PL189189B1 - Nowe związki aromatyczne, sposób ich wytwarzania,środek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents
Nowe związki aromatyczne, sposób ich wytwarzania,środek farmaceutyczny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL189189B1 PL189189B1 PL97321254A PL32125497A PL189189B1 PL 189189 B1 PL189189 B1 PL 189189B1 PL 97321254 A PL97321254 A PL 97321254A PL 32125497 A PL32125497 A PL 32125497A PL 189189 B1 PL189189 B1 PL 189189B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkanediyl
- formula
- group
- compound
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 for example Chemical group 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 11
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 9
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- BWWHIYBIOOPNJY-IPGZOCRXSA-N (2s)-2-(1-adamantylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[4-oxo-4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)butoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C(C=C1)=CC=C1OCCCC(=O)NC1=NCCCN1 BWWHIYBIOOPNJY-IPGZOCRXSA-N 0.000 description 3
- LDXXLBDDOZYUCI-RRNJLGJUSA-N (2s)-2-[2-(1-adamantyl)ethoxycarbonylamino]-3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)-4-oxobutoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC(=O)NC(=N)N)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 LDXXLBDDOZYUCI-RRNJLGJUSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLPYSWDBTAZVJQ-IVJSWOQWSA-N (2s)-2-(1-adamantylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[4-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylamino)-4-oxobutoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C(C=C1)=CC=C1OCCCC(=O)NC1=NCCN1 XLPYSWDBTAZVJQ-IVJSWOQWSA-N 0.000 description 2
- NTVJTYBOFCRPGI-BDIBHJOESA-N (2s)-2-(1-adamantylmethoxycarbonylamino)-3-[[4-[3-oxo-3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CCC(=O)NC1=NCCCN1 NTVJTYBOFCRPGI-BDIBHJOESA-N 0.000 description 2
- OONHLRURJMIHRW-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-amino-3-[[4-[3-oxo-3-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamino)propyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1CCC(=O)NC1=NCCCN1 OONHLRURJMIHRW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRHGTRIHFULSAY-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NCCCN1 GRHGTRIHFULSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDVGOOIANLZFCP-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CO)C3 MDVGOOIANLZFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNQUXRWZRJWTBX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WNQUXRWZRJWTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYXTBQUPCLKQQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxy-3-oxopropyl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WDYXTBQUPCLKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- QMKWXAJUOPLMHT-GZMUKRDFSA-N (2S)-2-(1-adamantylmethoxycarbonylamino)-3-[4-(4-ethoxy-4-oxobutoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 QMKWXAJUOPLMHT-GZMUKRDFSA-N 0.000 description 1
- GYCUCQURDAYOOG-IMBGCFGXSA-N (2s)-2-(1-adamantylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[4-(diaminomethylideneamino)-4-oxobutoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC(=O)NC(=N)N)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 GYCUCQURDAYOOG-IMBGCFGXSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- NMSFJXSXWZERKT-UHFFFAOYSA-N 1-adamantylmethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 NMSFJXSXWZERKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100031765 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Human genes 0.000 description 1
- RZISTNHSOMNHDE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NCCN1 RZISTNHSOMNHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- CYAXCSFTHFUALI-UHFFFAOYSA-N C(CC(=O)O)(=O)O.C[K] Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.C[K] CYAXCSFTHFUALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096839 Fcmr gene Proteins 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000539618 Salma Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- WWGJEDDFWJBVPW-UHFFFAOYSA-N [[(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=NOC(N(C)C)=[N+](C)C WWGJEDDFWJBVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N tricyclo[3.3.1.03,7]nonane Chemical compound C1C(C2)C3CC2CC1C3 PCFIPYFVXDCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki aromatyczne o ogólnym wzorze 1 R 1-A-B-D-E-F-G 1 w którym R1 oznacza H2 N-C(=NH)- lub 4- do 10-czlonowy nienasycony heterocyklil zawierajacy 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C1C 1 0 -alkanodiyl, D oznacza wiazanie bezposrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C 1C8 -alkanodiyl lub -C(0)NH-C1 -C8 -alkanodiyl-, G oznacza grupe o wzorze w której R2 oznacza C1 0 -C1 8 -tricykloalkilo-C1 -C8 -alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizome- rycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów a takze ich fizjologicznie zgodne sole. 6 Sposób wytwarzania nowych zwiazków aromatycznych zdefiniowanych w zastrz 1, o ogólnym wzorze 1 w którym F oznacza -C(0)NH-C1 -C8-alkanodiyl-, a R 1 , A, B, D, E i G maja znaczenie podane w zastrz 1, znamienny tym, ze prowadzi sie kondensacje zwiazku o wzorze 2 R1-A-B-D-E-M 2 w którym M oznacza hydroksykarbonyl albo zaktywowane pochodne ugrupowania kwasu karboksylowe- go, takie jak ugrupowania chlorków kwasowych, aktywnych estrów, korzystnie ugrupowanie C 1 -C6-al- koksykarbonylu, oraz mieszanych bezwodników, a R 1 , A, B, D i E maja znaczenie podane w zastrz 1, ze zwiazkiem o wzorze H2 N-C1 - C8 -alkanodiyl-G, w którym G ma znaczenie podane w zastrz. 1 7. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik 1 ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera nowy zwiazek aromatyczny o ogólnym wzorze 1 . PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki aromatyczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie.
Ludzkie kości podlegają ciągłemu dynamicznemu procesowi przemiany, a zwłaszcza tworzeniu i resorpcji kości. Tymi procesami sterują wyspecjalizowane typy komórek. Tworzenie kości zachodzi poprzez osadzanie macierzy kości przez osteoblasty, a resorpcja kości polega na niszczeniu macierzy kości przez osteoklasty. Większość chorób kości polega na zaburzeniu równowagi pomiędzy tworzeniem i resorpcją kości.
Osteoporoza charakteryzuje się utratą macierzy kości. Zaktywowane osteoklasty są wielojądrzastymi komórkami o średnicy do 400 pm, trawiącymi macierz kości. Zaktywowane osteoklasty napływają na powierzchnię zewnętrzną macierzy kości i wydzielają enzymy proteolityczne i kwasy w tak zwanej „strefie uszczelniania”, obszarze pomiędzy ich błoną komórkową i macierzą kości. Kwaśne środowisko i proteazy powodują niszczenie kości.
Badania wykazały, że napływanie osteoklastów w kości jest sterowane przez receptory integryn na powierzchni komórek osteoklastów.
189 189
Receptory integryn to grupa receptorów, do których należą między innymi receptor fibrynogenu αικ,ββ na płytkach krwi oraz receptor witronektyny (Χνβ:;· Receptor witronektyny ο.νβ3 jest glikoproteiną błony, której ekspresja zachodzi przy powierzchni komórek z pewnej grupy, takich jak komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich naczyń, osteoklasy i komórki nowotworowe. Receptor witronektyny ave3, którego ekspresja zachodzi na błonie osteoklastów, steruje procesem ich napływania i resorpcji kości, tak więc przyczynia się do osteoporozy.
wiąże się z białkami macierzy kości, takimi jak osteopontyna, białkami sialowymi kości i trombospontyną, zawierającymi segment tripeptydowy Arg-Gly-Asp (lub RGD).
Horton i inni opisali peptyd RGD i przeciwciało przeciw receptorom witronektyny (23C6) hamujące niszczenie zębów przez osteoklasty i napływanie osteoklastów (Horton i inni., Exp. Cell. Res 1991, 195, 368). Sato i inni opisali (w J. Cell Biol 1990, 111, 1713) echistatynę, peptyd RGD z jadu żmii, jako silnie działający inhibitor resorpcji kości w hodowli tkanek, a także jako inhibitor napływania osteoklastów w kości. Fischer i inni (Endocrinology, 1993, 132, 1411) wykazali w modelu szczura, ze echistatyna hamuje resorpcję kości także in vivo.
Receptor witronektyny ανβ3 na ludzkich komórkach mięśni gładkich aorty stymuluje wpływanie tych komórek do neointimy, co prowadzi do stwardnienia tętnic i restenozy po plastyce naczyń (Brown i inni, Cardiovascular Res 1994, 28, 1815)
Brooks i inni (Celi, 1994, 79, 1157) stwierdzili, ze przeciwciało przeciw ο^νβ3 lub antagonistom ανβ3 może powodować obkurczanie się nowotworów, poprzez indukowanie apoptozy komórek naczyń krwionośnych podczas angiogenezy. Chersh i inni (Science, 1995, 270, 1500) opisali przeciwciało przeciw αvβ3 lub antagonistom χ^, hamujące proces angiogenezy indukowany bFGF w oku szczura, co mogłoby być uzyteczne terapeutycznie w leczeniu retinopatii.
W WO 94/12181 opisano podstawione aromatyczne lub niearomatyczne układy pierścieniowe, a w WO 94/08577 podstawione związki heterocykliczne jako antagonistów receptora fibrynogenu i inhibitory agregacji płytek krwi.
Z EP-A-518 586 i EP-A-528 587 znane są aminoalkilo- lub heterocyklilo-podstawione pochodne fenyloalaniny, x z WO 95/32710 pochodne arylowe jako substancje hamujące resorpcję kości przez osteoklasty. W WO 96/00574 opisano benzodiazepiny, a w WO 96/00730 antagonistów receptorów fibrynogenu, zwłaszcza benzodiazepiny, z pięcioczłonowym pierścieniem zawierającym azot, jako antagonistów receptorów witronektyny.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe związki aromatyczne mają działanie lecznicze, między innymi jako inhibitory resorpcji kości przez osteoklasty i jako antagoniści receptorów witronektyny.
Zatem wynalazek dotyczy nowych związków aromatycznych o ogólnym wzorze 1
R1-A-B-D-E-F-G 1 w którym R1 oznacza H 2N-C(=NH)- lub 4- do 10-czlonowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Cl-Clo-alkxnodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C1-C8-alkanodiyl lub -C(0)NH-CrCg-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorze
R2
--C(O)OH
H w której R2 oznacza Cio-Ci8-tricykloalkilo-C1-C8-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także ich fizjologicznie zgodnych soli.
189 189
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- lub 4- do 10-czlonowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C)-C8-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza Cj-Cg-alkanodiyl lub -C(O)NH-C1-C6-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorze
--C(O)OH
H w której R oznacza Cio-Ci6-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza NH2-C(=NH)- albo grupę o wzorze
gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza CrC6-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza CrC6-alkanodiyl lub -C(O)-NH-C1-C6-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorze
189 189
R2
--C(O)OH
H w której R oznacza C10-C -C6^idl^iiinodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza NH2-C(=NH)- albo grupę o wzorze
gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Ci-C6-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C1-C6-alkanodiyl lub -C(O)-NH-C1-C4-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorze
R2
--C(O)OH
H w której R2 oznacza C1o-Ci2-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- albo grupę o wzorze
189 189
A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C1-C4-alkanodiyl, D oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza -CH2- lub -C(0)NHCH2-, G oznacza grupę o wzorze
R2
--C(O)OH
H w której R oznacza adamantylo-1-(C1-C3)-alkileno-OC(O)NH-, adamantylo-2-(C]-C3)-alkileno-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania zdefiniowanych powyżej nowych związków aromatycznych o ogólnym wzorze 1
R1-A-B-D-E-F-G 1 w którym F oznacza -C(0)NH-C1-C8-alkanodiyl-, a R1 A, B, D, E i G mają wyżej podane znaczenie, który charakteryzuje się tym, ze prowadzi się kondensację związku o wzorze 2
R1-A-B-D-E-M 2 w którym M oznacza hydroksykarbonyl albo zaktywowane pochodne ugrupowania kwasu karboksylowego, takie jak ugrupowania chlorków kwasowych, aktywnych estrów, korzystnie ugrupowanie CrC6-alkoksykarbonylu, oraz mieszanych bezwodników, a R1 A, B, D i E mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze H2N-C1-C8-alkanodiyl-G, w którym G ma wyżej podane znaczenie.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, którego cechą jest to, ze jako substancję czynną zawiera wyżej zdefiniowany związek aromatyczny o ogólnym wzorze 1, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
Korzystne są środki farmaceutyczne, które jako substancję czynną zawierają związek wybrany spośród korzystnych wyżej zdefiniowanych związków o wzorze 1, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
Wynalazek dotyczy również zdefiniowanych powyżej nowych związków aromatycznych i/lub ich fizjologicznie zgodnych soli do stosowania jak leków, a zwłaszcza do stosowania jak leków do leczenia osteoporozy, hiperkalcemii, osteopenii, np wywoływanej przerzutami, choroby zębów, nadczynności przytarczyc, okołostawowych nadżerek w reumatoidalnym zapaleniu kości i stawów i choroby Pageta.
Podstawniki zawierające grupy alkilowe mogą być prosto-łańcuchowe lub rozgałęzione, nasycone albo jednokrotnie lub wielokrotnie nienasycone. To samo dotyczy grup od nich pochodzących, np. alkoksyli.
Tricykliczne cykloalkile mogą być niepodstawione względnie mogą być podstawione w dowolnej odpowiedniej pozycji jedną lub większą liczbą grup okso i/lub jednym lub większą
189 189 liczbą jednakowych lub różnych grup C-C^alkilowych, takich jak np. metyl lub izopropyl, korzystnie metyl.
Tricykliczne C10-C ιχ-cykloalkile mogą być podstawione w wyżej opisany sposób. Wolne wiązanie grup tricyklicznych może się znajdować w dowolnej odpowiedniej pozycji cząsteczki, przy czym grupa może być także przyłączona poprzez atom stanowiący mostek lub zawarty w mostku. Wolne wiązanie może mieć dowolną stereochemię, np może być w pozycji egzo lub endo.
Przykładowymi podstawowymi tricyklicznymi Cio-C|»-cykloalkilami są twistan (czyli tricyklo-[4.4.0.03’8]dekan), adamantan (czyli tricyklo[3.3.1.13’7]dekan), noradamantan (czyli tricyklo[3.3.1.03’7]nonan), tricyklo[2.2.1.02’6]heptan, tricyklo[5.3.2.04’9]dodekan, tricyklo[5.4.0.02,9]undekan i ^ϊου1<1ο[5.5.1.03’H]tridekan.
Korzystnymi 4- do 10-członowymi nienasyconymi heterocyklilami zawierającymi 1-4 atomy azotu są sześcioczłonowe aromatyczne układy pierścieniowe, takie jak pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl. pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,2,4-triazynyl, 1,2,3-triazynyl i tetrazynyl.
Ponadto korzystnymi 4- do 10-członowymi nienasyconymi heterocyklilami zawierającymi 1-4 atomy azotu są mono- lub policykliczne aromatyczne układy pierścieniowe, takie jak np. 2-pirydyl, 3-pirydyd. 4-pirydyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, tetrazolil, pirydyl, pirazynyl. pirymidynyl, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazynyl, chinolil, izochinolil, chinazolinyl, cynolinyl, β-karbolinyl, a także pochodne tych grup benz-, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowane.
Powyższe grupy heterocykliczne mogą być ewentualnie podstawione. Korzystne są mono- lub bicykliczne aromatyczne układy pierścieniowe zawierające 1-3 atomy azotu i ewentualnie podstawione 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C1-C6-alk.il, C1-C6-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru, NO2, NH2, trifluorometyl, OH, CrCd-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksyl, benzyloksyl i benzyl. Szczególnie korzystne są mono- lub bicykliczne aromatyczne 5 - 10-członowe układy pierścieniowe z 1 - 3 atomami azotu i ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej C,-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl, fenyl, fenoksyl, benzyl i benzyloksyl.
Fizjologicznie zgodnymi solami związków o wzorze 1 są przede wszystkim sole farmaceutycznie dopuszczalne i nietoksyczne. W przypadku związków o wzorze 1 zawierających grupy kwasowe, np. karboksyl, są to sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, np. Na, K, Mg i Ca, a także z fizjologicznie zgodnymi organicznymi aminami, takimi jak Metyloamina, etanoloamina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina.
Związki o wzorze 1 zawierające grupy zasadowe, takie jak grupy aminowe, amidynowe i guanidynowe, mogą tworzyć sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, a także z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metansulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać optycznie czynne atomy węgla, mające niezaleznie konfiguracje R lub S, a zatem mogą one występować w postaci czystych enancjomerów lub czystych diastereoizomerów, względnie w postaci mieszanin enancjomerów lub diastereoizomerów. Zakresem wynalazku są objęte zarówno czyste enancjomery, jak i ich mieszaniny, i zarówno czyste diastereoizomery, jak i ich mieszaniny, w tym mieszaniny dwóch lub więcej niż dwóch stereoizomerów, a także wszystkich możliwych stereoizomerów danego związku.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci izomerów E lub Z i ich mieszanin, przy czym zarówno czyste izomery E i Z, jak i wszelkie ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku. Diastereoizomery, włącznie z mieszaninami izomerów E/Z, można rozdzielić na pojedyncze izomery chromatograficznie. Racematy można rozdzielić na dwa enancjomery drogą chromatografii na chiralnych fazach lub inną metodą rozdzielania racematów
Związki o wzorze 1 mogą ponadto zawierać ruchliwe atomy wodoru, a zatem mogą występować w postaciach tautomerycznych, które także są objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze 1 można ogólnie wytwarzać drogą np. syntezy konwergentnej przez sprzęganie dwóch lub większej liczby fragmentów dających się retrosyntetycznie wywieść z cząsteczki związku o wzorze 1. W przypadku syntezy związków o wzorze 1 jest na ogół
189 189 konieczne zabezpieczenie grup funkcyjnych, które w różnych etapach syntezy mogą wchodzić w niepożądane reakcje lub reakcje uboczne, przy czym zasady stosowania usuwalnych grup zabezpieczających są znane fachowcom.
Sposób polegający na sprzęganiu fragmentów nie ogranicza się do poniższego przykładu, lecz ogólnie nadaje się do wytwarzania związków o wzorze 1.
Przykładowo związki o wzorze 1, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 1, w którym F oznacza -C(O)NH-C1-C8-alkanodiyl, można wytwarzać drogą kondensacji związku o wzorze 2
R1-A-B-D-E-M 2 w którym M oznacza hydroksykarbonyl, C1-C6-alkoksykarbonyl lub zaktywowane pochodne ugrupowania kwasu karboksylowego, np. w postaci chlorku kwasowego, aktywnego estru lub mieszanego bezwodnika, ze związkiem o wzorze H2N-C1-Cx-alkanodiyl^Cj.
W reakcji kondensacji dwóch fragmentów z wytworzeniem wiązania amidowego korzystnie stosuje się sposoby sprzęgania znane z chemii peptydów (patrz np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, tom 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Zazwyczaj konieczne jest, aby przed kondensacją zabezpieczyć istniejące nie biorące udziału w reakcji grupy aminowe odpowiednimi usuwalnymi grupami zabezpieczającymi. To samo dotyczy nie biorących udziału w reakcji grup karboksylowych, które przeprowadza się korzystnie w ugrupowania estru C1-C6-alkilowego, estru benzylowego lub estru t-butylowego. Zabezpieczanie grup aminowych jest zbyteczne, gdy mające powstać grupy aminowe występują jeszcze jako grupy nitrowe lub cyjanowe i są wytwarzane dopiero po sprzęganiu przez uwodornienie. Po sprzęgnięciu istniejące grupy zabezpieczające usuwa się odpowiednim sposobem. Przykładowo grupy NO2 (zabezpieczanie guanidyn), grupy benzyloksykarbonylowe i ugrupowania estru benzylowego można usunąć przez uwodornienie. Grupy zabezpieczające typu t-butylu można odszczepić działaniem kwasu, a grupę 9-fluorenylometoksykarbonylową działaniem Il-rzędowej aminy.
Związki o wzorze 1, w którym R1-A- oznacza ugrupowanie H2N-C(=NH)-NH-C(O)lub ugrupowanie cyklicznej guanidyny o wzorze
można wytworzyć np. drogą reakcji związku o wzorze 3
Q(0)C-B-D-E-F-G 3 w którym Q oznacza grupę odszczepiającą się łatwo ulegającą podstawieniu nukleofilowemu, z guanidyną lub jej odpowiednią pochodną, R'RN-C(=NR')-NHR'1 lub pochodną cyklicznej guanidyny o wzorze
189 189
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze Q(O)C-B-D-E-F-G, w których Q oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1 -imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (Q oznacza OH) lub chlorków kwasów karboksylowych (Q oznacza Cl). Te ostatnie można z kolei wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych, w których Q oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych (Q oznacza Cl) można tez wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe Q(O)C-, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasów karboksylowych (Q oznacza OH). Przykładowo ester metylowy (Q oznacza OCH3) można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid (Q oznacza 1-imidazolil) można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [Staab, Angew Chem Int Ed Engl. 1, 351-367 (1962)], mieszane bezwodniki (Q oznacza C2H5OC(O)O lub TosO) można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów karboksylowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCCI) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylo-uroniowego („TOTU”) [Weiss i Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)] oraz innych aktywujących reagentów znanych z chemii peptydów. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, trzecie wydanie (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcje zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 3 z guanidyną lub jej pochodnymi można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji związku, w którym Q oznacza metoksyl, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje związków o wzorze 3 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan, przy czym można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy Q oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny lub jej pochodnej, dla związania chlorowcowodoru.
Związki o wzorze 1, w którym R1-A- oznacza zawierające mono- lub policykliczny układ ugrupowanie
H
N-C(O)można wytworzyć analogicznie.
Związki o wzorze 1, w którym F oznacza -C(O)NH-CrC8-alkanodiyl-, można również wytworzyć np. drogą reakcji związku o wzorze R1-A-B-D-E-C(O)Q, w którym Q oznacza grupę odszczepiającą się, łatwo ulegającą podstawieniu nukleofilowemu, taką jak np. OH, Cl, OCH 3, itd., ze związkiem o wzorze HR'N-G, z użyciem sposobów znanych z literatury.
Jak już wspomniano, nowe związki według wynalazku, w tym ich fizjologicznie zgodne sole, mają działanie lecznicze miedzy innymi jako inhibitory resorpcji kości przez osteoklasty i jako antagoniści receptorów wii.ronekt.vny. W szczególności mają one działanie lecznicze jako inhibitory resorpcji kości przez osteoklasty, inhibitory wzrostu i przerzutów nowotworów, środki hamujące stany zapalne, środki do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic i restenoza, środki do stosowania w leczeniu i profilaktyce nefropatii i retinopatii, np. retinopatii cukrzycowej, a także jako antagoniści receptorów witronektyny do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób powstających na tle współoddziaływania pomiędzy receptorami witronektyny i ich Ugandami w procesach interakcyjnych komórka-komórka i komórka-macierz, a także środki do łagodzenia lub leczenia chorób uwarunkowanych co najmniej w części niepożądanie nadmierną resorpcją
189 189 kości, angiogenezą lub proliferacją komórek mięśni gładkich naczyń. Chorobami, przeciw którym można użyć związków według wynalazku są przede wszystkim osteoporoza, hiperkalcemia, osteopenia, np. wywoływana przerzutami, choroby zębów, nadczynność przytarczyc, okołostawowe nadżerki w reumatoidalnym zapaleniu kości i stawów i choroba Pageta.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w celu łagodzenia, profilaktyki i leczenia chorób kości powstałych w wyniku leczenia glukokortykoidami, steroidami lub kortykosteroidami, względnie na tle niedoboru hormonu(ów) płciowego(-ych). Wszystkie te choroby charakteryzują się ubytkiem kości na skutek braku równowagi miedzy tworzeniem i resorpcją kości.
Związki według wynalazku mogą ponadto służyć jako nośniki substancji czynnej, transportujące substancje czynne do docelowego miejsca ich działania (tak zwany „drug targeting”, patrz np. Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 100, pod red. G.Y.R. Bom i innych, Springer Yerlag), w szczególności substancje czynne, które można stosować do leczenia wyżej wymienionych chorób.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie zgodne sole można podawać istotom żywym, zwłaszcza ssakom, a zwłaszcza ludziom, pojedynczo, w mieszaninach lub w postaci preparatu farmaceutycznego, jako leki do stosowania doustnego lub pozajelitowego.
Preparaty środka farmaceutycznego według wynalazku zawierają zwykle około 0,5-90% wag. substancji czynnej.
Środki farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci pastylek, tabletek, tabletek do ssania, drażetek, granulatów, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub aerozoli, a także doodbytniczo, np. w postaci czopków, lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzyknięć lub wlewów, mikrokapsułek lub pręcików, przez skórę, np. w postaci maści i lotonów, albo do nosa, np. w postaci sprejów do nosa.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się z użyciem znanych sposobów, z użyciem organicznych i nieorganicznych nośników. Do wytwarzania pastylek, tabletek, drażetek, i twardych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą i jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp. Nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są np. tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne lub utwardzane oleje itp. Nośnikami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, poliole itp. Nośnikami do wytwarzana roztworów do wstrzyknięć są np. woda, alkohole, gliceryna, poliole, oleje roślinne itp. Nośnikami dla mikrokapsułek, pręcików i implantów są np. kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać obok substancji czynnej i nośników substancje pomocnicze, takie jak np. wypełniacze, napełniacze, substancje rozsadzające tabletki, lepiszcza, środki poślizgowe, zwilzacze, stabilizatory, emulgatory, konserwanty, środki słodzące, barwniki, środki smakowe, środki zapachowe, zagęszczacze, rozcieńczalniki, bufory, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, środki zapewniające kontrolowane uwalnianie z wszczepów oraz sole regulujące ciśnienie osmotyczne, środki do powlekania i antyutleniacze.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać oprócz związków o wzorze 1 ewentualnie jedną lub większą liczbę innych terapeutycznie czynnych substancji.
Dawka leku może się zmieniać w szerokich granicach i jest zawsze zalezna od danego leczonego przypadku.
W przypadku podawania doustnego dla uzyskania skutecznego leczenia dawka dzienna może wynosić 0,01-50 mg/kg, korzystnie 0,1-5 mg/kg, a zwłaszcza 0,3-0,5 mg/kg masy ciała, a przy podawaniu dożylnym dawka dzienna może wynosić około 0,01-100 mg/kg, a korzystnie 0,05-10 mg/kg masy ciała. Dawkę dzienną, zwłaszcza w przypadku podawania większych ilości, można podzielić na np. 2, 3 lub 4 dawki częściowe. W razie potrzeby można w indywidualnych przypadkach stosować dawki niższe lub wyzsze od wyżej podanych.
Działanie fizjologiczne związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie zgodnych soli potwierdzono w testach biologicznych.
Hamowanie resorpcji kości przez związki według wynalazku można zbadać np. w teście resorpcji kości przez osteoklasty (test PIT), analogicznie jak to opisano w WO 95/32710.
189 189
Poniżej opisano metodę testową umożliwiającą zbadanie działania związków według wynalazku jako inhibitorów receptorów cxv(f witronektyny.
Metoda testowa:
Pomiar hamowania wiązania komórek 293 do ludzkiej witronektyny
1. Oczyszczanie ludzkiej witronektyny
Ludzką witronektynę wyodrębniono z ludzkiego osocza drogą chromatografu powinowactwa sposobem opisanym przez Yatohyo i innych w Celi Structure and Function, 1988, 23, 281-292.
2. Test z komórkami
Komórki 293 z linii komórkowej nerek ludzkiego embriona poddano kotransformacji sekwencjami DNA właściwymi pod-jednostkom Ov i βί receptorów witronektyny ανβ3. Przy użyciu metody FACS wybrano komórki wykazujące duży stopień ekspresji (ponad 500000/komórkę). Tak wybrane komórki poddano hodowli, a następnie ponownie dokonano ich selekcji metodą FACS dla uzyskania stabilnej linii komórkowej (15D) o stopniu ekspresji ponad 1000000 kopii ον,β3 na komórkę.
DziewięćdziesięciosześciosSudzienkową płytkę z płaskimi dnami studzienek Limbro do kultur tkankowych powleczono ludzką witronektyną (0,01 mg/ml, 0,05 ml/studzienkę) w buforowanej fosforanami soli fizjologicznej (PBS skrót od „phosphate-buffered salmę”), pozostawiono przez noc w 4°C, a następnie zablokowano 0,5% BSA. Sporządzono roztwory badanych substancji o stężeniu 10-10 - 2 x 10-3 moli/litr w zawierającej glukozę pożywce DMEM i w każdej studzience umieszczono po 0,05 ml roztworu. Komórki wykazujące wysoki stopień ekspresji o.v13 (np. 15D) zawieszono w zawierającej glukozę pożywce DMEM w takiej ilości, by uzyskać stężenie 25000 komórek/0,05 ml pożywki. Do każdej studzienki dodano po 0,05 ml tej zawiesiny komórek i płytki inkubowano w 37°C przez 90 minut. Płytki przemyto trzykrotnie ciepłą PBS, aby usunąć komórki, które nie przywarły do płytki. Przywarte komórki poddano lizie z użyciem buforu cytrynianowego (25 mMol, pH 5,0) zawierającego 0,25% Triton Χ-100. Następnie dodano heksozoamidazy na substracie (p-eitrofeeylOlN-acertylOlβl -Dlglukozaminidzie) i płytki inkubowano w 37°C przez 90 minut. Reakcję przerwano dodatkiem glicyny (50 mMol)/buforu EDTA (5 mMol) (pH 10,4) i w każdej studzience zmierzono absorpcję przy 405-650 nm. Wyniki oceniono według standardowych kryteriów dla określenia wartości IC50 (stężenia hamującego wiązanie się kistryny do receptora witronektyny o 50%).
Dla związku z przykładu 1 i dla związku z przykładu 3 uzyskano wartość IC50 0,032 pM.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Produkty otrzymane według tych przykładów charakteryzowano metodą spektrometrii masowej i/lub NMR.
Przykład 1
Kwas (2S)-2-(1-aZαmαetyloy^etoksγkαrbonyTcαryirκo)-3-(%l(3-gsοlnidγnokćlrboeyloplΌl poksyfenylo^ropionowy o wzorze 1.5
Syntezę kwasu (2S)l2-(1laZamaetylQmetoksykarbonyloamieo)l3l(4-(3-guaniZyeokοrbOl nylopropoksy)fenylo)propicnowego przeprowadzono według poniższego schematu 1
Schemat 1
HO-
H NZ Cs2CO3, aceton
NH
Λ
Br
CO2‘Bu h2n
NH,
NH O
THF, lBuOH
H2N
CO2Et
1.2
189 189
la) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino)-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)propionowego o wzorze 1.1
Do 21,5 g (57,9 mmola) estru t-butylowego N-benzylokarbonylotyrozyny w 280 ml acetonu dodano 8,29 ml (57,9 mmola) estru etylowego kwasu 4-bromobutanowego i 28,21 g (86,58 mmola) węglanu cezu, po czym ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 2 godzinach dodano jeszcze 2 ml estru etylowego kwasu 4-bromobutanowego i 2 g węglanu cezu, a po dalszych 2 godzinach jeszcze 2 ml estru etylowego kwasu 4-bromobutanowego i 3 g węglanu cezu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano jeszcze 9 ml estru etylowego kwasu 4-bromobutanowego i całość ogrzewano w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Po ochłodzeniu całość przesączono, odsączony osad przemyto acetonem, a przesącz zatężono. Osad roztworzono eterem dietylowym i fazę organiczną przemyto kolejno 3% roztworem kwasu cytrynowego, trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę eterową wysuszono nad MgSO4 środek osuszający odsączono, a przesącz zatęzono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem CH2CI2 i C^Ch/MeOH (99/1). Otrzymano 31,3 g blado-zółtego oleju, który bez dalszego oczyszczania zastosowano do syntezy związku o wzorze 1.2.
lb) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-benz.yloksykarbonyloamino)-3-(4-(3-giianidynokaidbon,do]pO;^\dld^ssO{f:iy^d(o)pn^^^iijn(jwego o wzorze 1.2
Do roztworu 20 g (41,23 mmola) związku o wzorze 1.1 w THF dodano roztworu 3,64 g (61,69 mmola) guanidyny w 150 ml t-butanolu i całość mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano jeszcze 4,5 g guanidyny w 150 ml t-butanolu i całość mieszano przez 7 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór reakcyjny zatężono do połowy i mieszano przez dalsze 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość przesączono wraz z Cl bCb/MeOH/I-fO (95/5/0,5) przez zasadowy AI2O3 i poddano chromatografii MPLC na zelu krzemionkowym z użyciem CHaCb i CI bCb/MeOH/kwasu octowego (90/10/0,5). Otrzymano 8,6 g (42%) związku o wzorze 1.2.
lc) Chlorowodorek kwasu (2S)-2-amino-3i-(4-(3-giianidynokarbonylopiOpyloksyfe'nylo)propionowego o wzorze 1.3
Do 8,6 g (17,3 mmola) związku o wzorze 1.2 dodano 30 ml 95% kwasu trifluorooctowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 25 minut. Mieszaninę reakcyjną odwirowano i dwukrotnie zatężono z toluenem. Pozostałość roztworzono w rozcieńczonym kwasie octowym, dodano wody i całość zliofilizowano. Otrzymaną bezbarwną substancję stałą poddano chromatografii MPLC na zelu krzemionkowym z użyciem C^CL/MeOH/kwasu octowego (90/10/0,5). Po odparowaniu i liofilizacji otrzymano 5,5 g (72%) bezbarwnej substancji stałej.
W 30 ml MeOH rozpuszczono 400 mg tej substancji stałej i po dodaniu metanolowego roztworu kwasu solnego odszczepiono zabezpieczającą grupę benzyloksykarbonylową drogą uwodornienia nad 10% Pd/C. Wytrącony produkt rozpuszczono w DMF, katalizator odsączono
189 189 i przesącz zatęzono, a pozostałość poddano liofilizacji. Otrzymano 320 mg związku o wzorze 1.3 w postaci bezbarwnej substancji stałej.
ld) 4-Nitrofenylowęglan 1-adamantylometylu o wzorze 1.4
Do roztworu 499 mg (3 mmole) 1-(hydroksymetylo)adamantanu w 7 ml pirydyny dodano 605 mg (3 mmole) chloromrówczanu 4-nitrofenylu i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią pozostałość zastosowano bezpośrednio w syntezie związku o wzorze 1.5.
le) Kwas (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-guanidynokarbonylopropoksy)fenylo)propionowy o wzorze 1.5
Do roztworu 146 mg (0,35 mmola) związku o wzorze 1.3 w 2 ml DMF dodano 114,5 mg związku o wzorze 1.4 i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 0,059 ml diizopropyloetyloaminy i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono miedzy kwas octowy i wodę. Fazę organiczną wysuszono (MgSO^, zatężono i zadano eterem diizopropylowym. Osad odsączono i oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej z użyciem CdRCh/MeOHZkwasu octowego (100/25/2). Otrzymano 10 mg kwasu (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-guanidynokarbonylopropoksy)fenylo)propionowego.
Przykład 2
Kwas (2S)-2-((2-(1-adamantylo)etylo)oksykarbonyloamino)-3-(4-(3-guanidynokarbonylopropoksy)fenylo)propionowy o wzorze 2.2
Syntezę kwasu (2S)-2-((2-(1-adamantylo)etylo)oksykarbonyloamino)-3-(4-(3-guanidynokarbonylopropoksy)fenylo)propionowy przeprowadzono według ponizszego schematu 2.
Schemat 2
H2N
NH O ^NH
1.3
Syntezę związku o wzorze 1.3 przeprowadzono tak jak w przykładzie 1c), syntezę zaś związku o wzorze 2.1 przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1d) z użyciem jako związków wyjściowych: 1-(2-hydroksyetylo)adamantanu i chloromrówczanu 4-nitrofenylu. Związek o wzorze 2.1 zastosowano bezpośrednio w syntezie związku o wzorze 2.2.
Do roztworu 146 mg (0,35 mmola) związku o wzorze 1.3 w 2 ml DMF dodano 119 mg związku o wzorze 2.1 i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano 2,3 mg imidazolu i 0,3 ml pirydyny i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między kwas octowy i wodę. Fazę organiczną wysuszono (MgSOH, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej z użyciem
189 189
CH2Cl2/MeOH/kwasu octowego (100/25/2). Otrzymano 19 mg kwasu (2S)-2-((2-(1-adamantylo)etylo)oksykarbonyloamino)-3-(4-(3-guanidynokarbonylopropoksy)fenylo)propionowego.
Przykład 3
Kwas (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowy o wzorze 3.7
Syntezę kwasu (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowego przeprowadzono według ponizszego schematu 3.
3.7
189 189
3a) Kwas 4-(2-metoksykarbonylowinylo)benzoesowy o wzorze 3.1
W 18 ml pirydyny przeprowadzono w stan suspensji 18,74 g (0,12 mola) malonianu metylo-potasowego. W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano 15,01 g (0,1 mola) 4-karboksybenzaldehydu i 0,85 g (0,01 mola) piperydyny i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do ustania wydzielania się CO2 (około 2 godziny). Po dodaniu jeszcze 60 ml pirydyny całość mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 1 godzinę. W trakcie mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano 500 ml lodu i 110 ml stężonego HC1. Po zakończeniu dodawania całość mieszano jeszcze przez 2 minuty, po czym produkt odsączono pod próżnią, przemyto wodą i poddano krystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 12,85 g (62%) związku o wzorze 3.1.
'H-NMR (200 MHz, DMSO): 5 = 3,75 (s, 3H, OCH3); 6,76 (d, J = 15 Hz, 1H, CHCOOCH3); 7,73 (d, J = 15 Hz, 1H, Ar-CH); 7,84 (d, J 9 Hz, 2H, Ar-H); 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13,11 (s, szeroki, 1H, COOH).
MS: CI+, m/e = 207,2 (M+H+, 100%).
HPLC: (RP18: Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm). Bufor A: woda, 0,1% TFA; Bufor B: acetonitryl (80% objętościowo); woda (20% objętościowo); 0,1% TFA; gradient: (1) 5 minut, 10%o bufor B; (2) następne 20 minut do 90% buforu B; (3) 5 minut 90% bufor B; prędkość przepływu: 1 ml/minutę; Rt = 18,05 minuty.
b) Kwas 4-(2-metoksykaibonyloetylo)bcnzoesowy o wzorze 3.2
W 250 ml dioksanu przeprowadzono w stan suspensji 8 g (38,8 mmola) kwasu 4-(2-metoksykarbonylowinylo)benzoesowego i w ciągu 7 godzin poddano uwodornieniu nad 10%o Pd/C pod ciśnieniem wodoru 105 Pa. Po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano 8,05 g (100%) związku tytułowego.
'H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 3,67 (t, J = 8 Hz, 2H, Ch2-COOMe); 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H, Ar-CH2); 3,59 (s, 3H, OCH3); 7,35 (d, 2H, Ar-H); 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 12,80 (s, szeroki, 1H, COOH).
MS: CI+, m/e = 209,2 (M+H+, 100%)
HPLC: (RP18: Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm). Bufor A: woda, 0,1% TFA; Bufor B. acetonitryl (80% objętościowo); woda (20% objętościowo); 0,1% TFA; gradient: (1) 5 minut, 10% bufor B; (2) następne 20 minut do 90% buforu B; (3) 5 minut 90% bufor B; prędkość przepływu: 1 ml/minutę; Rt = 17,03 minuty.
3c) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-(4-(2-metoksykarbonyloetylo)benzoiloamino)propionowego o wzorze 3.3
W 3 ml DMF rozpuszczono 354 mg (1,7 mmola) kwasu 4-(2-metoksykarbonyloetylo)benzoesowego i 500 mg (1,7 mmola) estru t-butylowego kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-aminopropionowego, po czym dodano 557 mg (1,7 mmola) tetrafluoroboranu 0-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (TOTU) i 204 mg (1,7 mmola) diizopropyloetyloaminy (DIPEA), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (EE) i całość dwukrotnie przemyto roztworami KHSO4 1 NaHCCh do uzyskania odczynu obojętnego. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Otrzymano 770 mg (93%) żądanego produktu.
MS: ES+, m/e = 485,2 (M+H+, 100%).
3d) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-benzoiloksykarbonyloamino-3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowego o wzorze 3.4
W 3 ml absolutnego DMF rozpuszczono 1,25 g (9,2 mmola) chlorowodorku 2-amino1,4,5,6-tetrahydropirymidyny i 1,03 g (9,2 mmola) t-butanolanu potasowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 740 mg (1,53 mmola) estru t-butylowego kwasu (2S)-2-benzyloksykarbonyloamino-3-(4-(2-metoksykarbonyloetylo)benzoiloamino)propionowego w 1 ml DMF i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Odczyn doprowadzono do pH 4 z użyciem lodowatego kwasu octowego, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z użyciem Ch2Ci2/MeOH/kwasu octowego/wody (9/1/0,1/0,1). Otrzymano 190 mg (38%) produktu.
189 189
MS: ES+, m/e = 552,3 (M+H+, 100%).
3e) Kwas (2S)-2-benzoiloksykarbonyloamino-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowy o wzorze 3.5
W 5 ml 95% kwasu trifluorooctowego rozpuszczono 190 mg (0,34 mmola) estru t-butylowego kwasu (2S)-(2S)-2-benzoiloksykarbonyloamino-3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Kwas trifluorooctowy oddestylowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym, rozcieńczono wodą i poddano liofilizacji Otrzymano 170 mg (100%) produktu.
MS: ES+, m/e = 496,3 (M+H+, 100%).
3f) Kwas (2S)-2-amino-3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowy o wzorze 3.6
W 15 ml dioksanu rozpuszczono 100 mg (0,2 mmola) kwasu (2S)-2-benzoiloksykarbonyloamino-3-('4-(:2-(1,4,5,6-tetrah;^i^:^<^]^i^ir^r^ic^}^r^-^-^ll^l^^rb^i^r^(^iio)(^i^^ylo)benzoiloamino)propionowego, dodano 0,012 ml lodowatego kwasu octowego i przeprowadzono uwodornianie nad 5% Pd/C pod ciśnieniem wodoru 105 Pa i w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach dodano 15 ml metanolu i uwodornianie pod ciśnieniem wodoru 10 5 Pa i w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 67,4 mg (93%) produktu.
MS: ES+, m/e = 362,2 (M+H+, 100%).
3g) Kwas (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahrdropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etylo)benzoiloamino)propionowy o wzorze 3.7
W 4 ml dioksanu rozpuszczono 67,4 mg (0,186 mmola) kwasu (2S)-2-amino-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)etyło)benzoiloamino)propionowego, po czym w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano najpierw 4 ml nasyconego roztworu NaHCO3, a potem 57 mg węglanu (1-adamantyłometylowo)-(2,5-dioksopirolidyn-1-ylowego). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a potem odczyn doprowadzono do pH 4 z użyciem lodowatego kwasu octowego, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na RP-18 (Lichrospher C-18) z użyciem od 20% (objętościowo) acetonitrylu w wodzie z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego do 40% (objętościowo) acetonitrylu w wodzie. Otrzymano 30 mg (30%) produktu.
MS: ES+, m/e = 554,4 (M+H+, 100%).
Przykład 4
Kwas (2S)-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-( 1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowy o wzorze 4.5
Syntezę kwasu (2S)-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowego przeprowadzono według poniższego schematu 4.
Schemat 4
4.3
189 189
ΝΗ NH/HC1
KOBut, DMF
Ο.
Ύ
tfa/h2o ο
Ο
Ο
4.5
4a) Chlorowodorek estru t-butylowego kwasu (2S)-2-amino-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylopropionowego o wzorze 4.2
W 1 litrze metanolu rozpuszczono 100 g (0,206 mmola) estru t-butylowego kwasu (2S1-2-benzyloksykarbonyloamino-3-(4-(3letoksykarbonylopropoksy1fenylo1propionowego o wzorze 1.1, po czym dodano metanolowego roztworu kwasu solnego i przez 6 godzin prowadzono uwodornianie nad 10 g 20% tlenku palladu na węglu. Po odsączeniu katalizatora roztwór zatężono i do pozostałości dodano eteru di-t-butylowego. Osad odsączono pod próżnią i otrzymano 72 g (90%) bezpostaciowego proszku.
4b) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-(1ladamantylometoksykarbonyloammo)-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)propionowego o wzorze 4.3
Do roztworu 830 mg (5 mmoli) 1-hydroksymetyloadamantanu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 892 mg karbonyloimidazolu (CDI) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1 g (2,57 mmola) chlorowodorku estru t-butylowego kwasu (2S)-2-amino-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylopropIonowego i 442 pl (2,57 mmola) diizopropyloetyloaminy (DIPEA), po czym całość mieszano w 50°C przez noc. Po ochłodzeniu dodano octanu etylu i fazę organiczną przemyto kolejno 3% roztworem kwasu cytrynowego, roztworem wodorowęglanu sodowego, trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), środek suszący odsączono i przesącz zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z użyciem CHO2/MeOH (99/1). Otrzymano 1,19 g (85%) oleju, który bez oczyszczania zastosowano w syntezie związku o wzorze 4.4.
4c) Ester t-butylowy kwasu (2S1-2-(1-adamantylometoksykarbonyloammo1l3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)propoksy)fenylo)propIonowego o wzorze 4.4
W 7 ml metanolu rozpuszczono 398 mg (2,94 mmola) chlorowodorku 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropirymidyny i dodano 330 mg (2,94 mmola) t-butanolanu potasowego. Po 40 minutach odsączono wytrącone sole i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml dimetyloformamidu i dodano do roztworu estru t-butylowego kwasu (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)propionowego o wzorze 4.3. Całość ogrzewano przez 5 godzin w 40°C, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano octanu etylu i fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną zatężono i pozostałość poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z użyciem CI kCl/CI i;Ol 1/octanu etylu/wody (90/10/0,5/0,5) Otrzymano
189 189
100 mg bezpostaciowego proszku, który bez dalszego oczyszczania zastosowano w syntezie związku o wzorze 4.5.
4d) Kwas (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowy o wzorze 4.5
W 10 ml mieszaniny kwasu trifluorooctowego i wody (95:5) rozpuszczono 100 mg związku o wzorze 4.4 i po 30 minutach zatęzono roztwór reakcyjny. Pozostałość wyekstrahowano eterem diizopropylowym i po liofilizacji otrzymano 85 mg związku o wzorze 4.5.
Przykład 5
Kwas (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(4,5-dihydroimidazol-2-ilokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowy o wzorze 5.1
Syntezę kwasu (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(4,5-dihydroimidazol-2-ilokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowego przeprowadzono jak w przykładzie 4
5a) Ester t-butylowy kwasu (2S)-2-(1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(4,5-dihydroimidazol-2-ilokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowego
Do roztworu 388 mg (3,2 mmola) chlorowodorku 2-amino-4,5-dihydroimidazolu i 359 mg (13,2 mmola) t-butanolanu potasowego w 10 ml DMF dodano 436 mg (0,8 mmola) estru t-butylowego kwasu (2S)-2-( 1-adamantylometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-etoksykarbonylopropoksy)fenylo)propionowego i całość mieszano przez noc. Po zakończeniu reakcji przeprowadzono obróbkę i chromatografię jak w przykładzie 4c), w wyniku czego otrzymano 188 mg (0,32 mmola) Żądanego związku.
5b) Kwas (2S)-'2-(1-adamantyIometoksykarbonyloamino)-3-(4-(3-(4.5^dil·^ydroinidazoI-2-ilokarbamoilo)propoksy)fenylo)propionowy o wzorze 5.1
W 10 ml kwasu trifluorooctowego/w^ody (95:5) rozpuszczono 188 mg (0,32 mmola) związku z etapu 5a) i po 30 minutach rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość wyekstrahowano eterem diizopropylowym. Po liofilizacji otrzymano 168 mg bezpostaciowego proszku będącego związkiem o wzorze 5.1
189 189
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związ.k i aromatyczne o ogólnym wzorze 1Rl-A-B-D-E-F-G 1 w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- lub 4- do 10-członowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C|-C,o-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza CrCs-alkanodiyl lub -C(O)NH-Ct-Cg-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R oznacza Cn-Ci8-tricykloalkiio-C1-C8-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także ich fizjologicznie zgodne sole.
- 2. ZwiąZek wekług zastrz. 1, w którym R1 o znacza H2N-C(=NH)- lub 4- bo 1 0-c /łonowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Ci-C8-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -0-, E oznacza fenylen, F oznacza C1-C8-alkanodiyl lub -C(O)NH-C1-C8-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R2 oznacza CIo-Cl6-tricykloalkiio-CllC6lalkanoZiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza NH (-C(=NH)- albo grupę o wzorze189 189 gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Ci-Có-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C-Có-alkanodiyl lub -C(O)-NH-CrC1-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R oznacza Cio-Ci4-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza NH2-C(=NH)- albo grupę o wzorze189 189 gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Ci-C6-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza CrC6-alkanodiyl lub -C(O)-NH-C1-C4-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R2 oznacza Cio-Ci2-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- albo grupę o wzorzeA oznacza -NH-C(O)-, B oznacza CrC4-alkanodiyl, D oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza -CH2- lub -C(O)NHCH2-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R oznacza adamantylo-1-(C1-C\)-alkileno-OC(O)NI I-, adamantylo-2-(CrC3)alkileno-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, a także jego fizjologicznie zgodne sole.
- 6. Sposób wytwarzania nowych związków aromatycznych zdefiniowanych w zastrz. 1, o ogólnym wzorze 1Rl-A-B-D-E-F-G 1 w którym F oznacza -C(O)NH-Ci-Cg-alkanodiyl-, a Ri, A, B, D, E i G mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się kondensację związku o wzorze 2Rl-A-B-D-E-M 2 w którym M oznacza hydroksykarbonyl albo zaktywowane pochodne ugrupowania kwasu karboksylowego, takie jak ugrupowania chlorków kwasowych, aktywnych estrów, korzystnie ugrupowanie Ci-C6-alkoksykarbonylu, oraz mieszanych bezwodników, a R\ A, B, D i E mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze H2N-Ci-C^-alkanodiyl-Ci. w którym G ma znaczenie podane w zastrz. 1.
- 7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera nowy związek aromatyczny o ogólnym wzorze 1189 189Rl-A-B-D-E-F-G 1 w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- lub 4- do 10-członowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Cf-Cio-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C-Cs-alkanodiyl lub -C(O)NH-C1-Ce-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R2 oznacza Cio-Ci8-tricykloalkilo-C1-C8-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
- 8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, ze zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza H2N-C(=NH)- lub 4- do 10-członowy nienasycony heterocyklil zawierający 1-4 atomy azotu, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C1-C8-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza CrCy-alkanodiyl lub -C(O)NH-C 1-C6-alkanodiyl-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której r2 oznacza Cio-Ci6-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
- 9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, ze zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza NH 2-C(=NH)- albo grupę o wzorze-N-NW ccN iHHNHCc·-N y N Η HNNHNIH i1 VN Y H189 189 gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C|-C6-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C-C6-alkanodiyl lub -C(O)-NH-C1-C6-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R oznacza Ch1rCi4-tricykloalkiio-C1-Cb,-alkanodivl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
- 10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, ze zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza NH2-C(=NH)- albo grupę o wzorze gdzie n oznacza 1 lub 2, A oznacza -NH-C(O)-, B oznacza C1-C6-alkanodiyl, D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza C1-C6-alkanodiyl lub -C(O)-NH-C1-C4-alkanodiyl, G oznacza grupę o wzorze189 189R2--C(O)OHH w której R oznacza Ci0-Ci2-tricykloalkilo-C1-C6-alkanodiyl-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
- 11. Środek farm aceutyceuy weyług zastrz. 7, znamienny tym, ze zawi era związek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza H2N-C(=NH)- albo grupę o wzorzeA oznacza -NH-C(O)-, B oznacza Ci-Cą-alkanodiyl, D oznacza bezpośrednie wiązanie lub -O-, E oznacza fenylen, F oznacza -CH2- lub -C(O)NH-CH2-, G oznacza grupę o wzorzeR2--C(O)OHH w której R oznacza adamantylo-1-(Ci-C3)-alkileno-OC(O)NH-, adamaetylo-2-(Cl-C3)-alkileno-OC(O)NH-, w dowolnej postaci stereoizomerycznej lub w postaci dowolnej mieszaniny izomerów, względnie jego fizjologicznie zgodną sól.
- 12. Nowe związki aromatyczne zdefiniowane w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie zgodne sole do stosowania jako leki.
- 13. Nowe związki aromatyczne zdefiniowane w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie zgodne sole do stosowania jako leki do leczenia osteoporozy, hiperkalcemii, osteopenii, zwłaszcza wywoływanej przerzutami, choroby zębów, nadczynności przytarczyc, okołostawowych nadżerek w reumatoidalnym zapaleniu kości i stawów i choroby Pageta.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19629816A DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321254A1 PL321254A1 (en) | 1998-02-02 |
| PL189189B1 true PL189189B1 (pl) | 2005-07-29 |
Family
ID=7800671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97321254A PL189189B1 (pl) | 1996-07-24 | 1997-07-22 | Nowe związki aromatyczne, sposób ich wytwarzania,środek farmaceutyczny i ich zastosowanie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6399620B1 (pl) |
| EP (1) | EP0820991B1 (pl) |
| JP (1) | JP4077535B2 (pl) |
| KR (1) | KR100541172B1 (pl) |
| CN (1) | CN1064352C (pl) |
| AR (1) | AR007961A1 (pl) |
| AT (1) | ATE371650T1 (pl) |
| AU (1) | AU726376B2 (pl) |
| BR (1) | BR9704072A (pl) |
| CA (1) | CA2211270C (pl) |
| CZ (1) | CZ234397A3 (pl) |
| DE (2) | DE19629816A1 (pl) |
| HK (1) | HK1006779A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970404A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9701264A3 (pl) |
| ID (1) | ID17615A (pl) |
| IL (1) | IL121359A0 (pl) |
| NO (1) | NO311083B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ328388A (pl) |
| PL (1) | PL189189B1 (pl) |
| RU (1) | RU2180331C2 (pl) |
| SK (1) | SK100597A3 (pl) |
| TW (1) | TW490461B (pl) |
| ZA (1) | ZA976532B (pl) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| US6482821B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-11-19 | Hoechst Aktiengellschaft | Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use |
| DE19653645A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19653647A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| US6218387B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-04-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use |
| US6313119B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-11-06 | Adventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
| AU759449C (en) | 1998-04-09 | 2003-10-30 | Meiji Seika Pharma Co.,Ltd. | Aminopiperidine derivatives as integrin alpha v beta 3 antagonists |
| US6689754B1 (en) | 1998-04-10 | 2004-02-10 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives |
| RU2215746C2 (ru) * | 1998-04-10 | 2003-11-10 | Дж. Д. Серл Энд Ко. | Гетероциклические производные глицил-бета-аланина в качестве антагонистов витронектина |
| AU3561099A (en) * | 1998-04-14 | 1999-11-01 | American Home Products Corporation | Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors |
| EP0960882A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-12-01 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists |
| DE19842415A1 (de) | 1998-09-16 | 2000-03-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| FR2786184B1 (fr) | 1998-11-24 | 2002-09-20 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives du benzofurane, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2786182B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2001-01-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE69930764D1 (de) | 1998-12-23 | 2006-05-18 | G D Searle Llc St Louis | Verwendung von cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib und capecitabine zur kombinationsbehandlung von neoplasia |
| EP1028114A1 (en) * | 1999-02-13 | 2000-08-16 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
| US6455734B1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
| US6429214B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-08-06 | Wyeth | Bicyclic antagonists selective for the αvβ3 integrin |
| WO2001008699A1 (en) * | 1999-07-28 | 2001-02-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting osteoclastogenesis |
| AU6316900A (en) | 1999-08-05 | 2001-03-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Omega-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives having integrin alphavbeta3antagonism |
| EP1108721A1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-06-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
| FR2808798A1 (fr) * | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine |
| EP1197488A1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-17 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | (2S)-2-(Adamantan-1-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl)ethyl)benzoylamino)propionic acid isopropyl ester, its preparation and its use |
| CN100560131C (zh) | 2001-10-22 | 2009-11-18 | 斯克里普斯研究学院 | 抗体靶向化合物 |
| FR2847254B1 (fr) * | 2002-11-19 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant |
| PL1730119T3 (pl) * | 2004-03-23 | 2008-10-31 | Pfizer Products Incorporated | Związki imidazolowe do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych |
| FR2870541B1 (fr) | 2004-05-18 | 2006-07-14 | Proskelia Sas | Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| JP2009508934A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経障害治療のためのイミダゾール化合物 |
| US20070122408A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-31 | The Scripps Research Institute | Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting |
| EP2395992A2 (en) | 2009-02-10 | 2011-12-21 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
| WO2015181676A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Pfizer Inc. | Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators |
| WO2018049068A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Pliant Therapeutics, Inc. | N-acyl amino acid compounds and methods of use |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04367367A (ja) | 1991-06-11 | 1992-12-18 | Nkk Corp | ロータリノズル |
| US5217994A (en) * | 1991-08-09 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives |
| US5204350A (en) * | 1991-08-09 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives |
| DE4207254A1 (de) | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Cassella Ag | 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate |
| DE4213634A1 (de) | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
| AU674553B2 (en) * | 1992-10-14 | 1997-01-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| AU675689B2 (en) * | 1992-12-01 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE4427979A1 (de) * | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| DE69528829T2 (de) * | 1994-05-27 | 2003-08-07 | Merck & Co Inc | Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption |
| JPH10504807A (ja) * | 1994-06-29 | 1998-05-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ビトロネクチン受容体拮抗剤 |
| HUT76344A (en) * | 1994-06-29 | 1997-08-28 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
| DE19548709A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
| DE19629817A1 (de) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| DE19629816A1 (de) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Hoechst Ag | Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| JP2001509176A (ja) | 1997-01-17 | 2001-07-10 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インテグリンアンタゴニスト |
| US6017925A (en) | 1997-01-17 | 2000-01-25 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
| US6313119B1 (en) * | 1998-01-23 | 2001-11-06 | Adventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion |
| FR2786182B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2001-01-12 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives d'acylguanidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| EP1028114A1 (en) * | 1999-02-13 | 2000-08-16 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
-
1996
- 1996-07-24 DE DE19629816A patent/DE19629816A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-07-17 AT AT97112198T patent/ATE371650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-17 EP EP97112198A patent/EP0820991B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-17 DE DE59712879T patent/DE59712879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-22 IL IL12135997A patent/IL121359A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 HU HU9701264A patent/HUP9701264A3/hu unknown
- 1997-07-22 CZ CZ972343A patent/CZ234397A3/cs unknown
- 1997-07-22 PL PL97321254A patent/PL189189B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 NZ NZ328388A patent/NZ328388A/en unknown
- 1997-07-22 RU RU97112634/04A patent/RU2180331C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-22 HR HR19629816.4A patent/HRP970404A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-07-22 CN CN97115461A patent/CN1064352C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-22 SK SK1005-97A patent/SK100597A3/sk unknown
- 1997-07-22 AR ARP970103298A patent/AR007961A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-22 AU AU29418/97A patent/AU726376B2/en not_active Ceased
- 1997-07-23 CA CA002211270A patent/CA2211270C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-23 KR KR1019970034365A patent/KR100541172B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 NO NO19973399A patent/NO311083B1/no unknown
- 1997-07-23 ZA ZA9706532A patent/ZA976532B/xx unknown
- 1997-07-23 JP JP19715497A patent/JP4077535B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 BR BR9704072A patent/BR9704072A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-24 ID IDP972573A patent/ID17615A/id unknown
- 1997-08-06 TW TW086110367A patent/TW490461B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-18 HK HK98105626A patent/HK1006779A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-29 US US09/606,080 patent/US6399620B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-10 US US10/141,986 patent/US7348333B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-21 US US11/892,235 patent/US20080021055A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189189B1 (pl) | Nowe związki aromatyczne, sposób ich wytwarzania,środek farmaceutyczny i ich zastosowanie | |
| US6492356B1 (en) | Acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists | |
| EP0796855B1 (de) | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten | |
| US6005117A (en) | Imino compounds, process for their preparation and their use as victronectin antagonists | |
| US6747148B2 (en) | Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion | |
| NO318795B1 (no) | Nye sulfonamidderivater og farmasoytisk preparat derav som inhibitorer av benresorpsjon og som inhibitorer av celleadhesjon og fremgangsmate for fremstilling derav | |
| EP1155003B1 (en) | Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion | |
| EA005372B1 (ru) | Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии | |
| EP1240161B1 (en) | Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion | |
| US6545029B2 (en) | Phenylserine derivatives as integrin antagonists | |
| MXPA00006068A (en) | Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists | |
| CZ20002246A3 (cs) | Derivát acylguanidinu jako inhibitor resorpce kostí jako antagonist vitronektinového receptoru | |
| CZ20002672A3 (cs) | Sulfonamidové deriváty jako inhibitory kostní resorpce a jako inhibitory buněčné adheze |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060722 |