胞在骨基质表面上聚集并分泌蛋白分解酶和酸进入所谓的“封闭区”，即它们的细胞膜和骨基质之间的区域。酸环境和蛋白酶引起骨降解作用。
根据本发明的式I化合物抑制通过破骨细胞的骨再吸收。可以用本发明的化合物治疗的骨疾病尤其是指骨质疏松症，高血钙，骨质稀少症，例如由迁移引起的骨质稀少症，牙病，甲状旁腺机能亢进，类风湿性关节炎的耳郭周糜烂和佩吉特病。
式I化合物还可以用于缓解、预防或治疗骨疾病，这些疾病由糖肾上腺皮质激素，类固醇或皮质类固醇治疗引起或者由于性激素缺乏引起。所有这些疾病的特征在于骨损失，它们是由于骨形成和骨破坏之间的不平衡引起的。
研究表明，破骨细胞在骨上的聚集受破骨细胞表面上的整联蛋白受体控制。
整联蛋白是受体总科，它包括，尤其是，在血小板上的血纤维蛋白原受体αIIbβ3和玻连蛋白受体αvβ3，玻连蛋白受体αvβ3是膜糖蛋白，其在许多细胞如内质细胞，血管平滑肌细胞，破骨细胞和肿瘤细胞的细胞表面上表达。在破骨细胞膜上表达的玻连蛋白受体αvβ3控制在骨上的聚集和骨吸收过程，因此有助于骨质疏松症。
在这种情况下αvβ3结合骨基质蛋白如骨桥蛋白，骨涎蛋白和血小板反应蛋白(thrombospontin)，它们含有三肽主体Arg-Gly-Asp(或RGD)。
Horton和他的合作者描述了RGD肽和抗-玻连蛋白受体抗体(23C6)，其通过破骨细胞和破骨细胞迁移抑制牙齿破损(Horton等，《实验细胞进展》1991，195，368)。在《细胞生物学杂志》1990，111，1713中，Sato等描述了echistatin，一种来自蛇毒液的RGD肽，其作为在组织培养中骨再吸收的有力抑制剂和作为到达骨的破骨细胞的抑制剂。Fischer等(《内分泌学》，1993，132，1411)能够证明在鼠中echistatin也在体内抑制骨再吸收。
在人体主动脉血管平滑肌的细胞上的玻连蛋白受体αvβ3刺激这些细胞迁移到新内膜(neointima)中，其最后导致动脉硬化和血管成形术后的心瓣再狭窄(Brown等，《心血管研究》，1994，28，1815)。
本发明的式I化合物还可以用作活性化合物的载体，以便专门传送活性化合物至作用位置(=药物靶，参见，例如，“靶药物传送”，R．C．Juliano，《实验药理学手册》，第100卷，Born，G．V．R．等编辑，Springer出版社)。活性化合物是那些可以用于治疗上面提到的疾病的化合物。
Brooks等(《细胞》，1994，79，1157)证明对付αvβ3的抗体或αvβ3拮抗剂可以在血管生成过程中通过诱发血管细胞的编程性细胞死亡引起肿瘤缩小。Chersh等(《科学》，1995，270，1500)描述了抗-αvβ3抗体或αvβ3拮抗剂，它们在鼠眼中抑制由bFGF-诱发的血管生成过程，它们可以用于视网膜病的治疗。
WO94／12181描述了取代的芳族或非芳族环系统，WO94／08577描述了取代的杂环作为血纤维蛋白原受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。EP-A-518586和EP-A-528587揭示了氨基烷基-或杂环基-取代的苯基丙氨酸衍生物，和WO95／32710揭示了作为通过破骨细胞的骨再吸收抑制剂的芳基衍生物。 WO96／00574描述了苯并二吖庚因，和WO96／00730描述了血纤维蛋白原受体拮抗剂模板，尤其是苯并二吖庚因，它们与含氮5-元环连接，作为玻连蛋白受体拮抗剂。
本发明涉及其所有立体异构体形式的式I化合物和它们以任何比率的混合物，和它们在生理学上适用的盐：R1-Y-A-B-D-E-F-G    I，其中：
A是一直键，(C1-C8)亚烷基，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2-，NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C12)-亚环烷基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C14)-亚芳基-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，-(C5-C14)-亚芳基-，-CO-，-(C5-C14)-亚芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2-，-CO2-，-CR2=CR3-，-(C5-C14)-亚芳基-S(O)n-，它们各自可以被(C1-C8)-亚烷基单取代或二取代，例如，可以是-(C1-C8)-亚烷基-CO-NR2-(C1-C8)-亚烷基，-(C1-C8)-亚烷基-CO-NR2-或-CO-NR2-(C1-C8)-亚烷基；
B是一直键，(C1-C10)-亚烷基，-CR2=CR3-或-C≡C-，它们各自可以被(C1-C8)-亚烷基单取代或二取代，例如，可以是-CH2-C≡C-CH2-或-CH2-CR2=CR3-；
D是一直键，(C1-C8)亚烷基或-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，或-CH(OH)-，它们各自可以被(C1-C8)-亚烷基单取代或二取代；
E是6-元芳环系统，其任选地含有高达4个氮原子和任选地被1-4个相同或不同的选自R2，R3，氟，Cl，Br，I，NO2和OH的基团取代；
F如D所定义；
G是
Figure 97115461000730
Y是一直键或-NR2-；
R1是R2-C(=NR2)-NR2-，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR2)-NR2-，或4-10元单-或多环芳族或非芳族环系统，它们可以任选地含有1-4个选自N，O和S的杂原子，和可以任选地被选自R11，R12，R13，和R14的取代基单取代或多取代；
R2，R3各自独立地是H，任选地被氟单取代或多取代的(C1-C10)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，(C5-C14)芳基，(C5-C14)芳基-(C1-C8)-亚烷基，H2N，(R8O)R8NR7，R8OR7，R8OC(O)R7，R8-(C5-C14)-亚芳基-R7，R8R8NR7，HO-(C1-C8)-亚烷基-NR8R7，R8R8NC(O)R7，R8C(O)NR8R7，R8C(O)R7，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C18)-烷基羰氧基-(C1-C6)亚烷基氧基羰基；
R4是(C10-C18)环烷基，(C10-C18)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，其中的环烷基团可以是单-或多环的、饱和的或者是单-或多不饱和的，并且如在R6项中所述那样可以被取代，或R6OR7，R6SR7，R6CO2R7，R6OC(O)R7，R6-(C5-C14)-亚芳基-R7，R6N(R2)R7，R6R8NR7，R6N(R2)C(O)OR9，R6S(O)nN(R2)R7，R6OC(O)N(R2)R7，R6C(O))N(R2)R7，R6N(R2)C(O)N(R2)R7，R6N(R2)S(O)nN(R2)R7，R6S(O)nR7，R6SC(O)N(R2)R7，R6C(O)R7，R6N(R2)C(O)R7，R6N(R2)S(O)nR7；
R5是H，氟，(C1-C8)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-亚烷基，其中烷基可以被氟单取代或多取代；
R6是(C10-C18)环烷基，(C10-C18)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，环烷基部分可以是单-或多环的、饱和的或单-或多不饱和的、且可以被(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基任选地被氟单取代或多取代，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，(C5-C14)芳基，(C5-C14)芳基-(C1-C8)-亚烷基，(C1-C8)烷氧基，(C5-C14)芳基-(C1-C8)-亚烷基氧基，(C5-C14)芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基，H2N，单-或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)芳基-(C1-C8)-亚烷基氨基，(C5-C14)芳基氨基，=O，=S，NO2，OH，F，Cl，Br，或I单-或多取代；
R7是一直键或(C1-C8)-亚烷基；
R8是H，(C1-C8)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，(C5-C14)-芳基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-亚烷基，其中烷基可以被氟单取代或多取代；
R9是C(O)R10，C(S)R10，S(O)nR10，P(O)(R10)n或四至八元饱和或不饱和杂环，其含有选自N，O，S的1，2，3或4个杂原子，例如，可以是四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻二唑基；
R10是OH，(C1-C8)-烷氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-亚烷基氧基，(C5-C14)-芳氧基，(C1-C8)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-亚烷基羰氧基-(C1-C6)-亚烷基氧基，NH2，单-或二-(C1-C8-烷基)-氨基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-亚烷基氨基，(C1-C8)-二烷基氨基羰基亚甲氧基，(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-二烷基氨基羰基亚甲氧基或(C5-C14)-芳基氨基或L-或D-氨基酸基团；
R11，R12，R13，R14各自独立地是H，任选地被氟单取代或多取代的(C1-C10)烷基，(C3-C12)环烷基，(C3-C12)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，(C5-C14)芳基，(C5-C14)芳基-(C1-C8)-亚烷基，H2N，(R8O)R8NR7，R8OR7，R8OC(O)R7，R8R8NR7，R8-(C5-C14)-亚芳基-R7，HO-(C1-C8)-亚烷基-N(R2)R7，R8N(R2)C(O)R7，R8C(O)N(R2)R7，R8C(O)R7，R2R3N-C(=NR2)-N(R2)-，R2R3N-C(=NR2)-，=O，=S；n是1或2；q是0或1。
取代基中的烷基可以是直链或支链的，饱和的或单-或多不饱和的。这种情况同样适用于烷基衍生得到的基团，例如，烷氧基。
在R2，R3，R5，R8和R11-R14中的环烷基可以是单-，二-或三环环烷基。
在R2，R3，R5，R8和R11-R14中的单环环烷基尤其是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，但是，它还可以被，例如，(C1-C4)-烷基取代。可以被提及的取代的环烷基的实例是4-甲基环己基和2，3-二甲基环烷基。在R4和R6中的单环(C10-C18)环烷基的母体实例是，例如，环癸烷或环十二烷。
在R2，R3，R5，R8和R11-R14中的二环-和三环环烷基可以是未取代的，或者在任何所需的位置上可以被一个或多个氧代基和／或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基例如甲基或异丙基、优选甲基取代。在R4和R6中的二环-和三环(C10-C18)环烷基可以如所描述的那样被取代。二环-和三环环烷基的自由键可以落在分子的任何所需的位置上；因此基团可以通过桥头原子或在桥中的原子被键合。自由键也可以落在任何立体化学位置上，例如在外型-或内型-位置上。
二环系统的实例是萘烷(十氢化萘)，被氧代基取代的系统的实例是2-萘烷酮。
三环系统母体的实例是三环癸烷(=三环[4．4．0．03．8]癸烷)，金刚烷(=三环[3．3．1．13．7]癸烷)，去甲金刚烷(=三环[3．3．1．03．7]壬烷)，三环[2．2．1．02．6]庚烷，三环[5．3．2．04．9]十二烷，三环[5．4．0．02．9]十一烷或三环[5．5．1．03．11]十三烷。
在R4和R6中的三环(C10-C18)环烷基母体的实例是三环癸烷(=三环[4．4．0．03．8]癸烷)，金刚烷(=三环[3．3．1．13．7]癸烷)，去甲金刚烷(=三环[3．3．1．03．7]壬烷)，三环[5．3．2．04．9]十二烷，三环[5．4．0．02．9]十一烷或三环[5．5．1．03．11]十三烷。
6-元芳环系统的实例是苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，四嗪基。
芳基是例如苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基，其中优选1-萘基，2-萘基和尤其是苯基。芳基、尤其是苯基可以被单-或多取代，优选被相同或不同的选自下列的基团单取代、二取代或三取代，这些基团是(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基，(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，卤素如氟，氯和溴，硝基，氨基，三氟甲基，羟基，亚甲二氧基，氰基，羟基羰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，四唑基，(R17O)2P(O)-和(R17O)2P(O)-O-，其中R17是H，(C1-C10)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。
在单取代苯基中，取代基可以连在2-，3-或4-位，优选3-位和4-位。
如果苯基被二取代，取代基可以在相对于另一基团1，2-，1，3-或1，4-位。在二取代苯基中，两个取代基优选在相对于连接位置的3-和4-位。
芳基还可以是单环-或多环芳环系统，其中1-5个碳原子可以被1-5个杂原子替代，例如，可以是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，2，3-二氮杂萘基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，β-咔啉基，或这些基团的苯并稠合，环戊基-、环己基-或环庚基-稠合衍生物。
这些杂环可以被与上面提到的用于碳环芳烃系统的取代基相同的取代基取代。
在这些芳基系列中，优选单环-或二环芳环系统具有1-3个选自N，O和S的杂原子，它们可以被1-3个选自(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷氧基，氟，氯，NO2，NH2，三氟甲基，OH，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄氧基或苄基的取代基取代。
在这种情况中，特别优选的是具有1-3个选自N，O和S的杂原子的5-10元单环-或二环芳环系统，它们可以被1-2个选自(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基的取代基取代。
L-或D-氨基酸可以是天然的或非天然的氨基酸。优选α-氨基酸。可以提及的实例是：(参见：Houben-Weyl，有机化学方法，第XV／1和2卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1974)：Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，△Ala，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，lle，lse，lva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，△Lys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，△Pro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)，环己基甘氨酸(Chg)，环己基丙氨酸(Cha)，2-噻吩基丙氨酸(Thia)，2，2-二苯基氨基乙酸，2-(对-甲苯基)-2-笨基氨基乙酸，2-(对-氯苯基)氨基乙酸；而且：吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；十氢异喹啉-3-羧酸；八氢吲哚-2-羧酸；十氢喹啉-2-羧酸；八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸；2-氮杂二环[2．2．2]辛烷-3-羧酸；2-氮杂二环[2，2．1]庚烷-3-羧酸；2-氮杂二环[3．1．0]己烷-3-羧酸；2-氮杂螺环[4．4]壬烷-3-羧酸；2-氮杂螺环[4．5]癸烷-3-羧酸；螺(二环[2．2．1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二环[2．2．2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮杂三环[4．3．0．16．9]癸烷-3-羧酸；十氢芳庚并[b]吡咯-2-羧酸；十氢芳庚并[c]吡咯-2-羧酸；八氢环戊并[c]吡咯-2-羧酸；八氢异吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-1-羧酸；四氢噻唑-4-羧酸；异噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸，羟基吡咯烷-2-羧酸，它们都可以任选地被下列基团取代(见下列的分子式)： 上面提到的基团所取代的杂环公开在，例如：US-A-4，344，949；US-A4，374，847；US-A4，350，704；EP-A29，488；EP-A31，741；EP-A46，953；EP-A49，605；EP-A49，658；EP-A50，800；EP-A51，020；EP-A52，870；EP-A79，022；EP-A84，164；EP-A89，637；EP-A90，341；EP-A90，362；EP-A105，102；EP-A109，020；EP-A111，873；EP-A271，865和EP-A344，682.
氨基酸还可以作为酯或酰胺存在，例如，以甲酯，乙酯，异丙酯，异丁酯，叔丁酯，苄基酯，乙基酰胺，氨基脲或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺存在。
氧基酸的官能团可以以被保护的形式存在。适当的保护基如，尿烷保护基，羧基保护基和侧链保护基，描述在·《Hubbuch》，触媒(Kontakte(Merck))，1979，第3期，第14-23页，和《Bullesbach》，触媒(Kontakte(Merck))，1980，第1期，第23-35页。尤其可以被提到的是下列保护基：Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，tert-butyl，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
式I化合物的生理学上适用的盐尤其是可药用盐或非毒性盐。这些盐由，例如，含有酸性基团例如羧基的式I化合物与碱金属或碱土金属例如Na，K，Mg和Ca形成，和与生理学上适用的有机胺，例如，三乙胺，乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺形成。含有碱性基团例如氨基，脒基或胍基的式I化合物与无机酸例如盐酸，硫酸或磷酸，和与有机羧酸或磺酸例如乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸形成盐。
本发明的式I化合物可以含有光学活性碳原子，这些碳原子各自分别可以具有R和S构型，因此可以以纯对映体或纯非对映体形式或以对映体混合物或非对映体混合物形式存在。本发明既涉及纯对映体和对映体混合物，也涉及非对映体和非对映体混合物。本发明包括了式I的两种立体异构体混合物和式I的两种以上立体异构体混合物，和混合物中的所有立体异构体的配比。
如果A，D或F各自分别是-CR2=CR3-，本发明的式I化合物可以作为E／Z异构体混合物存在。本发明既涉及纯的E和Z异构体，也涉及以所有比率的E／Z异构体混合物。非对映体，包括E／Z异构体，可以通过色谱法分离成单一异构体。外消旋体也可以通过手性相色谱法或通过拆分分离成两个对映体。
本发明的式I化合物还可以含有可移动氢原子，即可以以各种互变异构形式存在。本发明也涉及这些互变异构体。
优选的、所有立体异构体形式的式I化合物和它们以任何比率的混合物、和它们在生理学上适用的盐是那些，其中：
A是一直键，(C1-C6)亚烷基，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，-NR2-C(S)-NR2-，-NR2-C(S)-O-，-NR2-C(S)-S-，-NR2-S(O)n-NR2-，NR2-S(O)n-O-，-NR2-S(O)n-，(C3-C8)-亚环烷基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-(C5-C12)-亚芳基-C(O)-NR2-，-O-，-S(O)n-，-(C5-C12)-亚芳基-，-CO-，-(C5-C12)-亚芳基-CO-，-NR2-，-SO2-NR2-，-CO2-，-CR2=CR3-，-(C5-C12)-亚芳基-S(O)n-，它们各自可以被(C1-C8)-亚烷基单取代或二取代；
B是-直键，(C1-C8)-亚烷基，-CR2=CR3-或-C≡C-，它们各自可以被(C1-C8)-亚烷基单取代或二取代；
D是一直键，(C1-C8)亚烷基或-O-，-NR2-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(S)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-CS-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，-S-，-CR2=CR3-，-C≡C-，它们各自分别可以被(C1-C6)-亚烷基单取代或二取代；
E是6-元芳环系统，其任选地含有1或2个氮原子和任选地被1-3个相同或不同的选自R2，R3，氟，Cl和OH的基团取代；
F如D所定义；
G是
Y是一直键或-NR2-；
R1是R2-C(=NR2)-NR2-，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR2)-NR2-，或4-10元单-或多环芳族或非芳族环系统，它们可以任选地含有1-4个选自N，O和S的杂原子，和可以任选地被选自R11，R12，R13，和R14的取代基单取代或多取代；
R2，R3各自独立地是H，任选地被氟单取代或多取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，(C5-C12)芳基，(C5-C12)芳基-(C1-C6)-亚烷基，H2N，(R8O)R8NR7，R8OR7，R8OC(O)R7，R8-(C5-C12)-亚芳基-R7，R8R8NR7，HO-(C1-C8)-亚烷基-NR8R7，R8R8NC(O)R7，R8C(O)NR8R7，R8C(O)R7，R8R8N-C(=NR8)-，R8R8N-C(=NR8)-NR8-或(C1-C10)-烷基羰氧基-(C1-C4)亚烷基氧基羰基；
R4是(C10-C16)环烷基，(C10-C16)环烷基-(C1-C8)-亚烷基，其环烷基可以是单-或多环的、饱和的或单-或多环不饱和的，并且如在对R6所述那样可以被取代，或R6OR7，R6SR7，R6CO2R7，R6OC(O)R7，R6-(C5-C12)-亚芳基-R7，R6N(R2)R7，R6R8NR7，R6N(R2)C(O)OR7，R6S(O)nN(R2)R7，R6OC(O)N(R2)R7，R6C(O)N(R2)R7，R6N(R2)C(O)N(R2)R7，R6N(R2)S(O)nN(R2)R7，R6S(O)nR7，R6SC(O)N(R2)R7，R6C(O)R7，R6N(R2)C(O)R7，R6N(R2)S(O)nR7；
R5是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-亚烷基，其中烷基可以被氟单取代或多取代；
R6是(C10-C16)环烷基，(C10-C16)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，其环烷基可以是二-或三环的、饱和的或单-或多不饱和的，且可以被(C1-C8)烷基，其中(C1-C8)烷基任选地被氟单取代或多取代，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C6)-亚烷基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳氧基，(C5-C10)芳基-(C1-C6)-亚烷基氧基，H2N，单-或二-(C1-C6-烷基)氨基，=O，OH，F或Cl单-或多取代；
R7是一直键或(C1-C6)-亚烷基；
R8是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，(C5-C12)-芳基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-亚烷基，其中烷基可以被氟单取代或多取代；
R9是C(O)R10，C(S)R10，S(O)nR10，P(O)(R10)n或四至八元饱和或不饱和杂环，其含有选自N，O，S的1，2，3或4个杂原子；
R10是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-亚烷基氧基，(C5-C12)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基；(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-亚烷基羰氧基-(C1-C6)-亚烷基氧基，NH2，单-或二-(C1-C6-烷基)-氨基，(C5-C12)-芳基-(C1-C6)-亚烷基氨基，(C1-C6)-二烷基氨基羰基亚甲氧基；
R11，R12，R13，R14各自独立地是H，任选地被氟单取代或多取代的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，(C5-C12)芳基，(C5-C12)芳基-(C1-C6)-亚烷基，H2N，(R8O)R8NR7，R8OR7，R8OC(O)R7，R8-(C5-C12)-亚芳基-R7，R8R8NR7，HO-(C1-C8)-亚烷基-N(R2)R7，R8N(R2)C(O)R7，R8C(O)N(R2)R7，R8C(O)R7，R2R3N-C(=NR2)-，R2R3N-C(=NR2)-N(R2)-，=O，=S；
n是1或2；
q是0或1。
特别优选的、所有立体异构体形式的式I化合物和它们以任何比率的混合物、和它们在生理学上适用的盐是那些，其中：
A是一直键，(C1-C6)亚烷基，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-S(O)n-，(C3-C6)-亚环烷基，-C≡C-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-，-O-，-CO-，-NR2-，-CO2-，-CR2=CR3-，它们各自可以被(C1-C6)-亚烷基单取代或二取代；
B是一直键，(C1-C6)-亚烷基，-CR2=CR3-，它们各自可以被(C1-C6)-亚烷基单取代或二取代；
D是一直键，(C1-C6)亚烷基或-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)-，-NR2-S(O)2-，它们各自分别可以被(C1-C6)-亚烷基单取代或二取代；
E是亚苯基或亚吡啶基，它们任选地被1-3个相同或不同的选自R2和R3的基团取代；
F是一直键，(C1-C6)亚烷基，或-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-OC(O)-，-C(O)O-，-CO-，-S(O)2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，它们各自可以被(C1-C6)-亚烷基单取代或二取代；
G是
Y是直键或-NH-；
R1是R2-C(=NR2)-NR2-，R2R3N-C(=NR2)-，
R2，R3各自独立的是H，任选地被氟单取代或多取代的，优选被氟取代1-6次的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基-(C1-C4)-亚烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-亚烷基，H2N，R8OR7，R8-(C5-C10)-亚芳基-R7，R8NHR7，R8R8NR7，R8NHC(O)R7，HN-C(=NH)-，H2N-C(=NH)-NH-；
R4是(C10-C14)环烷基，(C10-C14)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，其环烷基可以是二-或三环的环烷基，并且可被下列基团取代1-3次，这些基团是：(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，苯基，苄基，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，NH2，=O或单-或二-(C1-C6-烷基)-氨基；或为R6OR7，R6CO2R7，R6OC(O)R7，R6NHR7，R6R8NR7，R6NHC(O)OR7，R6S(O)nNHR7，R6OC(O)NHR7，R6C(O)NHR7，R6C(O)R7，R6NHC(O)NHR7，R6NHC(O)R7；
R5是H，(C1-C6)烷基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，三氟甲基，五氟乙基，苯基，苄基；
R6是(C10-C14)环烷基，(C10-C14)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，其环烷基可以是二或三环的，且可以被下列基团取代1-3次，这些基团是：(C1-C6)-烷基，三氟甲基，五氟乙基，苯基，苄基，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，NH2，=O或单-或二-(C1-C6-烷基)-氨基；
R7是一直键或(C1-C6)-亚烷基；
R8是H，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基-(C1-C4)-亚烷基，(C5-C10)-芳基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)亚烷基，其中烷基可以被1-6个氟原子取代；
R9是C(O)R10；
R10是OH，(C1-C6)-烷氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C6)-亚烷基氧基，(C5-C10)-芳氧基，(C1-C6)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基，(C5-C10)-芳基-(C1-C4)-亚烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基，NH2，单-或二-(C1-C6-烷基)-氨基；
R11是H，任选地被氟单取代或多取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基-(C1-C4)-亚烷基，(C5-C10)芳基，(C5-C10)芳基-(C1-C4)-亚烷基，H2N，R8OR7，R8OC(O)R7，R8-(C5-C10)-亚芳基-R7，R8R8NR7，R8NHC(O)R7，R8C(O)NHR7，H2N-C(=NH)-，H2N-C(=NH)-NH-，=O；
n是1或2；
q是0或1。
更加特别优选的、所有立体异构体形式的式I化合物和它们以任何比率的混合物、和它们在生理学上适用的盐是那些，其中：
A是一直键，(C1-C4)亚烷基，-NR2-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-S(O)n-，-NR2-S(O)n-NR2-，-NR2-C(O)-或-NR2-，它们各自可以被(C1-C4)-亚烷基单取代或二取代；
B是一直键或(C1-C6)-亚烷基；
D是一直键，(C1-C4)亚烷基或-O-，-NR2-，-NR2-CO-，-C(O)-NR2-，-NR2-C(O)-NR2-，它们各自分别可以被(C1-C4)-亚烷基单取代或二取代；
E是亚苯基或亚吡啶基，它们任选地被1或2个选自R2和R3的基团取代；
F是一直键，(C1-C6)亚烷基，或-O-，-CO-NR2-，-NR2-CO-，-NR2-C(O)-NR2-，-S(O)2-NR2-，-NR2-S(O)2-，-CR2=CR3-，-C≡C-，它们各自分别可以被(C1-C4)-亚烷基单取代或二取代；
G是
Y是一直键或-NH-；
R1是R2R3N-C(=NR2)-，
Figure 9711546100203
R2，R3各自独立地是H，(C1-C6)烷基，三氟甲基，五氟乙基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C2)-亚烷基，苯基，苄基，H2N，R8OR7，R8R8NR7，R8NHC(O)R7，HN-C(=NH)-，H2N-C(=NH)-NH-；
R4是(C10-C12)环烷基，(C10-C12)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，或R6OR7，R6R8NR7，R6NHC(O)OR7，R6S(O)nNHR7，R6OC(O)NHR7，R6C(O)NHR7，其中的环烷基优选是1-金刚烷基或2-金刚烷基且其中的环烷基亚烷基优选是金刚烷基-1-(C1-C3)-亚烷基或金刚烷基-2-(C1-C3)-亚烷基且可以被下列基团取代1或2次，这些基团是：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，=O或单-或二-(C1-C4-烷基)-氨基，如上面所述被取代1或2次的金刚烷基或未取代的或如上面所述被取代1或2次的(C11-C12)环烷基是特别优选的；
R5是H，(C1-C4)烷基，三氟甲基；
R6是(C10-C12)环烷基，(C10-C12)环烷基-(C1-C6)-亚烷基，该环烷基优选是1-金刚烷基或2-金刚烷基且环烷基亚烷基优选是金刚烷基-1-(C1-C3)-亚烷基或金刚烷基-2-(C1-C3)-亚烷基且可以被下列基团取代1或2次，这些基团是：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，=O或单-或二-(C1-C4-烷基)-氨基，如上面所述被取代1或2次的金刚烷基或未取代的或如上面所述被取代1或2次的(C11-C12)环烷基是特别优选的；
R7是一直键或(C1-C6)-亚烷基；
R8是H，(C1-C6)烷基，(C5-C6)环烷基，(C5-C6)环烷基-(C1-C2)-亚烷基，(C5-C6)-芳基，(C5-C6)-芳基-(C1-C2)-亚烷基；
R9是C(O)R10；
R10是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基，(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基，NH2，单-或二-(C1-C6-烷基)-氨基；
n是1或2；
q是0或1。
尤其特别优选的、所有立体异构体形式的式I化合物和它们以任何比率的混合物、和它们在生理学上适用的盐是那些，其中：
A是-NH-C(O)-；
B是(C1-C4)-亚烷基；
D是-O-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-或一直键；
E是亚苯基或亚吡啶基；
F是-CH2-或-C(O)NHCH2-；
G是
Y是一直键；
R1是H2N-C(=NH)-，
R2是H，(C1-C4)烷基；
R4是R6OC(O)NH-；
R5是H；
R6是金刚烷基-1-(C1-C3)-亚烷基，金刚烷基-2-(C1-C3)-亚烷基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，金刚烷基优选被下列基团取代1或2次，这些基团是：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基或苄氧基，或可以被如上面的基团取代1或2次的(C11-C12)环烷基；
R9是C(O)R10；
R10是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基。
式I化合物通常可以例如在会聚合成过程中，通过连接两个或更多个由式I逆合成衍生得到的片断进行制备。在式I化合物的制备过程中，一般需要利用适于合成并且是本领域技术人员已知的保护基策略，在各合成步骤临时保护可能导致不希望的反应或副反应的功能基。虽然，片断偶合方法并不限于下列实施例，但一般用它来合成式I化合物。
例如，下面的式I化合物，
R1-Y-A-B-D-E-C(O)NR2-G    I其中可用F代表-C(O)NR2-，可通过式II化合物与HNR2-G缩合来制备，
R1-Y-A-B-D-E-M    II其中M是羟基羰基，(C1-C6)-烷氧基羰基，活化的羧酸衍生物如酰氯，活性酯或混合酸酐。
为了缩合两个片断，形成酰胺键，优选使用本身已知的肽化学偶合方法(例如，参见Houben-Weyl，有机化学方法，第15／1和15／2卷，GeorgThieme出版社，斯图加特，1974)。为此，(作为规则)有必要在缩合过程中用可除去的保护基保护不反应的氨基。同样方法适用于不参与反应的羧基，羧基优选使用(C1-C6)-烷基，苄基或叔丁基酯。如果产生的氨基还以硝基或氰基形式存在、并且仅在偶合后经过氢化反应形成，那么不需要氨基的保护。偶合后用适当的方法除去保护基。例如，硝基(胍基保护基)，苄氧羰基和苄基酯可通过氢化除去。叔丁基类的保护基在酸性条件下除去，同时9-芴基甲氧羰基通过仲胺除去。
例如，其中R1如上定义，Y是-NR2-和A是-C(O)-的式I化合物一般用肽化学中已知的偶合方法、通过偶合R1-NR2H和HO2C-B-D-E-F-G来制备。
根据文献中已知方法(参见Houben-Weyl，有机化学方法，第E12／2卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1985，1058及后续页)，其中R9=SO2R10的式I化合物通过将其中R9=SH的式I化合物氧化为其中R9=SO3H的式I化合物，然后将其直接制备为其中R9=SO2R10(R10≠OH)的式I化合物，或者通过相应的磺酰卤的酯化或酰氨键连接来制备。如果需要，在进行氧化之前，用适当的保护基保护分子中氧化敏感基团，如氨基，脒基或胍基。
例如，其中R9=S(O)R10的式I化合物通过将其中R9=SH的式I化合物转化为相应的硫化物(R9=Sθ)，然后用间-氯过苯甲酸氧化为亚磺酸(R9=SO2H)(参见Houben-Weyl，有机化学方法，第E11／1卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1985，618及后续页)，用文献中的已知方法，将其制备为相应的亚磺酸酯或酰胺R9=S(O)R10(R10≠OH)。总之，文献中其它方法也可以用于制备其中R9=S(O)nR10(n=1，2)的式I化合物(参见Houben-Weyl，有机化学方法，第E11／1卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1985，618及后续页或第E11／2卷，斯图加特1985，1055及后续页)。
用文献中的已知方法(参见Houben-Weyl，有机化学方法，第E1和E2卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1982)，从适当的前体合成其中R9=p(O)(R10)n(n=1，2)的式I化合物，所选择的合成方法是适用于目的分子的。
用文献中的已知方法(参见Houben-Weyl，有机化学方法，第E5／1和E5／2卷，Georg Thieme出版社，斯图加特，1985)可制备其中R9=C(S)R10的式I化合物。
当然，其中R9=S(O)nR10(n=1，2)，P(O)(R10)n(n=1，2)或C(S)R10的式I化合物可天然地得到，也可通过例如上述适当的片断偶合制备，例如，当在式I的F-G片断中含有(商品)氨基磺酸，氨基亚磺酸，氨基磷酸或氨基亚磷酸或从其中衍生的衍生物如酯或酰胺时，这是值得推荐的。
其中R1-Y-A-是或下式环状酰基胍
Figure 9711546100247
的式I化合物可通过式III化合物Q(O)C-B-D-E-F-G    III其中Q是容易亲核取代的离去基团，与下式适当的胍(衍生物)或下式环状胍(衍生物)反应制备。
Figure 9711546100249
优选地，用本身已知的方法，从基础的羧酸(Q=OH)或酰氯(Q=Cl)得到上述式III的活化酸衍生物，其中Q是烷氧基，优选甲氧基，苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，氮杂环，优选1-咪唑基。所述酰氯用本身已知的方法，例如通过与亚硫酰氯反应，从基础羧酸(Q=OH)得到。
除了酰氯(Q=Cl)外，其它式Q(O)C-的活化的酸衍生物也可用本身已知的方法直接从基础羧酸(Q=OH)制备，例如，用气体HCl的甲醇处理得到甲酯(Q=OCH3)，用羰基二咪唑处理得到咪唑烷(Q=1-咪唑基)(参见，Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1，351-367(1962))，在三乙胺存在下和惰性溶剂中；用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理得到混合酸酐(Q=C2H5OC(O)O或TosO)。羧酸也可用二环己基碳化二亚胺(DCCl)或O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(“TOTU”)[Weiss和Krommer，化学家报，98，817(1974)]和其它肽化学中的常规活化试剂进行活化。许多制备式II活化羧酸衍生物的方法在原始文献J．March，高等有机化学，第三版，(John Wiley & Sons，1985)，350页中描述。
式III的活化羧酸衍生物与各种胍(衍生物)的反应是用本身已知方法，在质子或对质子极性惰性的有机溶剂中进行。对此，已经证明，从20℃至溶剂的沸点温度，甲醇，异丙醇或THF适于甲酯(Q=OCH3)与各种胍的反应。式III化合物与无盐胍的大多数反应优选在对质子隋性溶剂如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中进行。但是，如果使用碱(例如NaOH)，也可能用水作式III化合物与胍反应的溶剂。如果Q=Cl，则反应优选在使用缚酸剂如过量胍(衍生物)的情况下进行，以结合氢卤酸。
可类似地得到其中R1-Y-A-是R2-C(=NR2)-C(O)-或含有下式单环或多环系统的式I化合物。
用文献中已知方法，通过R2R3N-C(=NR2)-NR2H或R2R3N-C(=NR2)-NR2-NR2H
Figure 97115461002511
与式IV的亚磺酸或磺酸衍生物反应，Q-S(O)n-B-D-E-F-G    IV其中Q是，例如，Cl和NH2，制备其中R1-Y-A-是式R2R3N-C(=NR2)-NR2-S(O)n-(n=1，2)的磺酰基或次硫酸基(sulfoxyl)胍或式R2R3N-C(=NR2)-NR2-NR2-S(O)n-(n=1，2)或下式
Figure 97115461002512
的磺酰基或次硫酸基胍的式I化合物。反应类似于S．Birtwell等人，英国化学会志(1946)491或Houben-Weyl，有机化学方法，第E4卷，GeorgThieme出版社，斯图加特，1983，620及后续页所述。
可以类似地得到其中R1-Y-A-是R2-C(=NR2)-NR2-S(O)n-(n=1，2)或R2-C(=CR2)-NR2-NR2-S(O)n-(n=1，2)或含有下式单环或多环系统
Figure 9711546100262
其中n=1，2的式I化合物。
例如，通过式V化合物Q-B-D-E-F-G    V其中Q是HNR2-，HO-或HS-，与适当的碳酸衍生物，优选光气，二光气(氯甲酸三氯甲酯)，三光气(碳酸双三氯甲酯)，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯，二(1-羟基1-H-苯并三唑基)碳酸酯或N，N-羰基二咪唑，在对所用试剂惰性的溶剂、优选DMF，THF或甲苯中，在-20℃至溶剂沸点，优选0℃至60℃的温度下反应，首先得到取代的碳酸衍生物式VI，
Figure 9711546100263
其中R是-NR2-，-O-或-S-，及依据所用碳酸衍生物，Q是氯，乙氧基，异丁氧基，苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基，然后制成其中相应的式I化合物，其中Y如上定义，A是-NR2C(O)-NR2-，-NR2-C(O)O-，-NR2-C(O)S-，R1为R2R3N-C(=NR2)-，R2-C(=NR2)-或4-10员单-或多环的，芳族或非芳族的环系，该环系如上所述并且可以被取代。
如果其中Y是直接键，这些衍生物与R2R3N-C(=NR2)-NR2H或R2-C(=NR2)-NR2H的反应，或者，若Y是-NR2-，这些衍生物与R2R3N-C(=NR2)-NR2H或R2-C(=CR2)-NR2-NR2H或与含有下式单环-或多环的系统
Figure 97115461002713
的反应按上述制备酰基胍(衍生物)的方法进行。
例如，用文献已知方法，可通过式VII化合物R1-Y-A-B-D-E-NHR2    VII与异氰酸酯OCN-G或异硫氰酸酯SCN-G反应，制备其中F是-R2N-C(O)-NR2-或-R2N-C(S)-NR2-的式I化合物。
例如，用文献已知方法，通过下式化合物R1-Y-A-B-D-E-C(O)Q或R1-Y-A-B-D-E-SO2Q其中Q是容易亲核取代的离去基团，如OH，Cl，OCH3等，与HR2N-G或HO-G反应，可制备其中F是-C(O)NR2-，-SO2NR2-或-C(O)O-的式I化合物。
例如，用文献已知方法(例如，参见A．F．Mckay等人，药物化学杂志6(1963)587，M．N．Buchman等人，美国化学会志71(1949)766，F．Jung等人，药物化学杂志34(1991)1110或G．Sorba等人，欧洲药物化学杂志21(1986)，391)，通过式VIII化合物HR2N-B-D-E-F-G    VIII与下式的单环或多环反应，其中X是亲核取代的离去基团，如卤素或SH，SCH3，SOCH3，SO2CH3或HN-NO2，可制备其中Y为一个键和R1-A-含有下式单环或多环的式I化合物。
Figure 9711546100285
例如，用文献已知方法(例如，参见T．Hiroki等人，合成(Synthesis)(1984)703或M．Purkayastha等人，印度化学会志(Indian J．Chem．)，B30(1991)646)，通过式VIII化合物与下式化合物反应，其中X是离去基团，例如-SCH3，制备其中Y为一个键和R1-A-含有下式单环或多环的式I化合物。
例如，用A．Arcadi等人，四面体通讯1993，34，2813或E．C．Taylor等人，有机化学杂志，1990，55，3222所述方法，通过其中X是I或Br的式IX化合物X-E-F-G    IX与式R1-Y-A-B-C≡CH在钯催化下反应，可制备其中D是-C≡C-的式I化合物。
类似地，例如，用文献中已知的制备方法，如J．March，高等有机化学，第三版，(John Wiley ＆ Sons，1985)，在钯催化反应中连接其中X是I或Br的式X化合物R1-Y-A-B-D-E-X    X和式HC≡C-G化合物，制备其中F等于-C≡C-的式I化合物。
式I化合物及其生理上可接受的盐可与一种其它形式的药物制剂混合形成药物，以向动物，优选哺乳动物，特别是人给药。这些药物可以肠内或胃肠外给药，其中含有作为活性成分的至少一种有效剂量的式I化合物或其盐，以及药物上无害的常规赋形剂和添加剂。这些制剂通常含有约0．5-90％(重量)的有治疗作用的活性化合物。
这些药剂可以口服给药，例如，以丸剂，片剂，漆皮片剂，糖衣片剂，粒剂，硬-和软明胶囊剂，溶液，糖浆，乳液，悬浮液或气雾剂混合物形式给药。当然，也可以直肠给药，例如以栓剂形式，或者胃肠外给药，例如以注射液或灌注液，微胶囊或棒形式，或者经皮肤给药，例如以油膏或酊剂形式，或者经鼻腔给药，例如以喷鼻剂形式给药。
这些药物制剂可用本身已知的方法，使用药物惰性的无机或有机赋形剂制成。对于制备丸剂，片剂，糖衣片剂和硬明胶囊剂，例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等。制备软明胶囊剂和栓剂的赋形剂有，例如，脂肪，蜡，半固体和液体多醇，天然或硬化油等。适用于溶液和糖浆制剂的赋形剂有，例如，水，蔗糖，转化糖，葡萄糖，多醇等。适用于注射液的赋形剂有水，醇，甘油，多醇，植物油等。适用于微胶囊，植入物或棒的赋形剂有乙醇酸和乳酸的共聚物。
除了活性化合物和赋形剂之外，药物制剂还可以含有添加剂，例如填充剂，增充剂，崩解剂，粘结剂，润滑剂，润湿剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，甜味剂，调色剂，调味剂或芳化剂，增稠剂，稀释剂，缓冲剂，以及溶剂或溶解剂，或能达到储存效果的添加剂，和改变渗透压的盐，涂层剂或抗氧化剂。它们也可以含有两种或多种式I化合物或它们的生理上可接受的盐；而且，除了至少含有一种式I化合物外，还可以有一或多种其它有治疗作用的活性物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且要适应于各人的各种病情。如果口服给药，日剂量通常从0．01-50mg／kg(体重)，优选0．1-5mg／kg，特别是0．3-0．5mg／kg，可以得到有效的效果；如果静脉内给药，日剂量通常约为0．01-100mg／kg(体重)，优选0．05-10mg／kg。特别是在较大剂量的情况下，日剂量可以分成多次，例如，分2，3或4次给药。根据各人的情况，如果需要，可以高于或低于上述日剂量。
实施例
产物用质谱和／或NMR谱鉴定。
实施例1
(2S)-2-(1-金刚烷基-甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸(1．5)
按照下列反应流程合成：
Figure 9711546100308
1a)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(1．1)
将8．19ml(57．9mmol)4-溴叔丁酸酯和28．21g(85．58mmol)碳酸铯加到21．5g(57．9mmol)280m1丙酮中的N-苄氧羰基酪氨酸叔丁酯中，将混合物搅拌加热至回流。2小时后，再加入2ml 4-溴丁酸乙酯和2g碳酸铯，再2小时后，再加2ml 4-溴丁酸乙酯和3g碳酸铯。在室温放置过夜后再加入9ml 4-溴丁酸乙酯，并将混合物继续加热回流6小时。冷却后将其过滤，剩余物用丙酮洗涤，浓缩滤液。将剩余物溶于乙醚中，有机相依次用3％浓度的柠檬酸溶液，H2O(3次)和饱和NaCl溶液洗涤。乙醚相用MgSO4干燥，滤出干燥剂，真空浓缩滤液。剩余物在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2和CH2Cl2／MeOH(99∶1)洗脱，得到31．3g浅黄色油，无需进一步纯化便可用于化合物(1．2)的合成。1b)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(1．2)
将3．64g(61．69mmol)胍的150ml叔丁醇溶液加到20g(41．23mmol)化合物(1．1)的THF溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。再加入4．5g胍的150ml叔丁醇溶液，将反应溶液在室温搅拌7小时。将溶液浓缩到原来的一半，再室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，剩余物先用CH2Cl2／MeOH／H2O(95／5／0．5)作碱性Al2O3过滤，再采用MPLC在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2／MeOH／乙酸(90／10／0．5)洗脱，得到8．6g(42％)化合物(1．2)。1c)(2S)-2-氨基-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(1．3)
将30ml 95％浓度的三氟乙酸加到8．6g(17．3mmol)化合物(1．2)中，并将混合物在室温搅拌25分钟。将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩，然后用甲苯浓缩两次。将剩余物放入稀乙酸，用水处理，然后冻干。将所得无色固体用MPLC在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2／MeOH／乙酸(90／10／0．5)洗脱，浓缩和冻干后得到5．5g(72％)无色固体。
将400mg所得物质溶解于30ml MeOH，加入甲醇制盐酸溶液后，通过用10％Pd／C氢解，除去苄氧羰基保护基。加入DMF使沉淀溶解，滤出晶体，浓缩滤液，将剩余物冻干，得到320mg化合物(1．3)，为无色固体。1d)4-硝基苯基碳酸1-金刚烷基甲酯(1．4)
将605mg(3mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯加到499mg(3mmol)1-羟甲基金刚烷的7ml吡啶溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。高真空浓缩后，剩余物可直接用于制备化合物(1．5)。
1e)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸(1．5)
将114．5mg化合物(1．4)加到146mg(0．35mmol)化合物(1．3)的2ml DMF溶液中，混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂后，剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后用二异丙醚处理。滤出的沉淀用制备薄层色谱纯化，用CH2Cl2／MeOH／乙酸(100／25／2)洗脱，得到10mg化合物(1．5)。
实施例2(2S)-2-((2-(1-金刚烷基)乙基)氧基羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸(2．2)
按照下列反应过程进行合成：
如实施例1，1c)所述合成化合物(1．3)。从1-(2-羟乙基金刚烷和氯甲酸4-硝基苯基酯制备类似于实施例1，1d)化合物(1．4)的化合物(2．1)，并直接用于化合物(2．2)的合成。(2S)-2-((2-(1-金刚烷基)乙基)氧基羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸(2．2)
将119mg化合物(2．1)加到146mg(0．35mmol)化合物(1．3)的2ml DMF溶液中，将混合物在室温搅拌过夜。加入2．3mg咪唑和0．3ml吡啶，再将混合物在室温搅拌过夜。浓缩溶液，剩余物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用MgSO4干燥，然后过滤，真空除去溶剂。剩余物采用制备薄层色谱分离，用CH2Cl2／MeOH／乙酸(100／25／2)洗脱，得到19mg化合物(2．2)。
实施例3(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸(g)
按照下列反应过程进行合成：a)4-(2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酸
将18．74g(0．12mol)丙二酸单甲基酯钾盐悬浮于18ml吡啶中。室温搅拌下加入15．01g(0．1mol)4-羧基苯甲醛和0．85g(0．01mol)哌啶，并将混合物加热沸腾至回流，直到释放CO2结束(约2小时)。再加入60ml吡啶，并将混合物在回流下搅拌1小时。将搅拌下的反应混合物用500ml冰和110ml浓盐酸处理。添加完成后将混合物继续搅拌20分钟，然后吸滤出产物。产物用水洗涤，并从异丙醇中重结晶，得到12．85g(62％)所需产物。1H NMR(200MHz，DMSO)：δ=3．75(s，3H，OCH3)；6．76(d，J=15 Hz，1H，CHCOOCH3)；7．73(d，J=15Hz，1H，Ar-CH)；7．84(d，J=9 Hz，2H，Ar-H)；7．98(d，J=9Hz，2H，Ar-H)；13．11(s，broad，1H，COOH)MS：Cl+，m／e=207．2(M+H+，100％)HPLC：(RP18：Nucleosil 300-5-C18，250×4mm)，缓冲液A：H2O，0．1％TFA；缓冲液B：乙腈(80％，v／v)；H2O(20％v／v)0．1％TFA；梯度：(1)5分钟，10％缓冲液B；(2)在20分钟内用90％缓冲液B；(3)5分钟，90％缓冲液B；流量1ml／分钟；R1=18．05分钟。b)4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酸
将8g(38．mmol)4-(2-甲氧羰基乙烯基)苯甲酸(实施例a)悬浮于250ml二噁烷。在室温和1巴H2压下用Pd／C(10％)氢化7小时。过滤混合物，真空蒸发溶剂，得到8．05g(100％)所需产物。1H-NMR(200MHz，DMSO)：d=2．67(t，J=8Hz，2H，CH2-COOMe)；2．93(t，J=8Hz，2H，Ar-CH2)；3．59(s，3H，OCH3)；7．35(d，2H，Ar-H)；7．86(d，J=9Hz，2H，Ar-H)；12．80(s，broad，1H，COOH)MS：Cl+，m／e=209．2(M+H+，100％)HPLC：(RP18：Nucleosil 300-5-C18，250×4mm)，缓冲液A：H2O，0．1％TFA；缓冲液B：乙腈(80％，v／v)；H2O(20％v／v)；0．1％TFA；梯度：(1)5分钟，10％缓冲液B；(2)在20分钟内用90％缓冲液B；(3)5分钟，90％缓冲液B；流量1ml／分钟；R1=17．03分钟。c)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将354mg(1．7mmol)4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酸(实施例b)和500mg(1．7mmol)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-氨基-丙酸叔丁酯溶解于3ml DMF中，用557mg(1．7mmol)O-[(氰基(乙氧羰基)次甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和204mg(1．7mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)处理，然后将溶液在室温搅拌7小时。真空蒸发除去溶剂，将剩余物溶解于乙酸乙酯(EA)，用KHSO4和NaHCO3溶液各洗涤3次直到呈中性。分离有机相，然后干燥，真空蒸馏除去溶剂，得到770mg(93％)所需产物。MS：ES+，m／e=485．2(M+H+，100％)d)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将1．25g(9．2mmol)2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶盐酸盐和1．03g(9．2mmol)叔丁醇钾溶解于3ml无水DMF中，然后将混合物在室温搅拌30分钟。加入在1ml DMF中的740mg(1．53mmol)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-甲氧羰基乙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(实施例c)，然后将混合物在室温搅拌4小时。用冰醋酸将其调至pH4。真空去除溶剂，剩余物在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷／甲醇／冰醋酸／水(9／1／0．1／0．1)洗脱，得到190mg(38％)所需产物。MS：ES+，m／e=552．3(M+H+，100％)e)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
将190mg(0．34mmol)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(实施例d)溶解于5ml 95％三氟乙酸，然后将混合物在室温搅拌1小时。真空蒸馏除去三氟乙酸，将混合物与甲苯共蒸发。将剩余物溶解于冰醋酸，用水稀释溶液并将其冻干，得到170mg(100％)所需产物。MS：ES+，m／e=496．3(M+H+，100％)f)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
将100mg(0．2mmol)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸(实施例e)溶解于15ml二噁烷，在室温和1巴H2压下用Pd／C(5％)氢化。2小时后加入甲醇，然后在室温和1巴H2压下用Pd／C(5％)氢化5小时。过滤并真空蒸发溶剂，得到67．4mg(93％)所需产物。MS：ES+，m／e=362．2(M+H+，30％)；173．0(100)。g)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸
将67．4mg(0．186mmol)(2S)-2-氨基-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)乙基)苯甲酰氨基)丙酸(实施例f)溶解于4ml二噁烷。室温下搅拌的同时，先加入4ml饱和NaHCO3溶液，然后加入57mg碳酸2，5-二氧吡咯烷-1-基酯1-金刚烷基甲酯。将混合物在室温搅拌24h，用冰醋酸将混合物调至pH4。真空除去溶剂，剩余物在RP-18(LichrosoherC-18)上进行色谱分离(20％(v／v)乙腈水溶液，0．1％三氟乙酸，高至40％(v／v)乙腈洗脱)，得到30mg(30％)所需产物。MS：ES+，m／e=554．4(M+H+，100％)。
实施例4(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(1，4，5，6-四氢嘧啶2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸
按照下列反应过程进行合成： a)(2S)-2-氨基-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(4．2)
将100g(0．206mmol)(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(1．1)(实施例1)溶解于1升甲醇，溶液用甲醇制盐酸溶液和10g 20％氢氧化钯／碳处理，并通入氢气6小时。滤除催化剂，蒸发溶剂，剩余物用叔丁醚处理。滤出形成的沉淀，得到72g(90％)非晶形粉末。b)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(4．3)
将892mg(5．5mmol)羰基二咪唑(CDI)加到830mg(5mmol)1-羟甲基金刚烷于10m四氢呋喃中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。用1g(2．57mmol)(2S)-2-氨基-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯和442μl(2．57mmol)二异丙基乙胺(DIPEA)处理，混合物在50℃搅拌过夜。冷却后将其放入乙酸乙酯，有机相依次用3％浓度的柠檬酸溶液，碳酸氢钠溶液，3×H2O和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。滤出干燥剂，浓缩滤液，剩余物在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2／CH3OH(99／1)洗脱，得到1．19g(85％)油状物，无需进一步纯化即可用于合成化合物(4．4)。c)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(4．4)
将398mg(2．94mmol)2-氨基-1，4，5，6-四氢嘧啶盐酸盐溶解于7mlDMF，并加入330mg(2．94mmol)叔丁醇钾。40分钟后，滤除沉淀的盐，浓缩滤液。将剩余物溶解于3ml二甲基甲酰胺，并将其加到365mg(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(4．3)溶液中。将混合物在40℃加热5小时，真空除去溶剂，将剩余物溶于乙酸，用3×H2O和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。浓缩有机相，剩余物在硅胶上进行色谱分离，用CH2Cl2／CH3OH／乙酸乙酯／H2O(99∶10∶0．5∶0．5)洗脱，得到100mg非晶形粉末，无需进一步纯化即可用于化合物(4．5)的合成。d)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸(4．5)
将100mg实施例4．4的叔丁酯溶解于10ml三氟乙酸／H2O(95∶5)中。30分钟后浓缩反应溶液，剩余物用二异丙醚溶解。经过冻干，得到85mg化合物(4．5)。
实施例5(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(4，5-二氢咪唑-2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸(5．2)
Figure 97115461003916
该化合物的合成类似于实施例4。a)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(4，5-二氢咪唑-2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯(5．1)
将436mg(0．8mmol)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基)丙酸叔丁酯加到388mg(3．2mmol)2-氨基-4，5-二氢咪唑盐酸盐和359mg(3．2mmol)叔丁醇钾于10ml DMF中的溶液中。将混合物搅拌过夜。待反应结束，用类似实施例4c的方法处理，在硅胶上色谱分离，并用同样的洗脱剂洗脱，得到188mg(0．32mmol)化合物(5．1)。b)(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧羰基氨基)-3-(4-(3-(4，5-二氢咪唑-2-基氨基甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸(5．2)
将188mg(0．32mmol)化合物(5．1)溶解于10ml三氟乙酸／H2O(95∶5)，30分钟后真空除去溶剂，剩余物用二异丙醚溶解。冻干后得到168mg化合物(5．2)的非晶形粉末。药理试验
本发明化合物对骨吸收的抑制，例如，可用破骨细胞吸收试验(“PIT评价”)测定，例如，类似于WO 95／32710。
本发明化合物对玻连蛋白受体αvβ3的抑制作用，例如，可用下述试验测定。测量对293细胞与人体玻连蛋白结合抑制的试验(试验结果中缩写为Vn／293细胞试验)1．人体玻连蛋白的纯化
从人血浆中分离出人体玻连蛋白，并根据Yatohyo等人，细胞结构和功能，1988，23，281-292中的方法，通过亲合色谱法纯化。2．细胞试验
293细胞是一种人体胚胎肾细胞系得到的细胞，它们与玻连蛋白受体的αv和β3两种亚单位的DNA序列共转染。根据高表达率(〉500，000αvβ3受体／细胞)观点用FACS方法选择293细胞。将所选细胞用FACS方法培养和分类，得到每个细胞具有表达率大于1，000，000个αvβ3拷贝的稳定细胞系。
4℃环境下在平底Linbro 96孔组织培养板中放入人体玻连蛋白(0．01mg／ml，0．05ml／孔)的磷酸盐缓冲的盐水溶液(PBS)并包覆过夜，然后用0．5％浓度的BSA封闭。在含有葡萄糖的DMEM培养基中制备浓度为10-10-2×10-3mol／L的试验物质溶液，并在滴定板的每个孔中加入0．05ml上述溶液。将表达出高水平αvβ3(例如，15D)的细胞悬浮在含葡萄糖DMEM培养基中，并将悬浮液浓度调节到每0．05ml培养基含有25，000个细胞。将0．05ml这种细胞悬浮液加到每个孔中，并将该板在37℃培养90分钟。用温PBS洗涤板3次以除去未结合的细胞。将结合的细胞溶解于含有0．25％Triton X-100的柠檬酸盐缓冲液(25mmol，pH5．0)中。然后加入己糖酰胺酶底物的对-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷，再将该板在37℃培养90分钟。用甘氨酸(50mmol)／EDTA(5mmol)缓冲液(pH10．4)终止反应，在405-650nm处测量每个孔的吸收情况。根据标准方法对数据进行分析。
得到以下试验结果：
              Vn／293细胞试验
                  IC50(μM)实施例1化合物    0．032实施例3化合物    0．032

Claims (5)

1．所有立体异构体形式的式I化合物或它们以任何比率的混合物、或它们在生理学上适用的盐，R1-Y-A-B-D-E-F-G    I其中A是-NH-C(O)-；B是(C1-C4)-亚烷基；D是-O-，-NR2-C(O)-，-C(O)-NR2-或一直键；E是亚苯基或亚吡啶基；F是-CH2-或-C(O)NHCH2-；G是
Figure 97115461000228
Y是一直键；R1是H2N-C(=NH)-，R2是H，(C1-C4)烷基；R4是R6OC(O)NH-；R5是H；R6是金刚烷基-1-(C1-C3)-亚烷基，金刚烷基-2-(C1-C3)
-亚烷基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，金刚烷基可以被下列基团取代1或2次，这些基团是：(C1-C4)-烷基，三氟甲基，苯基，苄基，(C1-C4)-烷氧基，苯氧基或苄氧基，或可以被如上面的基团取代1或2次的(C11-C12)环烷基；R9是C(O)R10；R10是OH，(C1-C6)-烷氧基，苯氧基，苄氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基-(C1-C4)-亚烷基氧基。
2．根据权利要求1的式I化合物或其在药理学上适用的盐，选自：(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸；(2S)-2-((2-(1-金刚烷基)乙基)氧基羰基氨基)-3-(4-(3-胍基羰基丙氧基)苯基)丙酸；(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨甲酰基)乙基)苯甲酰基氨基)丙酸；(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(4-(3-(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基氨甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸；或(2S)-2-(1-金刚烷基甲氧基羰基氨基)-3-(4-(3-(4，5-二氢咪唑-2-基氨甲酰基)丙氧基)苯基)丙酸。
3．制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括，将可以由式I逆向合成衍生得到的两个或多个部分连接。
4．一种含有根据权利要求1的式I化合物或其生理学上适用的盐以及药理学上无害的赋形剂和添加剂的药物制剂。
5．根据权利要求1的式I化合物或其生理学上适用的盐的用途，用于制备用作下述用途的药物：作为通过破骨细胞的骨吸收抑制剂，作为肿瘤生长和肿瘤转移的抑制剂，作为消炎药，用于治疗和预防心血管疾病，用于治疗和预防肾病和视网膜病，或作为玻连蛋白受体拮抗剂用于治疗和预防由于玻连蛋白受体和它们的配体之间在细胞-细胞或细胞-基质相互作用过程中的相互作用引起的疾病。
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